DK162518B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil modifikation af torasemid, samt et farmaceutisk praeparat indeholdende denne - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil modifikation af torasemid, samt et farmaceutisk praeparat indeholdende denne Download PDFInfo
- Publication number
- DK162518B DK162518B DK385586A DK385586A DK162518B DK 162518 B DK162518 B DK 162518B DK 385586 A DK385586 A DK 385586A DK 385586 A DK385586 A DK 385586A DK 162518 B DK162518 B DK 162518B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- torasemide
- modification
- rearrangement
- monoclinic
- space group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
DK 162518 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil modifikation af torasemid. Torasemid, (1-isopropyl-3-[(4-m-toluidino-3-pyridyl)su1fony1]-urinstof, er en fra DE-of fenti iggcrelsesskrift nr. 25 16 025, eksempel 5 71, kendt forbindelse, med interessante farmakologiske egens kaber. I særdeleshed har denne forbindelse en kraftig diure-tisk virkning med relativt kraftigere udskillelse af vand og natriumioner i forhold til kaliumioner. Denne forbindelse er derfor af stor interesse som diuretikum.
10
Ved fremstilling af denne forbindelse følger der normalt en rensning, ved hvilken rensning det pågældende stof opløses i en vandig eller vandig-alkoholisk opløsning af natriumhydro-gencarbonat og efter frafi 1 trering af forureninger, f.eks. med 15 eddikesyre eller CO2, genudskilles som torasemid. Produktet udfældes ved denne fremgangsmåde i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 163 - 164°C.
Det er fra Acta Cryst., 1978, side 2659 - 2662 og Acta Cryst., 20 1978, side 1304 - 1310 kendt, at torasemid kan forekomme i to modifikationer, der kan adskilles ved røntgen-krystallografi. Begge modifikationer fremkommer ved siden af hinanden, når man langsomt inddamper en opløsning af torasemid i petroleumset-her/ethanol. Krystallerne, der er karakteriseret både som 25 prismer med et smeltepunkt på 169eC, og som flager med et smeltepunkt på 162*C, er imidlertid i disse litteraturhenvisninger kun beskrevet med hensyn til deres røntgen-krystallografiske egenskaber. Modifikationen, som er angivet med et smeltepunkt på 169®C, der i det følgende betegnes som modifikation 30 i, krystalliseres monoklint i rumgruppen P2j/c, og modifikationen, som er angivet med et smeltepunkt på 162eC, der i det følgende betegnes som modifikation II, krystalliseres monoklint i rumgruppen P2/n.
35 Den ved fremstillingen og den normale rensning ved genudfældning af torasemid med CO2 fremkomne modifikation er modifikation II, som sædvanligvis også fremkommer ved omkrystal 1isa-
DK 162518 B
2 tion i andre opløsningsmidler. Da denne form ikke ændrer sig ved lagring af det rene virksomme stof, og ved alle rensningsforsøgene har udgjort den fremherskende form, blev det antaget, at denne modifikation II også er bestandig. Det har nu ov-5 erraskende vist sig, at torasemid i modifikation II mere eller mindre hurtigt omlejres til modifikation I, når det foreligger i fineste fordeling i en farmaceutisk tablet, hvorved det virksomme stofs krystalstørrelse og opløsningshastighed, når tabletten anbringes i vand kan ændres signifikant. På den an-10 den side er opløsningshastigheden som bekendt en vigtig egenskab for en farmaceutisk applikationsform, og da denne, for at kunne dosere reproducerbart, ikke må vare forskellig fra tablet til tablet, opstår opgaven, at finde en torasemidappl1-kationsform, der under lagring ikke forandrer opløsningshas-15 tighed. Da den ukontrollerbare ændring af opløsningshastigheden beror på omlejringen af torasemid i modifikation II til torasemid i modifikation I, er det nærliggende fra begyndelsen at anvende modifikation I, som i forsøg har vist sig at være stabil også i tabletter og som ikke atter omlejres tilbage til 20 modifikation II. Opfindelsen angår derfor også et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det består af krystallinsk torasemid i den rene modifikation I (monoklint, rumgruppe P2i/c) og farmakologisk forligelige bærestoffer.
