KR20060130705A - 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 설폰아미드 화합물 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 설폰아미드 화합물 Download PDF

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KR20060130705A
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마이클 에이 브로드니
카렌 제이 코프맨
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006071584151-PCT00057
상기 식에서,
R1, R2, R3, m 및 n은 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 Aß-펩타이드의 생산을 억제하는 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 질환 및 질병, 예를 들어 신경퇴행성 및/또는 신경계 질환, 예를 들어 알쯔하이머병을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 설폰아미드 화합물{SULFONAMIDE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 신경퇴행성 및/또는 신경계 질환, 예를 들어 알쯔하이머병의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 아밀로이드 단백질의 신경계 침착물의 형성에 기여할 수 있는 Aß-펩타이드의 생산을 억제하는 것에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 설폰아미드 화합물, 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 Aß-펩타이드 생산과 관련된 신경퇴행성 및/또는 신경계 질환, 예를 들어 알쯔하이머병의 치료를 위한 상기와 같은 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2004년 4월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/558,660 호의 이점을 청구하며, 상기 출원은 본 발명에 참고로 인용된다.
치매는 광범위하게 다양한 독특한 병리 과정으로부터 발생한다. 치매를 일으키는 가장 통상적인 병리 과정은 알쯔하이머병(AD), 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA) 및 프리온-매개된 질병이다. AD는 85 세가 넘은 모든 노인의 거의 절반이 걸리며, 미국 인구에서 가장 급속히 성장하고 있는 부분이다. 미국에서 AD 환자의 수는 그 자체로서 다음 세기의 중반까지 약 4 백만 명에서 약 1천 4백만 명으로 증가할 것으로 예상된다.
AD의 치료는 전형적으로 가족 구성원의 간호 하에서 제공되는 부양이다. 정규적인 기억력 자극 훈련이 기억력 손실을, 멈추게는 못하지만, 늦추는 것으로 나타났다. 몇몇 약물, 예를 들어 아리셉트(Aricept)TM가 AD의 치료를 제공한다.
AD의 특징은 아밀로이드 판이라 칭하는 세포 외 불용성 침착물의 뇌 중 축적과 신경섬유매듭이라 칭하는 신경 세포 내의 비정상적인 병변이다. 증가된 판 형성은 AD의 증가된 위험성과 관련된다. 실제로, 아밀로이드 판의 존재는 신경섬유매듭과 함께 AD의 확정적인 병리학적 진단 기준이다.
아밀로이드 판의 주성분은 아밀로이드 Aß-펩타이드(또한 Aß-펩타이드라 지칭된다)이며, 여러 단백질, 예를 들어 38, 40, 42 또는 43 개 아미노산(각각 Aß1-38, Aß1-40, Aß1-42, 및 Aß1-43 펩타이드로서 나타냄)을 갖는 단백질로 이루어진다. 상기 Aß-펩타이드는 신경 세포 파괴를 야기하는 것으로 생각되는데, 부분적으로 이는 상기가 생체 외 및 생체 내에서 신경세포에 독성이기 때문이다.
Aß 펩타이드는 695, 714, 751 또는 771 개 아미노산(각각 APP695, APP714, APP751, 및 APP771 펩타이드로서 나타냄)을 함유하는 4 개의 단백질로 이루어지는 보다 큰 아밀로이드 전구체 단백질(AAP 단백질)로부터 유도된다. 프로테아제는 다양 한 APP 단백질 내의 특정한 아미노산 서열을 절단함으로써 Aß 펩타이드를 생산하는 것으로 여겨진다. 상기 프로테아제를 "세크레타제"라 명명하는데, 그 이유는 상기가 생산하는 Aß-펩타이드를 세포에 의해 세포 외 환경으로 분비하기 때문이다. 이러한 세크레타제를 각각 이들이 Aß-펩타이드를 생산하게 만드는 절단에 따라 명명한다. 상기 Aß-펩타이드의 아미노 말단 단부를 형성하는 세크레타제를 베타-세크레타제라 칭한다. 상기 Aß-펩타이드의 카복시 말단 단부를 형성하는 세크레타제를 감마-세크레타제라 칭한다.
본 발명은 Aß-펩타이드 생산을 억제하는 신규의 화합물, 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 신경퇴행성 및/또는 신경계 질환을 치료하기 위해 상기와 같은 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 상기와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006071584151-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, -C1-C8 하이드록시알킬, -C2-C8 하이드록시알케닐, -할로, -CN, -NO2, -(CH2)qNC(=O)R6, -(CH2)qC(=O)OR5, -(CH2)qC(=O)NR6R7, -(CH2)qNR6R7, -C3-C8 사이클로알킬, 및 -C5-C8 사이클로알케닐 중에서 선택되고, 이때 R1 및 R2는 각각 -C1-C6 알콕시, -C1-C6 알킬, -할로 및 -OH 중에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되며;
R3은 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 기이고:
Figure 112006071584151-PCT00002
Figure 112006071584151-PCT00003
상기 식에서,
B는 존재하지 않거나 -C1-C8 알킬렌 및 -C2-C4 알케닐렌 중에서 선택되고;
D는 -C1-C8 알킬, -C3-C10 사이클로알킬, -(3 내지 10원)헤테로사이클로알킬 및 -(5 내지 7원)헤테로아릴 중에서 선택되고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, -C1-C8 하이드록시알킬, -C2-C8 하이드록시알케닐, -할로, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-NHC(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)OR9, -(CH2)q-SO2R9, -S(C1-C8 알킬), -C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)q-((3 내지 10원)헤테로사이클로알킬), -(CH2)q-(C6-C14 아릴), -(CH2)q-((4 내지 10원)헤테로아릴) 및 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시) 중에서 선택되고;
상기 X, Y 및 Z는 각각 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, -C1-C8 하이드록시알킬, -C2-C8 하이드록시알케닐, -할로, -OH, 및 -CN 중에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
상기 X, Y 및 Z의 알콕시 치환체는 할로, 바람직하게는 -F 중에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, -C1-C12 알킬, -C2-C12 알케닐, -C3-C10 사 이클로알킬, -C5-C10 사이클로알케닐, -C5-C13 바이사이클로알킬, -C7-C13 바이사이클로알케닐, -(3 내지 10원)헤테로사이클로알킬, -C6-C14 아릴 및 -(5 내지 8 원)헤테로아릴 중에서 선택되고;
NR6R7 또는 NR7R8은 각각의 경우에 독립적으로 -(3 내지 8원)헤테로사이클로알킬을 임의로 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있으며 따라서 상이한 에난티오머 및 다이아스테레오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기와 같은 화학식 I 화합물의 모든 에난티오머, 다이아스테레오머, 및 다른 입체 이성체 뿐만 아니라 라세미 화합물 및 라세미 혼합물 및 이들의 입체 이성체의 다른 혼합물도 포함한다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물의 산 부가 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로서 비 제한적으로 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하 이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포네이트, 스타네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 자이노포에이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로서 비 제한적으로 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
산 및 염기의 반염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해서 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조하시오.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 3 가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키거나;
(ii) 목적하는 산 또는 염기를 사용하여, 화학식 I 화합물의 적합한 전구체 로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나 또는 적합한 환상 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환시키거나; 또는
(iii) 화학식 I 화합물의 하나의 염을 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 또 다른 염으로 전환시킴으로써.
상기 3 개의 반응을 모두 전형적으로는 용액 중에서 수행한다. 생성 염을 여과에 의해 침전 및 수거하거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 생성 염 중의 이온화 정도는 완전한 이온화에서 거의 이온화되지 않은 정도까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전히 비결정성에서부터 완전히 결정성에 이르는 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. '비결정성'이란 용어는 물질이 분자 수준에서 긴 범위 정렬이 없고 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 상기와 같은 물질은 독특한 X 선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 성질을 나타내면서, 보다 공식적으로는 액체로서 개시된다. 가열 시, 고체에서 액체로의 성질 변화가 일어나며 이는 전형적으로는 2 차 상 변화('유리 전이')를 특징으로 한다. '결정성'이란 용어는 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 한정된 피크와 함께 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 상기와 같은 물질은 충분히 가열될 때 또한 액체의 성질을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로는 1 차 상 변화('융점')를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있 다. '용매화물'이란 용어는 본 발명에서는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 개시하는데 사용된다. '수화물'이란 용어는 상기 용매가 물일 때 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 수용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속 이온 배위 수화물을 한정하는 것이다(K.R. Morris, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995 참조). 단리된 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자 사이에 끼어 서로 직접 접촉하는 것으로부터 단리되는 것이다. 채널 수화물에서, 상기 물 분자는 상기 분자가 다른 물 분자에 이웃하는 격자 채널 중에 놓인다. 금속 이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합한다.
용매 또는 물이 단단히 결합되어 있을 때, 상기 복합체는 습도와 별개로 잘 한정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 또는 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되어 있을 때는 상기 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 변할 것이다. 상기와 같은 경우에는 비 화학량론이 기준이 될 것이다.
