PL195390B1 - Otrzymywanie estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu - Google Patents

Abstract

posób otrzymywania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w wyniku reakcji soli cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym w roztworze N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dimetyloacetamidu w obecności węglanu potasu, znamienny tym, że jako substrat stosuje się odpadową sól sodową cefuroksymu, którą w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dimetyloacetamidu i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego poddaje się procesowi estryfikacji przy użyciu nadmiaru bromku 1-acetoksyetylowego, po czym mieszaninę poreakcyjną kolejno po mieszaniu z heterogenną mieszaniną zawierającą octan etylu i wodny roztwór węglanu sodu, rozdzieleniu faz, ponownej ekstrakcji warstwy wodnej octanem etylu oraz przemyciu połączonych faz organicznych przemiennie roztworem węglanu sodu i kwasu solnego, a następnie roztworem solanki, i po oczyszczeniu węglem aktywnym zatęża się, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się alkohol etylowy oraz wodę, miesza się, zatęża, ochładza, ponownie miesza i wydzielony krystaliczny osad sączy się, przemywa oraz suszy

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest otrzymywanie estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu. Ester ten jest szeroko stosowanym obecnie w lecznictwie prolekiem cefuroksymu - iniekcyjnej cefalosporyny o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego. Należy do grupy estrów odszczepialnych in vivo, które po podaniu doustnym ulegają, pod wpływem niespecyficznych esteraz, szybkiej hydrolizie dając we krwi i w narządach wysokie poziomy cefuroksymu - wolnego kwasu.

Przy otrzymywaniu omawianego estru jako substrat zastosowano sól sodową cefuroksymu o parametrach niespełniających wymagań Farmakopei (European Pharmakopea 1997), to jest stanowiącą odpad przy produkcji tego związku lub też sól przetrzymywaną przez dłuższy okres czasu. Zgodnie z tymi wymaganiami zawartość cefuroksymu - wolnego kwasu w farmakopealnie dopuszczalnej soli sodowej cefuroksymu powinna wynosić > 91,3%, zawartość wody £ 3,5%, pH 10%-owego roztworu w granicach 5,5-8,5, absorbancja 10%-owego wodnego roztworu mierzona przy 450 nm £ 0,25, zawartość zanieczyszczeń £ 3%, zaś skręcalność od+59do + 66° (2%-owy roztwór w buforze octanowym o pH 4,6).

W patentach znanych ze stanu techniki do wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego stosowano każdorazowo sól cefuroksymu o parametrach zgodnych z wymaganiami Farmakopei. W przykładzie preparatywnym I patentu polskiego numer 156001 opisany jest sposób otrzymywania soli sodowej cefuroksymu o skręcalności [a]²⁰ = +60° i zawartości zanieczyszczeń według HPLC = 2%, natomiast wprzykładzie 1 patentu belgijskiego numer 900241 opisano wytwarzanie soli o analogicznej zawartości zanieczyszczeń i skręcalności, w której zawartości cefuroksymu, wody i rozpuszczalników wynosiły odpowiednio 92,0%, 2,8% i 0,5%.

Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu, ze względu na strukturę, może występować w postaci sześciu izomerów, różniących się w znacznym stopniu właściwościami biologicznymi. W łańcuchu bocznym tego związku znajduje się grupa metoksyiminowa N-OCH3 w pozycji syn (Z), natomiast znacznie mniej aktywny izomer anti (E) jest zanieczyszczeniem. Ponadto omawiany ester, z powodu obecności asymetrycznego atomu węgla w grupie estrowej może występować w postaci czystych diastereoizomerów R i S lub ich mieszanin.

Oddzielnym, istotnym zagadnieniem jest możliwość izomeryzacji podwójnego wiązania w pozycji 3 cząsteczki cefalosporyny i pojawienie siępraktycznie nieaktywnego izomeru D². Izomer ten powstaje stosunkowo łatwo przy estryfikacji cefalosporyn (A. Saab et al., J. Pharm. Sci. 77, 10, 906, 1988), co sprawia, że proces wytwarzania omawianego estru powinien być prowadzony w warunkach zapewniających utworzenie jak najmniejszej ilości izomerów E i D², przy jednoczesnym zachowaniu właściwego stosunku R i S.

