BR102015004857B1

BR102015004857B1 - Processo para a preparação de imatinibe e mesilato de imatinibe forma alfa-2 não-agulha

Info

Publication number: BR102015004857B1
Application number: BR102015004857-2A
Authority: BR
Inventors: Ogari de Castro Pacheco; Vincenzo De Sio
Original assignee: Cristália Produtos Químiicos Farmacêuticos Ltda
Priority date: 2015-03-04
Filing date: 2015-03-04
Publication date: 2022-05-24
Also published as: BR102015004857A2

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMATINIBE E MESILATO DE IMATINIBE FORMA alfa2 NÃO-AGULHA. A presente invenção refere-se a um processo eficiente e industrialmente viável para a preparação de imatinibe e mesilato de imatinibe forma ?2 não-agulha em alta pureza, sem necessitar de purificação por recristalização ou cromatografia de coluna. O processo da presente invenção é fácil, rápido e econômico, onde o mesilato de imatinibe é obtido com alto rendimento e pureza.

Description

[0001] A presente invenção refere-se ao campo da química orgânica. Particularmente, a presente invenção refere-se a um processo eficiente e industrialmente vantajoso para a preparação de imatinibe e de mesilato de imatinibe na forma cristalina α2 não-agulha em alta pureza.

Estado da arte

[0002] Imatinibe, quimicamente identificado como 4-[(4- metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-pirimidinil]-amino]fenil]benzamida, é representado pela fórmula estrutural(I):

[0003] Imatinibe é conhecido como um inibidor da tirosina quinase e é considerado como uma das principais alternativas para o tratamento de leucemia mieloide crônica (LMC) devido a sua propriedade de inibir seletivamente a ativação de proteínas alvo envolvidas na proliferação celular. É administrado oralmente, sendo comercializado atualmente na forma de comprimidos contendo 100 mg ou 400 mg de mesilato de imatinibe sob o nome de marca Glivec®.

[0004] Imatinibe base e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como o seu uso como um agente antitumoral, foram revelados na patente US 5,521,184. O exemplo 21 deste documento descreve um processo para a preparação de imatinibe base, que inclui reagir N-(2-metil-5-aminofenil)- 4-(3-piridil-2-pirimidina)amina (aqui designado como “composto amino”) com cloreto de 4-(4-metil- piperazinometil)benzoíla na presença de uma grande quantidade de piridina (138 equivalentes), como solvente de condensação e base, em relação ao “composto amino” à temperatura ambiente durante 23 horas para fornecer o imatinibe bruto. A mistura reacional é concentrada à vácuo para evaporação da piridina remanescente, o produto é isolado após tratamento com água e ressuspenso em uma mistura de diclorometano/metanol. Adicionalmente, o imatinibe bruto é purificado por cromatografia o que é altamente indesejável em processos em escala industrial visto que é caro e demorado. Além disso, o uso de piridina no processo de síntese, neste caso na etapa de condensação, não é aconselhável para a escala de operações, uma vez que é muito difícil de remover traços resíduais desse solvente do produto final e por ser um solvente muito tóxico. Não há nenhum relato de preparação de mesilato de imatinibe na patente US 5,521,184, tampouco o controle das impurezas do processo, particularmente das impurezas genotóxicas.

[0005] Impurezas genotóxicas são capazes de causar danos diretos ou indiretos ao ácido desoxirribunucleico (DNA) ou cromossomos provocando alteração na expressão génica [Jacobson-Kram D, McGovern T. Toxicological overview of impurities in pharmaceutical products Adv. Drug Deliv. Rev. 2007;59(1):38-42].

[0006] Para o mesilato de imatinibe duas impurezas genotóxicas são reportadas pelo FDA, “composto amino” (limite reportado: 20 ppm) e 4-clorometil-N-[4-methyl-3- (piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida (limite reportado: 10 ppm), e que portanto devem ser controladas ao nível mínimo possível [A Kompella, BR Adibhatla, PR Muddasani, S Rachakonda, VK Gampa, PK Dubey. A Facile Total Synthesis for Large-Scale Production of Imatinib Base. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1794-1804].

[0007] O pedido internacional WO2008051597 descreve no exemplo 4 a preparação de imatinibe base que envolve na primeira etapa a formação de uma suspensão do ácido 4-[(4- metil-1-piperazinil)metil]benzoico (aqui designado como “composto ácido”) em diclorometano (30 volumes em relação ao “composto ácido”) à temperatura ambiente, e adição de diciclohexil-carbodiimida (DCC) em pó e 1- hidróxibenzotriazol (HOBT). Após 18 horas de agitação, o sólido é filtrado e lavado com diclorometano. Na segunda etapa, o “composto amino” é adicionado aos filtrados combinados, a solução é agitada a 15-25°C durante 1 hora, então 4-dimetilaminopiridina (DMAP) é adicionado e a agitação é mantida durante 2 dias. À mistura reacional são adicionadas água e uma solução de NH4OH 26%, seguida pela separação da fase orgânica e evaporação. O resíduo é recolhido em isopropanol e o imatinibe base é filtrado, lavado com isopropanol e seco (13,5 g, rendimento: 77% e pureza 96,3%). A cinética é lenta e o processo é muito demorado. As desvantagens deste processo devem-se à (i) adição fracionada dos reagentes, onde na primeira etapa de reação são necessárias 18 horas à temperatura ambiente para formar as espécies ativadas; (ii) o uso de diclorometano que não é um bom solvente para esta reação; (iii) filtração para remover o DCU (derivado ureia de DCC que é insolúvel em água) e (iv) diluição da mistura reacional. O uso de DMAP na segunda etapa não se justifica, uma que vez que o “composto amino” já está na forma de base livre. Adicionalmente, o documento não faz qualquer referência às impurezas genotóxicas oriundas do processo.

[0008] O pedido internacional WO2008112722 descreve um processo para a preparação de imatinibe base ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, os exemplos 9 e 12 descrevem a reação de condensação do “composto amino” com o dicloridrato do “composto ácido” em dimetilformamida (DMF) na presença de trietilamina (TEA), um agente de ativação, tal como HOBT, e um agente de condensação, tal como DCC e N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida (EDC), ambos adicionados ao meio reacional na forma de pó. A primeira etapa de reação inicia-se com a mistura de dicloridrato do “composto ácido”, solvente e base, que é agitada durante 10 minutos a 25°C e em seguida arrefecida a 0°C. O “composto amino” é então adicionado sob atmosfera de nitrogênio à mistura reacional que é então mantida a 26 °C e sob agitação durante 21 horas (exemplo 9) ou 10 horas (exemplo 12). Diclorometano (DCM) é adicionado como solvente de extração e a fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 7% (2 x 50 mL) e em seguida é lavada com água. A fase orgânica é seca com Na2SO4 e evaporada completamente à vácuo. O sólido obtido é suspenso duas vezes ou mais em acetato de etila e seco à vácuo. O rendimento foi de 77,5% para o exemplo 9 e 39% para o exemplo 12. Este processo é complexo e de cinética lenta, em função de (i) diminuição da temperatura de 25°C para 0 °C da mistura reacional contendo o “composto ácido”, DMF e base a fim de adicionar o agente de condensação, agente de ativação e “composto amino”, sendo este último adicionado sob atmosfera de nitrogênio, seguido pela elevação da temperatura a 26°C para o processamento da reação. Esta faixa de temperatura dificulta a solubilidade dos reagentes, diminuindo a cinética da reação; (ii) adição fracionada dos reagentes que dificulta o processo, tornando-o mais lento; e (iii) realização de duas ou mais etapas de cristalização em acetato de etila para aumentar a pureza do imatinibe base. Particularmente, o processo do exemplo 9 é industrialmente inviável para a produção de um produto citostático, pois realiza uma filtração para remover o DCU e depois lavagem com água, além da concentração do solvente até resíduo sólido. Adicionalmente, não há qualquer referência às impurezas genotóxicas oriundas deste processo.

[0009] Uma abordagem sintética similar é descrita no documento indiano IN 6/CHE/2007. Em particular, o exemplo 5 descreve a reação do dicloridrato do “composto ácido” com o “composto amino” na presença de DCM, é resfriada a 10-15 °C e DCC em pó é adicionado ao meio, seguido de agitação por 24 horas à temperatura ambiente e filtração. A cinética lenta desta reação e a formação do derivado DCU, que é eliminado por filtração, fazem com que o processo se torne industrialmente inviável.

[0010] Mesilato de imatinibe nas formas cristalinas α e β, além dos processos de preparação, foi inicialmente revelado no pedido internacional WO9903854. A forma α foi obtida pela cristalização de mesilato de imatinibe em uma mistura de água e etanol. A forma β foi obtida pela cristalização de mesilato de imatinibe em metanol pela semeadura de cristais da forma β. A forma α é higroscópica, metaestável e apresenta os cristais na forma de agulha, enquanto a forma β é termodinamicamente mais estável à temperatura ambiente e abaixo de 140°C, menos higroscópica que a forma α, apresenta os cristais na forma não-agulha e boas características de fluidez. Portanto, segundo o documento, a forma β é a adequada para formulações farmacêuticas na forma de dosagem sólida.

[0011] O pedido internacional WO2005077933 descreve uma nova forma cristalina, designada forma α2 não-agulha, que apresenta o mesmo padrão de difração de raios-X, ponto de fusão e DSC da forma α, mas difere fisicamente por ser mais estável, não higroscópica até 120°C e na forma do cristal, não-agulha.

[0012] A forma de um cristal pode ser comprovada através da análise de Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), que analisa as características microestruturais de amostras sólidas e, mais particularmente, define a aparência tridimensional das amostras analisadas. Este tipo de análise não foi apresentado pelo documento WO2005077933.

[0013] Em particular, os exemplos 1 e 2 do WO2005077933 descrevem um processo de obtenção do mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha que compreende suspender imatinibe base em isopropanol, adicionar ácido metanossulfônico à temperatura ambiente e manter a mistura reacional a 40-80 °C por 20-30 minutos, resfriar a mistura até 40-45°C e filtrar. O sólido úmido é seco a 80°C por 6 horas. A reação é realizada em um meio reacional que compreende < 13 volumes de isopropanol em relação ao rendimento teórico do mesilato de imatinibe, que pode ser considerado concentrado o que dificulta as etapas de agitação e filtração do meio reacional diminuindo a cinética da reação e o rendimento que para este processo é de 71-72%.

[0014] O pedido internacional WO2012004801 descreve um processo para a preparação do mesilato de imatinibe a partir de imatinibe base em isopropanol. Entretanto, diferentemente do processo do WO2005077933, a suspensão de imatinibe base em isopropanol é aquecida à temperatura acima de 65°C, por exemplo, de 70 a 75°C antes da adição da solução de ácido metanossulfônico em isopropanol. Este documento não caracteriza a forma cristalina obtida.

[0015] O pedido internacional WO2011099039 descreve um processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α agulha longa e agulha pequena. O processo compreende suspender imatinibe base em um solvente, preferivelmente isopropanol, e adição de uma solução de ácido metanossulfônico no mesmo solvente para obter a forma α. As principais características do processo que são críticas para a obtenção da forma α estão relacionadas à pureza do imatinibe base (pelo menos 99%), umidade do solvente (0,8 a 1,2%), razão de ácido metanossulfônico/imatinibe base (> 1:1, tipicamente 2:1), temperatura de adição da solução do ácido metanossulfônico (30-60°C) e a temperatura de secagem do produto (80-100°C). A adição de ácido metanossulfônico à temperatura mais elevada da suspensão (55-60°C) resulta na formação da forma α agulha longa enquanto que tal adição em temperatura de 30-45°C resulta na forma α agulha pequena.

[0016] De maneira geral os processos reportados para obtenção de mesilato de imatinibe apresentam certas desvantagens, tais como, adição fracionada de reagentes, emprego de condições especiais para trabalhar com gases (atmosfera de nitrogênio), purificação complexa e tediosa, tal como a cromatográfica, levando a pouca reprodutibilidade no que se refere à pureza do produto. Consequentemente, existe uma necessidade para o desenvolvimento de um novo processo para a preparação de imatinibe base ou seu sal mesilato na forma α2 não-agulha que seja eficiente e industrialmente vantajoso.

Sumário da invenção

[0017] A presente invenção refere-se a um processo eficiente e industrialmente vantajoso para a preparação de mesilato de imatinibe na forma cristalina α2 não-agulha em alta pureza.

[0018] O processo geral para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha compreende as etapas de condensação e mesilação, conforme Esquema 1 abaixo:

[0019] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza a partir de imatinibe base em isopropanol com alto rendimento, particularmente quando o isopropanol é empregado na quantidade de 15 a 20 volumes em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe, preferivelmente 17 volumes.

[0020] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza a partir de imatinibe base em um solvente hidrocarboneto aromático ou não aromático cíclico com alto rendimento. Preferivelmente, o solvente hidrocarboneto aromático é o tolueno e o não aromático cíclico é o ciclohexano.

[0021] Particularmente, o mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha é obtido em alta pureza, sem necessitar de purificação por recristalização ou cromatografia de coluna. O produto é obtido com rendimento > 87%; pureza por HPLC > 99,74%; e impurezas genotóxicas abaixo do especificado (“composto amino” < 20 ppm; e 4-clorometil-N-[4-methyl-3- (piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida < 10 ppm).

[0022] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo simples e eficiente para preparação de imatinibe base com pureza em HPLC > 99,4%.

[0023] Imatinibe base é obtido a partir da condensação dos compostos dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)-benzoico hemi-hidratado e N-(2-metil-5- aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina)amina em mistura de solventes, HOBT, TEA, EDC.HCl e, opcionalmente, na presença do catalisador DMAP.

[0024] A alta pureza do imatinibe base e a baixa quantidade das impurezas genotóxicas já nesta etapa, são importantes a fim de garantir uma pureza adequada do produto final, mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha, dentro das especificações e exigências das farmacopeias internacionais para uso como ativo farmacêutico.

Descrição das figuras

[0025] A seguir se faz a descrição das figuras que acompanham este relatório para ilustração da presente invenção.

[0026] Figura 1: DSC para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 3).

[0027] Figura 2: IV (KBr) para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 3).

[0028] Figura 3: PDRX para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (exemplo 3).

[0029] Figura 4: MEV para o mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 5.000x (Exemplo 3).

[0030] Figura 5: MEV para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 20.000x (Exemplo 3).

[0031] Figura 6: DSC para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 4).

[0032] Figura 7: IV (KBr) para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 4).

[0033] Figura 8: PDRX para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 4).

[0034] Figura 9: MEV para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 5.000x (Exemplo 4).

[0035] Figura 10: MEV para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 20.000x (Exemplo 4).

[0036] Figura 11: DSC para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha(Exemplo 5).

[0037] Figura 12: IV (KBr) para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 5).

[0038] Figura 13: PDRX para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 5).

[0039] Figura 14: MEV para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 5.000x. (Exemplo 5)

[0040] Figura 15: MEV para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 20.000x (Exemplo 5)

[0041] Figura 16: DSC para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha(Exemplo 6).

[0042] Figura 17: IV (KBr) para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 6).

[0043] Figura 18: PDRX para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Exemplo 6).

[0044] Figura 19: MEV para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 5.000x. (Exemplo 6)

[0045] Figura 20: MEV para mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha com ampliação de 20.000x (Exemplo 6)

Descrição detalhada da invenção

[0046] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza, que compreende as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 4- dimetilaminopiridina (DMAP), 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano (DCM), sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16; manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; (c) Adicionar diclorometano e uma solução de NaOH 0,5 M gota a gota à suspensão até tornar as fases límpidas; separar e lavar a fase orgânica com água; (d) Remover o diclorometano da suspensão por destilação, adicionar isopropanol, e continuar a destilação até 74-80°C para remoção do diclorometano residual; (e) Resfriar a suspensão à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; (f) Opcionalmente, ressuspender o sólido úmido obtido na etapa (e) em isopropanol a 45-55°C e manter a suspensão sob agitação durante 1 hora, após esse período resfriar à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora, obtendo-se um sólido úmido; (g) Lavar o sólido obtido na etapa (e) ou (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base; (h) Suspender o produto imatinibe base obtido na etapa (g) em isopropanol; (i) Adicionar gota a gota uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à suspensão obtida em (h) durante 30 minutos à temperatura ambiente; sendo que a suspensão obtida compreende de 15 a 20 volumes de isopropanol em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe; (j) Aquecer a suspensão obtida a 74-80°C durante 30 minutos, resfriar a 40°C durante 15 minutos e filtrar para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido; e (k) Lavar o mesilato de imatinibe úmido com isopropanol e secar a 80°C durante 6 horas obtendo-se o mesilato de imatinibe forma α2 não- agulha.

[0047] A preparação de imatinibe base de acordo com o processo da presente invenção envolve a reação de condensação entre os compostos dicloridrato do ácido 4-(4- metil-piperazinometil)-benzoico (1 equivalente) e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina)amina(0,75 a 0,8 equivalentes) em uma mistura de solventes. Os materiais de partida são adicionados ao reator juntamente com DMAP (0,1 a 0,15 equivalentes), HOBT (1,05 equivalentes), TEA (3,1 equivalentes) e o solvente dimetilformamida (DMF); com exceção do EDC.HCl (1,1 equivalentes) que primeiramente é solubilizado em diclorometano (DCM) e adicionado à suspensão já aquecida a 60°C. O solvente dimetilformamida é importante para a solubilização dos materiais de partida. O aquecimento da suspensão ajuda a completar a solubilização do sistema consequentemente tornando a reação mais rápida. Desta forma, o processo torna-se mais fácil, sem necessidade de abertura do reator e de fracionar a adição dos reagentes. Nestas condições, os inventores não observaram qualquer evidência de degradação dos materiais de partida.

[0048] Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza, que compreende as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano, sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16, manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; filtrar e lavar a suspensão com isopropanol previamente aquecido a 40°C, após 1 hora; (c) Adicionar isopropanol ao sólido úmido e aquecer até a temperatura de refluxo; adicionar água lentamente até completa solubilização; a solução é resfriada à temperatura ambiente e a cristalização é observada a temperatura de 30-50°C; após 2 horas à temperatura ambiente, a suspensão é filtrada e os cristais obtidos são lavados com isopropanol; (d) Ressuspender os cristais úmidos obtidos na etapa (c) em uma mistura de DCM e isopropanol à temperatura ambiente; à suspensão adicionar uma solução de NaOH 1 M gota a gota até tornar as fases límpidas; separar a fase orgânica e adicionar isopropanol; (e) Remover o diclorometano da suspensão por destilação; (f) Adicionar isopropanol e resfriar a suspensão à temperatura ambiente; e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; (g) Lavar o sólido obtido na etapa (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base; (h) Suspender o produto imatinibe base obtido na etapa (g) em isopropanol; (i) Adicionar gota a gota uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à suspensão obtida em (h) durante 30 minutos à temperatura ambiente; sendo que a quantidade total de isopropanol empregada nas etapas (h) e (i) é de 15 a 20 volumes em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe; (j) Aquecer a suspensão obtida a 74-80°C durante 30 minutos, resfriar a 40°C durante 15 minutos e filtrar para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido; e (k) Lavar o mesilato de imatinibe úmido com isopropanol e secar a 80°C durante 6 horas obtendo-se o mesilato de imatinibe forma α2 não- agulha.

[0049] Conforme processo acima, imatinibe base é obtido através da reação de condensação entre os compostos dicloridrato do ácido 4-(4-metil-piperazinometil)-benzoico hemi-hidratado (1 equivalente) e N-(2-metil-5-aminofenil)- 4-(3-piridil-2-pirimidina)amina(0,8 equivalentes) em uma mistura de solventes, na ausência de DMAP. Os materiais de partida são adicionados ao reator juntamente com HOBT (1,05 equivalentes), TEA (3,1 equivalentes) e o solvente dimetilformamida (DMF); com exceção do EDC.HCl (1,1 equivalentes) que primeiramente é solubilizado em diclorometano (DCM) e adicionado à suspensão já aquecida a 60°C. A reação de condensação ocorre no tempo de 2 h e o imatinibe obtido na forma de sal cloridrato é purificado por cristalização na presença de isopropanol e água.

[0050] Nestas condições, os inventores também observaram que a cristalização de imatinibe obtido na forma de sal cloridrato elimina quase que totalmente a impureza “composto amino” e as outras impurezas relacionadas, favorecendo a obtenção de imatinibe base altamente purificado.

[0051] O agente de condensação EDC.HCl foi escolhido pois o seu derivado ureia é amplamente solúvel em água e pode ser eliminado por tratamento em meio aquoso. O EDC.HCL é solubilizado em diclorometano, como co-solvente de reação, e sua adição deve ser lenta para evitar qualquer reação secundária. De acordo com a presente invenção, EDC.HCl é empregado preferivelmente na quantidade de 1,1 equivalentes.

[0052] A base trietilamina (3,1 equivalentes) é fundamental para neutralizar os 2 equivalentes de HCl do “composto ácido” que está na forma de dicloridrato e para deprotonar 1 equivalente do ácido carboxílico. Uma quantidade catalítica de DMAP é adicionada para aumentar a cinética da reação, permitindo em um tempo breve (2 horas), uma conversão completa da reação com um residual de “composto amino” de cerca 0,01% (p/p). De acordo com a presente invenção, DMAP é opcionalmente empregado na quantidade de 0,1 a 0,15 equivalentes.

[0053] O agente de ativação HOBT é empregado para evitar uma transposição “O a N” da acilureia, que pode ser observado quando se emprega apenas uma carbodiimida, e para aumentar a velocidade do acoplamento. De acordo com a presente invenção, HOBT é empregado preferivelmente na quantidade de 1,05 equivalentes.

[0054] A reação de condensação é conduzida em uma mistura de solventes (DMF/DCM) na temperatura de refluxo, que para a razão DMF/DCM 1,16 é 60°C.

[0055] Os inventores também observaram que o diclorometano não é um bom solvente tanto para o “composto ácido” quanto ao “composto amino”. Por este motivo, se uma quantidade maior de diclorometano for adicionada ao meio reacional, a cinética de reação torna-se muita lenta e para compensar, o tempo deverá ser aumentado, mas em contrapartida a produtividade será diminuída. Por outro lado, uma quantidade maior de dimetilformamida na reação de condensação gera três problemas: 1) difícil remoção na fase de extração com água; 2) um residual alto de dimetilformamida na fase orgânica reduz o rendimento na fase de filtração, pela maior solubilidade do imatinibe base neste solvente; e 3) a dimetilformamida residual gera, na secagem, um possível comprometimento na pureza do produto.

[0056] As condições de reação (concentração dos reagentes, temperatura e tempo de reação) da presente invenção foram estudadas pelos inventores a fim de alcançar o melhor desempenho em termos de cinética de reação e pureza do produto final. De acordo com a presente invenção, a proporção de dimetilformamida/diclorometano é de 1,16 à temperatura de refluxo de 60°C, que é crucial para uma ótima cinética de reação. O tempo reacional para a reação nas condições otimizadas é de 2 horas.

[0057] De acordo com o processo da presente invenção, o imatinibe base é obtido em alta pureza e baixa quantidade das impurezas genotóxicas. Particularmente, o imatinibe base obtido contém < 100 ppm de “composto amino” como impureza do processo. O teor reduzido desta impureza é importante a fim de garantir uma pureza adequada do produto final, mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha, com teor de “composto amino” < 20 ppm.

[0058] A segunda reação do processo da presente invenção envolve a conversão do imatinibe base no sal mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha. Esta reação emprega como solvente de cristalização o isopropanol que foi escolhido por fornecer bom rendimento e cristais com boa filtração e elevado grau de pureza. O processo compreende suspender o produto imatinibe base em isopropanol, adicionar uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à temperatura ambiente, aquecer a suspensão até a temperatura de refluxo (74-80°C) durante 30 minutos, resfriar a 40°C e manter esta temperatura durante 15 minutos, filtrar o produto, lavar com isopropanol e secar a 80°C durante 6 horas para obtenção do mesilato de imatinibe forma α2 não- agulha.

[0059] Surpreendentemente, os inventores alcançaram alto rendimento de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha quando empregaram meio reacional mais diluído, cerca de 15 a 20 volumes de isopropanol em relação ao cálculo teórico de mesilato de imatinibe, preferivelmente 17 volumes, em relação ao processo descrito no estado da arte (WO2005077933). O meio reacional mais diluído favorece a agitação e a filtração, tornando o processo mais eficiente e contribuindo para um maior rendimento.

[0060] Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza, que compreende as seguintes etapas: (a) Suspender imatinibe base em um solvente hidrocarboneto aromático ou não aromático cíclico; (b) Aquecer a suspensão obtida a 40-50°C durante 30 minutos; (c) Adicionar lentamente uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à suspensão obtida na etapa (b); (d) Manter a suspensão obtida na etapa (c) a 40°C durante 15 minutos e filtrar a 40-50°C, no caso do solvente da etapa (a) ser um hidrocarboneto aromático, para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido, ou manter a suspensão obtida na etapa (c) a 50°C durante 30 minutos e filtrar a temperatura ambiente, no caso do solvente da etapa (a) ser um hidrocarboneto não aromático cíclico, para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido; e (e) Lavar o mesilato de imatinibe úmido com o mesmo solvente empregado na etapa (a) e secar a temperatura de 55°C por 16 horas para obtenção do mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha.

[0061] O imatinibe base pode ser preparado por processos conhecidos na arte, mas é preferivelmente preparado de acordo com o processo da presente invenção tal como descrito nos exemplos 1, 2 e 3 da presente invenção. Preferivelmente, o solvente hidrocarboneto aromático é o tolueno e o solvente hidrocarboneto não aromático cíclico é o ciclohexano.

[0062] Em uma realização, o processo da presente invenção compreende suspender o produto imatinibe base em tolueno, aquecer a suspensão até 40°C durante 30 minutos, adicionar uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol e manter a suspensão em temperatura de 40°C durante 15 minutos, filtrar o produto, lavar com tolueno e secar a 55 °C durante 16 horas para obtenção do mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza.

[0063] Alternativamente, o processo da presente invenção compreende suspender o produto imatinibe base em ciclohexano, aquecer a suspensão até 50°C durante 30 minutos, adicionar uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol e manter a suspensão em temperatura de 50 °C durante 30 minutos, filtrar o produto à temperatura ambiente, lavar com ciclohexano e secar a 55°C durante 16 horas para obtenção do mesilato de imatinibe forma α2 não- agulha em alta pureza.

[0064] Em um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de imatinibe base em alta pureza, que compreende as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 4- dimetilaminopiridina (DMAP), 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano, sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16, manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; (c) Adicionar diclorometano e uma solução de NaOH 0,5 M gota a gota à suspensão até tornar as fases límpidas; separar e lavar a fase orgânica com água; (d) Remover o diclorometano da suspensão por destilação, adicionar isopropanol, e continuar a destilação até 74-80°C para remoção do diclorometano residual; (e) Resfriar a suspensão à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; (f) Opcionalmente, ressuspender o sólido úmido obtido na etapa (e) em isopropanol a 45-55°C e manter a suspensão sob agitação durante 1 hora, após esse período resfriar à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora, obtendo-se um sólido úmido; e (g) Lavar o sólido obtido na etapa (e) ou (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base.

[0065] Em um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de imatinibe base em alta pureza, que compreende as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano, sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16, manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; filtrar e lavar a suspensão com isopropanol previamente aquecido a 40°C, após 1 hora; (c) Adicionar isopropanol ao sólido úmido e aquecer até a temperatura de refluxo; adicionar água lentamente até completa solubilização; a solução é resfriada à temperatura ambiente e a cristalização é observada a temperatura de 30-50°C; após 2 horas à temperatura ambiente, a suspensão é filtrada e os cristais obtidos são lavados com isopropanol; (d) Ressuspender os cristais úmidos obtidos na etapa (c) em uma mistura de DCM e isopropanol à temperatura ambiente; à suspensão adicionar uma solução de NaOH 1 M gota a gota até tornar as fases límpidas; separar a fase orgânica e adicionar isopropanol; (e) Remover o diclorometano da suspensão por destilação; (f) Adicionar isopropanol e resfriar a suspensão à temperatura ambiente; e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; e (g) Lavar o sólido obtido na etapa (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base.

[0066] O imatinibe preparado de acordo com o processo da presente invenção pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitável, tal como o mesilato de imatinibe, de acordo com processos conhecidos do estado arte. Preferivelmente, o imatinibe é convertido em mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha de acordo com o processo descrito na presente invenção.

[0067] Em resumo, o processo da presente invenção apresenta várias vantagens quando comparado com os processos reportados no estado da arte, são elas: 1. Processo rápido e eficiente; 2. Processo reprodutível; 3. Maior simplicidade operacional devido ao número reduzido de operações unitárias; 4. O produto mesilato de imatinibe forma α2 não- agulha é obtido com um nível de pureza por HPLC > 99,74% (impureza por HPLC: “composto amino” < 20 ppm e do 4-clorometil-N-[4-methyl-3-(piridin-3-il-pirimidin- 2-il-amino)-fenil]-benzamida < 10 ppm), sem necessidade de recorrer a qualquer tipo de purificação por recristalização ou por coluna cromatográfica; e 5. O imatinibe é obtido com um nível de pureza > 99,4%, o que contribui para uma pureza adequada do produto final mesilato de imatinibe.

[0068] Tais vantagens fazem do processo da presente invenção um processo eficiente com alto rendimento, econômico, rápido e industrialmente vantajoso.

[0069] Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos, devendo ser empregados para uma melhor compreensão da presente invenção, não devendo, contudo, serem utilizados com o intuito de limitar o escopo da presente invenção.

Exemplo 1 Preparação de imatinibe base

[0070] Em um reator de 5 L de capacidade foram adicionados 100 g (1 equivalente) de dicloridrato do “composto ácido”, 5,7 g (0,15 equivalentes) de DMAP, 44,8 g (1,05 equivalentes) de HOBT e 65,8 g (0,75 equivalentes) de “composto amino”. Em seguida, foram adicionados 700 mL de dimetilformamida e 136 mL (3,1 equivalentes) de TEA. A suspensão foi aquecida a 60°C e uma solução de 66,6 g (1,1 equivalentes) de EDC.HCl em 600 mL de diclorometano foi adicionada lentamente durante 30 minutos. Após 2 horas a 60°C, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente durante 1 hora e então 600 mL de diclorometano foram adicionados. Em seguida, uma solução de 720 mL de NaOH 0,5 M foi adicionada gota a gota até completa solubilização do imatinibe base na fase orgânica. A fase orgânica foi separada e lavada uma única vez com 600 mL de água. 600 mL de diclorometano foram removidos por destilação e 1.200 mL de isopropanol como solvente de precipitação foram adicionados à mistura orgânica. A destilação prosseguiu e 600 mL de solvente foram destilados até 74-80°C para remover o diclorometano residual. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada após 1 hora. O sólido obtido foi lavado com isopropanol (2 x 150 mL). O sólido úmido foi seco durante 12 horas a 60°C fornecendo 99,2 g de imatinibe base (rendimento: 85%; pureza por HPLC 99,69%; N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3- piridil-2-pirimidina)amina = 50-70 ppm; 4-clorometil-N-[4- methyl-3-(piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]- benzamida < 10 ppm).

Exemplo 2 Preparação de imatinibe base

[0071] Em um reator de 1 L de capacidade foram adicionados 20 g (1 equivalente) de dicloridrato do “composto ácido”, 0,76 g (0,1 equivalentes) de DMAP, 9,0 g (1,05 equivalentes) de HOBT e 14,0 g (0,8 equivalentes) de “composto amino”. Em seguida, foram adicionados 140 mL de dimetilformamida e 27,2 mL (3,1 equivalentes) de TEA. À suspensão aquecida a 60°C foi adicionada lentamente uma solução de 66,6 g (1,1 equivalentes) de EDC.HCl em 120 mL de diclorometano durante 30 minutos. Após 2 horas a 60°C a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente durante 1 hora e 80 mL de diclorometano foram adicionados. Uma solução de 120 mL de NaOH 0,5 M foi adicionada gota a gota até completa solubilização do imatinibe base na fase orgânica. A fase orgânica foi separada e lavada uma única vez com 120 mL de água. Em seguida, 83 mL de diclorometano foram removidos por destilação e 234 mL de isopropanol como solvente de precipitação foram adicionados à mistura orgânica. A destilação prosseguiu e 117 mL de solvente foram destilados até 74-80°C para remover o diclorometano residual. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada após 1 hora. O sólido úmido foi ressuspenso em 248 mL de isopropanol a 50°C durante 1 hora. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O sólido obtido foi lavado com isopropanol (2 x 20 mL). O sólido úmido foi seco durante 4 horas a 80°C fornecendo 16 g de imatinibe base (rendimento: 67%; pureza por HPLC 99,53%; N- (2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina)amina = 50-70 ppm; 4-clorometil-N-[4-methyl-3-(piridin-3-il- pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida < 10 ppm).

Exemplo 3 Preparação de imatinibe base

[0072] Em um reator de 200 L de capacidade 11,07 kg (1 equivalente) de dicloridrato do “composto ácido”, 5,13 kg (1,05 equivalentes) de HOBT, 8,00 kg (0,8 equivalentes) de “composto amino” e 7,67 kg (3,1 equivalentes) de TEA foram adicionados a 63,3 L de dimetilformamida. A suspensão foi aquecida a 60°C e uma solução de 7,63 kg (1,1 equivalentes) de EDC.HCl em 54 L de diclorometano foi adicionada lentamente durante 30 minutos. Após 2 horas a 60°C, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente durante 1 hora, a suspensão foi filtrada e lavada com isopropanol, previamente aquecida a 40°C. O sólido úmido resultante foi suspenso em 118,5 L de isopropanol e aquecido até refluxo. Água foi adicionada até completa solubilização de imatinibe obtido na forma de sal cloridrato. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e uma cristalização foi observada a temperatura de cerca de 40°C. Após 2 horas a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com isopropanol. Os cristais úmidos obtidos foram suspensos em uma mistura de diclorometano (68,5 L) e isopropanol (22,8 L) a temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de 28,8 L de NaOH 1 M foi adicionada gota a gota até completa solubilização do imatinibe base na fase orgânica. A fase orgânica foi separada e 22,8 L de isopropanol foram adicionados e diclorometano foi completamente removido por destilação. 68,5 L de isopropanol foram adicionados à mistura orgânica e então a suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada após 1 hora. O sólido obtido foi lavado com isopropanol. O sólido úmido foi seco durante 12 horas a 60 °C fornecendo 11 kg de imatinibe base (rendimento: 78%; pureza por HPLC 99,40%; N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3- piridil-2-pirimidina)amina < 30 ppm; 4-clorometil-N-[4- methyl-3-(piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]- benzamida < 10 ppm).

Exemplo 4 Preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha

[0073] Em um reator de 5 L de capacidade foram adicionados 99,2 g (1 equivalente) de imatinibe base, preparado de acordo com a presente invenção, e 1.686 mL de isopropanol. À suspensão obtida foi adicionada gota a gota uma solução de 19,5 g (1,01 equivalentes) de ácido metanossulfônico em 310 mL de isopropanol (17 volumes de isopropanol em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe) durante 30 minutos à temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida à temperatura de refluxo (74-80°C) e mantida nesta temperatura durante 30 minutos. A suspensão de cor branca obtida foi resfriada a 40°C durante 40 minutos e mantida nesta temperatura durante 15 minutos. Em seguida, a suspensão foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com 500 mL de isopropanol. Os cristais obtidos foram secos a 80°C durante 6 horas fornecendo 110 g de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Figuras 4 e 5). (Rendimento: 93%; pureza em HPLC 99,94%; N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3- piridil-2-pirimidina)amina < 20 ppm; 4-clorometil-N-[4- methyl-3-(piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]- benzamida < 10 ppm; KF: 0,2%) . Faixa Pf: 224,7 - 227,7°C DSC: 226,0°C (Figura 1) IV (cm-1): 432, 440, 464, 525, 536, 556, 621, 647, 711, 750, 772, 785, 807, 844, 863, 887, 913, 982, 1005, 1038, 1056, 1129, 1165, 1180, 1197, 1291, 1308, 1321, 1356, 1374, 1384, 1418, 1450, 1477, 1505, 1527, 1552, 1575, 1659, 2953, 3011, 3033, 3057, 3261, 3299, 3343, 3360, 3385, 3407, 3421, 3441, 3472, 3508, 3527. (Figura 2). PDXR (2θ): 4,8, 10,4, 11,2, 11,9, 12,1, 12,8, 13,8, 14,8, 15,2, 16,4, 17,7, 18,0, 18,6, 19,0, 19,7, 21,3, 21,5, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 26,1, 26,2, 27,3, 28,1, 28,4, 30,4, 31,0, 31,9, 32,5, 33,8, 35,1, 38,0, 39,1, 39,4 ± 0,20 (Figura 3)

Exemplo 5 Preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha

[0074] Em um reator de 1 L de capacidade foram adicionados 16 g (1 equivalente) de imatinibe base, preparado de acordo o exemplo 1 ou 2, e 240 mL de isopropanol. À suspensão obtida foi adicionada gota a gota uma solução de 3,1 g (1,01 equivalentes) de ácido metanossulfônico em 48 mL de isopropanol (15 volumes de isopropanol em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe) durante 15 minutos à temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida à temperatura de refluxo (74-80°C) e mantida nesta temperatura durante 15 minutos. A suspensão de cor branca obtida foi resfriada a 40°C durante 40 minutos e mantida nesta temperatura durante 15 minutos. Em seguida, a suspensão foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com 64 mL de isopropanol. Os cristais obtidos foram secos a 80°C durante 6 horas fornecendo 16,6 g de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Figuras 9 e 10). (Rendimento: 87%; pureza em HPLC 99,99%; N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3- piridil-2-pirimidina)amina < 20 ppm; 4-clorometil-N-[4- methyl-3-(piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]- benzamida < 10 ppm; KF:0,1%). Faixa Pf: 223,2 - 226, 9°C DSC: 226,1°C (Figura 6) IV (cm-1): 499, 523, 534, 556, 584, 596, 609, 621, 632, 646, 695, 712, 749, 771, 807, 842, 862, 887, 912, 982, 1005, 1036, 1057, 1128, 1162, 1207, 1220, 1288, 1308, 1321, 1356, 1373, 1418, 1443, 1453, 1475, 1508, 1523, 1528, 1535, 1553, 1572, 1660, 2953, 3011, 3034, 3057, 3259, 3299, 3375, 3388, 3426, 3440, 3472, 3483, 3506. (Figura 7) PDXR (2θ): 4,8, 9,4, 10,4, 11,2, 11,8, 12,1, 12,9, 13,8, 14,9, 15,2, 16,4, 17,7, 18,1, 18,6, 19,0, 19,8, 21,3, 21,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 26,1, 26,2, 27,3, 28,1, 28,4, 30,0, 30,4, 31,1, 31,9, 32,5, 33,9, 35,1, 35,5, 38,0, 39,1, 39,5 ± 0,20. (Figura 8)

Exemplo 6 Preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha

[0075] Em um reator de 250 mL de capacidade foram suspensos 10 g de imatinibe base, preparado de acordo com exemplo 1 ou 2, em 75 mL de tolueno. A suspensão foi aquecida a 40°C durante 30 minutos. À suspensão obtida, foi adicionada gota a gota uma solução de 1,95 g de ácido metanossulfônico em 75 mL de isopropanol durante 15 minutos. A mistura foi mantida a 40°C por 15 minutos. A suspensão de cor branca obtida foi filtrada e o sólido foi lavado com 15 mL de tolueno. Em seguida, os cristais úmidos foram secos a 55°C durante 16 horas fornecendo 9,0 g de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Figuras 14 e 15) (rendimento: 76 %; pureza em HPLC 99,95%; N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3- piridil-2-pirimidina)amina < 20 ppm; 4-clorometil-N-[4- methyl-3-(piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-fenil]- benzamida < 10 ppm; KF: 0,1%) . Faixa Pf: 224,1 - 227,2°C DSC: 226,3°C (Figura 11) IV (cm-1): 461, 549, 711, 744, 812, 887, 981, 1035, 1134, 1163, 1220, 1290,1317, 1375, 1417, 1446, 1471, 1527, 1548, 1573, 1658, 3007, 3034, 3055, 3109,3257, 3302. (Figura 12) PDXR (2θ): 4,7, 5,4, 8,1, 9,2, 10,2, 11,0, 11,7, 11,9, 12,7, 13,7, 14,7, 15,1, 16,3, 17,5, 17,9, 18,4, 18,9, 19,6, 21,1, 21,4, 22,5, 22,9, 24,7, 25,9, 27,2, 27,9, 28,3, 29,3, 29,8, 30,2, 30,9, 31,8, 32,3, 33,7, 35,0, 35,4, 35,7, 37,9, 39,0 39,3 ± 0,2. (Figura 13)

Exemplo 7 Preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha

[0076] Em um reator de 250 mL de capacidade foram suspensos 5 g de imatinibe base, preparado de acordo com exemplo 1 ou 2, em 50 mL de ciclohexano. A suspensão foi aquecida a 40°C durante 30 minutos. À suspensão obtida, foi adicionada gota a gota uma solução de 1,95 g de ácido metanossulfônico em 50 mL de isopropanol durante 15 minutos. A mistura foi mantida a 50°C por 30 minutos. A suspensão de cor amarelada obtida foi filtrada e o sólido foi lavado com 15 mL de ciclohexano. Em seguida, os cristais úmidos foram secos a temperatura de 55°C durante 16 horas fornecendo 4,8 g de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha (Figuras 19 e 20). (Rendimento: 80%; pureza em HPLC 99,74%; N-(2-metil-5- aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina)amina < 20 ppm; 4- clorometil-N-[4-methyl-3-(piridin-3-il-pirimidin-2-il- amino)-fenil]-benzamida < 10 ppm; KF: 0,1%) . Faixa Pf: 224,0 - 226,9°C DSC: 224,9°C (Figura 16) IV (KBr, cm-1) = 644, 715, 812, 887, 981, 1035, 1134, 1163, 1220, 1290, 1317, 1375, 1417, 1446, 1471, 1527, 1548, 1573, 1658, 3005, 3034, 3057, 3126, 3197, 3259, 3296. (Figura 17) DPRX (2θ): 4,8, 6,8, 8,4, 9,4, 10,4, 11,2, 11,8, 12,9, 13,8, 14,8, 15,2, 16,4, 17,7, 18,1, 18,5, 19,0, 19,7, 21,2, 21,5, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 26,1, 26,3, 27,3, 27,4, 28,1, 30,0, 30,4, 31,1, 31,9, 32,5, 33,9,35,0, 35,2, 37,9, 39,5 ± 0,2. (Figura 18)

Claims

1- Processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 4- dimetilaminopiridina (DMAP), 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano (DCM), sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16, manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; (c) Adicionar diclorometano e uma solução de NaOH 0,5 M gota a gota à suspensão até tornar as fases límpidas; separar e lavar a fase orgânica com água; (d) Remover o diclorometano da suspensão por destilação, adicionar isopropanol, e continuar a destilação até 74-80°C para remoção do diclorometano residual; (e) Resfriar a suspensão à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; (f) Opcionalmente, ressuspender o sólido úmido obtido na etapa (e) em isopropanol a 45-55°C e manter a suspensão sob agitação durante 1 hora, após esse período resfriar à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora, obtendo-se um sólido úmido; (g) Lavar o sólido obtido na etapa (e) ou (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base; (h) Suspender o produto imatinibe base obtido na etapa (g) em isopropanol; (i) Adicionar gota a gota uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à suspensão obtida em (h) durante 30 minutos à temperatura ambiente; sendo que a quantidade total de isopropanol empregada nas etapas (h) e (i) é de 15 a 20 volumes em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe; (j) Aquecer a suspensão obtida a 74-80°C durante 30 minutos, resfriar a 40°C durante 15 minutos e filtrar para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido; e (k) Lavar o mesilato de imatinibe úmido com isopropanol e secar a 80°C durante 6 horas obtendo-se o mesilato de imatinibe forma α2 não- agulha.

2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dicloridrato do ácido 4-(4-metil-piperazinometil)-benzoico é empregado na quantidade de 1 equivalente; N-(2-metil-5-aminofenil)- 4-(3-piridil-2-pirimidina)amina é empregado na quantidade de 0,75 a 0,8 equivalentes; DMAP é empregado na quantidade de 0,1 a 0,15 equivalentes; HOBT é empregado na quantidade de 1,05 equivalentes; TEA é empregada na quantidade de 3,1 equivalentes; e EDC.HCl é empregado na quantidade de 1,1 equivalentes.

3- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade total de isopropanol empregada nas etapas (h) e (i) é 17 volumes em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe.

4- Processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano, sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16, manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; filtrar e lavar a suspensão com isopropanol previamente aquecido a 40°C, após 1 hora; (c) Adicionar isopropanol ao sólido úmido e aquecer até a temperatura de refluxo; adicionar água lentamente até completa solubilização; a solução é resfriada à temperatura ambiente e a cristalização é observada a temperatura de 3040°C; após 2 horas à temperatura ambiente, a suspensão é filtrada e os cristais obtidos são lavados com isopropanol; (d) Ressuspender os cristais úmidos obtidos na etapa (c) em uma mistura de DCM e isopropanol à temperatura ambiente; à suspensão adicionar uma solução de NaOH 1 M gota a gota até tornar as fases límpidas; separar a fase orgânica e adicionar isopropanol; (e) Remover o diclorometano da suspensão por destilação; (f) Adicionar isopropanol; resfriar a suspensão à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; (g) Lavar o sólido obtido na etapa (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base; (h) Suspender o produto imatinibe base obtido na etapa (g) em isopropanol; (i) Adicionar gota a gota uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à suspensão obtida em (h) durante 30 minutos à temperatura ambiente; sendo que a quantidade total de isopropanol empregada nas etapas (h) e (i) é de 15 a 20 volumes em relação ao rendimento teórico de mesilato de imatinibe; (j) Aquecer a suspensão obtida a 74-80°C durante 30 minutos, resfriar a 40°C durante 15 minutos e filtrar para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido; e (k) Lavar o mesilato de imatinibe úmido com isopropanol e secar a 80°C durante 6 horas obtendo-se o mesilato de imatinibe forma α2 não- agulha.

5- Processo para a preparação de mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha em alta pureza, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) Suspender imatinibe base em um solvente hidrocarboneto aromático ou não aromático cíclico; (b) Aquecer a suspensão obtida a 40-50°C durante 30 minutos; (c) Adicionar lentamente uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à suspensão obtida na etapa (b); (d) Manter a suspensão obtida na etapa (c) a 40°C durante 15 minutos e filtrar a 40-50°C, no caso do solvente da etapa (a) ser um hidrocarboneto aromático, para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido, ou manter a suspensão obtida na etapa (c) a 50°C durante 30 minutos e filtrar a temperatura ambiente, no caso do solvente da etapa (a) ser um hidrocarboneto não aromático cíclico, para isolar o produto mesilato de imatinibe úmido; e (e) Lavar o mesilato de imatinibe úmido com o mesmo solvente empregado na etapa (a) e secar a 55°C por 16 horas para obtenção do mesilato de imatinibe forma α2 não-agulha.

6- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente hidrocarboneto aromático é tolueno e o solvente hidrocarboneto não aromático cíclico é ciclohexano.

7- Processo para a preparação de imatinibe base em alta pureza, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 4- dimetilaminopiridina (DMAP), 1- hidroxibenzotriazola (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano (DCM) sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16, manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; (c) Adicionar diclorometano e uma solução de NaOH 0,5 M gota a gota à suspensão até tornar as fases límpidas; separar e lavar a fase orgânica com água; (d) Remover o diclorometano da suspensão por destilação, adicionar isopropanol, e continuar a destilação até 74-80°C para remoção do diclorometano residual; (e) Resfriar a suspensão à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; (f) Opcionalmente, ressuspender o sólido úmido obtido na etapa (e) em isopropanol a 45-55°C e manter a suspensão sob agitação durante 1 hora, após esse período resfriar à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora, obtendo-se um sólido úmido; e (g) Lavar o sólido obtido na etapa (e) ou (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base.

8- Processo para a preparação de imatinibe base em alta pureza, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) Suspender dicloridrato do ácido 4-(4-metil- piperazinometil)benzoico hemi-hidratado e N-(2- metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil-2-pirimidina) amina em dimetilformamida (DMF) na presença de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) e trietilamina (TEA); (b) Aquecer a suspensão a 60°C e adicionar lentamente uma solução de EDC.HCl em diclorometano, sendo que a relação da mistura de solventes DMF/DCM é de 1,16, manter a mistura reacional a 60°C durante 2 horas, e após este período resfriar a suspensão obtida à temperatura ambiente durante 1 hora; filtrar e lavar a suspensão com isopropanol previamente aquecido a 40°C, após 1 hora; (c) Adicionar isopropanol ao sólido úmido e aquecer até a temperatura de refluxo; adicionar água lentamente até completa solubilização; a solução é resfriada à temperatura ambiente e a cristalização é observada a temperatura de 30-40°C; após 2 horas à temperatura ambiente, a suspensão é filtrada e os cristais obtidos são lavados com isopropanol; (d) Ressuspender os cristais úmidos obtidos na etapa (c) em uma mistura de DCM e isopropanol à temperatura ambiente; à suspensão adicionar uma solução de NaOH 1 M gota a gota até tornar as fases límpidas; separar a fase orgânica e adicionar isopropanol; (e) Remover o diclorometano da suspensão por destilação; (f) Adicionar isopropanol; resfriar a suspensão à temperatura ambiente e filtrar após 1 hora obtendo-se um sólido úmido; e (g) Lavar o sólido obtido na etapa (f) em isopropanol e secar a 60-80°C obtendo-se o produto imatinibe base.