WO2006068105A1 - 角結膜障害治療剤 - Google Patents

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WO2006068105A1
WO2006068105A1 PCT/JP2005/023306 JP2005023306W WO2006068105A1 WO 2006068105 A1 WO2006068105 A1 WO 2006068105A1 JP 2005023306 W JP2005023306 W JP 2005023306W WO 2006068105 A1 WO2006068105 A1 WO 2006068105A1
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benzimidazole
pyridyl
methoxy
salt
lower alkoxy
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PCT/JP2005/023306
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Inventor
Masatsugu Nakamura
Shin-Ichiro Hirai
Keiichi Shibagaki
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for keratoconjunctival disorder containing a sulfinyl compound as an active ingredient.
  • the cornea is a transparent avascular tissue having a diameter of about 1 cm and a thickness of about 1 mm
  • the conjunctiva is a mucous membrane covering the eyeball surface behind the cornea edge and the back of the eyelid. It is known that when the cornea and conjunctiva are damaged, visual function is significantly affected. Corneal and conjunctival damage caused by various diseases such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, and dry eye adversely affects the normal remodeling of the corneal epithelium and conjunctival epithelium. The function may be damaged.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2
  • sulfier compounds are drugs with a new mechanism of action starting from omebrazole, and are known to exhibit an inhibitory action on H + — K + — ATPase (proton pump).
  • Patent Document 1 describes an invention relating to a pyridine derivative and a method for producing the same, and discloses that a sulfier compound such as lansoprazole is useful as an antiulcer agent.
  • Patent Document 2 describes an invention relating to a pyridine derivative and an ulcer treatment agent containing the same, and it is disclosed that sulfinyl compounds such as rabebrazole have a gastric acid secretion inhibitory action and can be used as a peptic ulcer agent. ing.
  • Patent Document 3 describes an invention relating to dialkoxypyridine and a drug containing the same, and it is disclosed that sulfiel compounds such as pantobrazole inhibit gastric acid secretion in warm-blooded animals and show a gastrointestinal protective action. Yes.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 2-44473
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 6-74272
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 3-13234
  • Non-Patent Document 1 Eyesight, 46, 738-743 (1992)
  • Non-Patent Document 2 Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)
  • the present invention relates to a therapeutic agent for keratoconjunctive disorder containing a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as the present compound) as an active ingredient.
  • X represents CH or N
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted lower alkoxy group or a nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • R 2 represents a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent
  • R 3 represents a hydroxy group or a substituted or lower alkoxy group
  • m represents an integer of 0 to 2, and when m is 2, each R 2 is the same or different.
  • the present invention also relates to a method for treating keratoconjunctival disorders, comprising administering to a patient an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof.
  • the substituent of the lower alkoxy group which may have a substituent is preferably a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (1) include: ( ⁇ ) -2 — [(3-Methyl-4-mono (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl ] —1H—Benzimidazole, ( ⁇ ) 2— [(4— (3-Methoxypropoxy) 3 methyl 2-pyridyl) methyl sulfinyl] —1 ⁇ -benzimidazole, (RS) — 2— [(3,5 Dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -5-methoxy 1H-benzimidazole, (RS) _ 5-difluoromethoxy 1_ [[((3,4-dimethoxy) _ 2_pyridyl] methylsulfinyl) ] — 1H-benzimidazole or a salt thereof.
  • Preferable examples of the salt of the compound represented by the general formula (1) are ( ⁇ ) _ 2_ [(4_ (3 methoxypropyloxy) _ 3_methyl _ 2_pyridyl) methyl sulfiel] —1H— Benzimidazole nore monosodium salt, (RS) _ 2_ [(3,5_dimethyl_4_methoxy_2_pyridyl) methylsulfinyl] -5 methoxy mono 1H-benzimidazole monosodium salt, (RS) _ 2- [(3,5-Dimethylolate _ 4 Methoxy _ 2 _Pyridyl) methylsulfinyl] _ 5 Methoxy — 1H benzimidazole hemimagnesium salt or (RS) -5 Difluoromethoxy 1 _ [[((3, 4-Dimethoxy) 2_pyridyl] methylsulfiel] _ 1 H-benzimidazole
  • Keratoconjunctival disorders include, for example, dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, It is corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis or filiform keratitis.