Istotne jest, że według wymagań Farmakopei (European Pharmakopea 1997, supplement 1999) dla substancji stosowanej do otrzymywania form leku, zawartość każdego z nieaktywnych izomerów lub innych zanieczyszczeń nie może być wyższa niż 0,5% (sumarycznie £ 3%), natomiast zawartość estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, w przeliczeniu na bezwodny cefuroksym - wolny kwas powinna wynosić > 79% lubw przeliczeniu na ester 1-acetoksyetylowy > 96%, zaś stosunek diastereoizomerów R i S w granicach od 0,48 do 0,55.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposobem według wynalazku do otrzymywania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu możliwe jest zastosowanie soli sodowej cefuroksymu, o parametrach niespełniających wymagań Farmakopei, to jest o zawartości poniżej 91,3% w przeliczeniu na bezwodny cefuroksym -wolny kwas, zwanej dalej solą odpadową.

Przy użyciu omawianej soli proces estryfikacji przebiega w obecności zanieczyszczeń wprowadzanych z odpadowym substratem, co może przyczyniać się do powstania zwiększonej niż przy zastosowaniu czystego substratu, ilości produktów ubocznych, a zwłaszcza izomeru D².

Stwierdzono jednak, że zastosowanie do procesu estryfikacji mieszaniny rozpuszczalników takich jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid z chlorowcopochodnymi węglowodorów alifatycznych, obniżających polarność środowiska reakcji, przy jednoczesnym nadmiarze bromku 1-acetoksyetylowego powyżej 75%, w znacznym stopniu zmniejsza możliwość tworzenia produktów ubocznych, w tym także izomeru D².

Stwierdzono również, że wysoka polarność mieszaniny reakcyjnej podczas procesu estryfikacji cefuroksymu, na przykład przy użyciu N,N-dimetyloacetamidu o stałej dielektrycznej wynoszącej 38 wpływa korzystnie na wydajność końcowego estru, lecz jednocześnie sprzyja powstawaniu izomeru D².Obniżenie polarności, na przykład przy użyciu N,N-dimetyloformamidu o niższej stałej dielektrycznej, powoduje zarówno spadek zawartości wymienionego izomeru jak i obniżenie wydajności.

PL 195 390 B1

Na podstawie danych doświadczalnych ustalono, że korzystna ilość chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego, dodawana do mieszaniny reakcyjnej podczas estryfikacji soli sodowej cefuroksymu w celu obniżenia polarności, wynosi £ 10%, korzystnie £ 5%. Wymienione chlorowcopochodne mogą być dodawane bezpośrednio do roztworu soli cefuroksymu w N,N-dimetyloacetamidzie albo N,N-dimetyloformamidzie lub też wprowadzane w postaci roztworu bromku 1-acetoksyetylowego.

Wpływ ilości chlorku metylenu na wydajność i czystość końcowego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, otrzymanego sposobem według wynalazku, przy zastosowaniu odpadowej soli sodowej cefuroksymu o zawartości 90,2%, w przeliczeniu na bezwodny cefuroksym - wolny kwas, ilustruje poniższe zestawienie, wskazujące na korzystne zastosowanie omawianego rozpuszczalnika w ilości £ 5%.

Zawartość chlorku metylenu w mieszaninie reakcyjnej (w % objętościowych)	Wydajność estru (w %)	Zawartość izomeru D2 w estrze (w %)
-	77,3	0,55
0,5	76,3	0,33
5,0	72,4	0,15
8,0	70,4	brak
12,0	67,9	brak

Zastosowanie wspomnianej mieszaniny rozpuszczalników do przeprowadzenia procesu estryfikacji jest ponadto korzystne ze względu na fakt otrzymywania i izolowania półproduktu do estryfikacji, to jest bromku 1-acetoksyetylowego, w roztworach chlorowcopochodnych węglowodorów alifatycznych (polskie zgłoszenie patentowe numer P. 332717 BUP 23/00), co powoduje, że możliwe jest zastosowanie do omawianego procesu, sposobem według wynalazku, roztworu bromku w wymienionych rozpuszczalnikach, bez konieczności całkowitego wyodrębnienia tego związku.

Zgodnie ze znanym stanem techniki w polskim zgłoszeniu patentowym numer P. 318306 (BUP 17/98), w procesie wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu zastosowano chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych lecz jedynie przy ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej, natomiast proces estryfikacji był prowadzony w roztworze N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dimetyloacetamidu, bez dodatku wymienionych chlorowcopochodnych.

