BRPI1003375A2 - processo para a preparaÇço do mesilato de imatinib em alta pureza - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DO MESILATO DE IMATINIB EM ALTA PUREZA. A presente invenção fornece um processo para a preparação do mesilato de imatinib em alta pureza. Assim, por exemplo, uma solução do ácido metanossulfônico em isopropanol foi adicionada à suspensão da base livre de imatinib em isopropanol de 70 a 75<198>C, a massa de reação foi mantida no refluxo por 2 horas 30 minutos e o mesilato de imatinib altamente puro foi isolado.
Description
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESILATO DE IMATINIB EM ALTA PUREZA"
Campo da Invenção A presente invenção fornece um processo para a preparação de mesilato de imatinib em alta pureza.
Fundamentos da Invenção O mesilato de imatinib, quimicamente, mesilato de 4-[(4- metil-1 -piperazinil)metil] -N- [4-metil-3 - [[4-(3 -piridinil)-2-pirimidinil] - amino]fenil]benzamida e tem a fórmula estrutural:
.CH, SO,H
O mesilato de imatinib é conhecido como um inibidor das
tirosina cinases e é indicado para o tratamento de leucemia mielóide crônica (CML), leucemia positiva no cromossomo Filadélfia, para pacientes em fase crônica e em crise blástica, fase acelerada e também para tumores estrômicos gastrointestinais malignos. Este inibe seletivamente a ativação de proteínas alvo envolvidas na proliferação celular. O mesilato de imatinib também tem potencial para o tratamento de outros cânceres que expressam estas cinases, incluindo a leucemia linfocítica aguda e certos tumores sólidos. O mesilato de imatinib é aprovado sob a marca registrada "Gleevee" comercializado pela Novartis.
O mesilato de imatinib e o processo para a sua preparação foi
divulgado na patente US N- 5.521.184.
A publicação PCT N2 WO 99/03854 divulgou a forma cristalina alfa e a forma cristalina beta do mesilato de imatinib. De acordo com a publicação, a forma cristalina alfa do mesilato de imatinib pode ser preparada colocando-se o imatinib em suspensão em etanol e adicionando o ácido metanossulfônico, aquecendo sob refluxo e isolando. A publicação PCT N- WO 2005/077933 descreveu um processo para preparar a forma cristalina alfa 2 do mesilato de imatinib, que compreende colocar o imatinib em suspensão em isopropanol e adicionar o ácido metanossulfônico, aquecer sob refluxo e isolar.
A publicação de patente U.S. N2 2006/0223816 descreveu um
processo para preparar a forma alfa do mesilato de imatinib estável, de fluxo livre que é substancialmente isenta da forma beta. De acordo com o pedido de patente, a forma alfa foi preparada:
a. misturando-se imatinib com metil etil cetona ou metil isobutil cetona ou acetonitrila ou 4-metilcicloexanona;
b. aquecendo-se para dissolver;
c. adicionando-se o ácido metanossulfônico em metil etil
cetona;
d. permitindo-se que os cristais precipitassem; e
e. isolando-se o cristal precipitado da forma alfa do mesilato
de imatinib.
A publicação de patente U.S. N- 2007/0265288 descreveu, um método de preparar a forma alfa cristalina do mesilato de imatinib, que compreende colocar o imatinib em suspensão em álcool isopropílico e adicionar o ácido metanossulfônico.
A publicação PCT N- WO 2009/151899 descreveu um processo para a preparação da forma alfa cristalina do mesilato de imatinib, que compreende fornecer uma solução ou suspensão de imatinib em tetraidrofurano e adicionar o ácido metanossulfônico em tetraidrofurano. Dicloridreto do ácido 4-(4-metilpiperazinometil)benzóico e N-
(2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina são impurezas genotóxicas potenciais no mesilato de imatinib. No processo foi descrito na técnica anterior reduzir as impurezas genotóxicas potenciais do mesilato de imatinib. A presente invenção é intencionada a realçar a pureza do mesilato de imatinib. Em particular, a presente invenção é direcionada à redução ou remoção das impurezas genotóxicas do mesilato de imatinib.
Verificou-se um processo para a preparação do mesilato de imatinib em alta pureza.
Assim, um objetivo da presente invenção é fornecer um processo para a preparação do mesilato de imatinib em alta pureza.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido
um processo para a preparação do mesilato de imatinib em alta pureza, que compreende:
a) reagir o dicloridreto do ácido 4-(4- metilpiperazinometil)benzóico com cloreto de tionila em um solvente orgânico;
b) aquecer a massa de reação obtida na etapa (a) em refluxo;
c) isolar o cloreto de 4-(4-metilpiperazinometil)benzoíla;
d) reagir o cloreto de 4-(4-metilpiperazinometil)benzoíla obtido na etapa (c) com N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidino- amina na presença de dimetil amino piridina e piridina;
e) manter a massa de reação obtida, na etapa (d) abaixo de
35°C; e
f) isolar o imatinib;
g) colocar o imatinib obtido na etapa (f) em suspensão em
isopropanol;
h) aquecer os conteúdos obtidos na etapa (g) acima de 65°C;
i) adicionar uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à solução obtida na etapa (h) acima de 65°C;
j) manter a solução obtida na etapa (i) no refluxo; e
k) isolar o mesilato de imatinib altamente puro. O termo "mesilato de imatinib altamente puro" refere-se ao mesilato de imatinib tendo o teor de dicloridreto do ácido 4-(4- metilpiperazinometil)benzóico ou de N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidino-amina menor do que 10 partes por milhão (ppm).
O solvente orgânico usado na etapa (a) pode ser
preferivelmente um solvente ou mistura de solventes selecionados de dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila e acetonitrila, e mais preferível o solvente orgânico é dimetilformamida.
A massa de reação preferivelmente pode ser mantida na etapa (e) a cerca de 0 a 30°C e mais preferivelmente de cerca de 20 a 3 O0C.
Os conteúdos na etapa (h) são aquecidos preferivelmente de cerca de 65 a 95°C e mais preferivelmente de cerca de 70 a 80°C.
A adição de solução do ácido metanossulfônico na etapa (i) preferivelmente pode ser realizada de cerca de 65 a 95°C e mais preferivelmente de cerca de 70 a 80°C.
O mesilato de imatinib altamente puro pode ser isolado na etapa (k) pelos métodos conhecidos tais como filtração ou centrifugação.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do mesilato de imatinib em alta pureza, que compreende:
a) colocar o imatinib em suspensão em isopropanol;
b) aquecer os conteúdos obtidos na etapa (a) acima de 65°C;
c) adicionar uma solução de ácido metanossulfônico em isopropanol à solução obtida na etapa (b) acima de 65°C;
d) manter a solução obtida na etapa (c) no refluxo; e
e) isolar o mesilato de imatinib altamente puro.
O termo "mesilato de imatinib altamente puro" refere-se ao mesilato de imatinib tendo o teor de dicloridreto do ácido 4-(4- metilpiperazinometil)benzóico ou de N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidino-amina menor do que 10 ppm.
A etapa (b) preferivelmente pode ser realizada de cerca de 65 a 95°C e mais preferivelmente de cerca de 70 a 80°C.
A adição da solução do ácido metanossulfônico na etapa (c) preferivelmente pode ser realizada de cerca de 65 a 95°C e mais preferivelmente de cerca de 70 a 80°C.
A isolação do mesilato de imatinib altamente puro na etapa (e) preferivelmente pode ser realizada pelos métodos conhecidos tais como filtração ou centrifugação. A pureza do mesilato de imatinib foi medida pela
cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
A invenção será agora descrita ainda pelos seguintes exemplos, que são ilustrativos ao invés de limitantes.
Exemplos
Exemplo 1:
Preparação de imatinib
Cloreto de tionila (700 ml) foi adicionado ao dicloridreto do ácido 4-(4-metilpiperazinometil) benzóico (100 g) em dimetilformamida (4 ml) na temperatura ambiente. Os conteúdos foram aquecidos em refluxo e agitados por 22 horas no refluxo. A massa de reação foi esfriada de 25 a 30°C e depois adicionada a n-hexano (600 ml). A massa de reação foi agitada por 1 hora de -25 a 3O0C e filtrada. O sólido obtido foi secado de 25 a 30°C por 3 horas para se obter o cloreto de 4-(4-metilpiperazinometil)benzoíla. O sólido foi adicionado à mistura de N-(2-Metil-5-aminofenil)-4-(3-piridinil)-l- pirimidino-amina (50 g), piridina (300 ml) e dimetilamino piridina (2 g) de 0 a 15 0C lentamente por 1 hora. A temperatura da massa de reação foi elevada de 25 a 30°C e agitada por 11 horas de 25 a 30°C. Água (750 ml) e diclorometano (800 ml) foram adicionados à massa de reação e o pH foi ajustado de 9,0 a 9,8 com amônia líquida (500 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída. A camada orgânica total foi secada e o solvente foi separado por destilação completamente sob vácuo abaixo de
Λ
60°C. A massa residual obtida foi adicionada acetona (500 ml) e esfriada de a 30°C. A massa de reação foi agitada por 1 hora de 25 a 3O0C e depois esfriada de 10 a 15°C. A massa de reação foi agitada por 1 hora de 10 a 15°C e filtrada. O sólido úmido obtido foi recolocado em suspensão em metanol (750 ml). Os conteúdos foram aquecidos em refluxo e agitados por 1 hora em refluxo. A massa de reação foi esfriada a 250C e agitada por 1 hora. O sólido separado foi filtrado e secado a 60°C para se obter 135 g de imatinib. Exemplo 2:
Purificação do mesilato de imatinib
Imatinib (100 g) como obtido no exemplo 1 foi colocado em suspensão em isopropanol (1500 ml) de 25 a 30°C e depois aquecido de 70 a 75°C. À solução assim obtida foi adicionado o ácido metano-sulfônico (20 g) em isopropanol (40 ml) lentamente por 45 minutos de 70 a 75°C. Os conteúdos foram aquecidos em refluxo e agitados por 2 horas e 30 minutos no refluxo. A massa de reação foi esfriada de 25 a 30°C e agitada por 30 minutos de 25 a 30°C. O sólido obtido foi coletado pela filtração e secado a 60°C para se obter 108 g do mesilato de imatinib altamente puro. Mesilato de imatinib: 99,83 %;
Impureza de N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidino amina: 2,0 ppm;
Impureza de dicloridreto do ácido 4-(4- metilpiperazinometil)benzóico: 1,0 ppm. Exemplo 3:
Purificação do mesilato de imatinib
Imatinib (5 g) foi colocado em suspensão em isopropanol (70 ml) de 25 a 3O0C e depois aquecido de 70 a 750C. A solução assim obtida foi adicionado ácido metanossulfônico (1 g) em isopropanol (2 ml) lentamente por 45 minutos de 70 a 75 °C. Os conteúdos foram aquecidos em refluxo e agitados por 2 horas no refluxo. A massa de reação foi esfriada de 25 a 3 O0C e agitada por 30 minutos de 25 a 30°C e filtrada. O sólido obtido foi secado a 60°C para se obter 5 g de mesilato de imatinib altamente puro.
Mesilato de imatinib: 99,82 %;
Impureza de N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidino amina: 4,0 ppm;
Impureza de dicloridreto do ácido 4-(4- metilpiperazinometil)benzóico: 3,0 ppm.
Claims (14)
1. Processo para a preparação do mesilato de imatinib em alta pureza, caracterizado pelo fato de que compreende: a) reagir o cloridreto do ácido 4-(4- metilpiperazinometil)benzóico com cloreto de tionila em um solvente orgânico; b) aquecer a massa de reação obtida na etapa (a) ao refluxo; c) isolar o cloreto de 4-(4-metilpiperazinometil)benzoíla; d) reagir o cloreto de 4-(4-metilpiperazinometil)benzoíla obtido na etapa e) com N-(2-metil-5-aminofenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidino amina na presença de dimetil amino piridina e piridina; e) manter a massa de reação obtida na etapa (d) abaixo de 35°C; e f) isolar o imatinib; g) colocar o imatinib obtida na etapa (f) em suspensão em isopropanol; h) aquecer os conteúdos obtidos na etapa (g) acima de 65°C; i) adicionar uma solução do ácido metanossulfônico em isopropanol à solução obtida na etapa (h) acima de 65°C; j) manter a solução obtida na etapa (i) no refluxo; e k) isolar o mesilato de imatinib altamente puro.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado na etapa (a) é um solvente ou mistura de solventes selecionados de dimetilformamida, dimetil-acetamida, sulfóxido de dimetila e acetonitrila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é dimetilformamida.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a massa de reação é mantida na etapa (e) de cerca de 0 a 3 0°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a massa de reação é mantida de cerca de 20 a 3 0°C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os conteúdos são aquecidos na etapa (h) de cerca de 65 a 95°C.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os conteúdos são aquecidos de cerca de 70 a 80°C.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a adição da solução de ácido metanossulfônico na etapa (i) é realizada de cerca de 65 a 95°C.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a adição é realizada de cerca de 70 a 80°C.
10. Processo para a preparação do mesilato de imatinib em alta pureza, caracterizado pelo fato de que compreende: a) colocar o imatinib em suspensão em isopropanol; b) aquecer os conteúdos obtidos na etapa (a) acima de 65°C; c) adicionar uma solução do ácido metanossulfônico em isopropanol à solução obtida na etapa (b) acima de 65°C; d) manter a solução obtida na etapa (c) em refluxo; e e) isolar o mesilato de imatinib altamente puro.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os conteúdos são aquecidos na etapa (b) de cerca de 65 a 95°C.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os conteúdos são aquecidos de cerca de 70 a 80°C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a adição da solução do ácido metanossulfônico na etapa (c) é realizada de cerca de 65 a 95°C.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a adição é realizada de cerca de 70 a 80°C.
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