MXPA06011348A - Compuestos de sulfonamidas para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. - Google Patents

Compuestos de sulfonamidas para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

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Abstract

La presente invencion se refiere compuestos de formula I (ver formula I) en la que R1, R2, R3, m y n son como han sido definidos; los compuestos de formula I tienen actividad inhibidora de la produccion de peptido A??; la invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas y metodos para tratar trastornos y enfermedades, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos y/o neurologicos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un mamifero, que comprenden compuestos de formula (I).

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La demencia resulta de una amplia diversidad de procedimientos patológicos distintos. Los procedimientos patológicos más comunes que provocan la demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD), angiopatía amiloide cerebral (CAA) y enfermedades mediadas por priones. La AD afecta a casi la mitad de las personas con más de 85 años, la parte que crece más rápidamente de la población de los Estados Unidos. Como tales, el número de pacientes con AD en los Estados Unidos se espera que aumente desde aproximadamente 4 millones hasta aproximadamente 14 millones en la mitad del próximo siglo. El tratamiento de AD normalmente es el apoyo proporcionado por un miembro de la familia en la atención. Los ejercicios de memoria estimulada sobre una base regular han mostrado que ralentizan, pero no detienen la pérdida de memoria. Unos pocos fármacos, por ejemplo Aricept®, proporcionan tratamiento para la AD. Una característica destacada de la AD es la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extracelulares denominados placas amiloides y lesiones anormales en células neuronales denominadas nodos neurofibrilares. La formación de placa aumentada está asociada con un riesgo aumentado de AD. De hecho, la presencia de placas amiloides, junto con nodos neurofibrilares, es la base para la diagnosis patológica definitiva de la AD.
Los principales componentes de las placas amiloides son los péptidos ?ß amiloides, también denominados péptidos ?ß, que consisten en diversas proteínas que incluyen las que tienen 38, 40, 42 ó 43 aminoácidos, denominados los péptidos ?ß-?-138, ?ß -40, ?ß1-42 y ?ß1- 3, respectivamente. Los péptidos ?ß se cree que provocan destrucción de células nerviosas, en parte, porque son tóxicos para las neuronas in vitro e in vivo. Los péptidos ?ß derivan de proteínas precursoras amiloides mayores (proteínas APP), que consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, denominados los APP695, APP7i4, APP75-i y APP771, respectivamente. Las proteasas que cree que producen los péptidos ?ß escindiendo secuencias específicas de aminoácidos en las diversas proteínas APP. Las proteasas son denominadas "secretasas" porque los péptidos ?ß que producen son segregados por células en el entorno extracelular. Estas secretasas son nombradas cada una según la(s) escisión(es) que hace(n) para producir los péptidos ?ß. La secretasa que forma el extremo amino-terminal de los péptidos ?ß se denomina beta-secretasa. Las secretasa que forma el extremo carboxilo terminal de los péptidos ?ß se denomina gamma-secretasa. Esta invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la producción de péptidos ?ß, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para usar estos compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I I en la que R ' y R se seleccionan cada uno independientemente entre -H, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de C-rC8, alquenoxi de C2-C8, hidroxialquilo de CrC8, hidroxialquenilo de C2-C8, halo, -CN, -N02, (CH2)qNC(=0)R6, -(CH2)qC(=0)OR5, -(CH2)qC(=0)NR6R7,-(CH2)qNR6R7, - cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C8, en donde R1 y R2 están cada uno sustituido de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre de alcoxi C C6, alquilo de CrC6, halo y -OH; R3 es un grupo de fórmula II o de fórmula III, cada uno como se expone a continuación en donde B está ausente o es seleccionado entre alquileno de C-i-Cs y alquenileno de C2-C4; D se selecciona entre alquilo de CrC8l cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo (de 3-10 miembros) y heteroarilo (de 5-7 miembros); X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre -H, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de CrC8, alquenoxi de C2-C8, hldroxialquilo de C C8, hidroxialquenilo de C2-C8, halo, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-NHC(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)OR9, -(CH2)q-SO2R9, -S(alquilo C C8), cicloalquilo de C3-C8, -(CH2)q-heterocicloalquilo (de 3-10 miembros)), -(CH2)q-(arilo C6-C 4), -(CH2)q-(heteroarilo (de 4-10 miembros)) y -(CH2)q-(arilox¡ C6-Ci4); en donde X, Y y Z están cada uno sustituidos de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de Ci-C8, alquenoxi de C2-C8, hidroxialquilo de C-|-C8l hidroxialquenilo de C2-C8, halo, -OH y -CN; y en donde dicho sustituyente alcoxi de X, Y y Z está sustituido de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, preferentemente F; R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C 2, cicloalquilo de C3-C 0, cicloalquenilo de C5-Ci0, bicicloalquilo de C5-C-i3, bicicloalquenilo de C7-C 3, heterocicloalquilo (de 3-10 miembros), arilo de C6-C-i4 y heteroarilo (de 5-8 miembros); en donde NR6R7 o NR7R8 pueden formar en cada caso de forma independiente y opcional un heterocicloalquilo (de 3-8 miembros); m es 0, 1 , 2 ó 3; n es 0, 1 , 2 0 3; q es 0, 1 ó 2; o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, se pueden producir en diferentes configuraciones enantiómeras y diastereómeras. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de estos compuestos de fórmula I, así como los compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de sus estereoisómeros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales por adición de ácidos y de bases de los mismos. Las sales por adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen, pero sin limitación, las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatos mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fostato, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen, pero sin limitación, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, Usina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Se pueden formar también hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para un examen de las sales adecuadas, véase el manual "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden ser preparadas mediante uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido o base deseados; (ii) separando un grupo lábil protector de ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I en otra mediante reacción con un ácido o base adecuado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. La totalidad de las tres reacciones se llevan a cabo normalmente en solución. La sal resultante puede separarse por precipitación y ser recogida por filtración o puede ser recuperada por evaporación del disolvente. El grado de ionización en las sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi sin ionizar. Los compuestos de la invención pueden existir en una continuidad de estados sólidos que varían en la gama desde completamente amorfos hasta completamente cristalinos. El término "amorfos" se refiere a un estado en el que el material carece de una ordenación de amplia gama a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, pueden exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente estos materiales no proporcionan modelos de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, son descritos más formalmente como un líquido. Tras calentar, se produce un cambio desde las propiedades sólidas a las líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y proporciona un modelo de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Estos materiales, cuando son calentados suficientemente, exhibirán también las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fases, normalmente de primer orden ("punto de fusión"). Los compuestos de la invención pueden existir también en formas sin solvatar y solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término " irato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Un sistema de clasificación actualmente aceptado para los hidratos orgánicos es uno que define hidratos coordinados de sitios aislados, de canales o de iones metálicos; véase "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" por K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitios aislados son aquellos en las que las moléculas de agua están aisladas de un contacto directo de unas con otras mediante la intervención de moléculas orgánicas. En los hidratos de canales, las moléculas de agua se sitúan en canales reticulares en los que están cerca de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados de iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ¡ón metálico. Cuando el disolvente o el agua están estrechamente unidos, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua esta débilmente unido, como en solvatos de canales y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En estos casos, la no estequiometría será la norma. También están incluidos en el alcance de la invención los complejos multi-componentes (distintos de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente , están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen, pero sin limitación, clatratos (complejos de inclusión de fármaco-hospedante) y co-cristales. Estos últimos se definen normalmente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están conjuntamente unidos a través de interacciones no covalentes, pero podrían ser también un complejo de una molécula neutra con una sal. Los co-cristales pueden ser preparados mediante cristalización en estado fundido, mediante recristalización en disolventes o triturando físicamente los componentes conjuntamente; véase Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson y M.J.. Zaworotko (2004). Para un examen general de complejos multi-componentes, véase la publicación J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto de 1975). Los compuestos de la invención pueden existir también en un estado mesomorfo (mesofase o cristal líquido) cuando son sometidos a condiciones adecuadas. El estado mesomorfo es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (en estado fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como consecuencia de un cambio en la temperatura es descrito como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen la capacidad potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (como -COO"Na+, -COO"K+ o -SO3"Na+) o no iónico (como -N"N+(CH3)3). Para más información véase la publicación "Crystals and the Polarizing Microscope" por N.H. Hartshorne y A. Stuart, 4th Edition (Edwaed Arnold, 1970). En lo sucesivo todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen referencias a las sales, solvatos, complejos multi-componentes y cristales líquidos de los mismos y a los solvatos, complejos multi-componentes y cristales líquidos de sus sales. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I como se definieron con anterioridad, incluidas todas las formas habituales polimorfas y cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluidos los isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen con posterioridad y los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "B está ausente" sighifica un enlace directo entre el átomo de nitrógeno y los otros grupos (por ejemplo, -N-D). Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos "halo" y "halógeno" incluyen F, Cl, Br e I. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen radicales lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo y t-butilo. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo" incluye radicales alquilo que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en los que el alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquileno" incluye radicales hidrocarburos saturados divalentes, es decir, que están presentes generalmente como un grupo de puente entre otros dos grupos, que tienen radicales lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2- (metileno); -CH2CH2- (etileno); -CH2CH2CH2- (propileno); -CH(CH3)CH2- (¡sopropileno) etc. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenileno" incluye radicales hidrocarburos divalentes con al menos un enlace doble carbono-carbono y pueden incluir grupos alquileno lineales o ramificados, como etienileno. Los grupos alquenileno están presentes generalmente como un grupo de puente entre otros dos grupos. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" incluye radicales alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que el alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" son grupos carbocíclicos saturados no aromáticos que consisten en dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Salvo que se indique otra cosa, para los fines de la presente invención, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin limitación, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo y espiro[4.2]heptilo. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantilo. Otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo son conocidos en la técnica, y estos grupos están abarcados por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" de la presente memoria descriptiva. "Cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalqueniio" se refieren a radicales cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo carbocíclicos no aromáticos como se definieron anteriormente, con la excepción de que cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalqueniio comprenden uno o más enlaces dobles carbono-carbono que conectan miembros de átomos de carbono del anillo (un enlace doble "endocíclico") y/o uno o más enlaces doble carbono-carbono que conectan un miembro de carbono del anillo y un átomo de carbono adyacente que no es del anillo (un enlace doble "exocíclico"). Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciclohexenilo y un ejemplo no limitativo de grupo bicicloalquenilo es norbornenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo incluyen también grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de estos grupos con restos oxo son oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcamforilo. Otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo son conocidos en la técnica, y estos grupos están incluidos dentro de las definiciones "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" de la presente memoria descriptiva. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la separación de un átomo de hidrógeno, e incluye grupos como fenilo, naftilo, ¡ndenilo, indanilo, tetralinilo y fluorenilo. "Arilo" abarca grupos de anillos condensados de los que al menos un anillo es aromático. Salvo que se indique otra cosa, como se usan en la presente memoria descriptiva, los término "heterocíclico", "heterocicloalquilo" y términos similares se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados cada uno entre O, S y N. Los grupos "heterobicicloalquilo" son grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Los grupos heterobicicloalquilo para los fines de la presente invención, y salvo que se indique otra cosa, incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Los grupos heterocíclicos (es decir, heterocicloalquilo o heterobicicloalquilo) de los compuestos de la presente invención pueden incluir O, S(O)cero-2, y/o N como heteroátomos, en los que el subíndice "cero-2" de S(O)cero-2 representa un grupo de números enteros que consiste en cero, 1 y 2. Por tanto, S(O)cero-2 representa el grupo que consiste en S, S(=O) y S(O)2. En una modalidad, cada anillo en el grupo heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, con la condición de que al menos un anillo contiene al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos, que incluyen los grupos heterobicíclicos de esta invención, pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más radicales oxo. Los grupos heterocíclicos, incluidos los grupos heterobicíclicos, pueden incluir enlaces dobles, por ejemplo, heterocicloalquenilo o heterobicicloalquenilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1 tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihirotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.Ojhexanilo, 3-azabiciclo[4.1.Ojheptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.3]octilo y 1 ,4-dioxaespiro[4.2]heptilo.
Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente memoria descriptiva, "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N), preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico que contenga uno o más heteroátomos de los que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más radicales oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroguinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, ¡ndazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, -oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo. Como se apreciará por el experto en la técnica, el uso de la fórmula I es una conveniencia y la invención se entiende que prevé y abarca cada una y todas las especies que aparecen con posterioridad como si estuvieran individualmente identificadas y expuestas en la presente memoria descriptiva. Por tanto, la presente invención contempla cada una de las especies separadamente y cualquier y la totalidad de las combinaciones y permutaciones de especies que caigan dentro de la fórmula I. Los grupos que anteceden, derivados de los compuestos citados con anterioridad, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Los términos que se refieren a los grupos abarcan también todos los tautómeros posibles. La presente invención incluye también todos los profármacos de los compuestos de fórmula I. Un profármaco es un compuesto que puede que no posea la actividad farmacológica deseada por sí mismo, pero puede ser administrado, por ejemplo, por vía parenteral su oral a un mamífero, siendo posteriormente metabolizado en el cuerpo del mamífero para formar un compuesto que tiene la actividad farmacológica deseada. Por ejemplo, un profármaco de un compuesto de fórmula I es metabolizado, después de la administración a un mamífero, a un compuesto de fórmula I. Adicionalmente, se apreciará por el experto en la técnica que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula I, que pueden ser preparados antes de una etapa de desproteccíón final, pueden ser administrados en ciertos casos a un mamífero y posteriormente metabolizados en el cuerpo del mamífero para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Estos derivados por lo tanto son también "profármaco" de los compuestos de fórmula I y son parte de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 es halo, alquilo de C C , alcoxi de C1-C4 y en los que dichos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halo. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 es halo, preferentemente -Cl, y m es 1. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 es -H. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo de fórmula III, como se expone a continuación III en la que D es alquilo de Ci-C8; y X, Y, Z y B son como se definieron anteriormente, y en donde dichos X, Y y Z están cada uno sustituidos de forma opcional e independiente como se definió con anterioridad. En otro aspecto, R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que X, Y, Z y B son como se definieron anteriormente, y en donde dichos X, Y y Z están cada uno sustituidos de forma opcional e independiente como se definió con anterioridad.
En otro aspecto, R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de C1-C4; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de C C8, alquenoxi de C2-C8, halo, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(alquilo C C8), -(CH2)q-SO2R9, -(CH2)q-(heterocicloalquilo (de 3-10 miembros)), -(CH2)q-(arilo C6-C14), -(CH2)q-(heteroarilo (de 4-10 miembros)) y -(CH2)q-(ariloxi C6-Ci4); en donde dichos X, Y y Z están cada uno sustituidos de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, -OH y -CN; y q es 0, 1 ó 2. En otro aspecto, R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es metileno; q es 1; y X, Y y Z son como se definieron inmediatamente con anterioridad, en donde dichos X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente como se definió inmediatamente en lo que antecede. En otro aspecto, R3 es un grupo de formula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de C C8; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de CrC8, alquenoxi de C2-C8,halo, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(alquilo -(CH2)q-SO2R9, -(CH2)q-(heteroalquilo (de 3-10 miembros)), -(CH2)q-(arilo C6-C10), -(CH2)q-(heteroarilo (de 4-10 miembros)) y -(CH2)q-(arilox¡ C6-Ci4); en que dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquenoxi, -S(alquilo C C8), arilo y ariloxi de X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, -OH y -CN; y q es 0, 1 ó 2. En otro aspecto, R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de CrC8; q es 0, 1 ó 2; y el arilo de dicho -(CH2)q-(arilo C6-C 4) de X, Y y Z es fenilo, el R9 es dicho -(CH2)q- C(=0)R9 de dicho -(CH2)q-SO2R9, tanto de X, como de Y y Z, es fenilo, y el arlloxi de dicho -(CH2)q-(ariloxi C6-Ci4) de X, Y y Z es fenoxi, en donde dichos X, Y y Z están sustituidos de forma opcional e independiente como se definió inmediatamente en lo que antecede. En otro aspecto, R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de Ci-C8; q es 0, 1 ó 2; y el heterocicloalquilo de dicho -(CH2)q-heterocicloalquilo (de 3-10 miembros) de X, Y y Z se selecciona entre plrrolidinilo y morfolinilo, en que dichos X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente como se definió con anterioridad. En otro aspecto, R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de CrC8; q es 0, 1 ó 2; y el heteroarilo de dicho -(CH2)q-heteroarilo (de 4- 0 miembros) de X, Y y Z se selecciona entre ¡midazolilo, tiadiazolllo, oxazolllo, pirazolilo, isoxazolllo y tetrazolilo, en que dichos X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente como se definió anteriormente. En otro aspecto, R3 es arilo o bencilo.
Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de formula I, todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos y sus derivados que se convierten en un compuesto farmacéuticamente activo tras la administración: éster metílico de ácido 4-{[(1-Carbamoil-2-fenil-etil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido 4-{[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-dimetilaminomet¡l-bencil)-amino]-2-feniI-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-morplholin-4-ilmetil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[bencil-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-ciano-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-terc-butil-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-ciano-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-tifluorometoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-[1 )2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-amino]-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-oxazol-2-il-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[4-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-bencil]-amino}-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bencil]-amino}-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-bencil]-amino}-2-fenil-acetamida; (R)-2-(2,2-dim6til-propilamino)-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,2-dimetil-propil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cioro-bencenosulfonil)-(2-metil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-metil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-cloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-ciano-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-fluoro-benciI)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(4-trifluorometil-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,4-d¡fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,4-d¡fiuoro-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-trifluoromet¡l-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-tr¡fluoromet¡l-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-cloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(2,6-dicloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,6-difluoro-benc¡l)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-cloro-5-tr¡fIuorometil-benc¡l)-amino]-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-d¡fluorometoxi-benc¡l)-amino]-2-fen¡l-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-fluoro-4-tr¡fluorometil-bencil)- amino]-2-fen¡l-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(5-fluoro-2-trifIuorometil-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-trifluorometoxi-bencil)-amino]-2-feni'l-acetam¡da; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-3-metoxi-benzoico; (R)-2-[bifenil-2-ilmetil-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(2-bencenosulfonilmetil-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,3-difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,5-difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; éster metílico de ácido (R)-3-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,4-dicloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-fluoro-3-metil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(2,4,5-tr¡fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,4,6-tr¡fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-amino}-2-fen¡l-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2'-c¡ano-bifenil-4-¡lmet¡l)-amino]-2-fen¡l-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-met¡l-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-nitro-bencil)-amino]-2-fenü-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-metoxi-5-nitro-bencil)-am¡no]-2-fen¡l-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(2-h¡drox¡-5-n¡tro-benc¡l)-amino]-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-nitro-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,5-difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-bromo-2-fluoro-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]- 2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-fluoro-2-trifluoromet¡l-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-trifluorometox¡-benc¡l)-amino]-2-fenil-ac6tamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(4,5-dimetoxi-2-n¡tro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-metoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,5-dimetoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-trifluoiOmetilsulfanil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-b6nzoil-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonN)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-butoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(3-benciloxi-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-et¡l-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-N-but¡l-4-{[(carbamo¡l-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfon¡l)-am¡no]-met¡l}-benzam¡da; (R)-4-{[(carbamo¡l-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-met¡l}-N-met¡l-benzamida; éster 2-oxo-2-fen¡l-etíl¡co de ácido (R)-(4-{[(carbamoil-fenil-metil) -(4-cloro-bencenosulfonil)-am¡no]-metil}-fenil)-acético; (R)-2-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-benzoil-bencil)-(4-cloro-bencenosulfon¡l)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[3-(2-fluoro-fenoxi)-bencil]-amino}-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-cloro-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,5-dimetil-benc¡l)-amino]-2-fenil-acetamida; y (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-fluoro-3-trifluorornetil-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetamida. Las modalidades específicas de la presente invención incluyen también los siguientes compuestos de fórmula I, todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos y sus derivados que se convierten en un compuesto farmacéuticamente activo tras la administración: (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-morfolin-4-ilmetil-bencil)-amino]-N-metil-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-morfolin-4-ilmetil-bencil)-amino]-N-etil-2-fenil-acetamida; (R)-4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-N-met¡l-benzamida; (R)-4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-(etilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-N-metil-benzamida; (R)-2-[(4-bromo-2-fluoro-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-N-metil-2-fen¡l-acetamida; (R)-2-[(4-bromo-2-fluoro-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-N-etil-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-oxazol-2-il-bencil)-amino]-N-metil-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-oxazol-2-il-bencil)-amino]-N-etil-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-amino]-N-metil-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-amino]-N-etil-2-fenil-acetamida; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fen¡l-metil)-(4-ciano- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fen¡l-metil)-(3-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2,3,4-trifluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(3-bromo-bencenosulfonil)-(carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-benzo¡co; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoiI-fenil-metil)-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[bencenosulfonil-(carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(4-Bromo-bencenosulfonil)-(carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fen¡l-metil)-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-fluoro- bencenosulfon¡l)-amino]-met¡l}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-metox¡-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(tolueno-3-sulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-3-nitro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(5-fluoro-2-metil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-met¡l)-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-amino]-met¡l}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(4-bromo-2-metil-bencenosulfonil)- (carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-met¡l)-(4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-isopropil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-prop¡l-bencenosulfon¡l)-amino]-metil}-benzoico; y éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fen¡l-metil)-(3-nitro-bencenosulfon¡l)-amino]-metil}-benzoico. Como se indicó, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula I están también dentro del alcance de la invención. Por tanto, ciertos derivados de los compuestos de fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden ser convertidos, cuando son administrados en el interior o sobre el cuerpo, en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Estos derivados son denominados "profármacos". Una información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stela) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden ser producidos, por ejemplo, sustituyendo las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula I con ciertos radicales conocidos por los expertos en la técnica como "pro-radicales" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el átomo de hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) es sustituido con alquilo de (C-i-Cs); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el átomo de hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula I es sustituida con alcanoiloximetilo de (CrC6)-; y (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH2 o -NHR en la que R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, en su caso, uno o los dos átomos de hidrógeno de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula I es/están sustituido(s) con alcanoilo de (Ci-C,0). Ejemplos adicionales de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos que anteceden y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas. Además de ello, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula I.
También están incluidos dentro del alcance de la invención los metabolitos de compuestos de fórmula I, es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3-> CH2OH); (¡i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR ->-OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o - NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1-> -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un radical fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amido, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 ->-COOH). Los compuestos de fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de energía baja, se puede producir el isomerismo tautómerico ("tautomerismo"). Este puede adoptar la forma de tautomerismo protónico en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oximo, o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un radical aromático. Se deduce que un único compuesto puede exhibir más de un tipo de isómerismo. Están incluidos dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluidos los compuestos que exhiben más de un tipo de isómerismo, y las mezclas de uno o más de los mismos. Están incluidos también las sales por adición de ácidos o bases en las que el contra-ión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina. Los isómeros cis/trans pueden ser separados por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a presión elevada (HPLC). Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en que el compuesto de fórmula I contenga un radical ácido o básico, con una base o ácido como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereómera resultante puede ser separada por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros pueden ser convertidos en el (o los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden ser obtenidos en una forma enantiómeramente enriquecida usando cromatografía, normalmente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, normalmente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, normalmente 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (verdadero racemato) anteriormente citado en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene los dos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprenden cada una un único enantiómero. Aunque las dos formas de cristales presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes comparadas con el verdadero racemato. Las mezclas racémicas pueden ser separadas por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E.L. Eliel y S.H. Wilen (Wiley, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos farmacéuticamente aceptables e isotópicamente marcados de fórmula I en los que uno o más átomos están sustituidos con átomos que tienen el mismo peso atómico, pero un peso atómico o número másico diferente del peso atómico o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para ser incluidos en los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, isótopos de hidrógeno, como H2 y H3, carbono, como C1 , C13 y C14, cloro, como Cl36, flúor, como F18, yodo, como I123 e I125, nitrógeno, como N 3 y N15, oxígeno, como O15, O17 y O18, fósforo, como P32 y azufre, como S35. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula I, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos a tejidos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, H3 y carbono-14, es decir C 4, son particularmente útiles para estos fines debido a la facilidad con que se incorporan y los fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, H2, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semi-vida in vivo aumentada o requisitos de dosificaciones reducidas y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones como C1 , F 8, O15 y N 3 puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustratos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I pueden ser preparados generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que se acompañan, usando un reactivo apropiado isotópicamente marcado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona o d6-DMSO. También están dentro del alcance de la invención los compuestos intermedios de formula II como se definió con anterioridad, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sus sales como se definieron con anterioridad para los compuestos de fórmula I. La invención incluye todos los polimorfismos de las especies anteriormente mencionadas y sus formas cristalinas. Cuando se preparan compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, están a la discreción del experto en la técnica seleccionar rutinariamente la forma del compuesto de fórmula II que proporciona la mejor combinación de características para esta finalidad. Estas características incluyen, pero sin limitación, el punto de fusión, solubilidad, capacidad de tratamiento y rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto puede ser purificado por aislamiento. Los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben la producción de ?ß-péptido (por tanto, la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, incluidos seres humanos. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son capaces por lo tanto de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos y enfermedades neurodegenerativos y/o neurológicos que se enumeran representativamente a continuación, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer en un mamífero afectado, incluido un ser humano. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, uná enfermedad mediada por priones, miositis de inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiple, trauma craneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para inhibir la producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para inhibir la producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiple, trauma craneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiple, trauma craneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a un dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para inhibir la producción de ?ß. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para inhibir la producción de ?ß. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiple, trauma craneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar este estado. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar este estado. Los compuestos de fórmula I pueden ser usados solos o ser usados en combinación con cualquier otro fármaco incluidos, pero sin limitación, cualquier agente para mejorar la memoria, por ejemplo, Aricept® y/o Namenda®, un agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft®, un agente ansiolítico antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que rebaje LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor®, Caduet®, etc., un antagonista de histamina (H2), por ejemplo, Cimetadina®, y un agente anti-hipertensión, por ejemplo, Norvasc®, Caduet®, etc. Consecuentemente, la presente invención se refiere también a las siguientes composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que comprenden un compuesto de fórmula I en combinación con otros fármacos, como los del tipo anteriormente descrito. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente para mejorar la memoria, por ejemplo, Aricept® y/o Namenda®, un antidepresivo, poro ejemplo, Zoloft®, un ansiolítico, un agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que rebaje LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor®, Caduet®, etc., un antagonista de histamina (H2), poro ejemplo, Cimetadina®, un agente anti-hipertensor, por ejemplo, Norvasc®, Caduet®, etc.; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiple, trauma craneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una gente para mejorar la memoria, por ejemplo, Aricept® y/o Namenda®, un antidepresivo, por ejemplo, Zoloft®, un ansiolítico, un agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que rebaje LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor®, Caduet®, etc., un antagonista de histamina (H2), por ejemplo, Cimetadina®, un agente anti-hipertensor, por ejemplo, Norvasc®, Caduet®, etc.; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende (a) un compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente para mejorar la memoria, por ejemplo, Aricept® y/o Namenda®, un antidepresivo, por ejemplo, Zoloft®, un ansiolítico, un agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que rebaje LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor®, Caduet®, etc., un antagonista de histamina (H2), por ejemplo, Cimetadina® y un agente anti-hipertensor, por ejemplo, Norvasc®, Caduet®, etc.; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde los agentes "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente para mejorar la memoria, por ejemplo, Aricept® y/o Namenda®, un antidepresivo, por ejemplo, zoloft®, un ansiolítico, un agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que rebaje LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor®, Caduet®, etc., un antagonista de histamina (H2), por ejemplo, Cimetadina® y un agente anti-hipertensor, por ejemplo, Norvasc®, Caduet®, etc.; en que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiples, traumacraneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down, en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente para mejorar la memoria, por ejemplo, Aricept® y/o Namenda®, un antidepresivo, por ejemplo, Zoloft®, un ansiolítico, un agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que rebaje LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor®, Caduet®, etc., un antagonista de histamina (H2), por ejemplo, Cimetadina® y un agente anti-hipertensor, por ejemplo, Norvasc®, Caduet®, etc.; en que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado. La presente invención se refiere también a un método para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente para mejorar la memoria, por ejemplo, Aricept® y/o Namenda®, un antidepresivo, por ejemplo, Zoloft®, un ansiolítico, un agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que rebaje LDL o aumento HDL), por ejemplo, Lipitor®, Caduet®, etc., un antagonista de histamina (H2), por ejemplo, Cimetadina®, un agente anti-hipertensor, por ejemplo, Novase®; Caduet®, etc.; en que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar esta enfermedad o estado. Los compuestos de fórmula I, o cualquiera de las combinaciones descritas en los párrafos inmediatamente anteriores, pueden ser usados opcionalmente de forma conjunta con un inhibidor de glicoproteina P conocido como Verapamilo. Las referencias en la presente memoria descriptiva a enfermedades y estados "asociados con la producción de péptido ?ß" se refieren a enfermedades o estados que están provocados, al menos en parte, por el péptido ?ß y/o su producción. Por tanto, el péptido ?ß es un factor que contribuye, pero no necesariamente el único factor que contribuye, a "una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido ?ß". Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados también para modular o inhibir la trayectoria señalizadora de Notch en organismos, incluidos seres humanos. La trayectoria señalizadora de Notch es un mecanismo conservado por evolución utilizado por los organismos, que varían desde gusanos hasta seres humanos, para regular la determinación del destino de diversas líneas celulares. El Notch pertenece a la familia de genes homeóticos de tipo factor de crecimiento epidérmico, que codifican proteínas de transmembrana con números variables de repeticiones de tipo factor de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular. Hay una evidencia creciente de una función de la trayectoria de Notch en la enfermedad humana. Todavía no han sido identificados todos los componentes de la trayectoria, pero entre los identificados hasta la fecha, las mutaciones que afectan a su interacción unos con otros puede conducir a una diversidad de síndromes y estados patológicos. Por ejemplo, la señalización de Notch está normalmente asociada con la decisión del destino celular. El descubrimiento de que la activación de Notch estimula el crecimiento externo capilar sugiere que los receptores de Notch deben ser activados para permitir que se produzca este procedimiento. Por lo tanto, la modulación de Notch proporciona un método para regular la angiogénesis. Específicamente, la modulación de la señalización de Notch puede ser usada para modular la angiogénesis (por ejemplo, bloqueando la señalización de Notch para bloquear la angiogénesis). Esta inhibición de la angiogénesis ¡n vivo puede ser usada como un medio terapéutico para tratar una diversidad de enfermedades incluidas, pero sin limitación, el cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad de inflamación intestinal y arteriesclerosis. La trayectoria de Notch está implicada también en el desarrollo y maduración de células T como se describe por Radtke, F. et al., Immunity 10:547-558, 1999. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son por lo tanto candidatos útiles para modular el sistema inmune, incluido el tratamiento de la inflamación, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto frente a hospedante, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplantes. Además, un cierto número de estudios publicados entre 2002 y 2004 han proporcionado una evidencia convincente de que la señalización de Notch está frecuentemente elevada en una diversidad de tumores humanos (incluidos, pero sin limitación, el de mamas, próstata, páncreas y leucemia linfoblásticas aguda de células T). Un estudio clave proporciona una fuerte vinculación genética a la función de Notch en tipos de tumores importantes. Específicamente, Weijzen et al. demostró que la señalización de Notch mantiene el fenotipo neoplástico en células transformadas Ras humanas. Weijzen et al. (2002) Nature Med 8:979. Como un 30% de las enfermedades malignas humanas pueden portar mutaciones activantes en al menos una de las tres isoformas de Ras, este descubrimiento hace surgir la posibilidad de que los inhibidores de Notch sean una potente adición para una terapia anti-cancerígena. Otros descubrimientos del estudio apoyan una función central para la señalización de Notch aberrante en la patogénesis de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T humano. Pear et al., Current Opinión in Hematology (2004), 1 1 (6), 426-433. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer, arteriosclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad de inflamación intestinal, inflamación, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto frente a hospedante, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplantes. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "tratar" se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso de una enfermedad, trastorno o estado, o uno o más síntomas de esta enfermedad, trastorno o estado, al que se aplica el término. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "tratar" se puede referir también a disminuir la probabilidad de incidencia de la aparición de una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero en comparación con una población testigo sin tratar, o en comparación con el mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, como se usa en la presente memoria descriptiva, "tratar" se puede referir a prevenir una enfermedad, trastorno o estado, y puede incluir retrasar o prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o estado o retrasar o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o estado. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "tratar" se puede referir también a reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado o los síntomas asociados con esta enfermedad, trastorno o estado antes de que un mamífero esté afectado con la enfermedad, trastorno o estado. Esta prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado antes de padecerla se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se describe en la presente memoria descriptiva, a un sujeto que en el momento de la administración no está afectado por la enfermedad, trastorno o estado. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "tratar" se puede referir también a prevenir la recaída de una enfermedad, trastorno o estado o de uno o más síntomas asociados con esta enfermedad, trastorno o estado. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente", como se usan en la presente memoria descriptiva, se refieren al acto de tratar, tal como se definió anteriormente "tratar".
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser preparados como se describe en los siguientes esquemas de reacciones y su explicación. Salvo que se indique otra cosa, en lo referente a los esquemas de reacciones y explicaciones que siguen, R , R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, A, m, n y q son como se definieron anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como mezclas racémicas, diastereoisómeros o como isómeros ópticos individuales. La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula I en isómeros sencillos se puede realizar según métodos convencionales conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados mediante métodos descritos con posterioridad, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivaciones que sean del conocimiento de los expertos ordinarios en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos con posterioridad. Las reacciones descritas con posterioridad se realizan en solventes que sean apropiados para los reactivos y materiales empleados y que sean adecuados para ser usados en las reacciones descritas. En la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse también que todas las condiciones de reacción, reales o propuestas, incluidas la elección del solvente, temperatura de reacción, período de duración de la reacción, presión de la reacción y otras condiciones de la reacción (como condiciones anhidras, bajo argón, bajo nitrógeno, etc.), y los procedimientos de tratamiento, son las condiciones que sean estándar para esa reacción, como sería fácilmente reconocido por un experto en la técnica. Pueden ser usados también métodos alternativos.
ESQUEMA 1 El Esquema 1 ilustra métodos adecuados para preparar compuestos de sulfonamidas de fórmula I. Los derivados de amidas II están disponibles en el comercio como mezclas racémicas o enantiómeros simples o son preparados mediante métodos conocidos en la bibliografía química como Chem.Ber. 1939; 72, 1291; J. Chem. Soc. 1911, 99, 323; J. Org. Chem., 1962, 27, 798; J. Org. Chem. 1962, 27, 798; BulLSoc.Chim.Belg. 1997, 106, 67; Chem.Pharm.Bull. 2000, 48, 1586; J.Org.Chem. 2002, 67, 3687; J.Med.Chem. 2002, 45, 5471 ; Collect.Czech.Chem.Commun. 1995, 60, 150; J.Chem.Soc.C. 1968; 531 ; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6007. Los derivados de amidas II se hacen reaccionar con un cloruro de sulfonilo III en un solvente como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno o éter de los que es preferido el cloruro de metileno, a una temperatura de -50°C a 50°C, de las que son preferidas de -10°C a 23°C, para proporcionar sulfonamidas IV. Las sulfonamidas IV son tratadas con una base como carbonato de potasio, carbonato de sodio, un alcóxido, alquillitiato de los que es preferido el carbonato de potasio y R3-X en donde X se define como bromuro, yoduro, fluoruro, cloruro, alquiisulfonato o arilsulfonato a una temperatura de 23°C a 100°C, de las que se prefieren de 40°C a 60°C en un solvente como cloruro de metileno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno de los que se prefiere dimetilformamida, para proporcionar compuestos de fórmula I. Alternativamente, la sulfonamida IV es tratada con una triarilfosfina como trifenilfosfina, un dialquilazodicarboxilato y R3-OH en un solvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno, de los que se prefiere el tetrahidrofurano, a una temperatura de 0°C a 100°C, de las que se prefiere 23°C a 50°C, para proporcionar compuestos de fórmula I.
ESQUEMA 2 El Esquema 2 ilustra métodos adecuados para preparar compuestos de sulfonamidas de fórmula I. Los derivados de amidas V están disponibles en el comercio como mezclas racémicas o enantiómeros simples o son preparados mediante métodos previamente descritos en la bibliografía química. En la Etapa 1 , los derivados de amidas V se hacen reaccionar con un cloruro de sulfonilo III en un disolvente como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno o éter, de los que se prefiere el cloruro de metileno, a una temperatura de -50°C a 50°C, de las que se prefieren -10°C a 23°C, para proporcionar sulfonamidas VI. En la Etapa 2, el éster es hidrolizado usando hidróxido de sodio o litio para proporcionar el ácido VII. En la Etapa IV, el ácido es convertido en la amida VIII convirtiendo el ácido en un grupo lábil mediante reacción con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o un método de anhídridos mixtos, usando un cloroformiato de alquilo, como cloroformiato de alquilo de C-1-C4, en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, en un solvente adecuado como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), tolueno, dietil-éter, acetonitrilo, 1 ,4-dioxano, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil-pirrolidinona (NMP) o xileno, a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente temperatura ambiente seguido de la adición de una amina a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C, preferentemente 20°C. En la Etapa 3, el éster VI puede ser convertido en la amida VIII usando métodos bien conocidos en la bibliografía química como tratamiento con amoníaco en un solvente alcohólico como metanol con calentamiento de 50°C a 75°C para proporcionar las amidas VIH. Alternativamente, el éster VI puede ser convertido en la amida VIII en presencia de una amina que ha sido tratada con trialquil-aluminio, preferentemente trimetil-aluminio en un disolvente apropiado como cloruro de metileno, THF, dioxano, tolueno, etc., a una temperatura apropiada, como de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente reflujo, o en un reactor hermético (como un tubo hermético o viales de cierre roscado). Las sulfonamidas VIII son tratadas con una base como carbonato de potasio, carbonato de sodio, un alcóxido, alquil-litiato de los que es preferido el carbonato de potasio, y R3-X en donde X se define como bromuro, yoduro, fluoruro, cloruro, alquiisulfonato o ariisulfonato a una temperatura de 23°C a 100°C, de las que son preferidas 40°C a 60°C en un solvente como cloruro de metileno, dimetilsulfóxido, dimetilforamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, de los que es preferida la dimetilformamida, para proporcionar compuestos de fórmula I. Alternativamente, la sulfonamida VIH es tratada con una triarilfosfina como trifenilfosfina, un azodicarboxilato de dialquilo y R3-OH en un solvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno de los que es preferido el tetrahidrofurano, a una temperatura de 0°C a 100°C de las que se prefieren 23°C a 50°C, para proporcionar compuestos de fórmula I.
ESQUEMA 3 El Esquema 3 ¡lustra métodos adecuados para preparar compuestos de sulfonamida de fórmula I. Los derivados de amida IX están disponibles en el comercio en forma de mezclas racémicas o enantiómeros sencillos o son preparados mediante métodos previamente expuestos en la bibliografía química a partir de aminas II. Las aminas IX son tratadas con una base como carbonato de potasio, carbonato de sodio, un alcóxido, alquil-litiato de los que es preferido el carbonato de potasio, y R3-X en donde X se define como bromuro, yoduro, fluoruro, cloruro, alquilsulfonato o arilsulfonato a una temperatura de 23°C a 100°C de las que son preferidas 40°C a 60°C, en un solvente como cloruro de metileno, dimetilsulfóxido, dimetilforamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, de las que es preferida la dimetilformamida, para proporcionar compuestos de fórmula X. Alternativamente, las aminas IX son tratadas con una triarilfosfina como trifenilfosfina, un azodicarboxilato de dialquilo y R3-OH en un disolvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno de los que es preferido el tetrahidrofurano, a una temperatura de 0°C a 100°C de las que son preferidas 23°C a 50°C para proporcionar compuestos de formula X. Alternativamente, la amina IX es convertida en X usando un método de aminación reductora bien establecido haciendo reaccionar la amina IX con una cetona o aldehido con o sin catalizador ácido/acetato de amonio/agentes desecadores (como Na2S04 anhidro o MgSO4) y un agente reductor, como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, o el correspondiente NaBH4 unido a polímero, NaBHaCN unido a polímero o NaB(OAc)3H unido a polímero, o cualquier agente reductor (por ejemplo, hidrogenación) que sea conocido en la bibliografía para reducir un enlace de ¡mina a una amina, en un solvente apropiado, como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol o tolueno, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la de reflujo, preferentemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 65°C. Los derivados X se hacen reaccionar con un cloruro de sulfonilo III en un disolvente como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno, éter, dimetilformamida, de los que es preferido el dicloroetano, a una temperatura de -50°C a 100°C, de las que son preferidas 20°C a 80°C, para proporcionar compuestos de fórmula I.
ESQUEMA 4 El Esquema 4 ilustra métodos adecuados para preparar el intermedio X que proporciona compuestos de sulfonamidas de fórmula I usando los métodos anteriormente descritos. Los derivados de ácidos XI están disponibles en el comercio en forma de mezclas racémicas o enantiómeros sencillos o se preparan mediante métodos bien conocidos en la bibliografía química. Las amidas XII se forman a partir del ácido XI usando métodos bien conocidos en la bibliografía (Cabré, J. Synthesis, 5; 1984, 413- 417). El tratamiento de XII (en el que X es haluro o aril-sulfonato) con una amina apropiada (R3NH2) a una temperatura de 23°C a 100°C, de las que son preferidas 60°C a 80°C, pura o en un solvente como cloruro de metileno, dimetiisulfoxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, de las que es preferida la forma pura, para proporcionar compuestos de fórmula X. Alternativamente, el tratamiento de XII (en el que X es OH) con una triarilfosfina como trifenilfosfina, un azodicarboxilato de dialquilo y R3-NH2 en un solvente como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, tolueno, de los que es preferido el tetrahidrofurano, a una temperatura de 0°C a 00°C, de las que son preferidas 23°C a 50°C, proporciona compuestos de fórmula X. Los materiales de partida usados en los procedimientos de los esquemas anteriormente descritos, cuyas síntesis no están descritas con anterioridad, están disponibles en el comercio, son conocidas en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos usando métodos que serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I, y los intermedios mostrados en los esquemas de reacciones anteriores, pueden ser aislados y purificados mediante procedimientos convencionales, como recristalización o separación cromatográfica, como sobre gel de sílice, con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, o bien un gradiente de elución de cloruro de metileno/metanol o un gradiente de elución de cloroformo/metanol. Alternativamente, se puede usar una técnica de separación de HPLC preparativa de fase inversa o HPLC quiral. En cada una de las reacciones expuestas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica salvo que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, es preferida por motivos de conveniencia.
Un compuesto de fórmula I de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrado a mamíferos por vía oral, parenteral (como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraestemal o por técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdermal (por ejemplo, mediante el uso de un parche). En general, estos compuestos son administrados lo más deseablemente en dosis que varían en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis diarias), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso, edad y estado del sujeto que esté siendo tratado, así como de la vía de administración particular escogida. Sin embargo, se emplea lo más deseablemente un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 5 g/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. No obstante, se pueden producir variaciones dependiendo de la especie de animal que esté siendo tratado y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y el período e intervalo de tiempo en el que se lleve a cabo esta administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis a un mayores sin provocar efectos secundarios perjudiciales, con la condición de que estos niveles de dosificaciones superiores estén divididos primero en varias dosis pequeñas para una administración a lo largo del día. Se pueden hacer variaciones basadas en el intervalo de dosificación anteriormente mencionado por un facultativo con conocimientos ordinarios. Un compuesto de fórmula I de la presente invención puede ser administrado solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y esta administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos o materiales de carga, medios acuosos esterilizados y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, pueden ser fácilmente administradas en una diversidad de formas de dosificación como comprimidos, cápsulas, pastillas, sellos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Además de ello, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas. Para una administración oral, pueden ser empleados comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos disgregantes como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente los agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son a menudo útiles para fines de formación de comprimidos. Pueden ser empleadas composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de carga en cápsulas de gelatina. Los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para una administración oral, el ingrediente activo puede ser combinado con diversos agentes edulcorantes o para dar sabores, materias coloreadas o colorantes o, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores también, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para una administración parenteral, pueden ser empleadas soluciones que contengan un compuesto de fórmula I de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en aceite de sésamo o cacahuete, en propilenglicol acuoso o en soluciones acuosas esterilizadas. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente reguladas de pH (preferentemente un pH mayor que 8) si es necesario y el diluyente líquido debe hacerse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles para inhibir la producción de péptido ?ß (por tanto, la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, y por lo tanto, son capaces de actuar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriormente mencionados en un mamífero afectado. Un compuesto específico de fórmula I se puede determinar que inhibe la producción de péptido ?ß usando ensayos biológicos conocidos por un experto ordinario en la técnica, por ejemplo, los ensayos descritos con posterioridad. La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención en la inhibición de la actividad de gamma-secretasa se determinó en una preparación de membrana solubilizada de forma general según la descripción proporcionada por McLendon et al. Cell-free assays for ?-secretase activity, The FASEB Journal (vol. 14, diciembre de 2000, pag. 2383-2386). Usando este ensayo, los compuestos de la presente invención se determinó que tenían una actividad IC50 para inhibir la actividad de gamma-secretasa de menos de aproximadamente 100 micromolar. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos que se determinó que tenían una actividad de IC50 para inhibir la actividad de gamma-secretasa de menos de aproximadamente 5 micromolar.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que la invención, como se describe en detalle en la presente memoria descriptiva y se recoge en las reivindicaciones, no está previsto que esté limitada por los detalles de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Preparación 1 Ester metílico de ácido 2-(4-cloro-benceno-sulfonilamino)-3-fenil-propionico Se disuelve éster metílico de ácido 2-amino-3-fenil-propiónico en 25 mi de cloruro de metileno y en la reacción se introducen trietilamina (0.97 mi, 7 mmol) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo a 0°C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente (ta) y se agita durante una noche. La reacción se templa con bicarbonato de sodio, se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El sólido resultante se tritura con 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 39.5, 52.8, 57.1 , 127.5, 128,8, 128,9, 129.5, 129.6, 135.1 , 138,4, 139.4, 171.5. MS 354.1 m/z (M+1).
Ester metílico de ácido (R)-amino-(4-fluoro-fen¡l)-acético Se trató ácido (R)-amino-(4-fluoro-fenil)-acético con HCI gaseoso (8 g) disuelto en metanol a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió bicarbonato de sodio acuoso hasta que el pH de la mezcla permaneció básico. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. H1 RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.90 (s ancho, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.58 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H), 7.30 (m, 2H).
Preparación 2 2-(4-Cloro-bencenosulfonilamino)-3-fen¡l-prop¡onamida A éster metílico de ácido 2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-fenil-propiónico (750 mg) se añaden 10 mi de una solución 1.0 M de amoníaco en metanol. La reacción se calienta durante 48 h a 65°C, se enfría a temperatura ambiente y el solvente se separa. El sólido resultante se tritura primero con acetato de etilo, se filtra y seguidamente se tritura con cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título. H1 RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.70 (dd, 1 H, J = 14.0 Hz y 9.6 Hz), 3.01 (dd, 1 H, J = 14.0 Hz y 5.4 Hz), 3.95 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz y 5.0 Hz), 7.05-7.15 (m, 5H), 7.32-7.36 (m, 2H), y 7.53-7.56 (m, 2H). MS 339.1 m/z (M+1).
(R)-2-Amino-2-(4-f)uoro-fenil)-acetamida El compuesto del título se preparó de la misma manera que la Preparación 2 utilizando éster metílico de ácido (R)-amino-(4-fluoro-fenil)-acético para proporcionar el producto deseado. H1 RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.30 (s, 1 H), 5.54 (br s, 1 H), 6.91 (br s,1 H), 7.05 (m, 2H), 7.40 (m, 2H).
EJEMPLO 1 Ester metílico de ácido 4-{F(1-carbamoil-2-fenil-etiiM4-cloro- bencenosulfonil)-amino1-metil}-benzoico A una solución detrifenilfosfina ( 10 mg, 0.4 mmol) en 0.7 mi de tetrahidrofurano se añade azodicarboxilato de düsopropilo (0.08 mi, 0.4 mmol) y la reacción se agita durante 30 minutos. A la reacción se añaden 0.4 mi de tetrahidrofurano, 2-(4-cloro-bencenosulfoniIamino)-3-fenil-propionamida (75 mg, 0.2 mmol) y 4-hidroxibenzoato de metilo (73 mg, 0.4 mmol). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente (ta) y se agita durante una noche. El disolvente se separa y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 35.5, 48,7, 52.4, 61.4, 127.1 , 128,8, 128,9, 129.0, 129.3, 129.6, 129.9, 136.8, 138,1 , 139.8, 141.7, 166.9, 171.0. EM 487.1 m/z (M+1).
Preparación 3 (R)-2-(4-Cloro-bencenosulfonilamino)-2-fenil-acetamida A una solución de D-(-)-2-amino-2-fenil-acetamida (6.0 g, 40 mmol) en 150 mi de cloruro de metileno se le añaden trietilamina (6.9 mi, 50 mmol) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (8.43 g, 40 mmol) a 0°C. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La reacción se templa con bicarbonato de sodio y se añade cloruro de metileno.
El sólido se filtra, se lava con agua y éter y se seca a vacío para proporcionar 12.3 g del compuesto del título. C13 RMN (100 Hz, CD3OD) d 60.3, 127.3, 128,1 , 128,4, 128,7, 128.9, 137.1 , 138.5, 139.7, 172.9, E 325.1 m/z (M+1).
(R)-2-(4-Cloro-bencenosulfonilamino)-2-(4-fluoro-fen¡l)-acetamida El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento de la Preparación 3 empleando (R)-2-am¡no-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida y cloruro de 4-bencenosulfonilo para proporcionar el producto deseado. H1 RMN (400 MHz, CD3OD) d 4.87 (s, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.6 (dd, 4H, J=2.1 , 103).
EJEMPLO 2 Ester metílico de ácido (R)-4-{r(carbamo¡l-fenil-metil)-(4-cloro- bencenosulfonil)-amino1-metil}-benzoico A una solución de trifenilfosfina (48 mg, 0.2 mmol) en 0.7 mi de tetrahidrofurano se añade azodicarboxilato de diisopropilo (0.04 mi, 0.2 mmol) y la reacción se agita durante 30 minutos. A la reacción se añaden 0.4 mi de " tetrahidrofurano, (R)-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-2-fenil-acetamida (32 mg, 0.2 mmol) y 4-hidroximetilbenzoato de metilo (73 mg, 0.2 mmol). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El solvente se separa y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. C13 RMN (100 Hz, CDCI3) d 49.9, 52.3, 64.4, 127.9, 129.0, 129.2, 129.4, 129.5, 130.1 , 133.5, 139.7, 142.5, 167.0, 171.0. EM 473.1 m/z (M+1).
EJEMPLO 2A Ester metílico de ácido (R)-4-{frcarbamoil-(4-fluoro-fenin-metin-(4-cloro- bencenosulfonil)-amino1-metil}-benzoico El compuesto del título se preparó empleando el procedimiento del Ejemplo 2 usando (R)-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-2-(4-fluoro-fenil)- acetamida y 4-hidroxi-metilbenzoato de metilo para proporcionar el producto deseado. C13 RMN (100 MHz, CDCI3) de diagnóstico 49.9, 52.3, 63.4, 116.0, 116.2, 127.9, 129.1, 129.5, 129.6, 132.0, 132.1 , 139.8, 142.3, EM 491.2 m/z (M+1 ).
EJEMPLO 3 (R)-2-f(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-dimetilaminometií-bencil)-amino1-2- fenil-acetamida El compuesto del título se preparó empleando el procedimiento detallado en el Ejemplo 2, usando (4-dimetilam¡nometil-fen¡l)-metanol para proporcionar el producto deseado (10 mg, 3% de rendimiento); C 3 RMN (100 MHz, CDCl3) d 45.3, 50.1 , 64.0, 64.8, 128.5, 129.0, 129.1 , 129.2, 129.3, 129.6, 130.2, 133.9, 135.7, 138.7, 139.4, 171.5. EM 472.1 m/z (M+1).
EJEMPLO 4 (R)-2-r(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-morfolin-4-ilmetil-bencil)-amino1-2- fenil-acetamida El compuesto del título se preparó empleando el procedimiento detallado en el ejemplo 2, usando (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol para proporcionar el producto deseado (170 mg, 43% de rendimiento); C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 50.1 , 53.7, 63.2, 64.8, 67.2, 128.5, 129.0, 129.1 , 129.2, 129.3, 130.2, 133.9, 135.7, 138.7, 139.4, 171.4 EM 514.1 m/z (M+1 ).
EJEMPLO 5 (R)-2-[Bencil-(4-cloro-bencenosulfonil)-amíno1-2-fenil-acetamida A una solución de (R)-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-2-fenil-acetamida (350 mg, 1.1 mmol) en 4 ml de dimetilformamida se añade bromuro de bencilo (0.18 ml, 1.1 mmol) y carbonato de potasio (179 mg, 1.3 mmol). La reacción se calienta durante una noche a 50°C, se vierte en agua/cloruro de metileno y se extrae con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se concentran a vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 50.3, 64.8, 127.6, 128.4, 128.6, 129.0, 129.1 , 129.3, 129.4, 130.2, 133.9, 136.8, 138.6, 139.4, 171.7. EM 415.1 m/z (M+1 ).
EJEMPLO 6 (R)-2-r(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-ciano-bencil)-amino1-2-fenil-acetamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 5, utilizando bromuro de 4-cianobencilo para proporcionar el producto del título con un rendimiento de 50%; C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 49.6, 63.8, 10.7, 19.0, 128.4, 129.1 , 129.2, 129.5, 129.6, 130.0, 131.8, 133.5, 138.0, 139.8, 143.2, 170.8. MS 440.4 m/z (M+1).
EJEMPLO 7 (R)-2-r(4-Terc-butil-bencií)-(4-cloro-bencenosulfonSI)-aminol-2-fenil- acetamida El compuesto del título se preparó como se detalla en el Ejemplo 5, usando 1-bromomet¡l-4-terc-butil-benceno para proporcionar el producto deseado con un rendimiento de 28%; C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 31.5, 34.6, 50.1 , 65.0, 125.3, 128.6, 129.0, 129.1 , 129.2, 130.2, 133.3, 134.1 , 139.2, 150.8, 171.6. EM 471.1 m/z (M+1).
EJEMPLO 8 (R)-2-f(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3-ciano-bencil)-amino1-2-fentl-acetamida El compuesto del título se preparó como se detalla en el Ejemplo 5, usando 3-bromometil-benzonitrilo para proporcionar el producto deseado con un rendimiento de 49%; C13 R N (100 MHz, CDCI3) d 49.3, 63.7, 112.0, 118.9, 128.8, 129.1 , 129.3, 129.5, 129.7, 130.0, 130.7, 131.6, 132.5, 133.6, 139.1 , 139.8, 170.9. EM 440.0 m/z (M+1).
EJEMPLO 9 (R)-2-r(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4 rifluorometoxi-bencH)-amino1-2-fenil- acetamida El compuesto del título se preparó como se detalla en el Ejemplo 5, utilizando 1-bromometil-4-tr¡fluorometoxi-benceno para proporcionar el producto deseado con un rendimiento de 49%; C 3 RMN (100 MHz, CDCI3) d 49.4, 64.2, 120.7, 129.0, 129.2, 129.3, 129.4, 129.8, 130.0, 133.7, 135.8, 38.5, 38.6, 148.3, 171.0. EM 499.0 m/z (M+1 ).
EJEMPLO 10 (R)-2-f(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-ri,2,31tiadiazol-4-il-bencil)-amino1-2- fenil-acetamida El compuesto del título se preparó como se detalla en el Ejemplo 5, utilizando 4-(4-bromometil-fenil)-[1 ,2,3]-tiadiazol para proporcionar el producto con un rendimiento del 8%; C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 50.0, 64.6, 127.3, 127.9, 128.7, 129.1 , 129.2, 129.3, 129.4, 129.5, 129.9, 130.1 , 133.8, 138.5, 139.6, 162.7, 171.2. EM 499.0 m/z: (M+1).
EJEMPLO 11 (R)-2-r(4-Cloro-bencenosulfonilH4-oxazol-2-H-bencil)-amino1-2-fenil- acetamida El compuesto del título se preparó como se detalla en el Ejemplo 5 utilizando 2-(4-bromometil-fenil)-oxazol para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 4%; C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 50.0, 64.5, 126.3, 126.5, 128.6, 129.2, 129.4, 129.5, 130.1 , 133.6, 138.7, 139.5, 139.6, 171.1. EM 482.0 m/z (M+1 ).
EJEMPLO 12 (R)-2-{(4-Cloro-bencenosulfonil)-f4-(3-metil-ri,2,41oxadiazol-5-il)-bencin- amino}-2-fenil-acetamida El compuesto del título se preparó de la manera indicada en el Ejemplo 5, utilizando 5-(4-bromometil-fenil)-3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol para proporcionar el producto con un rendimiento de 14%; C13 RMN (100 MHz, CDCI3) d 11.9, 49.8, 64.1 , 122.9, 127.8, 128.6, 129.1 , 129.2, 129.4, 129.5, 130.1 , 133.5, 138.2, 139.7, 142.6, 168.0, 170.9, 175.4 EM 497.1 m/z (M+1).
EJEMPLO 13 (R)-2-f(4-Cloro-bencenosulfonil)-r4- 2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bencin- amino}-2-fenil-acetamída El compuesto del título se preparó de la manera indicada en el Ejemplo 5, utilizando 5-(4-bromometil-fenil)-2-metiI-2H-tetrazol para proporcionar el producto con un rendimiento de 5%; C 3 RMN (100 MHz, CDCI3) de diagnóstico 39.7, 50.0, 64.6, 126.4, 126.7, 127.2, 128.8, 129.2, 129.4, 130.1 , 139.4, 139.6, 165.1 , 171.1.
EJEMPLO 14 (R)-2 f4-Cloro-bencenosulfonil)-f4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencH1-amino}- 2-fenil-acetamida Se disolvió éster metílico de ácido (R)-4-{[(1-carbamoil-2-fenil-etil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico (300 mg, 0.63 mmol) en 1 mi de THF y la solución se enfrió en un baño con hielo. Se añadió MeMgBr 3.0 M en dietil-éter (0.63 mi, 1.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. Se añadió una parte adicional de MeMgBr (0.63 mi, 1.9 mmol) y, después de 30 minutos, la mezcla se templo mediante la adición lenta de agua. La mezcla de reacción templada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Después de secar (sulfato de sodio) las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta dar un aceite. Una purificación en una columna rápida sobre gel de sílice (40% de EtOAc en hexanos) proporcionó 31 mg (10% de rendimiento) del compuesto del titulo.
Preparación 4 (R)-2-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-fenil-acetam¡da Se disolvió parcialmente D-(-)-2-amino-2-fenil-acetamida (1.0 g, 6.7 mmol) en 20 mi de diclorometano y se trató con trimetilacetaldehído (723 µ?, 6.7 mmol). Después de agitar 20 minutos a temperatura ambiente se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.77 g, 8.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 18 h. Después de diluir con bicarbonato de sodio acuoso, la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron hasta dar un sólido blanco (1.43 g, 97% de rendimiento). EM 221.2 m/z (M+1 ).
EJEMPLO 15 (R)-2-r(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2,2-dimetil-propil)-amino1-2-fenil- acetamida Se disolvió (R)-2-(2,2-dimetil-propilamino)-2-fenil-acetamida (700 mg, 3.2 mmol) en diclorometano (15 mi) y se enfrió en un baño con hielo. La solución se trató con trietilamina (553 µ?, 4.0 mmol) y seguidamente por medio de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (671 mg, 3.2 mmol). Después de calentar a 50°C durante 18 h la mezcla se enfrió, se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta dar un aceite. Una purificación en una columna instantánea sobre gel de sílice (40% de EtOAc en hexanos, eluyente) proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 3%. C 3 RMN (100 MHz, CDCI3) d 28.6, 33.2, 62.7, 70.0, 128.8, 129.0, 121.1 , 129.2, 130.7, 133.6, 138.7, 139.0, 172.7. EM 395.1 m/z (M+1).
EJEMPLOS 16-77 Se disolvió (R)-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-fenil-propionamida (24.3 mg, 0.075 mmol) en 0.41 mi de D F. La solución resultante se enfrió a 0°C y se añadió t-butóxido de potasio 1 N en THF (0.09 mi, 0.09 mmol). Después de calentar a temperatura ambiente, la solución se añadió a bromuro de bencilo (0.075 mmol) que estaba sustituido como se indicó en las definiciones respectivas de R3 en los Ejemplos citados en el cuadro 1 siguiente, y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante una noche. Después de enfriar y diluir con agua, las fases orgánicas se extrajeron con diclorometano, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. Las muestras se purificaron en una columna Waters Xterra PrepMS Ci8 (50 µ?, 30 x 100 mm) eluyendo con TFA al 0.1% en agua y acetonitrilo en un sistema gradiente. Los Ejemplos 16-77 del cuadro 1 se sintetizaron mediante métodos análogos a los anteriormente descritos.
CUADRO 1 HPLC P.M. EM obs. Ej. TA Nombre teórico m/z (M+1) (min) (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)- 16 428.1 429.0 2.38 (2-metil-bencil)-am¡no]-2-fenil-acetam¡da (R)-2-[(4-Cioro-bencenosulfonil)-(3-metil- 17 428.1 429.0 2.46 bencil)-amino]-2-fen¡l-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)-(3-cloro- 18 448.0 449.0 2.49 bencil)-amino]-2-fen¡l-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2-c¡ano- 19 439.1 440.0 2.31 bencil)-amino]-2-fen¡l-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)-(3-fluoro- 20 432.0 433.0 2.39 bencil)-amino]-2-fen¡l-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-fluoro- 21 432.0 433.0 2.39 bencil)-amino]-2-fenil-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4- 22 482.0 483.0 2.56 trifluorometil-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2,4- 23 450.0 451.0 2.43 difluoro-bencil)-am¡no]-2-fen¡l-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3,4- 24 450.0 451.0 2.44 difluoro-bencil)-amino]-2-fen¡I-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)-(3- 25 482.1 483.0 2.52 tr¡fluorometil-benc¡l)-amino]-2- fenü-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2- 482.1 483.1 2.5 trifluorometil-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2-cloro- 448.0 449.0 2.45 bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-t(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2,6- 484.0 485.0 2.48 dicloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2-fluoro- 432.1 433.1 2.37 bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2,6- 450.1 451.1 2.26 difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2-cloro- 516.0 517.0 2.61 5-tnfluorometil-bencil)-amino]-2-fenil- acetamida (R)-2-t(4-Cloro-bencenosuIfonil)-(3- 480.1 481.1 2.42 difluorometoxi-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3-fluoro- 500.1 501.1 2.58 4-trifIuorometil-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(5-fluoro- 500.1 501.1 2.54 2-trifluorometil-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2- 498.1 499.1 2.55 trifluorometoxi-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida Ester metílico de ácido (R)-4- {f(Carbamoil-fenii-metil)-(4-cloro- 502.1 503.1 2.35 bencenosulfonil)-amino]-metil}-3-metoxi- benzoico (R)-2-[Bifenil-2-ilmetil-(4-cloro- 490.1 491.1 2.61 bencenosulfonil)-amino]-2-fenil- acetamida (R)-2-[(2-Bencenosulfonilmetil-benciI)-(4- 568.1 569.1 2.38 cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil- acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2,3- 450.1 451.1 2.42 difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3,5- 450.1 451.1 2.44 d¡fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfoniI)-(2,3,6- 468.0 469.0 2.37 tr¡fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida Ester metílico de ácido (R)-3- 472.1 473.1 2.31 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoíco (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3,4- 484.0 485.0 2.61 dicloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2-fluoro- 446.1 447.1 2.48 3-metil-benciI)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)-(2,4,5- 468.1 469.1 2.46 trifluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2,4,6- 468.1 469.0 2.41 trifluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)-(2-cloro- 466.1 467.0 2.52 4-fluoro-bencil)-amino]-2-fen¡l-acetamida (R)-2-{(4-Cloro-bencenosulfonil)-[3-(4- 524.1 525.1 2.65 fluoro-fenoxi)-bencil]-amino}-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)-(2'-c¡ano- 515.1 516.1 2.52 b¡fen¡l-4-¡lmetil)-amino]-2-fen¡l-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-met¡l- 428.1 429.1 2.46 benc¡l)-amino]-2-fen¡l-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3-nitro- 459.1 460.1 2.35 benc¡l)-amino]-2-fenil-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(2- 489.1 490.1 2.33 metox¡-5-n¡tro-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosu!fon¡l)-(2- 475.1 476.1 2.21 h¡droxi-5-nitro-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-n¡tro- 459.1 460.1 2.38 bencil)-am¡no]-2-fenil-acetam¡da (R)-2-[(4-Cioro-bencenosulfonil)-(2,5- 450.1 451.1 2.40 difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Bromo-2-fluoro-bencil)-(4-cloro- 512.0 513.0 2.58 bencenosulfon¡I)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-t(4-Cloro-bencenosuIfonil)-(4-fluoro- 500.1 501.1 2.55 2-tr¡fluorometil-benc¡l)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3- 58 498.1 499.1 2.58 tr¡fluorometoxi-bencil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosuIfon¡l)-(4,5- 59 519.1 520.1 2.29 dimetoxi-2-nitro-bencil)-am¡no]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3- 60 444.1 445.1 2.33 metox¡-benc¡l)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡l)-(3,5- 61 475.1 475.1 2.33 dimetoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-benceno-sulfonil)-(4- 62 514.0 515.1 2.71 trifluoro-met¡lsulfanil-bencil)-am¡no]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Benzoil-bencil)-(4-cloro- 63 518.1 519.1 2.50 bencenosulfonil)-amino]-2-fenil- acetamida (R)-2-[(4-Butoxi-2-tr¡fluoromet¡l-qu¡nolin-6- 64 605.1 606.1 2.77 ¡lmet¡l)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]- 2-fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(5,5,8,8- 65 524.2 525.2 3.02 tetramet¡l-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2- ilmet¡l)-am¡no]-2-fen¡l-acetamida (R)-2-[(3-Benciloxi-bencil)-(4-cloro- 66 520.1 521.1 2.65 bencenosulfonil)-am¡no]-2-fen¡l-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfon¡!)-(4- 67 480.1 481.1 2.29 p¡razol-1 -il-benc¡l)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-etil- 442.1 443.1 2.58 bencil)-amino]-2-fenil-acetamida (R)-N-Butil-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4- 513.2 514.2 2.27 cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}- benzamida (R)-4-{[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro- 471.1 472.1 1.92 bencenosulfonil)-amino]-metil}-N-metil- benzamida Ester 2-oxo-2-fenil-etílico de ácido (R)-(4- {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro- 590.1 591.1 2.44 bencenosulfonil)-am¡no]-metil}-fenil)- acético (R)-2-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(4- 550.1 551.1 2.70 cloro-bencenosulfonil)-amino]-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Benzoil-bencil)-(4-cloro- 518.1 519.1 2.52 bencenosuifonil)-amino]-2-fenil- acetamida (R)-2-{(4-Cloro-bencenosulfonil)-[3-(2- 524.1 525.1 2.59 fluoro-fenoxi)-bencil]-am¡no}-2- fenil-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-cloro- 448.0 449.1 2.52 bencil)-amino]-2-fenii-acetamida (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(3,5- 76 442.1 443.1 2.56 dimetil-bencil)-am¡no]-2-fen¡l-acetam¡da (R)-2-[(4-Cloro-bencenosulfonil)-(4-fluoro- 77 500.1 501.1 2.56 3-trifluorometil-bencil)-amino]-2-fen¡l- acetamida EJEMPLOS 78-105 Al cloruro de sulfonilo apropiado (0.15 mmol) se añadió una suspensión de éster metílico de ácido 4-{[(carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico (0.1 mmol) en diclorometano caliente que contenía diisopropiletilamina (0.2 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en 1.5 mi de NaOH 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. Las muestras se purificaron en una columna Waters Xterra PrepMS Ci8 (5 µ?, 19 x 100 mm) eluyendo con TFA al 0.1 % en agua y acetonitrllo en un sistema gradiente. Los Ejemplos 78-105 en el cuadro 2 se sintetizaron mediante métodos análogos a los anteriormente descritos.
CUADRO 2 HPLC P.M. E obs. Ej. TA Nombre teórico m/z (M+1 ) (min) Ester metílico de ácido (R)-4- {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4- 78 522.11 523.11 2.61 trifluorometoxi-bencenosulfonil)-amino]- metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 79 463.12 464.12 2.33 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-ciano- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 80 486.1 487.1 2.57 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(3-cloro-4-metil- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 81 456.1 457.1 2.38 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(3-fluoro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 82 492.1 493.1 2.48 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(2,3,4-trifluoro- bencenosulfonil)-amino]-metii}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 83 474.1 475.1 2.42 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(3,4-difluoro- bencenosuifonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4-{[(3- 84 518.0 519.0 2.50 Bromo-bencenosulfonil)-(carbamoil- fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 85 452.1 453.1 2.42 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(tolueno-4- sulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 86 438.1 439.1 2.29 {[Bencenosu!fonil-(carbamoil-fenil- metil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4-{[(4- 87 518.0 519.1 2.54 Bromo-bencenosulfonil)-(carbamoil- fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 88 506.1 507.1 2.54 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(3-trifluoromet¡I- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 89 456.1 457.1 2.36 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-fIuoro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 90 468.1 469.1 ' 2.33 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-metoxi- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 91 452.1 453.1 2.40 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(tolueno-3- sulfoni!)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 92 472.1 473.1 2.38 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(2-cloro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- {[(Carbamoil-fenil-metil)-(3-cloro-4- 93 490.1 491.1 2.52 fIuoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}- benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 94 474.1 475.1 2.38 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(2,4-difluoro- bencenosulfoníl)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 95 474.1 475.1 2.44 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(3,5-difluoro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester 1 metílico de ácido (R)-4- 96 517.1 518.1 2.52 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-3-nitro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- {[(Carbamoil-fenil-metil)-(5-fluoro-2- 97 470.1 471.1 2.48 metil-bencenosulfonil)-amino]-met¡l}- benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 98 506.1 507.1 2.54 {f(Carbamoil-fenil-metil)-(2,3-dicloro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4-{[(4- Bromo-2-metil-bencenosulfonil)- 99 532.1 533.1 2.61 (carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}- benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- {[(Carbamoil-fenil-metii)-(2- 100 522.1 523.1 2.52 trifluorometoxi-bencenosulfon¡l)-amino]- metilj-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 101 498.1 499.1 2.23 {[(Carbamoil-fen¡l-metil)-(3,4-dimetoxi- bencenosulfoníl)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-2,5- 102 468.1 469.1 2.33 dimetil-bencenosulfonil)-amino]-metil}- benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 103 480.2 481.2 2.65 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-isopropil- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 104 480.2 481.2 2.57 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(4-propil- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico Ester metílico de ácido (R)-4- 105 483.1 484.1 2.36 {[(Carbamoil-fenil-metil)-(3-nitro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico La invención descrita y reivindicada en la presente memoria descriptiva no está limitada en su alcancé por las modalidades específicas descritas en la presente memoria descriptiva, ya que estas modalidades están concebidas como ilustraciones de diversos aspectos de la invención. Cualquiera de las modalidades equivalentes se concibe que estén dentro del alcance de esta invención. De hecho, diversas modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en la presente memoria descriptiva resultarán evidentes para los expertos en la técnica y a partir de la descripción que antecede. Estas modificaciones se conciben también que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anejas.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I i en la que R y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, alquilo de C-|-C8l alquenilo de C2-C8l alcoxi de Ci-C8, alquenoxi de C2-C8, hidroxialquilo de Ci-C8, hidroxialquenilo de C2-C8, halo, -CN, -NO2, (CH2)qNC(=O)R6I-(CH2)qC(=O)OR5,-(CH2)qC(=O)NR6R7J-(CH2)qNR6R7,-cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de Cs-Cs, en donde R1 y R2 están cada uno sustituido de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxi de CrC6, alquilo de Ci-C6, halo y -OH; R3 es un grupo de fórmula II o de fórmula III, cada una como se expone a continuación
III en las que B está ausente o es seleccionado entre alquileno de Ci-C8 y alquenileno de C2-C4; D se selecciona entre alquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo (de' 3- 0 miembros) y heteroarilo (de 5-7 miembros); X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo de Cr C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de C-i-C8, alquenoxi de C2-C8, hidroxialquilo de C C8, hidroxialquenilo de C2-C8, halo, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-NHC(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)OR9, -(CH2)q-S02R9, -S(alquilo CrC8), cicloalquilo de C3-C8, -(CH2)q-heterocicloalquilo (de 3-10 miembros)), -(CH2)q-(arilo C6-C 4), -(CH2)q-(heteroarilo (de 4-10 miembros)) y -(CH2)q-(ariloxi C6-Ci ); en donde dichos X, Y y Z están cada uno sustituidos de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de CrC8, alquenoxi de C2-C8, hidroxialquilo de C-rC8l hidroxialquenilo de C2-C8l halo, -OH y -CN; y en donde dicho sustituyente alcoxi de X, Y y Z está sustituido de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo; R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo de Ci-C 2, alquenilo de C2-Ci2, cicloalquilo de C3-C-10, cicloalquenilo de C5-C10, bicicloalquilo de C5-C13, bicicloalquenilo de C7-C13, heterocicloalquilo (de 3-10 miembros), arilo de C6-C 4 y heteroarilo (de 5-8 miembros); en donde NR6R7 o NR7R8 pueden formar en cada caso de forma independiente y opcional un heterocicloalquilo (de 3-8 miembros); m es 0, 1 , 2 ó 3; n es 0, 1 , 2 ó 3; y q es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halo, alquilo de CrC4 o alcoxi de Ci-C4, y en el que dichos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es -H.
4. -EI compuesto de coformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo de la fórmula III, como se expone a continuación III en el que D es un alquilo de C Ce, y X, Y Z y B son como se definieron en la reivindicación 1 anterior, y en la que dichos X, Y y Z están sustituidos cada una de forma opcional e independiente de conformidad con la reivindicación 1 anterior.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que X, Y, Z y B son como se definieron en la reivindicación 1 anterior, y en la que X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente de conformidad con la reivindicación 1 anterior.
6.- El compuesto de confrmidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3 es un grupo de fórmula ll, como se expone a continuación en la que B es alquileno de C C8; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de C C8, alquenoxi de C2-C8, halo, -OH, -CN, -NO2l -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(alquilo C C8), -(CH2)q-S02R9, -(CH2)q-(heterocicloalquilo (de 3-10 miembros)), -(CH2)q-(arilo C6-Ci4), -(CH2)q-(heteroarilo (de 4-10 miembros)) y -(CH2)q-(arilox¡ C6-C14); en donde dichos X, Y y Z están cada uno sustituidos de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, -OH y -CN; y q es 0, 1 ó 2.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en el que B es metileno; q es 1 ; y X, Y y Z son como se definieron en la reivindicación 6 anterior, en la que dichos X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente de conformidad con la reivindicación 6 anterior.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de CrC8; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de Ci-Ce, alquenoxi de C2-C8> halo, -OH, -CN, -NO2, -(CH2)q-NR7R8, -(CH2)q-C(=O)NR7R8, -(CH2)q-C(=O)R9, -(CH2)q-C(=O)OR9, -S(alquilo C C8), -(CH2)q-SO2R9, -(CH2)q-(heterocicloalquilo (de 3-10 miembros)), -(CH2)q-(arilo C6-Ci0), -(CH2)q-(heteroarilo (de 4-10 miembros)) y -(CH2)q-(ar¡lox¡ C6-Ci4); en que dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquenoxi, -S(alquilo C-pCs), arilo y ariloxi de X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, -OH y -CN; y q es 0, 1 ó 2.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de C C8; q es 0, 1 ó 2; y el arilo de dicho -(CH2)q-(arilo C6-Ci4) de X, Y y Z es fenilo, el R9 es dicho -(CH2)q-C(=O)R9 y de dicho -(CH2)q-SO2R9, tanto de X, como de Y y Z, es fenilo, y el ariloxi de dicho -(CH2)q-(ariloxi C6-C14) de X, Y y Z es fenoxi, en donde dichos X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente de conformidad con la reivindicación 8 anterior.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de CrC8; q es 0, 1 ó 2; y el heterocicloalquilo de dicho -(CH2)q-heterocicloalquilo (de 3-10 miembros) de X, Y y Z se selecciona entre pirrolidinilo y morfolinilo, en que dichos X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente de conformidad con la reivindicación 8 anterior.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es un grupo de fórmula II, como se expone a continuación en la que B es alquileno de C C8; q es 0, 1 ó 2; y el heteroarilo de dicho -(CH2)q-heteroarilo (de 4-10 miembros) de X, Y y Z se selecciona entre imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo, en que dichos X, Y y Z están sustituidos cada uno de forma opcional e independiente de conformidad con la reivindicación 8 anterior.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es arilo o bencilo.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho halo es cloro y m es .
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en: éster metílico de ácido 4-{[(1-carbamoil-2-fenil-etil)-(4-cloro-bencenosulfonil)- amino]-met¡l}-benzo¡co; éster metílico de ácido 4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-dimetilaminometil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-morplholin-4-ilmet¡l-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[bencil-(4-cloro-bencenosulfoniI)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfoni1)-(4-ciano-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-terc-butil-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-ciano-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-tifluorometoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciI)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-oxazol-2-il-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[4-(3-met¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-bencil]-amino}-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bencil]-am¡no}-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[4-(1 -hidroxi-l-metil-etil)-bencil]-amino}-2-fenil-acetamida; (R)-2-(2,2-dimetil-propilamino)-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,2-dimetil-propil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-metil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-metil-bencil)-amino]-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-cloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-ciano-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-fiuoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4- trifluorometil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,4-difIuoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,4-difIuoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-trifluorometil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida;(R)-2-[(4-cioro-bencenosuIfonil)-(2-trifluorometil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-cIoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,6-dicloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,6-difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-cloro-5-trifluorometil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-difluorometoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(5-fluoro-2-trifluorometiI-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-trifluorometoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-met¡l)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-3-metoxi-benzoico; (R)-2-[bi enil-2-ilmetil-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(2-bencenosu!fonilmetil-bencil)-(4-cloro-bencenosuIfonil)-amino]-2-fen¡l-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,3-difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,5-difluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; éster metílico de ácido (R)-3-{[(carbamoil-feníl-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-am¡no]-metil}-benzoico; (R)-2-[(4-cloro- bencenosulfonil)-(3,4-dicloro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-fluoro-3-metil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(2,4,5-tr¡fluoro-bencil)-am¡no]-2-fen¡l-acetam¡da; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfoni1)-(2,4,6-tri luoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosuifonil)-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-amino}-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cIoro-bencenosulfonil)-(4-metil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfoni))-(3-nitro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-metoxi-5-nitro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2-hidroxi-5-nitro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-nitro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(2,5-difluoro-bencil)-amino]-2-feniI-acetamida; (R)-2-[(4-bromo-2-fIuoro-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosuIfonil)-(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-trifluorometoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4,5-dimetoxi-2-nitro-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3-metoxi-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,5-dimetoxi-benciI)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-trifluoro-metilsulfanil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-benzoil-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-butoxi-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetil)-(4-cloro- bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaIen-2-ilmetil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(3-benciloxi-bencil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-pirazol-1-il-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(4-etil-bencil)-amino3-2-fenil-acetamida; (R)-N-butil-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzamida; (R)-4-{[(carbamoil-feniI-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-am¡no]-metil}-N-met¡l-benzamida; éster 2-oxo-2-fenil-etílico de ácido (R)-(4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acético; (R)-2-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-benciI)-(4-cloro-bencenosulfonil)-amino]-2-fenil-acetam¡da; (R)-2-[(4-benzoil-benc¡l)-(4-cloro-bencenosulfon¡l)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-{(4-cloro-bencenosulfonil)-[3-(2-fluoro-fenox¡)-benc¡l]-amino}-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon¡l)-(4-cloro-benciI)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfonil)-(3,5-dimetil-bencil)-amino]-2-fenil-acetamida; (R)-2-[(4-cloro-bencenosulfon??)-(4-fluoro-3-trifluoromet??-benc??)-am¡no]-2-fenil-acetam¡da; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzo¡co; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-ciano-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoíco; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2,3,4-trifluoro- bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(3-bromo-bencenosulfonil)-(carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[bencenosulfonil-(carbamo¡l-fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(4-bromo-bencenosulfpnil)-(carbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3-trifluoromet¡l-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; 'rster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(tolueno-3-sulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2-cloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-met¡l)-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-am¡no]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-3-nitro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(5-fluoro-2-metil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(4-bromo-2-metil-bencenosulfonil)-(carbamoiI-fenil-metil)-amino]-met¡l}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(2-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(3,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-isopropil-bencenosulfon¡l)-amino]-metil}-benzoico; éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamoil-fenil-metil)-(4-propil-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico; y éster metílico de ácido (R)-4-{[(carbamo¡l-fenil-metil)-(3-nitro-bencenosulfonil)-amino]-metil}-benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. - Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiple, trauma craneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que sea eficaz para inhibir la producción de péptido ?ß o tratar esta enfermedad o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con inclusión de cuerpos, apoplejía, esclerosis múltiple, trauma craneal, impedimento cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero.
17.- El uso de (a) el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; y (b) un agente para mejorar la memoria, un antidepresivo, un ansiolítico, un agente antipsicótico, un agente para trastornos del sueño, un agente antiinfíamatorio, un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol, un antagonista de histamina (H2) o un agente anti-hipertensor; para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido ?ß en un mamífero.
18. - Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado asociado con la modulación de la trayectoria señalizadora de Notch, que comprende el compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la enfermedad o estado se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer, arteriosclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad de inflamación intestinal, inflamación, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto frente a hospedante, infermedad autoinmune y rechazo de trasplantes.
20. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque la enfermedad o estado se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer.
21.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o estado seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer, arteriosclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad de inflamación intestinal, inflamación, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto frente a hospedante, infermedad autoinmune y rechazo de trasplantes en un mamífero.
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