Użycie określonego doświadczalnie 75-120%-owego nadmiaru bromku 1-acetoksyetylowego jest korzystne dla sposobu według wynalazku. Zastosowanie niższego nadmiaru powoduje powstanie izomeru D² w ilości przekraczającej wymagania Farmakopei.

₂

Wpływ ilości bromku 1-acetoksyetylowego na zawartość izomeru D² w końcowym estrze 1-acetoksyetylowym cefuroksymu, przy zastosowaniu odpadowej soli sodowej tego antybiotyku o zawartości cefuroksymu - wolnego kwasu wynoszącej 89,5% i po przeprowadzeniu procesu sposobem według wynalazku, ilustruje poniższe zestawienie:

Nadmiar bromku (w %)	Zawartość izomeru D2(w %)	Zawartość estru (w %)
20	11,1	83,4
50	1,8	92,6
80	0,2	96,1

Ustalony eksperymentalnie nadmiar bromku w granicach 75-120% molowych jest związany z obecnością zanieczyszczeń w odpadowym substracie. Jak wiadomo, między innymi z przykładu II polskiego opisu patentowego numer 156001, przy zastosowaniu soli sodowej cefuroksymu o parametrach zgodnych z wymaganiami Farmakopei nadmiar bromku w ilości około 67% jest wystarczający do uzyskania produktu końcowego o parametrach zgodnych z normą.

Istotnym elementem sposobu według wynalazku jest również utrzymywanie poniżej 8,0 pH mieszaniny wytworzonej w wyniku dodania roztworu uzyskanego po zakończeniu reakcji estryfikacji do heterogennej mieszaniny roztworu węglanu sodu i octanu etylu. Przy wartościach pH powyżej 8,0, osiąganych głównie w przypadkach użycia soli cefuroksymu o zawartości, w przeliczeniu na cefuroksym 4

PL 195 390 B1 wolny kwas, poniżej 88,0%, obserwuje się obecność w końcowym produkcie dużej ilości produktów degradacji, w tym także izomeru D².

Kolejno, zgodnie ze znanym stanem techniki (polski patent numer 173252 i polskie zgłoszenie patentowe numer P. 318306), zastosowano kilkakrotną, przemienną ekstrakcję roztworem węglanu sodowego, kwasu solnego i solanki, a następnie oczyszczenie węglem aktywnym, co powodowało odmycie pozostałości produktów ubocznych zarówno wprowadzonych z odpadową solą cefuroksymu jak i powstających podczas procesu estryfikacji.

Ważnym elementem sposobu według wynalazku jest także proces izolacji estru, podczas którego ekstrakt octanowy odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/3 - 1/4 wyjściowej objętości, następnie dodaje się alkohol etylowy i wodę w stosunku objętościowym od 1:1 do 1:1,6. Znany stosunek obu rozpuszczalników podany w patencie belgijskim numer 900241 wynosi natomiast 1:2. Zauważono, na podstawie danych doświadczalnych, że zastosowanie, sposobem według wynalazku, alkoholu etylowego i wody w stosunku objętościowym od 1:1 do 1:1,6, przyczynia się do lepszej eliminacji izomeru D² podczas krystalizacji estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, niż w przypadku proporcji 1:2. Zawartości omawianego izomeru w końcowym produkcie podczas krystalizacji przy użyciu alkoholu etylowego i wody w podanych proporcjach 1:2 oraz 1:1 wynoszą odpowiednio 0,29 i 0,11%.

Po wtórnym zagęszczeniu ekstraktu octanowego korzystne jest mieszanie w temperaturze 5-8°C z powodu lepszej krystalizacji dobrze rozpuszczalnego w wodzie diastereoizomeru R końcowego estru cefuroksymu. Przy sączeniu i przemywaniu wodą produktu korzystne jest również utrzymywanie temperatury w podanych granicach. Podwyższenie tej temperatury powoduje ubytek diastereoizomeru R estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu i tym samym zakłócenie wymaganego stosunku diastereoizomerów R i S. Obniżenie temperatury wody do przemywania przyczynia się natomiast do niecałkowitego odmycia pozostałości produktów ubocznych znajdujących się w produkcie.

