MXPA06011121A - Compuestos de tiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos - Google Patents
Compuestos de tiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativosInfo
- Publication number
- MXPA06011121A MXPA06011121A MXPA/A/2006/011121A MXPA06011121A MXPA06011121A MX PA06011121 A MXPA06011121 A MX PA06011121A MX PA06011121 A MXPA06011121 A MX PA06011121A MX PA06011121 A MXPA06011121 A MX PA06011121A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- members
- amide
- alkylene
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N Aminothiazole Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 37
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- -1 heterobicycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000005145 Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 claims description 16
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZIHSBNBFBSXGAM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN=C(S1)[NH-] Chemical compound C(C)(C)C1=CN=C(S1)[NH-] ZIHSBNBFBSXGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- FREQTIFVSQVTLM-UHFFFAOYSA-N COC(CCCC(C)C1=CN=C(S1)[NH-])(C)C Chemical compound COC(CCCC(C)C1=CN=C(S1)[NH-])(C)C FREQTIFVSQVTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 claims description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 8
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 claims description 7
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004899 1-ethylpropylamino group Chemical group C(C)C(CC)N* 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FLNXVLGQDJBZSD-IAXJKZSUSA-N (2S)-2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2CC(N[C@@H](CCC)C(O)=O)CCC2=C1 FLNXVLGQDJBZSD-IAXJKZSUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- OXZRAQOVBUZTOV-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC=CC=C2C1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 OXZRAQOVBUZTOV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- BVGWLUSVMXDUNS-AWEZNQCLSA-N (2S)-2-(cyclohexylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C(C)C)C1CCCCC1 BVGWLUSVMXDUNS-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- BJLQTJWVVYAJCO-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-(heptan-4-ylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound CCCC(CCC)N[C@@H](CCC)C(=O)NC1=NC=C(C(C)C)S1 BJLQTJWVVYAJCO-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- RQUMYLXWKWZYHJ-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-(pentan-3-ylamino)-N-(5-pentan-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound CCC(CC)N[C@@H](CCC)C(=O)NC1=NC=C(C(CC)CC)S1 RQUMYLXWKWZYHJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- ASRUBOVNGGUPCW-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-(pentan-3-ylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound CCC(CC)N[C@@H](CCC)C(=O)NC1=NC=C(C(C)C)S1 ASRUBOVNGGUPCW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- VFDXOMFIDIHILG-NSHDSACASA-N (2S)-2-(propan-2-ylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound CCC[C@H](NC(C)C)C(=O)NC1=NC=C(C(C)C)S1 VFDXOMFIDIHILG-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- LOOQZGLVYWSPGJ-DJNXLDHESA-N (2S)-2-[(5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC(Cl)=CC=C2C1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 LOOQZGLVYWSPGJ-DJNXLDHESA-N 0.000 claims description 2
- IRHNVFDCEZINBU-ZVAWYAOSSA-N (2S)-2-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC=C(Cl)C=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 IRHNVFDCEZINBU-ZVAWYAOSSA-N 0.000 claims description 2
- FVJXYGGNZHHKKD-ZVAWYAOSSA-N (2S)-2-[(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC=C(F)C=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 FVJXYGGNZHHKKD-ZVAWYAOSSA-N 0.000 claims description 2
- LFZJDDBZARJSSV-GGYWPGCISA-N (2S)-2-[(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC=C(C)C=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 LFZJDDBZARJSSV-GGYWPGCISA-N 0.000 claims description 2
- HYVYQTZZRFKJBD-PKHIMPSTSA-N (2S)-2-[(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=C(Cl)C=CC=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 HYVYQTZZRFKJBD-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims description 2
- ZJGTXDWMSWNZAN-PKHIMPSTSA-N (2S)-2-[(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=C(F)C=CC=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 ZJGTXDWMSWNZAN-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims description 2
- MJBHNNTWYJWHGX-ZVAWYAOSSA-N (2S)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylamino)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC=CC=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 MJBHNNTWYJWHGX-ZVAWYAOSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- QLMFLBUIRBBQPH-UHFFFAOYSA-N OC(CCCC(C)C1=CN=C(S1)[NH-])(C)C Chemical compound OC(CCCC(C)C1=CN=C(S1)[NH-])(C)C QLMFLBUIRBBQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- BAPSNXVTTNXGBX-LWKPJOBUSA-N (2S)-2-(1-cyclohexylpropan-2-ylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C(C)C)C(C)CC1CCCCC1 BAPSNXVTTNXGBX-LWKPJOBUSA-N 0.000 claims 1
- IOCFKSRZEIOKGJ-ABLWVSNPSA-N (2S)-2-(4,4-dimethoxybutan-2-ylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound COC(OC)CC(C)N[C@@H](CCC)C(=O)NC1=NC=C(C(C)C)S1 IOCFKSRZEIOKGJ-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 1
- KDKOMLBNEQTXDO-OZBJMMHXSA-N (2S)-2-[(5,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=C(C)C=CC(C)=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 KDKOMLBNEQTXDO-OZBJMMHXSA-N 0.000 claims 1
- MKWIPBWEZHKBNN-ABLWVSNPSA-N (2S)-2-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2CC(N[C@@H](CCC)C(O)=O)CC2=C1 MKWIPBWEZHKBNN-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 1
- FCKNBYJGSWQJNF-NNBQYGFHSA-N (2S)-2-[(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC=C(OC)C=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 FCKNBYJGSWQJNF-NNBQYGFHSA-N 0.000 claims 1
- HSYLVNKVCLHAAY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2F HSYLVNKVCLHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGWIRSZFRQRNPG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 XGWIRSZFRQRNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 claims 1
- 101710021213 crc-2 Proteins 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000014736 Notch Human genes 0.000 description 7
- 108050005080 Notch Proteins 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 6
- 108009000163 Notch Signaling Proteins 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid zwitterion Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 5
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 3
- 101710027499 Os03g0268000 Proteins 0.000 description 3
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VOMNPWKFDKEPRY-YUZLPWPTSA-N (2S)-2-(1-cyclopropylethylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C(C)C)C(C)C1CC1 VOMNPWKFDKEPRY-YUZLPWPTSA-N 0.000 description 2
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanone Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001276 Ammonium polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 229940039856 Aricept Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002682 Neurofibrillary Tangles Anatomy 0.000 description 2
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000687904 Soa Species 0.000 description 2
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PJXOODYWVIHCDZ-KZUDCZAMSA-N (2S)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N[C@@H](CCC)C(O)=O)CCC2=C1 PJXOODYWVIHCDZ-KZUDCZAMSA-N 0.000 description 1
- OCUYBSMBPGXYKU-YUZLPWPTSA-N (2S)-2-(1-cyclohexylpropan-2-ylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)CC1CCCCC1 OCUYBSMBPGXYKU-YUZLPWPTSA-N 0.000 description 1
- URYCFTZZELQKFV-WMCAAGNKSA-N (2S)-2-(1-cyclopentylpropan-2-ylamino)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C(C)C)C(C)CC1CCCC1 URYCFTZZELQKFV-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- CTEKTWOQHNCSIF-KFJBMODSSA-N (2S)-2-(1-cyclopentylpropan-2-ylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)CC1CCCC1 CTEKTWOQHNCSIF-KFJBMODSSA-N 0.000 description 1
- UCGWFDMKROSTDD-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N[C@@H](CCC)C(O)=O)CC2=C1 UCGWFDMKROSTDD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LEEZSVGKJNHAFN-JTQLQIEISA-N (2S)-2-(cyclohexylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC1CCCCC1 LEEZSVGKJNHAFN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PANVWCXSQVJPDZ-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-(propan-2-ylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)C PANVWCXSQVJPDZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZONDZUVZBMAZEX-PKHIMPSTSA-N (2S)-2-[(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 ZONDZUVZBMAZEX-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- ORCSCEWALAMKTA-PKHIMPSTSA-N (2S)-2-[(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=C(F)C=C(F)C=C2CC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 ORCSCEWALAMKTA-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- NRKGJXMMIOAJIT-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-amino-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)NC1=NC=C(C(C)C)S1 NRKGJXMMIOAJIT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BLXWGFYZOCILIZ-GGYWPGCISA-N (2S)-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-6-ylamino)pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](NC1CC2=CC=CC=C2CCC1)CCC)NC1=NC=C(C(C)C)S1 BLXWGFYZOCILIZ-GGYWPGCISA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OCUYBSMBPGXYKU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexylpropan-2-ylamino)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)NC(C)CC1CCCCC1 OCUYBSMBPGXYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKGJXMMIOAJIT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound CCCC(N)C(=O)NC1=NC=C(C(C)C)S1 NRKGJXMMIOAJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1COCCO1 OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanal Chemical compound CCC(C)C=O BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 3-Heptanone Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 5-oxo-L-prolinate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 0.000 description 1
- MENMPXBUKLPJKR-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CN=C(N)S1 MENMPXBUKLPJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulene Chemical compound C1CCCCC2=CC=CC=C21 HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100017796 APP Human genes 0.000 description 1
- 108060000460 APP Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Alimemazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 101700044176 BACE Proteins 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229950004221 Besilate Drugs 0.000 description 1
- 229940110331 Bextra Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047495 Celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940109275 Cyclamate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 Diolamine Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 Edisilate Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 GLUCEPTATE Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940003380 Geodon Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 210000003000 Inclusion Bodies Anatomy 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N Indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 229940002661 Lipitor Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 Magnesium supplements Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N N'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N N,N'-Diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N Norvaline Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 Olamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 229940043131 Pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Sodium cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015450 Tilia cordata Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N Tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940020965 Zoloft Drugs 0.000 description 1
- CZQGINAUZYECAI-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(2-oxopyridin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C=CC=CC1=O CZQGINAUZYECAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 241001233061 earthworms Species 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000036545 exercise Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ASPBSTOKAUFEAK-UHFFFAOYSA-N methylidenecyclopropane Chemical group [CH]=C1CC1 ASPBSTOKAUFEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M orotate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Inorganic materials [H-].[K+] OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006884 regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (ver fórmula I) en la que R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron, los compuestos de fórmula I tienen actividad en la inhibición de la producción de péptido Aß. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de trastornos y enfermedades, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un mamífero que comprende compuestos de fórmula I.
