JP6866967B2 - サイクリン依存性キナーゼcdk9の新規阻害剤 - Google Patents
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Description
(式中、
Yは、p−フルオロベンゾイル、Nが任意選択でR3によって置換されているtrans−4−アミノシクロヘキシル、及び、Nが任意選択でR3によって置換されているtrans−4−アミノシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、
Zは、NH、S、及びOからなる群から選択され、
R1は、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
R2は、水素、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、任意選択でR4によって置換されているC3〜C6ヘテロシクロアルキル、及び任意選択でR4によって置換されているフェニルからなる群から選択され、
R3は、C2〜C6アルカノイル、及びC1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R4は、シアノ及びハロゲンからなる群から選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグが提供される。
別段に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼCDK9の阻害剤に関する。特に、本発明では、式(I):
(式中、
Yは、p−フルオロベンゾイル、Nが任意選択でR3によって置換されているtrans−4−アミノシクロヘキシル、及び、Nが任意選択でR3によって置換されているtrans−4−アミノシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、
Zは、NH、S、及びOからなる群から選択され、
R1は、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
R2は、水素、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、任意選択でR4によって置換されているC3〜C6ヘテロシクロアルキル、及び任意選択でR4によって置換されているフェニルからなる群から選択され、
R3は、C2〜C6アルカノイル、及びC1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R4は、シアノ及びハロゲンからなる群から選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグが提供される。
4−(((4−(5−クロロ−2−(((1R,4r)−4−(((R)−1−メトキシプロピル−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル−1,4−ジアミン;
(1S,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル−1,4−ジアミン;
(1R,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(2−((((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)メチル)アミノ)−5−クロロピリジン−4−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)チアゾール−2−アミン;
N−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(メチルアミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((シクロヘキシルメチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(4−(2−(ベンジルアミノ)チアゾール−4−イル)−5−クロロピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((4−フルオロベンジル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−((4−(5−クロロ−2−(((1r,4r)−4−((2−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
4−(((4−(5−クロロ−2−(((1S,4r)−4−(((S)−1−メトキシプロピル−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)メルカプト)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)−N4−(4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン
を含む。
又は
の化学結合の表記は、単にパラアミノ基に対する2種類の化学結合の結びつきがシクロヘキシル基に対してトランス(trans)の構造であることを指し示しているに過ぎず、それゆえ、これら2種類の化学結合
及び
を交換することによって表記される化合物もまた本発明の範囲内にあるということが理解されるべきである。
本発明では、少なくとも1種の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体又は添加剤、及び任意選択で他の治療剤を含む、医薬組成物も提供される。
式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグ、或いはそれらを含む医薬組成物は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)及びサイクリンの活性、とりわけCDK9の活性を阻害するために使用することができる。式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌腫、扁平上皮細胞肺癌腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、星細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮細胞癌腫、結腸がん、腎臓がん、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、及び鼻咽頭癌腫からなる群から選択される1つ又は複数の疾患の処置又は予防のために使用することができる。
式(I)の化合物は、当業者に公知の標準的な合成技術を使用して、又は当技術分野で公知の方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて使用して、合成することができる。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及び他の反応条件は、当技術分野の技術に応じて変動し得る。更なる指針として、以下の合成方法もまた利用することができる。
5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−ボロン酸(0.7g、4.46mmol)及びピナコール(0.63g、5.35mmol)を50mLのトルエンに添加し、混合物を120℃に加温し一晩還流したところ、TLCは少量の物質が残っていることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、オイルポンプによって乾燥させて、0.92gの5−クロロ−2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンの化合物を白色固体として、収率80%で得た。MS(ESI):m/z 258.1(M+H)+。
60%水素化ナトリウムNaH(6.52g、283mmol)を乾燥テトラヒドロフランTHF(200mL)に添加し、これを氷浴によって0℃に冷却し、窒素下で保護し、次いで(S)−(+)−1−メトキシ−2−プロパノール(21g、233mmol)を滴下添加した。滴下添加の完了後、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に再び冷却し、次いでテトラヒドロフランTHF(200mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(45.3g、283mmol)の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、氷冷下での水(500mL)の滴下添加によってクエンチし、分離した。水相を酢酸エチル(200mL)で1回抽出した。有機相を合わせ、水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮し、43gの淡黄色油状粗生成物を得、これをカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって単離して、37gの(S)−1−メトキシプロパン−2−イル4−メチルベンゼンスルホネートを淡黄色油状物として、収率65.1%で得た。MS(ESI):m/z 245.1(M+H)+。
(S)−1−メトキシプロパン−2−イル4−メチルベンゼンスルホネート(5g、20.5mmol)及びtrans−1,4−シクロヘキサンジアミン(5.84g、51.2mmol)を50mLのアセトニトリルに添加し、これを90℃に加熱し、一晩反応させた。反応に続いて、TLCを完了するまで行った。反応溶液を冷却して、次いでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルと混合してカラム(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって単離して、2.5gの(1r,4R)−N1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの化合物を淡黄色液体として、収率65%で得た。MS(ESI):m/z 187.3(M+H)+。
5−ブロモチアゾール−2−アミンヒドロブロミド(105g、403mmol)を500mLのテトラヒドロフランに懸濁し、ジメチルアミノピリジン(2.41g、20mmol)を添加して白濁を形成した。テトラヒドロフラン中のジ−tert−ブチルジカルボネート(105.6g、484.6mmol)の溶液をゆっくりと滴下添加した。混合物を2日間反応させた。次いで、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン(300mL)に溶解し、シリカゲルと混合し、カラム(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1の勾配で溶出)によって単離して、45gのtert−ブチル5−ブロモチアゾール−2−イルカルバメートをオフホワイト色固体として、収率40%で得た。MS(ESI):m/z 278.98(M+H)+。
200mLのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン(64ml、446mmol)の溶液を乾燥三つ口ボトルに添加し、これを窒素下で保護し、0℃に冷却し、次いでn−ブチルリチウム(2.5M、173ml、431.7mmol)を添加した。添加が完了した後、反応を1時間行った。400mLのテトラヒドロフラン中のtert−ブチル5−ブロモチアゾール−2−イルカルバメートの溶液を0℃で滴下添加し、添加が完了した後、反応を2時間行った。TLCは反応が完了したことを示した。0℃で、氷水(5mL)のゆっくりとした添加によって反応をクエンチし、30分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(500mL)水溶液を添加し、分離した。水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル=30:1で再結晶化し、31gのtert−ブチル4−ブロモチアゾール−2−イルカルバメートを白色固体として、収率77.5%で得た。MS(ESI):m/z 278.98(M+H)+。
シアノ酢酸メチル(39.1g、395.3mmol)及び2,2−ジブロモエチルエーテル(100g、434.8mmol)を600mLのジメチルホルムアミドに添加し、DBU(90g、593mmol)を添加した。混合物を85℃で3時間加熱した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をろ過して固体を除去し、これを酢酸エチル(2×300mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、褐色油状物を得、これを減圧下で蒸留した。内部温度が65〜70℃のときに画分を受け、これは無色液体であり、放置して結晶化させて、42gの4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−メチルカルボネートを白色固体として、収率62.8%で得た。MS(ESI):m/z 178.2(M+H)+。
4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−メチルカルボネート(42g、248.4mmol)を、400mlのエチレングリコールジメチルエーテル及び40mlのメタノールに溶解し、これを氷浴で0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(11.1g、149mmol)を少しずつ添加した。添加の完了後、混合物を自然に室温に加温して16時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。次いで、反応溶液を濃縮し、次いでメタノールの添加後に再び濃縮して過剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエンチし、次いで濃縮した。残渣をカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって単離して、28gの4−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルを淡黄色油状物として、収率79.5%で得た。MS(ESI):m/z 142.1(M+H)+。
4−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル、tert−ブチル4−ブロモチアゾール−2−イルカルバメート、及びトリフェニルホスフィンを無水テトラヒドロフランTHFに添加し、これを0℃に冷却し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADを滴下添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで40℃に加温して一晩撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルと混合し、カラム(石油エーテル/酢酸エチル=50/1、30/1、20/1)によって単離して、365mgのtert−ブチル(4−ブロモチアゾール−2−イル)((4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメートを白色固体として、収率50%で得た。MS(ESI):m/z 402.1(M+H)+。
5−クロロ−2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び炭酸ナトリウムを、ジメチルエーテル/H2O/ジオキサンの混合物に添加し、これを2回窒素置換し、次いでtert−ブチル(4−ブロモチアゾール−2−イル)((4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(pph3)4を添加した。系を3回窒素置換し、次いで70℃まで加温して6時間反応させた。TLCが出発物質の半分しか残っていないことを示したとき、加熱を停止し、反応物を処理した。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及びメタノールを添加した。混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、カラム(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)によって単離して、3.2gのtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメートを白色泡沫状固体として、収率55%で得た。MS(ESI):m/z 453.1(M+H)+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(3.2g、7.1mmol)、(1r,4R)−N1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(3.9g、21.2mmol)、及びジイソプロピルエチルアミンDIPEAを、30mLのジメチルスルホキシドに添加し、これを窒素下で保護し、次いで100〜110℃まで加温して2日間反応させた。反応をTLC及びLCMSによってモニターした。出発物質のtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメートが完全に消費され、BOCの除去を伴う中間体の一部が残っているとき、反応を停止した。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチル(60mL)で希釈し、水(150mL)を氷冷下で添加し、分離した。次いで、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をカラム(アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=80/20/0.001)によって単離して、700mgの4−(((4−(5−クロロ−2−(((1R,4r)−4−(((R)−1−メトキシプロピル−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルを淡黄色固体として、収率19.1%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H)、7.38(s,1H)、6.97(s,1H)、5.92(brs,1H)、4.45(d,J=8.0Hz,1H)、4.02(dd,J1=2.8Hz,J2=12Hz,2H)、3.71〜3.74(m,4H)、3.54〜3.56(m,1H)、3.35(s,3H)、3.21〜3.25(m,2H)、3.00〜3.05(m,1H)、2.50〜2.60(m,1H)、2.15(d,J=9.6Hz,2H)、2.04〜2.07(m,1H)、1.95(d,J=12.8Hz,3H)、1.74〜1.82(m,3H)、1.10〜1.30(m,4H)、1.00(d,J=8.4Hz,3H)、MS(ESI):m/z 519.3(M+H)+。
tert−ブチル4−ブロモチアゾール−2−カルバメート(12.53g、107.91mmol)、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(20g、71.94mmol)、及びトリフェニルホスフィンを、360mLの無水THF(再蒸留)に添加し、これを−10℃に冷却し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD(21.82g、107.91mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで50℃まで加温して3時間反応させた。TLCは出発物質の消失を示した。次いで、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルと混合し、カラム(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、20/1)によって単離して、21gのtert−ブチル(4−ブロモチアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメートを白色固体として、収率87.5%で得た。MS(ESI):m/z 519.3(M+H)+。
tert−ブチル(4−ブロモチアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(21g、1.51mmol)、5−クロロ−2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(30g、3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.04g、0.151mmol)、及びNa2CO3(15g、3.78mmol)を、500mLのジオキサン及び100mLの水に添加し、これを窒素下で保護し、次いで90℃まで加温して一晩反応させた。反応をTLC及びLCMSによってモニターした。tert−ブチル(4−ブロモチアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメートが完全に消費されたとき、反応を停止した。反応溶液を冷却し、次いで水(100mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1、25:1)によって単離して、19.4gのtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメートを白色固体として、収率81.5%で得た。MS(ESI):m/z 428.1(M+H)+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート、及びtert−ブチル(1r,4r)−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメートをDMSOに添加し、ジイソプロピルエチルアミンDIEAを添加した。混合物を100℃まで加温して2日間反応させた。TLCが、出発物質が消失したことを示したとき、加熱を停止し、反応物を処理した。反応溶液を室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、カラム(石油エーテル/酢酸エチル=3/1、2:1、1:1)によって単離して、3.6gのtert−ブチル((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを淡黄色固体として、収率40%で得た。MS(ESI):m/z 522.2(M+H)+。
tert−ブチル((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(2.9g、5.56mmol)をテトラヒドロフラン/ジクロロメタン(20mL/20mL)に添加し、これを窒素下で保護し、0℃に冷却し、次いで20mLのトリフルオロ酢酸を滴下添加した。混合物を室温で2時間反応させた。反応をTLCによってモニターした。反応溶液を濃縮し、次いで氷水にゆっくりと注いだ。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン:酢酸エチル=2:1と共に激しく撹拌し(beat)、ろ過し、乾燥させて、1.6gの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを白色固体として、収率68%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H)、7.33(s,1H)、6.96(s,1H)、5.21〜5.30(m,1H)、4.32(d,J=8.0Hz,1H))、3.99〜4.03(m,2H)、3.53〜3.61(m,1H)、3.38〜3.44(m,2H)、3.23(t,J=6.4Hz,2H)、2.68〜2.74(m,1H)、2.11〜2.13(m,2H)、1.85〜2.13(m,3H)、1.70〜1.73(m,2H)、1.10〜1.45(m,7H)。MS(ESI):m/z 422.2(M+H)+。
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(0.422g、1mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、これを窒素下で保護し、塩化アセチルを添加した。大量の固体が沈殿し、TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をろ過し、メチルtert−ブチルエーテル共に激しく撹拌し、乾燥させて、187mgのN−((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミドを白色固体として、収率41%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H)、7.33(s,1H)、6.96(s,1H)、5.30〜5.34(m,1H)、5.20〜5.30(m,1H)、4.32(d,J=8.0Hz,1H)、3.99〜4.03(m,2H)、3.78〜3.83(m,1H)、3.62〜3.64(m,1H)、3.41(t,J=12Hz,2H)、3.24(t,J=6.4Hz,1H)、2.13〜2.15(m,2H)、2.00〜2.09(m,2H)、1.95(s,3H)、1.70〜1.73(m,2H)、1.20〜1.49(m,7H)。MS(ESI):m/z 464.1(M+H)+。
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(0.357g、0.846mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.118g、0.846mmol)、及び炭酸カリウム(0.116g、0.846mmol)を10mLのDMFに添加し、これを窒素下で保護し、次いで100℃まで加温して2日間反応させた。反応を、TLC及びLCMSによってモニターし、反応が停止した後、処理した。反応溶液を冷却し、次いで氷水(20mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1、15:1、10:1)によって単離して、0.070gの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを淡黄色固体として、収率17%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H)、7.33(s,1H)、6.96(s,1H)、5.65(brs,1H)、4.40(d,J=8.0Hz,1H)、3.95〜4.06(m,2H)、3.49〜3.70(m,3H)、3.28〜3.45(m,5H)、3.18(t,J=6.4Hz,1H)、2.96〜3.05(m,2H)、2.76〜2081(m,1H)、2.14〜2.28(m,6H)、1.85〜1.95(m,3H)、1.70〜1.73(m,2H)、1.41〜1.60(m,2H)、1.13〜1.40(m,5H)。MS(ESI):m/z 480.3(M+H)+。
水素化ナトリウムNaH(1.46g、0.037mmol)を乾燥テトラヒドロフランTHF(1L)に添加し、これを氷冷下で0℃に冷却し、窒素下で保護し、次いで(R)−(−)−1−メトキシプロパン−2−オール(3g、0.033mmol)を滴下添加した。滴下添加の完了後、混合物を室温まで加温して1.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に再び冷却し、次いでテトラヒドロフランTHF(80mL)中のp−トルエンスルホニルクロリドTosCl(6.47g、0.034mmol)の溶液を滴下添加した。添加の間、温度は10℃未満であった。添加後、混合物を室温(32℃)で一晩撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、氷冷下での飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の滴下添加によってクエンチして、分離した。水相を酢酸エチル(30mL)で2回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物をカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって単離して、4.2gの(R)−1−メトキシプロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネートを淡黄色油状物として、収率52%で得た。MS(ESI):m/z 245.1(M+H)+。
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(600mg、1.2mmol)、(R)−1−メトキシプロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネート(293mg、1.42mmol)、及び炭酸カリウム(327mg、2.4mmol)を20mLのアセトニトリルに添加し、これを窒素下で保護し、90℃まで加温して一晩撹拌した。反応をLC−MSによってモニターした。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物を厚層分取プレート(ジクロロメタン/メタノール=8/1)によって単離して、30mgの(1S,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを白色固体として、収率4.3%で得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H)、7.29(s,1H)、6.96(s,1H)、5.59(brs,1H)、4.36(d,J=8.0Hz,1H)、3.95〜4.06(m,2H)、3.49〜3.65(m,2H)、3.40〜3.49(m,1H)、3.22〜3.39(m,6H)、3.11〜3.20(m,2H)、2.95〜3.10(m,1H)、2.08〜2.30(m,4H)、1.79〜1.96(m,2H)、1.62〜1.71(m,2H)、1.09〜1.40(m,12H)、0.72〜0.98(m,2H)。MS(ESI):m/z 494.3(M+H)+。
水素化ナトリウムNaH(60%、1.46g、0.037mol)を乾燥テトラヒドロフランTHF(1L)に添加し、これを氷冷下で0℃に冷却し、窒素下で保護し、次いで(S)−(+)−1−メトキシプロパン−2−オール(3g、0.033mol)を滴下添加した。滴下添加の完了後、混合物を室温まで加温して1.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に再び冷却し、次いでテトラヒドロフランTHF中のp−トルエンスルホニルクロリドTosClの溶液を滴下添加した。添加の間、温度は10℃未満であった。添加後、混合物を室温(32℃)で一晩撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、氷冷下での飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の滴下添加によってクエンチして、分離した。水相を酢酸エチル(30mL)で2回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物をカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって単離して、4.5gの(S)−1−メトキシプロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネートを淡黄色油状物として、収率55%で得た。MS(ESI):m/z 245.1(M+H)+。
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(422mg、1mmol)、(S)−1−メトキシプロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネート(122mg、0.5mmol)、及び炭酸カリウム(276mg、2mmol)を15mLのアセトニトリルに添加し、これを窒素下で保護し、90℃まで加温して一晩撹拌した。反応をLC−MSによって、反応が25%完了するまでモニターした。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物を厚層分取プレート(ジクロロメタン/メタノール=8/1)によって単離して、83mgの(1R,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを白色固体として、収率17%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H)、7.33(s,1H)、6.96(s,1H)、5.30(brs,1H)、4.37(d,J=8.0Hz,1H)、3.99〜4.03(m,2H)、3.52〜3.59(m,1H)、3.25〜3.49(m,4H)、3.36(s,3H)、3.16〜3.25(m,2H)、3.06〜3.10(m,1H)、2.60〜2.65(m,1H)、2.16(d,J=10.8Hz,2H)、2.00〜2.08(m,2H)、1.89〜1.95(m,2H)、1.33〜1.45(m,4H)、1.12〜1.29(m,4H)、1.07(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z 494.2(M+H)+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(0.7g、1.6mmol)、tert−ブチル(1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシルカルバメート(0.748g、3.2mmol)、及びトリエチルアミン(0.458g、4.8mmol)を10mLのジメチルスルホキシドに添加した。混合物を110℃に加熱して48時間撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、反応溶液を氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1、2:1)によって単離して、tert−ブチル((1r,4r)−4−(((5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートを黄色固体として、収率26%で得た。MS(ESI):m/z 536.2(M+H)+。
tert−ブチル((1r,4r)−4−(((5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(230mg、0.43mmol)をジクロロメタン(10mL)に添加し、これを窒素下で保護し、0℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸を滴下添加した。混合物を室温で1時間反応させた。反応をTLCによってモニターした。反応溶液を濃縮し、次いで氷水にゆっくりと注いだ。混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を厚層分取プレート(ジクロロメタン/メタノール=5/1)によって単離して、0.065gの4−(2−((((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)メチル)アミノ)−5−クロロピリジン−4−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)チアゾール−2−アミンを淡黄色油状物として、収率34.8%で得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(s,1H)、7.11(s,1H)、6.95(s,1H)、3.84〜3.88(m,2H)、3.32(t,J=11.2Hz,2H)、3.16〜3.17(m,2H)、3.16(d,J=6.8Hz,2H)、3.04(d,J=6.8Hz,2H)、2.75〜2.80(m,1H)、1.81〜1.92(m,5H)、1.61〜1.64(m,2H)、1.49〜1.51(m,1H)、1.12〜1.29(m,5H)、0.92〜1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 436.3(M+H)+。
4−フルオロベンズアミド(0.65g、4.68mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドDMF(15mL)に溶解し、NaH(0.19g、4.68mmol)を室温で添加した。反応溶液を室温で10分間撹拌し、次いでtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(1g、2.34mmol)を添加した。反応溶液を55℃まで加温して4時間反応させた。反応をTLCによってモニターした。反応を停止し、次いで反応溶液を水に注ぎ、EA(3×20mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を厚層分取プレート(PE:EA=1:1)によって単離して、0.032gのN−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−フルオロベンズアミドを白色固体として、収率3.1%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H)、8.52(s,1H)、8.30(s,1H)、7.93〜7.96(m,2H)、7.41(s,1H)、7.19(t,J=8.4Hz,2H)、5.35〜5.38(m,1H)、4.00〜4.04(m,2H)、3.40〜3.50(m,2H)、3.24(t,J=6.4Hz,2H)、1.95〜2.01(m,1H)、1.72〜1.76(m,2H)、1.36〜1.45(m,2H)。(ESI+):m/z 447.1[M+H]+。
tert−ブチル(1r,4r)−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(10.0g、46.7mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(5.2g、37.4mmol)、及び炭酸カリウム(12.9g、93.4mmol)をアセトニトリル(150mL)に添加した。反応を80℃で16時間撹拌した。反応をTLCによってモニターした。出発物質がほとんど残っていないとき、反応を停止した。反応溶液を室温に冷却してろ過した。ろ液を回転蒸発によって乾燥させ、シリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって単離して、6.3gのtert−ブチル((1r,4r)−4−((2−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを黄白色固体として、収率50%で得た。MS(ESI):m/z 273.2(M+H)+。
tert−ブチル((1r,4r)−4−((2−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(6g、22.0mmol)を、希塩酸−テトラヒドロフラン(80mL)に溶解した。反応を室温で2時間撹拌したところ、大量の固体が沈殿した。反応溶液をろ過した。ケーキを乾燥させて、5.1gの(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(ジヒドロクロリド)を白色固体として、収率94.8%で得た。MS(ESI):m/z 173.2(M+H)+。
tert−ブチル4−ブロモチアゾール−2−イルカルバメート(20.0g、71.7mmol)、5−クロロ−2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(37.0g、143.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.6g、0.151mmol)、及びNa2CO3(22.8g、245mmol)を1,4−ジオキサン/H2O(350mL/40mL)に溶解し、これを3回窒素置換して、次いで90℃で16時間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。出発物質が少し残っており、5−クロロ−2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(18.5g、71.7mmol)を更に添加した。反応物を3回窒素置換して、85℃で、追加で18時間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。約95%の出発物質が生成物に変換された。反応溶液を室温に冷却してろ過した。ろ液を回転蒸発によって乾燥させ、シリカゲルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって単離して、11.0gのtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメートを白色固体として、収率47%で得て、別に10gの粗生成物を得た。MS(ESI):m/z 330.0(M+H)+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメート(200mg、0.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(239mg、0.91mmol)をTHF(4mL)に溶解し、これを3回窒素置換し、メタノールMeOH(78mg、2.43mmol)を添加した。混合物を室温で1分間撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD(184mg、0.91mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル/酢酸エチル=10:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフによって単離して、205mgのtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(メチル)カルバメートを白色固体として、収率98%で得た。MS(ESI):m/z 344.1(M+H)+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(メチル)カルバメート(200mg、0.58mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(150mg、0.64mmol)、ジイソプロピルエチルアミンDIEA(375mg、2.9mol)、及びフッ化セシウム(265mg、1.74mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)に溶解した。反応を120℃で2日間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。生成物が生成したとき、水(40mL)を反応溶液に添加した。混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでジクロロメタン/メタノール=6:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフィーによって単離して、80mgの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(メチルアミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを淡黄色固体として、収率35%で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(s,1H)、7.61〜7.62(m,1H)、7.29(s,1H)、7.04(s,1H)、6.70(d,J=7.6Hz,1H)、3.59〜3.61(m,2H)、3.37〜3.42(m,3H)、3.25(s,3H)、2.87(d,J=4.8Hz,2H)、2.74〜2.77(m,2H)、1.90〜1.96(m,4H)、1.12〜1.23(m,4H)。(ESI+):m/z 396.2[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメート(200mg、0.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(239mg、0.91mmol)をTHF(5mL)に溶解し、これを3回窒素置換し、シクロヘキシルメタノール(207mg、1.82mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD(184mg、0.91mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル/酢酸エチル=10:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフによって単離して、255mgのtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(シクロヘキシルメチル)カルバメートを白色固体として、収率99%で得た。(ESI+):m/z 426.1[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(シクロヘキシルメチル)カルバメート(250mg、0.59mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(288mg、1.17mmol)、ジイソプロピルエチルアミンDIEA(379mg、2.93mol)、及びフッ化セシウム(268mg、1.76mmol)を、ジメチルスルホキシド(8mL)に溶解した。反応物を120℃で2日間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。生成物が生成したとき、水(30mL)を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール=3:1(2×30mL)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1→20:1)によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン/メタノール=8:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフィーによって単離して、100mgの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(シクロヘキシルメチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを淡黄色固体として、収率30%で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(s,1H)、7.67〜7.69(m,1H)、7.25(s,1H)、7.01(s,1H)、6.71(d,J=7.6Hz,1H)、3.50〜3.53(m,1H)、3.36〜3.47(m,2H)、3.13(t,J=6.0Hz,2H)、2.94〜2.97(m,2H)、2.72〜2.81(m,1H)、1.99〜2.02(m,4H)、1.61〜1.77(m,5H)、1.19〜1.33(m,7H)、0.91〜1.01(m,2H)。(ESI+):m/z 478.3[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメート(200mg、0.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(239mg、0.91mmol)をTHF(5mL)に溶解し、これを3回窒素置換し、次いでベンジルアルコール(131mg、1.21mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミンDIEA(184mg、0.91mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル/酢酸エチル=8:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフによって単離して、246mgのtert−ブチルベンジル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメートを白色固体として、収率97%で得た。(ESI+):m/z 420.1[M+H]+。
tert−ブチルベンジル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメート(240mg、0.57mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(280mg、1.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミンDIEA(369mg、2.86mol)、及びフッ化セシウム(268mg、1.71mmol)を、ジメチルスルホキシド(8mL)に溶解した。反応物を120℃で3日間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。生成物が生成したとき、水(30mL)を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール=3:1(2×35mL)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン/メタノール=6:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフィーによって単離して、100mgの(1r,4r)−N1−(4−(2−(ベンジルアミノ)チアゾール−4−イル)−5−クロロピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを淡黄色固体として、収率30%で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(t,J=6.0Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.26〜7.40(m,6H)、7.05(s,1H)、6.72(d,J=7.6Hz,1H)、4.52(d,J=5.6Hz,2H)、3.46〜3.53(m,4H)、2.97(brs,2H)、2.81(brs,1H)、1.99〜2.01(m,4H)、1.18〜1.34(m,4H)。(ESI+):m/z 472.1[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメート(200mg、0.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(239mg、0.91mmol)をTHF(5mL)に溶解し、これを3回窒素置換し、次いで4−フルオロベンジルアルコール(153mg、1.21mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでDIAD(184mg、0.91mmol)を添加した。反応を室温で2時間撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、PE/EA=10:1の展開溶液の分取TLCクロマトグラフによって単離して、248mgのtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(4−フルオロベンジル)カルバメートを淡黄色固体として、収率93%で得た。(ESI+):m/z 438.1[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(4−フルオロベンジル)カルバメート(240mg、0.55mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(268mg、1.10mmol)、ジイソプロピルエチルアミンDIEA(353mg、2.74mol)、及びフッ化セシウム(251mg、1.65mmol)を、ジメチルスルホキシド/N,N−ジメチルアセトアミド(3mL/3mL)に溶解した。反応物を120℃で3日間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。生成物が生成したとき、水(35mL)を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール=3:1(2×30mL)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン/メタノール=8:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフィーによって単離して、100mgの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((4−フルオロベンジル))アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを淡黄色固体として、収率30%で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22〜8.24(m,1H)、7.98(s,1H)、7.41〜7.44(m,2H)、7.32(s,1H)、7.18(t,J=8.8Hz,2H)、7.04(s,1H)、6.73(d,J=7.6Hz,1H)、4.50(d,J=5.6Hz,2H)、3.52〜3.55(m,3H)、3.29(s,3H)、2.96(brs,2H)、2.97(brs,1H)、1.98〜2.01(m,4H)、1.21〜1.23(m,4H)。(ESI+):m/z 490.2[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)カルバメート(200mg、0.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(239mg、0.91mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、これを3回窒素置換し、次いでシクロプロピルメタノール(131mg、1.82mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD(184mg、0.91mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル/酢酸エチル=10:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフによって単離して、230mgのtert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(シクロプロピルメチル)カルバメートを黄白色固体として、収率98%で得た。(ESI+):m/z 384.1[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)(シクロプロピルメチル)カルバメート(220mg、0.57mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(280mg、1.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミンDIEA(370mg、2.86mol)、及びフッ化セシウム(262mg、1.72mmol)を、ジメチルスルホキシド/N,N−ジメチルアセトアミド(3mL/3mL)に溶解した。反応物を120℃で2日間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。生成物が生成したとき、水(35mL)を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール=3:1(2×30mL)で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン/メタノール=7:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフィーによって単離して、100mgの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを淡黄色固体として、収率35%で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(s,1H)、7.84(t,J=5.6Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.04(s,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,2H)、3.52〜3.55(m,3H)、3.29(s,3H)、3.17(t,J=6.4Hz,2H)、2.94(brs,1H)、2.70〜2.85(m,1H)、1.97〜2.01(m,4H)、1.18〜1.23(m,5H)、0.46〜0.49(m,2H)、0.23〜0.24(m,2H)。(ESI+):m/z 436.3[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(250mg、0.55mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(270mg、1.10mmol)、ジイソプロピルエチルアミンDIEA(355mg、2.75mol)、及びフッ化セシウム(251mg、1.65mmol)を、ジメチルスルホキシド/N,N−ジメチルアセトアミド(3mL/3mL)に溶解した。反応物を120℃で3日間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。生成物が生成したとき、水(30mL)を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール=3:1(3×30mL)で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)によって単離して、粗製物を黄色固体として得た。粗製物を、ジクロロメタン/メタノール=5:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフィーによって単離して、80mgの4−((4−(5−クロロ−2−(((1r,4r)−4−((2−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルを淡黄色固体として、収率28%で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(t,J=6.0Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.35(s,1H)、7.03(s,1H)、6.71(d,J=7.6Hz,1H)、3.91〜3.95(m,2H)、3.67(d,J=6.4Hz,2H)、3.45〜3.54(m,6H)、3.30(s,3H)、2.98(brs,2H)、2.81(brs,1H)、2.00〜2.02(m,4H)、1.86〜1.89(m,2H)、1.69〜1.72(m,2H)、1.19〜1.32(m,5H)。(ESI+):m/z 505.3[M+H]+。
(R)−1−メトキシプロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネート(2.0g、8.2mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、trans−1,4−シクロヘキサンジアミン(2.34g、20.5mmol)を添加した。反応物を85℃で16時間撹拌還流した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を室温に冷却してろ過した。ろ液を回転蒸発によって乾燥させ、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(28%アンモニア水溶液を0.1%含有)=10:1)によって単離して、600mgの(1r,4S)−N1−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを黄色油状物として、収率40%で得た。(ESI+):m/z 187.2[M+H]+。
tert−ブチル(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(200mg、0.44mmol)、(1r,4S)−N1−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(200mg、1.08mmol)、及びジイソプロピルエチルアミンDIPEA(284mg、2.9mol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解した。反応物を130℃で2.5日間撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。生成物が生成したとき、水(30mL)を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン/イソプロパノール=3:1(3×30mL)で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)によって単離して、粗製物を褐色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン/メタノール=8:1の展開溶媒を用いた分取TLCクロマトグラフィーによって単離して、50mgの4−(((4−(5−クロロ−2−(((1S,4r)−4−(((S)−1−メトキシプロピル−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルを淡黄色固体として、収率22%で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(t,J=6.0Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.35(s,1H)、7.03(s,1H)、6.69(d,J=8.0Hz,1H)、3.91〜3.95(m,2H)、3.66(d,J=6.4Hz,2H)、3.55〜3.65(m,1H)、3.47〜3.51(m,3H)、3.29(s,3H)、3.17(d,J=4.8Hz,1H)、1.86〜1.99(m,6H)、1.66〜1.74(m,2H)、0.99〜1.26(m,8H)。(ESI+):m/z 519.3[M+H]+。
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(5.0g、20.8mmol)を50mLのテトラヒドロフラン(50mL)に溶解して、次いでNaH(996mg、24.9mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌して、次いで2,4−ジブロモチアゾール(5.0g、20.8mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。100mlの飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加した後、混合物を、各回50mlの酢酸エチルで2回抽出した。次いで、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)によって単離して、4.2gの4−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)チアゾールを白色固体として、収率73%で得た。(ESI+):m/z 278.0[M+H]+。
4−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)チアゾール(2.0g、7.22mmol)及び5−クロロ−2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(3.71g、14.44mmol)を、20mlのジオキサンと4mlの水との混合溶媒に添加し、Pd(dppf)Cl2(161mg、0.22mmol)及びNa2CO3(2.3g、21.66mmol)を更に添加した。混合物を、窒素下で保護しながら、80℃に加熱し、一晩撹拌した。50mlの水を反応溶液に添加した後、混合物を、各回50mlの酢酸エチルで2回抽出した。次いで、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって単離して、1.45gの4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)チアゾールを白色固体として、収率61.2%で得た。(ESI+):m/z 329.1[M+H]+。
4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)チアゾール(300mg、0.915mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(245mg、1.006mmol)、及びK2CO3(104mg、2.745mmol)を5mLのDMSOに添加した。次いで、混合物を、撹拌しながら100℃に加熱して48時間反応させた。反応をLCMSによってモニターし、ほとんどの出発物質は完全に反応した。反応溶液を室温に冷却して、次いで50mLの水を添加した。次いで、混合物を、各回10mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで回転蒸発によって濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって単離した。最後に、111.0mgの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを、淡褐色固体として、収率25.3%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H)、7.50(s,1H)、6.95(s,1H)、4.39(d,J=8.0Hz,1H)、4.31(d,J=6.4Hz,2H)、4.03(dd,J1=3.2Hz,J2=11.2Hz,2H)、3.59〜3.61(m,1H)、3.54(t,J=4.8Hz,2H)、3.44〜3.47(m,2H)、3.37(s,3H)、2.85(t,J=5.2Hz,2H)、2.53〜2.54(m,1H)、2.15〜2.18(m,3H)、2.00〜2.03(m,2H)、1.73〜1.76(m,2H)、1.46〜1.52(m,2H)、1.15〜1.37(m,5H)。(ESI+):m/z 481.2[M+H]+。
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(8.12g、10mmol)及びN−ブロモスクシンイミドNBS(13.71g、2448mmol)を400mLのジクロロメタンに添加し、これを0℃に冷却し、次いでトリフェニルリンをゆっくりと少しずつ添加した。反応物を室温で1〜2時間撹拌し、TLCは出発物質の消失を示した。反応溶液を水(100mL)に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)によって単離して、6.2gの4−(ブロモメチル)−テトラヒドロ−2H−ピランを無色液体として、収率49%で得た。(ESI+):m/z 179.0[M+H]+。
4−(ブロモメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン及びチオ酢酸カリウムを60mLのDMFに添加した。混合物を90℃まで加温して2時間反応させた。TLCが、出発物質が消失したことを示したとき、加熱を停止し、反応物を処理した。反応溶液を室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合してカラム(石油エーテル/酢酸エチル=30/1、20:1、10:1)によって単離して、1.8gのメチルS−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオアセテートを黄色油状物として、収率69%で得た。(ESI+):m/z 175.1[M+H]+。
メチルS−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオアセテートをTHFに添加し、これを窒素下で保護し、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムをバッチにゆっくりと添加し、一晩反応させた。反応をTLCによってモニターした。反応溶液をテトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、適切な量の硫酸ナトリウム十水和物をバッチにゆっくりと添加した。混合物を10分間撹拌し、ろ過し、濃縮して、0.68gの粗生成物である(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルメルカプタンを黄色油状物として、収率100%で得た。(ESI+):m/z 133.1[M+H]+。
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルメルカプタン(0.632g、4.8mmol)をテトラヒドロフランTHFに溶解し、これを窒素下で保護し、0℃に冷却し、次いで水素化ナトリウムNaH(0.2g、4.8mmol)をバッチにゆっくりと添加し、室温で10分間反応させた。30mLのテトラヒドロフランTHF中の2,4−ジブロモチアゾールの溶液を滴下添加して一晩反応させた。TLCが、反応がほとんど完了したことを示したとき、反応を停止した。反応溶液を飽和塩化アンモニウムに注いでクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1、20:1)によって単離して、0.7gの4−ブロモ−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルフヒドリル)チアゾールをオフホワイト色固体として、収率60%で得た。(ESI+):m/z 294.0[M+H]+。
4−ブロモ−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルフヒドリル)チアゾール(0.45g、1.512mmol)、5−クロロ−2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.788g、3.0mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムPd(PPh3)4(0.18g、0.151mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.405g、3.78mmol)を、20mLのジオキサン及び4mLの水に添加し、これを窒素下で保護し、次いで90℃まで加温して一晩反応させた。反応をTLC及びLCMSによってモニターした。出発物質が完全に消失したとき、反応を停止した。反応溶液を冷却して、次いで水(80mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1、25:1)によって単離して、0.27gの4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルフヒドリル)チアゾールを黄色油状物として、収率42%で得た。(ESI+):m/z 345.0[M+H]+。
4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルフヒドリル)チアゾール(0.27g、0.756mmol)、(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(0.203g、0.831mmol)、及びK2CO3(0.313g、2.268mmol)をDMSOに添加し、これを窒素下で保護し、次いで100℃まで加温して2日間反応させた。反応をTLC及びLCMSによってモニターした。出発物質である4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルフヒドリル)チアゾールが残っていたが、反応を停止した。反応混合物を冷却して酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(800mL)を氷浴下で添加し、分離した。次いで、水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1)によって単離して、0.135gの(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルフヒドリル)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを黄色固体として、収率34.5%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H)、7.98(s,1H)、6.99(s,1H)、4.42(brs,1H)、3.91〜4.10(m,2H)、3.55〜3.71(m,3H)、2.83〜3.52(m,12H)、2.13〜2.17(m,4H)、1.95〜2.05(m,1H)、1.69〜1.87(m,2H)、1.31〜1.56(m,5H)、1.02〜1.35(m,4H)、0.79〜0.95(m,1H)。(ESI+):m/z 497.2[M+H]+。
tert−ブチル(4−ブロモチアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(1g、1.512mmol)、2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.95g、3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.22g、0.151mmol)、及びNa2CO3(0.703g、3.78mmol)を、15mLのジオキサン及び30mLの水に添加し、これを窒素下で保護し、次いで80℃まで加温して一晩反応させた。反応をTLC及びLCMSによってモニターした。出発物質が完全に消失したとき、反応を停止した。反応溶液を冷却して、次いで水(50mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって単離して、0.27gのtert−ブチル(4−(2−クロロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメートを黄色油状物として、収率42%で得た。(ESI+):m/z 410.1[M+H]+。
tert−ブチル(4−(2−クロロピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバメート(0.388g、0.95mmol)、tert−ブチル((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(0.244g、1.14mmol)、Pd2(dba)3(0.026g、3.8mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド、(±)−2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルBINAP(0.035g、0.0285mmol)をトルエンに添加し、これを窒素下で保護し、次いで120℃まで加温して一晩反応させた。反応をTLCによってモニターした。出発物質が完全に消失したとき、反応を停止した。反応溶液を冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)に注いで分離した。次いで、水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、600mgの((1r,4r)−4−((4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを黄褐色油状物として得た。粗生成物を次のステップに直接使用し、収率は次のステップで算出した。(ESI+):m/z 488.3[M+H]+。
tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.6g、0.95mmol)をメタノールに添加し、5mLの塩酸(6N)を添加して一晩反応させた。次いで、反応溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して、pH=7に調整した。次いで、水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出して濃縮した。残渣を、ジクロロメタン:メタノール=10:1に一晩浸漬し、ろ過した。ろ液を濃縮して、0.12gの(1r,4r)−N1−(4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを淡黄色油状物として、収率31%(2ステップ)で得た。(ESI+):m/z 388.2[M+H]+。
(1r,4r)−N1−(4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(0.66g、1.7mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.240g、1.7mmol)、及び炭酸カリウム(0.235g、1.7mmol)を、N,Nジメチルホルムアミドに添加して、これを窒素下で保護し、次いで100℃まで加温して2日間反応させた。反応をTLC及びLCMSによってモニターした。出発物質が少し残っていたが、反応を停止した。反応溶液を冷却して、次いで水(30mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物を厚層分取プレート(ジクロロメタン/メタノール=8:1)によって単離して、0.057gの(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)−N4−(4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを黄色油状物として、収率15%で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95〜8.02(m,1H)、6.79〜6.89(m,3H)、5.48(brs,1H)、4.65〜4.85(m,1H)、3.98〜4.01(m,2H)、3.57〜3.61(m,3H)、3.35〜3.42(m,5H)、3.18〜3.20(m,2H)、2.89〜2.92(m,2H)、2.61〜2.68(m,1H)、2.17〜2.27(m,3H)、2.04〜2.08(m,3H)、1.87〜1.96(m,1H)、1.69〜1.73(m,2H)、1.20〜1.50(m,10H)、0.79〜0.95(m,2H)。(ESI+):m/z 446.3[M+H]+。
がん細胞成長に対するCDK9阻害剤の効果を試験することによって、本発明者らは、がん細胞増殖を阻害することに関する化合物の選択性を評価した。
DMSOに希釈した化合物1及び14を、検出されたCDKタンパク質(Invitrogen、USA)とそれぞれ混合し、室温で30分間インキュベートし、次いでキナーゼ/Z’−LYTE(Kinase/Z’−LYTE)(商標)ペプチド基質混合物(Invitrogen、USA)と4×ATPとを混合した。混合系を384ウェル白色不透明プレートに移し、室温で1時間反応させ、5μLの展開溶液(Invitrogen、USA)を添加し、室温で1時間反応させ、最後に、停止試薬(Invitrogen、USA)を添加して反応を終了し、MD SpectraMax I3Xマイクロプレートリーダー(Molecular Devices、USA)を使用して蛍光値を読み取った。試験されたCDKタンパク質に対する化合物1及び14のIC50値を、読み取った蛍光値に基づいて、Prism5.0(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して算出し、以下の表4に示した。
4種の細胞、急性骨髄球性白血病細胞株(AML)OCI−AML−3、急性前骨髄球性白血病細胞株NB−4、急性骨髄球性白血病細胞株(AML)HL−60、及び急性骨髄球性白血病細胞株(AML)MV4−11(全てATCCから購入)に対し、多数の細胞の生化学的エンドポイント及び機能的エンドポイントを測定することによって、細胞のCDK9及び細胞のシグナル伝達経路に関連する他のタンパク質キナーゼ、例えば、RNAPII、XIAP、MCL−1、c−MYC、BCL−2等に対する化合物1の効果を評価した。0μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、及び3μMの異なる濃度の化合物1(DMSO中)、並びに1μMの参照薬物であるジナシクリブ及びHY−16462(CDK9−IN−2)(Shanghai Haoyuanから購入)(DMSO中)を使用して、これらの細胞株を2時間処理して、次いで試料を採取した。これらの細胞株におけるCDK9、RNAPII、XIAP、MCL−1、c−MYC、BCL−2のリン酸化に対する化合物1の効果を決定した(図1a〜d)。
細胞死がアポトーシスによるものか壊死によるものかを証明するために、4種の細胞株、急性骨髄球性白血病細胞株(AML)OCI−AML−3、急性前骨髄球性白血病細胞株NB−4、急性骨髄球性白血病細胞株(AML)HL−60、及び急性骨髄球性白血病細胞株(AML)MV4−11(全てATCCから購入)において、アポトーシスに密接に関連するDNA修復酵素であるポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼPARP、及びシステイン含有アスパラギン酸タンパク質分解酵素であるカスパーゼ3のタンパク質剪断に対する化合物1の効果を細胞で検出した。0μM、0.01μM、0.03μM、及び0.1μMの異なる濃度の化合物1(DMSO中)、0.01μMのジナシクリブ(DMSO中)、並びに0.1μMのHY−16462(DMSO中)を使用して、異なる細胞を処理して、次いで細胞を24時間後に採取した。ウェスタンブロットを使用して、DNA修復酵素であるポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼPARP、及びシステイン含有アスパラギン酸タンパク質分解酵素であるカスパーゼ3のタンパク質剪断に対する、異なる濃度の薬物の効果を、異なる時間間隔で検出した。
細胞が、投与後、どの周期で阻止されるかを研究するために、3種の細胞株、急性前骨髄球性白血病細胞株NB−4、急性骨髄球性白血病細胞株(AML)HL−60、及び急性骨髄球性白血病細胞株(AML)MV4−11において、これらの細胞株の細胞周期分布に対する化合物1の効果を試験した。0μM、0.01μM、0.03μM、及び0.1μMの異なる濃度の化合物1(DMSO中)、0.01μMのCDK9キナーゼ阻害剤であるジナシクリブ(DMSO中)、並びに0.1μMのHY−16462(DMSO中)を使用して、HL−60、MV4−11、又はNB−4細胞株を、12時間、24時間、又は48時間処理し、次いで細胞を採取し、1×PBS緩衝液で2回洗浄し、75%エタノールによって−20℃で24時間固定し、次いで1×PBS緩衝液で2回洗浄した。0.5mLの1×PBS緩衝液及び0.5mLのPI染色溶液(BD Bioscience、USAから購入)を細胞に添加し、細胞を、37℃で15分間、染色のために暗所に置いた。細胞周期分布をフローサイトメトリー(BD FACS Calibur)によって測定した。結果を図3a〜cに示した。
4〜6週齢のBalb/c雌マウス24匹をShanghai Slack Laboratory Animals Co., Ltd.から購入し、SPF実験室で飼育した。飲料水及び詰め材(padding)をオートクレーブによって無菌処理した。全ての操作を無菌状態で実行した。0日目に、5×106個のMV4−11急性顆粒球白血病細胞(ATCCから購入)を全マウスの背中の左側に皮下注射した。15日目の開始時に全マウスを4つの群(1群当たり6匹)に分け、第1の群のマウスには、メチルセルロース(HKI)溶媒を毎日経口投与し、第2の群のマウスには、1日当たり10mg/kgマウス体重の用量の化合物1を経口投与し、第3の群のマウスには、1日当たり20mg/kgマウス体重の用量の化合物1を経口投与し、第4の群のマウスには、1日当たり30mg/kgマウス体重の用量の化合物1を毎日経口投与した。投与の開始から、皮下腫瘍の長さ/幅をノギスで毎日測定し、マウスの体重を毎日記録し、マウスの体重に対する化合物1の効果を観察した。43日目に、マウスを犠牲にし、皮下腫瘍を取り出し、腫瘍を秤量及び比較し、次いでタンパク質溶解物の試料を、使用のために、腫瘍試料組織から調製した。16日目〜43日目以内の皮下腫瘍成長の傾向を計数し、腫瘍体積を、長さ×幅×幅/2mm3として算出した。
Claims (14)
- 式(I)
(式中、
Yは、p−フルオロベンゾイル、Nが任意選択でR3によって置換されているtrans−4−アミノシクロヘキシル、及び、Nが任意選択でR3によって置換されているtrans−4−アミノシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、
Zは、NH、S、及びOからなる群から選択され、
R1は、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
R2は、水素、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、任意選択でR4によって置換されているC3〜C6ヘテロシクロアルキル、及び任意選択でR4によって置換されているフェニルからなる群から選択され、
R3は、C2〜C6アルカノイル、及びC1〜C3アルコキシ(C1〜C3)アルキルからなる群から選択され、
R4は、シアノ及びハロゲンからなる群から選択される)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - R1が塩素である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
- R2が、水素、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シアノで、任意選択で置換されている4−テトラヒドロピラニル、及びフッ素で、任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
- R3が、アセチル、2−メトキシエチル、(R)−1−メチル−2−メトキシエチル、及び(S)−1−メチル−2−メトキシエチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
- 化合物が、
4−(((4−(5−クロロ−2−(((1R,4r)−4−(((R)−1−メトキシプロピル−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル−1,4−ジアミン;
(1S,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル−1,4−ジアミン;
(1R,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(2−((((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)メチル)アミノ)−5−クロロピリジン−4−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)チアゾール−2−アミン;
N−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(メチルアミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((シクロヘキシルメチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(4−(2−(ベンジルアミノ)チアゾール−4−イル)−5−クロロピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((4−フルオロベンジル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−((4−(5−クロロ−2−(((1r,4r)−4−((2−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
4−(((4−(5−クロロ−2−(((1S,4r)−4−(((S)−1−メトキシプロピル−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1r,4r)−N1−(5−クロロ−4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)メルカプト)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;及び
(1r,4r)−N1−(2−メトキシエチル)−N4−(4−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は添加剤、及び任意選択の他の治療剤を含む、医薬組成物。
- サイクリン依存性キナーゼ9活性に関連する疾患、障害、又は状態の処置、予防、又は改善のための薬物の調製における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物の使用。
- 前記疾患、障害、又は状態ががんである、請求項7に記載の使用。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌腫、肺扁平上皮癌腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、星細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮細胞癌腫、結腸がん、腎臓がん、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、及び鼻咽頭癌腫からなる群から選択される、請求項8に記載の使用。
- 前記疾患、障害、又は状態がMDS−RAEB(骨髄異形成症候群−芽球増加型)、組織球性リンパ腫、急性B細胞白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性前骨髄球性白血病からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- サイクリン依存性キナーゼ9活性に関連する疾患、障害、又は状態の処置、予防、又は改善における使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
- 前記疾患、障害、又は状態ががんである、請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
- 前記疾患、障害、又は状態が、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌腫、肺扁平上皮癌腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、星細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮細胞癌腫、結腸がん、腎臓がん、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、及び鼻咽頭癌腫からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
- 前記疾患、障害、又は状態が、MDS−RAEB(骨髄異形成症候群−芽球増加型)、組織球性リンパ腫、急性B細胞白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性前骨髄球性白血病からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
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