MXPA06011121A - Compuestos de tiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos - Google Patents

Compuestos de tiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos

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MXPA06011121A
MXPA06011121A MXPA/A/2006/011121A MXPA06011121A MXPA06011121A MX PA06011121 A MXPA06011121 A MX PA06011121A MX PA06011121 A MXPA06011121 A MX PA06011121A MX PA06011121 A MXPA06011121 A MX PA06011121A
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MXPA/A/2006/011121A
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L Chen Yuhpyng
Zhang Lei
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Chen Yuhpyng Liang
Pfizer Products Inc
Zhang Lei
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (ver fórmula I) en la que R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron, los compuestos de fórmula I tienen actividad en la inhibición de la producción de péptido Aß. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de trastornos y enfermedades, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un mamífero que comprende compuestos de fórmula I.

Description

COMPUESTOS DE TIAZOL-AMINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS Campo de la invención La preseníe invención se refiere al fratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer, en mamíferos, incluyendo humanos. Esta invención también se refiere a la inhibición, en mamíferos, ¡ncluyendo humanos, de la producción de péptidos Aß que pueden contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más en particular, esta invención se refiere a compuestos de tiazol-amina, composiciones farmacéuíicas que comprenden íales compuesfos y procedimientos de uso de tales compuestos, es decir, para el tralamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer, relacionados con la producción de péptido Aß. Antecedentes de la invención La demencia es consecuencia de una amplia variedad de procesos patológicos distintos. Los procesos patológicos más comunes que provocan la demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD), angiopatía amiloide cerebral (CAA) y enfermedades mediadas por prión. La AD afecta a casi la mitad de la gente que supera la edad de 85, el segmento de población de los Estados Unidos de crecimiento más rápido. De este modo, el número de pacientes de AD en los Estados Unidos se espera que aumente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones hacia la mitad del próximo siglo. El tratamiento de AD típicamente es el apoyo proporcionado por un miembro de la familia en cuanto a atención. Los ejercicios estimulatorios de la memoria en un régimen regular se ha demostrado que ralentizan, pero no detienen, la pérdida de memoria. Algunos fármacos, por ejemplo Aricept™, proporcionan tratamiento de AD. Un rasgo característico de la AD es la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extracelulares denominados placas amiloides y lesiones anormales dentro de las células neuronales denominadas marañas neurofibrilares. La mayor formación de placa se asocia con un mayor riesgo de AD. Incluso, la presencia de placas amiloides, junto con marañas neurofibrilares, es la base para el diagnóstico patológico definitivo de AD. Los principales componentes de placas amiloides son los péptidos Aß amiloides, también denominados péptidos Aß, que consisten en varias proteínas que incluyen 38, 40, 42 ó 43 aminoácidos, designadas como los ß?-38, Aß1-40, Aß1-42 y Aßi^ péptidos, respectivamente. Se cree que los péptidos Aß provocan la destrucción de células nerviosas, en parte, debido a que son tóxicos para la neuronas in vilro e in vivo. Los Aß pépíidos se derivan de proíeínas precursoras amiloides de gran lamaño (proteínas APP), que consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, designados como las APP6g5, APP714, APP75? e APP7 ?, respectivamente. Se cree que las proteasas producen los Aß péptidos mediante escisión de secuencias de aminoácidos específicas dentro de las diversas proteínas APP. Las proteasas se denominan "secretasas" debido a que los péptidos Aß que estas producen son secretados por células al entorno extracelular. Estas secretasas se denominan cada una de acuerdo con la(s) escisíón(es) que hacen para producir los péptidos Aß. La secretasa que forma el extremo terminal amino de los péptidos Aß se denomina la beta-secretasa. La secretasa que forma el extremo terminal carboxilo de los péptidos Aß se denomina la gamma-secretasa. Esta invención se refiere a compuestos nuevos que inhiben la producción de péptido Aß, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a procedimientos de uso de tales compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos. Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I I en la que R1 se selecciona de alquilo C1-C20, alquenilo C2-C2o, alquinilo C2-C20, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-C11), bi- o tricicloalquenilo (C7-Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 5 a 11 miembros), arilo C6-Ci4 y heteroarilo (de 5 a 15 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo, de R1 está reemplazado de forma opcional con un -F; en la que cuando R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R1 está de forma opcional independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes R1a, y en la que cuando R1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, arilo o heteroarilo, entonces R1 está de forma opcional independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes R1 ; R1a se selecciona en cada caso independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C-?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, bi-o tricicloalquilo (C5-Cn), bi- o tricicloalquenilo (C -Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), arilo C6-C14, heteroarilo (de 5 a 14 miembros), ariloxi C6-CH y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o Iricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R1a están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1b; R1b se selecciona en cada caso independientemenle de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, hidroxialquilo C?-C6, arilo Ce-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), ariloxi Ce-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1b están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a seis sustiluyenfes seleccionados independientemeníe de -F, -Cl, -Br y -I; R3 se selecciona de alquilo C-?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - (alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C6) y -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalqueniIo C3- C6), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R3 esfán cada uno de forma opcional independientemenfe sustituidos con un sustituyente seleccionado de -OH, alcoxi C-?-C y -S-(alquilo C1-C4); R4 es -H, -F o alquilo CrC4; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos pueden formar de forma opcional un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, piperidino, o perhidro-2H-pirano, en los que dicho resto formado por R3 y R4 está sustiluido de forma opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, alilo, metoxi, etoxi, -F, -Cl, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R5 se selecciona de -H, alquilo C-?-C6 y arilo C6-C?0, en los que dichos alquilo y arilo de R5 están de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar de forma opcional un heterocicloalquilo (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros) o heteroarilo (de 5 a 14 miembros), en los que dichos heíerocicloalquilo y helerocicloalquenilo contienen de forma opcional de uno a dos heteroálomos adicionales seleccionados independientemente de N, O, y S(O)cero-2, y en los que dicho heteroarilo contiene de forma opcional de uno a dos heleroáíomos adicionales seleccionados i?dependieníemeníe de N, O, y S, y en los que dichos heterocicloalquilo, heferocicloalquenilo y heteroarilo esfá de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes R1b; R6 se selecciona de -H, alquilo C?-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, -C(=NR9)R15, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquenilo C5-C?2 y arilo C6-C?0, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo de R6 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustiíuyentes R1b; R7 se selecciona de H, alquilo C?-C20, alquenilo C2-C2o, alquinilo C2-C20, alcoxi C?-C20, alquenoxi C2-C20, alquinoxi C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR14R15, -C(=NR9)R15, -S(O)nR13, -S(O)2NR1 R15, -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricícloalquilo (C5-C20)), -(alquilen o tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-C )-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterobi- o heterotricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(arilo Ce-Cu) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en los que cada áíomo de hidrógeno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R7 esíá de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y en los que R7 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1a, -(CH2)1-?0NR9R10, cicloalquilo C3-C?2, heterocicloalquilo (de 4 a 12 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 5 a 12 miembros); o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos pueden formar opcionalmente un cicloalquilo C6-C8, cicloalquenilo Cß-Cs, bicicloalquilo C?0-Cu, bicicloalquenilo C?0-Cu, heterocicloalquilo (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 10 a 14 miembros), heterobicicloalquenilo (de 10 a 14 miembros) o arilo C6-C?o condensado con el anillo tiazol de fórmula I, en los que dicho helerocicloalquilo y heterocicloalquenilo contiene de uno a tres heteroálomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2> y en los que dicho heterobicicloalquilo y heterobicicloalquenilo contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2, en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquílo, heterocicloalquenilo, heterobicicloalquilo, heterobicicloalquenilo y arilo están cada uno de forma opcional independientemeníe sustituidos con uno a tres susfiluyentes R1b; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6 y alquinoxi C2-C6, -OH, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)pNR11R12, -(alquilen Ccero-C4)-(c¡cloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (Cs-Cn)), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquenilo (C -Cu)), -(alquilen Ccero-C4)-(heíerocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)) -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-Cu), y -(alquilen Ccera-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R9 y R10 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de R9 y R10 están cada uno de forma opcional sustifuidos independientemeníe con uno a tres sustiíuyentes seleccionados independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR 4R15, hidroxialquilo C?-C6, -(Ccero-C4)-(arilo C6-C14), -(Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-C14 y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), y en los que dichos sustituyentes alquilo C-i-Cß, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R9 y R 0 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I; o NR9R10 puede formar opcionalmente un heterocicloalquílo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O, y SÍO)^^, y en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C-?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo C-i-Cß, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR14R15, -(Ccero-C )-(arilo Ce-Cu), -(Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dichos sustituyenfes alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 del heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) y heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros) de NR9R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C?-C6, -(alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-Cn)), -(alquilen Ccero-CiMbi- o tricicloalquenilo (C7-Cn)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-OtMarilo C6-C?0) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que R11 y R12 están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustiluyeníes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C?-C-?2, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, alcoxi C C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo d-C6), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R11 y R12 están cada uno de forma opcional además independientemente sustituidos con uno a seis -F, o con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R13 se selecciona de H, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C-?2), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenílo C -C-?2), -(alquilen bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-dMbi-o fricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterobi- o heteroíricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen C6-Cu) y -(alquilen Ccero-dHheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R13 está de forma opcional reemplazado independientemeníe con un -F, y en el que R13 esfá de forma opcional sustiluído independientemente con uno a tres sustifuyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C?-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C?2, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-Ce, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo d-C6), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R13 están cada uno de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis -F, o con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo d-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquilen Ccero-dMcicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero^)-(cicloalquenilo C4-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-C )-(bi- o tricicioalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-d)-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-dMarilo Ce-Cu) y -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo C-?-C20, alquenilo C2-C20 y alquinilo C2-C20 de R14 y R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en el que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R14 y R15 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo C?-C6, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -S(O)nH, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)2NH2, -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y -heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos sustituyeníes alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-Cß, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxíalquilo C?-C6, hídroxíalquenilo C2-Cß e hidroxialquinilo C2-C6 de R14 y R15 esfá de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos sustituyentes alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R14 y R15 están de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; o NR14R15 puede formar de forma opcional un heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2, y en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquílo d-C6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)nH, -S(O)nNH2, -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho sustituyente alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-Ce, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxíalquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho sustituyeníe alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional además sustituido independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; y n es en cada caso un número entero seleccionado independientemeníe de cero, 1, 2 ó 3; o las sales farmacéuíicamenfe aceptables de tales compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y por tanto pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas y diastereoméricas. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como también compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros de los mismos. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y básicas de los mismos. Se forman sales de adición de ácido adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a estas, sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatos mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitaío, pamoalo, fosfalo/hidrogenofosfato /dihidrogenofosfato, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonalo, estannato, tartrafo, tosilato, trifluoroacetafo y xinofoato. Se forman sales básicas adecuadas a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a estas, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Se pueden preparar sales farmacéuticamenfe aceptables de compuestos de fórmula I mediante uno o más de tres procedimientos: (i) mediante reacción del compuesto de fórmula I con el ácido o base deseado; (ii) mediante eliminación de un grupo protector lábil a ácido o base a partir de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) mediante conversión de una sal del compuesto de fórmula I en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio de iones adecuada.
Todas las tres reacciones se llevan a cabo de forma típica en solución.
La sal resultante puede precipitar y se puede recoger mediante filíración o se puede recuperar medianie evaporación del disolveníe. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Descripción detallada de la invención Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. De forma típica, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Después del calentamiento tiene lugar un cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, de forma típica de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material liene una estructura interna ordenada de forma regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales cuando se calientan suficientemente también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, de forma típica de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención pueden existir también en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvafo" se usa en esfa invención para describir un complejo molecular que comprende el compuesfo de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación comúnmente aceptado para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, hidratos de canal, o hidratos coordinados con ion metálico - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo con cada una de las otras mediante intervención de moléculas orgánicas. En hidratos de canal, las moléculas de agua reposan en canales de retícula donde se encuenlran próximas a otras moléculas de agua. En hidratos coordinados con ion metálico, las moléculas de agua están unidas al ion metálico. Cuando el disolvente o agua está unido estrechamente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido en agua/disolvente será dependienfe de las condiciones de humedad y secado. En tales casos la norma será la no estequiometría. Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (bien fundido o solución). El mesomorfismo que se da como consecuencia de un cambio en temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Compuestos que tienen potencial para formar mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar ¡ónico (tal como -COO"Na+, -COO"K+ o -SO"3Na+) o no iónico (tal como -N"N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Sluart, 4a edición (Edward Arnold, 1970). En lo sucesivo todas las referencias a compuestos de fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multi-component.es y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multi-componentes y cristales líquidos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I como se definieron anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen posteriormente y compuestos marcados isotópicamente de fórmula I. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, los términos "halógeno" y "halo" incluyen F, Cl, Br y I.
A menos que se indique oíra cosa, íal como se usa en esfa invención, el término "alquilo" incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno (-CH2-ciclopropilo) y f-butilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en el que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitarse a estos, etenilo y propenilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquinilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono en el que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a estos, etinilo y 2-propinilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alcoxi", significa "alquil-O-", en la que "alquilo" es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitarse a estos, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y aliloxi. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquenoxi", significa "alquenil-O-", en la que "alquenilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquinoxi", significa "alquinil-O-", en la que "alquinilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta ¡nvención, el término "cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. Grupos "bicicloalquilo'' y "tricicloalquilo" incluyen restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Grupos "bicicloalquilo" y "íricicloalquilo" íambién incluyen restos cíclicos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que un anillo es arilo o heteroarilo y en los que dichos anillos comparten dos átomos de carbono. Para los fines de la presente invención, y a menos que se indique otra cosa, grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo, espiro[4.2]hepíilo, indano, teraleno (1,2,3,4-tetrahidronafleno) y 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo son conocidos en la técnica, y tales grupos están englobados por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicioalquilo" en esta invención. "Cicloalquenilo", "bícicloalquenilo", y "tricicloalquenilo" se refieren a cada uno de los restos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo no aromáticos como se definieron anteriormente, excepto que cada uno de ellos incluye uno o más dobles enlaces carbono-carbono que unen miembros del anillo de tipo carbono (un enlace doble "endocíclico") y/o uno o más enlaces dobles carbono-carbono que unen un miembro del anillo de tipo carbono y un carbono adyacente que no pertenece al anillo (un enlace doble "exocíclico"). Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciclohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es norbornenilo. Grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo también incluyen grupos que esíán sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentílo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcamforilo. Se conocen en la técnica otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo, y tales grupos están incluidos dentro de las definiciones de "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" en esta invención. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo (Ph), naftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo. "Arilo" engloba grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esla invención, los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroáíomos, seleccionados cada uno de O, S y N. Grupos "heíerobicicloalquilo" incluyen grupos cíclicos de dos anillos no aromáíicos, en los que dichos anillos comparten uno o dos áfomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S, o N). Grupos "heterobicicloalquilo" también incluyen grupos cíclicos de dos anillos, en los que dicho un anillo es anillo arilo o heteroarilo y en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S, o N). A menos que se indique otra cosa, para los fines de la presente invención, grupos heterobicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. En una realización, cada anillo en el heferobicicloalquilo confiene hasfa cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, con la condición de que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta ¡nvención pueden incluir también sistemas de anillo sustiíuidos con uno o varios resíos oxo. Ejemplos de grupos helerocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-teírahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopirapilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imídazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.Ojhexanilo, 3-azabiciclo[4.1.Ojheptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1,4-dioxaespiro[4.3]octilo, y 1 ,4-dioxaespiro[4.2]heptilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroáfomos, seleccionados de O, S y N. Un grupo mullicíclico que contiene uno o varios heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-teírahidroquinoliIo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y azaindolilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "cicloalcoxi", significa "cicloalquil-O-", en el que "cicloalquilo" es como se definió anteriormenle.
A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "ariloxi", significa "aril-O-", en el que "arilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "heterocicloalcoxi", significa "heterocicloalquil-O-", en el que "heterocicloalquilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "heteroariloxi", significa "heteroaril-O-", en el que "heteroarilo" es como se definió anteriormeníe. Los grupos aníeriores, como derivados de los compuestos enumerados anteriormenle, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los términos que se refieren a los grupos también engloban todos los tautómeros posibles. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, alilo y -CH2CH2SCH3. En ofro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R5 es -H. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 se selecciona de -H, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R1 se selecciona de alquilo C2-C-?2, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o Iricicloalquilo (C5-Cn), bi- o Iricicloalquenilo (C7-C11), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros), arilo C6-Cu y heteroarilo (de 5 a 15 miembros). En otro aspecto, R1 es alquilo C1-C4 suslituido con R1a en el que R1a es arilo Ce-Cío o heteroarilo (de 5 a 10 miembros). En otro aspecto, R1 es un alquilo C2-C?0 de cadena lineal o alquilo C3-C10 ramificado. En otro aspecto, R1 se selecciona de bi- o tricicloalquilo (C7-Cn) y heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros). En otro aspecto, R1 es 1, 2, 3, 4-íefrahidronaftalenilo o indanilo opcionalmente sustiluido con 1 a 3 álomos de flúor o cloro. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R7 se selecciona de -H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C?2, alcoxi C?-C20, alquenoxi C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-C?2, heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), -CHO, -C(=O)(alquilo C1-C15), -C(=O)(heterocicloalquilo (de 5 a 12 miembros)), -C(=O)(arilo C6-d4), -C(=O)(heíeroarilo (de 5 a 15 miembros)), -C(=O)(cicloalquilo C5-d2), -C(=O)O(alquilo d-Cß), -C(=O)N(alquil C?-C?o)(alquilo C1-C10), -C(=O)N(alquil C?-C?0)(arilo C6-C 0), -C(=O)NH(arilo C6-C?0), -C(=O)N(alquil C?-C?0)(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)NH(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)N(alquil C1-C?o)(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)NH(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)N(alquil d-C10)(cicloalquilo C5-C10), - -26- NR9R10, -(CH2)?-6NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, arilo C6-C?5, heferoarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 6 a 12 miembros). En otro aspecto, R7 es un alquilo d-d2 sustituido con -NR9R10 morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. En otro aspecto, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura estereoisomérica: En otro aspecto, en el compuesto estereoisomérico anterior, R4 y R5 son hidrógeno. Realizaciones específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I, todas las sales farmacéuticamene aceptables de los mismos, complejos de los mismos, y derivados. de los mismos que se transforman en un compuesto farmacéuticamente activo tras administración: [5-(5-metoxM,5-dimetil-hexil)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1 ,2,3,4-teírahidro-naftalen-2-iÍamino)-pentanoico; [5-(1-etil-propil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico; [5-(5-h¡droxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etiI-propilamino)-penfahoico; C(=O)NH(cicloalquilo C5-C10), -S(O)n(alquilo C1-C15), -S(O)p(cicloalquilo C5-C?2), -S(O)n(arilo C6-C?5) y -S(O)n(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquenoxi de R7 esíá de forma opcional reemplazado independientemeníe con un -F, y en los que dicho cicloalquilo y heferocicloalquilo de R7 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a seis -F, y en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alcoxi C Ce, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -NR9R10, -(CH2)?-?oNR9R10, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, cicloalquilo C3-C?2, heterocicloalquilo (de 4 a 12 miembros), arilo C6-C?5, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 6 a 12 miembros). En otro aspecto, R7 se selecciona de alquilo C?-C12, alquenilo C2-C?2, cicloalquilo C3-C?2 y heterocicloalquilo (de 3 a 12. miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo y alquenilo de R7 está de forma opcional reemplazado con un -F, y en los que dichos cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustiluidos independieníemente con uno a tres sustiluyenles seleccionados independientemente de -OH, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, - [5-(5-hidroxi-1,5-dimefil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-buíilamino)-peníanoico; [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-liazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ílamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-íl)-amida del ácido 2-(S)-(1-cic!opropil-etilamino)-pentanoico; (5-¡sopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopentil-1-metil-etilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamino)-pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-ciclohexilamino-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohexil-1-meíil-elilamino)-penfanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,3-dimetoxi-1-metil-propiIamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hex¡l)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1,2,3,4-tefrahidro-naftalen-2-ilamino)-penfanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropíl-tiazol-2-¡l)-amida del ácido 2-(S)-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amída del ácido 2-(S)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-fiuoro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-isopropil-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamíno)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metil-1 ,2,3,4-tefrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazoI-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5,8-dimelil-1 ,2,3,4-letrahidro-naftalen-2-ilam¡no)-pentanoico; (5-isopropil-t¡azol-2-¡l)-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metoxi-1 ,2,3,4-letrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-d¡metil-hexil)-tiazol-2-¡l]-am¡da del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1 ,5-dimetíl-hexil)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-fetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico. Como se indicó, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula I se encuentran también dentro del alcance de la invención. Así pues, ciertos derivados de los compuesfos de fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o al cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante hidrólisis. Tales derivados se denominan como "profármacos". Se puede encontrar más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, volumen 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (editorial E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, mediante reemplazo de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula I con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) esté reemplazado por alquilo (d-C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula I esté reemplazado por alcanoiloxi (C?-Ce)-metilo; y (iii) cuando el compuesío de fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, cuando se pueda dar el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula I esté/estén reemplazados por alcanoílo (C1-C10). Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los anteriores ejemplos y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias anteriormente mencionadas. Además, ciertos compuestos de fórmula I puede actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula I. También están incluidos dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula I, esto es, compuestos formados in vivo tras administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolifos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limilarse a estos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH); (¡i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH). Pueden existir compuestos de fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contenga un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros cis/tras geométricos (o Z/E). Cuando los isómeros estrucíurales sean iníerconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede darse isomería taufomérico ("tautomería"). Esta puede tomar la forma de tautomería de protón en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto, o grupo oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De aquí se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Están incluidas dentro del alcance de la presente invención todas las formas de estereoisómeros, isómeros geométricos y tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que muestren más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas sales de adición de ácido o básicas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o mezclas racémicas, por ejemplo, cMartrato o o7-arginina. Se pueden separar isómeros cis/trans mediante técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) quiral. De forma alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula I contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o crisíalización fraccionada y transformar uno o ambos diastereómeros en el (los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un especialista en la técnica. Se pueden obtener compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) en forma enriquecida enaníioméricamenle usando cromatografía, de forma típica HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, de forma típica heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, de forma típica de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, de forma típica 0,1% de dietilamina. La concentración del eluído da lugar a la mezcla enriquecida. Cuando cristaliza algún racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) indicado anteriormeníe en el que una forma homogénea del cristal se produce conteniendo ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que las dos formas del cristal se producen en cantidades equimolares comprendiendo cada una un único enantiómero. Aunque las dos formas del cristal presentes en una mezcla racémica tienen idénticas propiedades físicas, estas pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemisíry of Organic Compounds de E. L Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula I en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico difereníe de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 1 C, cloro, lales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 7O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas como consecuencia de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y de ahí que se pueda preferir en algunas circunstancias. Puede ser útil la sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Se pueden preparar en general compuestos marcados isotópicamente de fórmula I mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado usado previameníe. Solvafos farmacéuíicamenfe aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de la cristalización puede estar isotópicamente sustiíuido, por ejemplo, D2O, de-acetona, d6-DMSO. También dentro del alcance de la invención se encuentran compuestos intermedios de fórmula II como se definieron anteriormente, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos como se definieron anteriormenfe para compuestos de fórmula I. La invención incluye todos los polimorfos de las especies anteriormente mencionadas y hábitos cristalinos de las mismas. Cuando se preparan compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, está al alcance de un especialista en la técnica seleccionar de forma rutinaria la forma de compuesto de fórmula II que proporciona la mejor combinación de características para este fin. Tales características incluyen, pero sin limitarse a estas, el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedio y la facilidad resultante con la que el producto se puede purificar tras aislamiento. Los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamenfe aceptables, tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben la producción de péptido Aß (por tanto, la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, incluyendo humanos. Por tanto los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos y enfermedades enumeradas a continuación, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un mamífero afectado, incluyendo un humano. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de péptido Aß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de péptido Aß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, ¡ncluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente ¡nvención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento de trafamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de Aß. La preseníe invención íambién se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de Aß. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el fratamiento de tal afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende ia administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de tal afección.
Se pueden usar compuestos de fórmula I solos o se pueden usar en combinación con algún otro fármaco, incluyendo, pero sin limitarse a estos, cualquier agente de potenciación de la memoria, por ejemplo, Aricept™, agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon™, agente para trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex™, Bextra™, etc., agente anti-oxidante, agente de modulación del colesterol (por ejemplo, un agente que reduzca LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor™, o agente anli-hipertensión. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolííico, agente antipsicóíico, agente para trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesterol o anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamienío de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, míosiíis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trastornos del sueño, agente anli-inflamatorio, agente anti-oxidanfe, agente de modulación del colesterol o agente anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el traíamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo; (b) un ageníe de poíenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicófico, agentes para trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxídaníe, agente de modulación del colesterol o agente anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el traíamiento de una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß en un mamífero, ¡ncluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero (a) de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesterol o ageníe anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamienío de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloídosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero (a) de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsícófico, agente para trastornos del sueño, agente anti-inflamalorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesteroi o agente anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el trafamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero (a) de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamenfe aceptable del mismo; y (b) de un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de. modulación del colesterol o agente anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar también para modular o inhibir la ruta de señalización de Notch en organismos, incluyendo humanos. La ruta de señalización de Notch es un mecanismo evolutivo conservado usado por los organismos, que van desde lombrices a humanos, para regular la determinación del destino de diversos linajes celulares. Notch pertenece a la familia de los genes homeóticos tipo factor de crecimiento epidérmico, que codifican proteínas transmembranal con números variables de repeticiones tipo factor de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular. Hay cada vez más evidencias de un papel de la ruta de Notch en enfermedades humanas. Aún se tienen que identificar todos los componentes de la ruta, pero entre los identificados hasta la fecha, mutaciones que afectan a su interacción con los otros pueden llevar a una variedad de síndromes y afecciones patológicas.
Por ejemplo, la señalización de Notch está asociada de forma típica con la decisión del destino de la célula. El hallazgo de que la activación de Notch estimula el crecimiento capilar sugiere que los receptores de Noích deben ser activados para permitir que este proceso tenga lugar. Por tanto, la modulación de Notch proporciona un procedimiento para la regulación de la angiogénesis. De forma específica, la modulación de la señalización de Notch se puede usar para modular la angiogénesis (por ejemplo, mediante bloqueo de la señalización de Notch para bloquear la angiogénesis). Esta inhibición de la angiogénesis in vivo se puede usar como un medio terapéutico para tratar una variedad de enfermedades, incluyendo pero sin limitarse a estas, cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y arterioesclerosis. La ruta de Notch está también implicada en el desarrollo y maduración de células T, como describen Radtke, F. y col., Immunity 10:547-558, 1999. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamenfe aceptables son por tanto candidatos útiles para la modulación del sistema inmune, incluyendo el tratamiento de inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de transplante. Además, un número de estudios publicados entre 2002 y 2004 han proporcionado evidencia convincente de que la señalización de Notch se eleva frecuentemente en una variedad de tumores humanos (incluyendo, pero sin limitarse a estos, mama, próstata, páncreas y leucemia linfoblástica aguda de células T). Un estudio clave proporciona una fuerte relación genética con el papel de Notch en importantes tipos de tumor. De forma específica, Weijzen y col. demostraron que la señalización de Notch mantiene el fenotipo neoplásico en células transformadas Ras humanas. Weijzen y col. (2002) Nature Med 8: 979. Debido a que el 30% de los cánceres humanos pueden acarrear la activación de mutaciones en al menos una de las tres isoformas de Ras, este hallazgo da lugar a la posibilidad de que los inhibidores de Notch fuesen una contribución poderosa para la terapia anticáncer. Otros hallazgos del estudio soportan un papel central para la señalización de Notch aberrante en la patogénesis de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T humanas. Pear y col., Current Opinión in Hematology (2004), 11 (6), 426-433. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por cáncer, arterioesclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, inflamación por enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de transplante. Los compuestos de fórmula I, o cualquiera de las combinaciones descritas en los párrafos precedentes, se pueden usar de forma opcional junto con un inhibidor de P-glicoproteína conocido, fal como verapamilo.
Referencias en esta invención a enfermedades y afecciones "asociadas con la producción de péptidos Aß" se refieren a enfermedades o afecciones que son provocadas, al menos en parte, por péptidos Aß y/o la producción de los mismos. Por tanto, el péptido Aß es un factor de contribución, pero no es necesariamente el único factor de confribución, a "una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß". Tal como se usa en esta invención, el término "íratamiento" se refiere a inversión, alivio o inhibición del progreso de una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o afección, al que tal término se aplica. Tal como se usa en esta invención, "tratamiento" puede referirse también a disminución de la probabilidad o incidencia de la ocurrencia de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero en comparación con una población de control no tratada, o en comparación con el mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, tal como se usa en esta invención, "tratamiento" puede referirse a prevenir una enfermedad, trastorno o afección, y puede incluir retraso o prevención del comienzo de una enfermedad, trastorno o afección, o retraso o prevención de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección. Tal como se usa en esta invención, "tratamiento", puede referirse también a la reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección o síntomas asociados con tal enfermedad, trastorno o afección antes de la aflicción del mamífero con la enfermedad, trastorno o afección. Tal prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección antes de la aflicción se refiere a la adminisfración de la composición de la presenfe invención, como se describe en esla invención, a un sujeto que no está en el momento de la administración aquejado con la enfermedad, trastorno o afección. Tal como se usa en esta invención "tralamiento" puede referirse también a prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más síntomas asociados con tal enfermedad, trastorno o afección. Los términos "tratamiento" y "terapéuíicamente", tal como se usan en esta invención, se refieren al acto de trafamiento, como se definió "tratamiento" anteriormenle. Descripción detallada de la invención Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique otra cosa, R1, R1a, R1b, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y n son como se definieron anteriormente, como se indica en los esquemas de reacción y discusión siguientes. Los compuestos de fórmula I puede tener átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir como mezclas racémicas, diastereoisómeros, o como isómeros ópticos individuales. La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula I en isómeros individuales se puede conseguir de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Los enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar mediante cromatografía en columna quiral, o separar mediante recristalización de la sal correspondiente preparada mediante adición de un ácido o base quiral apropiado. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizacíones que son familiares para los especialistas en la técnica. Procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitarse a estos, los descritos a continuación. Las reacciones descritas a continuación se realizan en disolventes que son apropiados para los reactivos y materiales usados y que son adecuados para uso en las reacciones descritas. En la descripción de los procedimientos de síntesis descritos a continuación se entiende también que todas las condiciones de reacción, bien reales o propuestas, incluyendo elección del disolvente, temperatura de reacción, tiempo de duración de la reacción, presión de reacción, y otras condiciones de reacción (tales como condiciones anhidras, en argón, en nitrógeno etc.), y procedimientos de tratamiento, son aquellas condiciones que son estándar para esa reacción, como sería reconocido fácilmente por un especialista en la técnica. Se pueden usar también procedimientos alternativos. Esquema I En referencia al esquema 1 , compuestos de fórmula I en la que R1 es alquilo CrC20, alquenilo C2-C20, alquínilo C2-C20, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-Cn), bi- o tricicloalquenilo (C -C11), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 5 a 11 miembros) o R5 es alquilo C?-C6, se pueden preparar usando un procedimiento de aminación reductora bien conocido mediante reacción de compuestos de fórmula II con una cetona o aldehido con o sin catalizador ácido (tal como ácido acéticoj/acetato de amonio/agentes de secado (tales como Na2SO4 o MgSO4 anhidros), y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), borohidruro de sodio, o el correspondiente NaBH4 unido a polímero, NaCNBH3 unido a polímero, NaBH(OAc)3 unido a polímero, o cualquier agente reductor (por ejemplo, hidrogenación) que sea conocido en la bibliografía para la reducción del enlace imina a la amina correspondiente en un disolvente apropiado, tal como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, iso-propanol absoluto, t-butanol o tolueno, a una temperatura entre temperatura ambiente hasta reflujo, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 65° C. (Para revisión, véase, Baxter, Ellen W.; Reitz, Alien B. Organic Reactions (New York) (2002), 59 1-714; Tarasevich, Vladimir A.; Kozlov, Nikolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68(1), 55-72). De forma alternativa se puede preparar mediante procedimiento de alquilación bien conocido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con un alquil-L?, en el que L? es un grupo saliente, tal como un haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), triflato (OTf) en presencia de una base apropiada que se selecciona de un amina terciaría (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio) en un disolvente apropiado que se selecciona de alcohol C?-C , THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, piridina, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente a la de reflujo. Se pueden preparar compuestos de fórmula I en la que R1 es arilo Ce-Cu y heteroarilo (de 5 a 15 miembros), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con aril-L? o heteroar¡l-L1 , o aminación catalizada con Pd bien conocida (referencias: J. Org. Chem., 2000, 65, 1158), en la que Li es un grupo saliente, tal como un haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), triflato (OTf) en presencia de una base apropiada que se selecciona de una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxido de potasio o de sodio (t-bufóxido, metóxido), hidruro de potasio o hidruro de sodio, con o sin un organometálico (por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 y un ligando tal como PPh3, BINAP, PPh3 PCy3, P(t-Bu)3, y ligando relacionado conocido en la bibliografía en un disolvente apropiado seleccionado de alcohol C1-C4, THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, N-metilpirrolídona, xileno, tolueno, acetonitrilo, piridina, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente a la de reflujo; A su vez los compuestos de fórmula II se pueden sintetizar haciendo reaccionar 2-amino-1 ,3-tiazol (preparado usando procedimientos de la bibliografía conocidos: Can.J.Chem.. EN, 66 (1988), 1617-1624 Chem.Heterocvcl.Compd. (Engl.Transl.), EN, 5, (1969) 46-48 J.Orq.Chem.USSR (Engl.Transl.), EN, 6, (1970), 1196-1200; Hoekfelt.B. JoenssonA; JMPCAS; J.Med.Pharm.Chem.. EN, 5, (1962) 247-257. J.Chem.Soa. (1951), 2430,2440; J.Amer.Chem.Soa. 72 (1950), 3722 J.Chem.Soc. (1945) 455, 457) con aminoácidos protegidos en N usando los procedimientos de acoplamiento estándar tales como carbodiimida, es decir, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), fetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridi!)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o (TPTU), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimefilaminopropil)-3-ef¡lcarbodiimida (EDAC o EDCl), N-ciclohexilcarbodiimida, o N'-mefilpoIiestireno en presencia o ausencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) en un disolvente adecuado tal como diclorometano (CH2CI2), cloroformo (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et2O), 1,4-dioxano, acetonitrilo (CH3CN), tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF). Se pueden obtener entonces compuestos de fórmula II eliminando el grupo protector de N: ácido fuerte en el caso de t-butoxicarbonilo o mediante hidrogenólisis en el caso de carbobenciloxicarbonilo. Los materiales de partida usados en los procedimientos de los anteriores esquemas, cuya síntesis no se describió anteriormente, se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para los especialistas en la técnica (por ejemplo, documento WO2004/033439). De forma alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula I, de izquierda a derecha, como se muestra en el esquema II usando los procedimientos análogos a los descritos en el esquema I. Esquema II Los materiales de partida usados en el procedimiento del esquema II anterior, cuya síntesis no se describió anteriormente, se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula I, y los intermedios mostrados en los anteriores esquemas de reacción, se pueden aislar y purificar mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica, tal como sobre gel de sílice, bien con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, un gradiente de elución de cloruro de metileno/metanol, o un gradiente de elución de cloroformo/metanol. De forma alternativa se puede usar una técnica de separación de HPLC preparativa de fase inversa o HPLC quiral. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Por lo general se aceptan presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas (50J kPa) a aproximadamente 5 atmósferas (506,6 kPa), y se prefiere por conveniencia presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera (101,3 kPa). Se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de una forma convencional mediante tratamiento de una solución o suspensión de la base o ácido libre correspondiente con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Se pueden usar técnicas de concentración o cristalización convencionales para aislar sales. Ácidos adecuados, incluyen, pero sin limitarse a estos, ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinnámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónicos tales como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y ácidos relacionados. Bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a estas, de sodio, potasio y calcio.
Se puede administrar un compuesto de fórmula I de la presente invención a mamíferos bien por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche). En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, en dosis única o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque tendrán lugar necesariamente variaciones en función de la especie, peso, edad y estado del sujeto que se va a tratar, así como también de la vía determinada de administración elegida. Sin embargo, se usa de la forma más deseable una cantidad de dosificación que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg kg a aproximadamente 5 gm/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo pueden tener lugar variaciones dependiendo de la especie de animal que se va a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como también del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuadas cantidades de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormeníe citado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis aún mayores sin provocar efecto secundario dañino alguno, con la condición de que tales mayores cantidades de dosificación se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
Se puede administrar un compuesto de fórmula I de la presente invención sólo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis única o múltiple. Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Se pueden administrar entonces fácilmente las composiciones farmacéuticas formadas mediante combinación de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Además se pueden edulcorar y/o aromatizar de forma adecuada composiciones farmacéuticas para vía oral. Para administración por vía oral se pueden usar comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patafa o íapioca), metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional son frecuentemente útiles para fines de formación de comprimidos agentes lubricantes tales como estearaío de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco. Se pueden usar también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración por vía oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizaníes, materias colorantes o tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión así como lambién, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración por vía parenteral se pueden usar soluciones que contienen un compuesío de fórmula I de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. La soluciones acuosas se deberían tamponar de forma adecuada (preferiblemente pH superior a 8) si fuera necesario y hacer en primer lugar el diluyente líquido isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección por vía intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección por vía intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula I de la presente ¡nvención son útiles en la inhibición de la producción de péptido Aß (por tanío, de la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, y por tanto son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriormente mencionados en un mamífero aquejado. La capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales fapnacéuticamente aceptables, para inhibir la producción de péptido Aß (por tanto, de la actividad de gamma-secretasa) se puede determinar usando ensayos biológicos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, los ensayos descritos a continuación. La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención en la inhibición de la actividad de gamma-secretasa se puede determinar en una preparación de membrana solubilizada por lo general de acuerdo con la descripción proporcionada por McLendon y col. Cell-free assays for ?-secretase activity, The FASEB Journal (volumen 14, Diciembre de 2000, páginas 2383-2386). Se determinó que los compuestos de la presente invención tienen una actividad CI o para la inhibición de la actividad de gamma-secretasa inferior a aproximadamente 100 micromolar. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Se debe entender, sin embargo, que no se pretende limitar la invención, como se describe detalladamente aquí y como se cita en las reivindicaciones, con los detalles de los siguientes ejemplos. PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Procedimiento qeneral de aminación reductora: a) Triacetoxiborohidruro de sodio Se añadió una amina (1 a 4 eq.) en dicloromefano, dicloroetano o THF a una solución de una cetona o aldehido (1 eq.), NaBH(OAc)3 (1 a 3 eq.) y ácido acéfico (1 a 3 eq.) en diclorometano, dicloroetano o THF. Se agitó la mezcla a temperaíura ambiente hasta la formación del producto o desaparición del material de partida. Se desactivó la mezcla con base diluida, se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado tal como cloroformo o acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y concentró dando la amina deseada. Puede ser necesaria purificación. b) Cianoborohidruro de sodio Se agitó una mezcla de una cetona o aldehido (1 eq.), una amina (1 a 4 eq.), cianoborohidruro de sodio (1 a 5 eq.), con cantidad catalítica de cloruro de cinc en un disolvente apropiado tal como metanol, o THF a entre temperatura ambiente y 60° C hasta la formación del producto o desaparición del material de partida. Se desactivó la mezcla con base diluida, se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado tal como cloroformo o acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró dando la amina deseada. Puede ser necesaria purificación. Ejemplo 1 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrah¡dro- naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se disolvió 3-metil-butiraldehído (174 mmol) en 400 ml de dioxano anhidro y se enfrió hasta 0o C en N2. En un matraz aparte, se disolvió bromo (174 mmol) en 500 ml de dioxano anhidro. Se añadió la solución de bromo- dioxano gota a gota a la solución de reacción, manteniendo la temperaíura a 0o O Se formó un precipitado incoloro. Una vez se completó la adición se calentó la reacción hasta temperaíura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió luego una suspensión de tiourea (244 mmol) en 80 ml de eíanol anhidro a la reacción y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas más. Se filtró luego la reacción bruta eliminando los sólidos y se concentró el filtrado a presión reducida dando un aceite residual. Este aceite se repartió eníre 200 ml de EtOAc y 200 ml de solución acuosa de NaOH 1 N y se extrajo. Se lavaron además los extractos orgánicos con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera. Se secaron luego los extractos orgánicos sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 5-isopropil-tiazol-2-ilamina como el producto deseado. Se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y se usó directamente. Se combinó la tiazolamina (69 mmol) con ácido 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-pentanoico (69 mmol) en 170 ml de DMF anhidra en N2. Se añadió trietilamina (76 mmol) a la reacción, seguido de HOBT (76 mmol) y EDCl (76 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó luego la reacción con 200 ml de EtOAc y se lavó con 200 ml de agua y salmuera. Se secaron luego los exíractos orgánicos sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el producto deseado, éster terc-butílico del ácido [1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-bufil]-carbámico.
Se purificó el producto (10,2 mmol) mediante cromatografía ultrarrápida y se disolvió en 15 ml de HCl anhidro 4,0 N en díoxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró luego la reacción a presión reducida y se triíuró en Ef2O dando la amina deseada, (5-isopropil- tiazol-2-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico. Se disolvió la 5J-difluoro-2-tetralona (0,3 mmol) en 2,0 ml de dicloromeíano anhidro en N2 a temperatura ambiente. Se añadió luego (5- ¡sopropil-íiazol-2-i!)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (0,3 mmol) a la solución de reacción, seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 mmol) y ácido acético (0,3 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente . durante 16 horas. Se diluyó luego la solución bruta con 20 ml de EtOAc y se lavó con 20 ml de solución de NaOH 1 N acuosa y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO , se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificaron los productos brutos mediante cromatografía ultrarrápida dando (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-teírahidro- naftalen-2-¡lam¡no)-pentanoico. EM-CL (tiempo de retención, M+1): 2,2 min, 408 [M+1]. Los siguientes ejemplos en la íabla 1 se sintetizaron mediante procedimienfos análogos a los descritos anteriormente. Tabla 1 cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico [M+n Se prepararon los siguienfes ejemplos de la tabla 2 usando [5-(5- metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-amino-pentanoico preparado a partir de 7-metoxi-3J-dimetil-octanal siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente. Tabla 2 ilaminoVoenfanoico Eíemplos 22 v 23 r5-(5-Metoxi-1.5-d¡meíil-hexil)-íiazol-2-in-amida del ácido 2-ÍSH1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico v f5-(5-hidroxi-1 ,5-dimefil-hexiO- tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH1.2,3,4-letrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se agitó una mezcla de la sal clorhidrato de [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (600 mg, 1,59 mmol) y 2-teíralona (253 mg, 2,07 mmol) en dicloroetano a temperafura ambiente durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg, 2,5 mmol) y se agitó ia mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua, se ajustó el pH en torno a 10 y se extrajo con cloruro de metileno. Se concentró hasta sequedad la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante columna SCX tras eluir con NH3 1 M /metanol y se concentró hasta sequedad dando 620 mg que se purificó mediante HPLC Shimadzu dando [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2- (S)-(1,2,3,4-tefrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico, EM-CL TR=2,2 min, M+1 =472,5 como un aceite y [5-(5-hidroxi-1,5-dimet¡l-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico, tiempo de retención, EM-CL TR=1 ,9 min, M+1 =458,4 como una forma cristalina beige. Ejemplo 24 í5-(1-Etil-prop¡p-tiazol-2-ill-am¡da del ácido 2-(SH1-etil-propílaminoV pentanoico Se trató una mezcla de [5-(1-etil-propil)-fiazol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (107 mg, 0,4 mmol) y 3-pentanona (34 mg, 0,4 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno y 5 gotas de ácido acético con triacefoxiborohidruro de sodio (131 mg, 0,62 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (167 mg) y se agiíó la mezcla resulíante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se desactivó la mezcla con hidróxido de amonio/agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad dando un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante HPLC Shimadzu dando [5-(1-etil-propil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, TR=1,88 min, M+1 =340,4.
Ejemplo 25 r5-r5-Hidroxí-1.5-dimetil-hexin-tiazol-2-ill-amida del ácido 2-(S)-(1-etii- propilamino)-pentanoico Se agitó una mezcla de sal clorhidrato de [5-(5-hidroxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida de ácido 2-(S)-amino-pentanoico (200 mg, 0,55 mmol) y 3-pentanona (237 mg, 2J6 mmol), 5 gotas de ácido acético, acetato de sodio (100 mg), sulfato de sodio (100 mg) y cianoborohidruro de sodio (222 mg, 2J5 mmol) en dicloroetano (15 ml) a 40° C durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC Shimadzu dando [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, EM-CL, TR=1,6 min, M+1 =398,6. Ejemplo 26 í5-(5-Hidroxi-1.5-d¡metil-hexil)-tiazol-2-¡n-amida del ácido 2-(SH1-propil-butilamino)-pentaneico Se agitó una mezcla de sal clorhidrato de [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (100 mg, 0,265 mmol) y 3-heptanona (0,1 ml), ácido acético (0,2 ml), sulfato de sodio y cianoborohidruro de sodio (100 mg) en dicloroetano (2 ml) y metanol (1 ml) a 40° C durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua, se basificó mediante hidróxido de sodio diluido y se extrajo con cloruro de metileno. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage aislando [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-propiI-butilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, EM-CL, TR= 2,2 min, M+1 =426,5. Ejemplo 27 t5-lsopropil-tiazol-2-i0-amida del ácido 2-(S)-f1.2.3.4-tetrahidro-naftaien-2- ilamino)-pentanoico Se trató una mezcla de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (350 mg, 1,4 mmol) y 2-tetralona (318 mg, 2,2 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y 5 gotas de ácido acético con triacetoxiborohidruro de sodio (462 mg, 2,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró y se eluyó la mezcla mediante cartucho SPEC SCX y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo medíante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2- (S)-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico como un sólido, EM-CL, TR=1,9 min, M+1=372. Se prepararon los siguientes compuestos mediante el procedimienío análogo al descrito en el ejemplo 27 de la síntesis de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico partiendo de (5-isopropil-fiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico y una cetona apropiada.
Ejemplo 28 (5-lsoprop¡l-tiazol-2-il)-am¡da del ácido 2-(SH¡ndan-2-¡lamino)-pentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico, purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 1 a 3% en cloruro de metileno dando el compuesto del título como un aceite pardo, EM-CL TR=1,9 min, M+1=358. Ejemplo 29 (5-lsopropíl-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH1-etil-propilam¡no)-pentanoico (5-lsopropii-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando el compuesto del título como un aceite incoloro, EM-CL TR=1,5 min, M+1=312. Ejemplo 30 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-am¡da del ácido 2-(SH1-ciclopropil-etilamino)- pentanoico Se trató una mezcla de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (150 mg, 0,54 mmol) y ciclopropil metil cetona (45 mg, 0,54 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y 5 gotas de ácido acético con triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg, 0,8 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se desactivó la mezcla con hidróxido de amonio diluido y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC dando (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-ciclopropil-etilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, EM-CL TR=1,4 min, M+1=310.
Se prepararon los siguientes compuestos mediante el procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27 de la síntesis de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2-ilamino)-pentanoico partiendo de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico y una cetona apropiada. Ejemplo 31 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopent¡l-1-metil-etilamino)- pentanoico (5-lsopropil-t¡azol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopentil-1-metil-etilamino)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=2,0 min, M+1=352. Ejemplo 32 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-am¡da del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoico (5-Isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un sólido blanco, EM-CL TR=1,2 min, M+1=284. Ejemplo 33 (5-lsopropil-tiazol-2-i[)-amida del ácido 2-(S)-p-propil-butilamino)-pentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamíno)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=1,7 min, M+1=340.
Ejemplo 34 (5-lsopropil-tiazol-2-¡l)-am¡da del ácido 2-(S)-ciclohexilamino-pentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-ciclohexilamino-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=1,8 min, M+1=324. Ejemplo 35 (5-lsopropil-tiazol-2-iD-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohex¡l-1-metil-etilamino)- pentanoico (5-Isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohexil-1-metil-etilamínoj-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=2,3 min, M+1=366. Ejemplo 36 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH3,3-dimetoxi-1-metil- propilaminoVpentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,3-dimetoxi-1-metil-propilamino)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=1,6 min, M+1=358. La invención descrita y reivindicada en el presente documento no se encuentra limitada en alcance por las realizaciones específicas descritas en ella, debido a que estas realizaciones se pretende que sean ilustrativas de varios aspectos de la invención. Se pretende que cualquier realización equivalente esté dentro del alcance de esta invención. Incluso, diversas modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en ella serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la anterior descripción. Se pretende también que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I en la que R1 se selecciona de alquilo C1-C20. alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C2o, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-C11), bi- o tricicloalquenilo (C -Cu), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 5 a 11 miembros), arilo Ce-C y heteroarilo (de 5 a 15 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo, de R1 está reemplazado de forma opcional con un -F; en la que cuando R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R1 está de forma opcional independientemente sustiluido con uno a tres sustituyentes R1a, y en la que cuando R1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricícloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, arilo o heteroarilo, entonces R1 está de forma opcional independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes R1b; R1a se selecciona en cada caso independientemente de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-Cß, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, bi-o tricicloalquilo (C -Cn), bi- o tricicloalquenilo (Cy-Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 14 miembros), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R1a están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1b; R1b se selecciona en cada caso independientemente de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, hidroxialquilo d-C6, arilo Ce-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1b están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Bry -I; R3 se selecciona de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - (alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C6) y -(alquilen Ccero-dMcicloalquenilo C3-C6), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R3 están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con un sustituyenle seleccionado de -OH, alcoxi C1-C4 y -S-(alquilo C1-C4); R4 es -H, -F o alquilo C C4; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos pueden formar de forma opcional un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, piperidino, o perhidro-2H-pirano, en los que dicho resto formado por R3 y R4 está sustituido de forma opcional con uno a tres sustifuyenfes seleccionados independientemente de metilo, etilo, alilo, metoxi, etoxi, -F, -Cl, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R5 se selecciona de -H, alquilo C?-C6 y arilo C6-C?o, en los que dichos alquilo y arilo de R5 están de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar de forma opcional un heterocicloalquiio (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros) o heteroarilo (de 5 a 14 miembros), en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemeníe de N, O, y S(O)cero-2, y en los que dicho heferoarilo contiene de forma opcional de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O, y S, y en los que dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes R1 ; R6 se selecciona de -H, alquilo CrC20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, - C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, -C(=NR9)R15, cicloalquílo C3-Ci2, cicloalquenilo C5-C12 y arilo C6-C10, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo de R6 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes R1b; R7 se selecciona de H, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, alcoxi C1-C20, alquenoxi C2-C20, alquinoxi C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR14R15, -C(=NR9)R15, -S(O)nR13, -S(O)2NR14R15, -(alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero-dHcicloalquenilo C4-C12), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-C2o)), -(alquilen Ccero-dHbi- o tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-Cí)-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterobi- o heterotricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero-dHarilo C6-Cu) y -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R7 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y en los que R7 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1a, -(CH2)1- oNR9R10, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo (de 4 a 12 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 5 a 12 miembros); o R6 y R7 junio con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos pueden formar opcionalmente un cicloalquilo Cß-Cß, cicloalquenilo C6-C8, bicicloalquilo C10-Cu, bicicloalquenilo C10-Cu, heterocicloalquilo (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 10 a 14 miembros), heterobicicloalquenilo (de 10 a 14 miembros) o arilo C6-d0 condensado con el anillo tiazol de fórmula I, en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2. Y en los que dicho heterobicicloalquilo y heterobicicloalquenilo contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cer0-2, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterobicicloalquilo, heterobicicloalquenilo y arilo están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1b; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6 y alquinoxi C2-C6, -OH, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)nNR11R12, -(alquilen CCero-C4)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-dMbi- o tricicloalquilo (Cs-Cn)), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o fricicloalquenilo (C7-d?)), -(alquilen Ccero-dMheterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)) -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu), y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R9 y R10 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de R9 y R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C Ce, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR14R15, hidroxialquilo d-Ce, -(Ccera-C4)-(ar¡lo C6-C14), -(Ccero-C4)-(heleroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heleroariloxi (de 5 a 14 miembros), y en los que dichos sustituyentes alquilo CrCß, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R9 y R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I; o NR9R10 puede formar opcionalmente un heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemenle de N, O, y S(O)cero-2, y en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustiluyentes seleccionados independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-Ce, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR14R15, -(Ccera-C4)-(arilo Ce-Cu), -(Ccero-C )-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dichos sustituyentes alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 del heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) y heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros) de NR9R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo CrC6, -(alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-d)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-dHbi- o tricicloalquilo (C5-Cn)), -(alquilen Ccero-dHbi- o tricicloalquenilo (C7-Cn)), -(alquilen Ccero-d)-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-C?0) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que R11 y R12 están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo CrC12, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo d-Ce), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R11 y R12 están cada uno de forma opcional además independientemente sustituidos con uno a seis -F, o con uno a dos sustifuyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R13 se selecciona de H, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C12), -(alquilen Ccer0-C )-( bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-C4)-(bi-0 tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heferobi- o heterotricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R 3 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en el que R13 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo CrC?2, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo CrC6), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R13 están cada uno de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis -F, o con uno a dos sustiíuyentes seleccionados independientemenle de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo CrC20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquilen Ccero-C4)-(c¡cloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccer0-C4)- (cicloalquenilo C4-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(b¡- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-dMbi- o tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero- )-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-dMarilo Ce-Cu) y -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo C C20, alquenilo C2-C20 y alquinilo C2-C2o de R14 y R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en el que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquílo, arilo y heteroarilo de R14 y R15 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxí C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -S(O)nH, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)2NH2, -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y -heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos sustituyentes alquilo CrCß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6 de R14 y R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos sustituyentes alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R14 y R15 están de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; . o NR14R15 puede formar de forma opcional un heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2, y en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)nH, -S(O)nNH2, -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-C )-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho sustituyente alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-Cß, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho sustituyente alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional además sustituido independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; y n es en cada caso un número entero seleccionado independientemente de cero, 1 , 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de alquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-Cn), bi- o tricicloalquenilo (C7-Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros), arilo Ce-Cu heteroarilo (de 5 a 15 miembros).
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo d-d sustiíuido con R1a en el que R1a es arilo Ce-Cío o heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un alquilo C2-C10 de cadena lineal o alquilo C3-C?0 ramificado.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de bi- o tricicloalquilo (C7-Cn) y heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros).
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R1 es 1, 2, 3, 4-tefrahidronaffalenilo o ¡ndanilo de forma opcional sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o cloro.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en eí que R7 se selecciona de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C?2 y heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquilo y alquenilo de R7 está de forma opcional reemplazado con un -F, y en los que dichos cicloaiquilo, heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y 5 5 en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -NR9R10, -(CH2)1-6NR9R10, -C(=O)R11, - C(=O)OR11, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, arilo C6-C?5, heteroarilo (de 5 a 15 1010 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-d2 y heíeroariloxi (de 6 a 12 miembros).
  8. 8. Un compuesfo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R7 es un alquilo C1-C12 susfituido con -NR9R10 morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. 1515
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 que presenta la estructura:
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del 0 grupo constituido por: 20 [5-(5-metoxi-i ,5-dimet¡l-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(1-etil-prop¡l)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)- pentanoico; [5-(5-hidroxi-1,5-dimet¡l-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-prop¡lamino)-pentanoico; [5-(5-hidroxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamino)-pentanoico; [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-ciclopropil-etilamino)-penfanoico; (5-isopropil-íiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopentil-1-mefil-etilamino)-pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-íl)-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-ciclohexilamino- pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohexil-1-metil-etilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,3-dimetoxi-1-mef¡I-propilamino)-pentanoico; [5-(5-mefoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-ii]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-¡sopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-¡sopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-i!amino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6J,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahídro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-?i)-amida del ácido 2-(S)-(5-fluoro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-isopropil-1, 2,3,4-telrahidro-nafíalen-2-¡lamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-íiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-dicloro-1, 2,3,4-telrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5,8-dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metoxi-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-peníanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-fiazoI-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-teírahidro-naftalen-2-ilamino)-penlanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexíl)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y [5-(5-mefoxi-1,5-d¡metil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  11. 11. Una composición farmacéutica para el traíamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple, frauma craneal, deterioro cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva en la inhibición de la producción de péptido Aß o tratamiento de tal enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un procedimiento de inhibición de la producción de pépfido Aß en un mamífero, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad del compueslo de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva en la inhibición de la producción de Aß.
  13. 13. Un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß en un mamífero, que comprende la administración al citado mamífero de (a) el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y (b) un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trasíornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesferol, un antagonisía de la hisíamina (H2) o ageníe anli-hipertensivo; en los que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección.
  14. 14. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la modulación de la ruta de señalización de Notch que comprende el compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  15. 15. La composición de la reivindicación 14, en la que la enfermedad o afección se selecciona del grupo constituido por cáncer, arterioesclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de transplante.
MXPA/A/2006/011121A 2004-04-01 2006-09-27 Compuestos de tiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos MXPA06011121A (es)

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