Description
COMPUESTOS DE TIAZOL-AMINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
Campo de la invención La preseníe invención se refiere al fratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer, en mamíferos, incluyendo humanos. Esta invención también se refiere a la inhibición, en mamíferos, ¡ncluyendo humanos, de la producción de péptidos
Aß que pueden contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más en particular, esta invención se refiere a compuestos de tiazol-amina, composiciones farmacéuíicas que comprenden íales compuesfos y procedimientos de uso de tales compuestos, es decir, para el tralamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer, relacionados con la producción de péptido Aß. Antecedentes de la invención La demencia es consecuencia de una amplia variedad de procesos patológicos distintos. Los procesos patológicos más comunes que provocan la demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD), angiopatía amiloide cerebral (CAA) y enfermedades mediadas por prión. La AD afecta a casi la mitad de la gente que supera la edad de 85, el segmento de población de los Estados Unidos de crecimiento más rápido. De este modo, el número de pacientes de AD en los Estados Unidos se espera que aumente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones hacia la mitad del próximo siglo. El tratamiento de AD típicamente es el apoyo proporcionado por un miembro de la familia en cuanto a atención. Los ejercicios estimulatorios de la memoria en un régimen regular se ha demostrado que ralentizan, pero no detienen, la pérdida de memoria. Algunos fármacos, por ejemplo Aricept™, proporcionan tratamiento de AD. Un rasgo característico de la AD es la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extracelulares denominados placas amiloides y lesiones anormales dentro de las células neuronales denominadas marañas neurofibrilares. La mayor formación de placa se asocia con un mayor riesgo de AD. Incluso, la presencia de placas amiloides, junto con marañas neurofibrilares, es la base para el diagnóstico patológico definitivo de AD. Los principales componentes de placas amiloides son los péptidos Aß amiloides, también denominados péptidos Aß, que consisten en varias proteínas que incluyen 38, 40, 42 ó 43 aminoácidos, designadas como los ß?-38, Aß1-40, Aß1-42 y Aßi^ péptidos, respectivamente. Se cree que los péptidos Aß provocan la destrucción de células nerviosas, en parte, debido a que son tóxicos para la neuronas in vilro e in vivo. Los Aß pépíidos se derivan de proíeínas precursoras amiloides de gran lamaño (proteínas APP), que consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, designados como las APP6g5, APP714, APP75? e APP7 ?, respectivamente. Se cree que las proteasas producen los Aß péptidos mediante escisión de secuencias de aminoácidos específicas dentro de las diversas proteínas APP. Las proteasas se denominan "secretasas" debido a que los péptidos Aß que estas producen son secretados por células al entorno extracelular. Estas secretasas se denominan cada una de acuerdo con la(s) escisíón(es) que hacen para producir los péptidos Aß. La secretasa que forma el extremo terminal amino de los péptidos Aß se denomina la beta-secretasa. La secretasa que forma el extremo terminal carboxilo de los péptidos Aß se denomina la gamma-secretasa. Esta invención se refiere a compuestos nuevos que inhiben la producción de péptido Aß, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a procedimientos de uso de tales compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos. Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
I en la que R1 se selecciona de alquilo C1-C20, alquenilo C2-C2o, alquinilo C2-C20, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-C11), bi- o tricicloalquenilo (C7-Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 5 a 11 miembros), arilo C6-Ci4 y heteroarilo (de 5 a 15 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo, de R1 está reemplazado de forma opcional con un -F; en la que cuando R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R1 está de forma opcional independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes R1a, y en la que cuando R1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, arilo o heteroarilo, entonces R1 está de forma opcional independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes R1 ; R1a se selecciona en cada caso independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C-?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, bi-o tricicloalquilo (C5-Cn), bi- o tricicloalquenilo (C -Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), arilo C6-C14, heteroarilo (de 5 a 14 miembros), ariloxi C6-CH y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o Iricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R1a están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1b; R1b se selecciona en cada caso independientemenle de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, hidroxialquilo C?-C6, arilo Ce-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), ariloxi Ce-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1b están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a seis sustiluyenfes seleccionados independientemeníe de -F, -Cl, -Br y -I; R3 se selecciona de alquilo C-?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - (alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C6) y -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalqueniIo C3- C6), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R3 esfán cada uno de forma opcional independientemenfe sustituidos con un sustituyente seleccionado de -OH, alcoxi C-?-C y -S-(alquilo C1-C4); R4 es -H, -F o alquilo CrC4; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos pueden formar de forma opcional un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, piperidino, o perhidro-2H-pirano, en los que dicho resto formado por R3 y R4 está sustiluido de forma opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, alilo, metoxi, etoxi, -F, -Cl, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R5 se selecciona de -H, alquilo C-?-C6 y arilo C6-C?0, en los que dichos alquilo y arilo de R5 están de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar de forma opcional un heterocicloalquilo (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros) o heteroarilo (de 5 a 14 miembros), en los que dichos heíerocicloalquilo y helerocicloalquenilo contienen de forma opcional de uno a dos heteroálomos adicionales seleccionados independientemente de N, O, y S(O)cero-2, y en los que dicho heteroarilo contiene de forma opcional de uno a dos heleroáíomos adicionales seleccionados i?dependieníemeníe de N, O, y S, y en los que dichos heterocicloalquilo, heferocicloalquenilo y heteroarilo esfá de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes R1b; R6 se selecciona de -H, alquilo C?-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, -C(=NR9)R15, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquenilo C5-C?2 y arilo C6-C?0, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo de R6 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustiíuyentes R1b; R7 se selecciona de H, alquilo C?-C20, alquenilo C2-C2o, alquinilo C2-C20, alcoxi C?-C20, alquenoxi C2-C20, alquinoxi C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR14R15, -C(=NR9)R15, -S(O)nR13, -S(O)2NR1 R15, -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricícloalquilo (C5-C20)), -(alquilen o tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-C )-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterobi- o heterotricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(arilo Ce-Cu) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en los que cada áíomo de hidrógeno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R7 esíá de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y en los que R7 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1a, -(CH2)1-?0NR9R10, cicloalquilo C3-C?2, heterocicloalquilo (de 4 a 12 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 5 a 12 miembros); o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos pueden formar opcionalmente un cicloalquilo C6-C8, cicloalquenilo Cß-Cs, bicicloalquilo C?0-Cu, bicicloalquenilo C?0-Cu, heterocicloalquilo (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 10 a 14 miembros), heterobicicloalquenilo (de 10 a 14 miembros) o arilo C6-C?o condensado con el anillo tiazol de fórmula I, en los que dicho helerocicloalquilo y heterocicloalquenilo contiene de uno a tres heteroálomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2> y en los que dicho heterobicicloalquilo y heterobicicloalquenilo contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2, en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquílo, heterocicloalquenilo, heterobicicloalquilo, heterobicicloalquenilo y arilo están cada uno de forma opcional independientemeníe sustituidos con uno a tres susfiluyentes R1b;
R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6 y alquinoxi C2-C6, -OH, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)pNR11R12, -(alquilen Ccero-C4)-(c¡cloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (Cs-Cn)), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquenilo (C -Cu)), -(alquilen Ccero-C4)-(heíerocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)) -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-Cu), y -(alquilen Ccera-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R9 y R10 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de R9 y R10 están cada uno de forma opcional sustifuidos independientemeníe con uno a tres sustiíuyentes seleccionados independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR 4R15, hidroxialquilo C?-C6, -(Ccero-C4)-(arilo C6-C14), -(Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-C14 y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), y en los que dichos sustituyentes alquilo C-i-Cß, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R9 y R 0 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I;
o NR9R10 puede formar opcionalmente un heterocicloalquílo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O, y SÍO)^^, y en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C-?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo C-i-Cß, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR14R15, -(Ccero-C )-(arilo Ce-Cu), -(Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dichos sustituyenfes alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 del heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) y heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros) de NR9R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C?-C6, -(alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-Cn)), -(alquilen Ccero-CiMbi- o tricicloalquenilo (C7-Cn)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-OtMarilo C6-C?0) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que R11 y R12 están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustiluyeníes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C?-C-?2, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, alcoxi C C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo d-C6), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R11 y R12 están cada uno de forma opcional además independientemente sustituidos con uno a seis -F, o con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R13 se selecciona de H, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,
