PT1465890E

PT1465890E - Lansoprazole estável contendo mais de 500 ppm, até cerca de 3000 ppm de água e mais de 200 ppm, até cerca de 5000 de álcool

Info

Publication number: PT1465890E
Application number: PT03789888T
Authority: PT
Inventors: Anita Liberman; Claude Singer; Irena Veinberg
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2002-11-18
Filing date: 2003-11-18
Publication date: 2007-05-31
Also published as: ES2237354T1; US20040215021A1; JP2005527638A; DE60312953D1; ATE358675T1; US7683080B2; KR20050075424A; WO2004046135A1; JP2007051165A; EP1465890B1; AU2003294405A1; DE60312953T2; DE03789888T1; EP1465890A1; ES2237354T3

Description

DESCRIÇÃO "LANSOPRAZOLE ESTÁVEL CONTENDO MAIS DE 500 PPM, ATÉ CERCA DE 3000 PPM DE ÁGUA E MAIS DE 200 PPM, ATÉ CERCA DE 5000 PPM DE ÁLCOOL"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um composto de 2-(2-piridilmetil)sulfinil-lH-benzimidazole (lansoprazole) estável, compreendendo mais do que 500 ppm e não mais do que cerca de 3000 ppm de água, ou mais do que 200 ppm e não mais do que cerca de 5000 ppm de álcool ou ambos. A presente invenção refere-se a um método para a sua preparação. A presente invenção também se refere a um método de purificação de um composto de lansoprazole estável que está substancialmente isento de derivados sulfona e sulfureto.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Vários 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lfí-benzimidazoles substituídos são inibidores conhecidos da bomba de protões gástrica. Estes derivados de benzimidazole incluem omeprazole, lansoprazole, pantoprazole e rabeprazole. O lansoprazole é um inibidor reversível da bomba (ácida) de protões. O lansoprazole per se está protegido pela patente U.S. N° 4 628 098 concedida a Takeda Chemical Industries, Ltd. 0 lansoprazole é conhecido quimicamente como (2-[ [ [3-metil-4--(2,2,2-trifluoro-etoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-benzimi- 1 dazole) e tem a seguinte fórmula química A:

em que Ri é metilo, R2 é trifluoro-etoxilo e R3 é hidrogénio e R4 é hidrogénio. Outros derivados de benzimidazole (e. g., omeprazole e pantoprazole) partilham a aptidão do lansoprazole para inibir a secreção de ácido gástrico e são vulgarmente conhecidos como agentes anti-úlceras. A preparação de lansoprazole por métodos convencionais é sempre acompanhada pela formação de pequenas quantidades do correspondente derivado sulfona como uma impureza. Por exemplo, a Pat. U.S. N° 6 180 652 ("a patente 652") descreve a presença de derivado sulfona. A formação de derivado sulfona resulta na desvantagem de baixo rendimento do sulfóxido desejado. A patente 652 descreve um método que permite a separação de lansoprazole do seu derivado sulfona e descreve um complexo de acetona do sal de lansoprazole. A Pat. U.S. N° 6 002 011 ("a patente 011") descreve que lansoprazole e outros derivados de 2-(2-piridilmetil)sulfinil--benzimidazole tendem a perder a estabilidade e decompôr-se quando contaminados com vestígios de solvente residual, particularmente na sua estrutura cristalina. De acordo com a patente 011, 0 solvente residual tem de ser reduzido a um mínimo e divulga um método de nova formação de pasta em água que proporciona um lansoprazole "isento de solvente" que se afirma 2 ser mais estável. Especificamente, limita o teor de lansoprazole a não mais do que 500 ppm de água e 200 ppm de álcoolCi-β. A patente 011 também afirma que quando se utiliza um sistema de etanol:água para cristalizar o lansoprazole, frequentemente contém solvente para além de limites toleráveis (i. e., mais do que 500 ppm de água e mais do que 200 ppm de álcool) que faz com que o lansoprazole seja instável. Os esforços para eliminar este solvente excessivo por secagem intensiva destabilizam mais o lansoprazole. Como tal, este lansoprazole preparado ainda contém niveis intoleráveis de solvente e é impróprio para ser uma composição farmacêutica. A redução da água e etanol a niveis abaixo dos limites toleráveis descritos (i. e., mais do que 500 ppm de água e mais do que 200 ppm de álcool) é demorada e dispendiosa.

Em "Stabilization of a New Antiulcer Drug (Lansoprazole) in Solid Dosage Forms" por Tabata et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(13) 1437-47 (1992) (o "artigo de Tabata"), é discutido o mecanismo de estabilização do lansoprazole em grânulos entéricos. O artigo de Tabata divulga que o lansoprazole é instável em condições de temperatura elevada e também de humidade elevada, com um decréscimo da quantidade de lansoprazole e descoloração do material a notar-se na armazenagem nessas condições. A variação no doseamento e cor de lansoprazole sólido ao longo do tempo, por armazenagem a várias temperaturas e humidades, está apresentada na Tabela 2, na página 1439. A tabela mostra que, após 4 meses a 40 °C e 75% de humidade ambiente, o lansoprazole torna-se castanho claro, e mesmo na ausência de humidade nas mesmas condições, o lansoprazole fica castanho amarelado pálido. O artigo de Tabata explica a instabilidade invulgarmente elevada do lansoprazole 3 mesmo em condições fracamente ácidas devido ao ataque de protões ao grupo sulfóxido. 0 lansoprazole parece ser especialmente sensível a esse ataque em comparação com os outros membros da família de fármacos 2-(2-piridilmetil)sulfinil-benzimidazoles. 0 lansoprazole é um composto relativamente instável, especialmente em condições ácidas, mas também em condições fortemente básicas. 0 artigo de Tabata divulga ainda que a degradação de lansoprazole é minimizada em condições fracamente básicas e conclui que a degradação de lansoprazole em formas de dosagem é minimizada sendo formulado de modo a conter também compostos estabilizadores adequados para produzir esse pH fracamente básico. 0 artigo de Tabata, contudo, não trata da utilização de lansoprazole como um componente farmacêutico activo. Como tal, o lansoprazole tem de ser armazenado e transportado, frequentemente por longos períodos de tempo.

Existe uma necessidade continuada de obter um 2-(2-piridilmetil)sulfinil-lff-benzimidazole (e. g., lansoprazole) estável que está isento de contaminantes (e. g., derivados sulfona e sulfureto) e uma necessidade há muito sentida de uma composição farmacêutica contendo esse lansoprazole estável. Por outras palavras, existe a necessidade de uma forma estável de lansoprazole, que não sofra degradação e/ou descoloração mesmo se armazenada ou transportada em condições não óptimas. A presente invenção proporciona um método para a produção desse composto de lansoprazole estável.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um método de preparação de um composto de lansoprazole estável, compreendendo os passos de: a) cristalização de lansoprazole de um solvente orgânico ou 4 de uma mistura de solvente orgânico e água na presença de hidróxido de amónio, em que o hidróxido de amónio está presente numa proporção mol/mol para lansoprazole superior a cerca de 1 para 1; b) isolamento de um composto de lansoprazole estável.

De um modo preferido, o método proporciona um composto de lansoprazole estável compreendendo ainda mais do que 500 ppm e não mais do que cerca de 3000 ppm de água.

De um modo preferido, o método proporciona um composto de lansoprazole estável compreendendo ainda mais do que cerca de 600 ppm e não mais do que cerca de 3000 ppm de água.

De um modo preferido, o método proporciona um composto de lansoprazole estável compreendendo ainda mais do que 200 ppm e não mais do que 5000 ppm de álcool.

De um modo preferido, o método proporciona um composto de lansoprazole estável, compreendendo ainda mais do que cerca de 300 ppm e não mais do que cerca de 5000 ppm de álcool.

De um modo preferido, o método proporciona um composto de lansoprazole estável compreendendo menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfona e menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfureto.

De um modo preferido, o método, após o passo a), compreende ainda o passo de lavagem do composto de lansoprazole cristalizado numa mistura de acetona-água. De um modo mais preferido, o pH da mistura de acetona-água é ajustado para um pH de cerca de 8 a cerca de 10. De um modo mais preferido, o pH da mistura de acetona-água é ajustado para um pH de 9. 5

De um modo preferido, o passo de isolamento compreende o passo de secagem do composto de lansoprazole cristalizado na presença de um gás fracamente básico. De um modo mais preferido, o gás fracamente básico é amoniaco ou metilamina.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Definição: "LNPS" refere-se ao composto de partida contendo sulfureto para a preparação de lansoprazole. 0 nome químico do LNPS é 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]tio]-ltf-benzimi-dazole. "LNP" refere-se a lansoprazole que tem o nome químico de 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil--líí-benzimidazole. A presente invenção proporciona um lansoprazole substancialmente isento de sulfona e sulfureto (i. e., contendo menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfona e menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfureto). Um lansoprazole "estável" refere-se a um lansoprazole que é estável (i. e., decomposição limitada) em condições de armazenagem especificadas (i. e., 2-8 °C ou 25 °C a uma humidade relativa de até 60% durante um período de tempo até cerca de 6 meses). Por outras palavras, um lansoprazole "estável" não sofre descoloração e permanece substancialmente isento de sulfona e sulfureto (i. e., contendo menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfona e menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfureto) nestas condições de armazenagem especificadas.