25 Den til røntgenkrystallografi tilstrækkelige fremgangsmåde, i hvilken man lader begge modifikationer udkrystalliseres ved siden af hinanden fra den samme opløsningsblanding og manuelt sorterer efter deres makroskopiske krystalform, er naturligvis ubrugelig til en teknisk fremstilling, da det ikke er muligt 30 at separere krystallerne på en tilsvarende måde. Derudover er det kendt, at torasemid ved opvarmning i de fleste opløsningsmidler cykliserer irreversibelt med anilinnitrogenatomet. En omkrystallisation i de fleste opløsningsmidler er derfor ikke egnet til fremstilling af modifikation I. Der er derfor den 35 yderligere opgave, at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af den rene modifikation I af torasemid, der forløber på en gennemførlig enkel og økonomisk måde og uden nedbrydning af torasemidet.
DK 162518 B
3
Det har nu overraskende vist sig, at man kan omlejre torasemid i modifikation II til modifikation I, ved at man poder en suspension af denne i vand med findelte krystalkim af modifikation I, og omrører denne suspension indtil hele mængden er om-5 lejret til modifikation I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af krystallinsk torasemid i den rene modifikation I (monoklint, rumgruppe P2j/c) ud fra torasemid i modifikation II (monoklint, rum-10 gruppe P2/n), er derfor ejendommelig ved, at man omrører en suspension af torasemid i modifikation II i vand under tilsætning af katalytiske mængder af modifikation I, indtil omlejringen er afsluttet.
15 Ved stuetemperatur forløber denne omlejring relativt langsomt, således at et tidsrum på 10 - 14 dage er nødvendig. Suspensionen kan imidlertid også opvarmes til temperaturer på 70 -90*C, hvorved reaktionen er ført helt til ende i løbet af 3 - 6 timer. Medens der ved opvarmning af torasemid i opløsnings-20 midler, såsom ethanol, eddikesyre, methylenchlorid og chloroform, forekommer betydelige mængder nedbrydningsprodukt, kan torasemid overraskende opvarmes i vand i flere dage ved 90eC uden bemærkelsesværdig nedbrydning. Yderligere er det overraskende, at allerede tilsætningen af ubetydelige mængder 25 (mindre end 1%) bevirker en omlejring, idet torasemid i modifikation I trods alt har en opløselighed på 1,9 g/1 ved 90°C.
På baggrund af opløseligheden kunne det forventes, at denne ringe mængde af torasemid ville blive opløst i suspensionsme-diumet vand.
30
Da denne omlejring forløber selv i rent vand, har denne fremgangsmåde en yderligere fordel, at der ikke indføres nogle yderligere forureninger, såsom opløsningsmiddel, katalytisk virkende syrer eller baser osv., i produktet, men derimod af-35 gives på grund af omkrystall isationsprocessen af den oprindelige modifikation II de indeholdte forureninger til vandet.
DK 162518 B
4
Orale indgiftsformer med torasemid i modifikation I fremstilles på sædvanlig måde under anvendelse af farmakologiske forligelige hjælpestoffer, såsom f.eks. sukker, stivelse, stivelsesderivater, cellulose, cellulosederivater, formskillemidler, 5 antiklæbemidler såvel som eventuelt flydereguleringsmidler.
Især kan der ved anvendelse af torasemid i modifikation I, gennemføres behandlingstrin, der er vandige, f.eks. granulering.
Med hensyn til den tilstræbte kvalitetsbestemmende parameter 10 for præparatet ifølge opfindelsen er det især fordelagtigt, når det virksomme stof torasemid modifikation I anvendes med følgende partikelstørrelsesfordeling: mindst 90% < 96pm, og 15 mindst 50% < 48 pm.
Sammenlignet med farmaceutiske formuleringer, der indeholder torasemid-modifikation II som virksomt stof, har formuleringerne ifølge opfindelsen en uforandret hurtigere in-vitro-op-20 løsningshastighed selv efter længere lagring ved en temperatur over stuetemperatur og højere relativ luftfugtighed.
Den hurtigt opnåede farmakologiske virkning af disse præparater sikres gennem den hurtige opløsningshastighed af de virk-25 somme stoffer i indgiftsformen. Således er f.eks. mere end 60% gået i opløsning efter 15 minutter, og efter 30 minutter mere end 80%. (Testmetode: Paddle-Test USP XXI).
I de følgende eksempler er opfindelsen yderligere belyst.
30
Eksempel 1.
10 kg torasemid, der er fremstillet i overensstemmelse med DE-offentiiggørelsesskrift nr. 25 16 025 og renset ved udfældning 35 fra natriumdicarbonatopløsning med CO2, suspenderes i en 10-dobbelt mængde vand og tilføres 100 g torasemid-modifikation I fra en tidligere fremstilling. Suspensionen opvarmes til
DK 162518 B
5 90eC, omrøres ved denne temperatur i 6 timer og afkøles igen til stuetemperatur og omrøres derefter igen 30 minutter. Derefter afsuges krysta 11 i satet, det vaskes med 40 1 vand og tørres i vakuumskab ved 50°C. Der opnås 9,91 kg torasemid i 5 modifikation I.
Røntgendiffraktionsdiagrammet svarer til den rene modifikation I, og en renhedsprøve med HPLC svarer til det rene udgangsstof .
10
Modifikation I-krystalkim kan eventuelt også opnås ifølge den i Acta. Cryst., 1978, side 1304 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 2.
15 900 g torasemid-modifikat ion II blev suspenderet i 10 1 vand og omrørt i narværelse af 10 g torasemid-modifikation I ved stuetemperatur. Efter 8 dage viste en udtagen prøve ikke mere spor af torasemid-modifikation II. Produktet frafiltreres og 20 tørres i vakuumtørreskab ved 50°C, hvorved der opnås 875 g toraseaid-aodifikation I. Renheden svarer til udgangsforbindelsens, og det røntgenkrystallografiske spektrum svarer til den rene modifikation I.
25 Til sammenligning blev den samme sammensætning dog uden tilsætning af modifikation I omrørt ved stuetemperatur i 10 dage, uden at der forekom en omlejring til modifikation I.
Eksempel 3.
30 10 kg råt torasemid, der var fremstillet ifølge forskriften i DE-offentliggørelsesskrift nr. 25 16 025, suspenderes i 100 1 vand og der tilsættes 30 1 IN natronlud. Der fremkommer efter behandling med 500 g aktiv carbon og frafiltrering en klar 35 gullig opløsning, ud fra hvilken der efter tilsætning af IN svovlsyre ved stuetemperatur til opnåelse af en pH-værdi på 7,5 genudfælder torasemid (forbrug ca. 29 1). Til denne sus-
DK 162518 B
6 pension tilsættes der 100 g torasemid-modifikation I og denne opløsning opvarmes til 90°C i 6 timer. I løbet af dette tidsrum foregår modifikationsomlejringen. Opløsningen afkøles til stuetemperatur og krystallisatet centr ifugeres fra. Krystalli-5 satet vaskes med 50 1 vand og tørres derefter ved 50eC i vakuumskab. Udbytte 9,82 kg ren torasemid i modifikation I.
Dette eksempel viser, at omlejringen ifølge opfindelsen også kan gennemføres ved tilstedeværelsen af fremmede salte, som 10 de normalt er til stede ved udfældning af torasemid.
Eksempel 4.
Fremstilling af en 2,5 mg tablet.
15
Torasemid i modifikation I blandes med lactose x IH2O og majsstivelse på sædvanlig måde, granuleres med vand, tørres og sigtes (granulat 1). Stærkt dispergeret si 1iciumdioxid og mag-nesiumstearat blandes, sigtes og blandes med granulat I. Denne 20 blanding tabletteres på sædvanlig måde.
Sammensætning af 100.000 tabletter.
Fremstillingssammensætning for 100.000 tabletter.
25
Torasemid 0,25 kg
Lactose · IH2O 6,05 kg
Majsstivelse 1,60 kg
Si 1iciumdioxid, stærkt 30 dispergeret 60,0 g
Magnesiumstearat 40,00 g
Vand, renset 1,20 kg
Eksempel 5.
35
Fremstilling af 100 mg tablet.
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk torasemid i den rene modifikation I (monoklint, rumgruppe P2j/c) ud fra torasemid i modifikation II (monoklint, rumgruppe P2/n), 25 kendetegnet ved, at man omrører en suspension af torasemid i modifikation II i vand under tilsætning af katalytiske mængder af modifikation I, indtil omlejringen er afsluttet .
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omlejringen udføres ved temperaturer mellem stuetemperatur og 90eC, og omlejringstiden er mellem 14 dage og 3 timer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-35 net ved, at torasemid i modifikation II anvendes i form af en saltholdig, omtrent neutral opløsning, der dannes ved udfældning af torasemid fra alkalisk opløsning. DK 162518 B
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det består af krystal linsk torasemid i den rene modi fikat i on I (monokli nt, rumgruppe P2i/c) og farmakologisk forligelige bærestoffer.
5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853529529 DE3529529A1 (de) | 1985-08-17 | 1985-08-17 | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
| DE3529529 | 1985-08-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK385586D0 DK385586D0 (da) | 1986-08-13 |
| DK385586A DK385586A (da) | 1987-02-18 |
| DK162518B true DK162518B (da) | 1991-11-11 |
| DK162518C DK162518C (da) | 1992-03-30 |
Family
ID=6278766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK385586A DK162518C (da) | 1985-08-17 | 1986-08-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil modifikation af torasemid, samt et farmaceutisk praeparat indeholdende denne |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4743693A (da) |
| EP (1) | EP0212537B1 (da) |
| JP (2) | JPS6245576A (da) |
| KR (1) | KR930009818B1 (da) |
| AU (1) | AU573454B2 (da) |
| CA (1) | CA1307277C (da) |
| CS (2) | CS259891B2 (da) |
| DD (1) | DD259858A5 (da) |
| DE (2) | DE3529529A1 (da) |
| DK (1) | DK162518C (da) |
| ES (1) | ES2001522A6 (da) |
| FI (1) | FI82189C (da) |
| GR (1) | GR862139B (da) |
| HK (1) | HK59994A (da) |
| HU (1) | HU195778B (da) |
| IE (1) | IE59237B1 (da) |
| IL (1) | IL79672A (da) |
| LT (1) | LT3596B (da) |
| NO (1) | NO170079C (da) |
| NZ (1) | NZ217172A (da) |
| PL (1) | PL146086B1 (da) |
| PT (1) | PT83186B (da) |
| SU (1) | SU1480766A3 (da) |
| UA (1) | UA7080A1 (da) |
| ZA (1) | ZA866151B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623620A1 (de) * | 1986-07-12 | 1988-01-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5166162A (en) * | 1990-03-02 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds |
| JP3586471B2 (ja) * | 1991-06-25 | 2004-11-10 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | トラセミド含有医薬組成物 |
| HRP980532B1 (en) * | 1998-10-02 | 2005-06-30 | Pliva | Novel crystalline torasemide modification |
| US5914336A (en) | 1998-06-02 | 1999-06-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto |
| US6166045A (en) | 1998-06-02 | 2000-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Torasemide of modification III |
| US20030026835A1 (en) * | 1999-02-15 | 2003-02-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited | Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity |
| CZ2002404A3 (cs) | 1999-08-11 | 2002-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorfní formy torsemidu |
| DE1292303T1 (de) | 2000-02-17 | 2003-09-18 | Teva Pharma | Eine stabile pharmazeutische formulierung die torsemid modifikation ii enthält |
| US6635765B2 (en) | 2000-03-20 | 2003-10-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing torsemide intermediate |
| HRP20000162B1 (en) * | 2000-03-20 | 2004-06-30 | Pliva D D | Amorphous torasemide modification |
| HRP20000765A2 (en) * | 2000-11-10 | 2002-06-30 | Pliva D D | Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release |
| US20030022921A1 (en) * | 2001-02-21 | 2003-01-30 | Minutza Leibovici | Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II |
| IN192178B (da) * | 2001-08-03 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| ITMI20020639A1 (it) * | 2002-03-27 | 2003-09-29 | Cosma S P A | Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo 1-isopropil-3°(4-m-toluidino-3-pridil)sulfonil!-urea |
| HRP20020603B1 (en) * | 2002-07-19 | 2008-11-30 | Pliva D.D. | New process for the preparation of modification i n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinesulfonamide |
| PT1465890E (pt) * | 2002-11-18 | 2007-05-31 | Teva Pharma | Lansoprazole estável contendo mais de 500 ppm, até cerca de 3000 ppm de água e mais de 200 ppm, até cerca de 5000 de álcool |
| US7678816B2 (en) * | 2003-02-05 | 2010-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of stabilizing lansoprazole |
| ES2244324B1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| AT500576B1 (de) * | 2004-07-28 | 2006-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zur reindarstellung von kristallformen von torsemid |
| US10178893B1 (en) * | 2013-06-14 | 2019-01-15 | Scott Bradley Baker | Shoe |
| FR3018688A1 (fr) * | 2014-03-19 | 2015-09-25 | Virbac | Utilisation de torasemide a faible dose dans une composition veterinaire |
| EP3031471A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-15 | Ceva Sante Animale | Veterinary composition for the treatment of pulmonary edema associated with heart failure in domestic animals |
| US12048677B2 (en) | 2014-12-12 | 2024-07-30 | Ceva Sante Animale | Compositions and uses thereof for the treatment of heart failure in domestic animals |
| DK3173075T3 (da) * | 2015-11-27 | 2019-01-21 | Accupharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Farmaceutisk kombinationspræparat af ace-inhibitor og loopdiuretikum |