-(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C-?2), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenílo C -C-?2), -(alquilen bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-dMbi-o fricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterobi- o heteroíricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen C6-Cu) y -(alquilen Ccero-dHheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R13 está de forma opcional reemplazado independientemeníe con un -F, y en el que R13 esfá de forma opcional sustiluído independientemente con uno a tres sustifuyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C?-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C?2, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-Ce, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo d-C6), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R13 están cada uno de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis -F, o con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo d-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquilen Ccero-dMcicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero^)-(cicloalquenilo C4-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-C )-(bi- o tricicioalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-d)-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-dMarilo Ce-Cu) y -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo C-?-C20, alquenilo C2-C20 y alquinilo C2-C20 de R14 y R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en el que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R14 y R15 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo C?-C6, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -S(O)nH, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)2NH2, -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y -heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos sustituyeníes alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-Cß, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxíalquilo C?-C6, hídroxíalquenilo C2-Cß e hidroxialquinilo C2-C6 de R14 y R15 esfá de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos sustituyentes alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R14 y R15 están de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; o NR14R15 puede formar de forma opcional un heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2, y en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquílo d-C6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)nH, -S(O)nNH2, -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho sustituyente alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-Ce, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxíalquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho sustituyeníe alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional además sustituido independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; y n es en cada caso un número entero seleccionado independientemeníe de cero, 1, 2 ó 3; o las sales farmacéuíicamenfe aceptables de tales compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y por tanto pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas y diastereoméricas. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como también compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros de los mismos. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y básicas de los mismos. Se forman sales de adición de ácido adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a estas, sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelatos mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitaío, pamoalo, fosfalo/hidrogenofosfato /dihidrogenofosfato, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonalo, estannato, tartrafo, tosilato, trifluoroacetafo y xinofoato. Se forman sales básicas adecuadas a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a estas, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Se pueden preparar sales farmacéuticamenfe aceptables de compuestos de fórmula I mediante uno o más de tres procedimientos: (i) mediante reacción del compuesto de fórmula I con el ácido o base deseado; (ii) mediante eliminación de un grupo protector lábil a ácido o base a partir de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) mediante conversión de una sal del compuesto de fórmula I en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio de iones adecuada.
Todas las tres reacciones se llevan a cabo de forma típica en solución.
La sal resultante puede precipitar y se puede recoger mediante filíración o se puede recuperar medianie evaporación del disolveníe. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Descripción detallada de la invención Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. De forma típica, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Después del calentamiento tiene lugar un cambio de propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, de forma típica de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material liene una estructura interna ordenada de forma regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales cuando se calientan suficientemente también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, de forma típica de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención pueden existir también en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvafo" se usa en esfa invención para describir un complejo molecular que comprende el compuesfo de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación comúnmente aceptado para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, hidratos de canal, o hidratos coordinados con ion metálico - véase Polymorphism in
Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo con cada una de las otras mediante intervención de moléculas orgánicas. En hidratos de canal, las moléculas de agua reposan en canales de retícula donde se encuenlran próximas a otras moléculas de agua. En hidratos coordinados con ion metálico, las moléculas de agua están unidas al ion metálico. Cuando el disolvente o agua está unido estrechamente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido en agua/disolvente será dependienfe de las condiciones de humedad y secado. En tales casos la norma será la no estequiometría. Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (bien fundido o solución). El mesomorfismo que se da como consecuencia de un cambio en temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Compuestos que tienen potencial para formar mesofases liotrópicas se describen como "anfífilos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar ¡ónico (tal como -COO"Na+, -COO"K+ o -SO"3Na+) o no iónico (tal como -N"N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Sluart, 4a edición (Edward Arnold, 1970). En lo sucesivo todas las referencias a compuestos de fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multi-component.es y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multi-componentes y cristales líquidos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I como se definieron anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen posteriormente y compuestos marcados isotópicamente de fórmula I. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, los términos "halógeno" y "halo" incluyen F, Cl, Br y I.
A menos que se indique oíra cosa, íal como se usa en esfa invención, el término "alquilo" incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno (-CH2-ciclopropilo) y f-butilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en el que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitarse a estos, etenilo y propenilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquinilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono en el que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a estos, etinilo y 2-propinilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alcoxi", significa "alquil-O-", en la que "alquilo" es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitarse a estos, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y aliloxi. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquenoxi", significa "alquenil-O-", en la que "alquenilo" es como se definió anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "alquinoxi", significa "alquinil-O-", en la que "alquinilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta ¡nvención, el término "cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. Grupos "bicicloalquilo'' y "tricicloalquilo" incluyen restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Grupos "bicicloalquilo" y "íricicloalquilo" íambién incluyen restos cíclicos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que un anillo es arilo o heteroarilo y en los que dichos anillos comparten dos átomos de carbono. Para los fines de la presente invención, y a menos que se indique otra cosa, grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo, espiro[4.2]hepíilo, indano, teraleno (1,2,3,4-tetrahidronafleno) y 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo son conocidos en la técnica, y tales grupos están englobados por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicioalquilo" en esta invención. "Cicloalquenilo", "bícicloalquenilo", y "tricicloalquenilo" se refieren a cada uno de los restos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo no aromáticos como se definieron anteriormente, excepto que cada uno de ellos incluye uno o más dobles enlaces carbono-carbono que unen miembros del anillo de tipo carbono (un enlace doble "endocíclico") y/o uno o más enlaces dobles carbono-carbono que unen un miembro del anillo de tipo carbono y un carbono adyacente que no pertenece al anillo (un enlace doble "exocíclico"). Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciclohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es norbornenilo. Grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo también incluyen grupos que esíán sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentílo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcamforilo. Se conocen en la técnica otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo, y tales grupos están incluidos dentro de las definiciones de "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" en esta invención. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo (Ph), naftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo. "Arilo" engloba grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esla invención, los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroáíomos, seleccionados cada uno de O, S y N. Grupos "heíerobicicloalquilo" incluyen grupos cíclicos de dos anillos no aromáíicos, en los que dichos anillos comparten uno o dos áfomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S, o N). Grupos "heterobicicloalquilo" también incluyen grupos cíclicos de dos anillos, en los que dicho un anillo es anillo arilo o heteroarilo y en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S, o N). A menos que se indique otra cosa, para los fines de la presente invención, grupos heterobicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. En una realización, cada anillo en el heferobicicloalquilo confiene hasfa cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, con la condición de que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta ¡nvención pueden incluir también sistemas de anillo sustiíuidos con uno o varios resíos oxo. Ejemplos de grupos helerocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-teírahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopirapilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imídazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.Ojhexanilo, 3-azabiciclo[4.1.Ojheptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1,4-dioxaespiro[4.3]octilo, y 1 ,4-dioxaespiro[4.2]heptilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroáfomos, seleccionados de O, S y N. Un grupo mullicíclico que contiene uno o varios heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-teírahidroquinoliIo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y azaindolilo. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "cicloalcoxi", significa "cicloalquil-O-", en el que "cicloalquilo" es como se definió anteriormenle.