Salvo indicação em contrário, % refere-se a % (p/p); "<" refere-se a menor do que; ">" refere-se a maior do que; "ppm" 6 refere-se a partes por milhão. 0 álcool mencionado neste pedido inclui álcooisCi-6 (e. g., metanol, etanol, álcool isopropilico e outros semelhantes). De um modo preferido o álcool é etanol.

De acordo com a presente invenção, é utilizado 2-[[3-metil--4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]tio]-lH-benzimidazole como material de partida para a preparação de 2-[[3-metil-4-(2,2,2--trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil-lH-benzimidazole e é dissolvido num solvente orgânico ou numa mistura de solvente orgânico com água.

Os solventes orgânicos exemplificativos incluem um álcoolCi-6, tais como etanol, metanol, n-propanol e i-propanol, bem como carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, acetona, 2-butanona, dimetilformamida, tetra-hidrofurano e suas misturas. De um modo preferido, o solvente orgânico é etanol.

De um modo preferido, o hidróxido de amónio está presente numa proporção mol/mol para lansoprazole de cerca de 7 para cerca de 1. De um modo muito preferido, o hidróxido de amónio está presente numa proporção mol/mol para lansoprazole maior do que cerca de 1. A cristalização do lansoprazole nessas condições permite uma boa separação do lansoprazole das impurezas, especialmente derivados sulfona e/ou sulfureto.

Na presente invenção, a precipitação de lansoprazole pode ser realizada por acidificaçâo da solução de lansoprazole em solvente orgânico ou numa mistura de solvente orgânico e água. A temperaturas mais baixas, pode ocorrer uma precipitação parcial do lansoprazole mesmo na ausência de um ácido. 0 ácido adicionado pode neutralizar o hidróxido de amónio durante a 7 cristalização do lansoprazole. Ácidos exemplificativos utilizados para cristalizar lansoprazole incluem ácido acético, ácido fórmico, ácido clorídrico (HC1) e suas misturas. De um modo preferido, o ácido é ácido acético.

Embora o lansoprazole obtido pelo processo de cristalização acima referido possa ser vantajoso, não pode ser seco até <0,1% de água como exigido pelo USP Forum. Como referido anteriormente, a água pode ter um impacto negativo na estabilidade de longo prazo do lansoprazole (a patente 011) . A patente 011 afirma explicitamente que lansoprazole contendo água a um nivel maior do que 500 ppm é instável; e lansoprazole contendo etanol a um nivel maior do que 200 ppm é instável. A patente 011 descreve que o teor de água do lansoprazole pode ser reduzido por recristalização de solvente orgânico.

De um modo preferido, o lansoprazole é completamente dissolvido no solvente antes da recristalização. A dissolução do lansoprazole pode ser acelerada pela presença de pequenas quantidades de água. A presença de água pode ser assegurada por utilização de lansoprazole húmido do passo de purificação anteriormente mencionado ou por adição de <20% (vol/vol) de água ao solvente. A dissolução do lansoprazole pode ser realizada à temperatura de refluxo do solvente. As temperaturas de dissolução preferidas devem ser inferiores à temperatura de refluxo, dada a instabilidade do lansoprazole a temperaturas mais altas. De um modo preferido, a temperatura de dissolução não excede 50 °C.

De acordo com a presente invenção, um composto de lansoprazole que compreende mais do que 500 ppm e não mais do que cerca de 3000 ppm de água, ou mais do que 200 ppm e não mais do que cerca de 5000 ppm de álcool, ou ambos, é estável durante a armazenagem. Consequentemente, não é necessário continuar a secagem a temperaturas elevadas, que podem afectar de forma adversa a pureza do lansoprazole. Além disso, não é necessário reprocessar o lansoprazole pelos passos adicionais tais como descrito na patente 011, que pode afectar de modo adverso o rendimento global do processo de preparação. O rendimento de cristalização do lansoprazole pode ser melhorado por arrefecimento ou por remoção de solvente ou água do sistema de cristalização. Um especialista na matéria conhecerá as técnicas que são utilizadas para retirar água de uma mistura de solvente orgânico e água, e. g., destilação azeotrópica.