Sposób otrzymywania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w wyniku reakcji soli cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym w roztworze N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dimetyloacetamidu, w obecności węglanu potasu polega na tym, że jako substrat stosuje się odpadową sól sodową cefuroksymu, którą w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dimetyloacetamidu i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego, poddaje się procesowi estryfikacji przy użyciu nadmiaru bromku 1-acetoksyetylowego, po czym mieszaninę poreakcyjną kolejno po mieszaniu z heterogenną mieszaniną zawierającą octan etylu i wodny roztwór węglanu sodu, rozdzieleniu faz, ponownej ekstrakcji warstwy wodnej octanem etylu i przemyciu połączonych faz organicznych przemiennie roztworem węglanu sodu oraz kwasu solnego, a następnie roztworem solanki i po oczyszczeniu węglem aktywnym zatęża się, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się alkohol etylowy oraz wodę, miesza się, zatęża, ochładza, ponownie miesza i wydzielony krystaliczny osad sączy się, przemywa oraz suszy.

Sposobem według wynalazku jako odpadową sól sodową cefuroksymu stosuje się sól sodową cefuroksymu o zawartości niespełniającej wymagań Farmakopei, to jest poniżej 91,3%, w przeliczeniu na bezwodny cefuroksym - wolny kwas. Jako chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego stosuje się korzystnie chlorek metylenu lub chloroform, przy czym jej zawartość w mieszaninie reakcyjnej wynosi £ 10% objętościowych, korzystnie £ 5% oraz stosuje się nadmiar bromku 1-acetoksyetylowego w granicach 75-120% molowych, który może być stosowany zarówno w postaci czystej lub jako roztwór w chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego.

Sposobem według wynalazku pH mieszaniny, wytworzonej w wyniku dodania roztworu po zakończeniu reakcji do heterogennej mieszaniny roztworu węglanu sodu i octanu etylu wynosi £ 8,0.

Do ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej stosuje się w znany sposób roztwór obojętnego lub kwaśnego węglanu sodowego o stężeniu od 0,5 do 5% wagowych oraz roztwór kwasu solnego o stężeniu od 0,05 do 3M i ekstrakcję tymi roztworami prowadzi się przemiennie, korzystnie dwukrotnie roztworem węglanu i dwukrotnie roztworem kwasu, następnie dwukrotnie roztworem węglanu i roztworem kwasu, a na końcu roztworem solanki, po czym poddaje się oczyszczeniu węglem aktywnym.

Uzyskany sposobem według wynalazku ekstrakt octanowy, zatęża się do 1/3 - 1/4 wyjściowej objętości i pozostałość poddaje się krystalizacji, podczas której stosuje się alkohol etylowy i wodę w proporcji od 1:1 do 1:1,6, a następnie miesza się, odparowuje i ponownie miesza w temperaturze 5-8°C. Wydzielony krystaliczny osad sączy się, przemywa wodą o temperaturze 5-8°C i suszy.

Dowodem wartości sposobu według wynalazku, przy zastosowaniu odpadowej soli sodowej cefuroksymu o zawartości 89,5%, jest otrzymanie docelowego produktu (przykład II) o parametrach zgodnych z wymaganiami Farmakopei, to jest o zawartości estru - 97,1%, zawartości cefuroksymu -0,1% i zawartości izomeru D² poniżej 0,1%. Porównawczo (przykład porównawczy I) przy zastosowaniu analogicznej

PL 195 390 B1 soli cefuroksymu i prowadzeniu procesu zgodnie z przykładem II patentu polskiego nr 156001 uzyskany ester zawierał 0,65% wyjściowego cefuroksymu oraz 1,06% izomeru D² i tym samym nie spełniał wymagań Farmakopei.