  • a preferred dosage form of the therapeutic agent for keratoconjunctival disorder is an eye drop or an eye ointment.
  • the substituent may be an atom.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec— Butynole, tert-butyl, n-pentinole, isopentyl, neopentyl, n-xinole, isohexyl group and the like.
  • the "lower alkoxy group” refers to a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, Examples thereof include n-pentyloxy and n xyloxy groups.
  • Halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the substituent of "may have a substituent, lower alkoxy group” refers to 1 to 5 groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group
  • Examples of the “lower alkyloxy group” include, for example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluorophenol ethoxy, pentafluoroethoxy, 3-methoxypropoxy, 2- Examples thereof include methoxyethoxy, 2_ethoxypropoxy, 2_ethoxyethoxy group and the like.
  • Nitrogen-containing aromatic heterocycle refers to:! ⁇ Monocyclic aromatic heterocycle which may have a substituent of 4 to 5 carbon atoms having 2 nitrogen atoms The substituent is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom, and examples of the nitrogen-containing aromatic heterocycle include pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and pyrazine, preferably , Pyrrole and pyridine.
  • the “salt” in the present compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • Salt acetic acid, fumaroleic acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, darconic acid, darcoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethane Disulfonic acid, isethionic acid, ratatobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalatathuronic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-tonoleenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene Salts with organic acids such as sulfonic acid, sulfosalicylic acid, quaternary ammonium salts with methyl bromide, methyl iodide, etc., salts with halogen
  • the present compound may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • This compound is known to have an inhibitory action on H + — K + — ATPase (proton pump).
  • H + — K + — ATPase proton pump
  • the compound may be a pharmaceutically acceptable salt of these compounds.
  • Preferable specific examples of the present compound include, for example, ( ⁇ ) _ 2_ [(3 _ methyl _4_ (2, 2, 2 — trifluoroethoxy) _ 2_ pyridyl) methyl sulfinyl] — 1H-benzimidazole nore (Lansoprazole), ( ⁇ ) -2— [(4- (3-methoxypropoxy) -1-3-methyl-2-pyridyl) methylsulfiel] — 1H-benzimidazole (rabeprazole), (RS)-2- [ (3,5-Dimethinole_4-Methoxy_2_pyridyl) methylsulfinyl] _ 5-Methoxy — 1H-benzimidazole (omeprazole), (RS) -5 Difluoromethoxy mono 2- [(3,4-dimethoxy) _ 2 _pyridyl] methylsulfier] _ 1 H-benzimidazo
  • keratoconjunctive disorder means that the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors, such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy. Corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis, filiform keratitis and the like.
  • the therapeutic agent for keratoconjunctival disorder of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable. These can be prepared using commonly used techniques.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxynore 40 stearate, poly Use surfactants such as oxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium quenate and sodium edetate, and preservatives such as salt benzenoreconium and paraben as necessary.
  • the pH is preferably within the range allowed for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. include bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, etc. 1J, disintegrating agents such as carboxymethyl cellulose calcium and low-substituted hydroxypropyl methylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, A coating agent such as a latin film can be added and prepared as necessary.
  • the dose of the present compound can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of eye drops, it is 0.001 to 10% (w / v), preferably 0.001 to 3% (wZv) You should look at the thing once or several times a day.
  • 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to 100 Omg may be administered once or divided into several times.
  • a male corneal rat was used, and a corneal injury model was prepared according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1): 96_100 (2001)). After creating a corneal injury model, score the corneal injury according to the method of Murakami et al. (New Ophthalmology 21 (1): 87-90 (2004)) and determine the improvement rate of corneal injury after instillation of each sulfinyl compound. Asked.
  • a physiological phosphate buffer solution (PBS solution) of Compound A (0.04%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).
  • Table 1 shows the improvement rates for the Compound A and Compound B ophthalmic groups, which were calculated by the following formula using the average score total in the control group (PBS solution) as the standard (improvement rate: 0%).
  • Table 2 shows the improvement rates of the Compound C ophthalmic group and the Compound D ophthalmic group.
  • the average score is the average of 8 cases each.
  • Improvement rate (%) ⁇ (control)-(this compound) ⁇ / degree of failure X 100
  • Concentration 0.001% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (w / v), 0.3% (w / v) by changing the amount of compound B added , 1.0% (wZv), 3.0% (wZv) eye drops can be prepared.
  • each eye drop can be prepared by using Compound D instead of Compound C.
  • an ointment with a concentration of 0.3% (w / w) and 3% (w / w) can be prepared.
  • an eye ointment with a concentration of 1% (w / w) or 3% (w / w) can be prepared.
  • eye ointments with a concentration of 1% (w / w) and 5% (w / w) can be prepared.
  • each eye ointment can be prepared by using Compound C instead of Compound D.

Abstract

 本発明は化合物（１）またはその塩の新たな用途を提供する。化合物（１）またはその塩は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。式中、ＸはＣＨまたはＮを示し；Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒素芳香族複素環を示し；Ｒ2は低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；Ｒ3はヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；ｍは０～２の整数を示し、ｍが２の場合には各Ｒ2は同一または異なっていてもよい。 【化１】

Description

明 細 書
角結膜障害治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、スルフィニル系化合物を有効成分として含有する角結膜障害治療剤に 関する。
背景技術
[0002] 角膜は、直径約 lcm、厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角 膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害 をうけると、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、 結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、角膜上皮や 結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質や角膜内皮の構 造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂-移 動-接着 '伸展 ·分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障 害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている (非特許文献 1、非特許文 献 2)。
[0003] 一方、スルフィエル系化合物は、オメブラゾールにはじまる新しい作用機序の薬剤 であり、 H+— K+— ATPase (プロトンポンプ）の阻害作用を示すことが知られている。 特許文献 1は、ピリジン誘導体およびその製造法に関する発明を記載し、ランソプラ ゾールなどのスルフィエル系化合物が、抗潰瘍剤として有用であることが開示されて いる。また、特許文献 2は、ピリジン誘導体およびそれを含有する潰瘍治療剤に関す る発明を記載し、ラベブラゾールなどのスルフィニル系化合物は胃酸分泌抑制作用 を有し、消化性潰瘍剤として利用できることが開示されている。特許文献 3は、ジアル コキシピリジンおよびそれを含有する薬剤に関する発明を記載し、パントブラゾール などのスルフィエル系化合物は温血動物の胃酸の分泌を抑制し、胃腸保護作用を示 すことが開示されている。
[0004] し力しながら、これらのスルフィエル系化合物について、ドライアイなどの角結膜疾患 に対する薬理作用を検討する報告はない。 特許文献 1 :特公平 2— 44473号公報
特許文献 2：特公平 6 - 74272号公報
特許文献 3：特公平 3 - 13234号公報
非特許文献 1 :臨眼， 46, 738-743 (1992)
非特許文献 2 :眼科手術， 5, 719-727 (1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] スルフィニル系化合物について、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題で ある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、スルフィニル系化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を 行ったところ、角膜障害モデルを用いた治癒効力試験において、 (± )—2— [ (3—メ チル— 4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）— 2—ピリジル）メチルスルフィエル]— 1 H ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、（土） 2— [ (4— (3—メトキシプロポキ シ） 3—メチル 2 ピリジル）メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール モ ノナトリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）、（1½)ー2—[ (3,5—ジメチルー4ーメトキ シ _ 2_ピリジル)メチルスルフィ二ル]— 5—メトキシ一 1H—ベンズイミダゾール モノ ナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）および (RS) _ 5—ジフルォロメトキシ _ 2_ [ [ (3,4—ジメトキシ） _ 2_ピリジル]メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール モノナトリウム塩 (パントブラゾールナトリウム）がいずれも角膜障害に対して優れた改 善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
[0007] すなわち、本発明は、下記一般式（1)で表される化合物またはその塩 (以下、本化 合物という）を有効成分として含有する角結膜障害治療剤に関する。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[0008] 式中、 Xは、 CHまたは Nを示し；
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒 素芳香族複素環を示し；
R2は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基 を示し；
R3は、ヒドロキシ基または置換基を有してもょレ、低級アルコキシ基を示し； mは、 0〜2の整数を示し、 mが 2の場合には、各 R2は同一または異なっていてもよい
[0009] 本発明は、上記一般式（1)で表される化合物またはその塩の有効な量を患者に投 与することからなる角結膜障害の治療方法にも関する。
[0010] 置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基は、好ましくはハロゲン原子または 低級アルコキシ基である。
[0011] 一般式（1)で表される化合物の好ましい例は、 （± )—2— [ (3—メチルー 4一（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ー2—ピリジル）メチルスルフィニル]—1H—べンズイミダゾ ール、 （ ± ) 2— [ (4— (3—メトキシプロボキシ） 3 メチル 2 ピリジル）メチル スルフィニル ]— 1Η—ベンズイミダゾール、 （RS)— 2— [ (3,5 ジメチルー 4—メトキ シー2—ピリジル)メチルスルフィニル ]ー5—メトキシ 1H—べンズイミダゾール、 （R S) _ 5—ジフルォロメトキシ一 2_ [ [ (3，4—ジメトキシ） _ 2_ピリジル]メチルスルフィ ニル]― 1H—ベンズイミダゾールまたはその塩である。
[0012] 一般式（1)で表される化合物の塩の好ましい例は、（± ) _ 2_ [ (4_ (3 メトキシプ 口ポキシ） _ 3_メチル _ 2_ピリジル）メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾー ノレ モノナトリウム塩、（RS) _ 2_ [ (3,5_ジメチル_4_メトキシ_ 2_ピリジル)メチ ルスルフィ二ル]— 5 メトキシ一 1H—ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、 （RS) _ 2- [ (3,5-ジメチノレ _ 4 メトキシ _ 2 _ピリジル)メチルスルフィニル] _ 5 メトキシ — 1H ベンズイミダゾール へミマグネシウム塩または（RS)—5 ジフルォロメトキ シ一 2 _ [ [ ( 3 , 4—ジメトキシ） _ 2 _ピリジル]メチルスルフィエル] _ 1 H—ベンズイミ ダゾール モノナトリウム塩である。
[0013] 角結膜障害は、たとえばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、 角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎 である。
[0014] 角結膜障害治療剤の好ましい剤型は、点眼剤または眼軟膏剤である。
[0015] 以下に、本明細書中で規定した各基、環および原子について詳しく説明する。なお
、置換基は、原子であってもよい。
[0016] 「低級アルキル基」とは、炭素原子数:!〜 6個の直鎖または分枝のアルキル基を示し 、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec— ブチノレ、 tert—ブチル、 n—ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 n キシノレ、 イソへキシル基等が挙げられる。
[0017] 「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数 1〜6個の直鎖または分枝のアルコキシ基を 示し、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 tert— ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n キシルォキシ基等が挙げられる。
[0018] 「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
[0019] 「置換基を有してもょレ、低級アルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子および 低級アルコキシ基から選択される 1〜5個の基を示し、「置換基を有してもよい低級ァ ルコキシ基」としては、例えばモノフルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメ トキシ、 2, 2, 2—トリフノレオ口エトキシ、ペンタフルォロエトキシ、 3—メトキシプロポキ シ、 2—メトキシエトキシ、 2 _エトキシプロポキシ、 2 _エトキシエトキシ基等が挙げら れる。
[0020] 「含窒素芳香族複素環」とは、：!〜 2個の窒素原子を有する炭素原子数 4〜5個の置 換基を有してもよい単環式の芳香族複素環を示し、置換基としては、低級アルキル 基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子であり、含窒素芳香族複素環としては、例 えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンが 挙げられ、好ましくは、ピロール、ピリジンが挙げられる。
[0021] 本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなぐ 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フ マノレ酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、ダルコン酸、ダルコへ プト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、 1 , 2—ェタン ジスルホン酸、イセチオン酸、ラタトビオン酸、ォレイン酸、パモ酸、ポリガラタツロン酸 、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—ト ノレエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホ サリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニゥム塩、 臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム 、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と の塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジァミン、 2—ァミノエタ ノール、 2, 2—ィミノビス（エタノール）、 1ーデォキシー 1 （メチルァミノ） 2— D— ソノレビトーノレ、 2 アミノー 2— (ヒドロキシメチル） 1 , 3 プロパンジオール、プロ力 イン、 N, N ビス（フエ二ルメチル）一 1, 2—エタンジァミン等の有機ァミンとの塩等 が挙げられる。
[0022] また、本化合物が結晶として存在する場合、その結晶の多形も本発明の範囲に含 まれる。
[0023] 本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も 本発明の範囲に含まれる。
[0024] また、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとつていてもよい。
[0025] さらに、本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も 本発明に含まれる。
[0026] 本化合物は、 H+— K+— ATPase (プロトンポンプ）阻害作用を示すことが知られ、例 えば特公平 2— 44473号公報、特公平 6— 74272号公報、特公平 3— 13234号公 報、特開平 7— 126189などの特許公報に記載された化合物が挙げられる。本化合 物はこれらの化合物の医薬として許容される塩であってもよい。
[0027] 本化合物の好ましい具体例として、例えば、（± ) _ 2_ [ (3 _メチル _4_ (2, 2, 2 —トリフルォロエトキシ） _ 2_ピリジル）メチルスルフィ二ル]— 1H—ベンズイミダゾー ノレ（ランソプラゾール）、 （± )—2— [ (4— (3—メトキシプロボキシ）一 3—メチル一2— ピリジル）メチルスルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）、 (RS) - 2- [ (3,5-ジメチノレ _ 4—メトキシ _ 2 _ピリジル)メチルスルフィニル] _ 5—メトキシ — 1H—ベンズイミダゾール（オメプラゾール）、 （RS)—5 ジフルォロメトキシ一 2— [ [ (3,4-ジメトキシ） _ 2 _ピリジル]メチルスルフィエル] _ 1 H—ベンズイミダゾール（ パントプラゾール）、 （± )— 2— [ ( 3 , 5 -ジメチル一 4 -メトキシ一 2 -ピリジ ノレ） メチルスルフィニル] — 5 —メトキシ一 1 H —イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジン (テナトプラゾール）、 2 - [ (RS) - ( 4 -メトキシ一 3 -メチルピリジン一 2 —ィ ノレ）メチルスルフィニル] _ 5 _ (1 H —ピロール一 1―ィル） _ 1 H _ ベンズィ ミダゾール (イラブラゾール)およびこれらの化合物の医薬として許容される塩が挙げ られる。
[0028] また、これらの化合物は、先の特許公報に基づき製造し、用いることができる。さら に、市販されているものを用いることもできる。
[0029] 本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた 状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角 膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜 炎などが挙げられる。
[0030] 本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
[0031] 投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤 等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて調製 することができる。例えば、点眼剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リ ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝ィ匕剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレ —ト、ステアリン酸ポリオキシノレ 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤 、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザノレコニゥム、パラ ベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。 pHは眼科製剤に許 容される範囲内にあればょレ、が、 4〜8の範囲が好ましい。
[0032] 眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製する こと力できる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セル ロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤 、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合斉 1J、カルボキシメチル セルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼ ラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
[0033] 本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では 、 0. 0001〜10% (w/v)、好ましくは 0. 001〜3% (wZv)のものを 1日 1〜数回点 眼すればよい。また、経口剤では、通常 1日当り 0. l~5000mg,好ましくは 1〜： 100 Omgを 1回または数回に分けて投与すればよい。
発明の効果
[0034] 後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、（土） 2— [ (3—メチ ルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）一 2—ピリジル）メチルスルフィエル]— 1H —ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、 （± ) 2— [ (4- (3—メトキシプロボキシ) 3—メチルー 2—ピリジル）メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール モノナ トリウム塩（ラベプラゾールナトリウム）、 （RS) _ 2_ [ (3，5—ジメチル _4—メトキシ一 2_ピリジル)メチルスルフィ二ル]— 5 メトキシ一 1H—ベンズイミダゾール モノナト リウム塩（オメプラゾールナトリウム）および (RS) _ 5—ジフルォロメトキシ一 2_ [ [ (3， 4—ジメトキシ） _ 2_ピリジル]メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール モノ ナトリウム塩 (パントブラゾールナトリウム）などのスルフィエル系化合物は、角膜障害 モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結 膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角 結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0035] 以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解す るためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0036] [薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 SDラットを用レ、、 Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96_ 100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方 法 (あたらしい眼科 21(1) : 87-90 (2004) )に準じて角膜障害をスコア判定し、各スル フィニル系化合物点眼後の角膜障害の改善率を求めた。
[0037] (実験方法） 雄性 SDラットを用レ、、ネンブタールを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を 摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
[0038] つぎに、スルフィエル系化合物として、（±)_2_[(3_メチル _4_(2, 2, 2_トリ フルォロエトキシ） _2_ピリジル）メチルスルフィ二ル]— 1H—ベンズイミダゾール（ラ ンソプラゾール）く以下、化合物 Aとする〉、 （±) _2_[(4_ (3 メトキシプロポキ シ） _ 3 _メチル _ 2 _ピリジル）メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール モ ノナトリウム塩 (ラベブラゾールナトリウム）く以下、化合物 Bとする〉、（RS)_2_[ ( 3,5—ジメチル 4—メトキシ一 2—ピリジル)メチルスルフィニル]— 5—メトキシ一 1H —ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（オメプラゾールナトリウム）く以下、化合物 C とする >および（RS)— 5 ジフルォロメトキシ一 2 - [ [ (3,4 ジメトキシ） 2 ピリジ ル]メチルスルフィ二ル]— 1H—ベンズイミダゾール モノナトリウム塩（パントプラゾー ルナトリウム）く以下、化合物 Dとする〉を以下のように点眼 (点眼量 :5 iL/回)した。
[0039] 化合物 Α点眼群：
化合物 A(0.04%)の生理的リン酸緩衝液（PBS溶液）を両眼に 1日 6回、 14日間 点眼した（一群 4匹 8眼)。
[0040] 化合物 B点眼群：
化合物 Β(0· 04%)の PBS溶液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した（一群 4匹 8眼）
[0041] 化合物 眼群：
化合物 C(0.01%)の PBS溶液を両目艮に 1日 6回、 14日間点眼した（一群 4匹 8眼）
[0042] 化合物 D点眼群：
化合物 D(0.01%)の PBS溶液を両目艮に 1日 6回、 14日間点眼した（一群 4匹 8眼）
[0043] コントロール群では、 PBS溶液を両目艮に 1日 6回、 14日間点眼した（一群 4匹 8眼）。
[0044] 点眼開始 14日後、角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。角膜の上部、 中間部および下部のそれぞれについて、フルォレセインによる染色の程度を下記の 基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害 の改善率を算出した。
[0045] 正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。
[0046] (判定基準）
0:染色されていない
1：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接してレ、る
3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果）
コントロール群（PBS溶液）におけるスコア合計の平均値を基準（改善率： 0%)にし て下記計算式によりを算出した、化合物 A点眼群および化合物 B点眼群の各改善率 を表 1に、また化合物 C点眼群および化合物 D点眼群の改善率を表 2に示す。なお、 スコアの平均値は各 8例の平均である。
[0047] 改善率（％) = { (コントロール） - (本化合物） }/障害度 X 100
障害度 = { (コントロール） - (正常眼） }
1] 群 スコア平均値 改善率 （％) 正常眼 2. 7
コントロール群 5. 4
化合物 A点眼群 （ 0. 04 %) 4. 6 2 9. 6 化合物 B点眼群 （ 0. 04 %) 3. 9 5 5. 6
:2] 群 スコア平均値 改善率 （％) 正常眼 2. 6
コントロール群 5. 4
化合物 C点眼群 （ 0. 0 1 %) 4. 4 3 5. 7 化合物 D点眼群 （ 0. 0 1 %) 3. 6 64. 3 [0048] (考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果 (表 1および表 2)から明らかなように、化合物 A〜Dはいずれも、角膜障害を顕著に改善した。
[0049] [製剤例]
以下に化合物 A〜Dを用いた代表的な製剤例を示す。
[0050] 処方例 1
100ml中
化合物 A lOOmg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物 Aの添加量を変えることにより、濃度 0. 01% (w/v)、 0. 3% (w/v)、 0. 5 % (w/v) , 1. 5% (w/v) , 3. 0% (w/v)の点眼剤を調製できる。
[0051] 処方例 2
100ml中
化合物 B lOmg
ィ匕ナ卜];クム 900mg
滅菌精製水 適量
化合物 Bの添加量を変えることにより、濃度 0. 001 % (w/v)、 0. 03% (w/v)、 0 . l% (w/v) , 0. 3% (w/v) , 1. 0% (wZv)、 3. 0% (wZv)の点眼剤を調製でき る。
[0052] 処方例 3
100ml中
化合物 C 50mg
塩ィ匕ナトリウム 900mg
滅菌精製水 適量
化合物 Cの添加量を変えることにより、濃度 0. 001% (wZv)、 0. l % (w/v)、 0. 3% (wZv)、 1. 0% (w/v) , 3. 0% (w/v)の点眼剤を調製できる。また、化合物 C の代わりに、化合物 Dを用いることにより、各点眼剤を調製できる。
[0053] 処方例 4
lOOg中
化合物 A 1. Og
流動パラフィン 10. Og
白色ワセリン 適量
化合物 Aの添加量を変えることにより、濃度 0. 3% (w/w) , 3% (w/w)の眼軟膏 剤を調製できる。
[0054] 処方例 5
lOOg中
化合物 B 0. 3g
流動パラフィン 10. Og
白色ワセリン 適量
化合物 Bの添加量を変えることにより、濃度 1% (w/w)、 3% (w/w)の眼軟膏剤 を調製できる。
[0055] 処方例 6
lOOg中
化合物 D 0. lg
流動パラフィン 10. Og
白色ワセリン 適量
化合物 Dの添力卩量を変えることにより、濃度 1% (w/w)、 5% (w/w)の眼軟膏剤 を調製できる。また、化合物 Dの代わりに、化合物 Cを用いることにより、各眼軟膏剤 を調製できる。

Claims

請求の範囲
下記一般式（1)で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する角結膜障 害治療剤。
[化 1]
Figure imgf000013_0001
式中、 Xは、 CHまたは Nを示し；
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒 素芳香族複素環を示し；
R2は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基 を示し；
R3は、ヒドロキシ基または置換基を有してもょレ、低級アルコキシ基を示し； mは、 0〜2の整数を示し、 mが 2の場合には、各 R2は同一または異なっていてもよい 置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基力 ハロゲン原子または低級アルコ キシ基である請求項 1記載の角結膜障害治療剤。
一般式（1)で表される化合物が、（± ) _ 2_ [ (3—メチノレ _4_ (2， 2， 2_トリフルォ 口エトキシ） _ 2_ピリジル）メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール、 （土）一 2- [ (4- (3—メトキシプロポキシ） 3—メチル 2 ピリジル）メチルスルフィエル] — 1H—ベンズイミダゾール、（RS)— 2— [ (3,5 ジメチル一 4—メトキシ一 2 ピリジ ル)メチルスルフィ二ル]— 5—メトキシ— 1H—ベンズイミダゾール、 （RS)— 5—ジフ ルォロメトキシ 2— [ [ (3,4 ジメトキシ） 2 ピリジル]メチルスルフィエル] 1H 一べンズイミダゾールまたはその塩である請求項 1または 2記載の角結膜障害治療 剤。
一般式（1)で表される化合物の塩力 （ ± ) 2— [ (4一（3—メトキシプロボキシ） 3 ーメチルー 2—ピリジル）メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール モノナトリ ゥム塩、（RS) _ 2_ [ (3，5—ジメチル _4—メトキシ _ 2_ピリジル)メチルスルフィ二 ノレ ] _ 5—メトキシ一 1H—ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、 （RS) _ 2_ [ (3，5 -ジメチル _4—メトキシ _ 2_ピリジル)メチルスルフィエル] _ 5—メトキシ一 1H—ベ ンズイミダゾール へミマグネシウム塩または（RS) _ 5—ジフルォロメトキシ _ 2_ [ [ ( 3,4—ジメトキシ） _ 2_ピリジル]メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール モ ノナトリウム塩である請求項 1または 2記載の角結膜障害治療剤。
[5] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮 欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請 求項：!〜 4のいずれか 1記載の角結膜障害治療剤。
[6] 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項：!〜 5のいずれか 1記載の角結膜障害 治療剤。
[7] 下記一般式（1)で表される化合物またはその塩の有効な量を患者に投与することか らなる角結膜障害の治療方法。
[化 2]
Figure imgf000014_0001
式中、 Xは、 CHまたは Nを示し；
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒 素芳香族複素環を示し；
R2は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基 を示し；
R3は、ヒドロキシ基または置換基を有してもょレ、低級アルコキシ基を示し；
mは、 0〜2の整数を示し、 mが 2の場合には、各 R2は同一または異なっていてもよい
[8] 置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基力 ハロゲン原子または低級アルコ キシ基である請求項 7記載の治療方法。 一般式（1)で表される化合物が、（± ) _ 2_ [ (3—メチノレ _4_ (2， 2， 2_トリフルォ 口エトキシ） _ 2_ピリジル）メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール、 （土）一 2- [ (4- (3—メトキシプロポキシ）_ 3 _メチル _ 2 _ピリジル）メチルスルフィエル] —1H—ベンズイミダゾール、 （RS) _ 2_ [ (3,5 _ジメチル_4_メトキシ_ 2_ピリジ ル)メチルスルフィ二ル]— 5—メトキシ— 1H—ベンズイミダゾール、 （RS) _ 5—ジフ ルォロメトキシ _ 2 _ [ [ (3,4 _ジメトキシ） - 2-ピリジル]メチルスルフィエル] _ 1H —ベンズイミダゾールまたはその塩である請求項 7または 8記載の治療方法。
一般式（1)で表される化合物の塩力 （ ± )— 2 [ (4一（3—メトキシプロボキシ） 3 ーメチルー 2—ピリジル）メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール モノナトリ ゥム塩、（RS)— 2— [ (3,5 ジメチルー 4—メトキシ一 2 ピリジル)メチルスルフィ二 ル]— 5—メトキシ一 1H—ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、 （RS)— 2— [ (3，5 -ジメチル 4—メトキシ一 2—ピリジル)メチルスルフィエル]— 5—メトキシ一 1H—ベ ンズイミダゾール へミマグネシウム塩または（RS)—5 ジフルォロメトキシ一 2— [ [ ( 3,4—ジメトキシ） 2—ピリジル]メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール モ ノナトリウム塩である請求項 7または 8記載の治療方法。
角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮 欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請 求項 7または 8記載の治療方法。
一般式（1)で表される化合物またはその塩を点眼剤または眼軟膏剤の形態で投与 する請求項 7または 8記載の治療方法。
角結膜障害治療剤の製造のための、下記一般式（1)で表される化合物またはその 塩の使用。
[化 3]
Figure imgf000015_0001
式中、 Xは、 CHまたは Νを示し； R1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基または含窒 素芳香族複素環を示し；
R2は、低級アルキル基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基 を示し；
R3は、ヒドロキシ基または置換基を有してもょレ、低級アルコキシ基を示し；
mは、 0〜2の整数を示し、 mが 2の場合には、各 R2は同一または異なっていてもよい 置換基を有してもよい低級アルコキシ基の置換基力 ハロゲン原子または低級アルコ キシ基である請求項 13記載の使用。
一般式（1)で表される化合物が、（± )—2— [ (3—メチノレー 4ー（2, 2, 2 トリフルォ 口エトキシ） 2—ピリジル）メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール、（土） 2- [ (4- (3—メトキシプロポキシ） 3—メチル 2 ピリジル）メチルスルフィエル] — 1H—ベンズイミダゾール、（RS)— 2— [ (3,5—ジメチル一 4—メトキシ一 2—ピリジ ル)メチルスルフィ二ル]— 5—メトキシ— 1H—ベンズイミダゾール、 （RS)— 5—ジフ ルォロメトキシ 2— [ [ (3,4 ジメトキシ） 2 ピリジル]メチルスルフィエル] 1H —ベンズイミダゾールまたはその塩である請求項 13または 14記載の使用。
一般式（1)で表される化合物の塩力 （ ± ) 2— [ (4一（3—メトキシプロボキシ） 3 —メチル— 2_ピリジル）メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール モノナトリ ゥム塩、（RS) _ 2_ [ (3，5—ジメチル _4 メトキシ _ 2_ピリジル)メチルスルフィ二 ル]— 5 メトキシ一 1H—ベンズイミダゾール モノナトリウム塩、 （RS) _ 2_ [ (3，5 -ジメチル _4 メトキシ _ 2_ピリジル)メチルスルフィエル] _ 5 メトキシ一 1H—ベ ンズイミダゾール へミマグネシウム塩または（RS) _ 5—ジフルォロメトキシ _ 2_ [ [ ( 3,4—ジメトキシ） _ 2_ピリジル]メチルスルフィエル]—1H—ベンズイミダゾール モ ノナトリウム塩である請求項 13または 14記載の使用。
角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮 欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請 求項 13〜： 16のいずれ力 1記載の使用。
剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項 13〜： 17のいずれ力 1記載の使用。
91-
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