A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "ariloxi", significa "aril-O-", en el que "arilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "heterocicloalcoxi", significa "heterocicloalquil-O-", en el que "heterocicloalquilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique otra cosa, tal como se usa en esta invención, el término "heteroariloxi", significa "heteroaril-O-", en el que "heteroarilo" es como se definió anteriormeníe. Los grupos aníeriores, como derivados de los compuestos enumerados anteriormenle, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los términos que se refieren a los grupos también engloban todos los tautómeros posibles. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, alilo y -CH2CH2SCH3. En ofro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R5 es -H. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 se selecciona de -H, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R1 se selecciona de alquilo C2-C-?2, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o Iricicloalquilo (C5-Cn), bi- o Iricicloalquenilo (C7-C11), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros), arilo C6-Cu y heteroarilo (de 5 a 15 miembros). En otro aspecto, R1 es alquilo C1-C4 suslituido con R1a en el que R1a es arilo Ce-Cío o heteroarilo (de 5 a 10 miembros). En otro aspecto, R1 es un alquilo C2-C?0 de cadena lineal o alquilo C3-C10 ramificado. En otro aspecto, R1 se selecciona de bi- o tricicloalquilo (C7-Cn) y heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros). En otro aspecto, R1 es 1, 2, 3, 4-íefrahidronaftalenilo o indanilo opcionalmente sustiluido con 1 a 3 álomos de flúor o cloro. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R7 se selecciona de -H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C?2, alcoxi C?-C20, alquenoxi C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-C?2, heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), -CHO, -C(=O)(alquilo C1-C15), -C(=O)(heterocicloalquilo (de 5 a 12 miembros)), -C(=O)(arilo C6-d4), -C(=O)(heíeroarilo (de 5 a 15 miembros)), -C(=O)(cicloalquilo C5-d2), -C(=O)O(alquilo d-Cß), -C(=O)N(alquil C?-C?o)(alquilo C1-C10), -C(=O)N(alquil C?-C?0)(arilo C6-C 0), -C(=O)NH(arilo C6-C?0), -C(=O)N(alquil C?-C?0)(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)NH(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)N(alquil C1-C?o)(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)NH(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=O)N(alquil d-C10)(cicloalquilo C5-C10), - -26-
NR9R10, -(CH2)?-6NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, arilo C6-C?5, heferoarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 6 a 12 miembros). En otro aspecto, R7 es un alquilo d-d2 sustituido con -NR9R10 morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. En otro aspecto, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura estereoisomérica:
En otro aspecto, en el compuesto estereoisomérico anterior, R4 y R5 son hidrógeno. Realizaciones específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I, todas las sales farmacéuticamene aceptables de los mismos, complejos de los mismos, y derivados. de los mismos que se transforman en un compuesto farmacéuticamente activo tras administración: [5-(5-metoxM,5-dimetil-hexil)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1 ,2,3,4-teírahidro-naftalen-2-iÍamino)-pentanoico; [5-(1-etil-propil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico; [5-(5-h¡droxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etiI-propilamino)-penfahoico;
C(=O)NH(cicloalquilo C5-C10), -S(O)n(alquilo C1-C15), -S(O)p(cicloalquilo C5-C?2), -S(O)n(arilo C6-C?5) y -S(O)n(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquenoxi de R7 esíá de forma opcional reemplazado independientemeníe con un -F, y en los que dicho cicloalquilo y heferocicloalquilo de R7 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a seis -F, y en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alcoxi C Ce, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -NR9R10, -(CH2)?-?oNR9R10, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, cicloalquilo C3-C?2, heterocicloalquilo (de 4 a 12 miembros), arilo C6-C?5, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 6 a 12 miembros). En otro aspecto, R7 se selecciona de alquilo C?-C12, alquenilo C2-C?2, cicloalquilo C3-C?2 y heterocicloalquilo (de 3 a 12. miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo y alquenilo de R7 está de forma opcional reemplazado con un -F, y en los que dichos cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustiluidos independieníemente con uno a tres sustiluyenles seleccionados independientemente de -OH, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, - [5-(5-hidroxi-1,5-dimefil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-buíilamino)-peníanoico; [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-liazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ílamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-íl)-amida del ácido 2-(S)-(1-cic!opropil-etilamino)-pentanoico; (5-¡sopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopentil-1-metil-etilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamino)-pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-ciclohexilamino-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohexil-1-meíil-elilamino)-penfanoico;
(5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,3-dimetoxi-1-metil-propiIamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hex¡l)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1,2,3,4-tefrahidro-naftalen-2-ilamino)-penfanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropíl-tiazol-2-¡l)-amida del ácido 2-(S)-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amída del ácido 2-(S)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-fiuoro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-isopropil-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamíno)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metil-1 ,2,3,4-tefrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazoI-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5,8-dimelil-1 ,2,3,4-letrahidro-naftalen-2-ilam¡no)-pentanoico; (5-isopropil-t¡azol-2-¡l)-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metoxi-1 ,2,3,4-letrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-d¡metil-hexil)-tiazol-2-¡l]-am¡da del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1 ,5-dimetíl-hexil)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-fetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico. Como se indicó, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula I se encuentran también dentro del alcance de la invención. Así pues, ciertos derivados de los compuesfos de fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o al cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante hidrólisis. Tales derivados se denominan como "profármacos". Se puede encontrar más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, volumen 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (editorial E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, mediante reemplazo de las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula I con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) esté reemplazado por alquilo (d-C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula I esté reemplazado por alcanoiloxi (C?-Ce)-metilo; y (iii) cuando el compuesío de fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, cuando se pueda dar el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula
I esté/estén reemplazados por alcanoílo (C1-C10). Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los anteriores ejemplos y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias anteriormente mencionadas. Además, ciertos compuestos de fórmula I puede actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula I. También están incluidos dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula I, esto es, compuestos formados in vivo tras administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolifos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limilarse a estos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH);
(¡i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH). Pueden existir compuestos de fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contenga un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros cis/tras geométricos (o Z/E). Cuando los isómeros estrucíurales sean iníerconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede darse isomería taufomérico ("tautomería"). Esta puede tomar la forma de tautomería de protón en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto, o grupo oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De aquí se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Están incluidas dentro del alcance de la presente invención todas las formas de estereoisómeros, isómeros geométricos y tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que muestren más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas sales de adición de ácido o básicas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o mezclas racémicas, por ejemplo, cMartrato o o7-arginina. Se pueden separar isómeros cis/trans mediante técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) quiral. De forma alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula I contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o crisíalización fraccionada y transformar uno o ambos diastereómeros en el (los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por un especialista en la técnica. Se pueden obtener compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) en forma enriquecida enaníioméricamenle usando cromatografía, de forma típica HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, de forma típica heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, de forma típica de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, de forma típica 0,1% de dietilamina. La concentración del eluído da lugar a la mezcla enriquecida. Cuando cristaliza algún racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) indicado anteriormeníe en el que una forma homogénea del cristal se produce conteniendo ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que las dos formas del cristal se producen en cantidades equimolares comprendiendo cada una un único enantiómero. Aunque las dos formas del cristal presentes en una mezcla racémica tienen idénticas propiedades físicas, estas pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemisíry of Organic Compounds de E. L Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula I en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico difereníe de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 1 C, cloro, lales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 7O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir
2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas como consecuencia de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y de ahí que se pueda preferir en algunas circunstancias. Puede ser útil la sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Se pueden preparar en general compuestos marcados isotópicamente de fórmula I mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado usado previameníe. Solvafos farmacéuíicamenfe aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de la cristalización puede estar isotópicamente sustiíuido, por ejemplo, D2O, de-acetona, d6-DMSO. También dentro del alcance de la invención se encuentran compuestos intermedios de fórmula II como se definieron anteriormente, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos como se definieron anteriormenfe para compuestos de fórmula I. La invención incluye todos los polimorfos de las especies anteriormente mencionadas y hábitos cristalinos de las mismas. Cuando se preparan compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, está al alcance de un especialista en la técnica seleccionar de forma rutinaria la forma de compuesto de fórmula II que proporciona la mejor combinación de características para este fin. Tales características incluyen, pero sin limitarse a estas, el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedio y la facilidad resultante con la que el producto se puede purificar tras aislamiento. Los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamenfe aceptables, tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben la producción de péptido Aß (por tanto, la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, incluyendo humanos. Por tanto los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos y enfermedades enumeradas a continuación, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un mamífero afectado, incluyendo un humano. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de péptido Aß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de péptido Aß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, ¡ncluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente ¡nvención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento de trafamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de Aß. La preseníe invención íambién se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la inhibición de la producción de Aß. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el fratamiento de tal afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende ia administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de tal afección.
Se pueden usar compuestos de fórmula I solos o se pueden usar en combinación con algún otro fármaco, incluyendo, pero sin limitarse a estos, cualquier agente de potenciación de la memoria, por ejemplo, Aricept™, agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, por ejemplo, Geodon™, agente para trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex™, Bextra™, etc., agente anti-oxidante, agente de modulación del colesterol (por ejemplo, un agente que reduzca LDL o aumente HDL), por ejemplo, Lipitor™, o agente anli-hipertensión. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolííico, agente antipsicóíico, agente para trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesterol o anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamienío de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, míosiíis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trastornos del sueño, agente anli-inflamatorio, agente anti-oxidanfe, agente de modulación del colesterol o agente anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el traíamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo; (b) un ageníe de poíenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicófico, agentes para trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxídaníe, agente de modulación del colesterol o agente anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el traíamiento de una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß en un mamífero, ¡ncluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero (a) de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesterol o ageníe anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamienío de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloídosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero (a) de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsícófico, agente para trastornos del sueño, agente anti-inflamalorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesteroi o agente anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el trafamiento de tal enfermedad o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero (a) de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamenfe aceptable del mismo; y (b) de un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de. modulación del colesterol o agente anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección. Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar también para modular o inhibir la ruta de señalización de Notch en organismos, incluyendo humanos. La ruta de señalización de Notch es un mecanismo evolutivo conservado usado por los organismos, que van desde lombrices a humanos, para regular la determinación del destino de diversos linajes celulares. Notch pertenece a la familia de los genes homeóticos tipo factor de crecimiento epidérmico, que codifican proteínas transmembranal con números variables de repeticiones tipo factor de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular. Hay cada vez más evidencias de un papel de la ruta de Notch en enfermedades humanas. Aún se tienen que identificar todos los componentes de la ruta, pero entre los identificados hasta la fecha, mutaciones que afectan a su interacción con los otros pueden llevar a una variedad de síndromes y afecciones patológicas.
Por ejemplo, la señalización de Notch está asociada de forma típica con la decisión del destino de la célula. El hallazgo de que la activación de Notch estimula el crecimiento capilar sugiere que los receptores de Noích deben ser activados para permitir que este proceso tenga lugar. Por tanto, la modulación de Notch proporciona un procedimiento para la regulación de la angiogénesis. De forma específica, la modulación de la señalización de Notch se puede usar para modular la angiogénesis (por ejemplo, mediante bloqueo de la señalización de Notch para bloquear la angiogénesis). Esta inhibición de la angiogénesis in vivo se puede usar como un medio terapéutico para tratar una variedad de enfermedades, incluyendo pero sin limitarse a estas, cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y arterioesclerosis. La ruta de Notch está también implicada en el desarrollo y maduración de células T, como describen Radtke, F. y col., Immunity 10:547-558, 1999. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamenfe aceptables son por tanto candidatos útiles para la modulación del sistema inmune, incluyendo el tratamiento de inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de transplante. Además, un número de estudios publicados entre 2002 y 2004 han proporcionado evidencia convincente de que la señalización de Notch se eleva frecuentemente en una variedad de tumores humanos (incluyendo, pero sin limitarse a estos, mama, próstata, páncreas y leucemia linfoblástica aguda de células T). Un estudio clave proporciona una fuerte relación genética con el papel de Notch en importantes tipos de tumor. De forma específica, Weijzen y col. demostraron que la señalización de Notch mantiene el fenotipo neoplásico en células transformadas Ras humanas. Weijzen y col. (2002) Nature Med 8: 979. Debido a que el 30% de los cánceres humanos pueden acarrear la activación de mutaciones en al menos una de las tres isoformas de Ras, este hallazgo da lugar a la posibilidad de que los inhibidores de Notch fuesen una contribución poderosa para la terapia anticáncer. Otros hallazgos del estudio soportan un papel central para la señalización de Notch aberrante en la patogénesis de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T humanas. Pear y col., Current Opinión in Hematology (2004), 11 (6), 426-433. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por cáncer, arterioesclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, inflamación por enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de transplante. Los compuestos de fórmula I, o cualquiera de las combinaciones descritas en los párrafos precedentes, se pueden usar de forma opcional junto con un inhibidor de P-glicoproteína conocido, fal como verapamilo.
Referencias en esta invención a enfermedades y afecciones "asociadas con la producción de péptidos Aß" se refieren a enfermedades o afecciones que son provocadas, al menos en parte, por péptidos Aß y/o la producción de los mismos. Por tanto, el péptido Aß es un factor de contribución, pero no es necesariamente el único factor de confribución, a "una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß". Tal como se usa en esta invención, el término "íratamiento" se refiere a inversión, alivio o inhibición del progreso de una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o afección, al que tal término se aplica. Tal como se usa en esta invención, "tratamiento" puede referirse también a disminución de la probabilidad o incidencia de la ocurrencia de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero en comparación con una población de control no tratada, o en comparación con el mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, tal como se usa en esta invención, "tratamiento" puede referirse a prevenir una enfermedad, trastorno o afección, y puede incluir retraso o prevención del comienzo de una enfermedad, trastorno o afección, o retraso o prevención de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección. Tal como se usa en esta invención, "tratamiento", puede referirse también a la reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección o síntomas asociados con tal enfermedad, trastorno o afección antes de la aflicción del mamífero con la enfermedad, trastorno o afección. Tal prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección antes de la aflicción se refiere a la adminisfración de la composición de la presenfe invención, como se describe en esla invención, a un sujeto que no está en el momento de la administración aquejado con la enfermedad, trastorno o afección. Tal como se usa en esta invención "tralamiento" puede referirse también a prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más síntomas asociados con tal enfermedad, trastorno o afección. Los términos "tratamiento" y "terapéuíicamente", tal como se usan en esta invención, se refieren al acto de trafamiento, como se definió "tratamiento" anteriormenle. Descripción detallada de la invención Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique otra cosa, R1, R1a, R1b, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y n son como se definieron anteriormente, como se indica en los esquemas de reacción y discusión siguientes. Los compuestos de fórmula I puede tener átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir como mezclas racémicas, diastereoisómeros, o como isómeros ópticos individuales. La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula I en isómeros individuales se puede conseguir de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Los enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar mediante cromatografía en columna quiral, o separar mediante recristalización de la sal correspondiente preparada mediante adición de un ácido o base quiral apropiado. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizacíones que son familiares para los especialistas en la técnica. Procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitarse a estos, los descritos a continuación. Las reacciones descritas a continuación se realizan en disolventes que son apropiados para los reactivos y materiales usados y que son adecuados para uso en las reacciones descritas. En la descripción de los procedimientos de síntesis descritos a continuación se entiende también que todas las condiciones de reacción, bien reales o propuestas, incluyendo elección del disolvente, temperatura de reacción, tiempo de duración de la reacción, presión de reacción, y otras condiciones de reacción (tales como condiciones anhidras, en argón, en nitrógeno etc.), y procedimientos de tratamiento, son aquellas condiciones que son estándar para esa reacción, como sería reconocido fácilmente por un especialista en la técnica. Se pueden usar también procedimientos alternativos. Esquema I En referencia al esquema 1 , compuestos de fórmula I en la que R1 es alquilo CrC20, alquenilo C2-C20, alquínilo C2-C20, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-Cn), bi- o tricicloalquenilo (C -C11), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 5 a 11 miembros) o R5 es alquilo C?-C6, se pueden preparar usando un procedimiento de aminación reductora bien conocido mediante reacción de compuestos de fórmula II con una cetona o aldehido con o sin catalizador ácido (tal como ácido acéticoj/acetato de amonio/agentes de secado (tales como Na2SO4 o MgSO4 anhidros), y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), borohidruro de sodio, o el correspondiente NaBH4 unido a polímero, NaCNBH3 unido a polímero, NaBH(OAc)3 unido a polímero, o cualquier agente reductor (por ejemplo, hidrogenación) que sea conocido en la bibliografía para la reducción del enlace imina a la amina correspondiente en un disolvente apropiado, tal como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, iso-propanol absoluto, t-butanol o tolueno, a una temperatura entre temperatura ambiente hasta reflujo, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 65° C. (Para revisión, véase, Baxter, Ellen W.; Reitz, Alien B. Organic Reactions (New York) (2002), 59 1-714; Tarasevich, Vladimir A.; Kozlov, Nikolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68(1), 55-72). De forma alternativa se puede preparar mediante procedimiento de alquilación bien conocido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con un alquil-L?, en el que L? es un grupo saliente, tal como un haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), triflato (OTf) en presencia de una base apropiada que se selecciona de un amina terciaría (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio) en un disolvente apropiado que se selecciona de alcohol C?-C , THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, piridina, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente a la de reflujo. Se pueden preparar compuestos de fórmula I en la que R1 es arilo Ce-Cu y heteroarilo (de 5 a 15 miembros), haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con aril-L? o heteroar¡l-L1 , o aminación catalizada con Pd bien conocida (referencias: J. Org. Chem., 2000, 65, 1158), en la que Li es un grupo saliente, tal como un haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), triflato (OTf) en presencia de una base apropiada que se selecciona de una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxido de potasio o de sodio (t-bufóxido, metóxido), hidruro de potasio o hidruro de sodio, con o sin un organometálico (por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 y un ligando tal como PPh3, BINAP, PPh3 PCy3, P(t-Bu)3, y ligando relacionado conocido en la bibliografía en un disolvente apropiado seleccionado de alcohol C1-C4, THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, N-metilpirrolídona, xileno, tolueno, acetonitrilo, piridina, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente a la de reflujo; A su vez los compuestos de fórmula II se pueden sintetizar haciendo reaccionar 2-amino-1 ,3-tiazol (preparado usando procedimientos de la bibliografía conocidos: Can.J.Chem.. EN, 66 (1988), 1617-1624 Chem.Heterocvcl.Compd. (Engl.Transl.), EN, 5, (1969) 46-48 J.Orq.Chem.USSR (Engl.Transl.), EN, 6, (1970), 1196-1200; Hoekfelt.B. JoenssonA; JMPCAS; J.Med.Pharm.Chem.. EN, 5, (1962) 247-257. J.Chem.Soa. (1951), 2430,2440; J.Amer.Chem.Soa. 72 (1950), 3722 J.Chem.Soc. (1945) 455, 457) con aminoácidos protegidos en N usando los procedimientos de acoplamiento estándar tales como carbodiimida, es decir, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), fetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridi!)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o (TPTU), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimefilaminopropil)-3-ef¡lcarbodiimida (EDAC o EDCl), N-ciclohexilcarbodiimida, o N'-mefilpoIiestireno en presencia o ausencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) en un disolvente adecuado tal como diclorometano (CH2CI2), cloroformo (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et2O), 1,4-dioxano, acetonitrilo (CH3CN), tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF). Se pueden obtener entonces compuestos de fórmula II eliminando el grupo protector de N: ácido fuerte en el caso de t-butoxicarbonilo o mediante hidrogenólisis en el caso de carbobenciloxicarbonilo. Los materiales de partida usados en los procedimientos de los anteriores esquemas, cuya síntesis no se describió anteriormente, se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para los especialistas en la técnica (por ejemplo, documento WO2004/033439). De forma alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula I, de izquierda a derecha, como se muestra en el esquema II usando los procedimientos análogos a los descritos en el esquema I. Esquema II
Los materiales de partida usados en el procedimiento del esquema II anterior, cuya síntesis no se describió anteriormente, se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula I, y los intermedios mostrados en los anteriores esquemas de reacción, se pueden aislar y purificar mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica, tal como sobre gel de sílice, bien con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, un gradiente de elución de cloruro de metileno/metanol, o un gradiente de elución de cloroformo/metanol. De forma alternativa se puede usar una técnica de separación de HPLC preparativa de fase inversa o HPLC quiral. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Por lo general se aceptan presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas (50J kPa) a aproximadamente 5 atmósferas (506,6 kPa), y se prefiere por conveniencia presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera (101,3 kPa). Se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de una forma convencional mediante tratamiento de una solución o suspensión de la base o ácido libre correspondiente con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Se pueden usar técnicas de concentración o cristalización convencionales para aislar sales. Ácidos adecuados, incluyen, pero sin limitarse a estos, ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinnámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónicos tales como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y ácidos relacionados. Bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a estas, de sodio, potasio y calcio.
Se puede administrar un compuesto de fórmula I de la presente invención a mamíferos bien por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche). En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, en dosis única o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque tendrán lugar necesariamente variaciones en función de la especie, peso, edad y estado del sujeto que se va a tratar, así como también de la vía determinada de administración elegida. Sin embargo, se usa de la forma más deseable una cantidad de dosificación que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg kg a aproximadamente 5 gm/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo pueden tener lugar variaciones dependiendo de la especie de animal que se va a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como también del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuadas cantidades de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormeníe citado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis aún mayores sin provocar efecto secundario dañino alguno, con la condición de que tales mayores cantidades de dosificación se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
Se puede administrar un compuesto de fórmula I de la presente invención sólo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis única o múltiple. Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Se pueden administrar entonces fácilmente las composiciones farmacéuticas formadas mediante combinación de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Además se pueden edulcorar y/o aromatizar de forma adecuada composiciones farmacéuticas para vía oral. Para administración por vía oral se pueden usar comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patafa o íapioca), metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional son frecuentemente útiles para fines de formación de comprimidos agentes lubricantes tales como estearaío de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco. Se pueden usar también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración por vía oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizaníes, materias colorantes o tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión así como lambién, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración por vía parenteral se pueden usar soluciones que contienen un compuesío de fórmula I de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. La soluciones acuosas se deberían tamponar de forma adecuada (preferiblemente pH superior a 8) si fuera necesario y hacer en primer lugar el diluyente líquido isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección por vía intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección por vía intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula I de la presente ¡nvención son útiles en la inhibición de la producción de péptido Aß (por tanío, de la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, y por tanto son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriormente mencionados en un mamífero aquejado. La capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales fapnacéuticamente aceptables, para inhibir la producción de péptido Aß
(por tanto, de la actividad de gamma-secretasa) se puede determinar usando ensayos biológicos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, los ensayos descritos a continuación. La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención en la inhibición de la actividad de gamma-secretasa se puede determinar en una preparación de membrana solubilizada por lo general de acuerdo con la descripción proporcionada por McLendon y col. Cell-free assays for ?-secretase activity, The FASEB Journal (volumen 14, Diciembre de 2000, páginas 2383-2386). Se determinó que los compuestos de la presente invención tienen una actividad CI o para la inhibición de la actividad de gamma-secretasa inferior a aproximadamente 100 micromolar. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Se debe entender, sin embargo, que no se pretende limitar la invención, como se describe detalladamente aquí y como se cita en las reivindicaciones, con los detalles de los siguientes ejemplos. PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Procedimiento qeneral de aminación reductora: a) Triacetoxiborohidruro de sodio Se añadió una amina (1 a 4 eq.) en dicloromefano, dicloroetano o THF a una solución de una cetona o aldehido (1 eq.), NaBH(OAc)3 (1 a 3 eq.) y ácido acéfico (1 a 3 eq.) en diclorometano, dicloroetano o THF. Se agitó la mezcla a temperaíura ambiente hasta la formación del producto o desaparición del material de partida. Se desactivó la mezcla con base diluida, se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado tal como cloroformo o acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y concentró dando la amina deseada. Puede ser necesaria purificación. b) Cianoborohidruro de sodio Se agitó una mezcla de una cetona o aldehido (1 eq.), una amina (1 a
4 eq.), cianoborohidruro de sodio (1 a 5 eq.), con cantidad catalítica de cloruro de cinc en un disolvente apropiado tal como metanol, o THF a entre temperatura ambiente y 60° C hasta la formación del producto o desaparición del material de partida. Se desactivó la mezcla con base diluida, se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado tal como cloroformo o acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró dando la amina deseada. Puede ser necesaria purificación. Ejemplo 1 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrah¡dro- naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se disolvió 3-metil-butiraldehído (174 mmol) en 400 ml de dioxano anhidro y se enfrió hasta 0o C en N2. En un matraz aparte, se disolvió bromo (174 mmol) en 500 ml de dioxano anhidro. Se añadió la solución de bromo- dioxano gota a gota a la solución de reacción, manteniendo la temperaíura a 0o O Se formó un precipitado incoloro. Una vez se completó la adición se calentó la reacción hasta temperaíura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió luego una suspensión de tiourea (244 mmol) en 80 ml de eíanol anhidro a la reacción y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas más. Se filtró luego la reacción bruta eliminando los sólidos y se concentró el filtrado a presión reducida dando un aceite residual. Este aceite se repartió eníre 200 ml de EtOAc y 200 ml de solución acuosa de NaOH 1 N y se extrajo. Se lavaron además los extractos orgánicos con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera. Se secaron luego los extractos orgánicos sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 5-isopropil-tiazol-2-ilamina como el producto deseado. Se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y se usó directamente. Se combinó la tiazolamina (69 mmol) con ácido 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-pentanoico (69 mmol) en 170 ml de DMF anhidra en N2. Se añadió trietilamina (76 mmol) a la reacción, seguido de HOBT (76 mmol) y EDCl (76 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó luego la reacción con 200 ml de EtOAc y se lavó con 200 ml de agua y salmuera. Se secaron luego los exíractos orgánicos sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el producto deseado, éster terc-butílico del ácido [1-(5-isopropil-tiazol-2-ilcarbamoil)-bufil]-carbámico.