Zaletami sposobu według wynalazku są:

- otrzymanie produktu o bardzo wysokiej czystości, zgodnej z wymaganiami Farmakopei, pomimo zastosowania odpadowego substratu,

- otrzymanie produktu z wysoką wydajnością, zależną jednak od jakości wyjściowej soli cefuroksymu,

- uzyskanie efektu ekonomicznego, dzięki zastosowaniu odpadowego substratu o bardzo niskiej cenie i tym samym obniżeniu kosztów wytwarzania produktu,

- uzyskanie efektu ekologicznego, dzięki ominięciu konieczności utylizacji odpadowego substratu.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, w niczym nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. 1,5 kg soli sodowej cefuroksymu (3,36 mola) o zawartości 90,5% w przeliczeniu na bezwodny cefuroksym - wolny kwas dodano do 8 l N,N-dimetyloacetamidu i ochłodzono do temperatury 0°C. Do uzyskanej zawiesiny dodawano stopniowo w ciągu 15 minut 0,9 l roztworu bromku 1-acetoksyetylowego w chlorku metylenu, o zawartości bromku 82,4%, (6,216 mola, 85% nadmiaru) utrzymując temperaturę w granicach +2 do 0°C. W uzyskanym roztworze stosunek N,N-dimetyloacetamidu do chlorku metylenu wynosił około 60:1. Mieszano 1,5 godziny w podanej temperaturze, następnie dodano 80 g węglanu potasu i kontynuowano mieszanie w powyższej temperaturze w czasie

1,5 godziny. Uzyskaną mieszaninę poreakcyjną następnie dodano do heterogennej mieszaniny zawierającej 20 l octanu etylu i 20 l 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, ochłodzonej do temperatury 10-12°C, utrzymując w czasie dodawania temperaturę poniżej 15°C. Po dodaniu całości mieszaniny poreakcyjnej mieszano w temperaturze poniżej 15°C dalszą godzinę przy pH 7,7 - 7,9. Po rozdziale faz warstwę wodną ekstrahowano 10 l octanu etylu, rozdzielono fazy i połączone warstwy octanowe ekstrahowano kolejno: 2 x 7 l 3%-owego roztworu NaHCO3, 2 x 7 l 1N roztworu kwasu solnego, 1 x 7 l 3%owego roztworu NaHCO3 1x7l 1N roztworu kwasu solnego oraz 1x 7l 20%-owego roztworu solanki.

Otrzymany po przemyciach ekstrakt mieszano w ciągu 20 minut ze 150 g węgla aktywnego, przesączono, odsączony węgiel przemyto 2 x 0,3 l octanu etylu i przesącz wraz z przemywkami zagęszczono pod próżnią, przy temperaturze łaźni około 35°C, do około 1/3 wyjściowej objętości. Do uzyskanej pozostałości dodano 12 l alkoholu etylowego, po czym w czasie 1 godziny wkraplano 18 l wody i mieszano 1 godzinę. Następnie uzyskaną zawiesinę zagęszczono do objętości około 24 l, ochłodzono do temperatury 5-7°C i mieszano w ciągu 1 godziny. Wydzielony osad odsączono, przemyto 3x 3 l wody o temperaturze 5-6°C i suszono pod próżnią w temperaturze około 35°C.

Uzyskano 1,327 kg krystalicznego estra 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 77,4% wydajności teoretycznej.

Przebieg procesu kontrolowano metodą HPLC. Uzyskano następujące wyniki:

1. mieszanina poreakcyjna po zakończeniu procesu:

138 g wyjściowego cefuroksymu -9,2% wyjściowej ilości

1,399 kg estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu - 81,6% wydajności teoretycznej

15,9 g izomeru D² - 1,13% w przeliczeniu na uzyskaną ilość estru

2. ekstrakt octanowy przed przemywaniem:

5,0 g cefuroksymu -0,3% wyjściowej ilości

1,369 kg estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu - 79,8% wydajności teoretycznej

11,0 g izomeru D² -0,8% w przeliczeniu na uzyskaną ilość estru

3. ekstrakt octanowy po przemywaniu:

4,0 g cefuroksymu - 0,26% wyjściowej ilości

1,35 kg estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu - 78,7% wydajności teoretycznej g izomeru D² - 0,37% w przeliczeniu na uzyskaną ilość estru

4. przesącz:

śladowe ilości cefuroksymu

12,3 g diastereoizomeru R - 0,91% w przeliczeniu na uzyskaną ilość estru

4,2 g diastereoizomeru S - 0,31% w przeliczeniu na uzyskaną ilość estru g izomeru D² - 0,30% w przeliczeniu na uzyskaną ilość estru

5. uzyskany ester 1-acetylooksyetylowy cefuroksymu: zawartość estru - 99,2% zawartość w przeliczeniu na cefuroksym - wolny kwas - 82,0%

PL 195 390 B1 zawartość izomeru D² łączna zawartość zanieczyszczeń zawartość wody zawartość octanu etylu stosunek diastereoizomerów R i S

-< 0,1

-0,7%

-0,7%

-0,3%

-0,52

P r z y k ł a d II. 150 g soli sodowej cefuroksymu (0,336 mola) o zawartości 89,5% w przeliczeniu na bezwodny cefuroksym - wolny kwas dodano do 0,84 l mieszaniny N,N-dimetyloacetamidu i chlorku metylenu w stosunku objętościowym 20:1. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury 0-2°C dodawano w czasie 20 minut bromek 1-acetoksyetylowy o zawartości 98,0% (0,638 mola, 90% nadmiaru) i postępowano analogicznie jak w przykładzie I.

Po rozdziale faz mieszaniny heterogennej i dodatkowej ekstrakcji octanem etylu uzyskano 2,65 l fazy organicznej o następującym składzie octan etylu - 89,0% chlorek metylenu - 1,5%

N,N-dimetyloacetamid - 1,7% woda - 3,7%

Po przemyciach roztworami NaHCO3, kwasu solnego i solanki otrzymano 2,5 l fazy organicznej o następującym składzie:

octan etylu - 95,0% chlorek metylenu - 2,4%

N,N-dimetyloacetamid - brak woda - 2,5%

Po odbarwieniu węglem aktywnym i zagęszczeniu po zagęszczeniu pod zmniejszonym ciśnieniem do około 1/3 wyjściowej objętości produkt poddano krystalizacji stosując alkohol etylowy i wodę wstosunku objętościowym 1:1,6. Końcowy produkt po odsączeniu przemywano wodą o temperaturze 7-8°C.

Otrzymano 126,0 g, co stanowi 73,6% wydajności teoretycznej. Zawartość estru - 97,1%, zawartość izomeru D² -< 0,1%, zawartość cefuroksymu - 0,1%, zawartość wody - 0,7%, zawartość octanu etylu 0,7%, stosunek diastereoizomerów R i S - 0,52.

Przy kł a d III. Postępowano analogicznie jak w przykładzie II lecz stosowano N,N-dimetyloformamid. Uzyskano 120,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 70,0% wydajności teoretycznej. Zawartość estru - 99,3%, zawartość izomeru D² - brak, zawartość cefuroksymu - 0,17%, zawartość wody - 0,5%, zawartość octanu etylu - 0,6%, stosunek diastereoizomerów R i S - 0,51.

Przykład IV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie III lecz stosowano sól sodową o zawartości 89,5%, mieszaninę N,N-dimetyloacetamidu i chloroformu w stosunku objętościowym 80:1 oraz 100%-owy nadmiar bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 97,8% przy czym ekstrakt octanowy po przemyciach zatężono do około 1/4 wyjściowej objętości.

Otrzymano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu z wydajnością 71,2%, o zawartości estru - 97,7%, zawartości cefuroksymu - 0,12%, zawartości izomeru D² - 0,1%, zawartości wody - 0,7%, zawartości octanu etylu -0,6% oraz o stosunku diastereoizomerów R i S - 0,52.

P r z y k ł a d V. Postępowano analogicznie jak w przykładzie II lecz stosowano mieszaninę N,N-dimetyloacetamidu i chlorku metylenu w stosunku objętościowym 100:1, natomiast przy krystalizacji użyto alkohol etylowy i wodę w stosunku objętościowym 1:1. Po mieszaniu roztworu uzyskanego po reakcji z heterogenną mieszaniną octanu etylu oraz roztworu 3%-owego węglanu sodowego i rozdzieleniu faz uzyskano warstwę organiczną o następującym składzie:

octan etylu - 90,0% chlorek metylenu -0,4%

N,N-dimetyloformamid - 3,0% woda -3,7%

Po przemyciach roztworami NaHCO3, kwasu solnego i solanki otrzymano warstwę organiczną o następującym składzie:

octan etylu - 97,0% chlorek metylenu -0,6%

N,N-dimetyloformamid - brak woda - 2,0%

PL 195 390 B1

Uzyskano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu z wydajnością 72,8%, o zawartości estru 97,3%, zawartości cefuroksymu - 0,20%, zawartości izomeru D² - 0,12%, zawartości wody - 0,7%, zawartości octanu etylu - 0,6% i o stosunku diastereoizomerów R i S - 0,51.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y I. Do estryfikacji zastosowano sól sodową cefuroksymu o zawartości 89,5%. Postępowano według przykładu preparatywnego I polskiego patentu numer 156 001. 20 g (0,0446 mola) soli sodowej cefuroksymu dodano do 110 ml N,N-dimetyloacetamidu i po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkroplono 12,5 g bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,8% (0,0748 mola, 56% nadmiaru), po czym mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 1-3°C. Do uzyskanej mieszaniny dodano 0,5 g K2CO3, mieszano dalsze 1,5 godziny, następnie całość dodano do 400 ml heterogennej mieszaniny, zawierającej 200 ml octanu etylu oraz 200 ml 3%-owego roztworu wodorowęglanu sodowego i mieszano godzinę. Po rozdzieleniu faz warstwę organiczną przemyto 1x 100 ml 1N roztworu kwasu solnego i 1 x 100 ml 20%-owego roztworu chlorku sodu, zawierającego 2% wodorowęglanu sodowego(30 ml). Połączone fazy wodne przemyto 100 ml octanu etylu, a następnie połączone ekstrakty octanowe mieszano z 2 g aktywnego węgla w ciągu 0,5 godziny, przesączono, przemyto węgiel 2 x 25 ml octanu etylu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszano 1 godzinę. Do otrzymanej zawiesiny wkraplano w ciągu 45 minut 250 ml eteru diizopropylowego, po czym mieszano dalszą godzinę. Po przesączeniu i przemyciu wydzielonego osadu estru mieszaniną eteru diizopropylowego i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:2 otrzymany osad suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem.

Uzyskano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu z wydajnością 78,1%. Zawartość estru 92,2%, zawartość cefuroksymu - 0,65%, zawartość izomeru D² - 1,06%, zawartość octanu etylu 0,7%, stosunek diastereoizomerów R i S - 0,51.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w wyniku reakcji soli cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym w roztworze N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dimetyloacetamidu w obecności węglanu potasu, znamienny tym, że jako substrat stosuje się odpadową sól sodową cefuroksymu, którą w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dimetyloacetamidu i chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego poddaje się procesowi estryfikacji przy użyciu nadmiaru bromku 1-acetoksyetylowego, po czym mieszaninę poreakcyjną kolejno po mieszaniu z heterogenną mieszaniną zawierającą octan etylu i wodny roztwór węglanu sodu, rozdzieleniu faz, ponownej ekstrakcji warstwy wodnej octanem etylu oraz przemyciu połączonych faz organicznych przemiennie roztworem węglanu sodu i kwasu solnego, a następnie roztworem solanki, i po oczyszczeniu węglem aktywnym zatęża się, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się alkohol etylowy oraz wodę, miesza się, zatęża, ochładza, ponownie miesza i wydzielony krystaliczny osad sączy się, przemywa oraz suszy.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako odpadową sól sodową cefuroksymu stosuje się sól o zawartości poniżej 91,3% w przeliczeniu na bezwodny cefuroksym - wolny kwas.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego stosuje się korzystnie chlorek metylenu lub chloroform.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego w mieszaninie reakcyjnej wynosi £ 10% objętościowych, korzystnie £ 5%.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nadmiar bromku 1-acetoksyetylowego w granicach 75-120% molowych.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że bromek 1-acetoksyetylowy może być stosowany w postaci czystej lub jako roztwór w chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pH heterogennej mieszaniny wytworzonej w wyniku dodania roztworu uzyskanego po zakończeniu reakcji do heterogennej mieszaniny roztworu węglanu sodu i octanu etylu wynosi £ 8,0.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ekstrakt octanowy po oczyszczeniu węglem aktywnym zagęszcza się do 1/3-1/4 wyjściowej objętości i pozostałość poddaje się krystalizacji.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przy krystalizacji stosuje się alkohol etylowy i wodę w proporcji objętościowej od 1:1 do 1:1,6.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę otrzymaną po dodaniu wody i alkoholu zatęża się, a następnie miesza w temperaturze 5-8°C.

    PL 195 390 B1

    11.Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że produkt po przesączeniu przemywa się wodą otemperaturze 5-8°C.