| CN115417810B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-10-10 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30633A (en) * | 1860-11-13 | Improvement in fire-escapes | ||
| GB1477664A (en) * | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| GB1593609A (en) * | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| LU85193A1 (fr) * | 1984-01-31 | 1985-09-12 | Christiaens Sa A | Nouveaux derives de la 4-phenylaminopyridine,leur utilisation et leur preparation |
-
1985
- 1985-08-17 DE DE19853529529 patent/DE3529529A1/de active Granted
-
1986
- 1986-08-10 IL IL79672A patent/IL79672A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 CS CS865945A patent/CS259891B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 CA CA000515676A patent/CA1307277C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 US US06/895,355 patent/US4743693A/en not_active Ceased
- 1986-08-11 AU AU61055/86A patent/AU573454B2/en not_active Expired
- 1986-08-12 NZ NZ217172A patent/NZ217172A/xx unknown
- 1986-08-12 EP EP86111118A patent/EP0212537B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 PT PT83186A patent/PT83186B/pt unknown
- 1986-08-12 DE DE8686111118T patent/DE3667970D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-13 IE IE217986A patent/IE59237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-13 DK DK385586A patent/DK162518C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 DD DD86293655A patent/DD259858A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 KR KR1019860006689A patent/KR930009818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 ES ES8601131A patent/ES2001522A6/es not_active Expired
- 1986-08-14 GR GR862139A patent/GR862139B/el unknown
- 1986-08-15 UA UA4027953A patent/UA7080A1/uk unknown
- 1986-08-15 HU HU863598A patent/HU195778B/hu unknown
- 1986-08-15 FI FI863305A patent/FI82189C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-15 ZA ZA866151A patent/ZA866151B/xx unknown
- 1986-08-15 NO NO863305A patent/NO170079C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-08-15 SU SU864027953A patent/SU1480766A3/ru active
- 1986-08-15 PL PL1986261052A patent/PL146086B1/pl unknown
- 1986-08-18 JP JP61191789A patent/JPS6245576A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-20 US US07/111,439 patent/US4822807A/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-10-27 JP JP1278800A patent/JPH0643400B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-31 CS CS914199A patent/CS419991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-12-03 US US07/985,053 patent/USRE34580E/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-08 US US08/043,631 patent/USRE34672E/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LT LTIP898A patent/LT3596B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-23 HK HK59994A patent/HK59994A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162518B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil modifikation af torasemid, samt et farmaceutisk praeparat indeholdende denne | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| NO320047B1 (no) | Sammensetning for oral administrering | |
| IE47009B1 (en) | Improvements in or relating to benoxaprofen | |
| CA2007367C (en) | Process and composition for the purification of amphotericin b | |
| US20080207896A1 (en) | Process For the Manufacture of Mirtazapine | |
| EP0470086B1 (en) | Process for the purification of hemin, a novel hemin derivative and a process for its preparation | |
| KR960003618B1 (ko) | 4-카르바모일-1-β-D-리보푸라노실 이미다졸륨-5-올레이트 무수결정 | |
| HRP940506A2 (en) | Crystals of an antimicrobal compound | |
| JPS5885892A (ja) | 新規な結晶性３−セフエム−４−カルボン酸塩および精製法 | |
| US4124636A (en) | Method of preparing monopotassium L-malate and its monohydrate | |
| US3088873A (en) | 4-chloro-3-sulphamyl benzoic acid and salts | |
| ES2212909B1 (es) | Procedimiento de obtencion de lisinopril con bajo contenido en cenizas. | |
| Forster et al. | CCLVIII.—Isomeric phenylserines | |
| JPS63132866A (ja) | Ｄｌ−アラニンの光学分割法 | |
| NO151283B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 5-jod-3-nitro-4-hydroxybenzonitrilsalter | |
| CZ279879B6 (cs) | Způsob dělení směsi L-(-)- a DL-(-+)-efedrinu s vysokým obsahem racemátu | |
| PL149130B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA KRYSTALICZNEJ POSTACI oO CHLOROWODORKU l-/4-amino-6,7-dwumetoksy- 2 -ch in a zo lin y lo /-4 -/2 -fu ro iło / -PIPERAZYNY | |
| IE900078A1 (en) | Process and composition for the purification of amphotericin B |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |