JP2012517411A - Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体類、これらの製造およびこれらの治療使用 - Google Patents

Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体類、これらの製造およびこれらの治療使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012517411

（式中、Ｒは、水素原子、または１つ以上のフッ素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシによって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである；Ｒ１は、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、フェニルもしくはヘテロアリールによって場合により置換されたフェニルもしくはナフチルである；Ｒ２は、１つ以上の水素もしくはハロゲン原子、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；Ｒ３およびＲ４ならびにＲ３およびＲ６は、これらを有する原子と一緒に、５または６員環を形成することができる；Ｒ４およびＲ５は一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって場合により置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼピンから選択される環を形成することができる。）のＮ−［（２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘキス−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体類に関する。本発明は、この治療使用および同一物を合成するための方法にさらに関する。

Description

本発明は、Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘキス−１−イル）（アリール）メチル］−ベンズアミド誘導体類、これらの製造およびグリシントランスポーターＧｌｙＴ１に関係する疾患の治療または予防におけるこれらの治療適用に関する。
本発明の化合物は、塩基または酸付加塩の形態にある一般式（Ｉ）：に対応する。
Figure 2012517411
 （式中、
− Ｒは、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基から選択される基を表し、これらの基は、相互に独立して、フッ素原子、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されており、該フェニル基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されている；
− Ｒ１は、相互に独立して、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、フェニルもしくはヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルもしくはナフチル基を表し、該フェニル基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、該ヘテロアリール基はハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基から選択される１つ以上の置換基を表し；該フェニル基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている；
− Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
− Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
− Ｒ４およびＲ５は一緒に、これらを有する窒素原子とともに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはアゼピン環から選択された環を形成することができる；
− Ｒ３およびＲ４は一緒に、これらを有する原子とともに、５または６員環を形成することができる；
− Ｒ３およびＲ６は一緒に、これらを有する原子とともに、５または６員環を形成することができる。）。
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含む。そこで式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーの形態で存在することができる。ラセミ混合物を包含するこれらのエナンチオマーは、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。当該の付加塩は、本発明の範囲内に含まれる。
これらの塩は有益には、医薬的に許容される酸を用いて製造されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用するための他の酸の塩類もまた本発明の範囲内に含まれる。
本発明の状況においては：
− Ｃｔ−Ｃｚ（式中、ｔおよびｚは、１から６の数値を取ることができる。）は、ｔからｚ個の炭素原子を有していてよい炭素鎖を意味すると理解されている；例えばＣ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有していてよい炭素鎖を意味すると理解されている；
− アルキルは、飽和直鎖状または分枝状脂肪族基を意味すると理解されている；例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
− アルケニルは、例えば、１つまたは２つのエチレン性不飽和基を含む直鎖状または分枝状モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪族基を意味すると理解されている、
− アルキレンは、飽和直鎖状または分枝状二価アルキル基を意味すると理解されている；例えば、Ｃ１−６−アルキレン基は、１から６個の炭素原子の直鎖状または分枝状二価炭素鎖、例えばメチレン、エチレン、１−メチル−エチレンまたはプロピレンを表す；
− アミノは、ＮＨ２基を表すと理解されている；
− アルコキシは、−Ｏ−アルキル基を表すと理解されている、
− アセチルは、−Ｃ（Ｏ）−基を意味すると理解されている、
− シアノは、−ＣＮ基を意味すると理解されている、
− ヒドロキシルは、−ＯＨ基を意味すると理解されている、
− ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解されている、
− ハロアルキルは、これの１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を意味すると理解されている。例として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル基を挙げることができる、
− ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族単環基を意味すると理解されている。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたはトリアジン基を挙げることができる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第１群の化合物は、Ｒが水素原子、または相互に独立して、フッ素原子または（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくはフェニル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す化合物から構成される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定したとおりである。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第２群の化合物は、Ｒが水素原子、またはメチル、エチル、プロピル、イソブチルもしくはアリル基を表す化合物から構成され、該メチル、エチルもしくはイソブチル基は、相互に独立して、フッ素原子、ヒドロキシル基、シクロプロピル基もしくはフェニル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定したとおりである。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第３群の化合物は、Ｒ１が１つ以上のハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５もしくはヒドロキシル基で場合により置換されているフェニルもしくはナフチル基を表す化合物で構成されている；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に規定したとおりである。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第４群の化合物は、Ｒ１が１つ以上のハロゲン原子またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ２もしくはヒドロキシル基で場合により置換されているフェニルもしくはナフチル基を表す化合物で構成されている；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記に規定したとおりである。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第５群の化合物は、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、またはＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択された１つ以上の置換基を表す化合物で構成されている；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定したとおりである。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第６群の化合物は、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはメチル、エチル、ＮＨ２、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルファニルもしくはエタンスルホニル基から選択された１つ以上の置換基を表す化合物で構成されている；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定したとおりである。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第７群の化合物は、（式中、
− Ｒは、水素原子、またはメチル、エチル、プロピル、イソブチルもしくはアリル基を表し、該メチル、エチルもしくはイソブチル基（単数または複数）は、相互に独立して、フッ素原子、またはヒドロキシル、シクロプロピルもしくはフェニル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている；
− Ｒ１は、１つ以上のハロゲン原子、またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ２もしくはヒドロキシル基で場合により置換されたフェニルもしくはナフチル基を表す；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはメチル、エチル、ＮＨ２、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルファニルもしくはエタンスルホニル基から選択された１つ以上の置換基を表す。）の化合物
およびこれらの酸付加塩から構成される。
上記に規定した下記の第１から７群の組み合わせもまた本発明の範囲内に含まれる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ−［（４−アミノフェニル）（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−５−ブロモ−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（メチルスルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−メチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４−クロロ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフサ−２−イル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−｛（フェニル）［２−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンズアミド；
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［（フェニル）（２−プロピル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）メチル］ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］（フェニル）メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛（フェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−エチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−エチル−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩。
本発明の化合物は、グリシントランスポーター阻害剤ＧｌｙＴ１としての特異的活性、特に改良された活性プロファイルおよび改良された安全性プロファイルを示す。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１によって例示される方法によって製造することができる。
Figure 2012517411
一般式（ＩＩ）（式中、ＲおよびＲ１は、上記に規定したとおりである。）のジアミンは、特にＲが水素原子、またはアリルもしくはフェニルメチル基を表す場合は、活性化された酸、例えば混合無水物または一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは、例えばベンゾトリアゾール、アシル尿素もしくはハロゲン原子に由来する離脱基を表し、Ｒ２は、上記に規定したとおりである。）の酸クロリドを介して活性化された酸と、当業者には公知の方法を用いて結合される。
一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、水素原子を表す。）の化合物は、さらにまた一般式（Ｉ）（式中、Ｒは：
− 水素化分解を介して窒素を脱保護することによって、フェニルメチル基、
− または、例えば当業者には公知の方法によってパラジウム（０）錯体を介して窒素を脱保護することによって、アルケニル基、好ましくはアリル基のいずれかを表す。）の化合物から製造することもできる。
一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子以外である。）の化合物はさらにまた一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子を表す。）の化合物から出発して、ＲＸタイプ（式中、Ｒは上記に規定したとおりであり、Ｘはメシル酸塩もしくはハロゲンである。）のハロゲン化物もしくはメシル酸塩を用いた、アセトニトリル中の無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での該一般式（Ｉ）の化合物のアルキル化によって、またはＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅタイプの反応もしくは当業者には公知の方法に従った適切なアルデヒドもしくは適切なケトン、もしくは当業者には公知の方法に従ったエポキシド誘導体を用いた還元アミン化を介してのいずれかで製造することもできる。
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１基は、ヒドロキシで置換されたフェニル基である。）の化合物は、メトキシで置換された一般式（Ｉ）の対応する化合物から、当業者には公知の方法を使用することによって入手できる。
一般式（ＩＩ）のジアミンは、アミン（ＩＩａ）については下記のスキーム２ならびにアミン（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）についてはスキーム３によって例示される方法によって製造することができる。
Figure 2012517411
エステル（ＩＶ）は、トリメチルアルミニウム錯体および例えばモルホリンなどの適切なアミンを例えばトルエンなどの溶媒を還流させながら加熱することによってアミド（Ｖ）に変換される。アミン（Ｖ）は、化合物（ＶＩ）を得るために、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中のフェニルリチウムタイプのリチウム化合物を例えば−７０℃の低温で使用することによって脱保護することができる。引き続いて化合物（ＶＩＩ）を得るために、周囲温度でアセトニトリルなどの溶媒中において炭酸カリウムなどの塩基の存在下で臭化アリルを使用してＮ−アリル化が実施される。式（ＶＩＩ）のモルホリンアミドは、エーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中において、低温で一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、上記に規定したとおりである。）のリチオ化芳香族化合物と反応させることができる。こうして一般式（ＩＸ）のケトンが得られ、一般式（Ｘ）のオキシムのＺ／Ｅ混合物を得るために、ピリジンを還流させながらＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させられる。
オキシム（Ｘ）は、式（ＩＩａ）のジアミンを提供するために、引き続いて水素化アルミニウムリチウムによってエーテルを還流させながら還元させられる。
Figure 2012517411
スキーム３によると、式（ＸＩ）のニトリルは、一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、上記に規定したとおりである。）のリチオ化芳香族化合物と、テトラヒドロフランまたはエーテルなどのエーテル溶媒中において、例えば−７０℃の低温で反応させられる。こうしてイミンが得られ、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元し、一般式（ＩＩｂ）のアミンを得る。アミン（ＩＩｂ）は、パラジウム触媒の存在下での水素化によって脱ベンジル化することができることで脱保護されたアミン（ＩＩｃ）を提供する。
さらに、ＳまたはＲエナンチオマーに対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラム上での高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離によって入手できる、またはジベンゾイル酒石酸などのキラル酸を使用した一般式（ＩＩ）のラセミ酸アミンの分解によって、またはジアステレオ異性体塩の分別的および選択的再結晶化によって入手できる。
式（ＩＶ）のエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，９３４８−９３５５に記載された方法に従って製造される。
式（ＸＩ）のニトリルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記載された方法に従って製造される。
一般式（ＶＩＩＩ）のリチオ化誘導体類は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸クロリド類は、市販で入手できる、または当業者には公知の方法から類推して製造される。
以下の実施例では、本発明の一部の化合物の製造を例示している。これらの実施例では：
− 微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムＨＰＬＣは、得られた化合物の構造およびエナンチオマー純度を確証する、
− ＮＭＲ記述については、「ｍ」はマルチプレット、「ｓ」はシングレット、「ｔ」はトリプレット、「ｄ」はダブレット、「ｑ」はカルテットを表し、「ｄｘｄ」はダブルダブレット、「ｔｘｔ」はトリプルトリプレット、「ｄｘｔ」はダブルトリプレットなどを表す。
− 実施例の標題の括弧内に示された数は、下記の表１および２の第１欄の数に対応する、
− 用語「ｄｅｃｏｍｐ．」は、「分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」を表す、
− 括弧内のローマ数字は、合成スキームに示した対応する一般式に対応する、
− 使用された術語は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）勧告に従った命名である、
化合物の名称では、長音記号「−」は用語の一部であり、長音記号「＿」は行の最後での中断のためだけに使用される；中断がない場合は抹消すべきであり、通常の長音記号や空白に置換されてはならない。
（化合物番号９）：Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
１．１（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（式Ｖの化合物）
１０ｍＬのモルホリン（１１５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの三ツ首フラスコ中、２９ｍＬの２Ｎトリメチルアルミニウム（５８ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬの無水トルエンの溶液にアルゴン下で滴下し、この混合液を６０℃で１５分間加熱する。２０ｇのエチル−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキシレート（７７．１ｍｍｏｌ）を含む１９０ｍＬの無水トルエン溶液をチューブに通して反応媒質中に移し、引き続いて還流させながら一晩加熱する。冷却後、この混合液を攪拌しながら水６０ｍＬで慎重に加水分解させる。生成された沈降物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、その後ジクロロメタンですすぎ洗う。濾液は、減圧下で蒸発する。
得られた残留物はエーテルから粉砕する。こうして１８．３５ｇの一般式（Ｖ）の（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノンが濃いベージュ色の固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．２６（ｍ，９Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
融点：１７６−１７７°Ｃ
１．２．（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（式ＶＩの化合物）
１０ｇの（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（Ｖ）（３３．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１Ｌの三ツ首フラスコのなかで−７０℃で４００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に装填する。５０ｍＬの０．８Ｍフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）（４０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７０℃で１時間放置する。
水１００ｍＬを用いて加水分解を実施し、この混合液を周囲温度に戻す。抽出後、有機相を濃縮し、次に残留物をエーテル中に取り上げる。このエーテル相を事前に酸性化した水相に注入する。抽出後、水相を水性アンモニアで塩基性化し、次にジクロロメタンで抽出する（３×２００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。こうして５．２ｇの（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（ＶＩ）が濃いベージュ色の固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
融点：９７．５−９８°Ｃ
１．３．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（式ＶＩＩの化合物）
７．４ｇの（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（ＶＩ）（３７．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコのなかで１００ｍＬのアセトニトリルおよび１０．４ｇの炭酸カリウム（７５．４ｍｍｏｌ）中に装填する。３．９ｍＬの臭化アリル（４５．２ｍｍｏｌ）の溶液をこの懸濁液に滴下する。反応媒質を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮する。
残留物を１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に減圧下で蒸発する。こうして一般式（ＶＩＩ）の８．９ｇの（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノンは油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
１．４．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン（一般式ＩＸの化合物）
３．２ｇの（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（ＶＩＩ）（１３．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２５０ｍＬの三ツ首フラスコのなかで−７０℃で７０ｍＬのテトラヒドロフラン中に装填する。１６．２ｍＬの１Ｍフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）を滴下し、混合液を−７０℃で１時間放置する。水２０ｍＬを用いて加水分解した後、混合液を周囲温度へ戻す。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル中に取り上げる。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。残留物を、石油エーテルと酢酸エチルの混合液を用いて実施して溶出させるシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。こうして２ｇの（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンが油の形態で得られる（一般式ＩＸの化合物）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔｘｔ，Ｊ＝７．３ および １．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，Ｊ＝１７ および ２Ｈｚ，１Ｈ）、５（ｍ，Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｘｔ，Ｊ＝５．６ および １．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
１．５．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン−Ｏ−ベンジルオキシム（一般式Ｘの化合物）
０．８ｇの（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン（ＩＸ）（３．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコのなかで１２ｍＬのピリジン中に装填し、次に０．９１ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．４ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を還流下一晩加熱し、次に減圧下で濃縮する。
残留物を水性アンモニアで塩基性化した水中に取り上げ、次にジクロロメタンで３回抽出する。有機相を併せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。粗生成物を、ジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合液を用いて実施して溶出させるシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。こうして一般式（Ｘ）の１．２ｇの（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシムは油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ，８Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ および １．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｘｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ および １．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
１．６．［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩａ）
０．３２ｇの水素化アルミニウムリチウム（８．４ｍｍｏｌ）を窒素下で５０ｍＬの三ツ首フラスコのなかで１５ｍＬのエーテル中に装填する。０．７ｇの（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン−Ｏ−ベンジルオキシム（Ｘ）（２．１ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのエーテルに引き続いて加え、次にこの混合液を４０℃で３時間加熱する。冷却後、反応媒質を１．４ｍＬの０．１Ｍ二重酒石酸塩水溶液を用いて０℃で一晩掛けて加水分解する。
反応媒質を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合液を用いて実施して溶出させる、シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。こうして０．３ｇの［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩａ）は油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．３６−７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，Ｊ＝１３．５ および ５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，Ｊ＝１３．５ および ６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）。
１．７．Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉａ）
０．１５ｇの［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩａ）（０．６６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコのなかで０．１８ｇの炭酸カリウム（１．３１ｍｍｏｌ）の存在下で３ｍＬのジクロロメタン中に０℃で装填する。０．１９ｇの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．７９ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのジクロロメタンの溶液を加え、この混合液を周囲温度で一晩攪拌しながら放置する。反応媒質を引き続いて１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次に水（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を用いて連続的に洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。残留物を、ジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合液を用いて実施して溶出させる、シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。こうして０．２４ｇのＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉａ）は油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｘｄ，Ｊ＝８．５ および ２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｘｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
１．８．Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
３．５ｍｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．００３ｍｍｏｌ）および０．１４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．９ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬのジクロロメタン溶液を、還流冷却器を装備したアルゴン下の１０ｍＬの丸底フラスコのなかに装填する。この反応媒質を４０℃で加熱し、その後に０．１３ｇのＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉａ）（０．３ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのジクロロメタンを加え、この混合液を４０℃でさらに２時間加熱する。冷却後、混合液は１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、引き続いて５ｍＬの炭酸ナトリウム溶液を用いて加水分解する。
有機相を分離し、５ｍＬの１Ｎ塩酸を用いて２回洗浄する。水相を併せ、次に水性アンモニアでｐＨ９へ塩基性化し、引き続いて２５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。こうして０．１ｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られ、この生成物をエーテル中での塩基の分解、その後のエーテル中の過剰の１Ｎ塩酸の添加によって塩酸塩形で塩化する。得られた固体を濾過して取り出し、次に真空下で乾燥する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｍ，１Ｈ）、８（ｄ，Ｊ ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｘｄ，Ｊ＝８．６ および ２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
融点＝１６２．５−１６３．５°Ｃ
（化合物番号５）：Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
２．１ 一般式（ＩＩｂ）の［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン。
３ｇの２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボニトリル（ＸＩ）（１５．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で５００ｍＬの三ツ首フラスコのなかで１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に−７０℃で装填する。３７．８ｍＬのフェニルリチウム（３０．２ｍｍｏｌ）の０．８Ｍ溶液（シクロヘキサン／エーテル）を滴下する。
反応混合液を−７０℃で２時間半放置し、次に水３０ｍＬを用いて−２０℃で加水分解する。
抽出後、有機相を濃縮し、次に残留物を４０ｍＬのメタノール中に取り上げる。これに２．８ｇの水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応媒質を周囲温度で一晩攪拌しながら放置する。
減圧下で蒸発させた後、残留物を１００ｍＬのエーテルおよび水１００ｍＬ中に取り上げる。
媒質を１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、次にエーテル相を抽出する。
水相を水性アンモニアで塩基性化し、次に１００ｍＬのジクロロメタンを用いて２回再抽出する。有機相を併せ、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。こうして４．１５ｇの［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｂ）が、冷温で結晶化する油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ）、４．４（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，４Ｈ）。
融点＝６３．５−６４°Ｃ。
分析サンプルは、エーテル中での塩基の分解、過剰の１Ｎ塩酸エーテル溶液の添加、およびその後の減圧下での濃縮によって塩酸塩の形態で得られる。
融点＝１４０−１４２°Ｃ
２．２ ［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｃ）
０．４３ｇの［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｂ）（１．５４ｍｍｏｌ）を、３時間にわたり４０℃で４水素雰囲気下のＰａｒｒボトル内の２０ｍＬのエタノールおよび５ｍＬの１Ｎ塩酸中において１０％パラジウム炭素のスパチュラチップの存在下で装填する。
触媒を濾過した後、次に減圧下で濃縮させ、残留物を３０ｍＬのジクロロメタンおよび水性アンモニアで塩基性化した水３０ｍＬ中に取り上げる。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。こうして０．２４ｇの［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｃ）が冷温で固化する黄色油の形態で得られ、これを次の段階でそのまま使用する。
融点＝４６．５−４７°Ｃ
分析サンプルは、エーテル中での塩基の分解、エーテル中での過剰の１Ｎ塩酸の添加、およびその後の減圧下での濃縮によって塩酸塩の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １０．１２−８．７１（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
融点＝２２０−２２３°Ｃ（ｄｅｃｏｍｐ．）
２．３Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
２．４ｇの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．８ｍｍｏｌ）、１．４５ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．８ｍｍｏｌ）および２．１ｇの１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコのなかで２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液中に装填し、この混合液を周囲温度で１５分間攪拌する。１．７ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｃ）を含む２０ｍＬのジクロロメタン溶液中に加え、この混合液を周囲温度で一晩攪拌する。
この反応媒質を引き続いて１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次に水（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で連続的に洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。
こうして１．８ｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られる。分析サンプルは、ジクロロメタン中での塩基の分解、エーテル中での過剰の１Ｎ塩酸の添加およびその後の減圧下での濃縮によって塩酸塩の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｘｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。
融点＝１４８−１５０°Ｃ
（化合物番号１９）：２−クロロ−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
０．１５ｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．３８ｍｍｏｌ）および０．１０ｇの炭酸カリウム（０．７６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコのなかで２ｍＬのアセトニトリル中に装填し、これに４０μＬのヨードエタン（０．４６ｍｍｏｌ）を加える。
反応媒質を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物を引き続いて１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次に水（５ｍＬ）で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。こうして８２ｇの２−クロロ−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られ、この生成物をジクロロメタン中での塩基の分解、エーテル中の過剰での１Ｎ塩酸の添加および次に減圧下での濃縮によって塩酸塩形で塩化する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｘｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ および ２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．５２（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
融点＝１５２−１５５°Ｃ
（化合物番号２２）：２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］（フェニル）メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
１９６ｍｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で密閉試験管のなかで、０．８１ｍＬの２，２−ジメチルオキシラン（９．１３ｍｍｏｌ）の存在下で２ｍＬの無水エタノール中に装填する。反応媒質を１００℃で４０分間、マイクロ波放射線を用いて加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物を水とジクロロメタンの混合液中に取り上げる。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。残留物は、ジクロロメタンとメタノールの混合液を用いて実施して溶出させる、シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。こうして５８ｍｇの２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］（フェニル）メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが油の形態で得られ、この生成物をエーテル中での分解、エーテル中での過剰の１Ｎ塩酸の添加および次に減圧下での濃縮によって塩化する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．９１−９．４６（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．８７−５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，６Ｈ）。
融点：１７８．５−１７９．０°Ｃ
（化合物番号２３）：２，６−ジクロロ−Ｎ−｛（フェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１１７ｍｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で密閉試験管内のなかで、４６ｍｇの炭酸水素ナトリウム（０．５５ｍｍｏｌ）および６４ｍｇの２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルフォネート（０．２７ｍｍｏｌ）の存在下で１．５ｍＬの無水エタノール中に装填する。反応媒質を１００℃で４時間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物を水とジクロロメタン中に取り上げる。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合液を用いて実施して溶出させる、シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。こうして５８ｇの２，６−ジクロロ−Ｎ−｛（フェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．１２（ｍ，４Ｈ）。
融点：８２−８３°Ｃ
（化合物番号１８）：２−クロロ−Ｎ−［（２−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
０．１５ｇのＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．３９ｍｍｏｌ）および２ｍＬのホルムアルデヒドを２５ｍＬの丸底フラスコのなかで２ｍＬのギ酸中に装填する。反応混合物を１００℃で一晩加熱する。冷却後、媒質を加水分解し、水性アンモニアでｐＨ＝９へ塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発する。２，６−ジクロロ−Ｎ−［（２−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドが油の形態で得られ、この生成物をエーテル中での塩基の分解、エーテル中での過剰の１Ｎ塩酸の添加およびその後減圧下での濃縮によって塩化する。８０ｍｇの２，６−ジクロロ−Ｎ−［（２−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １０．８０−１０．４２（ｍ，１Ｈ）、９．５１（ｍ，１Ｈ）、８．３１−７．２９（ｍ，８Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０１−１．０３（ｍ，１０Ｈ）。
融点：１６８．５−１６９．５°Ｃ
表１に記載した他の化合物は、実施例１から７に記載した方法に従って、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の適切なアミン、式（ＶＩＩＩ）の適切なリチウム化合物、式（ＩＩＩ）の適切なカルボン酸誘導体または適切なアルキル化剤から出発して得られる。
本発明の一部の化合物の化学構造は、以下の表１に例示されている。
表中では：
− 「塩」の欄では、「−」は塩基形にある化合物を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を意味し、括弧内の数は（塩基：酸）の比率を示す、
− Ｒ、Ｒ１およびＲ２の欄内では：
− 「Ｃｌ」は、塩素を表す、
− 「Ｂｒ」は、臭素を表す、
− 「ＣＨ３」は、メチルを表す、
− 「Ｃ２Ｈ５」は、エチルを表す、
− 「ＮＨ２」は、アミノを表す、
− 「ＯＣＨ３」は、メトキシを表す、
− 「Ｐｈ」は、フェニルを表す、
− 「ＳＯ２Ｃ２Ｈ５」は、エタンスルホニルを表す、
− 「ＣＦ３」は、トリフルオロメチルを表す、
− 「Ｒ２」欄内では、置換基の前にある数は、一般式（Ｉ）におけるこれらの位置を示している。
− 表に記載の化合物は、１つ以上の水の分子によって溶媒和された塩酸塩形で提供されている。
− 表内の化合物番号１３および１４は、ＣＨＩＲＡＬｐａｋ（登録商標）ＡＤ ２０μｍカラムおよび溶媒としての９５／５ イソヘキサン／プロパン−２−オール混合液を使用して分取用ＨＰＬＣによって分離される１対のエナンチオマーを形成する。
表１に記載の化合物についての物理的特性、融点および旋光度は、表２に記載されている。
表２では：
− 「［αＤ］２０°Ｃ」欄は、表に記載の化合物の波長５８９ｎＭおよび温度２０℃での旋光度の分析結果を示している。括弧内に示した溶媒は、旋光度（°）を測定するために使用された溶媒に対応し、文字「ｃ］は、単位ｇ／１００ｍＬでの溶媒の濃度を示している；「Ｎ．Ａ．」は、旋光度測定が適用されないことを意味している。
− 「ＬＣＭＳ ＭＨ＋」カラムは、陽性ＥＭＩモードでＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐタイプの装置で実施されるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー結合質量分析法）、またはＤＣＩ−ＮＨ３技術を使用して、もしくはＷａｔｅｒｓ ＧＣＴタイプの装置上での電子衝撃技術を使用してＡｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ（ＥＢＥ）装置でのＭＳ（質量分析法）による直接導入のいずれかを使用する質量分析法による生成物の分析によって観察された分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）を示している。
Figure 2012517411
Figure 2012517411
Figure 2012517411
本発明の化合物は、一連の薬理学的試験を受けており、治療活性を有する物質としてのこれらの利点が証明されている。
天然ヒトトランスポーターＧＬｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の試験。
［１４Ｃ］グリシンの取込みについて、試験化合物の存在下または非存在下で組み込まれた放射能を測定することによって、天然ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）内で試験する。細胞は、０．０２％フィブロネクチンで前処理した培養皿内で４８時間にわたり単層として培養する。実験当日に、培養培地を取り除き、細胞はｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）バッファーを用いて洗浄する。３７℃でバッファー（コントロールバッチ）または様々な濃度の試験化合物または１０ｍＭのグリシン（非特異的取込みの決定）いずれかの存在下での１０分間にわたるプレインキュベーション後に、引き続いて１０μＭの［１４Ｃ］グリシン（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加える。インキュベーションは３７℃で１０分間継続し、この反応はｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファーを用いて２回洗浄することによって停止させる。次に１００μＬの液体シンチラントを加え、１時間にわたり攪拌した後に、細胞によって組み込まれた放射能を推定する。計数は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンター上で実施する。本化合物の有効性は、コントロールバッチによって組み込まれた放射能の差によって規定されるグリシンの特異的取込みを５０％減少させる化合物の濃度であるＩＣ５０および１０ｍＭグリシンを受け入れたバッチによって決定する。
本発明の化合物は、本試験において、およそ０．００１から１０μＭのＩＣ５０を有する。
表３には、本発明に記載の化合物についてのＩＣ５０の結果の一部の例が示されている。
Figure 2012517411
一般式（Ｉ）（Ｒ２は、特に１つ以上のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表す。）の本発明のキラル化合物およびこれらのラセミ化合物を対象に実施した試験結果は、これらが脳内に存在するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤であることを証明している。
これらの結果は、本発明の化合物を神経変性疾患もしくは認知症と関連する認識および／または行動障害を治療するため；精神病、特に統合失調症（欠損型および生産型）；または神経遮断薬誘導性の急性もしくは慢性の錘体外路系症状を治療するため；様々の形態の不安、パニック発作、恐怖症もしくは強迫神経障害を治療するため；心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病を治療するため；双極性障害、躁病障害もしくは気分障害を治療するため；またはアルコール依存症もしくは離脱に起因する障害、性行動の障害、摂食障害、偏頭痛障害、疼痛もしくは睡眠障害を治療するために使用できることを示唆している。
このため本発明に記載の化合物は、薬剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である薬剤を製造するために使用できる。
そこでまた別の態様によると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸を備える付加塩またはさもなければ水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
本発明のまた別の主題は、塩基または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態にあるおよび適切であれば適合する賦形剤との混合物としての、有効量の本発明に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。
前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って選択される。
本発明に記載の医薬組成物は、そこで経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与用として企図することができる。
単位投与形は、例えば、経口摂取または注射できる錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤もしくは懸濁剤、またはパッチもしくは坐剤であってよい。軟膏剤、ローション剤および洗眼液は、局所投与のために想定できる。
前記単位形は、医薬剤形に従って、体重１ｋｇ当り０．０１から２０mgの有効成分の毎日の投与を許容するために投与される。
錠剤を製造するためには、希釈剤、例えばラクトース、微結晶セルロースもしくはデンプンなどから構成することのできる医薬ビヒクルおよび製剤アジュバント、例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動剤、例えばシリカ、または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートもしくはステアリルフマル酸ナトリウムを微粉化もしくは非微粉化有効成分に加える。湿潤剤もしくは界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムもまた添加できる。製造技術は、直接打錠法、乾式増粒法、湿式増粒法またはホットメルト法であってよい。
錠剤は、裸であってよい、例えばスクロースを用いた糖衣錠、または様々なポリマーもしくは他の適切な材料によるコーティング錠であってよい。これらは、ポリマーマトリックスまたはコーティングに使用される特定ポリマーによる有効成分の急速放出、遅延もしくは持続放出を可能にするように設計できる。
ゼラチンカプセル剤を製造するために、有効成分を乾燥医薬ビヒクル（単純混合法、乾式もしくは湿式増粒法、またはホットメルト法）または液体もしくは半固体医薬ビヒクルと混合する。
ゼラチンカプセル剤は、急速、持続性もしくは遅延性活性（例えば、腸溶形のため）を有することができるように、硬質もしくは軟質であってよく、ならびに薄膜でコーティングされていてもされていなくてもよい。
シロップもしくはエリキシルの形態にある、またはドロップの形態で投与するための組成物は、有効成分を甘味料、好ましくはカロリーゼロの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、フレーバー増強剤および着色剤と結び付けて含むことができる。
水分散性散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤もしくは湿潤剤、または分散剤、例えばポリビニルピロリドンとの、ならびに甘味料およびフレーバー改良剤との混合物として含むことができる。
直腸投与のためには、直腸温度で溶解する結合剤を用いて製造される坐剤に、例えばカカオ脂もしくはポリエチレングルコールが用いられる。
非経口投与のためには、薬理学的に適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張性食塩液もしくは注射用無菌溶液が利用される。
有効成分は、さらにまた任意で１つ以上のビヒクルもしくは添加物とともに、またはさもなければポリマーマトリックスもしくはシクロデキストリン（パッチもしくは持続放出製剤）を備えるマイクロカプセルの形態で製造することもできる。
本発明に記載の局所用組成物は、皮膚と適合性の媒質を含んでいる。局所用組成物は、特に水性、アルコール性もしくは水性／アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンもしくはエーロゾルの形態で、またはイオン性および／もしくは非イオン性脂質を含む小胞性分散液の形態で提供することができる。これらの医薬剤形は、考慮中の当分野の従来方法に従って製造される。
例として、錠剤形にある本発明に記載の化合物の単位投与形は、以下の成分を含むことができる：
本発明に記載の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口経路によって、１日当り投与される有効成分の用量は、１回または数回の摂取で０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲に及んでよい。
より高用量もしくは低用量が適切である特定の場合があってよい；このような用量は、本発明の範囲外ではない。通常の方法では、各患者にとって適切な用量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
本発明は、また別の態様によると、上述した病状を治療するための方法であって、有効量の本発明に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩のうちの１つの患者への投与を含む方法にさらに関する。

Claims (21)

  1. 塩基または酸付加塩の形態にある、一般式（Ｉ）：の化合物。
    Figure 2012517411
     （式中、
    − Ｒは、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基から選択される基を表し、これらの基は、相互に独立して、フッ素原子、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されており、前記フェニル基は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されている；
    − Ｒ１は、相互に独立して、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、フェニルもしくはヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルもしくはナフチル基を表し、前記フェニル基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、前記ヘテロアリール基はハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている；
    − Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基から選択される１つ以上の置換基を表し；前記フェニル基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている；
    − Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
    − Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
    − Ｒ４およびＲ５は一緒に、これらを有する窒素原子とともに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはアゼピン環から選択された環を形成することができる；
    − Ｒ３およびＲ４は一緒に、これらを有する原子とともに、５または６員環を形成することができる；
    − Ｒ３およびＲ６は一緒に、これらを有する原子とともに、５または６員環を形成することができる。）。
  2. Ｒは、水素原子、または相互に独立して、フッ素原子または（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくはフェニル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１は、１つ以上のハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５もしくはヒドロキシル基で場合により置換されているフェニルもしくはナフチル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）に記載の化合物。
  4. Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択された１つ以上の置換基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. − Ｒは、水素原子、またはメチル、エチル、プロピル、イソブチルもしくはアリル基を表し、前記メチル、エチルもしくはイソブチル基（単数または複数）は、相互に独立して、フッ素原子、またはヒドロキシル、シクロプロピルもしくはフェニル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている基である；
    − Ｒ１は、１つ以上のハロゲン原子、またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ２もしくはヒドロキシル基で場合により置換されたフェニルもしくはナフチル基を表す；
    − Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはメチル、エチル、ＮＨ２、メトキシ、トリフルオロメチル、メタンスルファニルもしくはエタンスルホニル基から選択された１つ以上の置換基を表す；
    ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの酸付加塩。
  6. Ｎ−［（４−アミノフェニル）（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−５−ブロモ−４−クロロベンズアミド；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−５−（メチルスルファニル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−メチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    （−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    （＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４−クロロ−５−（エタンスルホニル）−２−メトキシベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフサ−２−イル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    ２−クロロ−Ｎ−｛（フェニル）［２−メチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    ２−クロロ−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンズアミド；
    ２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［（フェニル）（２−プロピル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）メチル］ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    ２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］（フェニル）メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    ２，６−ジクロロ−Ｎ−（フェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    ２−クロロ−Ｎ−［（２−シクロプロピルメチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    （＋）−２−クロロ−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−エチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，６−ジメチルベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    ２−エチル−Ｎ−［（２−エチル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
    から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 一般式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2012517411
     （式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に規定したとおりである。）が一般式（ＩＩＩ）：の化合物
    Figure 2012517411
     （式中、Ｙは活性化ＯＨ基または塩素原子を表し、Ｒ２は請求項１に記載したとおりである。）
    と反応することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
  8. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
  9. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. 神経変性疾患もしくは認知症と関連する認識および／または行動障害を治療することを企図する薬剤の製造における請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 精神病、統合失調症（欠損型および生産型）または神経遮断薬誘導性の急性もしくは慢性の錘体外路系症状を治療することを企図する薬剤の製造における請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 様々の形態の不安、パニック発作、恐怖症もしくは強迫神経障害を治療することを企図する薬剤の製造における請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病の治療；双極性障害、躁病障害もしくは気分障害の治療；アルコール依存症もしくは離脱に起因する障害、性行動の障害、摂食障害もしくは偏頭痛を治療することを企図する薬剤の製造における請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 疼痛を治療することを企図する薬剤の製造における請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 睡眠障害を治療することを企図する薬剤の製造における請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. 神経変性疾患もしくは認知症と関連する認識および／または行動障害を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 精神病、統合失調症（欠損型および生産型）または神経遮断薬誘導性の急性もしくは慢性の錘体外路系症状を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 様々の形態の不安、パニック発作、恐怖症もしくは強迫神経障害を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病の治療；双極性障害、躁病障害もしくは気分障害の治療；アルコール依存症もしくは離脱に起因する障害、性行動の障害、摂食障害もしくは偏頭痛を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 疼痛を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 睡眠障害を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
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