Após a cristalização, o lansoprazole precipitado pode ser lavado antes da cristalização. A lavagem é realizada por utilização de uma mistura de acetona e água à qual é adicionada uma quantidade suficiente de uma solução fracamente básica para levar o pH da solução de lavagem resultante a desde cerca de 8 até cerca de 10. De um modo muito preferido, o pH da solução de lavagem é cerca de 9. Outros solventes que podem ser utilizados incluem carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo e as suas misturas.

Após a lavagem, o lansoprazole precipitado pode ser seco por meios convencionais, tomando em consideração que a temperaturas elevadas o lansoprazole é instável. Na presente invenção, o processo de secagem é realizado na presença de um gás fracamente básico. De um modo preferido, um gás fracamente básico pode incluir amoniaco, metilamina e suas misturas. De um modo mais preferido, o gás fracamente básico é amoníaco. 9

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a invenção:

Exemplo 1

Preparação de Lansoprazole em Bruto

Num balão introduziu-se 1 L de etanol (95%) e arrefeceu-se a 5 °C com agitação. Com agitação, adicionou-se 200 gramas de 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]tio]-lH-benzimi-dazole (LNPS) e 3 gramas de acetonato de acetil vanádio.

Adicionou-se lentamente 110 gramas de solução de hidroperóxido de terc-butilo à suspensão. A suspensão foi mantida com agitação durante 6 horas.

Dissolveu-se 40 gramas de Na2SC>3 em 400 mL de água.

Adicionou-se 1 L de água (pH = 8-8,5, obtido pela adição de NH4OH). A suspensão foi agitada durante mais 17 horas a 25 °C. A suspensão foi então arrefecida a 5 °C. A fase sólida foi separada por filtração com vácuo e depois foi seca. Obteve-se 178 gramas de LNP em bruto (rendimento: 85%).

Sulfona: 0,15% (p/p) LNPS: 0,3% (p/p)

Exemplo 2

Purificação de lansoprazole 10

Num balão de 0,25 L colocou-se 67,5 mL de etanol (95%), 15 mL de amoníaco (24%) e 45 mL de água. A suspensão foi arrefecida a 5 °C com agitação. Com agitação, adicionou-se 10 gramas de lansoprazole em bruto e aqueceu-se a 52 °C até se dissolver. Adicionou-se 1 grama de carvão activado à solução ligeiramente turva e manteve-se durante um período curto a 49 °C.

O carvão activado foi então separado num filtro e o bolo foi lavado com uma mistura de 14 mL de etanol e 12 mL de água. A solução foi arrefecida e o lansoprazole foi precipitado pela adição de 3,75 mL de ácido acético. A suspensão foi então arrefecida a 10 °C e filtrada. O produto (lansoprazole húmido) foi lavado com água e etanol. Subsequentemente, o produto lansoprazole húmido lavado foi seco (vácuo/50 °C/17 horas). Obteve-se 8,7 gramas de lansoprazole (puro) (rendimento: 89%).

Sulfona: 0,05% (p/p) LNPS: abaixo do limite de detecção. O teor de água como determinado pelo método de Karl Fisher (KF) era 2200 ppm. O produto do Exemplo 2 não pode ser seco a <0,1% (p/p) de água mas pode ser seco a cerca de 0,18% (p/p) de água. O teor de álcool determinado por cromatografia gasosa (GC) era <50 ppm. O lansoprazole obtido é estável. A estabilidade do lansoprazole foi determinada a diferentes temperaturas e humidades relativas como indicado na Tabela 1. 11

Tabela 1 Estabilidade de Lansoprazole em Diferentes Condições

Tempo Tenperatura Humidade LNP-S021 LNPS2 Iirpurezas totais °C o 0 o O o O o o 0 - - 0,04 <limite de detecção 0,04 2 semanas 25 60 0,04 <limite de detecção 0,04 1 mês 2-8 - 0,04 0,01 0,05 25 60 0,04 0,01 0,09 2 meses 2-8 - 0,04 0,01 0,05 25 60 0,04 0,01 0,08 3 meses 2-8 - 0,04 <limite de detecção 0,04 25 60 0,04 climite de detecção 0,1 6 meses 2-8 - 0,04 <limite de detecção 0,04 25 60 0,04 <1imite de detecção 0,12 9 meses 2-8 - 0,05 <1imite de detecção 0,05 25 60 0,05 0,04 0,18 12 meses 2-8 - - <1imite de detecção 0,03 25 60 0,04 0,07 0,32 12 1 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]sulfonil]-1H--benzimidazole 2 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]tio]-lH-benzi-midazole 0 método cromatográfico para determinação da pureza do lansoprazole está descrito em pormenor na monografia de USP Forum Vol. 26(5) [Set.-Out. 2000]

Condições de HPLC: C18

Coluna:

Fase móvel: Gradiente de trietilamina em água com

Caudal:

Detecção: acetonitrilo 0,8 mL/min 285 nm O método de Karl Fisher (KF) para determinação de água é o método USP <921> la com o solvente piridina e etilenoglicol 9:1 como descrito em USP Forum Vol. 26(5) [Set.-Out. 2000].

Exemplo 3

Purificação de Lansoprazole (Diferentes Condições de Secagem)

Num balão de 0,25 L, colocou-se 67,5 mL de etanol (95%), 15 mL de amónia (24%) e 45 mL de água. A suspensão foi arrefecida a 5 °C com agitação. Com agitação, adicionou-se 10 gramas de lansoprazole em bruto e aqueceu-se a 52 °C até estar dissolvido. Adicionou-se 1 grama de carvão activado à solução ligeiramente turva e manteve-se durante um curto período de tempo a 49 °C. O carvão activado foi então separado num filtro e o bolo foi lavado com uma mistura de 14 mL de etanol e 12 mL de água. A solução foi arrefecida e o lansoprazole foi precipitado pela adição de 3,75 mL de ácido acético. A suspensão foi, então, arrefecida a 10 °C e filtrada. O produto lansoprazole húmido foi lavado com água e etanol. 13

Subsequentemente, o produto lansoprazole húmido lavado foi submetido às seguintes condições de secagem:

Experiência N° Condições de secagem Teor de água (por KF) ppm 3 (a) Vácuo/40 °C/17 horas 2700 3 (b) Vácuo/40 °C/24 horas 2300 3 (c) Semelhante ao Exemplo 5 (ver adiante) (em vácuo na presença de um caudal fraco de NH3 a 45 °C) 1800 3 (d) Semelhante ao Exemplo 5 (ver adiante) mas i-propanol em vez de etanol na cristalização 2500 3 (e) Suspensão em tolueno e remoção azeotrópica da água 2900 3 (f) Destilação a seco do solvente 1900

Exemplo 4

Nesta experiência, repete-se o mesmo processo que no Exemplo 2 até ao passo de lavagem do lansoprazole húmido (i. e., antes do passo de secagem) . Os teores de água e álcool do produto lansoprazole húmido obtido são determinados (antes do passo de secagem) . 0 teor de água deve ser cerca de 2200 ppm, e o teor de etanol deve ser cerca de 3300 ppm a cerca de 500 ppm. O produto lansoprazole húmido deve comportar-se analogamente ao lansoprazole seco como descrito no Exemplo 2 quanto à estabilidade.

Exemplo 5 14

Cristalização de Lansoprazole

Num balão de 0,25 L colocou-se 29,8 gramas de lansoprazole húmido, preparado de acordo com o Exemplo 2, e 30 mL de acetona. A suspensão foi aquecida a 52 °C e adicionou-se gota a gota 150 mL de acetona até se obter uma solução límpida. A solução foi arrefecida a 10 °C e concentrada até o peso da massa reaccional ser de 48,5 gramas. O sólido foi separado por filtração e lavado com 20 mL de mistura fria de acetona e água, cujo pH foi corrigido para 9+1 por adição de solução de hidróxido de amónio (25%) . O lansoprazole foi seco sob vácuo na presença de um caudal fraco de NH3 a 45 °C.

Obteve-se 18,58 gramas de produto (rendimento de 91%).

Teor de água: 0,05% (p/p), pelo método de Karl Fischer. 0 teor de água de amostras adicionais de lansoprazole seco (obtidas por repetição do processo deste exemplo) foi adicionalmente determinado como estando dentro da gama de cerca de 200 ppm a cerca de 800 ppm (i. e., menos de cerca de 1000 ppm). A estabilidade do lansoprazole foi adicionalmente determinada a diferentes temperaturas e humidades relativas como ilustrado na Tabela 2:

Tabela 2: Estabilidade de Lansoprazole "Isento de Solvente" Estabilizado vs. não Estabilizado 15

Tempo Temperatura Humidade LNP-S021 LNPS2 Impureza s totais Cor °C o, 0 o O O 0 o 0 Lansoprazole Não Estabilizado com Amónia 3 meses 40 75 0,04 0,06 0,31 Acasta nhado Lansoprazole Estabilizac o com Amónia 3 meses 40 75 0,02 0,03 0,08 Branco 1 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]sulfonil]-1H--benzimidazole 2 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]tio]-1H--benzimidazole 0 método cromatográfico para determinação da pureza do lansoprazole está descrito em pormenor na monografia de USP Forum Vol. 26(5) [Set.-Out. 2000].

Condições de HPLC:

Coluna: Fase móvel: Caudal: Detecção: C18

Gradiente de trietilamina em água com acetonitrilo 0,8 mL/min 285 nm O método de Karl Fisher (KF) para determinação de água é o método USP <921> Ia com o solvente piridina e etileno glicol 9:1 como descrito em USP Forum Vol. 26(5) [Set.-Out. 2000].

Outros solventes que podem ser utilizados em vez de acetona incluem carbonato de dimetilo e carbonato de dietilo. 16

Lisboa, 24 de Abril de 2007 17

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparação de um composto de lansoprazole estável, compreendendo o referido método os passos de: a) cristalização de lansoprazole de um solvente orgânico ou de uma mistura de solvente orgânico e água na presença de hidróxido de amónio, em que o hidróxido de amónio está presente numa proporção mol/mol para lansoprazole superior a cerca de 1 para 1; e b) isolamento de um composto de lansoprazole estável.
2. Método da reivindicação 1, em que o composto de lansoprazole estável compreendendo mais do que 500 ppm e não mais do que cerca de 3000 ppm de água.
3. Método da reivindicação 2, em que o composto de lansoprazole estável compreendendo mais do que cerca de 600 ppm e não mais do que cerca de 3000 ppm de água.
4. Método da reivindicação 1, em que o composto de lansoprazole estável compreendendo mais do que 200 ppm e não mais do que 5000 ppm de álcool.
5. Método da reivindicação 4, em que o composto de lansoprazole estável compreende mais do que cerca de 300 ppm e não mais do que cerca de 5000 ppm de álcool.
6. Método de qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o composto de lansoprazole estável compreende menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfona e menos do que cerca de 0,1% (p/p) de derivado sulfureto. 1
7. Método de qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o composto de lansoprazole estável é estável a 2-8 °C ou 25 °C a uma humidade relativa de até 60% durante um período de tempo até cerca de 6 meses.
8. Método como em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o solvente orgânico é pelo menos um solvente seleccionado do grupo consistindo em etanol, metanol, n-propanol, i-propanol, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, acetona, 2-butanona, dimetilformamida e tetra--hidrofurano.
9. Método como em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o solvente orgânico é etanol.
10. Método de qualquer das reivindicações anteriores, em que o hidróxido de amónio está presente numa proporção mol/mol para lansoprazole de cerca de 7 para cerca de 1.
11. Método como em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o passo de cristalização é realizado por acidificação da solução de lansoprazole com um ácido.
12. Método da reivindicação 11, em que o ácido é pelo menos um ácido seleccionado do grupo consistindo em ácido acético, ácido fórmico e ácido clorídrico.
13. Método da reivindicação 12, em que o ácido é ácido acético.
14. Método de qualquer das reivindicações anteriores, após o passo a) compreendendo ainda o passo de lavagem do composto de lansoprazole cristalizado numa mistura de acetona e água. 2
15. Método da reivindicação 14, em que a mistura de acetona -água é ajustada para um pH de cerca de 8 a cerca de 10.
16. Método da reivindicação 15, em que a mistura de acetona -água é ajustada para um pH de cerca de 9.
17. Método de qualquer das reivindicações 1 a 16, em que o passo de isolamento compreende secagem do composto de lansoprazole cristalizado na presença de um gás fracamente básico.
18. Método da reivindicação 17, em que o gás fracamente básico é amoníaco ou metilamina. Lisboa, 24 de Abril de 2007 3