약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론 또는 비 화학량론적 양으로 존재하는 다 성분 복합체(염 및 용매화물 이외에)가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 유형의 복합체에는 비 제한적으로 포접 화합물(약물-호스트 포함 복합체) 또는 공 결정이 포함된다. 상기 공 결정을 전형적으로는 비 공유 상호작용을 통해 함께 결합되는 중성 분자 구성분의 결정성 복합체로서 정의하지만, 이는 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수 있다. 공 결정을 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄하여 제조할 수 있다(Chem Commun, 17, 1889-1896, O. Almarsson and M.J. Zaworotko(2004) 참조). 다 성분 복합체의 일반적인 고찰을 위해서, 문헌[Haleblian, J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(August 1975)]을 참조하시오.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건이 가해질 때 중간상 상태(중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 상기 중간상 상태는 진정한 결정 상태와 진정한 액체 상태(용융물 또는 용액)의 중간이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 중간상태를 '서모트로픽'으로서 기술하며, 제 2 성분, 예를 들어 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 생성되는 것을 '리오트로픽'으로서 기술한다. 리오트로픽 중간상을 형성하는 잠재성을 갖는 화합물을 '양친성'이라 기술하며 이는 이온성(예를 들어 -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비 이온성(예를 들어 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 추가의 정보를 위해서, 문헌[N.H. Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope, 4th Edition(Edward Arnold, 1970)]을 참조하시오.
이후부터 화학식 I 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 다 성분 복합체 및 액정, 및 상기 염의 용매화물, 다 성분 복합체 및 액정을 언급함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(그의 모든 다 형체 및 결정 성질을 포함한다), 이후에 정의되는 바와 같은 그의 전구약물 및 이성체(광학, 기하 및 토토머 이성체를 포함한다) 및 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "B는 존재하지 않는다"란 용어는 질소와 다른 기 사이의 직접적인 결합(예를 들어 -N-D)을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지된 잔기를 갖는 포화된 1 가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬 기의 예로는 비 제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 t-부틸이 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 잔기(이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다)를 포함한다. 알케닐의 예로는 비 제한적으로 에테닐 및 프로페닐이 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "알킬렌"이란 용어는 직쇄 또는 분지된 잔기를 갖는, 일반적으로 2 개의 다른 기 사이에 가교 기로서 존재하는 포화된 2 가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬렌 기의 예로는 -CH2-(메틸렌); -CH2CH2-(에틸렌); -CH2CH2CH2-(프로필렌), -CH(CH3)CH2-(아이소프로필렌) 등이 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "알케닐렌"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 가 탄화수소 라디칼을 포함하고 직쇄 또는 분지된 알케닐렌 기, 예를 들어 에테닐렌을 포함한다. 알케닐렌 기는 일반적으로는 2 개의 다른 기 사이에 가교 기로서 존재한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는 비 방향족의 포화된 환상 알킬 잔기(이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다)를 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 비 제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. "바이사이클로알킬" 및 "트라이사이클로알킬" 기는 각각 2 또는 3 개의 고리로 이루어진 비 방향족의 포화된 카보사이클릭 기이며, 이때 상기 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 공유한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 목적을 위해서, 바이사이클로알킬 기는 스피로 기 및 축합된 고리 기를 포함한다. 바이사이클로알킬 기의 예로는 비 제한적으로 바이사이클로-[3.1.0]-헥실, 바이사이클로-[2.2.1]-헵트-1-일, 노보닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.3]옥틸, 및 스피로[4.2]헵틸이 있다. 트라이사이클로알킬 기의 예는 아다만타닐이다. 다른 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 및 트라이사이클로알킬 기는 당해 분야에 공지되어 있으며, 상기와 같은 기는 본 발명의 "사이클로알킬", "바이사이클로알킬" 및 "트라이사이클로알킬"의 정의에 포함된다. "사이클로알케닐", "바이사이클로알케닐" 및 "트라이사이클로알케닐"은 상기 정의한 바와 같은 비 방향족 카보사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 및 트라이사이클로알킬 잔기를 지칭하나, 단 사이클로알케닐, 바이사이클로알케닐 및 트라이사이클로알케닐은 탄소 고리 구성원을 연결하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합("고 리 안" 이중 결합) 및/또는 탄소 고리 구성원과 인접한 비 고리 탄소를 연결하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합("고리 밖" 이중 결합)을 포함한다. 상기클로알케닐 기의 예로는 비 제한적으로 사이클로펜테닐, 사이클로부테닐 및 사이클로헥세닐이 있으며, 바이사이클로알케닐 기의 비 제한적인 예는 노보네닐이다. 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬 및 바이사이클로알케닐 기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기에 의해 치환된 기를 포함한다. 옥소 잔기를 갖는 상기와 같은 기의 예로는 옥소사이클로펜틸, 옥소사이클로부틸, 옥소사이클로펜테닐, 및 노르캄포릴이 있다. 다른 사이클로알케닐, 바이사이클로알케닐 및 트라이사이클로알케닐 기는 당해 분야에 공지되어 있으며, 상기와 같은 기는 본 발명의 "사이클로알케닐", "바이사이클로알케닐" 및 "트라이사이클로알케닐"의 정의 내에 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "아릴"이란 용어는 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함하며, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐 및 플루오레닐과 같은 기를 포함한다. "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족인 축합된 고리 기를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클로알킬" 등의 용어는 각각 O, S 및 N 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 비 방향족 사이클릭 기를 지칭한다. "헤테로바이사이클로알킬" 기는 비 방향족 2 고리 사이클릭 기이며, 이때 상기 고리는 하나 또는 2 개의 원자를 공유하고, 상기 고리 중 하나 이상은 헤테로원자(O, S 또는 N)를 함유한다. 본 발명의 목적을 위해서, 달리 나타 내지 않는 한 헤테로바이사이클로알킬 기는 스피로 기 및 축합된 고리 기를 포함한다. 본 발명 화합물의 헤테로사이클릭(즉 헤테로사이클로알킬, 헤테로바이사이클로알킬) 기는 헤테로원자로서 O, S(O)0-2 및/또는 N을 포함할 수 있으며, 이때 S(O)0-2의 아래 첨자 "0-2"는 0, 1 및 2로 이루어진 정수의 군을 나타낸다. 따라서, S(O)0-2는 S, S(=O) 및 S(O)2로 이루어진 기를 나타낸다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로바이사이클로알킬 중의 각 고리는 4 개 이하의 헤테로원자(즉 0 내지 4 개의 헤테로 원자이나, 단 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다)를 함유한다. 헤테로바이사이클릭 기를 포함하여, 본 발명의 헤테로사이클릭 기는 하나 이상의 옥소 잔기에 의해 치환된 고리 시스템을 또한 포함할 수 있다. 상기 헤테로바이사이클릭 기를 포함하여, 헤테로사이클릭 기는 이중 결합을 포함할 수 있다, 예를 들어 헤테로사이클로알케닐, 헤테로바이사이클로알케닐이다. 비 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 1,4-다이옥사스피로[4.5]데실, 1,4-다이옥사스피로[4.4] 노닐, 1,4-다이옥사스피로[4.3]옥틸 및 1,4-다이옥사스피로[4.2]헵틸이다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(O, S 또는 N), 바람직하게는 하나 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 다환상 기(상기 기의 하나 이상의 고리는 방향족이다)이 "헤테로아릴" 기이다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기에 의해 치환된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트라이아지닐, 1,2,4-트라이아지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 아이소인돌릴, 1-옥소아이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 다이하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 다이하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 벤조퓨릴, 퓨로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 아자인돌릴이 있다.
숙련가에 의해 인식되는 바와 같이, 화학식 I의 사용은 편리하며, 본 발명은 비록 본 발명에 개별적으로 나타내고 열거하였지만 하기의 각각의 종 및 모든 종을 고려하고 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 내에 있는 각각의 종을 별도로 및 이들 종의 임의의 및 모든 조합 및 변경을 고려한다.
상기 나타낸 화합물로부터 유도된 바와 같은 상기의 기를 가능한 경우 C-결합 또는 N-결합시킬 수 있다. 예를 들어 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합된) 또는 피롤-3-일(C-결합된)일 수 있다. 상기 기를 지칭하는 용어는 또한 모든 가능한 토토머를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 모든 전구약물을 포함한다. 전구약물은 목적하는 약리학적 활성 자체를 갖지 않지만 예를 들어 비 경구 또는 경구에 의해 포유동물에게 투여될 수 있으며, 그 후에 상기 포유동물의 신체에서 대사되어 목적하는 약리 활성을 갖는 화합물을 형성하는 화합물이다. 예를 들어 화학식 I 화합물의 전구약물은 포유동물에게 투여된 후에 화학식 I의 화합물로 대사된다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는 최종 탈보호 단계 전에 제조될 수 있는 화학식 I 화합물의 몇몇 보호된 유도체를, 일부의 경우에, 포유동물에게 투여할 수 있으며, 그 후에 상기 화합물은 상기 포유동물의 신체에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성한다. 따라서 상기와 같은 유도체는 또한 화학식 I 화합물의 "전구약물"이며 본 발명의 일부이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 R1이 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시이고 상기 알킬 및 알콕시가 하나 내지 3 개의 할로 원자에 의해 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 R1이 할로, 바람직하게는 -Cl이고, m이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 R2가 -H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 R3이 하기 화학식 III의 기인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 III
Figure 112006071584151-PCT00004
상기 식에서,
D는 -C1-C8 알킬이고;
X, Y, Z 및 B는 상기 정의한 바와 같고,
상기 X, Y 및 Z는 각각 상기 정의한 바와 같이 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 태양에서, R3은 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
Figure 112006071584151-PCT00005
상기 식에서,
X, Y, Z 및 B는 상기 정의한 바와 같고,
상기 X, Y 및 Z는 각각 상기 정의한 바와 같이 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 태양에서, R3은 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
Figure 112006071584151-PCT00006
상기 식에서,
B는 C1-C4 알킬렌이고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, -할로, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(C1-C8 알킬), -(CH2)q-SO2R9, -(CH2)q-((3 내지 10원)헤테로사이클로알킬), -(CH2)q-(C6-C14 아릴), -(CH2)q-((4 내지 10원)헤테로아릴) 및 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시) 중에서 선택되고;
상기 X, Y 및 Z는 각각 할로, -OH 및 -CN 중에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 태양에서, R3은 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
Figure 112006071584151-PCT00007
상기 식에서,
B는 메틸렌이고;
q는 1이고;
X, Y 및 Z는 바로 위에서 정의한 바와 같고, 이때 상기 X, Y 및 Z는 각각 바로 위에서 정의한 바와 같이 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 태양에서, R3은 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
Figure 112006071584151-PCT00008
상기 식에서,
B는 C1-C8 알킬렌이고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2- C8 알케녹시, -할로, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(C1-C8 알킬), -(CH2)q-SO2R9, -(CH2)q-((3 내지 10원)헤테로사이클로알킬), -(CH2)q-(C6-C14 아릴), -(CH2)q-((4 내지 10원)헤테로아릴) 및 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시) 중에서 선택되고;
상기 X, Y 및 Z의 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케녹시, -S(C1-C8 알킬), 아릴 및 아릴옥시는 각각 할로, -OH 및 -CN 중에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 태양에서, R3은 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
Figure 112006071584151-PCT00009
상기 식에서,
B는 C1-C8 알킬렌이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(C6-C14 아릴)의 아릴은 페닐이고, 상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-C(=O)R9 및 -(CH2)q-SO2R9 모두의 R9는 페닐이고, 상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시)의 아릴옥시는 페녹시이고, 상기 X, Y 및 Z는 각각 바로 위에서 정의한 바와 같이 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 태양에서, R3은 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
Figure 112006071584151-PCT00010
상기 식에서,
B는 C1-C8 알킬렌이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(3 내지 10원)헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐 및 모폴리닐 중에서 선택되고;
상기 X, Y, 및 Z는 각각 바로 위에서 정의한 바와 같이 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 태양에서, R3은 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
Figure 112006071584151-PCT00011
상기 식에서,
B는 C1-C8 알킬렌이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(4 내지 10원)헤테로아릴의 헤테로아릴은 이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴 및 테트라졸릴 중에서 선택되고;
상기 X, Y, 및 Z는 각각 바로 위에서 정의한 바와 같이 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 태양에서, R3은 아릴 또는 벤질이다.
본 발명의 특정한 실시태양은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 그의 복합체, 및 투여 시 약학적으로 활성인 화합물로 전환되는 그의 유도체를 포함한다:
4-{[(1-카바모일-2-페닐-에틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-다이메틸아미노메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-모폴리닐-4-일메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[벤질-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-시아노-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-3급-부틸-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-시아노-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-[1,2,3]티아다이아졸-4-일-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-옥사졸-2-일-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤질]-아미노} -2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-(2,2-다이메틸-프로필아미노)-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,2-다이메틸-프로필)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-시아노-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,6-다이클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,6-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터;
(R)-2-[바이페닐-2-일메틸-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(2-벤젠설포닐메틸-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,3-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,5-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,3,6-트라이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-3-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,4-다이클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,4,6-트라이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-메톡시-5-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-하이드록시-5-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아 미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,5-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-브로모-2-플루오로-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4,5-다이메톡시-2-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,5-다이메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-벤조일-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-부톡시-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-(4-클로로-벤젠설 포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(3-벤질옥시-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-피라졸-1-일-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-에틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-N-부틸-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤즈아미드;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드;
(R)-(4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 2-옥소-2-페닐-에틸 에스터;
(R)-2-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-벤조일-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[3-(2-플루오로-페녹시)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,5-다이메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드; 및
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드.
본 발명의 특정한 실시태양은 또한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 그의 복합체, 및 투여 시 약학적으로 활성인 화합물로 전환되는 그의 유도체를 포함한다:
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-모폴린-4-일메틸-벤질)-아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-모폴린-4-일메틸-벤질)-아미노]-N-에틸-2-페닐-아세트아미드;
(R)-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(메틸카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드;
(R)-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(에틸카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아미드;
(R)-2-[(4-브로모-2-플루오로-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-브로모-2-플루오로-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-N-에틸- 2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-옥사졸-2-일-벤질)-아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-옥사졸-2-일-벤질)-아미노]-N-에틸-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-클로로-2-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-클로로-2-플루오로-벤질)-아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-클로로-2-플루오로-벤질)-아미노]-N-에틸-2-페닐-아세트아미드;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-시아노-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-클로로-4-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2,3,4-트라이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]- 메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(3-브로모-벤젠설포닐)-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[벤젠설포닐-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(4-브로모-벤젠설포닐)-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(톨루엔-3-설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-3-나이트로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(4-브로모-2-메틸-벤젠설포닐)-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3,4-다이메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설포닐)-아미노] -메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-아이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-프로필-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터; 및
(R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-나이트로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터.
가리키는 바와 같이, 화학식 I 화합물의 소위 '전구 약물'이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서 약리 활성 자체가 거의 없거나 전혀 없을 수도 있는 화학식 I 화합물의 몇몇 유도체는 체 내에 또는 체 위에 투여될 때 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기와 같은 유도체를 '전구 약물'이라 칭한다. 상기 전구 약물의 용도에 대한 추가의 정보를 문헌[T. Higuchi and W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed.E.B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구 약물을 예를 들어 화학식 I 화합물 중에 존재하는 적합한 작용기를, 예를 들어 문헌[H. Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier, 1985)]에 개시된 바와 같은 '전구-잔기'로서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 몇몇 잔기에 의해 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구 약물의 일부 예에는 비 제한적으로 하기의 것이 있다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH), 그의 에스터를 함유하는 것, 예를 들어 화학식 I 화합물의 카복실산 작용기 중의 수소가 (C1-C8)알킬에 의해 치환된 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH), 그의 에테르를 함유하는 것, 예를 들어 화학식 I 화합물의 알콜 작용기 중의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸에 의해 치환된 화합물; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1 차 또는 2 차 아미노 작용기(-NH2 또는 NHR, 이때 R ≠ H), 그의 아미드를 함유하는 것, 예를 들어 있을 수 있는 경우로서 화학식 I 화합물의 아미노 작용기 중의 하나 또는 2 개의 수소가 모두 (C1-C10)알카노일에 의해 치환된 화합물.
상기 예에 따른 치환 기의 추가의 예 및 다른 전구 약물 유형의 예를 상기 언급한 참고문헌에서 찾을 수 있다.
더욱이, 몇몇 화학식 I 화합물은 그 자체가 다른 화학식 I 화합물의 전구 약물로서 작용할 수 있다.
화학식 I 화합물의 대사산물, 즉 상기 약물의 투여 시 생체 내에서 형성되는 화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예로 비 제한적으로 하기의 것이 있다:
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸 기, 그의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH)를 함유하는 것;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시 기, 그의 하이드록시 유도체(-OR → -OH)를 함유하는 것;
(iii) 화학식 I의 화합물이 3 차 아미노 기, 그의 2 차 아미노 유도체(-NR1R2 → -NHR1 또는 -NHR2)를 함유하는 것;
(iv) 화학식 I의 화합물이 2 차 아미노 기, 그의 1 차 유도체(-NHR1 → -NH2)를 함유하는 것;
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기, 그의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH)를 함유하는 것;
(vi) 화학식 I의 화합물이 아미드 기, 그의 카복실산 유도체(-CONH2 → COOH)를 함유하는 것.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2 개 이상의 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성체가 가능하다. 구조 이성체가 저 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 경우, 토토머 이성화('토토머화')가 일어날 수 있다. 상기는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서 양성자 토토머화의 형태를 취하거나 방향족 잔기를 함유하 는 화합물에서 소위 원자가 토토머화의 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 화합물이 하나보다 많은 유형의 이성화를 나타낼 수 있음에 따른다.
하나보다 많은 유형의 이성화를 나타내는 화합물 및 그의 하나 이상의 혼합물을 포함하여, 화학식 I 화합물의 모든 입체 이성체, 기하 이성체 및 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성체를 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정에 의해 분리시킬 수 있다.
개별적인 에탄티오머의 제조/단리에 통상적인 기법에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분리가 포함된다.
한편으로, 상기 라세메이트(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜과 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예를 들어 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응시킬 수 있다. 생성되는 다이아스테레오머 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리시킬 수 있으며, 상기 다이아스테레오머 중 하나 또는 둘 모두를 숙련가에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 그의 키랄 전구체)을 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 2 내지 20 부피%의 아이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동 상과 함께 비대칭 수지상에서 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 사용하여 에난티오머 풍부 형태로 수득할 수 있다. 용출물을 농축시켜 상기 풍부 혼합물을 수득한다.
임의의 라세메이트가 결정화되는 경우, 2 개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 2 개의 에난티오머 모두를 동 몰 량으로 함유하는 하나의 균질한 결정 형태를 생성시키는 것으로 상기 언급된 라세미 화합물(진정한 라세메이트)이다. 두 번째 유형은 단일 에난티오머를 각각 포함하는 2 개의 결정 형태를 동 몰 량으로 생성시키는 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
라세미 혼합물 중에 존재하는 2 개의 결정형은 모두 동일한 물성을 갖지만, 상기 진정한 라세메이트에 비해 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리시킬 수 있다(예를 들어 문헌[E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley, 1994)]을 참조하시오.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수는 자연에 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 치환되는 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 비 제한적으로 수 소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어 36Cl, 불소, 예를 들어 18F, 요오드, 예를 들어 123I 및 125I, 질소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어 32P, 및 황, 예를 들어 35S가 있다.
몇몇 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 3중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 결합 용이성 및 즉시 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 몇몇 치료 이점을 제공하여 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요구를 생성시킬 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유시간을 조사하기 위한 양전자 방출 표면형태(PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 일반적으로는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 앞서 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 개시된 방법과 유 사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매를 동위원소에 의해 치환시킬 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
이전에 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체 화합물, 그의 모든 염, 용매화물 및 착화합물, 및 화학식 I 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같은 그의 염의 모든 용매화물 및 착화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 있다 본 발명은 상기 언급한 종 및 그의 결정 성질을 갖는 모든 다형체를 포함한다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에, 당해 분야의 숙련가는 상기 목적을 위해서 최선의 특징의 조합을 제공하는 화학식 II 화합물의 형태를 통상적으로 선택할 수 있다. 상기와 같은 특징에는 비 제한적으로 상기 중간 형태의 융점, 용해도, 가공적성 및 수율, 및 상기 생성물의 단리 시 정제할 수 있는 용이성이 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약학 및 의학적 성질을 갖는다. 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 인간을 포함한 포유동물에서 Aß-펩타이드의 생산(따라서 감마 세크레타제 활성)을 억제한다. 따라서 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 병에 걸린, 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 및/또는 신경계 질환 및 하기 전형적으로 열거하는 질병의 치료에 치료제로서 작용할 수 있다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하기 위한, Aß-펩타이드 생산을 억제하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하기 위한, Aß-펩타이드 생산을 억제하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하기 위한, 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하기 위한, 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 Aß-펩타이드 생산을 억제하는 데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 Aß-펩타이드 생산을 억제하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하는데 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 임의의 다른 약물, 예를 들어 비 제한적 으로 임의의 기억력 향상제, 예를 들어 AriceptTM 및/또는 NamendaTM, 항우울제, 예를 들어 ZoloftTM, 항불안제, 정신병치료제, 예를 들어 GeodonTM, 수면 장애제, 소염제, 예를 들어 CelebrexTM, BextraTM 등, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제(예를 들어 LDL을 낮추거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들어 LipitorTM, CaduetTM 등, 히스타민(H2) 길항물질, 예를 들어 CimetadineTM 및 고혈압 치료제, 예를 들어 NorvascTM, CaduetTM 등과 함께 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 다른 약물, 예를 들어 상술한 유형의 것과 함께 포함하는 하기의 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 기억력 향상제, 예를 들어 AriceptTM 및/또는 NamendaTM, 항우울제, 예를 들어 ZoloftTM, 항불안제, 정신병치료제, 예를 들어 GeodonTM, 수면 장애제, 소염제, 예를 들어 CelebrexTM, BextraTM 등, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제(예를 들어 LDL을 낮추거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들어 LipitorTM, CaduetTM 등, 히스타민(H2) 길항물질, 예를 들어 CimetadineTM 및 고혈압 치료제, 예를 들어 NorvascTM, CaduetTM 등; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유 동물에서 Aß-펩타이드 생산과 관련된 질병 또는 이상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며; 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물을 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 유효하게 만드는 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 기억력 향상제, 예를 들어 AriceptTM 및/또는 NamendaTM, 항우울제, 예를 들어 ZoloftTM, 항불안제, 정신병치료제, 예를 들어 GeodonTM, 수면 장애제, 소염제, 예를 들어 CelebrexTM, BextraTM 등, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제(예를 들어 LDL을 낮추거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들어 LipitorTM, CaduetTM 등, 히스타민(H2) 길항물질, 예를 들어 CimetadineTM 및 고혈압 치료제, 예를 들어 NorvascTM, CaduetTM 등; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며; 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물을 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 유효하게 만드는 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 기억력 향상제, 예를 들어 AriceptTM 및/또는 NamendaTM, 항우울제, 예를 들어 ZoloftTM, 항불안제, 정신병치료제, 예를 들어 GeodonTM, 수면 장애제, 소염제, 예를 들어 CelebrexTM, BextraTM 등, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제(예를 들어 LDL을 낮추거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들어 LipitorTM, CaduetTM 등, 히스타민(H2) 길항물질, 예를 들어 CimetadineTM 및 고혈압 치료제, 예를 들어 NorvascTM, CaduetTM 등; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며; 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물을 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 유효하게 만드는 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 기억력 향상제, 예를 들어 AriceptTM 및/또는 NamendaTM, 항우울제, 예를 들어 ZoloftTM, 항불안제, 정신병치료제, 예를 들어 GeodonTM, 수면 장애제, 소염제, 예를 들어 CelebrexTM, BextraTM 등, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제(예를 들어 LDL을 낮추거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들어 LipitorTM, CaduetTM 등, 히스타민(H2) 길항물질, 예를 들어 CimetadineTM 및 고혈압 치료제, 예를 들어 NorvascTM, CaduetTM 등을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aß-펩타이드 생산과 관련된 질병 또는 이상을 치료하는 방법에 관한 것이며; 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물을 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 유효하게 만드는 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 기억력 향상제, 예를 들어 AriceptTM 및/또는 NamendaTM, 항우울제, 예를 들어 ZoloftTM, 항불안제, 정신병치료제, 예를 들어 GeodonTM, 수면 장애제, 소염제, 예를 들어 CelebrexTM, BextraTM 등, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제(예를 들어 LDL을 낮추거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들어 LipitorTM, CaduetTM 등, 히스타민(H2) 길항물질, 예를 들어 CimetadineTM 및 고혈압 치료제, 예를 들어 NorvascTM, CaduetTM 등을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하는 방법에 관한 것이며; 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물을 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 유효하게 만드는 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 기억력 향상제, 예를 들어 AriceptTM 및/또는 NamendaTM, 항우울제, 예를 들어 ZoloftTM, 항불안제, 정신병치료제, 예를 들어 GeodonTM, 수면 장애제, 소염제, 예를 들어 CelebrexTM, BextraTM 등, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제(예를 들어 LDL을 낮추거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들어 LipitorTM, CaduetTM 등, 히스타민(H2) 길항물질, 예를 들어 CimetadineTM 및 고혈압 치료제, 예를 들어 NorvascTM, CaduetTM 등을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상을 치료하는 방법에 관한 것이며; 이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물을 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 유효하게 만드는 양으로 존재한다.
화학식 I의 화합물, 또는 바로 앞의 단락에 개시된 조합 중 임의의 조합을 공지된 P-당단백질 억제제, 예를 들어 베라파밀과 함께 임의로 사용할 수 있다.
본 발명에서 "Aß-펩타이드 생산과 관련된" 질병 및 이상에 대한 언급은 적어도 부분적으로 Aß-펩타이드 및/또는 그의 생산에 의해 야기되는 질병 또는 이상에 관한 것이다. 따라서, Aß-펩타이드는 "Aß-펩타이드 생산과 관련된 질병 또는 이상"에 기여 인자이기는 하나, 반드시 유일한 기여 인자인 것은 아니다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 인간을 포함한 유기체에서 패임(notch) 신호전달 경로를 조절 또는 억제하기 위해 사용할 수 있다. 패임 신호전달 경로는 벌레에서 인간에 이르는 유기체에 의해 다양한 세포 계통의 운명 결정을 조절하기 위해 사용되는 진화적으로 보전되는 기전이다. 패임은 세포 외 영역에서 가변 수의 표피 성장 인자 유사 반복부를 갖는 막통과 단백질을 암호화하는 표피 성장 인자 유사 항상성 유전자 계열에 속한다. 인간 질병에서 상 기 패임 경로의 역할에 대한 증거가 점점 더 증가하고 있다. 아직 상기 경로의 성분이 모두 확인되지는 않았지만, 지금까지 확인된 것 중에는 상기의 서로에 대한 상호작용에 영향을 미치는 돌연변이가 다양한 증후군과 병리 상태를 유도할 수 있다.
예를 들어, 패임 신호전달은 전형적으로는 세포 운명 결정과 관련된다. 패임 활성화가 모세관 생성을 자극한다는 발견은 상기 과정이 일어나도록 하기 위해서는 패임 수용체를 활성화시켜야 함을 암시한다. 따라서, 패임 조절은 혈관형성을 조절하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 패임 신호전달의 조절을 혈관형성 조절에 사용할 수 있다(예를 들어 패임 신호전달을 차단하여 혈관형성을 차단함으로써). 이러한 생체 내 혈관형성의 억제를 각종 질병, 예를 들어 비 제한적으로 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질병 및 동맥경화증의 치료를 위한 치료 수단으로서 사용할 수 있다.
상기 패임 경로는 또한 문헌[Radtke, F. et al., Immunity 10:547-558, 1999]에 개시된 바와 같이 T 세포의 발생 및 성숙에 영향을 끼친다. 따라서 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 면역계의 조절, 예를 들어 염증, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 병, 자가면역 질병 및 이식 거부의 치료에 유용한 후보이다.
또한, 200년과 2004년 사이에 공개된 다수의 연구는 패임 신호전달이 다양한 인간 종양(예를 들어 비 제한적으로 유방, 전립선, 췌장 및 T-세포 급성 림프모구백혈병)에서 흔히 상승한다는 설득력 있는 증거를 제공하였다. 하나의 주요 연구 는 중요한 종양 유형에서 패임의 역할과 강한 유전적 연계를 제공한다. 구체적으로, 웨이첸(Weijzen) 등은 패임 신호전달이 인간 Ras-형질전환된 세포에서 종양 표현형을 유지함을 입증하였다(Weijzen et al., 2002, Nature Med 8:979). 인간 암의 30%는 Ras의 3 개의 동형 중 하나 이상에서 활성화 돌연변이를 수반할 수 있기 때문에, 상기 발견은 패임 억제제가 항암 요법에 강력한 추가가 될 가능성을 제기한다. 또 다른 연구의 발견은 인간 T 세포 급성 림프모구백혈병/림프종의 발병기전에서 이상 패임 신호전달에 중추적인 역할을 지지한다(Pear et al., Current Opinion in Hematology(2004), 11(6), 426-433).
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 암, 동맥경화증, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 염증, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 병, 자가면역 질병 및 이식 거부로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 이상의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 사용된 "치료"란 용어는 상기와 같은 용어가 적용되는 질병, 질환 또는 이상, 또는 상기와 같은 질병, 질환 또는 이상의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감 또는 억제함을 지칭한다. 본 발명에 사용된 "치료"는 또한 치료하지 않은 대조 집단에 비해, 또는 치료 전의 동일 포유동물에 비해, 포유동물의 질병, 질환 또는 이상의 발생 확률 또는 발병률을 감소시킴을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명에 사용된 "치료"는 질병, 질환 또는 이상의 예방을 지칭할 수 있으며, 질병, 질환 또는 이상의 개시를 지연 또는 예방하거나, 또는 질병, 질환 또는 이상과 관련된 증상을 지연 또는 예방함을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용된 "치료"는 포 유동물이 질병, 질환 또는 이상에 걸리기 전에 상기 질병, 질환 또는 이상 또는 상기와 같은 질병, 질환 또는 이상과 관련된 증상의 중증도를 감소시킴을 또한 지칭할 수 있다. 병을 앓기 전의 질병, 질환 또는 이상의 중증도의 상기와 같은 예방 또는 감소는 투여 시기에 상기 질병, 질환 또는 이상에 걸리지 않은 환자에게 본 발명에 개시된 바와 같은 본 발명 조성물의 투여와 관련이 있다. 본 발명에 사용된 "치료"는 또한 질병, 질환 또는 이상 또는 상기와 같은 질병, 질환 또는 이상과 관련된 하나 이상의 증상의 재발을 방지하는 것을 지칭할 수 있다. 본 발명에 사용된 "치료" 및 "치료학적으로"란 용어는 상기 정의된 "치료"와 같은 치료 작용을 지칭한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 반응식 및 논의에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기의 반응식 및 논의에 언급된 바와 같은 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, A, m, n 및 q는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며 따라서 라세미 혼합물, 다이아스테레오아이소머, 또는 개별적인 광학 이성체로서 존재할 수 있다.
화학식 I 화합물의 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 분리시키는 것은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 친숙한 변경 및 유도체화와 함께, 하기 개시하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 비 제한적으로 하기 개시하는 방법을 포함한다.
하기 개시하는 반응을 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 개시하는 반응에 사용하기 적합한 용매 중에서 수행한다. 하기 개시하는 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 온도, 반응 지속 시간, 반응 압력 및 다른 반응 조건(예를 들어 무수 조건, 아르곤 하, 질소 하 등)을 포함하여 모든 반응 조건, 및 후처리 과정은 실제든 제안된 것이든 간에 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 인지되는 바와 같이, 상기 반응에 표준인 조건임은 또한 물론이다. 또 다른 방법도 또한 사용될 수 있다.
Figure 112006071584151-PCT00012
반응식 1은 화학식 I의 설폰아미드 화합물의 제조에 적합한 방법을 예시한 다. 아미드 유도체 II를 라세미 혼합물 또는 단일 에난티오머로서 상업적으로 입수하거나 또는 화학 문헌, 예를 들어 [Chem. Ber. 1939; 72, 1291; J. Chem. Soc. 1911, 99, 323; J. Org. Chem., 1962, 27, 798; J. Org. Chem. 1962, 27, 798; Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 67; Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1586; J. Org. Chem. 2002, 67, 3687; J. Med. Chem. 2002, 45, 5471; Collect. Czech. Chem. Commun. 1995, 60, 150; J. Chem. Soc. C. 1968; 531; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6007]에 공지된 방법에 의해 제조한다. 상기 아미드 유도체 II를 염화 설포닐 III과, 염화 메틸렌, 다이클로로에탄, 톨루엔, 벤젠 또는 에테르와 같은 용매(염화 메틸렌이 바람직하다) 중에서 -50 내지 50 ℃의 온도(-10 내지 23 ℃가 바람직하다)에서 반응시켜 설폰아미드 IV를 제공한다. 상기 설폰아미드 IV를 염기, 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 알콕사이드, 알킬리티에이트(탄산 칼륨이 바람직하다) 및 R3-X(이때 X는 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 클로라이드, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트로서 정의된다)로, 23 내지 100 ℃(40 내지 60 ℃가 바람직하다)의 온도에서, 염화 메틸렌, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 톨루엔(다이메틸폼아미드가 바람직하다)과 같은 용매 중에서 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 한편으로, 설폰아미드 IV를 트라이아릴포스핀, 예를 들어 트라이페닐포스핀, 다이알킬아조다이카복실레이트 및 R3-OH로 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌 또는 톨루엔(테트라하이드로퓨란이 바람직하다)과 같은 용매 중에서 0 내지 100 ℃(23 내지 50 ℃가 바람 직하다)의 온도에서 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00013
반응식 2는 화학식 I의 설폰아미드 화합물의 제조에 적합한 방법을 예시한다. 아미드 유도체 V를 라세미 혼합물 또는 단일 에난티오머로서 상업적으로 입수하거나 또는 앞서 화학 문헌에 보고된 방법에 의해 제조할 수 있다. 단계 1에서, 아미드 유도체 V를 염화 설포닐 III과, 염화 메틸렌, 다이클로로에탄, 톨루엔, 벤젠 또는 에테르(염화 메틸렌이 바람직하다)와 같은 용매 중에서 -50 내지 50 ℃(-10 내지 23 ℃가 바람직하다)의 온도에서 반응시켜 설폰아미드 VI를 제공한다. 단계 2에서, 상기 에스터를 수산화 나트륨 또는 리튬을 사용하여 가수분해시켜 산 VII를 제공한다. 단계 4에서, 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서, 적합한 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 다이에틸 에테르, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸폼아미드, 다이메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸 피롤리디논(NMP) 또는 자일렌 중에서, 약 -30 ℃ 내지 약 실온의 온도에서 알킬 클로로포메이트, 예를 들어 C1-C4 알킬 클로로포메이트를 사용하여 상기 산을 염화 옥살릴, 염화 티오닐 또는 혼합된 무수물과의 반응 방법에 의해 이탈 기로 전환시킨 다음, 0 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 20 ℃에서 아민을 가하여 상기 산을 아미드 VIII로 전환시킨다. 단계 3에서, 에스터 VI를 화학 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 50 내지 75 ℃로 가열하면서 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 암모니아로 처리하여 아미드 VIII를 제공함으로써 아미드 VIII로 전환시킬 수 있다. 한편으로, 에스터 VI를 적합한 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, THF, 다이옥산, 톨루엔 등에서 적합한 온도에서, 예를 들어 대략 실온 내지 대략 환류 하에서, 또는 밀폐된 반응기(예를 들어 밀폐된 튜브 또는 나사가 연결된(inscrewed) 바이알)에서 트라이알킬알루미늄, 바람직하게는 트라이메틸알루미늄으로 처리한 아민의 존재 하에서 아미드 VIII로 전환시킬 수 있다. 상기 설폰아미드 VIII를 염기, 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 알콕사이드, 알킬리티에이트(탄산 칼륨이 바람직하다) 및 R3-X(이때 X는 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 클로라이드, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트로서 정의된다)로, 23 내지 100 ℃(40 내지 60 ℃가 바람직하다)의 온도에서, 염화 메틸렌, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔(다이메틸폼아미드가 바람직하다)과 같은 용매 중에서 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 한편으로, 설폰아미드 VIII를 트라이아릴포스핀, 예를 들어 트라이페닐포스핀, 다이알킬아조다이카복실레이트 및 R3-OH로 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌, 톨루엔 (테트라하이드로퓨란이 바람직하다)과 같은 용매 중에서 0 내지 100 ℃(23 내지 50 ℃가 바람직하다)의 온도에서 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00014
반응식 3은 화학식 I의 설폰아미드 화합물의 제조에 적합한 방법을 예시한다. 아미드 유도체 IX를 라세미 혼합물 또는 단일 에난티오머로서 상업적으로 입수하거나 또는 아민 II로부터 앞서 화학 문헌에 보고된 방법에 의해 제조한다. 상기 아민 IX를 염기, 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 알콕사이드, 알킬리티에이트(탄산 칼륨이 바람직하다) 및 R3-X(이때 X는 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 클로라이드, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트로서 정의된다)로, 23 내지 100 ℃(40 내지 60 ℃가 바람직하다)의 온도에서, 염화 메틸렌, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔(다이메틸폼아미드가 바람직하다)과 같은 용매 중에서 처리하여 화학식 X의 화합물을 제공한다. 한편으로, 아민 IX를 트라이아릴포스핀, 예를 들어 트라이페닐포스핀, 다이알킬아조다이카복실레이트 및 R3-OH로 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌, 톨루엔(테트라하이드로퓨란이 바람직하다)과 같은 용매 중에서 0 내지 100 ℃(23 내지 50 ℃가 바람직하다)의 온도에서 처리하여 화학식 X의 화합물을 제공한다. 한편으로, 아민 IX을 케톤 또는 알데하이드와 산 촉매/암모늄 아세테이트/건조제(예를 들어 무수 Na2SO4 또는 MgSO4) 및 환원제, 예를 들어 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 나트륨 보로하이드라이드, 또는 상응하는 중합체 결합된 NaBH4, 중합체 결합된 NaBH3CN, 또는 중합체 결합된 NaB(OAc)3H 또는 임의의 환원제(예를 들어 수소화)(이민 결합을 아민으로 환원시키는 것으로 문헌에 공지된 것)와 함께 또는 상기 없이, 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로에탄, 클로로폼, THF, MeOH, 에탄올, 아이소프로판올, t-부탄올 또는 톨루엔 중에서, 대략 실온 내지 대략 환류 하에서, 바람직하게는 대략 실온 내지 약 65 ℃에서 반응시킴으로써 잘 확립된 환원 아민화 방법을 사용하여 상기 아민 IX를 X로 전환시킨다. 상기 유도체 X를 염화 설포닐 III과 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, 다이클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 에테르, 다이메틸폼아미드(다이클로로에탄이 바람직하다) 중에서 -50 내지 100 ℃(20 내지 80 ℃가 바람직하다)의 온도에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00015
반응식 4는 상술한 방법을 사용하여 화학식 I의 설폰아미드 화합물을 제공하는 중간체 X의 제조에 적합한 방법을 예시한다. 산 유도체 XI를 라세미 혼합물 또 는 단일 에난티오머로서 상업적으로 입수하거나 또는 앞서 화학 문헌에 보고된 방법에 의해 제조할 수 있다. 아미드 XII를 문헌[Cabre, J. Synthesis, 5; 1984, 413-417]에 잘 공지된 방법을 사용하여 산 XI로부터 제조한다. XII(이때 X는 할라이드 또는 아릴 설포네이트이다)를 적합한 아민(R3NH2)으로 23 내지 100 ℃(60 내지 80 ℃가 바람직하다)의 온도에서 순수하게 또는 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔(순수한 반응이 바람직하다) 중에서 처리하여 화학식 X의 화합물을 제공한다. 한편으로, 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌, 톨루엔(테트라하이드로퓨란이 바람직하다)과 같은 용매 중에서 0 내지 100 ℃(23 내지 50 ℃가 바람직하다)의 온도에서 XII(이때 X는 OH이다)의 트라이랄포스핀, 예를 들어 트라이페닐포스핀, 다이알킬아조다이카복실레이트, 및 R3-NH2에 의한 처리로 화학식 X의 화합물을 제공한다.
상술한 반응식의 과정에 사용된 출발 물질(그의 합성은 상기 개시되어 있지 않다)은 통상적으로 입수할 수 있거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 자명한 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 쉽게 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 상기 반응식에 나타낸 중간체를 통상적인 과정에 의해, 예를 들어 재결정 또는 크로마토그래피 분리에 의해, 예를 들어 실리카젤 상에서 에틸 아세테이트/헥산 용출 구배, 염화 메틸렌/메탄올 용출 구배, 또는 클로로 폼/메탄올 용출 구배를 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 한편으로, 역상 예비 HPLC 또는 키랄 HPLC 분리 기법을 사용할 수도 있다.
상기 논의되거나 예시된 각각의 반응에서, 압력은 달리 나타내지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5 내지 약 5 대기압의 압력이 일반적으로 허용되며, 주변 압력, 즉 약 1 대기압이 편의상 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 경구, 비 경구(예를 들어 피하, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 및 주입 기법), 직장, 비 내, 국소 또는 경피(예를 들어 패치의 사용을 통해) 경로를 통해 포유동물에게 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물을 가장 바람직하게는 단일 또는 분할 용량(하루에 1 내지 4 회 용량)으로, 하루에 약 0.1 내지 약 1000 ㎎ 범위의 용량으로 투여하지만, 치료하는 환자의 종, 체중, 연령 및 상태뿐만 아니라 선택된 특정 투여경로에 따라 반드시 변화가 있을 것이다. 그러나, 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 5 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎎ 범위의 투여 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료하는 동물의 종 및 그의 상기 약제에 대한 개별적인 반응뿐만 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 상기와 같은 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부의 경우에, 상기 범위의 하한 미만의 용량 수준이 더 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 임의의 해로운 부작용의 유발 없이 사용될 수 있으나, 단 상기와 같은 보다 많은 투여 수준은 먼저 하루 전체를 통한 투여를 위해 수 회의 작은 용량으로 분할한다. 상기 언급한 용량 범위에 근거한 변화는 통상적인 기술을 가진 의사에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 앞서 나타낸 경로 중 어느 하나에 의해 투여할 수 있으며, 상기와 같은 투여를 단일 또는 수 회 용량으로 수행할 수 있다. 적합한 약학적 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 이어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 불활성 희석제와 배합하여 제조한 약학 조성물을 다양한 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키제, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭서, 시럽 등으로 쉽게 투여할 수 있다. 더욱이, 경구 약학 조성물을 적합하게 가미하고/하거나 풍미를 가할 수 있다.
경구 투여를 위해서, 다양한 부형제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신을 함유하는 정제를 다양한 붕해제, 예를 들어 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 메틸셀룰로즈, 알긴산 및 몇몇 복합 실리케이트와 함께, 과립화 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아고무와 사용할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용할 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토오즈 또는 유당뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여에 바람 직한 경우, 활성 성분을 다양한 감미 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 목적하는 경우, 또한 유화 및/또는 현탁제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 유사 조합과 함께 배합할 수 있다.
비 경구 투여를 위해서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 참기름 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수용액 중에 함유하는 용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액을 필요에 따라 적합하게 완충시켜야 하며(바람직하게는 8을 초과하는 pH), 상기 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스에 의해 등장성으로 만들어야 한다. 상기 수용액은 정맥 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절 내, 근육 내 및 피하 주입용으로 적합하다. 멸균 조건 하의 상기 모든 용액의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 약학적 기법에 의해 쉽게 수행된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 Aß 펩타이드 생산(따라서, 감마-세크레타제 활성)을 억제하는데 유용하며, 따라서, 상기 화합물은 병든 포유동물에서 상기 언급한 질환 및 질병의 치료에 치료제로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 공지된 생물 분석, 예를 들어 하기 개시하는 분석을 사용하여 Aß-펩타이드 생산을 억제하는 것으로 측정될 수 있다.
감마 세크레타제 활성을 억제함에 있어서 본 발명의 화학식 I 화합물의 활성을 일반적으로 문헌[McLendon et al. Cell-free assays for γ-secretase activity, The FASEB Journal(Vol. 14, December 2000, pp. 2383-2386)]에 제공된 설명에 따라 용해된 멤브레인 제제 중에서 측정하였다. 상기와 같은 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물은 약 100 마이크로 몰 미만의 감마 세크레타제 활성을 억제하기 위한 IC50 활성을 갖는 것으로 측정되었다. 본 발명의 바람직한 화합물은 약 5 마이크로 몰 미만의 감마 세크레타제 활성을 억제하기 위한 IC50 활성을 갖는 것으로 측정되었다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 본 발명은 본 발명에 충분히 개시되고 청구의 범위에 인용된 바와 같이, 본 발명이 하기 실시예들의 세부 내용에 의해 제한되지 않음은 물론이다.
제조예 1
2-(4- 클로로 - 벤젠설포닐아미노 )-3- 페닐 -프로피온산 메틸 에스터
2-아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터를 염화 메틸렌 25 ㎖에 용해시키고, 반응물을 트라이에틸렌아민(0.97 ㎖, 7 밀리몰) 및 4-클로로벤젠설포닐클로라이드로 0 ℃에서 충전시킨다. 상기 반응물을 실온(rt)으로 가온하고 밤새 교반한다. 상기 반응물을 중탄산 나트륨으로 급냉시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시킨다. 생성 고체를 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여 표제 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00016
(R)-아미노-(4- 플루오로 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스터
(R)-아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산을 메탄올에 용해된 HCl 기체(8 g)로 실온에서 24 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 수성 중탄산 나트륨을 상기 혼합물의 pH가 염기성으로 남을 때까지 가하였다. 상기 수성 층을 다이클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006071584151-PCT00017
제조예 2
2-(4- 클로로 - 벤젠설포닐아미노 )-3- 페닐 - 프로피온아미드
2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터(750 ㎎)에 메탄올 중의 암모니아 1.0 M 용액 10 ㎖을 가한다. 상기 반응물을 65 ℃에서 48 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한다. 생성 고체를 먼저 에틸 아세테이트로 연마하고, 여과하고, 이어서 염화 메틸렌으로 연마하여 표제 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00018
(R)-2-아미노-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (R)-아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 제조예 2의 방식으로 제조하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112006071584151-PCT00019
실시예 1
4-{[(1- 카바모일 -2- 페닐 -에틸)-4-( 클로로 - 벤젠설포닐 )-아미노]- 메틸 }-벤조산 메틸 에스터
테트라하이드로퓨란 0.7 ㎖ 중의 트라이페닐포스핀(110 ㎎, 0.4 밀리몰)의 용액에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.08 ㎖, 0.4 밀리몰)를 가하고 반응물을 30 분 동안 교반한다. 상기 반응물에 테트라하이드로퓨란 0.4 ㎖, (2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-페닐-프로피온아미드(75 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 메틸-4-하이드록시벤조에이트(73 ㎎, 0.4 밀리몰)를 가한다. 반응물을 실온(rt)으로 가온하고 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 생성 잔사를 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00020
제조예 3
(R)-2-(4- 클로로 - 벤젠설포닐아미노 )-2- 페닐 - 아세트아미드
염화 메틸렌 150 ㎖ 중의 D-(-)-2-아미노-2-페닐-아세트아미드(6.0 g, 40 밀리몰) 용액에 0 ℃에서 트라이에틸아민(6.9 ㎖, 50 밀리몰) 및 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(8.43 g, 40 밀리몰)를 가한다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 상기 반응물을 중탄산 나트륨으로 급냉시키고 염화 메틸렌을 가한다. 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 12.3 g을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00021
(R)-2-(4- 클로로 - 벤젠설포닐아미노 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드
표제 화합물을 (R)-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드 및 4-클로로벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 제조예 3의 과정에 따라 합성하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112006071584151-PCT00022
실시예 2
(R)-4-{[( 카바모일 - 페닐 - 메틸 )-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-아미노]- 메틸 }-벤조산 메틸 에스터
테트라하이드로퓨란 0.7 ㎖ 중의 트라이페닐포스핀(48 mmg, 0.2 밀리몰) 용액에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.04 ㎖, 0.2 밀리몰)를 가하고 반응물을 30 분 동안 교반한다. 상기 반응물에 테트라하이드로퓨란 0.4 ㎖, (R)-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-페닐-아세트아미드(32 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 메틸-4-하이드록시벤조에이트(73 ㎎, 0.4 밀리몰)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 생성 잔사를 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00023
실시예 2A
(R)-4-{[( 카바모일 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-아미노]- 메틸 }-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물을 (R)-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드 및 메틸-4-하이드록시메틸벤조에이트를 사용하여 실시예 2의 과정을 사용하여 제조하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112006071584151-PCT00024
실시예 3
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(4- 다이메틸아미노메틸 -벤질)-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 (4-다이메틸아미노메틸-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 2에 상세히 나타낸 과정을 사용하여 제조하여 목적하는 생성물(10 ㎎, 3% 수율)을 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00025
실시예 4
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(4- 모폴린 -4- 일메틸 -벤질)-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 (4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 2에 상세히 나타낸 과정을 사용하여 제조하여 목적하는 생성물(170 ㎎, 43% 수율)을 제공 하였다:
Figure 112006071584151-PCT00026
실시예 5
(R)-2-[벤질-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
다이메틸폼아미드 4 ㎖ 중의 (R)-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-2-페닐-아세트아미드(350 ㎎, 1.1 밀리몰) 용액에 벤질브로마이드(0.18 ㎖, 1.1 밀리몰) 및 탄산 칼륨(179 ㎎, 1.3 밀리몰)을 가한다. 상기 반응물을 밤새 50 ℃에서 가열하고, 물/염화 메틸렌에 붓고 염화 메틸렌으로 추출한다. 상기 합한 유기물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 생성 잔사를 실리카젤 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
Figure 112006071584151-PCT00027
실시예 6
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(4- 시아노 -벤질)-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 4-시아노벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 5의 방식과 유사한 방식으로 제조하여 목적하는 생성물을 50% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00028
실시예 7
(R)-2-[(4-3급-부틸-벤질)-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 1-브로모메틸-4-3급-부틸-벤젠을 사용하여 실시예 5에 상세히 나타낸 바와 같이 제조하여 목적하는 생성물을 28% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00029
실시예 8
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(3- 시아노 -벤질)-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 3-브로모메틸-벤조나이트릴을 사용하여 실시예 5에 상세히 나타낸 바와 같이 제조하여 목적하는 생성물을 49% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00030
실시예 9
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(4- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 1-브로모메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 5에 상세히 나타낸 바와 같이 제조하여 목적하는 생성물을 49% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00031
실시예 10
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(4-[1,2,3] 티아다이아졸 -4-일-벤질)-아미노]-2- 페닐 -아 세트아미드
표제 화합물을 4-(4-브로모메틸-페닐)-[1,2,3]티아다이아졸을 사용하여 실시예 5에 상세히 나타낸 바와 같이 제조하여 생성물을 8% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00032
실시예 11
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(4- 옥사졸 -2-일-벤질)-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-브로모메틸-페닐)-옥사졸을 사용하여 실시예 5에 상세히 나타낸 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 4% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00033
실시예 12
(R)-2-{(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-[4-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)-벤질]-아미노}-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 5-(4-브로모메틸-페닐)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸을 사용하여 실시예 5에 상세히 나타낸 바와 같이 제조하여 생성물을 14% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00034
실시예 13
(R)-2-{(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-[4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-벤질]-아미노}-2- 페닐 - 아세트아미드
표제 화합물을 5-(4-브로모메틸-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸을 사용하여 실시예 5에 상세히 나타낸 바와 같이 제조하여 생성물을 5% 수율로 제공하였다:
Figure 112006071584151-PCT00035
실시예 14
(R)-2-{(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-[4-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-벤질]-아미노}-2- 페닐 - 아세트아미드
(R)-4-{[(1-카바모일-2-페닐-에틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터(300 ㎎, 0.63 밀리몰)를 THF 1 ㎖에 용해시키고 상기 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 다이에틸 에테르(0.63 ㎖, 1.9 밀리몰) 중의 3.0 M MeMgBr을 가하고 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 추가 분취량의 MeMgBr(0.63 ㎖, 1.9 밀리몰)을 가하고 30 분 후에, 반응물을 물을 서서히 가하여 급냉시켰다. 상기 급냉된 반응 혼합물을 수성 중탄산 나트륨으로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 건조(황산 나트륨) 후에, 상기 합한 유기물을 오일로 농축시켰다. 실리카젤 플래시 컬럼(헥산 중의 40% EtOAc) 상에서 정제시켜 표제 화합물 31 ㎎(10% 수율)을 수득하였다.
제조예 4
(R)-2-(2,2- 다이메틸 - 프로필아미노 )-2- 페닐 - 아세트아미드
D-(-)-2-아미노-2-페닐-아세트아미드(1.0 g, 6.7 밀리몰)를 다이클로로메탄 20 ㎖에 부분적으로 용해시키고 트라이메틸아세트알데하이드(723 ㎕, 6.7 밀리몰) 로 처리하였다. 실온에서 20 분 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.77 g, 8.4 밀리몰)를 가하고 생성 혼합물을 실온(rt)에서 18 시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산 나트륨으로 희석한 후에, 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 백색 고체(1.43 g, 97%)를 수득하였다. MS 221.2 m/z(M+1).
실시예 15
(R)-2-[(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-(2,2- 다이메틸 -프로필)-아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드
(R)-2-(2,2-다이메틸-프로필아미노)-2-페닐-아세트아미드(700 ㎎, 3.2 밀리몰)를 다이클로로메탄(15 ㎖)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 용액을 트라이에틸아민(553 ㎕, 4.0 밀리몰)에 이어서 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(671 ㎎, 3.2 밀리몰)로 처리하였다. 50 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 수성 중탄산 나트륨으로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO5)시키고, 오일로 농축시켰다. 실리카젤 플래시 컬럼(용출제, 헥산 중의 40% EtOAc) 상에서 정제시켜 표제 화합물을 3% 수율로 제공하였다.
Figure 112006071584151-PCT00036
실시예 16 내지 77
(R)-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-페닐-프로피온아미드(24.3 ㎎, 0.075 밀리몰)를 DMF 0.41 ㎖에 용해시켰다. 생성 용액을 0 ℃로 냉각시키고 THF(0.09 ㎖, 0.09 밀리몰) 중의 1N 칼륨 t-부톡사이드를 가하였다. 실온으로 가온 후에, 상기 용액을 벤질 브로마이드(0.075 밀리몰)(하기 표 1에 인용된 실시예에서 R3의 각 정의에 나타낸 바와 같이 치환된다)에 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 및 물로 희석 후에, 상기 유기물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 샘플을 수 중 0.1% TFA 및 아세토나이트릴의 구배 시스템으로 용출시키면서 Waters Xterra PrepMS C18 컬럼(5 μM, 30 x 100 ㎜) 상에서 정제하였다.
표 1의 실시예 16-77을 상술한 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112006071584151-PCT00037
Figure 112006071584151-PCT00038
Figure 112006071584151-PCT00039
Figure 112006071584151-PCT00040
Figure 112006071584151-PCT00041
Figure 112006071584151-PCT00042
실시예 78 내지 105
적합한 염화 설포닐(0.15 밀리몰)에 다이아이소프로필에틸아민(0.2 밀리몰)을 함유하는 고온 다이클로로에탄 중의 4-{[(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터(0.1 밀리몰)의 슬러리를 가하였다. 생성 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1M NaOH 1.5 ㎖에 붓고 다이클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 건조(NaSO4)시키고 농축시켰다. 샘플을 수 중 0.1% TFA 및 아세토나이트릴의 구배 시스템으로 용출시키면서 Waters Xterra PrepMS C18 컬럼(5 μM, 19 x 100 ㎜) 상에서 정제하였다.
표 2의 실시예 78-105를 상술한 방법과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112006071584151-PCT00043
Figure 112006071584151-PCT00044
Figure 112006071584151-PCT00045
본 발명에 개시되고 청구된 발명은 본 발명에 개시된 특정 실시태양에 의해 범위가 제한되지 않으며, 따라서 이들 실시태양은 본 발명의 여러 태양을 예시하고자 한다. 임의의 동등한 실시태양을 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다. 실제로, 본 발명에 도시되고 개시된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 자명해질 것이다. 상기와 같은 변경을 또한 첨부된 청구의 범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006071584151-PCT00046
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, -C1-C8 하이드록시알킬, -C2-C8 하이드록시알케닐, -할로, -CN, -NO2, -(CH2)qNC(=O)R6, -(CH2)qC(=O)OR5, -(CH2)qC(=O)NR6R7, -(CH2)qNR6R7, C3-C8 사이클로알킬, 및 -C5-C8 사이클로알케닐 중에서 선택되고, 이때 R1 및 R2는 각각 -C1-C6 알콕시, -C1-C6 알킬, -할로 및 -OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되며;
    R3은 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 기이고:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00047
    화학식 III
    Figure 112006071584151-PCT00048
    상기 식에서,
    B는 존재하지 않거나 C1-C8 알킬렌 및 C2-C4 알케닐렌 중에서 선택되고;
    D는 -C1-C8 알킬, -C3-C10 사이클로알킬, -(3 내지 10원)헤테로사이클로알킬 및 -(5 내지 7원)헤테로아릴 중에서 선택되고;
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, -C1-C8 하이드록시알킬, -C2-C8 하이드록시알케닐, -할로, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-NHC(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)OR9, -(CH2)q-SO2R9, -S(C1-C8 알킬), -C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)q-((3 내지 10원)헤테로사이클로알킬), -(CH2)q-(C6-C14 아릴), -(CH2)q-((4 내지 10원)헤테 로아릴) 및 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시) 중에서 선택되고;
    상기 X, Y 및 Z는 각각 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, C1-C8 하이드록시알킬, -C2-C8 하이드록시알케닐, -할로, -OH, 및 -CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
    상기 X, Y 및 Z의 알콕시 치환체는 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, -C1-C12 알킬, -C2-C12 알케닐, -C3-C10 사이클로알킬, -C5-C10 사이클로알케닐, -C5-C13 바이사이클로알킬, -C7-C13 바이사이클로알케닐, -(3 내지 10원)헤테로사이클로알킬, -C6-C14 아릴 및 -(5 내지 8 원)헤테로아릴 중에서 선택되고;
    NR6R7 또는 NR7R8은 각각의 경우에 독립적으로 -(3 내지 8원)헤테로사이클로알킬을 임의로 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고, 알킬 및 알콕시가 하나 내지 3 개의 할로 원자에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -H인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 III의 기인 화합물:
    화학식 III
    Figure 112006071584151-PCT00049
    상기 식에서,
    D는 -C1-C8 알킬이고;
    X, Y, Z 및 B는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    상기 X, Y 및 Z는 각각 제 1 항에 따라 임의로 독립적으로 치환된다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 II의 기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00050
    상기 식에서,
    X, Y, Z 및 B는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    X, Y 및 Z는 각각 제 1 항에 따라 임의로 독립적으로 치환된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 II의 기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00051
    상기 식에서,
    B는 C1-C8 알킬렌이고;
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2- C8 알케녹시, -할로, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(C1-C8 알킬), -(CH2)q-SO2R9, -(CH2)q-((3 내지 10원)헤테로사이클로알킬), -(CH2)q-(C6-C14 아릴), -(CH2)q-((4 내지 10원)헤테로아릴) 및 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시) 중에서 선택되고;
    상기 X, Y 및 Z는 각각 할로, -OH 및 -CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 II의 기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00052
    상기 식에서,
    B는 메틸렌이고;
    q는 1이고;
    X, Y 및 Z는 제 6 항에서 정의한 바와 같고,
    상기 X, Y 및 Z는 각각 제 6 항에 따라 임의로 독립적으로 치환된다.
  8. 제 6 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 II의 기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00053
    상기 식에서,
    B는 C1-C8 알킬렌이고;
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -H, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C1-C8 알콕시, -C2-C8 알케녹시, -할로, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(C1-C8 알킬), -(CH2)q-SO2R9, -(CH2)q-((3 내지 10원)헤테로사이클로알킬), -(CH2)q-(C6-C14 아릴), -(CH2)q-((4 내지 10원)헤테로아릴) 및 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시) 중에서 선택되고;
    상기 X, Y 및 Z의 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케녹시, -S(C1-C8 알킬), 아릴 및 아릴옥시는 각각 할로, -OH 및 -CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 II의 기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00054
    상기 식에서,
    B는 C1-C8 알킬렌이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(C6-C14 아릴)의 아릴은 페닐이고, 상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-C(=O)R9 및 -(CH2)q-SO2R9 모두의 R9는 페닐이고, 상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(C6-C14 아릴옥시)의 아릴옥시는 페녹시이고, 상기 X, Y 및 Z는 각각 제 8 항에 따 라 임의로 독립적으로 치환된다.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 II의 기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00055
    상기 식에서,
    B는 C1-C8 알킬렌이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(3 내지 10원)헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐 및 모폴리닐 중에서 선택되고;
    상기 X, Y, 및 Z는 각각 제 8 항에 따라 임의로 독립적으로 치환된다.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R3이 하기 화학식 II의 기인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006071584151-PCT00056
    상기 식에서,
    B는 C1-C8 알킬렌이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    상기 X, Y 및 Z의 -(CH2)q-(4 내지 10원)헤테로아릴의 헤테로아릴은 이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴 및 테트라졸릴 중에서 선택되고;
    상기 X, Y, 및 Z는 각각 제 8 항에 따라 임의로 독립적으로 치환된다.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 아릴 또는 벤질인 화합물.
  13. 제 2 항에 있어서,
    할로가 염소이고 m이 1인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-{[(1-카바모일-2-페닐-에틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-다이메틸아미노메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-모폴리닐-4-일메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[벤질-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-시아노-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-3급-부틸-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-시아노-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-[1,2,3]티아다이아졸-4-일-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-옥사졸-2-일-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-(2,2-다이메틸-프로필아미노)-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,2-다이메틸-프로필)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-시아노-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세 트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,6-다이클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,6-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-다이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-3-메톡시-벤 조산 메틸 에스터;
    (R)-2-[바이페닐-2-일메틸-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(2-벤젠설포닐메틸-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,3-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,5-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,3,6-트라이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-3-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,4-다이클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,4,5-트라이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,4,6-트라이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-메톡시-5-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-하이드록시-5-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2,5-다이플루오로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-브로모-2-플루오로-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아 세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4,5-다이메톡시-2-나이트로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3-메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,5-다이메톡시-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-트라이플루오로메틸설파닐-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-벤조일-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-부톡시-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-6-일메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(3-벤질옥시-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-피라졸-1-일-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-에틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-N-부틸-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤즈아미드;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈 아미드;
    (R)-(4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 2-옥소-2-페닐-에틸 에스터;
    (R)-2-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-벤조일-벤질)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-{(4-클로로-벤젠설포닐)-[3-(2-플루오로-페녹시)-벤질]-아미노}-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(3,5-다이메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-시아노-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-클로로-4-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2,3,4-트라이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(3-브로모-벤젠설포닐)-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[벤젠설포닐-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(4-브로모-벤젠설포닐)-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(톨루엔-3-설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-3-나이트로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(4-브로모-2-메틸-벤젠설포닐)-(카바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3,4-다이메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸} -벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-아이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터;
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(4-프로필-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터; 및
    (R)-4-{[(카바모일-페닐-메틸)-(3-나이트로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터.
  15. Aß-펩타이드 생산을 억제하거나 또는 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 이상을 치료하는데 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 질병 또는 이상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 포유동물에게 Aß-펩타이드 생산을 억제하거나 또는 알쯔하이머병, 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 프리온 매개된 질병, 봉입체 근육염, 발작, 다발성 경화증, 두부 외상, 순한 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 이상을 치료하는데 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질병 또는 이상을 치료하기 위한 방법.
  17. 포유동물에게 (a) 제 1 항에 따른 화합물; 및 (b) 기억력 향상제, 항우울제, 항불안제, 정신병치료제, 수면 장애제, 소염제, 산화방지제, 콜레스테롤 조절제, 히스타민(H2) 길항물질, 또는 고혈압 치료제(이때 상기 활성제 "a" 및 "b"는 상기 조성물을 상기와 같은 질병 또는 이상을 치료하는데 유효하게 만드는 양으로 존재한다)를 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aß-펩타이드 생산과 관련된 질병 또는 이상을 치료하기 위한 방법.
  18. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 패임(Notch) 신호전달 경로의 조절과 관련된 질병 또는 이상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    질병 또는 이상이 암, 동맥경화증, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 염증, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 병, 자가면역 질병 및 이식 거부로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    질병 또는 이상이 암으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  21. 포유동물에게 패임 신호전달 경로의 조절 또는 암, 동맥경화증, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 염증, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 병, 자가면역 질병 및 이식 거부로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 이상을 치료하는데 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병 또는 이상의 치료 방법.
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