Se purificó el producto (10,2 mmol) mediante cromatografía ultrarrápida y se disolvió en 15 ml de HCl anhidro 4,0 N en díoxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró luego la reacción a presión reducida y se triíuró en Ef2O dando la amina deseada, (5-isopropil- tiazol-2-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico. Se disolvió la 5J-difluoro-2-tetralona (0,3 mmol) en 2,0 ml de dicloromeíano anhidro en N2 a temperatura ambiente. Se añadió luego (5- ¡sopropil-íiazol-2-i!)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (0,3 mmol) a la solución de reacción, seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 mmol) y ácido acético (0,3 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
. durante 16 horas. Se diluyó luego la solución bruta con 20 ml de EtOAc y se lavó con 20 ml de solución de NaOH 1 N acuosa y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO , se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificaron los productos brutos mediante cromatografía ultrarrápida dando (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-teírahidro- naftalen-2-¡lam¡no)-pentanoico. EM-CL (tiempo de retención, M+1): 2,2 min, 408 [M+1]. Los siguientes ejemplos en la íabla 1 se sintetizaron mediante procedimienfos análogos a los descritos anteriormente. Tabla 1
cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico [M+n Se prepararon los siguienfes ejemplos de la tabla 2 usando [5-(5- metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-amino-pentanoico preparado a partir de 7-metoxi-3J-dimetil-octanal siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente. Tabla 2
ilaminoVoenfanoico Eíemplos 22 v 23 r5-(5-Metoxi-1.5-d¡meíil-hexil)-íiazol-2-in-amida del ácido 2-ÍSH1.2.3.4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico v f5-(5-hidroxi-1 ,5-dimefil-hexiO- tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH1.2,3,4-letrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se agitó una mezcla de la sal clorhidrato de [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (600 mg, 1,59 mmol) y 2-teíralona (253 mg, 2,07 mmol) en dicloroetano a temperafura ambiente durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg,
2,5 mmol) y se agitó ia mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua, se ajustó el pH en torno a 10 y se extrajo con cloruro de metileno. Se concentró hasta sequedad la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante columna SCX tras eluir con NH3 1 M /metanol y se concentró hasta sequedad dando 620 mg que se purificó mediante HPLC
Shimadzu dando [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2- (S)-(1,2,3,4-tefrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico, EM-CL TR=2,2 min,
M+1 =472,5 como un aceite y [5-(5-hidroxi-1,5-dimet¡l-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico, tiempo de retención, EM-CL TR=1 ,9 min, M+1 =458,4 como una forma cristalina beige. Ejemplo 24 í5-(1-Etil-prop¡p-tiazol-2-ill-am¡da del ácido 2-(SH1-etil-propílaminoV pentanoico Se trató una mezcla de [5-(1-etil-propil)-fiazol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (107 mg, 0,4 mmol) y 3-pentanona (34 mg, 0,4 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno y 5 gotas de ácido acético con triacefoxiborohidruro de sodio (131 mg, 0,62 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (167 mg) y se agiíó la mezcla resulíante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se desactivó la mezcla con hidróxido de amonio/agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad dando un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante HPLC Shimadzu dando [5-(1-etil-propil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, TR=1,88 min, M+1 =340,4.
Ejemplo 25 r5-r5-Hidroxí-1.5-dimetil-hexin-tiazol-2-ill-amida del ácido 2-(S)-(1-etii- propilamino)-pentanoico Se agitó una mezcla de sal clorhidrato de [5-(5-hidroxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida de ácido 2-(S)-amino-pentanoico (200 mg, 0,55 mmol) y 3-pentanona (237 mg, 2J6 mmol), 5 gotas de ácido acético, acetato de sodio (100 mg), sulfato de sodio (100 mg) y cianoborohidruro de sodio (222 mg, 2J5 mmol) en dicloroetano (15 ml) a 40° C durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante
HPLC Shimadzu dando [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, EM-CL,
TR=1,6 min, M+1 =398,6. Ejemplo 26 í5-(5-Hidroxi-1.5-d¡metil-hexil)-tiazol-2-¡n-amida del ácido 2-(SH1-propil-butilamino)-pentaneico Se agitó una mezcla de sal clorhidrato de [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (100 mg, 0,265 mmol) y 3-heptanona (0,1 ml), ácido acético (0,2 ml), sulfato de sodio y cianoborohidruro de sodio (100 mg) en dicloroetano (2 ml) y metanol (1 ml) a 40° C durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua, se basificó mediante hidróxido de sodio diluido y se extrajo con cloruro de metileno. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage aislando [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-propiI-butilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, EM-CL, TR= 2,2 min, M+1 =426,5. Ejemplo 27 t5-lsopropil-tiazol-2-i0-amida del ácido 2-(S)-f1.2.3.4-tetrahidro-naftaien-2- ilamino)-pentanoico Se trató una mezcla de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (350 mg, 1,4 mmol) y 2-tetralona (318 mg, 2,2 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y 5 gotas de ácido acético con triacetoxiborohidruro de sodio (462 mg, 2,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró y se eluyó la mezcla mediante cartucho SPEC SCX y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo medíante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2- (S)-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico como un sólido, EM-CL, TR=1,9 min, M+1=372. Se prepararon los siguientes compuestos mediante el procedimienío análogo al descrito en el ejemplo 27 de la síntesis de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico partiendo de (5-isopropil-fiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico y una cetona apropiada.
Ejemplo 28 (5-lsoprop¡l-tiazol-2-il)-am¡da del ácido 2-(SH¡ndan-2-¡lamino)-pentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico, purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 1 a 3% en cloruro de metileno dando el compuesto del título como un aceite pardo, EM-CL TR=1,9 min, M+1=358. Ejemplo 29 (5-lsopropíl-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH1-etil-propilam¡no)-pentanoico (5-lsopropii-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando el compuesto del título como un aceite incoloro, EM-CL TR=1,5 min, M+1=312. Ejemplo 30 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-am¡da del ácido 2-(SH1-ciclopropil-etilamino)- pentanoico Se trató una mezcla de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico (150 mg, 0,54 mmol) y ciclopropil metil cetona (45 mg, 0,54 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y 5 gotas de ácido acético con triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg, 0,8 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se desactivó la mezcla con hidróxido de amonio diluido y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC dando (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-ciclopropil-etilamino)-pentanoico como un aceite incoloro, EM-CL TR=1,4 min, M+1=310.
Se prepararon los siguientes compuestos mediante el procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27 de la síntesis de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2-ilamino)-pentanoico partiendo de (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-amino-pentanoico y una cetona apropiada. Ejemplo 31 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopent¡l-1-metil-etilamino)- pentanoico (5-lsopropil-t¡azol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopentil-1-metil-etilamino)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=2,0 min, M+1=352. Ejemplo 32 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-am¡da del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoico (5-Isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un sólido blanco, EM-CL TR=1,2 min, M+1=284. Ejemplo 33 (5-lsopropil-tiazol-2-i[)-amida del ácido 2-(S)-p-propil-butilamino)-pentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamíno)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=1,7 min, M+1=340.
Ejemplo 34 (5-lsopropil-tiazol-2-¡l)-am¡da del ácido 2-(S)-ciclohexilamino-pentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-ciclohexilamino-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=1,8 min, M+1=324. Ejemplo 35 (5-lsopropil-tiazol-2-iD-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohex¡l-1-metil-etilamino)- pentanoico (5-Isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohexil-1-metil-etilamínoj-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro, EM-CL TR=2,3 min, M+1=366. Ejemplo 36 (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(SH3,3-dimetoxi-1-metil- propilaminoVpentanoico (5-lsopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,3-dimetoxi-1-metil-propilamino)-pentanoico, purificado mediante HPLC dando un aceite incoloro,
EM-CL TR=1,6 min, M+1=358. La invención descrita y reivindicada en el presente documento no se encuentra limitada en alcance por las realizaciones específicas descritas en ella, debido a que estas realizaciones se pretende que sean ilustrativas de varios aspectos de la invención. Se pretende que cualquier realización equivalente esté dentro del alcance de esta invención. Incluso, diversas modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en ella serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la anterior descripción. Se pretende también que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I en la que R1 se selecciona de alquilo C1-C20. alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C2o, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-C11), bi- o tricicloalquenilo (C -Cu), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 5 a 11 miembros), arilo Ce-C y heteroarilo (de 5 a 15 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo, de R1 está reemplazado de forma opcional con un -F; en la que cuando R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R1 está de forma opcional independientemente sustiluido con uno a tres sustituyentes R1a, y en la que cuando R1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricícloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, arilo o heteroarilo, entonces R1 está de forma opcional independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes R1b; R1a se selecciona en cada caso independientemente de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-Cß, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, bi-o tricicloalquilo (C -Cn), bi- o tricicloalquenilo (Cy-Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 14 miembros), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R1a están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1b; R1b se selecciona en cada caso independientemente de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, hidroxialquilo d-C6, arilo Ce-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1b están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Bry -I; R3 se selecciona de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - (alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C6) y -(alquilen Ccero-dMcicloalquenilo C3-C6), en los que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R3 están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con un sustituyenle seleccionado de -OH, alcoxi C1-C4 y -S-(alquilo C1-C4); R4 es -H, -F o alquilo C C4; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos pueden formar de forma opcional un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, piperidino, o perhidro-2H-pirano, en los que dicho resto formado por R3 y R4 está sustituido de forma opcional con uno a tres sustifuyenfes seleccionados independientemente de metilo, etilo, alilo, metoxi, etoxi, -F, -Cl, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R5 se selecciona de -H, alquilo C?-C6 y arilo C6-C?o, en los que dichos alquilo y arilo de R5 están de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar de forma opcional un heterocicloalquiio (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros) o heteroarilo (de 5 a 14 miembros), en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemeníe de N, O, y S(O)cero-2, y en los que dicho heferoarilo contiene de forma opcional de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O, y S, y en los que dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes R1 ; R6 se selecciona de -H, alquilo CrC20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, - C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, -C(=NR9)R15, cicloalquílo C3-Ci2, cicloalquenilo C5-C12 y arilo C6-C10, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo de R6 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes R1b; R7 se selecciona de H, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, alcoxi C1-C20, alquenoxi C2-C20, alquinoxi C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR14R15, -C(=NR9)R15, -S(O)nR13, -S(O)2NR14R15, -(alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero-dHcicloalquenilo C4-C12), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-C2o)), -(alquilen Ccero-dHbi- o tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-Cí)-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterobi- o heterotricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero-dHarilo C6-Cu) y -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R7 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y en los que R7 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1a, -(CH2)1- oNR9R10, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo (de 4 a 12 miembros), arilo C6-Cu, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-C?2 y heteroariloxi (de 5 a 12 miembros); o R6 y R7 junio con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos pueden formar opcionalmente un cicloalquilo Cß-Cß, cicloalquenilo C6-C8, bicicloalquilo C10-Cu, bicicloalquenilo C10-Cu, heterocicloalquilo (de 5 a 8 miembros), heterocicloalquenilo (de 5 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 10 a 14 miembros), heterobicicloalquenilo (de 10 a 14 miembros) o arilo C6-d0 condensado con el anillo tiazol de fórmula I, en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2. Y en los que dicho heterobicicloalquilo y heterobicicloalquenilo contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S(O)cer0-2, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterobicicloalquilo, heterobicicloalquenilo y arilo están cada uno de forma opcional independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes R1b; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6 y alquinoxi C2-C6, -OH, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)nNR11R12, -(alquilen CCero-C4)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-dMbi- o tricicloalquilo (Cs-Cn)), -(alquilen Ccero-C4)-(bi- o fricicloalquenilo (C7-d?)), -(alquilen Ccero-dMheterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)) -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu), y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R9 y R10 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de R9 y R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C Ce, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR14R15, hidroxialquilo d-Ce, -(Ccera-C4)-(ar¡lo C6-C14), -(Ccero-C4)-(heleroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heleroariloxi (de 5 a 14 miembros), y en los que dichos sustituyentes alquilo CrCß, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R9 y R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I; o NR9R10 puede formar opcionalmente un heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemenle de N, O, y S(O)cero-2, y en los que dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustiluyentes seleccionados independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-Ce, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR14R15, -(Ccera-C4)-(arilo Ce-Cu), -(Ccero-C )-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que dichos sustituyentes alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 del heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) y heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros) de NR9R10 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br y -I; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo CrC6, -(alquilen Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen Ccero-d)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquilen Ccero-dHbi- o tricicloalquilo (C5-Cn)), -(alquilen Ccero-dHbi- o tricicloalquenilo (C7-Cn)), -(alquilen Ccero-d)-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(arilo C6-C?0) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que R11 y R12 están de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo CrC12, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo d-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo d-Ce), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R11 y R12 están cada uno de forma opcional además independientemente sustituidos con uno a seis -F, o con uno a dos sustifuyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R13 se selecciona de H, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C12), -(alquilen Ccer0-C )-( bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-C4)-(bi-0 tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros)), -(alquilen Ccero-C4)-(heferobi- o heterotricicloalquilo (de 7 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu) y -(alquilen Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R 3 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en el que R13 está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo CrC?2, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, alcoxi d-C6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(=O)O(alquilo CrC6), en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R13 están cada uno de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis -F, o con uno a dos sustiíuyentes seleccionados independientemenle de alcoxi C1-C4, o con un -OH; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alquilo CrC20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquilen Ccero-C4)-(c¡cloalquilo C3-C?2), -(alquilen Ccer0-C4)- (cicloalquenilo C4-C?2), -(alquilen Ccero-C4)-(b¡- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquilen Ccero-dMbi- o tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquilen Ccero- )-(heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros)), -(alquilen Ccero-dMarilo Ce-Cu) y -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo C C20, alquenilo C2-C20 y alquinilo C2-C2o de R14 y R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en el que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquílo, arilo y heteroarilo de R14 y R15 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo d-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxí C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -S(O)nH, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)2NH2, -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-dMheteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y -heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos sustituyentes alquilo CrCß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6 de R14 y R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dichos sustituyentes alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de R14 y R15 están de forma opcional además sustituidos independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; . o NR14R15 puede formar de forma opcional un heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) o heterocicloalquenilo (de 4 a 7 miembros), en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen de forma opcional independientemente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S(O)cero-2, y en los que dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo está de forma opcional sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(O)nH, -S(O)nNH2, -(alquilen Ccero-dMarilo C6-Cu), -(alquilen Ccero-C )-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), ariloxi C6-Cu y heteroariloxi (de 5 a 14 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dicho sustituyente alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-Cß, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, hidroxialquilo CrC6, hidroxialquenilo C2-C6 e hidroxialquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional reemplazado independientemente con un -F, y en los que dicho sustituyente alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 de NR14R15 está de forma opcional además sustituido independientemente con uno a seis átomos seleccionados independientemente de -Cl, -Br y -I; y n es en cada caso un número entero seleccionado independientemente de cero, 1 , 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de alquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, bi- o tricicloalquilo (C5-Cn), bi- o tricicloalquenilo (C7-Cn), heterocicloalquilo (de 3 a 8 miembros), heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros), arilo Ce-Cu heteroarilo (de 5 a 15 miembros).
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo d-d sustiíuido con R1a en el que R1a es arilo Ce-Cío o heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un alquilo C2-C10 de cadena lineal o alquilo C3-C?0 ramificado.
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de bi- o tricicloalquilo (C7-Cn) y heterobicicloalquilo (de 7 a 11 miembros).
- 6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R1 es 1, 2, 3, 4-tefrahidronaffalenilo o ¡ndanilo de forma opcional sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o cloro.
- 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en eí que R7 se selecciona de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C?2 y heterocicloalquilo (de 3 a 12 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquilo y alquenilo de R7 está de forma opcional reemplazado con un -F, y en los que dichos cicloaiquilo, heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a seis -F, y 5 5 en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están cada uno de forma opcional sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alcoxi CrC6, alquenoxi C2-C6, alquinoxi C2-C6, -NR9R10, -(CH2)1-6NR9R10, -C(=O)R11, - C(=O)OR11, -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, arilo C6-C?5, heteroarilo (de 5 a 15 1010 miembros), heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), ariloxi C6-d2 y heíeroariloxi (de 6 a 12 miembros).
- 8. Un compuesfo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R7 es un alquilo C1-C12 susfituido con -NR9R10 morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. 1515
- 9. Un compuesto de la reivindicación 1 que presenta la estructura:
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del 0 grupo constituido por: 20 [5-(5-metoxi-i ,5-dimet¡l-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(1-etil-prop¡l)-t¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)- pentanoico; [5-(5-hidroxi-1,5-dimet¡l-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-prop¡lamino)-pentanoico; [5-(5-hidroxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamino)-pentanoico; [5-(5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(1-ciclopropil-etilamino)-penfanoico; (5-isopropil-íiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclopentil-1-mefil-etilamino)-pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-isopropilamino-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-íl)-amida del ácido 2-(S)-(1-propil-butilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-ciclohexilamino- pentanoíco; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohexil-1-metil-etilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,3-dimetoxi-1-mef¡I-propilamino)-pentanoico; [5-(5-mefoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-ii]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-¡sopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-¡sopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1, 2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-i!amino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6J,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahídro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-?i)-amida del ácido 2-(S)-(5-fluoro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-isopropil-1, 2,3,4-telrahidro-nafíalen-2-¡lamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-íiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-dicloro-1, 2,3,4-telrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(5,8-dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-isopropil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metoxi-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-peníanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-fiazoI-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-teírahidro-naftalen-2-ilamino)-penlanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(5-metoxi-1,5-dimetil-hexíl)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(8-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y [5-(5-mefoxi-1,5-d¡metil-hexil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(5J-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 11. Una composición farmacéutica para el traíamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por prión, miositis de cuerpo de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple, frauma craneal, deterioro cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva en la inhibición de la producción de péptido Aß o tratamiento de tal enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 12. Un procedimiento de inhibición de la producción de pépfido Aß en un mamífero, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad del compueslo de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva en la inhibición de la producción de Aß.
- 13. Un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la producción de péptido Aß en un mamífero, que comprende la administración al citado mamífero de (a) el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y (b) un agente de potenciación de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para trasíornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante, agente de modulación del colesferol, un antagonisía de la hisíamina (H2) o ageníe anli-hipertensivo; en los que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición efectiva en el tratamiento de tal enfermedad o afección.
- 14. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la modulación de la ruta de señalización de Notch que comprende el compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 15. La composición de la reivindicación 14, en la que la enfermedad o afección se selecciona del grupo constituido por cáncer, arterioesclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de transplante.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/558,902 | 2004-04-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA06011121A true MXPA06011121A (es) | 2007-04-20 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7232820B2 (en) | Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
JP4054845B2 (ja) | 神経変性障害の治療のためのイミダゾール化合物 | |
US7345095B2 (en) | Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
US7468386B2 (en) | Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
US7384968B2 (en) | Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
US20050222227A1 (en) | Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
US7220865B2 (en) | Isoxazole-and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
MXPA06011121A (es) | Compuestos de tiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos | |
MXPA06001480A (es) | Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. | |
MXPA06011118A (es) | Compuestos de isoxazol-e isotiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos |