JP2014506878A - Ｃｄｋ９阻害剤としての置換ビ−ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 - Google Patents

Ｃｄｋ９阻害剤としての置換ビ−ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(II)

〔式中、Ｒ１は置換アルキル基、ヘテロ環またはシクロアルキル基であるの化合物そのおよび薬学的に許容される塩類、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体およびこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。ＣＤＫ９が介在する疾患または状態、例えば癌およびここに記載する他の状態を処置するためのこれらの化合物の使用方法も提供する。

Description

関連出願の相互引用
本出願は米国仮出願番号６１／４３７,１００(２０１１年１月２８日出願)の優先権の利益を主張し、当該出願の内容を引用により本明細書に包含させる。
背景
新規治療剤の研究は、近年、疾患と関連する酵素群および他の生体分子の構造の理解の深まりに大きく支援されている。詳細な研究の対象となっている重要な酵素群の一つはタンパク質キナーゼ群である。
タンパク質キナーゼ群は、細胞内の多様なシグナル伝達過程の制御を担う、構造的に関連する酵素群の大ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. THE PROTEIN KINASE FACTS BOOK, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995)。タンパク質キナーゼ群は構造および触媒機能の保存により、共通先祖遺伝子から発生していると考えられている。ほとんど全てのキナーゼ群は類似の２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼ群は、リン酸化する基質によりファミリーに分類され得る(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など)。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBOJ. 1994, 13, 2352-2361参照)。
多くの疾患は、上記タンパク質キナーゼ介在事象によって誘発される異常細胞応答と関連する。これらの疾患は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ウイルス性疾患およびホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を発見するための医薬品化学に相当な努力が傾注されている。
サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)複合体は、興味の対象となっているキナーゼ群の一つである。これらの複合体は少なくとも触媒(ＣＤＫ自体)および調節(サイクリン)サブユニットを含む。細胞周期制御のより重要な複合体のいくつかはサイクリンＡ(ＣＤＫ１−ｃｄｃ２およびＣＤＫ２としてもしられる)、サイクリンＢ１−Ｂ３(ＣＤＫ１)およびサイクリンＤ１−Ｄ３(ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６)、サイクリンＥ(ＣＤＫ２)を含む。これらの複合体の各々は細胞周期の特定の相に関与する。さらに、ＣＤＫ７、８および９は転写制御に関与する。
ＣＤＫの活性は、他のタンパク質との一過性の結合および細胞内局在性の変化により、翻訳後に制御される。腫瘍発生はＣＤＫおよびそれらのレギュレーターの遺伝子変化および脱制御と密接に関連し、ＣＤＫの阻害剤が有用な抗癌治療であり得ることを示唆する。実際、初期の知見は、形質転換細胞と正常細胞とが、例えば、サイクリンＡ／ＣＤＫ２の要求の要求性において異なることおよび慣用の細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤で見られる一般的宿主毒性を欠く新規抗新生物剤の開発が可能であることを示唆する。細胞周期関連ＣＤＫの阻害は明らかに、例えば、腫瘍適用と関連するが、ＲＮＡポリメラーゼ制御ＣＤＫの阻害も癌適応に高度に関連し得る。
ＣＤＫは細胞周期進行および細胞転写に関与することが示されており、成長制御の喪失は疾患における異常細胞増殖と関連する(例えば、Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001, 1:222参照)。サイクリン依存性キナーゼ群の活性の亢進または一過性の異常活性化がヒト腫瘍の発生に至ることが示されている(Sherr C. J., Science 1996, 274:1672-1677)。実際、ヒト腫瘍発生は一般にＣＤＫタンパク質自体またはそれらのレギュレーターのいずれかの変化と関連する(Cordon-Cardo C., Am. J. Pat1/701. 1995; 147: 545-560; Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320; Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108)。
天然に存在するタンパク質ＣＤＫ阻害剤、例えばｐｌ６およびｐ２７は、インビトロで肺癌細胞株増殖の阻害を生じる(KambA., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998;227:139-148)。
ＣＤＫ７および９はそれぞれ転写開始および伸長に重要な役割を有すると考えられる(例えば、Peterlin and Price. Cell 23: 297-305, 2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006参照)。ＣＤＫ９阻害は、抗アポトーシスタンパク質、例えばＭｃｌ１の転写の下方制御を介する造血系の腫瘍細胞における直接のアポトーシス誘発と関連している(Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345-28348; Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793-31799; Lam et. al. Genome Biology 2: 0041.1-11, 2001; Chen et al. Blood 2005;106:2513; MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399; and Alvi et al. Blood 2005;105:4484)。固形腫瘍細胞において、ＣＤＫ９活性の下方制御による転写阻害は、アポトーシスの誘発のために、細胞周期ＣＤＫ、例えばＣＤＫ１および２の阻害と相乗する(Cai, D.-P., Cancer Res 2006, 66: 9270)。ＣＤＫ９またはＣＤＫ７を介する転写阻害は、短半減期のｍＲＮＡ、例えばマントル細胞リンパ腫におけるサイクリンＤ１の転写に依存する腫瘍細胞型に選択的非増殖性効果を有し得る。いくつかの転写因子、例えばＭｙｃおよびＮＦ−ｋＢは、選択的にＣＤＫ９をそれらのプロモーターに動員し、これらのシグナル伝達経路の活性化に依存する腫瘍はＣＤＫ９阻害に感受性であり得る。
小分子ＣＤＫ阻害剤はまた心血管障害、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症および異常細胞増殖が原因である他の血管障害の処置にも使用し得る。バルーン血管形成術後の血管平滑筋増殖および内膜過形成は、サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質の過発現により阻止される。さらに、プリンＣＤＫ２阻害剤ＣＶＴ−３１３(Ｋｉ＝９５nM)は、ラットにおいて新内膜新生の８０％を越える阻害を生じる。
ＣＤＫ阻害剤は、真菌、寄生原虫、例えば熱帯熱マラリア原虫およびＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む多様な感染源が原因の疾患の処置に使用できる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ群は、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)感染後のウイルス複製に必要であり(Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72:5626)、ＣＤＫホモログは酵母において必須の役割を有することが知られている。
ＣＤＫ９／サイクリンＴ機能の阻害は、最近、ＨＩＶ複製の予防と関連づけられ、新規ＣＤＫ生物学の発見は、故に、ＣＤＫ阻害剤の新規治療適用を開拓し続ける(Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37)。
ＣＤＫは好中球介在炎症に重要であり、ＣＤＫ阻害剤は動物モデルにおける炎症の消散を促進する。(Rossi, A.G. et al, Nature Med. 2006, 12:1056)。故にＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ９阻害剤を含み、抗炎症剤として作用し得る。
選択的ＣＤＫ阻害剤は種々の自己免疫性障害の影響を寛解させるために使用できる。慢性炎症性疾患であるリウマチ性関節炎は滑膜組織過形成により特徴づけられる。滑膜組織増殖阻害は炎症を最小化し、関節破壊を予防するはずである。関節炎のラットモデルにおいて、ＣＤＫ阻害剤タンパク質ｐ１６を発現するアデノウイルスでの処置により関節腫脹は実質的に阻止された。ＣＤＫ阻害剤は乾癬(ケラチン生成細胞過増殖により特徴づけられる)、糸球体腎炎、慢性炎症および狼瘡を含む他の細胞増殖障害に対して有効である。
ある種のＣＤＫ阻害剤は、正常非形質転換細胞の細胞周期進行を阻止する能力により、化学保護剤として有用である(Chen, et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999-2008)。細胞毒性剤使用前に癌患者をＣＤＫ阻害剤で前処置すると、一般に化学療法剤に関連する副作用を軽減できる。正常に増殖している組織は、選択的ＣＤＫ阻害剤の作用により、細胞毒性作用から保護される。
米国特許出願番号１２／８４３,４９４に次の式
〔式中、Ａ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ａ２はＮ、Ｎ(Ｏ)またはＣＲ７であり；
Ａ３はＮまたはＣＲ８であり；
Ａ４は結合、ＳＯ２、ＮＲ９またはＯから選択され；
Ｌは結合、場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
Ｘは結合またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−一部不飽和シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１６はハロゲン、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４およびＲ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２０はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−６分枝鎖アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１およびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２およびＳ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２およびＲ１５は、各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、(ＣＨ２)０−３−アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成できる。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩がＣＤＫ阻害剤として記載されている。
このような化合物はＣＤＫ阻害剤として有用であるが、医薬として使用するための、タンパク質キナーゼ群、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの組み合わせの新規阻害剤に対する多大な要求がまだある。
本発明の面の要約
癌のようなタンパク質キナーゼ関連障害のための新規処置および治療に対する必要性はなお存在している。癌、炎症、心肥大およびＨＩＶの症状の一つ以上を処置または予防または改善するのに有用な新規化合物も必要である。さらに、ここに提供する化合物を使用する、タンパク質キナーゼ群、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９およびそれらの組み合わせの活性を調節する方法が必要である。
ある態様において、本発明の化合物は式(II)
〔式中、
Ａ１はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ４はＮＲ９またはＯであり；
Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ここで、Ｒ１６は場合によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり、ある態様においてＲ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成できる。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ただし、本化合物は、ここに記載する化合物１〜３６７のいずれでもない。
さらに、本発明は、式(III)
〔式中、
Ａ１はＮまたはＣＨであり；
Ａ２はＮまたはＣＨであり；
Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
Ｘは結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｚはハロ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＮまたはＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ここで、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１およびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよび−(ＣＨ２)０−３−ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成できる。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
具体的態様において、本発明は、式(IV)
〔式中、Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり、しばしばＲ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
各Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択される場合により存在する置換基であり；同一のまたは隣接する環原子上に存在する２個のＲ２１は環化して５〜６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成でき；
Ｒ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成し、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ａ３、Ｌ、Ｒ４およびＲ３は上に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の面は、治療に使用するためのここに記載する式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明のさらに別の面は、ＣＤＫ９が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明のさらに別の面は、処置を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＣＤＫ９が介在する疾患または状態の処置方法を提供する。本発明のさらに別の面で提供されるのは、癌、心肥大(cardiac hypotrophy)、ＨＩＶおよび炎症性疾患から選択されるＣＤＫ９が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃(stomach)癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳の癌、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、泌尿生殖器癌、消化器癌、卵巣癌、前立腺癌、胃(gastric)癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵癌から成る群から選択される癌の処置方法を提供する。
本発明のさらに別の面は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物を提供する。
他の面において、本発明は、タンパク質キナーゼと本発明の化合物を接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を制御する、調節するまたは阻害する方法を提供する。一つの態様において、タンパク質キナーゼはＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９またはこれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。他の態様において、タンパク質キナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９またはこれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは細胞培養物中にある。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは哺乳動物中にある。
他の面において、本発明は、処置を必要とする対象に、タンパク質キナーゼ関連障害が処置されるように薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、タンパク質キナーゼ関連障害の処置方法を提供する。一つの態様において、タンパク質キナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９から成る群から選択される。
一つの態様において、タンパク質キナーゼ関連障害は癌である。さらに別の態様において、癌は膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃(stomach)癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳の癌、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、泌尿生殖器癌、消化器癌、卵巣癌、前立腺癌、胃(gastric)癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵癌から成る群から選択される。
一つの態様において、タンパク質キナーゼ関連障害は炎症である。他の態様において、炎症はリウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶反応に関連する。
他の態様において、タンパク質キナーゼ関連障害はウイルス感染である。一つの態様において、ウイルス感染はＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスまたはアデノウイルスと関連する。
さらに別の態様において、タンパク質キナーゼ関連障害は心肥大である。
他の面において、本発明は、処置を必要とする対象に癌が処置されるように薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、癌の処置方法を提供する。一つの態様において、癌は膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃(stomach)癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳の癌、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、泌尿生殖器癌、消化器癌、卵巣癌、前立腺癌、胃(gastric)癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵癌から成る群から選択される。
他の面において、本発明は、処置を必要とする対象に炎症が処置されるように薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、炎症の処置方法を提供する。一つの態様において、炎症はリウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶反応に関連する。
他の面において、本発明は、処置を必要とする対象に心肥大が処置されるように薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、心肥大の処置方法を提供する。
他の面において、本発明処置を必要とする対象にウイルス感染が処置されるように薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、ウイルス感染の処置方法を提供する。一つの態様において、ウイルス感染はＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスまたはアデノウイルスと関連する。
一つの態様において、本発明の化合物により処置される対象は哺乳動物である。他の態様において、哺乳動物はヒトである。
他の面において、本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤またはその塩と同時にまたは逐次的に投与される。一つの態様において、当該化合物またはその塩を、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＶＴ−３１３、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を遮断する薬剤、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築された融合タンパク質、ＮＦ−カッパＢ機能阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド類、金化合物、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルノミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシンまたはそれらの誘導体の１種以上と同時にまたは逐次的に投与する。
他の面において、本発明は、タンパク質キナーゼ関連障害の処置のために有効量のタンパク質キナーゼ調節化合物を使用するための指示書と共に包装された式Ｉまたは式IIのタンパク質キナーゼ調節化合物を含む、タンパク質キナーゼ関連障害処置パッケージを提供する。
ある態様において、本発明の化合物は、ａｂｌ、ＡＴＫ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ｐａｎＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＧＳＫ３−アルファ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰ３、ＩＲＡＫ１、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＴＲＫＢ、ＣＡＭＫII、ＣＫ１、ＣＫ２、ＲＡＦ、ＧＳＫ３Ｂｅｔａ、ＭＡＰＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ＭＳＴ２、ＮＥＫ２、ＡＡＫ１、ＰＫＣアルファ、ＰＫＤ、ＲＩＰＫ２およびＲＯＣＫ−IIから成る群から選択されるタンパク質キナーゼ群を含むが、これらに限定されないタンパク質キナーゼのモジュレーターとしてさらに特徴づけられる。
好ましい態様において、タンパク質キナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９およびこれらの任意の組み合わせ、ならびにあらゆる他のＣＤＫ、ならびにまだ同定されていないあらゆるＣＤＫから成る群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９から成る群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼはＣＤＫ９から成る群から選択される。
特定の態様において、興味深いＣＤＫ組み合わせはＣＤＫ４およびＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９；ＣＤＫ９およびＣＤＫ７；ＣＤＫ９およびＣＤＫ１；ＣＤＫ９およびＣＤＫ２；ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９を含む。
他の態様において、本発明の化合物はタンパク質キナーゼ関連障害の処置に有用である。ここで使用する用語“タンパク質キナーゼ関連障害”は、タンパク質キナーゼ、例えば、ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９の活性と関連する障害および状態(例えば、疾患状態)を含む。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的例は、異常細胞増殖(タンパク質キナーゼ関連癌を含む)、ウイルス感染、真菌感染、自己免疫性疾患および神経変性障害を含む。
タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的例は増殖性疾患、例えばウイルス感染、自己免疫疾患、真菌疾患、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病および術後狭窄および再狭窄を含む。タンパク質キナーゼ関連疾患はまた、乳房、卵巣、頸、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬側口腔および咽頭(口腔)、口唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン腫、ヘアリー細胞白血病および白血病を含むが、これらに限定されない異常細胞増殖に関連する疾患である。
タンパク質キナーゼ関連癌のさらなる非限定的例は、癌、リンパ系造血性腫瘍、骨髄系造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む。
タンパク質キナーゼ関連障害は、癌、ウイルス感染、自己免疫性疾患および神経変性障害を含むが、これらに限定されないアポトーシスと関連する疾患を含む。
タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的例は、それを必要する患者におけるウイルス感染であり、ここで、ウイルス感染は、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない。
タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的例は腫瘍血管形成および転移を含む。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的例はまたアテローム性動脈硬化症、術後血管狭窄および再狭窄と関連する血管平滑筋増殖および子宮内膜症を含む。
タンパク質キナーゼ関連障害のさらなる非限定的例は、酵母、真菌、寄生原虫、例えば熱帯熱マラリア原虫およびＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む感染源と関連するものである。
他の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ群、例えば、ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９の組み合わせのモジュレーターとしてさらに特徴づけられる。ある態様において、本発明の化合物をタンパク質キナーゼ関連疾患におよび／または任意の１種以上のタンパク質キナーゼ群の阻害剤として使用する。使用はタンパク質キナーゼ群の１種以上のアイソフォームの阻害の処置であり得ることが企図される。
本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ酵素群の阻害剤である。理論に縛られないが、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１複合体の阻害はＲｂ／不活性Ｅ２Ｆ複合体のリン酸化を遮断し、それにより活性化Ｅ２Ｆの遊離を阻止し、最終的にＥ２Ｆ依存性ＤＮＡ転写を遮断する。これはＧ１細胞周期停止を誘発する効果を有する。特に、ＣＤＫ４経路は腫瘍特異的脱制御および細胞毒性効果を有する。従って、ＣＤＫの組み合わせの活性を阻害する活性は治療的使用上有益である。
さらに、細胞が化学療法剤による侵襲に応答し、生存する能力は、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１(ＰＴＥＦ−ｂ)活性に極めて感受性である経路の転写の急激な変化または活性化に依存し得る。ＣＤＫ９阻害はＮＦ−ｋＢの阻害によりＴＮＦアルファまたはＴＲＡＩＬ刺激に対して細胞を感作しまたはｍｙｃ依存性遺伝子発現の低下により細胞の増殖を阻害し得る。ＣＤＫ９阻害はまた遺伝毒性化学療法剤、ＨＤＡＣ阻害または他のシグナル伝達に関わる治療剤に対して細胞を感作し得る。
そのようにして、本発明の化合物は、直接アポトーシスを誘発できるまたは他のアポトーシス刺激、例えば細胞周期阻害、ＤＮＡまたは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感受性である抗アポトーシスタンパク質の枯渇を誘発し得る。本発明の化合物による抗アポトーシスタンパク質の枯渇は、直接アポトーシスを誘発するかまたは他のアポトーシス刺激、例えば細胞周期阻害、ＤＮＡまたは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感作する。
本発明の化合物は化学療法剤、ＤＮＡ損傷停止剤または他の細胞周期停止剤と組み合わせて有効であり得る。本発明の化合物はまた化学療法剤耐性細胞に使用するのに有効であり得る。
本発明は、上に記載した癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染、ならびにタンパク質キナーゼ関連障害の症状の一つ以上の処置を含むが、本発明は、化合物がその意図される機能を疾患の処置に発揮する態様に限定されることを意図しない。本発明は、例えば、癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染の処置を可能とするあらゆる方法での、ここに記載する疾患の処置を含む。
ある態様において、本発明は本発明のいずれかの化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物に関する。ある態様において、本発明は、新規化学物質としての化合物を含む。
一つの態様において、本発明はタンパク質キナーゼ関連障害処置パッケージを含む。処置パッケージは、意図された使用のための有効量の本発明の化合物の使用指示と共に包装された本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は、特にタンパク質キナーゼ関連障害、例えば、癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染の処置に有効である医薬組成物中の活性剤として適当である。種々の態様における医薬組成物は薬学的有効量の本活性剤を他の薬学的に許容される添加物、担体、充填剤、希釈剤などと共に含む。ここで使用する用語“薬学的有効量”は、治療結果、特にタンパク質キナーゼ活性の制御、調節または阻害、例えばタンパク質キナーゼ活性阻害または癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染の処置を達成するのに宿主にまたは宿主の細胞、組織(issue)もしくは臓器に投与することが必要な量を意味する。
他の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼ活性の阻害方法を提供する。本方法は、細胞と本発明の何れかの化合物を接触させることを含む。関連する態様において、本方法はさらに化合物がタンパク質キナーゼ活性を選択的に阻害するために有効な量で存在することを提供する。
他の態様において、本発明は、対象における癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染の処置用医薬の製造のための本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかを対象の処置用に製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。
ある種の態様の詳細な記載
用語“処置する”または“処置”は、処置する状態、障害または疾患と関連するまたはそれが原因の症状の少なくとも一つの減少または軽減を含む。ある態様において、処置は、タンパク質キナーゼ関連障害の誘導と続く本発明の化合物の活性化を含み、それは続いて処置するタンパク質キナーゼ関連障害と関連するまたはそれが原因の症状の少なくとも一つを減少または軽減させる。例えば、処置は障害の症状の一つまたは数種の減少でも、障害の完全な根絶でもよい。
用語“使用”は、それぞれ、適切であり、好都合である限り、他に断らない限り、次の本発明の態様の任意の１個以上を含む：タンパク質キナーゼ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、例えば、医薬の製造における、使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤；およびこれらの疾患の処置に使用するための本発明の化合物。特に、処置すべき、故に、本発明の化合物の使用に適する疾患は癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染、ならびにタンパク質キナーゼ群の活性に依存する疾患から選択される。用語“使用”は、さらに、トレーサーまたはラベルとして作用するのに十分にタンパク質キナーゼと結合し、故に、蛍光またはタグと結合したときまたは放射活性としたとき、研究試薬としてまたは診断剤もしくは造影剤として使用できる、ここに記載する組成物の態様を含む。
用語“対象”は、タンパク質キナーゼの活性と関連する疾患、障害または状態に罹患し得るまたは影響を受け得る生物、例えば、原核生物および真核生物を包含することを意図する。対象の例は哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。ある態様において、対象はヒト、例えば、癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染およびここに記載する他の疾患または状態(例えば、タンパク質キナーゼ関連障害)に罹患している、罹患するリスクのあるまたは罹患の可能性があるヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
用語“タンパク質キナーゼ調節化合物”、“タンパク質キナーゼモジュレーター”または“タンパク質キナーゼ阻害剤”は、タンパク質キナーゼの活性を調節する、例えば阻害するまたは他の態様で変える化合物を意味する。タンパク質キナーゼ調節化合物の例は、本発明の化合物、すなわち、式Ｉおよび式IIの化合物、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃの化合物を含む(それらの薬学的に許容される塩類、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む)。
さらに、本発明の方法は、対象に有効量の本発明のタンパク質キナーゼ調節化合物、例えば、式Ｉおよび式II、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃのタンパク質キナーゼ調節化合物(それらの薬学的に許容される塩類、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体)を投与することを含む。
架橋基がここで慣用の左から右に向かって記載された化学式で特定されているとき、当該構造を右から左に向かって記載した結果である化学的に同一の置換基も同様に含み、例えば、この点においてのみ−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−を含むことを意図する。
用語“アルキル”は、それ自体または他の置換基の一部として、特記しない限り、指定されているならば、特定された炭素原子数を有する(すなわちＣ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する)、完全に飽和された直鎖(直線状；非分枝鎖)または分枝鎖またはこれらの組み合わせを意味する。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのホモログおよび異性体などのような基を含むが、これらに限定されない。サイズが指定されていないならば、ここに記載するアルキル基は１〜１０個の炭素原子、典型的に１〜８個の炭素原子およびしばしば１〜６または１〜４個の炭素原子および好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基が分枝鎖アルキル基であり、炭素原子数が記載されていないならば、分枝鎖アルキル基は３〜８個の炭素原子、典型的に約３〜６個の炭素原子および特に３〜４個の炭素原子から成る。
用語“アルケニル”は、指定されているならば、特定された炭素原子数を有する、少なくとも１個の二重結合(−Ｃ＝Ｃ−)を含む、直鎖(直線状；非分枝鎖)、分枝鎖基およびそれらの組み合わせを含む不飽和脂肪族基を意味する。全ての二重結合は独立して(Ｅ)または(Ｚ)配置、ならびにそれらの混合物であり得る。アルケニル基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。サイズが特定されていないならば、ここに記載するアルケニル基は２〜６個の炭素原子を含む。
用語“アルキニル”は、指定されているならば、特定された炭素原子数を有する、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合(−Ｃ≡Ｃ−)を含む、直鎖(直線状；非分枝鎖)、分枝鎖基およびそれらの組み合わせを含む不飽和脂肪族基を意味する。アルキニル基の例は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。サイズが特定されていないならば、ここに記載するアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む。
アルキニル基およびアルケニル基は１個以上の不飽和結合を含んでも、二重結合と三重結合を混合して含んでよく、アルキル基について記載したとおり他に置換され得る。
用語“アルコキシ”、“アルケニルオキシ”および“アルキニルオキシ”はそれぞれ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニルおよび−Ｏ−アルキニルを意味する。
用語“シクロアルキル”はそれ自体または他の用語と組み合わせて、特記しない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニルまたはそれらの混合物の環状形態を意味する。さらに、シクロアルキルは、スピロ縮合環を含む縮合環を含むが、完全に芳香族性である縮合アリール基およびヘテロアリール基を含まず、同時にアリール基およびヘテロアリール基が非芳香環の環原子を介して基本分子に結合しているとき少なくとも１個の非芳香環を有する縮合環系を含む。一部不飽和の環および環系ならびに完全に飽和されたものを含む。
シクロアルキル基は、非置換であると特定して記載しない限り、置換され得る。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘキシニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。環サイズが特定されていないならば、ここに記載するシクロアルキル基は３〜８個の環員または３〜６個の環員を含む。
用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、それ自体または他の用語と組み合わせて、少なくとも１個の環炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳ、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味し、ここで、該環は芳香族ではないが、不飽和であってもよい。ヘテロ環基中の窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてよい。多くの態様において、環ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選択される。ここに記載するヘテロ環基は、特に断らない限り、３〜１０個の環員を含み、少なくとも１個の環員はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。一般にヘテロ環基中にこれらのヘテロ原子は３個まで含まれ、一般的にこれらのヘテロ原子はヘテロ環基の一つの環に２個まで存在する。ヘテロ環基はさらなる炭素環、ヘテロ環またはアリール環と縮合してよく、スピロ環状縮合環を含む。ヘテロ環基は分子の残りに環炭素または環ヘテロ原子で結合でき、ヘテロ環基はアルキルについて記載したとおりに置換され得る。さらに、ヘテロ環は縮合環を含んでよいが、縮合環系の一部としてヘテロアリール基を含む縮合系は、該基が分子の残りに非芳香族性ヘテロ環の原子により結合していない限り、除外される。ヘテロ環基の例は、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジル、ジヒドロインドール(インドリン)、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語“アリール−またはヘテロアリール縮合Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル”は、さらなるアリール環またはヘテロアリール環、典型的に５〜６員ヘテロアリール環またはフェニルに縮合した、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアジニル、オキサジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、イミダゾリルなどに縮合した５〜６員ヘテロ環を意味する。これらの基は、ヘテロ環部分をヘテロ環基上の置換基として適する基でおよびアリールまたはヘテロアリール部分をアリール基またはヘテロアリール基上の置換基として適する基で置換されていてよく、骨格分子に縮合環系のヘテロシクロアルキル部分を介して結合する。
ここに記載する他の基と同様、ヘテロシクロアルキル基は非置換でも、当分野で知られた多様な置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(Ｃ＝Ｏ)、アルキルイミノ(ＲＮ＝、ここで、Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい。置換ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は次のものを含み、ここで、各基は親分子に任意の利用可能な原子価で結合してよい。
また、‘ヘテロ環’にはピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、オキセタン、オキセパン、オキシラン、テトラヒドロチオフラン、チエパン、チイランおよびこれらの各々の場合により置換されていてよい形態も含まれる。
用語“シクロアルキルオキシ”および“ヘテロシクロアルキルオキシ”は各々−Ｏ−シクロアルキル基および−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基を意味する(例えば、シクロプロポキシ、２−ピペリジニルオキシなど)。
用語“アリール”は、特記しない限り、単環でも互いに縮合した多環(例えば、１〜３環を形成)でもよい芳香族性炭化水素基を意味する。アリールは縮合環を含んでよく、ここで、環の１個以上は場合によりシクロアルキルであるが、ヘテロ環またはヘテロ芳香環を含まない。少なくとも１個のヘテロ芳香環を含む縮合系はヘテロアリール基と記載し、ヘテロ環に縮合したフェニル環はここではヘテロ環基と記載する。アリール基は、フェニル環がシクロアルキル環に縮合した縮合環系を含み得る。アリール基の例は、フェニル、１−ナフチル、テトラヒドロ−ナフタレン、ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２−ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個は環員として１〜４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む芳香環であり(すなわち、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み)、単環または２個もしくは３個の縮合環を含む基を意味し、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により４級化されていてよい。ヘテロアリール基は分子の残りに環炭素または環ヘテロ原子で結合でき、基が二環または三環であるならば、該ヘテロアリール基のいずれの環で結合してもよい。ヘテロアリールは縮合環を含んでよく、ここで、環の１個以上が場合によりシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルまたはアリールであるが、環の少なくとも１個はヘテロ芳香環である。ヘテロアリール基の非限定的例は１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルである。上記アリール環系およびヘテロアリール環系ｎお置換基は、下に記載される許容される置換基の群から選択される。
アリールおよび／またはヘテロアリール基は、一般に環あたり最大４個(０〜４個)の置換基を含み、ときどき０〜３個または０〜２個の置換基を含む。用語“アリールオキシ”および“ヘテロアリールオキシ”は、分子の残りに酸素リンカー(−Ｏ−)を介して結合したアリール基およびヘテロアリール基をそれぞれ意味する。
用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、アルキル基が親構造に結合し、アリールがアリールアルキル基のアルキル基に結合している、アルキル架橋アリール基を意味する。例はベンジル、フェネチルなどである。“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアラルキル”は、親構造にアルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。例はフラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。アラルキルおよびヘテロアラルキルはまた、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子がアルキル基に存在し、アルキル基の他の炭素が、例えば、酸素原子で置き換えられている置換基を含む(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルメトキシ、３−(１−ナフチルオキシ)プロピルなど)。
用語“ハロ”または“ハロゲン”はそれ自体または他の置換基の一部として、特記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、“ハロアルキル”のような用語はモノハロアルキルおよびペルハロアルキルを含む。例えば、用語“ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル”は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。接頭辞“ペルハロ”は、全ての利用可能な結合価がハロ基で置換されている各基を意味する。例えば“ペルハロアルキル”は−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ２ＣＦ３などを含む。用語“ペルフルオロアルキル”および“ペルクロロアルキル”は、全ての利用可能な結合価がそれぞれフルオロ基およびクロロ基で置換されているペルハロアルキルの下位群である。ペルフルオロアルキルの非限定的例は−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。ペルクロロアルキルの非限定的例は−ＣＣｌ３および−ＣＣｌ２ＣＣｌ３を含む。
“アミノ”は、ここでは基−ＮＨ２または−ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は各々独立して水素またはアルキル(例えば、低級アルキル)から選択される)を意味する。用語“アリールアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、アルキルまたはアリールである)を意味する。用語“アラルキルアミノ”は、ここでは、基−ＮＲＲ’(ここで、Ｒはアラルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)を意味する。“置換アミノ”は、ＲおよびＲ’の少なくとも１個がＨではないアミノを意味し、すなわち、アミノは少なくとも１個の置換基をその上に有する。用語アルキルアミノは−アルキル−ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は各々独立して水素またはアルキル(例えば、低級アルキル)から選択される)を意味する。
用語“アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味し、すなわち、基本骨格にカルボニル炭素原子を介して結合している。“置換アミノカルボニル”は、ここでは基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである)を意味する。用語“アリールアミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、アルキルまたはアリールである)を意味する。“アラルキルアミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(ここで、Ｒはアラルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)を意味する。
“アミノスルホニル”は、ここでは、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２を意味する。“置換アミノスルホニル”は、ここでは、基−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＲ’(ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである)を意味する。用語“アラルキルアミノスルホニルアリール”は、ここでは、基−アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−アラルキルを意味する。
“カルボニル”は二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
用語“スルホニル”は、ここでは、基−ＳＯ２−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＯ２Ｒ(ここで、Ｒはアルキルである)の置換スルホニルを意味する。本発明の化合物において使用されるアルキルスルホニル基は、典型的にＲに１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。故に、本発明の化合物で用いる例示的アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル(すなわち、Ｒがメチルである)、エチルスルホニル(すなわち、Ｒがエチルである)、プロピルスルホニル(すなわち、Ｒがプロピルである)などを含む。用語“アリールスルホニル”は、ここでは、基−ＳＯ２−アリールを意味する。用語“アラルキルスルホニル”は、ここでは、基−ＳＯ２−アラルキルを意味する。用語“スルホンアミド”はここでは−ＳＯ２ＮＨ２または置換されているならば−ＳＯ２ＮＲＲ’を意味する。
特記しない限り、ここに記載する各基(例えば、“アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アルコキシ,”など)は置換形態および非置換形態の両方を包含することを意図する。
ここで使用する“場合により置換されていてよい”は、記載する特定の１個のまたは複数の基が非水素置換基を有しない(すなわち、非置換である)か、または１個または複数の個の基が１個以上の非水素置換基を有することを示す。ここで使用する“置換されている”は、記載された基が非置換基に存在する少なくとも１個の水素原子に代わって少なくとも１個の非水素基を有することを示す。特に断らない限り、存在し得るこのような置換基の総数は、記載した該基の非置換形態に存在するＨ原子の数に等しい。典型的に、基は、特に断らない限り、３個まで(０〜３個)の置換基を有する。場合により存在する置換基が二重結合、例えばカルボニル酸素(＝Ｏ)を介して結合しているとき、本基は置換される基の利用可能な原子価の二つを取り、故に、包含され得る置換基の総数は利用可能な原子価の数に応じて減る。‘置換されている’および‘場合により置換されていてよい’基に結合できる適当な置換基は、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ(例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ；一般にＦまたはＣｌ)、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルなどを含む。このような置換基の一般的例はＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ニトロ、オキソ(アリール基およびヘテロアリール基以外)、ＮＭｅ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、フェニルおよび環員として２個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環基を含み；アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロ環基は場合により１個以上のＤ(重水素)、ハロ、Ｃ１−４アルキル、オキソおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい。
重水素は、化合物に天然量の少なくとも５倍以上のレベルで化合物に取り込まれているとき、ここで化合物を記載する目的で置換基と見なされる。重水素は分子の形態を実質的に変化させない水素の同位体であり、重水素は置換基の数に課せられる典型的数の制限を免除される：重水素(Ｄ)は他の置換基に加えて水素(Ｈ)の代わりに包含されてよく、他の置換基に適用される数の制限は考慮されてはならないことに注意すべきである。ここに記載する化合物の‘重水素化体’は、天然に存在する重水素より顕著に高いレベルで１個以上のＨ原子に変えて１個以上のＤ原子を含み、少なくとも１個のＨの代わりに好ましくは少なくとも約５０％Ｄに富化されたおよびしばしば９０％以上Ｄに富化された化合物を意味する。
置換基は、それ自体、対応する構造の基についてここに記載したのと同じ基で置換されていてよい。置換基を置換する基は、特に記載しない限り、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、４−クロロピリミジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロアルキルであり、ここで、Ｒは典型的に水素または低級アルキルである。
置換された置換基が直鎖基を含むとき、該置換基は鎖内(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)のいずれに存在してもよい。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子(Ｎ、ＯまたはＳ)の直鎖、分枝鎖または環状配置であり得る。
用語“シクロアルキル”は、ここでは、環炭素原子を介して結合している炭素環非芳香族性基を言うために使用し得て、“シクロアルキルアルキル”は、アルキルリンカーを介して分子に接続する炭素環非芳香族性基を言うために使用し得る。同様に、“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含み、ＣでもＮでもよい環原子を介して分子に接続する非芳香族性環状基を言うために使用し得て、“ヘテロシクリルアルキル”は、リンカーを介して他の分子に接続するこのような基を言うために使用し得る。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクリルアルキル基に適切なサイズおよび置換基はアルキル基についいて上に記載したものと同様である。ここで使用するこれらの用語はまた、環が芳香族性ではない限り、二重結合を含むものまたは二環であるものも包含する。
ここで使用する“異性体”は、特記しない限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに全ての配座異性体、回転異性体および互変異性体を含む、ここに記載する式により言及される化合物の全ての立体異性体を含む。本発明は、実質的に純粋な左旋性または右旋性回転形態またはラセミ混合物またはあらゆる比のエナンチオマーの、開示したあらゆるキラル化合物の全てのエナンチオマーを包含する。(Ｒ)−エナンチオマーとして開示された化合物について、本発明はまた(Ｓ)−エナンチオマーを含み、(Ｓ)−エナンチオマーとして開示された化合物について、本発明はまた(Ｒ)−エナンチオマーを含む。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態およびあらゆる比率の混合物の形態の、上の式に言及された化合物のあらゆるジアステレオマーを含む。
立体化学が化学構造または化学名で明示されていない限り、化学構造または化学名は記載する化合物の全ての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体および互変異性体を包含することを意図する。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は(Ｒ)−エナンチオマーおよび(Ｓ)−エナンチオマーの両方、ならびにラセミ混合物を含むエナンチオマー混合物を包含することを意図し、２個のキラル炭素を含む化合物は全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー((Ｒ,Ｒ)、(Ｓ,Ｓ)、(Ｒ,Ｓ)および(Ｒ,Ｓ)異性体を含む)を包含することを意図する。
ここに開示する式の化合物の全ての使用に関して、本発明はまた記載する化合物の任意のまたは全ての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非結晶形態、塩、薬学的に許容される塩、代謝物質およびプロドラッグ異形を含む。
用語“ヘテロ原子”は炭素または水素以外の全ての元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
さらに、句“これらの任意の組み合わせ”は、挙げられた官能基および分子の任意の数を組み合わせて大きな分子構造を創成し得ることを意味する。例えば、用語“フェニル”、“カルボニル”(または“＝Ｏ”)、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”およびＣ１−６(すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)を組み合わせて、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成し得る。官能基および分子を大分子構造を創成するために組み合わせるとき、各原子の原子価を充足させる必要性に応じて水素を除去または付加し得る。
本明細書の記載は化学結合の法則および原則に則って解釈しなければならない。例えば、ある位置に置換基を付加するためには水素原子を除去することが必要であるかもしれない。さらに、可変基(すなわち、“Ｒ基”)の定義、ならびに本発明の一般式(例えば、式ＩまたはII)の結合位置は、当分野で周知の化学結合の法則に適合すると理解すべきである。また、上に記載する本発明の化合物の全ては、各原子の原子価を充足する必要性に応じて、隣接する原子および／または水素と結合をさらに含み得る。すなわち、結合および／または水素原子を、次の各原子の各々についての次の総結合数を提供するために付加する：炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；および硫黄：２〜６個の結合。
ここで使用する“異性体”は、特記しない限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに全ての配座異性体、回転異性体および互変異性体を含む、ここに記載する式において言及される化合物の全ての立体異性体を含む。本発明は、実質的に純粋な左旋性または右旋性回転形態またはラセミ混合物またはあらゆる比率のエナンチオマーの、開示するあらゆるキラル化合物の全てのエナンチオマーを含む。(Ｒ)−エナンチオマーとして開示された化合物について、本発明はまた(Ｓ)−エナンチオマーを含み、(Ｓ)−エナンチオマーとして開示された化合物について、本発明はまた(Ｒ)−エナンチオマーを含む。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態およびあらゆる比率の混合物の形態の、上の式に言及された化合物のあらゆるジアステレオマーを含む。
立体化学が化学構造または化学名で明示されていない限り、化学構造または化学名は記載する化合物の全ての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体および互変異性体を包含することを意図する。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は(Ｒ)−エナンチオマーおよび(Ｓ)−エナンチオマーの両方、ならびにラセミ混合物を含むエナンチオマー混合物を包含することを意図し、２個のキラル炭素を含む化合物は全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー((Ｒ,Ｒ)、(Ｓ,Ｓ)、(Ｒ,Ｓ)および(Ｒ,Ｓ)異性体を含む)を包含することを意図する。
ここに開示する式の化合物の全ての使用に関して、本発明はまた記載する化合物の任意のまたは全ての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非結晶形態、塩、薬学的に許容される塩、代謝物質およびプロドラッグ異形を含む。
本発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むことに注意すべきである。従って、特定の置換基の構造異性体は、特記しない限り、本発明の範囲内に入ると解釈すべきである。例えば、用語“テトラゾール”はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
本発明の化合物は、一般式(II)のビアリール化合物であり、ここで、上部の環がピリジニル環であり、下に記載した環がピリジンまたはピラジンである。
これらの化合物において、Ａ１はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであってよく、しばしばＣＨである。Ａ２はＮまたはＣＲ７であってよく、多くの態様において、それはＮまたはＣＨである。Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであってよく、多くの態様において、ＣＦまたはＣＣｌ、好ましくはＣＣｌであるか、あるいは、Ｒ４がＨ以外であるであるとき、Ａ３はしばしばＣＨまたはＣＦである。多くの態様において、Ｒ５は好ましくはＨである。多くの態様において、Ｒ３は好ましくはＨである。
Ａ４は下におよび好ましい態様に記載するとおりであり、Ａ４はＮＨまたはＯである。
Ｌは下記のとおりアルキレンであってよく、幾つかの態様において、ＬはＣＨ２またはＣＤ２またはＣＨＤ、好ましくはＣＨ２である。
Ｒ２は多様な基、特に下記のとおり環状基であり得る。ある態様において、Ｒ２はシクロプロピル、フェニル、ピリジニルまたは６員ヘテロ環基であり、場合により下記のとおり、典型的に最大２個および好ましくは１個の置換基で置換されていてよい。Ｒ２についての好ましい置換基のいくつかはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＭｅおよびＣＦ３を含む。ある態様において、Ｒ２は、Ｒ２が芳香族性でない限り、Ｌに結合している同じ炭素原子でこれらの置換基の１個で置換されている。
いくつかの好ましい態様は式(II)の化合物を含み、ここで、−Ｌ−Ｒ２は
であり、ここで、Ｒ１０ＡおよびＲ１１ＡおよびＲ１２Ａは各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｍｅ、−ＯＨ、Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−エチル、エチニル、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｍｅである。これらの態様において、Ｒ１２Ａはしばしばはときから選択され、ＣＮはときどき好ましいＲ１２Ａである。
Ｒ１は下に記載する種々の基であってよく、ある態様において、好ましくは置換シクロヘキシル基である。好適には、シクロヘキシルは式(II)のＮＨにその１位で結合し、４位で置換されており、しばしば、４位置換基は式(II)におけるＮＨへの結合点に対して‘ｔｒａｎｓ’である。アミン基、例えば−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＣＨ２−ＮＲ１７Ｒ１８は、ときどきＲ１の好ましい置換基である。式(II)〜(Ｖ)の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はシクロヘキシルであり、典型的に４位を、式
〔式中、Ｒ’はＨ、ＭｅまたはＥｔである。〕
である式−ＮＲ１７Ｒ１８の基で置換されている。
本発明のいくつかの特定の態様をここに挙げる
１. 式(II)
〔式中、
Ａ１はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ４はＮＲ９またはＯであり；
Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−またはＣ５−６−ヘテロアリール縮合Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ここで、Ｒ１６は場合によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４およびＣ５−１０ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、分枝鎖アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｒ２０から選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含んでよく、場合により置換されていてよい５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環に縮合していてよい６員、７員または８員ヘテロ環を形成でき、ここで、各該環の各々の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ(Ｒ２２)２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
２個のＲ２０が同一または隣接原子に存在するとき、それらが結合している原子と一体となって、３〜８員の炭素環または２個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含むヘテロ環を形成し、場合により、ハロ、オキソ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノおよびジメチルアミノから選択される２個までの基で置換されていてよく；
Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、フェニルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)１−２−シクロアルキルおよび−(ＣＨ２)１−２−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよく；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその重水素化体もしくは互変異性体；
ただし、本化合物は、ここに記載する化合物１〜３６７のいずれでもない。
これらの式IIの化合物のある態様において、
Ａ１はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ４はＮＲ９またはＯであり；
Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ここで、Ｒ１６は場合によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
ただし、本化合物は、ここに記載する化合物１〜３６７のいずれでもない。
ある態様において、Ｒ１６はシクロヘキシルまたは縮合シクロヘキシル、例えば飽和環(シクロヘキシル環)炭素原子を介して結合したテトラヒドロナフチル環である。
好ましい態様において、Ｒ１６は窒素原子を含む少なくとも１個の基で置換されており、好ましくは窒素原子はアミド基の一部ではなく、好ましくはＲ１６は−ＮＨ２または−ＯＨのいずれかで置換されていない。
２. Ｒ５がＨである、態様１の化合物。
３. Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＨであり、場合によりＡ３がＣＣｌまたはＣＦＡである、態様１または２の化合物。しばしば、Ａ３はＣ−Ｃｌである。
４. Ｒ３がＨまたはハロ、好ましくはＦである、先の態様のいずれかの化合物。
５. Ａ４がＮＨである、先の態様のいずれかの化合物。
６. Ｒ４がＨである、先の態様のいずれかの化合物。
７. Ｒ１が置換シクロヘキシル、好ましくは４−置換シクロヘキシル基である、先の態様のいずれかの化合物。
８. Ｒ１が−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されたシクロヘキシルであり、
ここで、Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択されるか；
またはＲ１７およびＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよい、態様７の化合物。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ１は１,４−二置換シクロヘキシル環であり、ここで、Ｒ１の式IIへの結合点は１位と数えて、Ｒ１の少なくとも１個の置換基は該シクロヘキシル環の４位にある。このような態様において好ましいのは、４位に１個の置換基はあり、それは式IIにおけるシクロヘキシル環のＮに結合する点に対してｔｒａｎｓ配向である。
９. Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよい、態様８の化合物。ある態様において、この環はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはオキサゼパンであり、場合により置換されていてよい。典型的置換基はＣ１−４アルキル、例えば、メチル；Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ＣＮなどである。典型的に２個までのこのような置換基は存在し得る。
１０. −Ｌ−Ｒ２が
であり、ここで、Ｒ１０ＡおよびＲ１１ＡおよびＲ１２Ａが各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｍｅ、−ＯＨ、Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−エチル、エチニル、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｍｅである、先の態様のいずれかの化合物。これらの態様において、Ｒ１２ＡはしばしばＭｅ、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＯＭｅから選択され、ＣＮはときに好ましいＲ１２Ａである。
これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ２は置換４−テトラヒドロピラニルである。ある態様において、Ｒ２は４−シアノ−４−テトラヒドロピラニルである。
他の態様において、Ｒ２は場合により典型的にハロ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮなどから選択される２個までの置換基を有する置換フェニルである。他の態様において、ＬはＣＨ２およびＲ２は置換シクロプロパン基、例えば１−シアノシクロプロピルである。
１１. Ｘが結合であり、ＬがＣＨ２である、先の態様のいずれかの化合物。このような態様のいくつかにおいて、Ｒ１は４−置換シクロヘキシル基である。
１２. ある態様において、本発明は式IIIＡ
〔式中、
Ａ１はＮまたはＣＨであり；
Ａ２はＮまたはＣＨであり；
Ａ３はＣＦまたはＣＣｌ；
Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
Ｘは結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｚはハロ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨまたはＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキル、アリール−またはヘテロアリール縮合Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ここで、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、分枝鎖アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールはＲ２０から選択される２個までの基で置換されていてよく；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員、７員または８員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
２個のＲ２０が同一または隣接原子に存在するとき、それらが結合している原子と一体となって、３〜８員の炭素環または２個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含むヘテロ環を形成し、場合により、ハロ、オキソ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノおよびジメチルアミノから選択される２個までの基で置換されていてよく；
Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１およびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよび−(ＣＨ２)０−３−ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成できる。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または重水素化体もしくは互変異性体を提供する。
このような態様のいくつかにおいて、化合物は式(III)
〔式中、
Ａ１はＮまたはＣＨであり；
Ａ２はＮまたはＣＨであり；
Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
Ｘは結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｚはハロ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＮまたはＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ここで、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１およびアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよび−(ＣＨ２)０−３−ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成できる。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
このような態様のいくつかにおいて、Ｒ１６は縮合環系、例えばテトラヒドロナフチルである。
１３. ＺがＣＮである、態様１２の化合物。
１４. Ａ１がＣＨである、態様１２または１３の化合物。
１５. Ａ２がＣＨである、態様１２〜１４のいずれかの化合物。
１６. Ｒ４がＨである、態様１２〜１５のいずれかの化合物。
１７. Ｒ３がＨまたはハロである、態様１２〜１６のいずれかの化合物。ある態様において、この位置のハロはＦである。
１８. ＬがＣＨ２である、態様１２〜１７のいずれかの化合物。
１９. Ｘが結合であり、Ｒ１６は場合により置換されていてよいシクロヘキシルである、態様１２〜１８のいずれかの化合物。ある態様において、シクロヘキシル基は４−置換であり、典型的に４位の置換基は、式Ｉに示すシクロヘキシル基のＮへの結合点に対してｔｒａｎｓである。
２０. 式(IV)
〔式中、Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
各Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択される場合により存在する置換基であり；同一のまたは隣接する環原子に存在する２個のＲ２１は環化して３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール環を形成でき、好ましくは、各Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択される場合により存在する置換基であり；同一のまたは隣接する環原子上に存在する２個のＲ２１は環化して５〜６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成でき；
Ｒ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成し、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ａ３、Ｌ、Ｒ４およびＲ３は態様１で定義したとおりである。〕
を有する、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩または互変異性体。好ましくは、シクロヘキシル基への結合を示す２個のＮ原子は互いにｔｒａｎｓ配向である。
別の態様において、本発明は式(Ｖ)
〔式中、Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
各Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択される場合により存在する置換基であり、同一のまたは隣接する環原子に存在する２個のＲ２１は環化して３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール環を形成でき；
Ｒ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成し、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
Ａ３、Ａ４、Ｌ、Ｒ４およびＲ３は態様１で定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
２１. ＬがＣＨ２である、態様２０の化合物。
２２. ＬがＣＨ２である、態様２０または２１の化合物。
２３. Ａ４がＮＨである、態様２０〜２２のいずれかの化合物。
２４. Ａ４がＯである、態様２０〜２２のいずれかの化合物。
２５. Ａ３がＣ−ＣｌまたはＣ−Ｆである、態様２０〜２４のいずれかの化合物。
２６. Ｒ４がＨである、態様２０〜２５のいずれかの化合物。
２７. Ｒ３がＨまたはハロ、例えばＦまたはヒドロキシである、態様２０〜２６のいずれかの化合物。
２８. Ｒ２が場合により置換されていてよいテトラヒドロピランまたは場合により置換されていてよいシクロプロピルである、態様２０〜２７のいずれかの化合物。ある態様において、Ｒ２は４−シアノ−４−テトラヒドロピラニルまたは１−シアノ−１−シクロプロピルである。
２９. Ｒ２がＣＮで置換されている態様２８の化合物。
３０. −ＮＲ１７Ｒ１８が場合により置換されていてよいピロリジン、ピペリジン、オキサゼパンまたはモルホリンである、態様２０〜２９のいずれかの化合物。
３１. Ｒ１がシクロヘキシルであり、式
〔式中、Ｒ’はＨ、ＭｅまたはＥｔである。〕
である式−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されている、先の態様のいずれかの化合物。
３２. 次のものから選択される、先の態様のいずれかの化合物：
１−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
４−(((２’−(アゼチジン−３−イルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−(ピペリジン−４−イルアミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
４−(((２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(ビス((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(イソプロピルアミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
１−(((２’−((４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((１−シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−(３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド
２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−Ｎ−メチルアセトアミド
２,２’−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アザンジイル)ビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド)
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−フルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
エチル２−(((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ)−２−メチルプロパノエート
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(１,４−オキサゼパン−４−イル)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−(((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ)−２−メチルプロパン酸
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−(((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
３−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロパンニトリル
３−((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)プロパンニトリル
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(ビス(２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Ｃｉｓ−４−((５’−クロロ−６−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−１−(メトキシメチル)シクロヘキサノール
４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
エチル２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエート
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)シクロヘキサンカルボキサミド
５’−クロロ−Ｎ６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−Ｎ６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
４−(((５’−クロロ−５−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−((ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Ｎ２’−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−((Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
１−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
１−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)メタンスルホンアミド
Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)プロパン−２−スルホンアミド
Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
メチル((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート
Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)−２−メトキシアセトアミド
３−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)−１,１−ジメチルウレア
(Ｒ)−４−(((５’−クロロ−２’−((１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
(Ｓ)−４−(((５’−クロロ−２’−((１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３−メチルモルホリノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−((ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((６−クロロピリミジン−４−イルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−((５−クロロ−６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−((６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−((５−クロロ−６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル。
これらの化合物の薬学的に許容される塩類も包含される。
他の態様は、明細書中の表１Ａまたは１Ｂの化合物から選択されるあらゆる化合物または化合物群を含む。これらの化合物の薬学的に許容される塩類も包含される。
３３. 次のものから選択される、態様１の化合物：
１−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル；
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(１,４−オキサゼパン−４−イル)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；および
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル。
３４. 次のものから成る群から選択される、態様２０の化合物：
１−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
１−(((２’−((４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
１−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
１−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
および
１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル。
３５. 治療に使用するための、態様１〜３４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
３６. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための、態様３５の化合物。
３７. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態が癌、自己免疫性障害、心肥大、ＨＩＶおよび炎症性疾患から選択される、態様３６の化合物。
３８. 態様１〜３４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ＣＤＫ９が介在する疾患または状態の処置方法。
３９. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態が癌、自己免疫性障害、心肥大、ＨＩＶおよび炎症性疾患から選択される、態様３８の方法。
４０. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態が膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃(stomach)癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳の癌、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、泌尿生殖器癌、消化器癌、卵巣癌、前立腺癌、胃(gastric)癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵癌から成る群から選択される癌である、態様３９の方法。
４１. 態様１〜３４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
４２. 少なくとも２種の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、態様４１の医薬組成物。
ある種の本発明の化合物は溶媒和されていない形態ならびに溶媒和された形態(すなわち、溶媒和物)で存在し得る。本発明の化合物はまた水和された形態(すなわち、水和物)も含む。一般に、溶媒和されたおよび水和された形態は、生物学的有用性の目的で溶媒和されていない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた結晶形態および非結晶形態を含む、全ての多形も含む。一般に、全ての物理的形態が、今日まで本発明で意図される用途については同等であると見なされ、または同等であると予測され、本発明の範囲内に入ることが意図される。
本発明は、ここに記載する化合物の全ての塩形態、ならびにこのような塩類の使用方法も含む。本発明はまたここに記載する化合物のあらゆる塩の全ての非塩形態、ならびにここに記載する化合物の何らかの塩の他の塩類も含む。一つの態様において、化合物の塩類は薬学的に許容される塩類を含む。“薬学的に許容される塩類”は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、ヒトおよび／または動物に薬物または医薬として投与できる塩類である。化合物の塩基性官能基の所望の塩は、当業者に周知の方法により、化合物を酸で処理することにより製造し得る。無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含むが、これらに限定されない。有機酸類の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、馬尿酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸類およびサリチル酸を含むが、これらに限定されない。化合物の酸性官能基の所望の塩は、当業者に周知の方法により、化合物を塩基で処理することにより製造し得る。酸化合物の無機塩類の例は、アルカリ金属塩類およびアルカリ土類塩類、例えばナトリウム塩類、カリウム塩類、マグネシウム塩類およびカルシウム塩類、アンモニウム塩類およびアルミニウム塩類を含むが、これらに限定されない。酸化合物の有機塩類は、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩およびトリエチルアミン塩を含むが、これらに限定されない。
ここに記載する式において言及される化合物の薬学的に許容される代謝物質およびプロドラッグも本発明に包含される。ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびヒトより下位の動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく接触させる使用に適切であり、合理的な利益／危険比を有し、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。用語“プロドラッグ”は、インビボで急速に、例えば、血中の加水分解により、変換して上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な解説がT. Higuchi and V. Stella, PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMs, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている。
ここに記載する式において言及される化合物の薬学的に許容されるエステル類も本発明により包含される。ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステル類を意味し、ヒト体内で容易に開裂して親化合物またはその塩を遊離するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで、各アルキル基またはアルケニル基は、有利に６個までの炭素原子を有する。具体的エステル類の例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルを含む。
本発明は、さらに上記化合物の重水素化体を提供する。ここで使用する“重水素化体”は、少なくとも１個の水素原子が、同位体である重水素が天然の重水素存在量を超えて富化されている化合物を意味する。典型的に、水素原子は少なくとも５０％重水素、しばしば少なくとも７５％重水素および好ましくは少なくとも約９０％重水素に富化されている。所望により、１個を越える水素原子を重水素で置換し得る。例えば、メチル基を、１個の水素を重水素で置換することにより重水素化でき(すなわち、それは−ＣＨ２Ｄとなり得る)または全３個の水素原子を重水素で置換し得る(すなわち、それは−ＣＤ３となり得る)。いずれの場合においても、Ｄは対応するＨの少なくとも５０％が重水素として存在することを意味する。
実質的に純粋な化合物は、化合物と併存する不純物および／または異なる形態の総量が１５％を越えないまたは１０％を越えないまたは５％を越えないまたは３％を越えないまたは１％を越えないことを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ,Ｓ化合物は、存在するＲ,Ｒ形態、Ｓ,Ｒ形態およびＲ,Ｓ形態の合計が１５％を越えないまたは１０％を越えないまたは５％を越えないまたは３％を越えないまたは１％を越えないことを意味する。
ここで使用する“治療有効量”は、本状態に所望の薬理学的および／または生理学的効果を生じる量を示す。効果は、状態またはその症状を完全にまたは部分的に予防する点で予防的であり得および／または状態および／または該状態に起因し得る有害作用の部分的なまたは完全な治癒の点で治療的であり得る。本発明の化合物の治療有効量は、一般的にここに記載する何らかのアッセイにより、当業者に知られる他のＲａｆキナーゼ活性アッセイによりまたは癌の症状の阻止または軽減により検出して、Ｒａｆ活性を検出可能なほど阻害するのに十分なあらゆる量を含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”およびその同語源語は、個体(例えば、哺乳動物または非哺乳動物)に投与するのに適当な、当業者に知られたアジュバント、結合剤、希釈剤などを含む。２種以上の担体の組み合わせも本発明で意図される。ここに記載する薬学的に許容される担体およびあらゆる付加的成分は、特定の投与形態にういて意図される投与経路(例えば、経口、非経腸)における使用に適合しなければならない。このような適性は、特にここに提供する教示の観点から、当業者に容易に認識される。ここに記載する医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または添加物を含み、好ましくは、このような組成物は、水以外の少なくとも１種の担体または添加物を含むかまたは水に加えて少なくとも１種の担体または添加物を含む。
ここで使用する用語“薬剤”または“付加的薬剤”およびこれらの用語の同語源語は、治療効果を生じさせるために投与する、本発明の請求化合物以外の活性剤、例えば、薬物を言うことを意図する。薬剤は、請求する化合物により処置または予防されることが意図される状態(例えば、ここに記載する状態を含むが、これらに限定されないＲａｆキナーゼが介在する状態(例えば、癌)を含む)への治療効果を有するものであってよく、または薬剤は基礎状態の症状(例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節腫脹、咳嗽、黄疸、腫脹、体重減少、カヘキシー、腫脹、貧血、傍腫瘍性現象、血栓症など)を処置または予防することまたは請求化合物の副作用の出現もしくは重症度をさらに減少させることを意図してよい。
処置／予防の方法およびここに記載する化合物およびその製剤の使用に関連して使用するとき、“処置を必要とする”個体は、処置すべき状態であることが診断されているかまたは以前に処置されている個体であり得る。予防に関して、それを必要とする個体は状態の危険性がある個体でもあり得る(例えば、状態の家族歴、状態のリスクの指標となるライフスタイル因子など)。典型的に、本発明の化合物を投与する過程がここに記載されているとき、本発明は、さらに施すべき特定の処置を必要とするまたは処置すべき特定の状態を有する個体または対象を同定する過程を意図する。
ある態様において、個体は、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯類または霊長類を含むが、これらに限定されない哺乳動物である。ある態様において、哺乳動物は霊長類である。ある態様において、霊長類はヒトである。ある態様において、個体は、成人、小児および未熟児を含むヒトである。ある態様において、個体は非哺乳動物である。ある変形において、霊長類は非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサルの種類である。ある態様において、哺乳動物は家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ、愛玩動物、例えばウサギ、イヌおよびネコ、齧歯類、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物などである。非哺乳動物の例は鳥類などを含むが、これらに限定されない。用語“個体”は特定の年齢または性別を意味しない。
ある変法において、個体はここに記載する１種以上の状態を有するとして同定されている。ここに記載する状態の医師による同定は当分野で日常的であり(例えば、血液検査、Ｘ線、ＣＴスキャン、内視鏡検査、生検など)、また例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節腫脹、咳嗽、黄疸、腫脹、体重減少、カヘキシー、腫脹、貧血、傍腫瘍性現象、血栓症などにより本人もしくは他人によっても疑われ得る。ある態様において、個体は、変異Ｒａｆ、例えば変異Ｂ−Ｒａｆを発現する癌を有するとしてさらに同定されている。
ある態様において、個体は、ここに記載する状態の１種以上に感受性であるとして同定されている。個体の感受性は、遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴(例えば、関連状態の出現)、ライフスタイルまたは性癖を含むが、これらに限定されない、医師により認識される多くのリスク因子および／または診断法の任意の１種以上に基づき得る。
本明細書でおよび添付する特許請求の範囲で、文脈上明らかに他の解釈が必要でない限り、単数表現は複数形態を含む。
他に定義しない限り、または分脈上明らかに示されない限り、ここに使用する全ての技術用語および科学用語は本発明が属する分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。
一般的合成方法
ここに開示する化合物は、次の一般的方法および工程を使用して、容易に入手可能な出発物質から製造できる。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されているとき、特記しない限り他の工程条件も使用できることは認識されよう。最適反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により異なるが、このような条件は日常的な最適化法により当業者により決定できる。
さらに、当業者には当然であるが、慣用の保護基が、ある種の官能基が望まない反応を起こすのを防ぐために必要であるかもしれない。種々の官能基のための適当な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は当業者に周知である。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびその中の参考文献に記載されている。
さらに、ここに開示する化合物は１個以上のキラル中心を含み得る。従って、所望により、このような化合物を純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとしてまたは立体異性体富化混合物として製造または単離できる。このような立体異性体(および富化混合物)の全ては、特記しない限り、本態様の範囲内に包含される。純粋な立体異性体(または富化混合物)を、例えば、当分野で周知の光学活性出発物質または立体選択的反応材を使用して製造し得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分割できる。
次の反応のための出発物質は一般的に知られた化合物であるかまたは知られた方法もしくはその明瞭な変法により製造できる。例えば、出発物質の多くは商社、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Emka-ChemceまたはSigma(St. Louis, Missouri, USA)から入手可能である。他のものは標準参考書、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons, 4th Edition)およびLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)に記載された方法またはその明瞭な変法により製造し得る。
本態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適切であるならば、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製し得る。これらの化合物の特徴付けは、慣用の方法を使用して、例えば融点、マススペクトル、核磁気共鳴および種々の他の分光分析により行い得る。
本態様の化合物は当業者によく知られた多くの法オフを使用して製造でき、一般的に詳細にした実施例に記載する次の反応スキーム１および２に従い製造し得る。
次の実施例に関して、本態様の化合物を、ここに記載する方法または当業者に知られた他の方法を使用して製造した。
化合物および／または中間体を、Waters Milleniumクロマトグラフィーを2695 Separation Module(Milford, MA)と共に使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により特徴付けした。分析的カラムはAlltech(Deerfield, IL)の逆相Phenomenex LunaC18 ５μ、４.６×５０mmであった。勾配溶出を使用し(流速２.５mL／分)、典型的に５％アセトニトリル／９５％水で開始し、１０分間かけて１００％アセトニトリルとした。全溶媒は０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を含んだ。化合物を２２０nmまたは２５４nmの紫外線光(ＵＶ)吸収により測定した。ＨＰＬＣ溶媒はBurdickおよびJackson(Muskegan, MI)またはFisher Scientific(Pittsburgh, PA)からであった。
いくつかの例において、純度を、例えば、Baker-FlexSilicaGel1B2-Fフレキシブルシートのようなガラスまたはプラスチックで裏打ちされたシリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)により評価した。ＴＬＣ結果を、紫外光下にまたは周知のヨウ素蒸気および他の染色法を用いて直ぐに目視した。
質量分光分析をＬＣＭＳ装置：Waters System(Acuity UPLCおよびMicromass ZQ質量分光計；カラム：Acuity HSS C18 1.8-micron、２.１×５０mm；勾配：０.０５％ＴＦＡ含有５〜９５％アセトニトリル水溶液を１.８分間かけて；流速１.２mL／分；分子量範囲２００−１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃)で行った。全ての質量はプロトン化親イオンのものとして記録した。
ＧＣＭＳ分析をHewlett Packard装置(Mass Selective Detector 5973を伴うHP 6890 Seriesガスクロマトグラフ；注入量：１Ｌ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプタイム：２０分間；ガス流速：１mL／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Model No. HP190915-443、寸法：３０.０ｍ×２５ｍ×０.２５ｍ)。
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析を、いくつかの化合物でVarian 300 MHz NMR(Palo Alto, CA)またはVarian 400MHz MRNMR(Palo Alto, CA)を用いて行った。参照スペクトルはＴＭＳまたは溶媒の既知ケミカルシフトであった。いくつかの化合物サンプルを高温(例えば、７５℃)で流し、サンプル溶解度の増加を促した。
いくつかの化合物の純度を元素分析(Desert Analytics, Tucson, AZ)で評価する。融点はLaboratory Devices Mel-Temp装置(Holliston, MA)で測定する。
予備分離をCombiflash Rf system(Teledyne Isco, Lincoln, NE)とRediSepシリカゲルカートリッジ(Teledyne Isco, Lincoln, NE)またはSiliaSepシリカゲルカートリッジ(Silicycle Inc., Quebec City, Canada)を使用して、またはシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはWaters 2767 SampleManager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣにより行う。Combiflash Rf systemおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーの用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、アンモニア水溶液(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび水と０.１％トリフルオロ酢酸である。
下の実施例ならびに明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。特に定義しない限り、用語はその一般的に許容される意味を有する。
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ：１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ｅｑ：当量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：２−(７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｒｔ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
合成実施例
本発明の化合物を下のスキームに従い合成できる。
スキーム１ａに示すとおり、合成は官能基化ピリジンまたはピリミジンＩ(式中、ＬＧは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、ＯＴｆなどである)から出発できる。Ｘは官能基、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆであり得る。化合物Ｉを、ボロン酸またはボロン酸エステルIIに：
１)溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、トルエンおよびジオキサン中、３０〜１２０℃に加熱するＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物、酢酸カリウム、ビス(ピナコラート)ジボロン；および２)溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル中、ｎＢｕＬｉまたはＬＤＡ添加によるアニオンハロゲン交換と、アニオンのホウ酸トリイソプロピルによる消費。加水分解によりボロン酸が得られる。化合物IIとピリジンまたはピラジンIIIの鈴木クロスカップリング反応によりビ−ヘテロアリール中間体IVを得る。溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン中、加熱(３０〜１３０℃)しながら塩基性条件(ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ルチジン、ピリジン)でのIVと官能基化アミンＮＨ２Ｒ１’のＳＮＡＲ反応により化合物Ｖを得る。Ｒ１’がＲ１と同一でないならば、さらなる官能基化操作がVIを得るのに必要となる。Ｒ１’がＲ１と同一であるならば、化合物Ｖは化合物VIと同一である。あるいは、VIを次のスキーム１ｂによる得ることができる。そこでは、鈴木クロスカップリング工程をＩとVIIの間で行う。ボロン酸またはエステルVIIを上記と同じ方法でIIIから得る。
別の経路をスキーム２に説明する。スキーム１ａに記載するとおり、ボロン酸エステルまたは酸ＸをアミノピリジンまたはアミノピリミジンIXから製造できる。化合物ＸとピリジンまたはピラジンXIの鈴木クロスカップリング反応によりビ−ヘテロアリール中間体XIIを得る。溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン中、加熱(３０〜１３０℃)しながら塩基性条件(ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ルチジン、ピリジン)でのXIIと官能基化アミンＨＡ４ＬＲ２のＳＮＡＲ反応により、化合物Ｖを得ることができる。Ｒ１’がＲ１と同一でないならば、さらなる官能基化操作がVIを得るのに必要となる。Ｒ１’がＲ１と同一であるならば、化合物Ｖは化合物VIと同一である。
表ＩＡおよびＩＢに挙げたものを含む本発明の化合物を、下に略記する具体的方法に従い製造した。方法は中間体の製造を含み、これらの中間体を式Ｉの化合物の製造に使用した。
前駆体および中間体の合成
(Ｒ)−２−メチル−２−(トリフルオロメチル)オキシランの合成
(参考文献：A. Harada, Y. Fujiwara, T. Katagiri, Tetrahedron: Asymmetry (2008) 1210-1214.)
(Ｒ)−２−(トリフルオロメチル)オキシラン(０.５ｇ、４.４６mmol)の溶液に、アルゴン下、−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ(１.８９mL、４.９１mmol)を添加し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。溶液にヨードメタン(０.５５８mL、８.９２mmol)を添加し、混合物を−８０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃に暖め、直接後続反応に使用した。総量：〜２４.８mL；０.１８Ｍ溶液。１mLのこの溶液にトリエチルアミン(１３９μL、０.９９７mmol)を添加した。混合物を〜３０分間撹拌し、形成した沈殿をシリンジフィルターで除去した。透明溶液を直接使用した。
２,５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸の合成
ジイソプロピルアミン(１.７４mL、１２.２０mmol)の無水テトラヒドロフラン(２２mL)溶液に、アルゴン下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム(７.６６mL、１.６Ｍのヘキサン溶液)を１０分間かけてゆっくり添加した。新たに形成したＬＤＡを−７８℃に冷却させた。２,５−ジフルオロピリジン(１.０５mL、１１.５mmol)の無水テトラヒドロフラン(３mL)溶液を３０分間かけてゆっくり添加し、混合物を−７８℃で４時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(５.９０mL、２５.４mmol)の無水テトラヒドロフラン(８.６mL)溶液を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温に暖め、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(４ｗｔ.％、３４mL)で希釈した。分離した水層を０℃に冷却し、６Ｎ ヒドロクロライド水溶液(〜１０mL)によりゆっくりｐＨ＝４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、２,５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸(８０８mg)を得た。
(１−シアノシクロプロピル)メチルメタンスルホネートの合成
工程１：メチル１−シアノシクロプロパンカルボキシレートの製造
１００mLフラスコ中、０℃で、１−シアノシクロプロパンカルボン酸(３ｇ、２７.０mmol)をトルエン(４５mL)およびＭｅＯＨ(５mL)で溶解した。反応物をＴＭＳ−ジアゾメタン(２７.０mL、２７.０mmol)の滴下により処理し、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、黄色油状物を得て、それをさらに精製せずに使用した。(３.２１ｇ、２５.７mmol)。GC/MS Rt = 5.0 min, m/z = 125
工程２：１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリルの製造
１００mLフラスコ中、０℃で、メチル１−シアノシクロプロパンカルボキシレート(１ｇ、７.９９mmol)を１,２−ジメトキシエタン(２０mL)およびＭｅＯＨ(２mL)に溶解した。反応物をＮａＢＨ４(０.６０５ｇ、１５.９８mmol)の滴下により処理し、反応物を０℃で２時間、次いで２０時間一夜撹拌した。２０mLの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、２時間激しく撹拌した。有機物を単離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した(７５５mg)。GC/MS Rt = 4.8 min, m/z = 98
工程３：(１−シアノシクロプロピル)メチルメタンスルホネートの製造
２５０mL ＲＢＲ中、０℃で、１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(４００mg、４.１２mmol)を塩化メチレン(１５mL)およびトリエチルアミン(１.１４８mL、８.２４mmol)に溶解した。反応物をメタンスルホニルクロライド(０.３５３mL、４.５３mmol)の滴下により処理し、反応物を０℃で２時間撹拌した。２０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止させた。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、３０分間激しく撹拌した。有機層を単離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。(６２２mg)。
(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミンの合成
工程１：(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミドの製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(２.０ｇ、１７.５２mmol)、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.０６２ｇ、８.７６mmol)、ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート(０.１１０ｇ、０.４３８mmol)および硫酸マグネシウム(５.２７ｇ、４３.８mmol)のジクロロエタン(１３mL)中の混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル]で精製して、(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミド(１.９ｇ)を得た。LCMS (m/z): 218.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
工程２：(Ｒ)−２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミドの製造
(Ｒ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミド(０.９３ｇ、４.２８mmol)のジクロロメタン(２１.４mL)溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム(２.０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４.２８mL、８.５６mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５mL)で希釈した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド(９１０mg)を得た。LCMS (m/z): 234.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
工程３：(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミンの製造
(Ｒ)−２−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド(４００mg、１.７１４mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に４Ｍ ヒドロクロライドのジオキサン溶液(５mL)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１０mL)で希釈した。沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗製の(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミン塩酸塩を得た。塩酸塩を水(１０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミン(２１２mg)を得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。LCMS (m/z): 130.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.34 min
(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミンの合成
工程１：(Ｓ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミドの製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(２.０ｇ、１７.５２mmol)、(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.０６２ｇ、８.７６mmol)、ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート(０.１１０ｇ、０.４３８mmol)および硫酸マグネシウム(５.２７ｇ、４３.８mmol)のジクロロエタン(１３mL)中の混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル]で精製して、(Ｓ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミド(１.５０ｇ)を得た。LCMS (m/z): 218.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
工程２：(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミドの製造
(Ｓ,Ｅ)−２−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチレン)プロパン−２−スルフィンアミド(１.５ｇ、６.９０mmol)のジクロロメタン(３４.５mL)溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム(１.６４６ｇ、１３.８０mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５mL)で希釈した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド(１.４０ｇ)を得た。LCMS (m/z): 234.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.57 min
工程３：(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミンの製造
(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−((Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)プロパン−２−スルフィンアミド(４００mg、１.７１４mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に４Ｍ ヒドロクロライドのジオキサン溶液(５mL)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル(１０mL)で希釈した。沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗製の(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミン塩酸塩を得た。塩酸塩を水(１０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をジクロロメタン(２×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の(Ｒ)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタンアミン(２００mg)を得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。LCMS (m/z): 130.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.34 min
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの合成
工程１：(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(１ｇ、６.９３mmol)のジクロロメタン(５mL)およびピリジン(５mL、６１.８mmol)溶液にパラ−トルエンスルホニルクロライド(１.５８６ｇ、８.３２mmol)およびＤＭＡＰ(０.０４２ｇ、０.３４７mmol)を添加した。得られた混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンで希釈し、分液した。有機層を０.２Ｎ ヒドロクロライド水溶液(１×)、１Ｎ ヒドロクロライド水溶液(２×)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０]で精製して、(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(２.０５ｇ)を無色油状物として得た。LCMS (m/z): 299.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.96 min
工程２：(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの製造
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(３ｇ、１０.０５mmol)のテトラヒドロフラン(２５mL)溶液に、スチールボンベ中、濃縮アンモニア(〜５.００mL)を−７８℃で添加した。混合物をスチールボンベ中、１２５℃で〜１８時間加熱した。混合物を−７８℃に冷却し、スチールボンベを開放し、混合物を窒素流下に室温まで暖めた。混合物を減圧下濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液(５ｗｔ.％)およびジクロロメタンに分配した。分離した水層をジクロロメタン(１×)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液(５ｗｔ.％)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(〜２.３６ｇ)を黄色液体として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。LCMS (m/z): 144.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.26 min
(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの合成
工程１：４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２ｇ、１８.００mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、０〜５℃でＬＨＭＤＳ(２１.５９mL、２１.５９mmol)をゆっくり添加した。混合物を１.５時間、０℃で撹拌した。ヨードメタン(３.３７mL、５４.０mmol)をゆっくり添加し、撹拌を３０分間、〜０℃および〜２時間、室温で続けた。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ヒドロクロライド水溶液(３０mL)およびＥｔＯＡｃ(５mL)で注意深く希釈し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り込み、分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１.８ｇ)を橙色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。LCMS(m/z): 126.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.44 min
工程２：(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの製造
４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１.８ｇ、１４.３８mmol)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液にリチウムアルミニウムハイドライド(１Ｍ溶液のテトラヒドロフラン溶液、２１.５７mL、２１.５７mmol)を０℃で注意深く添加した。反応混合物を１５分間、０℃で撹拌し、室温に暖め、さらに３時間、室温で撹拌した。反応混合物に水(０.９mL)[注意：ガス発生！]、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(２.７mL)および水(０.９mL)を注意深く添加した。混合物を３０分間激しく撹拌した。沈殿を濾過し、テトラヒドロフランで濯いだ。溶液を減圧下濃縮して、粗製の(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(１.５４ｇ)を帯黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。LCMS(m/z): 130.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.21 min
４−(アミノメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４(３Ｈ)−ジカルボニトリルの製造
マロノニトリル(０.９９１ｇ、１５mmol)、１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(３.８３ｇ、１６.５０mmol)およびＤＢＵ(４.９７mL、３３.０mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、水(２×１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、さらに高真空で乾燥させて、粗製のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４(３Ｈ)−ジカルボニトリル(１.６５ｇ)を明褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。GCMS: 136 [M]; 保持時間 = 5.76分間. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 2.14-2.32 (m, 4 H) 3.77-3.96 (m, 4 H)
工程２：４−(アミノメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４(３Ｈ)−ジカルボニトリル(４５０mg、３.３１mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(３７５mg、９.９２mmol)を少しずつ添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の４−(アミノメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３８８mg)を得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。LCMS(m/z): 141.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.18 min
４−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：メチル４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの製造
シアノ酢酸メチル(７.８７mL、１０１mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、室温で、１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(２５.７ｇ、１１１mmol)のＤＭＦ溶液(２０mL)を添加した。この混合物にＤＢＵ(３３.２mL、２２２mmol)のＤＭＦ溶液(２０mL)を添加漏斗で滴下した。褐色混合物を８５℃でアルゴン下、３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、メチル４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート(１１.２ｇ)をほぼ無色の油状物として得た。
工程２：４−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
メチル４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート(１１.２ｇ、６６.２mmol)のＤＭＥ(６０mL)およびＭｅＯＨ(６mL)溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム(１.４５４ｇ、３８.４mmol)を一度に添加した。反応混合物を、アルゴン下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(３０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製の４−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(７.８ｇ)をほぼ無色の油状物として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d3) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.91 (dd, J = 13.69, 1.96 Hz, 2 H) 2.31 (br. s., 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 4 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H)
(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの合成
工程１：４,４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(５０１mg、５mmol)、オルトギ酸トリメチル(０.６０８mL、５.５０mmol)およびトルエンスルホン酸一水和物(２.８５mg、０.０１５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)中の混合物を、封管中、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮して、粗製の４,４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(７０３mg)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.61 - 1.90 (m, 4 H) 3.20 (s, 6 H) 3.60 - 3.78 (m, 4 H)
工程２：４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４,４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.７０３ｇ、４.８１mmol)および塩化スズ(IV)(０.５６４mL、４.８１mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン(０.４００ｇ、４.８１mmol)を−７０℃で添加し、混合物を２〜３時間かけて室温に暖めた。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)およびジクロロメタン(２０mL)で希釈した。分離した有機層を水(３×１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(５１１mg)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。GCMS: 109 [M-MeOH]; 保持時間 = 5.44 min
工程３：(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの製造
ＬｉＡｌＨ４(２７５mg、７.２４mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)中の混合物に、室温で４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(５１１mg、３.６２mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、３時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水(３mL)を注意深く滴下した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、濾過して、全ての固体を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで２時間乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(３７０mg)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 146.1 [M+H]+, 114.0 [M-MeOH]; 保持時間 = 0.19 min
６−ブロモ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの合成
工程１：４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドの製造
工程１ａ：ＤＩＰＥＡ(６.１２mL、３５.０mmol)のジクロロメタン(８０mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(７.７９ｇ、３５.０mmol)およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(２ｇ、１７.５２mmol)のジクロロメタン(８０mL)溶液を０℃でゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン(２００mL)で処理した。沈殿を濾過し、溶液を減圧下濃縮して、粗製のトリメチルシリルエーテルとして得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。
工程１ｂ：粗製のトリメチルシリルエーテルのジクロロメタン溶液(１００mL)に、ジクロロメタン(５０mL)に溶解した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(５.５３ｇ、１７.５２mmol)を０℃で滴下した。混合物を３時間、室温で撹拌し、粗製の４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドの溶液を次工程で直接使用した。
工程２：６−ブロモ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン(３.０３ｇ、１７.５０mmol)に、粗製の４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドのジクロロメタン溶液を添加した。得られた混合物に酢酸(１.００２mL、１７.５０mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.５６ｇ、２６.３mmol)を少しずつ添加した。混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く希釈した。分離した水層をジクロロメタン(１×)で抽出した。合わせた有機層を水(１×)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１×)で洗浄し、減圧下濃縮した。固体残渣をジクロロメタン(１００mL)および３Ｍ ヒドロクロライド水溶液(６０mL)に溶解した。分離した有機層を３Ｍ ヒドロクロライド水溶液(３×２０mL)で抽出した。合わせた酸性層をジクロロメタン(１×)で洗浄した。固体重炭酸ナトリウムを、ｐＨ＞〜８まで酸性溶液に注意深く添加した[ガス発生に注意]。水性混合物をジクロロメタン(２×)およびＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を０.３Ｍ ヒドロクロライド水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜３０／７０]で精製して、６−ブロモ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(１.８２ｇ)を白色固体として得た。LCMS(m/z): 288.9/291.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.84 min
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキサンアミンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシルカルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート(３５０mg、１.６４１mmol)の塩化メチレン(８mL)溶液に２,２−ジメチルモルホリン(１８９mg、１.６４１mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.７３９ｇ、８.２１mmol)を添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を単離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２；１２ｇ]で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。LCMS(m/z): 313.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.60 min
工程２：ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキサンアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシルカルバメート(４１９mg、１.３４１mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液にトリフルオロ酢酸(０.１０３mL、１.３４１mmol)を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として白色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。(４００mg、１.８８４mmol)。LCMS(m/z): 213.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.19 min LC/MS Rt = 0.19 min, m/z (H+) = 213.1
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの合成
工程１：(Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
水素化ナトリウム(５.９９ｇ、１５０mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、０℃で(Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−オール(１３.５ｇ、１５０mmol)を滴下した。混合物を室温に暖め、アルゴン下、１時間撹拌した。得られた白色混濁混合物を０℃に冷却した。これに４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド(２８.６ｇ、１５０mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×１５０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４５ｇの油状物を得た。粗製の混合物をラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、３３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００を１０分間、１０／９０を２０分間、次いで３０／７０]で精製して、２７.３３ｇの(Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 4.72 (td, 1 H) 7.34 (d, 2 H) 7.82 (d, 2 H)
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
(Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート(１５ｇ、６１.４mmol)のアセトニトリル(１００mL)溶液に、室温で１,４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−ジアミン(１７.５３ｇ、１５３mmol)を添加した。明褐色混合物を密閉スチールボンベ中、９０℃で１８時間加熱した。得られた混合物は混濁明褐色であった。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物および副ビス−アルキル化生成物の形成を示した。同じ反応混合物の第二のバッチを類似の形態で開始し(１２.３３ｇの(Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート、１４.４１ｇの１,４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−ジアミン)、２バッチの反応物を室温に冷却し、合併し、次のとおり後処理した。冷却した反応混合物に、エーテル(〜２００mL)を添加した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ヘプタン(８０mL)およびＥｔＯＡｃ(１５mL)を添加した。沈殿を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して、褐色油状物および幾分かの固体を得た。残渣を１００mLの水に溶解し、エーテル(１×１００mL)およびＤＣＭ(４×４５mL)で抽出した。エーテル抽出物を廃棄した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、１０.４ｇ(５０％収率)の褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳはこれがｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(主)と共にビス−アルキル化副生成物(〜５％)を含むことを示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 187.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.15分間. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02 (d, 3 H) 1.05 - 1.23 (m, 4 H) 1.77 - 2.03 (m, 4 H) 2.49 (br. s., 1 H) 2.65 (d, 1 H) 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.18 - 3.31 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H)
Ｎ１−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル)シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミンの合成
工程１：(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造
(Ｒ)−(＋)−３,３,３−トリフルオロ−１,２−エポキシプロパン(７００μL、８.０８mmol)およびベンジルアルコール(１.６８mL、１６.１７mmol)をＤＣＭ(２０mL)に溶解した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体(１０２μL、０.８０８mmol)を添加した。反応混合物を約１６時間、６０℃で密閉容器中で撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと判断された(２：１ヘプタン：酢酸エチル)。反応混合物を環境温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル勾配)で精製して、９９８mgの(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールを無色油状物として得た。
工程２：(Ｒ)−((３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロポキシ)メチル)ベンゼンの製造
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(９９８mg、４.５３mmol)をＴＨＦ(２０mL)に環境温度で溶解した。水素化ナトリウム(１９０mg、４.７６mmol)を添加した。混合物を１０分間、環境温度および２０分間、５０℃で撹拌した。ヨードメタン(０.３１２mL、４.９９mmol)を添加した。反応容器を密閉し、５０℃で約１６時間撹拌した。ＴＬＣ(２：１ヘプタン：酢酸エチル)は生成物への綺麗な変換を示した。冷却した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１.０５ｇの粗製の(Ｒ)−((３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロポキシ)メチル)ベンゼンを得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程３：(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−１−オールの製造
(Ｒ)−((３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロポキシ)メチル)ベンゼン(１.０５ｇ、４.４８mmol)をメタノール(９０mL)に溶解した。アルゴンで溶液を５分間通気し、２０％水酸化パラジウム／炭素(０.０７９ｇ、０.１１２mmol)を添加した。フラスコをパージし、水素を２回通気した。混合物を約１６時間、環境温度で、水素バルーン下に撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。フィルターケーキをさらにメタノールで濯いだ。濾液を環境温度で濃縮して、４９５mgの(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−１−オールを無色油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程４：(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
水素化ナトリウム(４１２mg、１０.３１mmol)を(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−１−オール(４９５mg、３.４４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に環境温度で添加した。混合物を３０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド(１９６５mg、１０.３１mmol)を添加した。白色混濁溶液を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、０.５１ｇの(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネートを無色結晶性固体として得た。LCMS(m/z): 298.9 [M+H]+; 保持時間 = 1.01 min
工程５：Ｎ１−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル)シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミンの製造
(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート(５１０mg、１.７１mmol)およびｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(５８６mg、５.１３mmol)をＤＭＳＯ(４mL)に懸濁した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(４０mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４００mgの粗製のＮ１−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル)シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミンを得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(m/z): 241.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.33分間. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 - 1.20 (m, 4 H) 1.83 (br. s., 4 H) 2.25 - 2.41 (m, 2 H) 2.65 - 2.85 (m, 4 H) 3.52 (s, 3 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H)
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−(メトキシメチル)シクロヘキサノールの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イルカルバメートの製造
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(１.１３５ｇ)を無水ＤＭＳＯ(２０mL)に溶解した。ＮａＨ(鉱油中６０％、２０６mg)を添加した。１時間撹拌後、懸濁液は透明溶液となった。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート(１.０ｇ)を添加し、溶液は褐色となった。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。別のフラスコでヨウ化トリメチルスルホキソニウム(７２２mg)を無水ＤＭＳＯ(１０mL)に溶解した。ＮａＨ(鉱油中６０％、１１２mg)を添加した。０.５時間後、透明溶液を反応混合物に添加し、撹拌を室温で３６時間続けた。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水で３回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イルカルバメート(１.０２ｇ)を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ)−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)−シクロヘキシルカルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−イルカルバメート(１.０ｇ)に０.５Ｍ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(１４.３mL)を添加し、溶液を３時間還流した。ＴＬＣは完全な変換を示した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ＭｅＯＨを減圧下除去した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：２]で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ)−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(２９５mg；フラクション２)およびｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ)−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(８６mg；フラクション１)を得た。
工程３：ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−(メトキシメチル)シクロヘキサノールの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ)−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(２７０mg)に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を添加した。混合物を５時間撹拌し、減圧下濃縮して、１３０mgのｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−(メトキシメチル)シクロヘキサノールをその塩酸塩として得た。粗製の物質をさらに精製せずに使用した。
ｃｉｓ−４−アミノ−１−(メトキシメチル)シクロヘキサノールをｔｅｒｔ−ブチル(ｃｉｓ)−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメートから出発して、同様に製造した。
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(中間体Ａ)の合成
２,６−ジブロモピリジン(７.１ｇ、３０.０mmol)のＮＭＰ(１６mL)溶液を(３−フルオロフェニル)メタンアミン(４.１３ｇ、３３.０mmol)およびヒューニッヒ塩基(５.７６mL、３３.０mmol)の混合物と混合した。得られた混合物をアルゴン下、１１５〜１２０℃で約１６８時間撹拌した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×)、水(２×)、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜２０／８０]で精製して、６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(７.１１ｇ)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z): 281.1/283.1 [M+H]+; 保持時間 = 1.03 min
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｂ)の合成
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(Ａ、２.０ｇ、７.１１mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(２.０ｇ、１１.４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.４６５ｇ、０.５６９mmol)、ＤＭＥ(２７mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液(９.２５mL、１８.５０mmol)の混合物を約１００℃で３時間撹拌した。環境温度に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)、ＭｅＯＨ(２０mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜２０／８０]で精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１.２６ｇ)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z): 332.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.92 min
６−ブロモ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(中間体Ｃ)の合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン(７５０mg、４.２６mmol)のＤＭＳＯ(３mL)中の混合物を(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンヒドロクロライド(７７５mg、５.１１mmol)およびＮＥｔ３(１.４２６mL、１０.２３mmol)と混合した。得られた混合物を約１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、真空で濃縮して、６−ブロモ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｂ１、９４０mg)を白色固体として得た。LCMS(m/z): 271.0/272.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.81 min
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｄ)の合成
６−ブロモ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｃ、２７１mg、１mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(３５１mg、２.０００mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８２mg、０.１００mmol)のＤＭＥ(４.５mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(３１８mg、３.００mmol)中の混合物を、封管中、約１０３℃で約２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜２５mL)およびＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(２６０mg)を黄色濃厚油状物として得た。LCMS(m/z): 322.1/323.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.60 min
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｅ)および６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(中間体Ｆ)の合成
６−ブロモ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｃ、１０００mg、３.６９mmol)のクロロホルム(１５mL)溶液を１−クロロピロリジン−２,５−ジオン(ＮＣＳ、４９２mg、３.６９mmol)で希釈した。混合物を封管中、約３３℃で約１６時間加熱し、反応混合物を約２４時間、約３７℃で、さらに５日間、約４３℃で加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ ２分間、５／９５〜３０／７０ ２〜１５分間、３５／６５まで１５〜１８分間、次いで３５％]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｆ、４５３mg)および６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｅ、〜５００mg)を得た。(F): LCMS(m/z): 305.0 [M+H]+; 保持時間 = 1.01 min. (E): LCMS(m/z): 305.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.96 min
３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｇ)の合成
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｅ、３００mg、０.９８２mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(３４４mg、１.９６３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８０mg、０.０９８mmol)のＤＭＥ(４.５mL)および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(４.５mL、４.５０mmol)中の混合物を、封管中、約１０３℃で約１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(２×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜２５／７５]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１４０mg)を明褐色液体として得た。LCMS(m/z): 356.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.96 min
５,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｈ)の合成
６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(Ｆ、２００mg、０.６５４mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(２３０mg、１.３０９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(５３.４mg、０.０６５mmol)のＤＭＥ(３mL)および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(３mL、６.００mmol)中の混合物を、封管中、約１０３℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、５,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１３０mg)をほぼ無色の液体として得た。LCMS(m/z): 356.1 [M+H]+; 保持時間 = 1.10 min
５’−クロロ−２’、５−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｉ)の合成
工程１：３,６−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
２,３,６−トリフルオロピリジン(３ｇ、２２.５４mmol)、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(３.８９ｇ、３３.８mmol)およびトリエチルアミン(７.８６mL、５６.４mmol)のＮＭＰ(６０mL)中の混合物を、約７０℃で約１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)、塩水(〜５０mL)および水(〜５０mL)で希釈した。分離した有機層を塩水(１×)、０.３Ｎ ＨＣｌ水溶液(２×)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)、塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の３,６−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンを得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。収量：３.５ｇ。LCMS(m/z): 229.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.79 min
工程２：３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
３,６−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(５ｇ、２１.９１mmol)のＭｅＯＨ(３５mL)溶液にナトリウムメトキシド(２５ｗｔ.％のＭｅＯＨ溶液、１５.０３mL、６５.７mmol)を添加した。得られた混合物をスチールボンベ中、約１３５℃で〜１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を水(〜２５０mL)に取り込み、沈殿を形成させ、それを濾過により回収し、水で洗浄した。固体をトルエン(１０mL)／ＤＣＭ(１０mL)に溶解し、暗帯褐色フィルム状物から傾捨し、真空で濃縮した。得られた残渣を高真空で乾燥させて、粗製の３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンをほぼ無色の油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。収量：４.９６ｇ。LCMS(m/z): 241.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.87 min
工程３：５−フルオロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−オールの製造
３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(４.６ｇ、１９.１４mmol)のアセトニトリル(５０mL)溶液にヨウ化ナトリウム(２０.０９ｇ、１３４mmol)およびＴＭＳ−クロライド(１７.１３mL、１３４mmol)を添加した。得られた混合物を約９５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(８０mL)および水(４０mL)で希釈した。混合物を約３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水層を固形ＮａＨＣＯ３で注意深く中和し(ｐＨ〜７)、ＥｔＯＡｃ(１×１００mL)およびＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０を２分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜１００／０を２３分間かけて、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１００／０]で精製して、５−フルオロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−オールを高度に粘性の油状物として得て、それは室温に静置後、紫色に変わった。収量：７８０mg。LCMS(m/z): 227.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.42 min
工程４：５−フルオロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
５−フルオロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−オール(５００mg、２.２１０mmol)およびトリエチルアミン(０.４６２mL、３.３１mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、約０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.１２０mL、６.６３mmol)で徐々に希釈した。得られた混合物を約２時間、０℃で撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と注意深く混合した。水層を分離し、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、３０分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜４０／６０]で精製して、５−フルオロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。収量：７４３mg。LCMS(m/z): 359.0 [M+H]+; 保持時間 = 1.02 min
工程５：５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
５−フルオロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート(７１２mg、１.９８７mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(６９７mg、３.９７mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１６２mg、０.１９９mmol)のＤＭＥ(８mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２.６mL、１.９８７mmol)中の混合物を、封管中、９５℃で３時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜２５／７５を２０分間かけて]で精製して、５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンを白色固体として得た。収量：５７０mg。LCMS(m/z): 340.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.99 min
(Ｒ／Ｓ)−５’−クロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｊ)の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメートの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン(３ｇ、１７.３４mmol)、トリエチルアミン(３.１４mL、２２.５４mmol)およびＤＭＡＰ(０.４２４ｇ、３.４７mmol)のＤＣＭ(２４mL)溶液に、ＢＯＣ無水物(４.８３mL、２０.８１mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を環境温度で〜２４時間撹拌した。混合物を水、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメートを白色固体として得た。収量：１.６７ｇ。LCMS(m/z): 274.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.95 min
工程２：(Ｒ／Ｓ)−(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(１ｇ、６.９３mmol)のＤＣＭ(５mL)およびピリジン(５mL、６１.８mmol)溶液にパラ−トルエンスルホニルクロライド(１.５８６ｇ、８.３２mmol)およびＤＭＡＰ(０.０４２ｇ、０.３４７mmol)を添加した。混合物を１８時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を水およびＤＣＭで希釈した。分離した有機層を０.２Ｎ ＨＣｌ水溶液(１×)、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(２×)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０；２５分間]で精製して、(Ｒ／Ｓ)−(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得た。収量：２.０５ｇ。LCMS(m/z): 299.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.96 min
工程３：(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメート(６８６mg、２.５１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３４７mg、２.５１mmol)、(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(７５０mg、２.５１mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物にＮａＨ(６０ｗｔ.％、１４１mg、３.５２mmol)を少しずつ注意深く添加した[ガス発生に注意]。得られた混合物を約４５℃で４時間撹拌した。混合物を環境温度に暖め、ＥｔＯＡｃ(〜５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、２５分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜２５／７５を２５分間かけて]で精製して、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートを高度に粘性の無色油状物として得た。収量：７２３mg。LCMS(m/z): 344.9{tert-Bu基喪失}/(399.0).[M+H]+; 保持時間 = 1.22 min
工程４：(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(７１０mg、１.７７８mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１４５mg、０.１７８mmol)のＤＭＥ(７mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２.３mL、１.７７８mmol)の混合物を、封管中、約９８℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、２５分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜２５／７５を２５分間かけて]で精製して、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートを、高度に粘性の無色油状物として得た。収量：６０５mg。LCMS(m/z): 394.1{tert-Bu基の喪失}/450.2 [M+H]+; 保持時間 = 1.24 min
工程５：(Ｒ／Ｓ)−５’−クロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(９５０mg、２.１１１mmol)のメタノール(５mL)溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(１５mL、４９４mmol)を添加した。得られた混合物を〜４５分間、環境温度で撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ(〜５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(〜５０mL)に溶解した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)、塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の(Ｒ／Ｓ)−５’−クロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。収量：７４０mg。LCMS(m/z): 350.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.69 min
５’−クロロ−２’,３,６−トリフルオロ−２,４’−ビピリジン(中間体Ｋ)の合成
工程１：３,６−ジフルオロ−２−メトキシピリジンの製造
２,３,６−トリフルオロピリジン(１７.９１ml、１８８mmol)を無水ＭｅＯＨ(３００ml)に溶解し、得られた混合物をアルゴン下に置いた。この混合物を２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(４３.０ml、１８８mmol)で処理した。得られた混合物を約６５℃で２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮して、残渣を得て、それを塩水(２００mL)と混合し、Ｅｔ２Ｏ(３×２００ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、２１.５ｇ(７９％収率)の粗製の３,６−ジフルオロ−２−メトキシピリジンを白色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：３,６−ジフルオロ−２−ヒドロキシピリジンの製造
３,６−ジフルオロ−２−メトキシピリジン(２１.５ｇ、１４８mmol)のアセトニトリル(２５０ml)溶液にヨウ化ナトリウム(６６.６ｇ、４４５mmol)およびクロロトリメチルシラン(５６.８ml、４４５mmol)を添加した。得られた混合物を８０〜８５℃で２.５時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(３００mL)および水(３００mL)で希釈し、さらに１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(２００mL)で抽出した。合わせた有機層を０.６Ｎ ＨＣｌ水溶液(２５０mL)および塩水(２５０mL)で連続的に洗浄し、真空で濃縮して、スラリーを得た。スラリーを濾過し、冷アセトニトリルで３回濯いで、１０.８ｇの所望の生成物を白色固体として得た。濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：酢酸エチル勾配)で精製して、さらに４.２ｇ(合わせて７７％収率)の３,６−ジフルオロ−２−ヒドロキシピリジンを白色固体として得た。LCMS(m/z): 132.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.47 min
工程３：３,６−ジフルオロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
氷水浴で冷却中の３,６−ジフルオロ−２−ヒドロキシピリジン(１０.７５ｇ、８２mmol)およびトリエチルアミン(２２.８６ml、１６４mmol)のＤＣＭ(５５０ml)溶液をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１６.６３ml、９８mmol)のＤＣＭ(１００ml)溶液と２０分間混合した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌し、反応の進行をＴＬＣで追跡した(２：１ヘプタン：酢酸エチル)。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２００mL)で反応停止させた。分離した水層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配)で精製して、１６.３ｇ(７６％収率)の３,６−ジフルオロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色油状物として得た。
工程４：５’−クロロ−２’,３,６−トリフルオロ−２,４’−ビピリジンの製造
３,６−ジフルオロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート(３.５０ｇ、１３.３０mmol)および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−ボロン酸(３.２７ｇ、１８.６２mmol)のＴＨＦ(２７ml)中の混合物を、アルゴンガスを１０分間通気することにより脱気した。炭酸ナトリウム水溶液(１３.３０ml、２６.６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.６５２ｇ、０.７９８mmol)を添加し、混合物をさらに５分間脱気した。得られた反応混合物を約１００℃で２時間、密閉容器中で撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル勾配)で精製して、２.７８ｇ(８５％収率)の５’−クロロ−２’,３,６−トリフルオロ−２,４’−ビピリジンを結晶性固体として得た。LCMS(m/z): 244.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.86 min
５’−クロロ−Ｎ−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｌ)の合成
工程１：(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンの製造
２,６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン(２ｇ、１６.１mmol)のエタノール(２０ml)溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)上、水素(１５psi)下、１６時間、環境温度で撹拌した。ＴＬＣは２個のスポットを示した。１個は所望の生成物であり、２個目は副生成物で、１：１比であった。生成物はＧＣＭＳ Ｍ＋ １２８および副生成物はＭ＋ １３０。
懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して溶媒を除去して、２.３ｇの粗製の生成物を得て、それは〜３０％の副生成物を含んだ。得られた油状残渣をDess-Martinペルヨージナン(２.３ｇ)のＤＣＭ(１５ml)溶液で環境温度で１６時間処理した。ＧＣＭＳは酸化の完了を示し、所望の生成物形成をＧＣＭＳでＭ＋ １２８。ＮａＳ２ＣＯ３(〜３ml)を懸濁液に添加し、得られた混合物を１時間、環境温度で撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)を添加し、新規混合物をさらに１時間撹拌した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を１０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯで精製して、６００mgの所望の生成物を得た。GCMS: M = 128. H NMR: 1.5ppm (6H), 2.3ppm (4H), 3.75ppm (2H)
工程２：(２Ｒ,６Ｓ,Ｅ)−４−(メトキシメチレン)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
(メトキシメチル)トリフェニルホスフィンクロライド(１.５ｇ、４.４５mmol)のＴＨＦ(８ml)懸濁液に、−１０℃で１.０Ｍ／ＴＨＦ溶液のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(４.４５ml)を滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(３８０mg、２.９６mmol)のＴＨＦ(２ml)を添加した。得られた混合物を環境温度に暖め、さらに３時間撹拌した。ＧＣＭＳは、主成分としてＭ＋１５６での所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(１５ml)で反応停止させ、ジエチルエーテル(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を１０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯで精製して、２４０mgの所望の生成物を無色油状物を得た。ＧＣＭＳはＭ＝１５６を示した。H NMR: 5.9ppm (1H), 3.45ppm (3H), 3.25ppm (2H), 2.45ppm (1H), 1.85ppm (1H), 1.6ppm (1H), 1.38ppm (1H), 1.1ppm (6H)
工程３：(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドの製造
(２Ｒ,６Ｓ,Ｅ)−４−(メトキシメチレン)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(２４０mg、１.５３mmol)および８８％ギ酸(１.５ml、３４.４mmol)の水中の混合物油浴中、アルゴン下、約９０℃で１時間加熱した。ＧＣＭＳはこの条件下で反応の完了を示した。反応混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝６に中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固して、１２０mgの所望の生成物を黄色油状物として得た。GCMSM = 142. H NMRは9.51 ppm (s, 1H, CHO)を示した。
工程４：６−ブロモ−Ｎ−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(１２０mg、０.８４mmol)および６−ブロモ−２−アミノピリジン(２１９mg、１.２６mmol)のＤＣＭ(５ml)中の混合物を、環境温度で約４０分間撹拌した。この溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２６８mg、１.２６mmol)を添加し、酢酸(０.０１ml)を添加した。得られた溶液を環境温度で約４０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を１０％〜２０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯで精製して、１１０mgの所望の生成物を無色油状物として得た。LCMS(m/z): 299/301 (MH+), 保持時間 = 1.01 min
工程５：５’−クロロ−Ｎ−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(１１０mg、０.３６mmol)、５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−ボロン酸(１９３mg、１.１０mmol)、２.０Ｍ 飽和炭酸ナトリウム水溶液(０.５５ml)のＤＭＥ(２ml)中の混合物をアルゴンで３分間通気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２(３０mg、０.０３７mmol)をこのパージした物に添加した。得られた混合物を約９５℃油浴中、３.５時間加熱した。所望の生成物の形成をＬＣＭＳで確認した：MH+ 350, 0.70 min。先の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を１０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯで精製して、９０mgの所望の生成物を無色油状物として得た。LCMS(m/z): 350 (MH+), 保持時間 = 0.70 min
５’−クロロ−Ｎ６−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(中間体Ｍ)の合成
５’−クロロ−Ｎ−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(６０mg、０.１７mmol)および２８％水酸化アンモニウム水溶液(３.０ml)の混合物を約１３０℃油浴中、１７時間加熱した。化合物Ｍの形成をＬＣＭＳ／ＬＣデータにより確認した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５０mgの所望の生成物を得た。LCMS(m/z): 347 (MH+), 保持時間 = 0.53 min
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｎ)の合成
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(５１６mg、１.６０mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(２８６mg、１.６０mmol)のアセトニトリル(１２mL)中の混合物を、９０℃で３時間、密閉容器中で撹拌した。揮発物を減圧下除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル勾配)で精製して、６０８mgの所望の生成物を得た。LCMS(m/z): 402.0 [M+H]+; 保持時間 = 1.03 min
中間体(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(中間体Ｏ)の合成
工程１：１,６−ジオキサスピロ[２.５]オクタンの合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム(３.２７ｇ、１６mmol)のＤＭＳＯ(２０ml)中の透明溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(１.０ｇ、１０mmol)を撹拌しながら添加した。この混合物に、窒素下、ＫＯｔＢｕ(１.６８ｇ、１５mmol)のＤＭＳＯ(１５ml)溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を一夜、環境温度で撹拌した。水(５０ml)を混合物にゆっくり添加し、得られた混合物をジエチルエーテル(３×２０ml)で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮して、６５０mgの粗製の生成物を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 - 1.62 (m, 2 H) 1.76 - 1.98 (m, 2 H) 2.70 (s, 2 H) 3.70 -3.98 (m, 4 H)
工程２：(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノールの合成
１,６−ジオキサスピロ[２.５]オクタン(６００mg、５.２６mmol)のメタノール(１０ml)溶液に、０℃(氷−水)で窒素下、カンファースルホン酸(５０mg、０.２１mmol)を添加し、得られた混合物を約０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製の残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。所望の生成物を明黄色油状物(７０７mg)として得た。
工程３：(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(３００mg、２.０５mmol)のピリジン(４ml)溶液に、環境温度でトルエンスルホン酸クロライド(４３０mg、２.２５mmol)を添加し、得られた混合物を一夜、約２５℃で撹拌した。撹拌した混合物を濃縮し、固体残渣をＤＣＭに溶解し、１２ｇのカラムを使用し、０〜３０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物“Ｏ”を明黄色固体(３６０mg)として得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 - 1.63 (m, 2 H) 1.61 - 1.79 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H) 3.53 - 3.75 (m, 4 H) 3.93 (s, 2 H), 7.36 (d, J = 8.20 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.20 Hz, 2 H)
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(中間体Ｐ)の合成
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバメート(１４０mg、０.４５５mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に、窒素下、ＮａＨ(６０％、３０mg、０.７７４mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌した。(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(中間体Ｏ、１６４mg、０.５４６mmol)のＤＭＦ(１.５ml)溶液を先の混合物に添加した。得られた混合物を一夜、約８５℃で撹拌した。撹拌した混合物を酢酸エチル(３０ml)で希釈し、水(２０ml×３)で洗浄し、乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を１２ｇのカラムを使用し、５〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の化合物“Ｐ”を粘性油状物(９２mg)として得て、それを一夜静置により固化させた。LCMS(m/z): 437.0 [M+H]+; 保持時間 = 1.158 min
(１−メトキシシクロヘキシル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(中間体Ｑ)の合成
この化合物をシクロヘキサノンから(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(中間体Ｏ)について記載した方法に従い合成した。
LCMS(m/z): 299.2 [M+H]+; 保持時間 = 1.055 min
４−(アミノメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体Ｒ)の合成
工程１：ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４(３Ｈ)−ジカルボニトリルの合成
マロノニトリル(０.９９１ｇ、１５mmol)、１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(３.８３ｇ、１６.５０mmol)およびＤＢＵ(４.９７ml、３３.０mmol)のＤＭＦ(６ml)中の混合物を約８５℃で３時間加熱し、環境温度に冷却した。混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、一夜高真空下に乾燥させて、所望の生成物を明褐色固体(１.６５ｇ)として得た。GC-MS: 136 [M]; 保持時間 = 5.76分間. 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.14-2.32 (m, 4 H) 3.77-3.96 (m, 4 H)
工程２：ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４,４(３Ｈ)−ジカルボニトリル(４５０mg、３.３１mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(３７５mg、９.９２mmol)のＥｔＯＨ(１５ml)中の混合物を環境温度で約４時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させた。真空での濃縮により、３８８mgの粗製の生成物を得て、それを次工程で直接使用した。LCMS(m/z): 141.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.18 min
４−((６−ブロモピリジン−２−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体Ｓ)の合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン(４００mg、２.２７３mmol)のＤＭＳＯ(４ml)溶液に、環境温度で４−(アミノメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体Ｒ、３８２mg、２.７３mmol)およびトリエチルアミン(０.７９２ml、５.６８mmol)を連続的に添加した。得られた明褐色混合物を密閉ガラスボンベ中、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、８９０mgの明褐色液体を得た。粗製の物質を１２ｇのカラムを使用し、５％〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４１０mg(６０.９％)の所望の生成物“Ｓ”を得た。LCMS(m/z): 297.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.823分間. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm: 1.67-1.96 (m, 4H), 3.59-3.78 (m, 4H), 3.98 (m, 2H),4.82 (t, J = 6.65Hz,1H), 6.39 (d, J = 8.22,1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 1H)
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｔ)および５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｕ)の合成
工程１：６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンおよび６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの合成
２,６−ジクロロ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(３２０mg、１.４８２mmol)のＤＭＳＯ(１.５ml)溶液に、環境温度で(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(１８８mg、１.６３０mmol)およびトリエチルアミン(０.２０７ml、１.４８２mmol)を添加した。得られた明褐色混合物を密閉ガラスボンベ中、約１２０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５０２mgの明褐色粗製の液体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(５〜５０％酢酸エチルのヘプタン溶液)で精製して、所望の生成物を得た。
６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン：３４０mg、７８％：LCMS(m/z): 295.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.971 min；および６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン：８０mg、１８％：LCMS(m/z): 295.1 [M+H]+; 保持時間 = 1.033 min
工程２ａ：６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(１００mg、０.３３９mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(８９mg、０.５０９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２７.７mg、０.０３４mmol)、ＤＭＥ(１.５mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液(０.５mL、１mmol)の混合物を、密閉ガラス容器中、約１００℃で約３時間撹拌した。環境温度に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)、ＭｅＯＨ(２０mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／１００〜５０／５０]で精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｔ、１０２mg、７７％)を得た。LCMS(m/z): 390.2 [M+H]+; 保持時間 = 1.12 min
工程２ｂ：中間体Ｕを、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンについて記載した方法に従い合成した。
LCMS(m/z): 390.2 [M+H]+; 保持時間 = 1.01 min
３,５’−ジクロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｖ)の合成
工程１：６−ブロモ−２−アミノピリジン(１５ｇ、８７mmol)およびＴＥＡ(１３.３mL、９５mmol)をＤＣＭ(１７３mL)に溶解した。ＢＯＣ無水物(２０.８ｇ、９５mmol)をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、シリンジポンプを使用して１０分間かけて添加した。反応混合物を環境温度で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜７：３)で精製して、生成物を無色固体(２３.０ｇ、９７％)として得た。LCMS(m/z): 272.8/274.8 (M+H), 保持時間 = 0.97 min
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメート(２３.０ｇ、８４mmol)をアセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ、２８１mL)およびＮＣＳ(１１.２４ｇ、８４mmol)と混合した。反応混合物を約８５℃で３時間加熱し、さらに５.５ｇのＮＣＳを添加した。加熱を約８５℃でさらに３時間続け、５.５ｇのＮＣＳを添加した。全出発物質が約１時間後に消費された。塩水(５０mL)を添加し、アセトニトリルを真空下に蒸発させた。残存水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。全ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、焼結漏斗で濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を３％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルで精製して、生成物を無色固体(１４.６ｇ、５６.３％)として得た。LCMS(m/z): 306.9/308.9/310.9 (M+H), 保持時間 = 1.14 min
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバメート(２.３２ｇ、７.５４mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液を水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、５１３mg、１２.８mmol)と混合し、得られた混合物反応混合物を３０分間、環境温度で撹拌した。ＤＭＦ(５mL)に溶解した。(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(３.１５ｇ、１０.５６mmol)を添加し、得られた混合物を約２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結漏斗で濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、生成物を無色固体(２.１６ｇ、６６％)として得た。LCMS(m/z): 432.9/434.9/436.9 (M+H), 保持時間 = 1.28 min
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(１.８６ｇ、４.２９mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１.５０ｇ、８.５８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)＊ＤＣＭ付加物(３５０mg、０.４２９mmol)、ＤＭＥ(１５.６mL)および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(５.４mL)の混合物をガラスボンベ中で合わせた。ボンベを密閉し、約９８℃で２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。希釈した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結漏斗で濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、生成物を無色固体(１.５ｇ、７２％)として得た。LCMS(m/z): 484.2/486.1 (M+H), 保持時間 = 1.33 min
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(８mg、０.０１７mmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.１mL、１.３mmol)を、４mLスクリューキャップバイアル中で合わせた。バイアルを閉じ、反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存物質を重炭酸ナトリウムを使用して遊離塩基に変換した(５.８mg、９１％)。LCMS(m/z): 3484.2/386.1/388.2 (M+H), 保持時間 = 1.07 min
２,３−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸(中間体Ｗ)の合成
ＴＨＦおよびヘキサン(６mL、１：１ ｖ：ｖ)およびジイソプロピルアミン(０.６８１mL、４.７８mmol)の混合物を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、２.００mL、５.００mmol)を冷混合物に添加し、２,３−ジフルオロピリジンを約１５分間後、に添加した。混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル(１.１１mL、４.７８mmol)のＴＨＦ溶液(３mL)に−７８℃でカニューレを介して移した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、環境温度にゆっくり暖め、２Ｍ ＮａＯＨ溶液(２０mL)で反応停止させた。２層を分離し、水相をエーテルで１回洗浄した。水相をＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を明黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 159.9 (M+H), 保持時間 = 0.35 min
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(１,３−ジメトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(中間体×)の合成
工程１：ＮａＨ(０.３６６ｇ、９.１６mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、０℃で、１,３−ジメトキシ−２−プロパノール(１ｇ、８.３２mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液を添加した。混合物を環境温度に暖め、０.５時間撹拌した。これにトシルクロライド(１.５８７ｇ、８.３２mmol)を一度に添加した。得られた白色混濁混合物を環境温度で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは１,３−ジメトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートへの完全な変換を示した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２ｇの無色油状物を得た。粗製の混合物をAnalogixシステム(シリカゲルカラム８０ｇ、勾配：０分間、１００％ｎ−ヘプタン；５〜１２分間、２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液；１２〜１５分間。３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液および３０分間維持)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、１.２５ｇのトシレート生成物１,３−ジメトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得て、それは静置により固化した。
工程２：工程１で得られたトシレート(０.８ｇ、２.９２mmol)のＤＭＳＯ(８ml)に１,４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(０.９９９ｇ、８.７５mmol)を添加した。得られた褐色混合物を蓋をしたバイアル中、約９５℃で撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を１０％ＨＣｌの水溶液(１０mL)に０℃(ＨＣｌ中アイスキューブ)で注ぎ、ＤＣＭ(１×２０mL)で抽出した。水性物(明桃色)を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＞１２に塩基性化し、ＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、化合物“Ｘ”を紫色液体として得た。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の含有を示した(M+1 = 217, Rt = 0.32 min、２１４nm波長にＵＶ吸収なし)。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
４−((５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体ＡＡ)の合成
工程１：４−((３,６−ジフルオロピリジン−２−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
２,３,６−トリフルオロピリジン(０.６ｇ、４.５mmol)のＤＭＳＯ(５ml)溶液に、室温で４−(アミノメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体Ｒ、１.０１ｇ、７.２３mmol)およびトリエチルアミン(１.５７ml、１１.２４mmol)を連続的に添加した。明褐色混合物を密閉ガラスボンベ中、１０５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(４０ml)で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、明褐色液体を得た。この粗製の物質を、１２ｇカラムを使用し、５％〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５５０mg(４８.２％収率)の所望の生成物を得た。LCMS(m/z): 254.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.743 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 - 1.95 (m, 4 H) 3.60 - 3.82 (m, 4 H) 4.00 (ddd, J = 12.13, 4.30, 1.96 Hz, 2 H) 5.02 (br. S., 1 H) 6.12 (td, J = 5.58, 2.54 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H)
工程２：４−((６−(ベンジルオキシ)−３−フルオロピリジン−２−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
ベンジルアルコール(３５２mg、３.２６mmol)を無水ＤＭＦ(２ml)に溶解し、アルゴン下に置いた。これを油中６０％分散の水素化ナトリウム(７８.７mg、３.２６mmol)で処理した。この得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。この時点でそれを無水ＤＭＦ(２ml)に溶解した。４−((３,６−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２７５mg、１.０９mmol)の溶液で処理した。添加が完了したら、反応物を９０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。それを塩水(２０ml)に注いだ。これをＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ(３×１０ml)、塩水(１×１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製の物質を得て、それをＩＳＣＯおよび１２ｇ ＳｉＯ２カラムを使用して精製した。１００ヘキサン〜３０ ＥｔＯＡｃ／７０ヘキサンを２０分間かけて溶出した。２４５mg(６６％収率)の所望の生成物を粘性液体として得た。LCMS(m/z): 342.1 [M+H]+; 保持時間 = 1.017 min
工程３：４−((３−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−２−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−((６−(ベンジルオキシ)−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２００mg、０.５８６mmol)、ギ酸アンモニウム(１１１.３mg、１.７５８mmol)およびＰｄ−Ｃ(１０％、湿、２５mg)のメタノール(４ml)中の混合物を７０℃で４５分間撹拌し、冷却した混合物を濾過してＰｄ−Ｃおよび無機物を除去し、濾液を濃縮し、さらに高真空で乾燥させて、１４１mg(９６％収率)の粗製の生成物を明桃色固体として得た。LCMS(m/z): 252.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.540 min
工程４：６−((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
５−フルオロ−６−((４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−オール(１４１mg、０.５６２mmol)およびＴＥＡ(０.７８２ml、５.６０mmol)のＤＣＭ(６ml)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.１４２ml、０.８４２mmol)を０℃でゆっくり添加した。混合物を２時間、０℃、１時間、室温で撹拌し、注意深く氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。分離した水層をＤＣＭ(２×１０ml)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、１２ｇ、１５分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５を２分間、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜４０／６０を２〜１７分間]で精製した。純粋フラクションを合わせ、真空で濃縮して、無色油状物(２００mg、０.５２２mmol、９３％収率)を所望の生成物として得た。LCMS(m/z): 384.0 [M+H]+; Rt = 0.946 min
工程５：４−((５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体ＡＡ)の合成
５−フルオロ−６−((４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチルアミノ)ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート(２００mg、０.５２２mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１８３.２mg、１.０４４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８５.１mg、０.１０４mmol)および炭酸ナトリウム(２２１.６mg、２.０８mmol、１mlの水中)のＤＭＥ(３ml)中の混合物を脱気し、密閉マイクロ波バイアル中、１１０℃で２０分間加熱し、冷却した。混合物の上層を分離し、下層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮して、粗製の生成物を得て、それをＩＳＣＯ(１０〜５０％酢酸エチルのヘプタン溶液、２０分間)で精製して、１５０mg(７９％収率)の所望の生成物灰白色固体として得た。LCMS(m/z): 365.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.929 min
４−((５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体ＡＢ)の合成
４−((６−ブロモピリジン−２−イル−アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(中間体Ｓ、４１０mg、１.３８４mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(３６２.２mg、２.０７mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１３mg、０.１４mmol)、ＤＭＥ(５mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液(１.７５mL、３.５mmol)の混合物を密閉し、マイクロ波リアクターを使用して、１１０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(３５mL)で抽出し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／１００〜５０／５０]で精製して、４−((５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３６０mg、７５％収率)を得た。LCMS(m/z): 347 [M+H]+; 保持時間 = 0.814 min
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体ＡＣ)の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イル((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバメート(１３６mg、０.５０mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に、窒素下、ＮａＨ(６０％、４０mg、１.０mmol)を撹拌下に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。(４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(中間体Ｏ、１５２mg、０.５０６mmol)のＤＭＦ(１.５ml)溶液を添加した。得られた混合物を８５℃で約１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(３０ml)で希釈し、水(２０ml×３)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣を１２ｇカラムを使用し、５〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の表題化合物を粘性油状物(９２mg、４６％収率)として得て、それを一夜静置により固化させた。LCMS(m/z): 403.1 [M+H]+; Rt = 1.026 min
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−ピリジン−２−イル((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(５０mg、０.１２５mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(４３.７mg、０.２４９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１５.２mg、０.０１９mmol)、ＤＭＥ(１.５mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液(０.２５mL、０.５mmol)の混合物を密閉し、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(１５mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／１００〜５０／５０]で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(３２mg、５７％収率)を得た。LCMS(m/z): 452.2 [M+H]+; 保持時間 = 1.068 min
工程３：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体ＡＣ)の合成
ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(３２mg、０.０７１mmol)およびトリフルオロ酢酸(０.９８２ml、１２.７５mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を室温で４０分間撹拌した。混合物を濃縮して、２２mgの粗製の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 352.2 [M+H]+; Rt = 0.634 min
実施例１ａ(化合物１)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン(１０００mg、３.８８mmol)、ＤＭＳＯ(７ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(２６６１mg、２３.３１mmol)の混合物を約８５℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物をＤＭＳＯ(５ml)と混合し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１.１７ｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 352.1 (MH+), 保持時間 = 0.50 min
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(上記工程１から、３００mg、０.８５３mmol)、２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(２８５mg、１.２８０mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８４mg、０.１０２mmol)、ＤＭＥ(４ml)、エタノール(１ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(１.７０６ml、３.４１mmol)の混合物をＬＣＭＳで完了するまで約９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２５ml)およびメタノール(１０ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の固体をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、２００mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 321.0 (MH+), 保持時間 = 0.48 min
工程３：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(上記工程２から、２００mg、０.６２３mmol)にＤＭＳＯ(２ml)および(３−フルオロフェニル)メタンアミン(３５１mg、２.８１mmol)を添加した。粗製の反応混合物をＬＣＭＳにより完了が示されるまで、１１５℃で撹拌した。過剰のアミンを減圧下除去した。得られた粗製の残渣をＤＭＳＯ(２ml)に溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を酢酸エチル(２００ml)を使用して遊離塩基化し、飽和重炭酸ナトリウム３５ml(１×)、水(２×)、飽和塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。固体を(１：１ ＡＣＮ／水)に溶解し、濾過し、凍結乾燥して、８０mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 426.1 (MH+), 保持時間 = 0.61 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) 1.21 - 1.40 (m, 4 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.07 (d, J = 10.56 Hz, 2 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.53 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.80 (d, J = 7.04 Hz, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.09 (d, J = 10.17 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.48 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H)
実施例１ｂ(化合物１)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミンの製造
２,６−ジブロモピリジン(７.１ｇ、３０.０mmol)、ＮＭＰ(１６ml)、(３−フルオロフェニル)メタンアミン(４.１３ｇ、３３.０mmol)およびヒューニッヒ塩基(５.７６ml、３３.０mmol)の混合物をアルゴンで通気した。粗製の反応混合物を１１５〜１２０℃で約１６８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳを反応をモニターするために使用した。粗製の混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２５０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、水(２×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を１２０ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを濃縮して、７.１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 281.1/283.1(MH+), 保持時間 = 1.03 min
工程２：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(２.０ｇ、７.１１mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１.９９６ｇ、１１.３８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.４６５ｇ、０.５６９mmol)、ＤＭＥ(２７ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(９.２５ml、１８.５０mmol)の混合物を約１００℃で３時間撹拌した。粗製の混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２５ml)およびメタノール(２０ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製の残渣を得た。粗製の残渣を１２０ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定量になるまで濃縮して、１.２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 332.2 (MH+), 保持時間 = 0.92 min
工程３：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(７２５mg、２.１８５mmol)にＤＭＳＯ(７ml)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１９９６mg、１７.４８mmol)およびＴＥＡ(０.６０９ml、４.３７mmol)の混合物を約１００℃で２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳで反応をモニターした。粗製の反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ(３ml)で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した(一般的実験セッションにおける一般的ＨＰＬＣ条件がある)。フラクションを濃縮し、酢酸エチル(５００ml)と混合し、飽和重炭酸ナトリウム(１２０ml)で塩基性化した。酢酸エチル層を分離し、塩基性水層を酢酸エチル(３００ml)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水(３×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。固体を(１：１ ＡＣＮ／水)に溶解し、濾過し、凍結乾燥して、７５５mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 426.3 (MH+), 保持時間 = 0.59 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.10 - 1.43 (m, 4 H) 1.90 (d, J = 12.01 Hz, 2 H) 2.01 (d, J = 12.01 Hz, 2 H) 2.70 - 2.84 (m, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 6.44 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.71 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 1 H) 7.00 (d, J = 9.96 Hz, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 1 H) 7.40 (t, J = 7.77 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)
実施例２(化合物２)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(シクロヘキシルメチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(４−ブロモピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
４−ブロモ−２−クロロピリジン(１５００mg、７.７９mmol)、ＤＭＳＯ(１５ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４４５０mg、３９.０mmol)の混合物を、ＬＣＭＳで生成物の形成が示されるまで、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、３９３mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 270.2/272.2 (MH+), 保持時間 = 0.31 min
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(４−ブロモピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１０２mg、０.３７７mmol)、２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(８０mg、０.３５９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２９.３mg、０.０３６mmol)、ＤＭＥ(２ml)、エタノール(０.２ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(０.７１７ml、１.４３５mmol)反応混合物を、ＬＣＭＳで生成物の形成が示されるまで、約８５℃で撹拌した。粗製の混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(５ml)およびメタノール(２ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。固体をＤＭＳＯに溶解し、再濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、６４mgの表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 287.2 (MH+), 保持時間 = 0.43 min
工程３：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(シクロヘキシルメチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１５mg、０.０５２mmol)、ＤＭＳＯ(０.４ml)およびシクロヘキシルメタンアミン(５９.３mg、０.５２４mmol)の混合物を約１０５℃で約２４時間またはＬＣＭＳにより生成物形成完了が示されるまで加熱した。過剰のアミンを減圧下除去して、残渣を得た。残渣をＤＭＳＯ(０.５ml)と混合し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１１.３mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 380.3 (MH+), 保持時間 = 0.61分間. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4, 45℃) δ ppm 0.97 - 1.11 (m, 2 H) 1.17 - 1.36 (m, 3 H) 1.49 - 1.72 (m, 6 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.84 (d, J = 12.91 Hz, 2 H) 2.11 - 2.28 (m, 4 H) 3.13 - 3.25 (m, 1 H) 3.28 (d, 2 H, App.) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 6.65 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 7.43 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.52 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.85 (d, J = 7.04 Hz, 1 H)
実施例３(化合物３)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−(シクロヘキシルメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：２,５−ジクロロ−４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジンの製造
２,４,５−トリクロロピリミジン(４９.３mg、０.２６９mmol)、２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(５０mg、０.２２４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１８.３１mg、０.０２２mmol)、ＤＭＥ(０.７ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(０.２４７ml、０.４９３mmol)反応混合物を約８０℃でＬＣＭＳにより反応混合物の完了が示されるまで撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(５ml)およびメタノール(１ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の物質を１２ｇカラムを使用し、０％〜４０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションをｃ一定量になるまで濃縮して、３９.５mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 244.0 (MH+), 保持時間 = 0.89 min
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
２,５−ジクロロ−４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン(３７mg、０.１５２mmol)、ＤＭＳＯ(１.５ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(８７mg、０.７５８mmol)反応混合物を約７５℃で約２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、３９.５mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 322.2(MH+), 保持時間 = 0.59 min
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−(シクロヘキシルメチルアミノ)ピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１２mg、０.０３７mmol)、シクロヘキシルメタンアミン(４２.２mg、０.３７３mmol)およびＤＭＳＯ(０.３５ml)の混合物を約１０５℃で約２４時間撹拌した。過剰のシクロヘキシルメタンアミンを真空下で除去して、残渣を得た。残渣をＤＭＳＯ(０.５ml)と混合し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、９.４mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 415.3 (MH+), 保持時間 = 0.67 min.; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4, 45℃) δ ppm 0.89 - 1.07 (m, 2 H) 1.10 - 1.30 (m, 3 H) 1.30 - 1.54 (m, 4 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.69 (d, J = 12.91 Hz, 2 H) 1.76 (d, J = 12.91 Hz, 2 H) 1.96 - 2.14 (m, 4 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.18 (d, J = 6.65 Hz, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.83 (t, J = 8.22 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H)
実施例４(化合物４)
(Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルカルバメートの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン(５１７mg、２.００８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(５５０mg、２.４１０mmol)、ＤＭＳＯ(２ml)およびＴＥＡ(０.３３６ml、２.４１０mmol)の混合物を約９５℃で約２６時間撹拌した。粗製の反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１２５ml)と混合し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、水(３×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を４０ｇカラムを使用し、０％〜３５％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、６５６mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 466.1(MH+), 保持時間 = 0.93 min
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルカルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルカルバメート(５１０mg、１.０９５mmol)、２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(４４０mg、１.９７１mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８９mg、０.１０９mmol)、ＤＭＥ(７.５ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(２.４６４ml、４.９３mmol)の混合物を約１００℃で約２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２０ml)と混合し、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の固体を４０ｇカラムを使用し、０％〜４５％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、３９６mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 435.2(MH+), 保持時間 = 0.85 min
工程３：Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)−５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルカルバメート(３９０mg、０.８９７mmol)、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(５６０４μl、２２.４２mmol)の混合物を環境温度で１時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、高真空で一定質量になるまで乾燥させて、３３５mgの表題化合物をＨＣｌ塩として得た。LCMS(m/z): 335.1 (MH+), 保持時間 = 0.51 min
工程４：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)−５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−アミン(１５mg、０.０４５mmol)、ＤＭＳＯ(０.３５ml)、ＴＥＡ(０.０１２ml、０.０９０mmol)および(３−フルオロフェニル)メタンアミン(５０.５mg、０.４０３mmol)の混合物をアルゴンで通気し、約１０５℃で約４０時間撹拌した。過剰の(３−フルオロフェニル)メタンアミンを減圧下除去して、粗製の物質を得て、それをＤＭＳＯ(０.５ml)と混合し、濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、１１.２mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 440.2(MH+), 保持時間 = 0.62分間. 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.11 - 1.28 (m, 2 H) 1.28 - 1.47 (m, 2 H) 1.67 (ddd, J = 10.92, 7.40, 3.66 Hz, 1 H) 1.92 (d, J = 11.72 Hz, 2 H) 2.14 (d, J = 10.55 Hz, 2 H) 2.83 (d, J = 6.74 Hz, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 6.84 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.10 (d, J = 9.96 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H)
実施例５(化合物５)
(５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ピペリジン−４−イル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン(５１７mg、２.００８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(６０３mg、３.０１mmol)、ＤＭＳＯ(２ml)およびＴＥＡ(０.４２０ml、３.０１mmol)の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１５０ml)と混合し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、水(３×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得て、それを４０ｇカラムを使用し、０％〜４０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、５８５mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 438.1 (MH+), 保持時間 = 1.00 min
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(４６８mg、１.０６９mmol)、２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(４２９mg、１.９２５mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８７mg、０.１０７mmol)、ＤＭＥ(７.５ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(２.４０６ml、４.８１mmol)の混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２０ml)と混合し、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質を４０ｇカラムを使用し、０％〜４０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを合わせ、一定質量になるまで濃縮して、３６０mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 407.2 (MH+), 保持時間 = 0.85 min
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２００mg、０.４９２mmol)、ＤＭＳＯ(２ml)、ＴＥＡ(０.１３７ml、０.９８３mmol)および(３−フルオロフェニル)メタンアミン(５５４mg、４.４２mmol)の混合物をアルゴンで通気し、１００℃で４０時間撹拌し、反応混合物の進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１５０ml)と混合し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、水(３)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得て、それを１２ｇカラムを使用し、０％〜３５％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを回収し、一定質量になるまで濃縮して、２２５mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 512.3 (MH+), 保持時間 = 0.91 min
工程４：５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ピペリジン−４−イル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(２２０mg、０.４３０mmol)、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(７mL、２８.０mmol)の混合物を環境温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、固体を得て、それを高真空下でさらに乾燥させて、２５０mgの表題化合物をＨＣｌ塩として得た。表題化合物の一部を分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、１９.０mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 412.2 (MH+), 保持時間 = 0.60 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 2 H) 2.25 (dd, J = 14.21, 3.08 Hz, 2 H) 3.08 - 3.21 (m, 2 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 3.96 - 4.12 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.12 (d, J = 9.96 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H)
実施例６(化合物６)
５’−クロロ−Ｎ２’−(１−(エチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−Ｎ２’−(１−(エチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ピペリジン−４−イル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(実施例６,１６mg、０.０３９mmol)、ジクロロメタン(０.５ml)およびＴＥＡ(０.０２２ml、０.１５５mmol)の混合物を０℃に冷却した。この冷却混合物をジクロロメタン(０.０３ml)とエタンスルホニルクロライド(６.９９mg、０.０５４mmol)の溶液で希釈した。反応混合物を環境温度に暖め、１時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。反応混合物溶媒を減圧下除去して、残渣を得て、それをＤＭＳＯ(０.７５ml)に溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、９.９mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 504.2 (MH+), 保持時間 = 0.77 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.32 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.47 - 1.67 (m, 2 H) 2.08 (d, J = 10.84 Hz, 2 H) 2.96 - 3.12 (m, 4 H) 3.75 (d, J = 12.89 Hz, 2 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.92 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) 6.95 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.01 (t, J = 8.64 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 9.96 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H)
実施例７(化合物７)
Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド
Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミドの製造
２−(ジメチルアミノ)酢酸(６.０５mg、０.０５９mmol)、ＮＭＰ(０.５ml)、ヒューニッヒ塩基(０.０２３ml、０.１３２mmol)およびＨＡＴＵ(２４.５５mg、０.０６５mmol)の混合物を環境温度で５分間撹拌し、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(実施例１)(１２.５mg、０.０２９mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で４時間撹拌した。粗製の反応混合物をＤＭＳＯ(０.２５ml)で希釈し、濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、６.８mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 511.3 (MH+), 保持時間 = 0.62 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.32 - 1.53 (m, 4 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.92 (s, 6 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.83 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.93 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.10 (d, J = 9.67 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H)
実施例８(化合物８)
ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(ピペリジン−４−イル−アミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノール
工程１：ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキサノールの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン(６００mg、２.３３１mmol)にＤＭＳＯ(２.２ml)、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(１０７４mg、９.３２mmol)およびＴＥＡ(０.３９０ml、２.８０mmol)を添加した。得られた反応混合物を７５℃で２４時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１５０ml)と混合し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(１×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質を４０ｇカラムを使用し、１５％〜７５％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを合わせ、一定質量になるまで濃縮して、７５０mgの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 353.0 (MH+), 保持時間 = 0.56 min
工程２：ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノールの製造
ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキサノール(５７５mg、１.６３１mmol)、２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(６５５mg、２.９４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１３３mg、０.１６３mmol)、ＤＭＥ(１５ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(４.４８ml、８.９７mmol)の混合物を９５℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２０ml)およびメタノール(１５ml)と混合し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質を４０ｇカラムを使用し、３５％〜８５％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを合わせ、一定質量になるまで濃縮して、４４０mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 322.2(MH+), 保持時間 = 0.53 min
工程３：ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(ピペリジン−４−イル−アミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノールの製造
ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノール(１５.５mg、０.０４８mmol)、ＤＭＳＯ(０.４ml)およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(４８.２mg、０.２４１mmol)の混合物を１０５℃で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−(５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(LCMS(m/z): 502.4(MH+), 保持時間 = 0.70 min.)の形成を示した。Ｂｏｃ保護基を、中間体から６Ｍ ＨＣｌ水溶液(１４０μl、０.８４０mmol)を粗製の反応混合物に添加し、混合物を９０℃で４５分間撹拌することにより除去した。反応混合物を冷却し、ＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。物質の凍結乾燥により、９.８mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 402.3 (MH+), 保持時間 = 0.41 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.32 - 1.52 (m, 4 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H) 1.96 - 2.12 (m, 4 H) 2.27 (dd, J = 14.21, 3.37 Hz, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.54 - 3.68 (m, 2 H) 4.05 - 4.17 (m, 1 H) 6.72 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 6.90 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H)
実施例９(化合物９)
Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルオキシ)−２,４’−ビピリジン−２’−アミン
工程１：２−ブロモ−６−(３−フルオロベンジルオキシ)ピリジンの製造
２−ブロモ−６−フルオロピリジン(１７６mg、１.０００mmol)にＤＭＦ(１.５ml)および(３−フルオロフェニル)メタノール(１３９mg、１.１００mmol)および炭酸セシウム(３９１mg、１.２００mmol)を添加し、得られた混合物反応混合物を９５℃で６時間撹拌し、反応混合物の進行をＬＣＭＳで行った。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１２０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(１×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それを１２ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを合わせ、一定質量になるまで濃縮して、１５６mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 282.0/284.0 (MH+), 保持時間 = 1.19 min
工程２：５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルオキシ)−２,４’−ビピリジンの製造
２−ブロモ−６−(３−フルオロベンジルオキシ)ピリジン(１４５mg、０.５１４mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１４４mg、０.８２２mmol)、パラジウムテトラキス(７１.３mg、０.０６２mmol)、ＤＭＥ(３ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(１.０２８ml、２.０５６mmol)の混合物を１００℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(１０ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それを１２ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、１００mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 333.1 (MH+), 保持時間 = 1.26 min
工程３：Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルオキシ)−２,４’−ビピリジン−２’−アミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルオキシ)−２,４’−ビピリジン(３０mg、０.０９０mmol)にＤＭＳＯ(０.８ml)、ＴＥＡ(０.０２５ml、０.１８０mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(４１.２mg、０.１８０mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで通気し、１００〜１０５℃で４０時間撹拌した。中間体生成物ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルオキシ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルカルバメートの形成がＬＣＭＳにより示された(LCMS(m/z): 541.4 (MH+), 保持時間 = 1.05 min.)。溶媒ＤＭＳＯを減圧下に除去した。Ｂｏｃ基を、中間体から、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５ml、６.００mmol)を添加し、環境温度で９０分間撹拌して除去した。溶媒を減圧下除去した。粗製の生成物をＤＭＳＯ(１.０ml)と水(０.０７５ml)に溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、２８.３mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 441.3(MH+), 保持時間 = 0.76 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.12 - 1.29 (m, 2 H) 1.29 - 1.47 (m, 2 H) 1.60 - 1.76 (m, J = 14.76, 7.51, 3.66, 3.66 Hz, 1 H) 1.92 (d, J = 12.60 Hz, 2 H) 2.16 (d, J = 10.55 Hz, 2 H) 2.84 (d, J = 6.74 Hz, 2H) 3.58 - 3.71 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.18 (d, J = 9.67 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.83 (t, J = 7.77 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H)
実施例１０(化合物１０)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−(４−(６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：６−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピラジン−２−アミンの製造
２,６−ジクロロピラジン(１７５mg、１.１７５mmol)にＤＭＳＯ(１.５ml)、ＴＥＡ(０.１９６ml、１.４１０mmol)および(３−フルオロフェニル)メタンアミン(３６８mg、２.９４mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で、ＬＣＭＳにより完了が示されるまで、約１時間撹拌した。反応混合物にＤＭＳＯ(３ml)を添加し、濾過し、残渣を分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１６０mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 238.1 (MH+), 保持時間 = 0.96 min
工程２：Ｎ−(３−フルオロベンジル)−６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピラジン−２−アミン(１４０mg、０.５８９mmol)に２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１２５mg、０.８８４mmol)、パラジウムテトラキス(８２mg、０.０７１mmol)、ＤＭＥ(３.３ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(１.０３１ml、２.０６２mmol)を添加した。得られた反応混合物を１１０℃で、ＬＣＭＳにより完了が示されるまで、約３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２０ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。固体をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、７２mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 299.1 (MH+), 保持時間 = 0.89 min
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(４−(６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
Ｎ−(３−フルオロベンジル)−６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−アミン(３０mg、０.１０１mmol)にＤＭＳＯ(０.６ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１１５mg、１.００６mmol)を添加した。反応混合物を１０５℃で、ＬＣＭＳにより完了が示されるまで、約４０時間撹拌した。粗製の反応混合物に、室温に冷却後、ＤＭＳＯ(０.７５ml)を添加し、得られた混合物濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、３４mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 393.2 (MH+), 保持時間 = 0.54 min
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−(４−(６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(４−(６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１９mg、０.０４８mmol)にＮＭＰ(０.６ml)、酢酸(０.０４２ml、０.７２６mmol)およびベンズアルデヒド(１０.２７mg、０.０９７mmol)を添加した。得られた反応混合物を一夜、環境温度で撹拌した。撹拌中の反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４１.０mg、０.１９４mmol)を添加し、得られた混合物を一夜(２４時間)、環境温度で撹拌した。反応混合物にさらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２１.０mg、０.０９９mmol)を添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。粗製の混合物にＤＭＳＯ(０.８ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、７.０mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 483.2 (MH+), 保持時間 = 0.65 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.35 - 1.51 (m, 2 H) 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 2.04 - 2.36 (m, 4 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.56 - 3.70 (m, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 6.82 - 6.93 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 9.67 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (d, J = 6.74 Hz, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 5 H) 7.54 (s, 1 H) 7.80 (d, J = 6.74 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H)
実施例１１(化合物１１)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−４−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：６−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミンの製造
２,６−ジクロロ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン(２５０mg、１.１５７mmol)にＤＭＳＯ(２ml)、ＴＥＡ(０.１９４ml、１.３８９mmol)および(３−フルオロフェニル)メタンアミン(２９０mg、２.３１５mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で、ＬＣＭＳにより完了が示されるまで、約１時間撹拌した。粗製の反応混合物にＤＭＳＯ(１.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１５８mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 305.1(MH+), rt = 1.21 min
工程２：２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(７０mg、０.２３０mmol)に２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(５８.３mg、０.４１４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２２.５２mg、０.０２８mmol)、ＤＭＥ(１.２ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(０.４６０ml、０.９１９mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０５℃で、ＬＣＭＳにより完了が示されるまで、約６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(１５ml)およびメタノール(５ml)を添加し、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。固体を分取ＬＣで精製した。生成物を酢酸エチル(２００ml)を使用して遊離塩基化し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(２×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量になるまで濃縮して、３５mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 366.2 (MH+), 保持時間 = 1.20 min
工程３：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−４−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３４mg、０.０９３mmol)にＤＭＳＯ(１.７ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１５９mg、１.３９６mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０５℃で、ＬＣＭＳにより完了が示されるまで、約４０時間撹拌した。粗製の反応混合物にＤＭＳＯ(０.７５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、２８.１mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 460.3 (MH+), 保持時間 = 0.72 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.40 - 1.72 (m, 4 H) 2.18 (t, J = 13.77 Hz, 4 H) 3.11 - 3.24 (m, 1H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 (d, J = 9.96 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.87 (d, J = 6.74 Hz, 1 H)
実施例１２(化合物１２)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：３,６−ジフルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミンの製造
２,３,６−トリフルオロピリジン(１.０７mL、１.５ｇ、１１.２７mmol)、３−フルオロベンジルアミン(３.１８mL、３.５３ｇ、２８.２mmol)およびトリエチルアミン(４.７１mL、３.４２ｇ、３３.８mmol)をＮＭＰ(３９mL)に溶解して、混合物を形成した。この混合物反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ(４×７５mL)、塩水(１×７５mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１００ヘキサン〜３０ ＥｔＯＡｃ／７０ヘキサンを使用する溶出により、２.６３ｇ(９８％)の３,６−ジフルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミンを得た。LCMS(m/z): 239.1 (MH+), 保持時間 = 1.01 min
工程２：３−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−６−メトキシピリジン−２−アミンの製造
３,６−ジフルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(０.５２０９ｇ、２.１９mmolを無水ＭｅＯＨ(６.６mL)に溶解し、アルゴン下に置いた。この混合物をナトリウムメトキシド(０.５００mL、０.４７３ｇ、２.１９mmol、２５％のＭｅＯＨ溶液)をゆっくり添加することにより処理した。得られた混合物をマイクロ波で１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を塩水(２５mL)に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水(１×２５mL)で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。濾過後、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１００ヘキサン〜２５ ＥｔＯＡｃ／７５ヘキサンを使用する溶出により、０.３４０８ｇ(６２％)の３−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−６−メトキシピリジン−２−アミンを得た。LCMS(m/z): 251.1 (MH+), 保持時間 = 1.07 min
工程３：５−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピリジン−２−オールの製造
３−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−６−メトキシピリジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.４００mmol)を無水ＣＨ３ＣＮ(１.６mL)に溶解した。この混合物をヨウ化ナトリウム(０.３０１ｇ、２.０１mmol)、トリメチルシリルクロライド(０.２５７mL、０.２１８ｇ、２.０１mmol)で処理した。得られた反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物をＭｅＯＨ(１ml)で処理し、得られた混合物を環境温度で２時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(２５ml)に溶解し、Ｈ２Ｏ(２５ml)と分配した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃ(２×２５ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し(１×２５ml)。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１０ ＥｔＯＡｃ／９０ヘキサン〜６０ ＥｔＯＡｃ／４０ヘキサンを使用する溶出により、０.０６０ｇ(６４％)の５−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピリジン−２−オールを得た。LCMS(m/z): 237.2 (MH+), 保持時間 = 0.74 min
工程４：５−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
５−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピリジン−２−オール(０.０６０ｇ、０.２５４mmol)を無水ＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)に溶解し、アルゴン下に置いた。溶液を氷浴で０℃に冷却した。それをトリエチルアミン(０.０９６mL、０.０７０ｇ、０.６９１mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.０５８mL、０.０９６ｇ、０.３４０mmol)の滴下により処置した。添加完了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(２５mL)に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(１×２５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。５ ＥｔＯＡｃ／９５ヘキサン〜６０ ＥｔＯＡｃ／４０ヘキサンを使用する溶出により、０.０８１ｇ(８７％)の５−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。LCMS(m/z): 369.1 (MH+), 保持時間 = 1.15 min
工程５：５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
５−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.０８１１ｇ、０.２２０mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(０.１１６ｇ、０.６６１mmol)および炭酸ナトリウム(０.２８６mL、０.５７３mmol、２ＭのＨ２Ｏ溶液)をＤＭＥ(２mL)に溶解した。溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。それをＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０３６ｇ、０.０４４mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。５ ＥｔＯＡｃ／９５ヘキサン〜６０ ＥｔＯＡｃ／４０ヘキサンを使用する溶出により、０.０４４ｇ(５７％)の５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンを得た。LCMS(m/z): 350.0 (MH+), 保持時間 = 1.16 min
工程６：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(０.０２２ｇ、０.０６３mmol)を無水ＤＭＳＯ(０.９３mL)に溶解し、マイクロ波バイアルに入れ、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(０.０７２ｇ、０.６２９mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.０１５１ｇ(４４％)のＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 444.2 (MH+), 保持時間 = 0.7 min
実施例１３(化合物１３)
２’−((１ｒ、４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボニトリル
工程１：６−クロロ−２−(３−フルオロベンジルアミノ)ニコチノニトリルの製造
２,６−ジクロロニコチノニトリル(０.５００ｇ、２.８９mmol)、(４−フルオロフェニル)メタンアミン(０.８１６mL、０.９０４ｇ、７.２３mmol)およびトリエチルアミン(１.２１mL、０.８７７ｇ、８.６７mmol)を全てＮＭＰ(１０mL)中で混合した。得られた溶液を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ(２５mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ(４×２５mL)および塩水(１×２５mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１ ＥｔＯＡｃ／３ヘキサン〜３ ＥｔＯＡｃ／１ヘキサンを使用する溶出により、０.６０２４ｇ(８０％)の６−クロロ−２−(３−フルオロベンジルアミノ)ニコチノニトリルを得た。LCMS(m/z): 350.0 (MH+), 保持時間 = 0.96分間. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.58(d, J = 5.86 Hz, 2 H) 5.48 (br. s., 1 H) 6.30 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.10 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H)
工程２：５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの製造
６−クロロ−２−(３−フルオロベンジルアミノ)ニコチノニトリル(０.６０２ｇ、２.３０mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１.２１ｇ、６.９１mmol)および炭酸ナトリウム(２.９９mL、５.９９mmol、２ＭのＨ２Ｏ溶液)をＤＭＥ(１０.５mL)に溶解した。得られた溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。それをＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.３７６ｇ、０.４６０mmol)で処理した。得られた反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。それをセライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。５ ＥｔＯＡｃ／９５ヘキサン〜５０ ＥｔＯＡｃ／５０ヘキサンを使用する溶出により、０.２６８９ｇ(３３％)の５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。LCMS(m/z): 357.2 (MH+), 保持時間 = 1.02 min
工程３：２’−((１ｒ、４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボニトリル(０.２６８９ｇ、０.７５４mmol)を無水ＤＭＳＯ(１１.０mL)に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。この混合物をｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(０.８６１ｇ、７.５４mmol)で処理し、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、遊離塩基化して、０.２５３９ｇ(７５％)の２’−((１ｒ、４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。LCMS(m/z): 451.2 (MH+), 保持時間 = 0.67 min
実施例１４(化合物１４)
２’−((１ｒ、４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボキサミド
工程１：２’−((１ｒ、４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボキサミドの製造
２’−((１ｒ、４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボニトリル(０.０２８ｇ、０.０５５mmol)をＤＭＳＯ(０.５mL)に溶解し、溶液を氷浴で０℃に冷却した。冷却溶液を炭酸カリウム(０.００１１ｇ、０.００７８mmol)、過酸化水素(０.００７mL、０.００６９mmol)で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応材をさらに同量添加して、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。この工程を繰り返し、反応混合物を６５℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を塩水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水(１×１０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.００４２ｇ(１３％)の２’−((１ｒ、４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−５−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 469.1 (MH+), 保持時間 = 0.56 min
実施例１５(化合物１５)
２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボニトリル
工程１：２−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)イソニコチノニトリルの製造
２,６−ジクロロイソニコチノニトリル(５００mg、２.８９mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＮＭＰ(６ml)および(３−フルオロフェニル)メタンアミン(８６８mg、６.９４mmol)を添加した。均質反応混合物を蓋し、１１０℃で油浴中、１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)イソニコチノニトリル(７５０mg、９５％)を得た。LCMS(m/z): 262.0 (MH+), 保持時間 = 1.03 min
工程２：５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボニトリルの製造
脱気した２−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)イソニコチノニトリル(１５０mg、０.５７３mmol)および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１５１mg、０.８６０mmol)のＤＭＥ(５ml)懸濁液にＮａ２ＣＯ３(１.４３３ml、２Ｍ、２.８７mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(６６.２mg、０.０５７mmol)を添加した。反応混合物を蓋し、１１０℃油浴中、２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムシリカゲルクロマトグラフィー(０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボニトリル(９５mg、４７％)を得た。LCMS(m/z): 357.0 (MH+), 保持時間 = 1.09 min
工程３：２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボニトリルの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボニトリル(７２mg、０.２０２mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ(３ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(２３０mg、２.０１８mmol)を添加した。均質黄色反応混合物を蓋し、１０５℃で油浴中、３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の固体を分取ＨＰＬＣで精製し、回収したフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボニトリル(７３mg、８０％)を得た。LCMS(m/z): 451.2 (MH+), 保持時間 = 0.70分間. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) d ppm 1.34 - 1.48 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H) 2.06 - 2.22 (m, 4 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.02 (s, 1H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H)
実施例１６および１７(化合物１６および１７)
２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボキサミドおよび２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボン酸
工程４：２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボキサミドの製造
２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボニトリル(１１mg、０.０２４mmol)およびＫ２ＣＯ３(３３.７mg、０.２４４mmol)を含むシンチレーションバイアルに、０℃でＤＭＳＯ(１ml)およびＨ２Ｏ２(１０.６８μl、０.１２２mmol)を添加した。反応混合物を蓋し、０℃で１０分間およびｒｔで１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油状物／固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボキサミド(３.５mg、２５％)(LCMS(m/z): 469.2 (MH+), 保持時間 = 0.56 min)および２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−４−カルボン酸(３.２mg、２２％)(LCMS(m/z): 470.2 (MH+), 保持時間 = 0.61 min)のＴＦＡ塩を得た。
実施例１８(化合物１８)
５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(７mg、０.０１６mmol)およびホルムアルデヒド(６.１２μl、０.０８２mmol)を含むシンチレーションバイアルにＭｅＯＨ(０.３ml)およびＰｄ／Ｃ(５.２５mg、４.９３μmol)を添加した。反応混合物を水素下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(２.０mg、２４％)を凍結乾燥後、ＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 454.2 (MH+), 保持時間 = 0.61 min
実施例１９(化合物１９)
２−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)エタノール
工程１：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(１７mg、０.０４０mmol)およびＫ２ＣＯ３(２２.０６mg、０.１６０mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＦ(０.３ml)および(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(９.５５mg、０.０４０mmol)を添加した。反応混合物を蓋し、７５℃で７時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。回収したフラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次工程で直接使用した。LCMS(m/z): 584.3 (MH+), 保持時間 = 0.87 min
工程２：２−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)エタノールの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(工程１から)を含むシンチレーションバイアルに、ＴＨＦ(０.３００ml)およびＴＢＡＦ(０.１６０ml、０.３１９mmol)を添加した。均質反応混合物を蓋し、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)エタノール(２.２mg、９％)を凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 470.3 (MH+), 保持時間 = 0.58 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.31 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.67 (m, 1 H) 2.21 (d, J = 10.56 Hz, 2H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.77 - 3.83 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 1H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.68- 7.76 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H)
実施例２０(化合物２０)
５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(メチルスルホニル)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：２−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネートの製造
２−(メチルスルホニル)エタノール(４００mg、３.２２mmol)を含む丸底フラスコに、０℃でＤＣＭ(１０ml)およびトリエチルアミン(４.９１μl、０.０３５mmol)を添加し、メシルクロライド(２.９６mg、０.０２６mmol)を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ(０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(４００mg、６１％)を得た。LCMS(m/z): 203.0 (MH+), 保持時間 = 0.37 min
工程２：５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(メチルスルホニル)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(１０mg、０.０２３mmol)およびＫ２ＣＯ３(８mg、０.０５８mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ(０.５ml)および２−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(３０mg)を添加した。反応混合物を蓋し、１２０℃油浴中、４時間加熱した。得られた溶液を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(メチルスルホニル)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(３.７mg、２４％)を凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 532.2 (MH+), 保持時間 = 0.62 min
実施例２１(化合物２１)
５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：(１ｓ,４ｓ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネートの製造
(１ｓ,４ｓ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノール(実施例２に従い得た。)(８５mg、０.１９９mmol)を含む丸底フラスコに、０℃でＤＣＭ(２ml)およびトリエチルアミン(０.０４２ml、０.２９９mmol)を添加し、メシルクロライド(０.０２０ml、０.２５９mmol)を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(１ｓ,４ｓ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネート(９０mg、９０％収率)を得た。(LCMS(m/z): 505.3 (MH+), 保持時間 = 0.77 min)。得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
(１ｓ,４ｓ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネート(２０mg、０.０４０mmol)を含むシンチレーションバイアルにＭｅＯＨ(１ml)およびメチルアミン(０.５９４ml、２Ｍ、１.１８８mmol)を添加した。反応混合物を蓋し、７０℃で油浴中、１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、バイアルに３０％メチルアミンのエタノール溶液(０.６ml)を再充填した。７０℃でさらに６時間加熱後、反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(メチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(６.５mg、０.０１５mmol、３７.３％)(LCMS(m/z): 440.3 (MH+), 保持時間 = 0.61 min)および５’−クロロ−Ｎ２’−(シクロヘキシ−３−エニル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(３.５mg、２２％)(LCMS(m/z): 409.2 (MH+), 保持時間 = 0.82 min)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H) 2.20 (d, J = 11.35 Hz, 4H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 3 H) 6.97 - 7.05 (m, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
実施例２２(化合物２２)
５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルメタンスルホネートの製造
(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)メタノール(実施例２に従い得た。)(１０２mg、０.２３１mmol)を含む丸底フラスコに、０℃でＤＣＭ(２ml)およびトリエチルアミン(０.０４８ml、０.３４７mmol)を添加し、メシルクロライド(０.０２３ml、０.３０１mmol)を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(１１０mg、９２％収率)を得た。(LCMS(m/z): 519.2 (MH+), 保持時間 = 0.80 min)。得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(１５mg、０.０２９mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＭｅＯＨ(１ml)およびメチルアミン(０.１４４ml、０.２８９mmol)のＭｅＯＨ溶液を添加した。反応混合物を蓋し、７０℃で油浴中、１６時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(８.６mg、５２％)を凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 454.2 (MH+), 保持時間 = 0.64 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.15 - 1.29 (m, 2 H) 1.29 - 1.42 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 1 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 2.90 (d, J = 7.04 Hz, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 1 H) 4.63 (s, 2H) 6.88 (s, 2 H) 6.94 (d, J = 7.43 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 -7.39 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H)
実施例２３(化合物２３)
５’−クロロ−Ｎ６−(３,５−ジフルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：５’−クロロ−Ｎ６−(３,５−ジフルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３,５−ジフルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(１２.３mg、０.０２８mmol)(実施例２に従い得た。)およびＫ２ＣＯ３(１５.３２mg、０.１１１mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ(０.５ml)および１,４−ジブロモブタン(５.９８mg、０.０２８mmol)を添加した。反応混合物を蓋し、６０℃で７時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５’−クロロ−Ｎ６−(３,５−ジフルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(７.８mg、４６.０％)を凍結乾燥後、ＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 498.3 (MH+), 保持時間 = 0.65 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 2 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H)1.99 - 2.24 (m, 7 H) 2.99 - 3.14 (m, 4 H) 3.51 - 3.68 (m, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.69 - 6.80 (m, 3 H) 6.81 - 6.90 (m, 3 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
実施例２４(化合物２５６＋２５７)
Ｎ２’−ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンおよびＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ／Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
(Ｒ／Ｓ)−５’−クロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３５mg、０.１００mmol)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(９１mg、０.８００mmol)、ＤＩＰＥＡ(２０.２５mg、０.２００mmol)のＤＭＳＯ(０.３５mL)中の混合物を１０９℃で１６時間加熱した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ／Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２９mg。LCMS(m/z): 444.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.51 min
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンおよびＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ／Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミントリフルオロ酢酸塩をＭｅＯＨ溶液(２mL)に溶解し、VariPure(TM)IPE[５００mg／６mLチューブ；０.９mmol(公称)；part no.: PL3540-Ｃ603VP]で濾過し、ＭｅＯＨ(６mL)で溶出し、真空で濃縮して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ／Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンを無色油状物として得た。収量：２０mg。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ[Chiralpak ADカラム２１×５０mm、２０mic；２０mg／２mL ＥｔＯＨ；ヘプタン／ＩＰＡ；８５：１５ (ｖ：ｖ)；２０mL／分、３３０psi]で分割した。フラクション１：白色固体。収量：７.２mg。保持時間：10.4 min。[Chiralpak AD-H、カラム４.６×１００mm、５ mic；２０mg／２mL ＥｔＯＨ；ヘプタン／ＩＰＡ；８５：１５ (ｖ：ｖ)；１mL／分]。１H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ [ppm]1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.20 (s, 3 H) 1.21 (s, 3 H) 1.23 - 1.41 (m, 4 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.09 (m, 3 H) 2.71 (br. s., 1 H) 3.19 (d, J = 6.65 Hz, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 2 H) 6.52 (d, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
フラクション２：白色固体。収量：６.６mg。保持時間：１７.４ min。[Chiralpak AD-H、カラム４.６×１００mm、５mic；２０mg／２mL ＥｔＯＨ；ヘプタン／ＩＰＡ；８５：１５ (ｖ：ｖ)；１mL／分]。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ [ppm]1.06 - 1.18 (m, 2 H) 1.20 (s, 3 H) 1.21 (s, 3 H) 1.24 - 1.42 (m, 4 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.04 - 2.19 (m, 3 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.19 (d, J = 7.04 Hz, 2 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 2 H) 6.52 (d, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.72 (d, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H)。フラクション１およびフラクション２の化合物の絶対立体化学は決定していない。
実施例２５(化合物２６９)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３０mg、０.０８８mmol)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(８１mg、０.７０６mmol)のＤＭＳＯ(０.３mL)中の混合物を、アルゴン下、封管中、１０３℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過した。ＨＰＬＣでの精製により、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２２.３mgを得た。LCMS(m/z): 434.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.57 min
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ [ppm] 1.22 (dd, J = 12.91, 4.30 Hz, 2 H) 1.31 - 1.65 (m, 6 H) 1.87 (ddd, J = 11.05, 7.34, 3.91 Hz, 1 H) 2.07 (dd, 4 H) 3.00 - 3.13 (m, 1 H) 3.24 - 3.34 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.84 (dd, J = 11.15, 2.93 Hz, 2 H) 6.79 (dd, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.93 (s, 1 H)
実施例２６(化合物１５５)
エチル２−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)オキサゾール−４−カルボキシレート
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(２５mg、０.０５９mmol)、エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート(１２.８８mg、０.０７３mmol)、トリエチルアミン(０.０４１mL、０.２９３mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物を８０℃で〜２０時間加熱した。混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、エチル２−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)オキサゾール−４−カルボキシレートをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：７.１mg。LCMS(m/z): 565.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.85 min
実施例２７(化合物１５６)
５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(６−クロロピリミジン−４−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(２５mg、０.０５９mmol)、４,６−ジクロロピリミジン(１０.９３mg、０.０７３mmol)、トリエチルアミン(０.０２０mL、０.１４７mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物を８０℃で〜１６時間加熱した。混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(６−クロロピリミジン−４−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１８mg。LCMS(m/z): 538.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.82 min
実施例２８(化合物２６６)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５,５’−トリクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：６−ブロモ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
２−ブロモ−６−フルオロピリジン(３ｇ、１７.０５mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(３.１０ｇ、２０.４６mmol)およびトリエチルアミン(５.６８mL、４０.９mmol)を添加した。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)、水(１×)、塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収量：４.２４ｇ。LCMS(m/z): 270.9/273.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.78 min
工程２：６−ブロモ−３,５−ジクロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
工程２ａ：６−ブロモ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(２０ｇ、７４mmol)のアセトニトリル(２４０mL)溶液にＮＣＳ(９.８５ｇ、７４mmol)を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を塩水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜５０／５０]で精製して、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(１２ｇ)および６−ブロモ−３,５−ジクロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン／６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン混合物(５ｇ、比〜２：３)を得た。
工程２ｂ：６−ブロモ−３,５−ジクロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン／６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(４.５ｇ、比〜２：３)混合物のアセトニトリル(４０mL)溶液にＮＣＳ(１.２５０ｇ、９.３６mmol)を添加した。混合物を８０℃で５０分間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン]で精製して、６−ブロモ−３,５−ジクロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収量：２.２５ｇ。LCMS(m/z): 340.9 [M+H]+; 保持時間 = 1.11 min
工程３：３,５,５’−トリクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−３,５−ジクロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(１ｇ、２.９４mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(０.７７４ｇ、４.４１mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２４０ｇ、０.２９４mmol)のＤＭＥ(１２mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４mL、２.９４mmol)の封管中の混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０を２５分間かけて]で精製して、３,５,５’−トリクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンを無色液体として得た。収量：５１０mg。LCMS(m/z): 391.9 [M+H]+; 保持時間 = 1.14 min
工程４：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５,５’−トリクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
３,５,５’−トリクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３５mg、０.０９０mmol)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１０.２３mg、０.０９０mmol)のＤＭＳＯ(０.３mL)中の混合物を、アルゴン下、封管中、１００℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過した。ＨＰＬＣでの精製により、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５,５’−トリクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：３８mg。LCMS(m/z): 486.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.70 min
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ [ppm]1.28 (dd, J = 13.11, 4.11 Hz, 2 H) 1.34 - 1.48 (m, 2 H) 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 1.85 - 2.01 (m, 1 H) 2.10 (d, J = 12.13 Hz, 2 H) 2.15 - 2.26 (m, 2 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 4 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.91 (dd, J = 11.35, 2.74 Hz, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H)
実施例２９(化合物３１１)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造(参考文献：ＷＯ２００５／０５８８６０に従う)
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２ｇ、１８.００mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０〜５℃でＬＨＭＤＳ(２１.５９mL、２１.５９mmol)をゆっくり添加した。混合物を１.５時間、０℃で撹拌した。ヨードメタン(３.３７mL、５４.０mmol)をゆっくり添加し、撹拌を３０分間、〜０℃および〜２時間、環境温度で続けた。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３０mL)およびＥｔＯＡｃ(５mL)で注意深く希釈し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに取り込み、分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをオレンジ色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。収量：１.８ｇ. LCMS(m/z): 126.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.44 min
工程２：(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの製造
４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１.８ｇ、１４.３８mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ(２１.５７mL、２１.５７mmol)を０℃で注意深く添加した。反応混合物を１５分間、０℃で撹拌し、環境温度に暖め、〜３時間、環境温度で撹拌した。反応混合物に水(０.９mL)、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(２.７mL)および水(０.９mL)を注意深く添加した[注意：ガス発生！]。混合物を３０分間激しく撹拌した。沈殿を濾過し、ＴＨＦで濯いだ。溶液を真空で濃縮して、粗製の(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンを帯黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。収量：１.５４ｇ。LCMS(m/z): 130.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.21 min
工程３：６−ブロモ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
２−ブロモ−６−フルオロピリジン(６１９mg、３.５２mmol)のＤＭＳＯ(３mL)溶液に(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(５００mg、３.８７mmol)およびトリエチルアミン(４９８mg、４.９３mmol)を添加した。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)、水(１×)、塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ ２分間、０／１００〜４０／６０ ２〜２５分間]で精製して、６−ブロモ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収量：７５０mg。LCMS(m/z): 285.0/287.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.88 min
工程４：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(７５０mg、２.６３mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(８３０mg、４.７３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２１５mg、０.２６３mmol)のＤＭＥ(１２mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４mL、８.００mmol)中の混合物を、封管中、１０３℃で４時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、２０分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００を２分間、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜５０／５０を１８分間かけて、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５０／５０]で精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。収量：６９１mg。LCMS(m/z): 336.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.66 min
工程５：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(５０mg、０.１４９mmol)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１３６mg、１.１９１mmol)、ＤＩＰＥＡ(３０.１mg、０.２９８mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)中の混合物を１０７℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ／水(１／１)に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：59.5mg. LCMS(m/z): 430.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.48 min
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ [ppm]1.13 (s, 3 H) 1.33 - 1.49 (m, 4 H) 1.49 - 1.68 (m, 4 H) 2.06 - 2.23 (m, 4 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H) 3.37 (s, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.70 - 3.80 (m, 3 H) 6.77 (s, 1 H) 6.90 (d, J = 7.04 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 7.81 - 7.91 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H)
実施例３０(化合物３１２)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：３,６−ジフルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
２,３,６−トリフルオロピリジン(８５８mg、６.４５mmol)、(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(１０００mg、７.７４mmol)およびトリエチルアミン(２.１５８mL、１５.４８mmol)のＮＭＰ(１６mL)中の混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に暖め、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)、塩水(〜５０mL)および水(〜５０mL)で希釈した。分離した有機層を塩水(１×)、０.３Ｎ ＨＣｌ水溶液(２×)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)、塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の３,６−ジフルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンを無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。収量：１.４ｇ。LCMS(m/z): 243.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.86 min
工程２：３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
３,６−ジフルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(１.４ｇ、５.７８mmol)のＭｅＯＨ(１４mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(２５ｗｔ.％のＭｅＯＨ溶液、７mL、３０.８mmol)を添加した。混合物をスチールボンベ中、１３５℃で３日間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を水(２００mL)に取り込み、得られた沈殿を濾過し、水で濯いだ。固体をＤＣＭに溶解した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、２０分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００を２分間、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜２５／７５を２３分間かけて、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２５／７５]で精製して、３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：１.２２ｇ。LCMS(m/z): 255.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.89 min
工程３：５−フルオロ−６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−オールの製造
３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンのアセトニトリル(１２mL)溶液にヨウ化ナトリウム(４.２４ｇ、２８.３mmol)およびＴＭＳ−Ｃｌ(３.６２mL、２８.３mmol)をゆっくり添加した。混合物を４時間加熱還流(油浴：８３℃)した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物を１５分間激しく撹拌し、０.５Ｎ ＮａＨＳＯ４水溶液で酸性化し、撹拌を５分間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。分離した水相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、２５分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５を２分間、５／９５〜５０／５０を１８分間かけて、次いで５０／５０]で精製して、５−フルオロ−６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−オールを無色の高度に粘性の油状物として得た。収量：４２０mg。LCMS(m/z): 241.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min
工程４：５−フルオロ−６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
５−フルオロ−６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−オール(４２０mg、１.７４８mmol)およびトリエチルアミン(０.７３１mL、５.２４mmol)のＤＣＭ(１６mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.４４３mL、２.６２mmol)を０℃でゆっくり添加した。混合物を２時間、０℃で撹拌し、注意深く氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。分離した水層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５を２分間、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜４０／６０を１３分間かけて、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝４０／６０]で精製して、５−フルオロ−６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。収量：６００mg
工程５：５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
５−フルオロ−６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート(６００mg、１.６１１mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(５６５mg、３.２２mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１３２mg、０.１６１mmol)のＤＭＥ(８mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３mL、６.００mmol)の混合物を、封管中、１０２℃で１０時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００で３分間、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０を１７分間かけて、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３０／７０]で精製して、５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。収量：４９０mg。LCMS(m/z): 354.2 [M+H]+; 保持時間 = 1.05 min
工程６：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(５０mg、０.１４１mmol)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１２９mg、１.１３１mmol)、ＤＩＰＥＡ(２８.６mg、０.２８３mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)中の混合物を１０７℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ／水(１／１)に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：６１.３mg。LCMS(m/z): 448.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.62 min
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ [ppm]1.06 (s, 3 H) 1.28 - 1.54 (m, 4 H) 1.54 - 1.65 (m, 4 H) 2.06 - 2.25 (m, 4 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 3.49 (s, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 3 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 6.86 (dd, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.31 (dd, 1 H) 7.99 (s, 1 H)
実施例３１(化合物３１３)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドの製造(ＷＯ２００９／０１１８３６に記載のとおり)
工程１ａ：ＤＩＰＥＡ(６.１２mL、３５.０mmol)のＤＣＭ(８０mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(７.７９ｇ、３５.０mmol)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(２ｇ、１７.５２mmol)のＤＣＭ(８０mL)溶液を０℃で添加した。添加完了後、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をヘキサン(２００mL)で処理した。沈殿を濾過し、溶液を真空で濃縮して、粗製のトリメチルシリルエーテルとして得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。
工程１ｂ：粗製のトリメチルシリルエーテルのＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＤＣＭ(５０mL)に溶解した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(５.５３ｇ、１７.５２mmol)溶液を０℃で滴下した。混合物を３時間、環境温度で撹拌し、粗製の４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド溶液を次工程で直接使用した。
工程２：６−ブロモ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン(３.０３ｇ、１７.５０mmol)に、粗製の４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドのＤＣＭ溶液を添加した。混合物に酢酸(１.００２mL、１７.５０mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.５６ｇ、２６.３mmol)を少しずつ添加した。混合物を２時間、環境温度で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く希釈した。分離した水層をＤＣＭ(１×)で抽出した。合わせた有機層を水(１×)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)で洗浄し、真空で濃縮した。固体得られた残渣をＤＣＭ(１００mL)および３Ｍ ＨＣｌ水溶液(６０mL)に溶解した。分離した有機層を３Ｍ ＨＣｌ水溶液(３×２０mL)で抽出した。合わせた酸性層をＤＣＭ(１×)で洗浄した。固体ＮａＨＣＯ３を酸性溶液にｐＨ＞〜８まで注意深く添加した[注意：ガス発生！]。水性混合物をＤＣＭ(２×)およびＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を０.３Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５で３分間、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜３０／７０を１５分間かけて、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３０／７０]で精製して、６−ブロモ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収量：１.８２ｇ。LCMS(m/z): 288.9/291.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.84 min
工程３：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(１ｇ、３.４６mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１.０９２ｇ、６.２３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２８２ｇ、０.３４６mmol)のＤＭＥ(１３mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５.１９mL、１０.３８mmol)の混合物を、封管中、１００℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５を４分間かけて、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜５０／５０を１８分間かけて、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５０／５０]で精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。収量：１.００ｇ。LCMS(m/z): 340.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.67 min
工程４：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(７５mg、０.２２１mmol)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(２０２mg、１.７６６mmol)のＤＭＳＯ(１mL)の混合物を、アルゴン下、封管中、１０３℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ／水(〜２／１)に溶解し、シリンジフィルターで濾過した。ＨＰＬＣでの精製により、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。物質をＭｅＯＨ(〜３mL)に溶解し、VariPure(TM)IPE [５００mg／６mLチューブ；０.９mmol(公称)；part no.: PL3540-Ｃ603VP]で濾過し、ＭｅＯＨ(１５mL)で溶出し、真空で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル／水(〜３／１)に溶解し、凍結乾燥して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンを得た。収量：５８mg。LCMS(m/z): 434.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.50 min
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ [ppm]1.32 (d, J = 9.78 Hz, 4 H) 1.73 - 1.88 (m, 4 H) 1.91 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (d, J = 9.78 Hz, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H) 3.57 - 3.73 (m, 5 H) 3.75 - 3.84 (m, 2 H) 6.60 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.78 (d, J = 7.43 Hz, 1 H) 7.34 - 7.55 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
実施例３２(化合物１５２)
Ｎ２’−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン／Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノールの製造
４−アミノシクロヘキサノール(３.５１ｇ、２３.１５mmol)およびＫ２ＣＯ３(１２.８０ｇ、９３mmol)のアセトニトリル(１００mL)の混合物にベンジルブロマイド(５.６４mL、４７.５mmol)を添加し、混合物を還流で１７時間撹拌した。粗製の混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃに溶解した。分離した水層をＥｔＯＡｃ(２×〜１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノールを粘性油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。収量：６.１２ｇ。LCMS(m/z): 296.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.59 min
工程２：４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノンの製造(参考文献ＷＯ９６／０７６５７に従う)
シュウ酸(２.０３mL、２０.３１mmol)のＤＣＭ(８０mL)溶液に、−６０℃でＤＭＳＯ(３.４６mL、４８.８mmol)を滴下した。５分間撹拌後、４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(６ｇ、２０.３１mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液をゆっくり添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＮＥｔ３(１４.３mL、１０３mmol)をゆっくり添加した。１５分間撹拌後、氷浴を除去し、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を水(１００mL)で希釈した。分離した有機層を塩水(１×〜７５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０／９０〜５０／５０]で精製して、４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノンを白色固体として得た。収量：５.５ｇ。LCMS(m/z): 294.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
工程３：(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノン／(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノンの製造
４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン(４ｇ、１３.６３mmol)のＴＨＦ(２７mL)溶液をＫＨＭＤＳ／トルエン(３２.７mL、１６.３６mmol)に環境温度で添加した。混合物を１５分間、環境温度で撹拌した。トリエチルボラン(ＴＨＦ中１Ｍ、１７.７２mL、１７.７２mmol)を滴下し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ヨードメタン(１.６mL、２５.７mmol)を添加し、混合物を２０時間、環境温度で撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(〜２５mL)を添加し、混合物を激しく３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(４×〜１００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜２０／８０]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノン／(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノンを高度に粘性の油状物として得て、それは一部白色固体となった。収量：３.１ｇ。LCMS(m/z): 308.2[M+H]+; 保持時間 = 0.65 min(主異性体)。主／副異性体比：〜９：１
工程４：(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノール／(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノールの製造
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノン／(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノン(３.１ｇ、１０.０８mmol)のＴＨＦ(５５mL)溶液に、−７８℃でＬ−セレクトリド(１５.１３mL、１５.１３mmol)を滴下した。５分間撹拌後、−７８℃混合物を０℃に暖めた。撹拌を１８時間続け、その間反応混合物を０℃〜環境温度に暖めた。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(１５mL)で注意深く希釈し、激しく３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×〜１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(〜１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜２０／８０を２５分間かけて；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０〜４０／６０を５分間かけて]で精製して、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノール／(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノールを無色液体として得た。収量：２.８３ｇ。LCMS(m/z): 310.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.66 min
工程５：(１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン／(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミンの製造
ＤＩＡＤ(５.０３mL、２５.９mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.７８ｇ、２５.９mmol)のＴＨＦ(３５mL)中の混合物を塩を形成させた。３０分間後、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノール／(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキサノール(２ｇ、６.４６mmol)およびジフェニルホスホロアジデート(２.５０７mL、１１.６３mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液を添加し、混合物を２０時間、５５℃で撹拌した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の(１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン／(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミンを橙色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。LCMS(m/z): 335.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.81 min
工程６：(１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミン／(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
(１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン／(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン(２.１７４ｇ、６.５mmol)の酢酸(５０mL)溶液に、Ｚｎ末(０.６３８ｇ、９.７５mmol)をゆっくり添加した。混合物を３０分間、環境温度で撹拌した。さらにＺｎ末１５０mg)を添加し、撹拌を〜１５分間続けた。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびジエチルエーテルで注意深く希釈した。分離した水層をジエチルエーテル(５×〜１００mL)で抽出した。水層を一部凍結乾燥し、真空で濃縮乾固した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、濃縮乾固を繰り返した。１Ｎ ＨＣｌでの希釈および濃縮を繰り返した。得られた残渣を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、粗製の(１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミン／(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミンを綿毛状白色固体として得た。粗製の物質を直接さらに精製することなく次工程で使用した。収量：２.２９２ｇ。LCMS(m/z): 309.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.50 min
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメートの製造
(１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミン／(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１,４−ジアミン(１.８５１ｇ、６mmol)のジオキサン(２００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)中の溶液に、ジオキサン(〜５mL)に溶解した。ＢＯＣ無水物(２.４３８mL、１０.５０mmol)を添加した。得られた白色懸濁液を１８時間激しく撹拌した。混合物をＤＣＭ(４×３００mL)およびＥｔＯＡｃ(１×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５]で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。収量：７７８mg。LCMS(m/z): 409.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.84 min
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメート(７５０mg、１.８３６mmol)およびパールマン触媒(２９０mg、２.７３mmol)のＥｔＯＨ(３５mL)中の混合物を、スチールボンベ中、Ｈ２雰囲気(圧〜７５psi)下に１６時間水素化した。スチールボンベをアルゴンで通気し、セライトおよびメタノールを添加した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。白色得られた残渣をアセトニトリル／水(１：１)に溶解し、凍結乾燥して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメートを得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。収量：４１２mg。LCMS(m/z): 173.2/229.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min
工程９：Ｎ２’−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン／Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
工程９ａ：中間体Ｂ(中間体Ｂの製造は実施例の前にある中間体セッションに記載)(２５mg、０.０７５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート(２５.８mg、０.１１３mmol)、トリエチルアミン(２８μl、０.２０１mmol)のＤＭＳＯ(０.２５mL)中の混合物を１００℃で３日間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメートとして得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。
工程９ｂ：ＭｅＯＨ(３mL)に溶解した粗製のｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)−２−メチルシクロヘキシルカルバメートに４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(９mL、３６.０mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ２’−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン／Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２８.１mg。LCMS(m/z): 440.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.62 min
実施例３３(化合物２２４)
５−(２−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−カルボキサミド
工程１：５−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−カルボキサミドの製造
３−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.０３４２ｇ、０.０９６mmol)、ＣｕＣＮ(０.０３４ｇ、０.３８３mmol)およびｄｐｐｆ(０.０８５ｇ、０.１５３mmol)をジオキサン(１.５ml)に溶解した。溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。それをＰｄ２(ｄｂａ)３(０.０３５ｇ、０.０３８mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それを真空で濃縮して、０.１１０ｇの５−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−カルボキサミドを得た。LCMS(m/z): 366 (MH+), 保持時間 = 0.89 min
工程２：５−(２−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−カルボキサミドの製造
５−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−カルボキサミド(０.０３５ｇ、０.０９６mmol)をＤＭＳＯ(２ml)に溶解した。これを１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.１０９ｇ、０.９５７mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.００５３ｇの５−(２−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 460.1 (MH+), 保持時間 = 0.54 min
実施例３４(化合物２３１)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−メチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル)ピラジン−２−アミンの製造
３−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.０２７５ｇ、０.０７７mmol)、メチルボロン酸(０.０１４ｇ、０.２３１mmol)および炭酸ナトリウム(０.１００ml、０.２００mmol、２Ｍ水溶液)をＤＭＥ(１.０ml)に溶解した。溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。それをＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１３ｇ、０.０１５mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中、１０５℃で２０分間加熱した。上記反応材をさらに同量で反応混合物に添加し、マイクロ波中の加熱を１１５℃で２０分間続けた。反応混合物を環境温度に冷却した。それをセライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮して、０.０４９７ｇの６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピラジン−２−アミンおよび６−(２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル)ピラジン−２−アミンの混合物を得た。
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−メチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
それぞれ６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピラジン−２−アミンおよび６−(２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル)ピラジン−２−アミン(０.０２５ｇ、０.０７４mmol)および(０.０２３ｇ、０.０７４mmol)の混合物をＤＭＳＯ(１ml)に溶解した。これを１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.０８５ｇ、０.７４２mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.００４７ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−メチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 431.2 (MH+), 保持時間 = 0.49 min
実施例３５(化合物２４０)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−シクロプロピル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−ｔｌ)−３−シクロプロピル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
３−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.０３１６ｇ、０.０８８mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(０.０２６ｇ、０.１７７mmol)およびカリウムホスフェート(０.１１３ｇ、０.５３１mmol)をトルエン(１ml)とＨ２Ｏ(０.１７０ml)の混合物に溶解した。溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。この時点でそれをＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１４ｇ、０.０１８mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中、１１５℃で２５分間加熱した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を真空で濃縮して、０.０４４５ｇの粗製の生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２０ ＥｔＯＡｃ／８０ヘプタン〜７０ ＥｔＯＡｃ／３０ヘプタンを使用する溶出により、０.０２７１ｇ(８４％)の６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−ｔｌ)−３−シクロプロピル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンを得た。LCMS(m/z): 363.1 (MH+), 保持時間 = 1.06 min
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−シクロプロピル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−シクロプロピル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.０２６７ｇ、０.０７４mmol)をＤＭＳＯ(１ml)に溶解した。これを１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.０８４ｇ、０.７３６mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。さらに１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.０８４ｇ、０.７３６mmol)およびトリエチルアミン(０.０２０４ml、０.０２８ｇ、０.２９４mmol)を添加した。１００℃での加熱を１７時間続けた。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.０２４０ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−シクロプロピル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 457.2 (MH+), 保持時間 = 0.60 min
実施例３６(化合物２４１)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−エチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−エチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
３−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.０３４７ｇ、０.０９７mmol)、エチルボロン酸(０.０１４ｇ、０.１９４mmol)および炭酸ナトリウム(０.１２６mlｇ、０.２５３mmol、２Ｍ水溶液)をＤＭＥ(１ml)に溶解した。溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。この時点でそれをＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１６ｇ、０.０１９mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中、１１５℃で２５分間加熱した。さらにエチルボロン酸(０.０１４ｇ、０.１９４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１６ｇ、０.０１９mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１１５℃で２５分間加熱した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を真空で濃縮して、０.０７０９ｇの粗製の生成物を得た。物質を４ｇ ＳｉＯ２カラムを用いるＩｓｃｏで精製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２０ ＥｔＯＡｃ／８０ヘプタン〜７０ ＥｔＯＡｃ／３０ヘプタンを使用する溶出により、０.００４９ｇ(１４％)の６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−エチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンを得た。LCMS(m/z): 351.1 (MH+), 保持時間 = 0.97 min
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−エチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−３−エチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.００５３ｇ、０.０１５mmol)をＤＭＳＯ(１ml)に溶解した。これを１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.０１７ｇ、０.１５１mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。さらに１,４−ジアミノシクロヘキサン(０.０１７ｇ、０.１５１mmol)およびトリエチルアミン(０.００８４ml、０.０１２ｇ、０.０６０mmol)を添加した。１００℃での加熱を１７時間続けた。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.００４０ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−エチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 445.2 (MH+), 保持時間 = 0.54 min
実施例３７(化合物２５５)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−３−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.２５０ｇ、１.０９８mmol)をＤＭＳＯ(４.３０ml)とＨ２Ｏ(０.１０５ml)の混合物に溶解した。それを氷浴で０℃に冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミド(０.２４７ｇ、１.０９８mmol)を少しずつ添加して処理した。添加が完了したら、反応混合物を環境温度で２４時間撹拌した。さらにＮＩＳ(０.０２５ｇ、０.１１１mmol)を添加した。環境温度での撹拌を２４時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈した。これをＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１×５０ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去して、０.４１０ｇの粗製の生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。３０ ＥｔＯＡｃ／７０ヘプタン〜１００ ＥｔＯＡｃを使用した。溶出により、０.２１４４ｇ(５５％)の６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンを得た。LCMS(m/z): 353.9 (MH+), 保持時間 = 0.92 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.37 (qd, 2 H) 1.59 (s, 2 H) 1.67 (d, J = 12.91 Hz, 2 H) 1.77 -1.94 (m, J = 14.87, 7.63, 7.63, 3.52 Hz, 1 H) 3.25 (t, J = 6.46 Hz, 2 H) 3.39 (td, J = 11.74, 1.96 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J = 11.15, 3.72 Hz, 2 H) 4.80 (br. s., 1 H) 7.62 (s, 1 H)
工程２：ｔ−ブチル−６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートの製造
６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(０.０８０１ｇ、０.２２７mmol)を無水ＤＭＦに溶解し、窒素下に置いた。それを水素化ナトリウム(０.０１０９ｇ、０.２７２mmol、鉱油中６０％分散)、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(０.０９９ｇ、０.４５３mmol)で処理した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。さらにＮａＨ(０.０１０９ｇ、０.０７２mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(０.０９９ｇ、０.４５３mmol)を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、それを塩水(２５mL)に注いだ。これをＥｔＯＡｃ(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ(３×２５ml)、塩水(１×２５ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去して、０.０８４６ｇの粗製の生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２５ ＥｔＯＡｃ／７５ヘプタン〜７５ ＥｔＯＡｃ／２５ヘプタンを使用する溶出により、０.０５６９ｇ(５５％)のｔ−ブチル−６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートを得た。LCMS(m/z): 454.0 (MH+), 保持時間 = 1.20 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.28 - 1.46 (m, 4 H) 1.46 - 1.64 (m, 26 H) 1.81 - 2.02 (m, 2H) 3.26 - 3.42 (m, 3 H) 3.86 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 3.96 (dd, J = 11.54, 2.93 Hz, 3 H) 8.86 (s, 1 H)
工程３：６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミンの製造
ｔ−ブチル−６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(０.０５６９ｇ、０.１２５mmol)、メチル２−クロロ−２,２−ジフルオロアセテート(０.０４７ml、０.０６３ｇ、０.４３９mmol)、フッ化カリウム(０.０１５ｇ、０.２５１mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.１００ｇ、０.５２７mmol)を無水ＤＭＦ(０.８０ml)に溶解し、アルゴン下に置いた。反応混合物を１１５℃で１７時間加熱した。それを環境温度に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を塩水(２５mL)に注いだ。これをＥｔＯＡｃ(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ(１×２５ml)、塩水(１×２５ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去して、０.０４０１ｇの粗製の生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２５ ＥｔＯＡｃ／７５ヘプタン〜１００ ＥｔＯＡｃを使用する溶出により、０.０５６９ｇ(５５％)の６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミンを得た。LCMS(m/z): 296.0 (MH+), 保持時間 = 0.93 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.39 (qd, J = 12.33, 4.50 Hz, 2 H) 1.68 (d, J = 11.35 Hz, 3 H)1.80 - 2.00 (m, J = 14.87, 7.63, 7.63, 3.52 Hz, 1 H) 3.32 - 3.47 (m, 4 H) 4.01 (dd, J = 11.35, 3.52 Hz, 2 H) 5.26 (br. s., 1 H) 7.76 (s, 1 H)
工程４：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン(０.０２０ｇ、０.０６８mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(０.０３６ｇ、０.２０３mmol)および炭酸ナトリウム(０.０８８ml、０.１７６mmol、２ＭのＨ２Ｏ溶液)をＤＭＥ(０.７０ml)に溶解した。溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。それをＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１１ｇ、０.０１４mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波で、１１０℃で２５分間加熱した。ボロン酸(〜０.０３６ｇ、０.２０３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(〜０.０１１ｇ、０.０１４mmol)を添加した。マイクロ波での加熱を１１０℃で２５分間続けた。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮して、０.０７５９ｇの粗製の生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２５ ＥｔＯＡｃ／７５ヘプタン〜１００ ＥｔＯＡｃを使用する溶出により、０.０１７８ｇ(６７％)の６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミンを得た。LCMS(m/z): 391.1 (MH+), 保持時間 = 0.96 min
工程５：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−３−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン(０.０１７８ｇ、０.０４６mmol)を無水ＤＭＳＯ(１.０ml)に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。これをｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(０.０５２ｇ、０.４５６mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.００８６ｇ(３２％)のｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−３−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 485.3 (MH+), 保持時間 = 0.63 min
実施例３８(化合物２６０)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：２,５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸の製造
ジイソプロピルアミン(１.７４ml、１.２４ｇ、１２.２０mmol)を無水ＴＨＦ(２２ml)に溶解し、アルゴン下に置いた。溶液を−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(７.６６ml、１２.２５mmol、１.６Ｍのヘキサン溶液)を１０分間かけてゆっくり添加することにより処理した。新たに形成したＬＤＡ(ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド)を−７８℃に冷却させ、無水ＴＨＦ(３ml)に溶解した。２,５−ジフルオロピリジン(１.０５ml、１.３３ｇ、１１.５６mmol)を３０分間かけてゆっくり添加することにより処理した。添加が完了したら、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。この時点で反応混合物を無水ＴＨＦ(８.６ml)に溶解した。ホウ酸トリイソプロピル(５.９０ml、４.７８ｇ、２５.４mmol)を滴下することにより処理した。添加が完了したら、反応混合物を環境温度に暖め、環境温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を４％ＮａＯＨ水溶液(３４ml)添加により反応停止させた。層を分離し、水層を氷浴で冷却した。それを温度が１０℃を越えないにように、６Ｎ ＨＣｌ(〜１０ml)でｐＨ＝４に酸性化した。これをＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出した。抽出物を塩水(１×５０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、０.８０８４ｇ(４４％)の２,５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸を得た。
工程２：３−クロロ−２’,５’−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(０.５００ｇ、１.６４mmol)、２,５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸(０.２６０ｇ、１.６４mmol)および炭酸ナトリウム(２.４５ml、４.９１mmol、２ＭのＨ２Ｏ溶液)をＤＭＥ(７.３６ml)に溶解した。溶液をアルゴンを５分間注入することにより脱気した。それをＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２６７ｇ、０.３２７mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波中、１０５℃で２５分間加熱した。さらにボロン酸(０.２６０ｇ、１.６４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２６７ｇ、０.３２７mmol)およびＨ２Ｏ(〜２ml)を添加した。マイクロ波での加熱を１１０℃で３０分間続けた。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮して、１.２０９０ｇの粗製の生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１０ ＥｔＯＡｃ／９０ヘプタン〜８０ ＥｔＯＡｃ／２０ヘプタンを使用する溶出により、０.３５８４ｇ(６５％)の３−クロロ−２’,５’−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンを得た。LCMS(m/z): 340.0 (MH+), 保持時間 = 0.90 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.37 (qd, 3 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.68 (d, J = 12.91 Hz, 3 H)1.84 (ddd, J = 11.15, 7.24, 4.30 Hz, 1 H) 3.21 (t, J = 6.26 Hz, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 3 H) 4.00 (dd, J = 11.15, 3.72 Hz, 2 H) 4.74 (br. s., 1 H) 6.45 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 7.51 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H)
工程３：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
３−クロロ−２’,５’−ジフルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(０.０５０９ｇ、０.１５０mmol)を無水ＤＭＳＯ(３.０ml)に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。これをｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(０.１７１ｇ、１.４９８mmol)で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。さらにｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(０.１７１ｇ、１.４９８mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却した。物質を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.２４１０ｇ(３０％)のＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 434.2 (MH+), 保持時間 = 0.55 min
実施例３９(化合物２８２)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５’−クロロ−３,６−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’,３,６−トリフルオロ−２,４’−ビピリジン(９５mg、０.３８８mmol)のＤＭＳＯ(２.５mL)溶液にｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(１７７mg、１.５５mmol)を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、１３７mgの粗製のｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５’−クロロ−３,６−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンを得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(m/z): 339.0 (MH+), 保持時間 = 0.54 min
工程２：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５’−クロロ−３,６−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(７９mg、０.３８８mmol)のＤＭＳＯ(１.５ml)溶液に４−アミノメチルテトラヒドロピラン(１６１mg、１.４０mmol)を添加した。混合物を密閉マイクロ波バイアル中、１８０℃で１時間マイクロ波を照射した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 434.2 (MH+), 保持時間 = 0.57 min.; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.32 (m, 2 H) 1.32 - 1.49 (m, 1 H) 1.59 (d, J = 12.91 Hz, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 1 H) 1.96 (dd, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.06 (d, J = 6.65 Hz, 1 H) 3.24 (t, J = 10.76 Hz, 1 H) 3.54 - 3.70 (m, 1 H) 3.82 (dd, J = 10.96, 2.74 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 6.57 (dd, J = 9.19, 2.93 Hz, 1 H) 7.41 (t, 1 H) 7.79 (d, J = 3.91 Hz, 2 H) 8.04 (s, 1 H)
実施例４０(化合物２８３)
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミントリフルオロアセテート(３０mg、０.０５５mmol)および炭酸ナトリウム(２３mg、０.２２mmol)のＤＭＳＯ(０.７５ml)中の混合物にｐ−トルエンスルホン酸２−メトキシエチルエステル(１５mg、０.０６６mmol)を添加した。混合物を密閉マイクロ波バイアル中、８５℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、５.０mgの５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 492.2 (MH+), 保持時間 = 0.57 min.; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 - 1.46 (m, 6 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 2 H) 2.09 - 2.26 (m, 2 H) 2.58 (br. s., 1 H) 2.88 (t, J = 5.09 Hz, 2 H) 3.17 (t, J = 6.26 Hz, 2 H) 3.29 - 3.45 (m, 5 H) 3.53 (t, J = 5.09 Hz, 3 H) 4.00 (dd, J = 11.35, 3.52 Hz, 2 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 6.35 - 6.48 (m, 2 H) 7.31 (t, J = 8.80 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
実施例４１(化合物２８６)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１００mg、０.２５０mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液にｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(１１４mg、０.９９８mmol)を添加した。混合物を１１０℃で１９時間撹拌した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、５１mgのＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 494.2/496.1 (MH+), 保持時間 = 0.61 min; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.31 (m, 4 H) 1.31 - 1.49 (m, 2 H) 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.64 - 1.82 (m, 1 H) 1.85 - 2.11 (m, 4 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.22 (t, J = 10.96 Hz, 2 H) 3.61 (t, J = 10.76 Hz, 1 H) 3.81 (dd, J = 11.35, 2.74 Hz, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.48 (d, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 7.59 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 3.91 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H)
実施例４２(化合物２８８)
(Ｒ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
工程１：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(５００mg、１.５５mmol)のＤＭＳＯ(７mL)溶液にｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(７１０mg、６.２２mmol)を添加した。混合物を１１０℃で１９時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６００mgのＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンを得た。LCMS(m/z): 416.1 (MH+), 保持時間 = 0.48 min
工程２：(Ｒ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(５０mg、０.１２０mmol)の２−プロパノール(０.８mL)溶液に、(Ｒ)−(＋)−３,３,３−トリフルオロ−１,２−エポキシプロパン(１０.４μL、０.１２０mmol)を添加した。混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、６３mgの(Ｒ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 528.3 (MH+), 保持時間 = 0.53 min; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.34 (m, 4 H) 1.36 - 1.56 (m, 2 H) 1.61 (d, J = 12.52 Hz, 2 H) 1.70 - 1.90 (m, 1 H) 2.04 (d, J = 9.39 Hz, 3 H) 2.13 (d, J = 11.74 Hz, 1 H) 2.97 - 3.19 (m, 4 H) 3.24 (t, J = 10.76 Hz, 3 H) 3.64 (d, J = 10.96 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J = 10.96, 2.74 Hz, 2 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 6.54 - 6.68 (m, 2 H) 6.70 (d, J = 7.04 Hz, 0 H) 6.94 (br. s., 0 H) 7.23 (br. s., 0 H) 7.53 (br. s., 0 H) 8.04 (s, 0 H) 8.76 (br. s., 2 H)
実施例４３(化合物２８９)
(Ｓ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
工程１：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(５００mg、１.４０mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(６４１mg、５.６１mmol)を添加した。混合物を９５℃で３８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のフラッシュグラフィー(ジクロロメタン／メタノール勾配)で精製して、４８０mgのＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンを得た。LCMS(m/z): 450.2 (MH+), 保持時間 = 0.55 min
工程２：(Ｓ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(５４mg、０.１２０mmol)の２−プロパノール(０.４mL)溶液に、(Ｓ)−(−)−３,３,３−トリフルオロ−１,２−エポキシプロパン(１０.４μL、０.１２０mmol)を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、３２mgの(Ｓ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 562.3 (MH+), 保持時間 = 0.70 min; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.33 (m, 4 H) 1.35 - 1.65 (m, 4 H) 1.64 - 1.84 (m, 1 H) 1.93 -2.23 (m, 4 H) 2.94 - 3.18 (m, 4 H) 3.17 - 3.35 (m, 3 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.81 (dd, J = 11.35, 2.74 Hz, 2 H)4.33 - 4.48 (m, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 6.55 (d, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.48 (d, 1H) 8.02 (s, 1 H) 8.72 (br. s., 2 H)
実施例４４(化合物２９２)
３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(３０mg、０.０６１mmol)および炭酸ナトリウム(１９mg、０.１８mmol)のＤＭＳＯ(０.６ml)中の混合物にｐ−トルエンスルホン酸２−メトキシエチルエステル(２１mg、０.０９１mmol)を添加した。混合物を密閉マイクロ波バイアル中、８５℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、３.８mgの３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 554.1 (MH+), 保持時間 = 0.61 min
実施例４５(化合物２９５)
３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３６mg、０.１０mmol)のＤＭＳＯ(０.４mL)溶液にｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４８mg、０.２０mmol)および２,６−ルチジン(０.０２３mL、０.２０mmol)を添加した。混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、１１.４mgの３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 576.2 (MH+), 保持時間 = 0.68 min
実施例４６(化合物２９７)
ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノール
ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノールの製造
ｔｅｒｔ−ブチル３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(３０mg、０.０６２mmol)のＤＭＳＯ(０.４mL)溶液にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(３６mg、０.３１mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２２mL、０.１２mmol)を添加した。混合物を１３５℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸(１mL)に再溶解し、１５分間、環境温度で撹拌し、減圧下濃縮した。粗製の得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、２３mgのｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノールをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 479.3 (MH+), 保持時間 = 0.72 min; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J = 12.91 Hz, 2 H) 1.08 (s, 6 H) 1.15 - 1.35 (m, 4 H) 1.54 (d, J = 12.91 Hz, 2 H) 1.71 - 2.10 (m, 5 H) 3.00 (d, J = 6.65 Hz, 2 H) 3.31 - 3.63 (m, 5 H) 6.47 (s, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 7.50 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
実施例４７(化合物２９８)
(２Ｓ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
工程１：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(４０mg、０.０８３mmol)のＤＭＳＯ(０.４mL)溶液にｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(４７mg、０.４１mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２９mL、０.１７mmol)を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸(１mL)に再溶解し、１５分間、環境温度で撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、３９mgのＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンを得た。LCMS(m/z): 478.4 (MH+), 保持時間 = 0.64 min
工程２：(Ｓ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(１９mg、０.０４０mmol)の２−プロパノール(０.３mL)溶液に(Ｓ)−(−)−３,３,３−トリフルオロ−１,２−エポキシプロパン(３.４μL、０.０４０mmol)を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、９.１mgの(２Ｓ)−３−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 590.5 (MH+), 保持時間 = 0.71 min; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 1.32 (m, 12 H) 1.33 - 1.66 (m, 4 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 1.99 -2.21 (m, 4 H) 2.89 - 3.04 (m, 2 H) 3.04 - 3.19 (m, 2 H) 3.27 (d, J = 2.35 Hz, 2 H) 4.40 (br. s., 1 H) 6.38 (s, 1 H)6.55 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.48 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1H)
実施例４８(化合物３０１)
５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(４２mg、０.１０mmol)およびトリエチルアミン(０.０２８mL、０.２０mmol)のクロロホルム(０.４ml)中の混合物に２−(トリフルオロメトキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネート(３９mg、０.１５mmol)を添加した。混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、３２mgの５’−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 528.4 (MH+), 保持時間 = 0.53 min.; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 - 1.34 (m, 4 H) 1.35 - 1.54 (m, 2 H) 1.55 - 1.69 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.94 - 2.17 (m, 4 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 3.14 - 3.20 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.30 - 3.47 (m, 2 H) 3.55 - 3.72 (m, 1 H) 3.84 (dd, J = 11.15, 2.54 Hz, 2 H) 4.35 (t, J = 4.70 Hz, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 6.67 - 6.83 (m, 2 H) 7.05 (br. s., 0 H) 7.46 - 7.68 (m, 0 H) 8.06 (s, 0 H) 8.82 (d, J = 3.52 Hz, 2 H)
実施例４９(化合物３０２)
３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(４５mg、０.１０mmol)およびトリエチルアミン(０.０２８mL、０.２０mmol)のクロロホルム(０.４ml)中の混合物に２−(トリフルオロメトキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネート(３９mg、０.１５mmol)を添加した。混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、２９mgの３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 562.4 (MH+), 保持時間 = 0.67 min.; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.32 (m, 4 H) 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 12.91 Hz, 2 H) 1.65 - 1.84 (m, 1 H) 2.07 (d, J = 10.56 Hz, 4 H) 2.99 - 3.17 (m, 3 H) 3.23 (t, J = 10.76 Hz, 2 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.64 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.89 (m, 2 H) 4.34 (t, J = 4.89 Hz, 2 H) 6.32 - 6.47 (m, 1 H) 6.49 - 6.65 (m, 1 H) 6.67 - 7.10 (m, 2 H) 7.49 (d, J = 9.00 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.75 (d, J = 3.91 Hz, 1 H)
実施例５０(化合物２８４)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
５’−クロロ−Ｎ−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンＬ(３０mg、０.０８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,４−シクロヘキサンジアミン(４９mg、０.４３mmol)およびトリエチルアミン(２６mg、０.２５mmol)のＤＭＳＯ(１.５ml)中の混合物を、反応容器中、１１０℃油浴中で１６時間加熱した。所望の生成物の形成をＬＣ／ＭＳで確認した。反応混合物溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の化合物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 444.2/446.2 (MH+), 保持時間 = 0.54 min
実施例５１(化合物２８５)
５’−クロロ−Ｎ６−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−(((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン化合物２８４(２０mg、０.０４５mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸２−メトキシエチルエステル(１４mg、０.０６mmol)および炭酸ナトリウム(９.６mg、０.０９mmol)のＤＭＳＯ(１ml)中の混合物を、反応容器中、１０５℃油浴中で３時間加熱した。所望の生成物の形成をＬＣＭＳで確認し(MH+ 502/504, 0.58 min)、〜５０％変換であった。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 502.2/504.2, 保持時間 = 0.56 min
実施例５２(化合物１９１)
Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミンの製造
２,６−ジブロモピリジン(７.１ｇ、３０.０mmol)にＮＭＰ(１６ml)、(３−フルオロフェニル)メタンアミン(４.１３ｇ、３３.０mmol)およびヒューニッヒ塩基(５.７６ml、３３.０mmol)を添加し、アルゴンを通気した。粗製の反応混合物を１１５〜１２０℃で１６８時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０ml)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、水(２×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を１２０ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、７.１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。ＬCMS(m/z): 281.1/283.1 (MH+), 保持時間 = 1.03 min
工程２：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(２.０ｇ、７.１１mmol)に５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１.９９６ｇ、１１.３８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.４６５ｇ、０.５６９mmol)、ＤＭＥ(２７ml)および最後に２Ｍ 炭酸ナトリウム(９.２５ml、１８.５０mmol)を添加した。粗製の反応物を１００℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の混合物を冷却し、酢酸エチル(２５ml)およびメタノール(２０ml)を添加し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質を１２０ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、１.２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 332.2 (MH+), 保持時間 = 0.92 min
工程３：(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンタノールの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(７５mg、０.２２６mmol)に(１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンタノール(６８.６mg、０.６７８mmol)、ＮＭＰ(０.７５ml)およびトリエチルアミン(０.１５８ml、１.１３０mmol)を添加した。粗製の反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＬＣで精製した。生成物フラクションを回収し、１Ｍ ＮａＯＨ(５０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加した。水層を除去し、有機層を５０mLの飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定質量になるまで減量した。２８mgの所望の化合物を得た。LCMS(m/z): 413.1 (MH+), 保持時間 = 0.67 min.; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, 25℃) δ ppm 1.71 (d, J = 14.09 Hz, 1 H) 1.75 - 1.91 (m, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 1 H) 2.10 - 2.16 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 1 H) 4.39 (tt, J = 4.84, 2.59 Hz, 1 H) 4.55 (d, J = 5.09 Hz, 2 H) 5.19 (br. s., 2 H) 6.41 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.90 - 7.02 (m, 2 H) 7.05 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H)
工程４：Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンタノール(２８mg、０.０６８mmol)にＤＣＭ(１ml)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０３０ml、０.１７０mmol)、メシルクロライド(５.８１μl、０.０７５mmol)を添加し、環境温度で１時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。さらにメシルクロライド(３μL)を添加し、反応混合物をさらに３０分間、環境温度で撹拌した。ＤＣＭを回転蒸発により除去し、粗製の(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンチル(LCMS(m/z): 491.2 (MH+), 保持時間 = 0.76 min)をＤＭＦ(２mL)に再溶解した。ナトリウムアジド(８.８２mg、０.１３６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０３０ml、０.１７０mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、その時点でＮ２’−((１Ｒ,３Ｒ)−３−アジドシクロペンチル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンのみがＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)(438.2 (MH+), 保持時間 = 0.83 min)で観察された。得られた反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を除去し、有機層を水(１×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定質量になるまで減量した。粗製のＮ２’−((１Ｒ,３Ｒ)−３−アジドシクロペンチル)−５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(２０mg、０.０４６mmol、ＬＣＭＳ(m/z): 438.2 (MH+), 保持時間 = 0.83 min.)をメタノール(１mL)に溶解し、１０％パラジウム／炭(４.８６mg、０.０４６mmol)をアルゴン下に添加した。Ｈ２を、溶液を通気させ、その間、１時間、環境温度で撹拌し、反応物をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減量し、ＤＭＳＯに再溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。得られた生成物フラクションを合わせ、１Ｍ ＮａＯＨ(５０mL)およびＥｔＯＡＣ(５０mL)を添加した。水層を除去し、有機層を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定質量になるまで減量した。８mgの所望の化合物を得た。LCMS(m/z): 412.1 (MH+), 保持時間 = 0.58 min.; 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d, 25℃) δ ppm 1.31 - 1.54 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 4 H) 1.98 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.54 (qd, J = 6.35, 6.15 Hz, 1 H) 4.14 (sxt, J = 6.56 Hz, 1 H) 4.55 - 4.67 (m, 3 H) 5.11 (t, J = 5.86 Hz, 1 H) 6.40 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.88 - 7.02 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H)
実施例５３(化合物２０５)
(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド
工程１：６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミンの製造
２,６−ジブロモピリジン(７.１ｇ、３０.０mmol)にＮＭＰ(１６ml)、(３−フルオロフェニル)メタンアミン(４.１３ｇ、３３.０mmol)およびヒューニッヒ塩基(５.７６ml、３３.０mmol)を添加し、アルゴンを通気した。粗製の反応混合物を１１５〜１２０℃で１６８時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０ml)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、水(２×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を１２０ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、７.１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 281.1/283.1 (MH+), 保持時間 = 1.03 min
工程２：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(２.０ｇ、７.１１mmol)に５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１.９９６ｇ、１１.３８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.４６５ｇ、０.５６９mmol)、ＤＭＥ(２７ml)および最後に２Ｍ 炭酸ナトリウム(９.２５ml、１８.５０mmol)を添加した。粗製の反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の混合物を冷却し、酢酸エチル(２５ml)およびメタノール(２０ml)を添加し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質を１２０ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、１.２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 332.2 (MH+), 保持時間 = 0.92 min
工程３：(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンタンカルボン酸の製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１００mg、０.３０１mmol)に、(１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンタンカルボン酸(１１７mg、０.９０４mmol)、粉末化水酸化カリウム(８５mg、１.５０７mmol)およびジオキサン(１ml)を添加した。反応混合物を密閉容器中、１００℃で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を飽和塩化アンモニウム(３０mL)および酢酸エチル(３０mL)に分配した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減量した。これをＤＭＳＯ(１.５mL)に再溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。生成物フラクションを合わせ、酢酸エチル(５０mL)で抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定質量になるまで濃縮した。１０mgの所望の化合物を得た。LCMS(m/z): 441.2 (MH+), 保持時間 = 0.68 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, 25℃) δ ppm 1.59 (m, 2 H) 1.83 (m, 2 H) 1.99 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.78 (br. s., 1 H) 4.42 (br. s., 1 H) 5.48 (br. s., 1 H) 6.29 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.80 - 6.92 (m, 2 H) 6.95 - 7.10 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.38 (t, J = 8.02 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H)
工程４：(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミドの製造
(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンタンカルボン酸U-31332-EXP080(１０mg、０.０２３mmol)、２Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ溶液(０.０１１ml、０.０２３mmol)、Ｎ１−((エチルイミノ)メチレン)−Ｎ３,Ｎ３−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンヒドロクロライド(８.７０mg、０.０４５mmol)、３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール(４.３２mg、０.０３２mmol)にジメチルホルムアミド(１ml)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０１６ml、０.０９１mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を濾過し、分取ＬＣで精製した。生成物フラクションを合わせ、１Ｍ ＮａＯＨ(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)を添加した。有機層を除去し、１Ｍ ＮａＯＨ(５０mL)、飽和塩溶液(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定質量になるまで減量した。３mgの所望の化合物を得た。LCMS(m/z): 468.1 (MH+), 保持時間 = 0.72 min., 1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.77 - 2.16 (m, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 1 H) 4.29 (m, 1 H) 4.56 (d, J = 5.27 Hz, 2 H) 5.12 (br. s., 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 6.38 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.91 - 7.01 (m, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H)
実施例５４(化合物２３５)
５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｓ)−３−((メチルアミノ)メチル)シクロペンチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミンの製造
２,６−ジブロモピリジン(７.１ｇ、３０.０mmol)にＮＭＰ(１６ml)、(３−フルオロフェニル)メタンアミン(４.１３ｇ、３３.０mmol)およびヒューニッヒ塩基(５.７６ml、３３.０mmol)を添加し、アルゴンを通気した。粗製の反応混合物を１１５〜１２０℃で１６８時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０ml)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、水(２×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を１２０ｇカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、７.１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 281.1/283.1 (MH+), 保持時間 = 1.03 min
工程２：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(２.０ｇ、７.１１mmol)に５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１.９９６ｇ、１１.３８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.４６５ｇ、０.５６９mmol)、ＤＭＥ(２７ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(９.２５ml、１８.５０mmol)を添加した。粗製の反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の混合物を冷却し、酢酸エチル(２５ml)およびメタノール(２０ml)を添加し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質を１２０ｇ ＩＳＣＯカラムを使用し、０％〜２０％酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、１.２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 332.2 (MH+), 保持時間 = 0.92 min
工程３：(１Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造
ｔｒａｎｓ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−３−オン(２ｇ、１８.３３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.７８０ｇ、０.７３３mmol)のＭｅＯＨ(１００ml)中の混合物を、大気圧のＨ２下、環境温度で２時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾別し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、粗製の(１Ｒ,４Ｓ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−オンを得た。LCMS(m/z): 112.1 (MH+), 保持時間 = 0.30 min。得られた残渣をＤＣＭ(１００ml)に再溶解し、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(８.５１ml、３６.７mmol)およびＤＭＡＰ(１.２３１ｇ、１０.０８mmol)を添加し、環境温度で１８時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。溶媒を除去し、粗製の反応混合物をカラムクロマトグラフィー(１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、(１Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシレート(２.９９ｇ、１４.１５mmol)を白色固体として得た。LCMS(m/z): 156.2 (M-tBu), 保持時間 = 0.75 min
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルカルバメートの製造
(１Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシレート(２.９９ｇ、１４.１５mmol)をＭｅＯＨ(４０ml)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(１.０７１ｇ、２８.３mmol)を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。ＭｅＯＨを除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ(２５０mL)およびＨ２Ｏ(２５０mL)に分配した。有機層を塩水(２５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー(５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルカルバメート(２.９２ｇ、１３.５６mmol)を白色固体として得た。LCMS(m/z): 160.2 (M - tBu), 保持時間 = 0.65 min
工程５：((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)メタノールの製造
Ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルカルバメート(２.９２ｇ、１３.５６mmol)をＨ２Ｏ(５０ml)に分配し、１００℃で１８時間還流し、ＬＣＭＳで追跡した。水をトルエン(５０mL×３)との共沸蒸留により除去した。回収した((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)メタノール(１.９２ｇ、１２.５０mmol)を、透明の粘性油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(m/z): 116.1 (MH+), 保持時間 = 0.67 min
工程６：((１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンチル)メタノールの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１００mg、０.３０１mmol)にＤＭＳＯ(１ml)、((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)メタノール(１０４mg、０.９０３mmol)およびＴＥＡ(０.２１ml、１.５１mmol)を添加した。粗製の混合物を１００℃で２０時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(６０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(６０mL×２)、塩水(６０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減量した。粗製の物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇ ＩＳＣＯシリカカラム)で精製して、((１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンチル)メタノール(１０１mg、０.２３７mmol)を得た。LCMS(m/z): 427.1 (MH+). 保持時間 = 0.69 min
工程７：(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンタンカルボアルデヒドの製造
火炎乾燥したアルゴンパージした２０mL円錐フラスコ中、塩化オキサリル(０.０２５ml、０.２８１mmol)をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、アルゴン下、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ(０.０３０ml、０.４２２mmol)をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、先の溶液に滴下した。これを３０分間、−７８℃で撹拌した。((１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンチル)メタノール(６０mg、０.１４１mmol)をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、反応混合物に滴下した。得られた混合物を６０分間、−７８℃で撹拌した。ＴＥＡ(０.０７８ml、０.５６２mmol)をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、反応混合物に滴下し、その後反応混合物を２時間かけて撹拌し、環境温度に暖めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(３０mL×３)、Ｈ２Ｏ(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減量した。得られた残渣をさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 425.2 (MH+), 保持時間 = 0.72
工程８：５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｓ)−３−((メチルアミノ)メチル)シクロペンチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５’−クロロ−６−(３−フルオロベンジルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロペンタンカルボアルデヒド(２０mg、０.０４７mmol)に、メチルアミンのＴＨＦ溶液(０.５ml、１.０mmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を添加した。酢酸(２.６９μl、０.０４７mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４.９６mg、０.０７１mmol)を添加し、２時間、環境温度で撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。溶媒を除去し、粗製の反応混合物をＤＭＳＯ(１.５mL)に再溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥により、５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−((１Ｒ,３Ｓ)−３−((メチルアミノ)メチル)シクロペンチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(２.５mg、０.００６mmol)をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 440.2 (MH+), 保持時間 = 0.62 min
実施例５６(化合物２１２)
Ｎ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((Ｒ)−６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−イル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−イル)ピリジン−２−アミンの製造
２,６−ジブロモピリジン(２００mg、０.８４mmol)のＮＭＰ(０.４２mL)溶液に(Ｒ)−６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−アミンヒドロクロライド(１３８mg、０.８４mmol)および炭酸カリウム(３５０mg、２.５３mmol)を添加した。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、真空で濃縮して、２１０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 282.9/284.9 [M+H]+, 保持時間 = 0.85 min
工程２：(Ｒ)−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−イル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
(Ｒ)−６−ブロモ−Ｎ−(６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−イル)ピリジン−２−アミン(Ｃ、１００mg、０.３５mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１３６mg、０.７７mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２３mg、０.０２８mmol)のＤＭＥ(１mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(９７mg、０.９２mmol)中の混合物を、封管中、１０３℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜２５mL)およびＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、１０５mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 334.0/336.0 [M+H]+, 保持時間 = 0.64 min
工程３：Ｎ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ６−((Ｒ)−６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−イル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
(Ｒ)−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−イル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１５mg、０.０４５mmol)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１０.３mg、０.０９０mmol)のＤＭＳＯ(０.２mmol)中の混合物を、封管中、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却した。反応混合物にＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、５.０mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 428.3/430.3 (MH+), 保持時間 = 0.46 min
実施例５７(化合物２３０)
Ｎ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル)−[２,４’]ビピリジニル−６,２’−ジアミン
工程１：トルエン−４−スルホン酸１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチルエステルの製造
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル)−メタノール(５００mg、３.０４mmol)のピリジン(１０mL)溶液に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド(８７１mg、４.５７mmol)を添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、真空で濃縮して、７３６mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 319.1 (MH+), 保持時間 = 0.69 min
工程２：(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル)−アミンの製造
トルエン−４−スルホン酸１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチルエステル(７３６mg、２.３１mmol)、６−ブロモピリジン−２−アミン(４００mg、２.３１２mmol)、炭酸カリウム(６３９mg、４.６２mmol)、水素化ナトリウム(１１１mg、４.６２mmol)の混合物を、封管中、６８℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、真空で濃縮して、２４０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 318.8/320.9 (MH+), 保持時間 = 0.71 min
工程３：(５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イル)−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル)−アミンの製造
(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル)−アミン(２３８mg、０.７４６mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(２６１mg、１.４９１mmol)、付加物(４８.７mg、０.０６０mmol)のＤＭＥ(２mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２０５mg、１.９３８mmol)の混合物を、封管中、１０３℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜２５mL)およびＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、１５０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 370.0/372.0 (MH+); 保持時間 = 0.56 min
工程４：Ｎ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５’−クロロ−Ｎ−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル)−[２,４’]ビピリジニル−６,２’−ジアミンの製造
(Ｒ)−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(６−オキサスピロ[２.５]オクタン−１−イル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(４０mg、０.１０８mmol)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１２４mg、１.０８２mmol)のＤＭＳＯ(０.４mmol)中の混合物を、封管中、１００℃で４時間加熱した。混合物を環境温度に冷却した。冷却した反応混合物にＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１０.０mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 464.1/466.1 (MH+), 保持時間 = 0.44 min
実施例５８(化合物３１７)
５’−クロロ−Ｎ６−(ジジュウテロ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノシクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ジジュウテロ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミンの製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(８００mg、７.２０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、重水素化リチウムアルミニウム(III)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。撹拌中の反応混合物に水(３００μL)、１Ｎ ＮａＯＨ(９００μL)および水(３００μL)を連続的に添加した。混合物をセライトの薄層で濾過して、固体を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、７００mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 118.2 [M+H]+, 保持時間 = 0.25 min。粗製の生成物を直接次工程で使用した。
工程２：６−ブロモ−Ｎ−(ジジュウテロ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
２,６−ジブロモピリジン(１０５１mg、５.９７mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液にジジュウテロ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(７００mg、５.９７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(９２６mg、７.１７mmol)を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、真空で濃縮して、７８０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 272.9/274.9 [M+H]+, 保持時間 = 0.77 min
工程３：５’−クロロ−Ｎ−(ジジュウテロ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(ジジュウテロ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(５００mg、１.８３mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(６４２mg、３.６６mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１２０mg、０.１４６mmol)のＤＭＥ(１mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.３８ml、４.７６mmol)の混合物を、封管中、８０℃で４８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜２５mL)およびＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、真空で濃縮して、１８０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 324.0/325.8 [M+H]+, 保持時間 = 0.58 min
工程４：５’−クロロ−Ｎ６−(ジジュウテロ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノシクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−Ｎ−(ジジュウテロ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３０mg、０.０９３mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(６０mg、０.３０mmol)のＤＭＳＯ(０.４mmol)中の混合物を、封管中、１１０℃で６８時間加熱した。混合物を環境温度に冷却した。反応混合物にＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１０.０mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 502.3/504.3 (MH+), 保持時間 = 0.49 min
実施例５９(化合物３２４)
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(オキセタン−２−イル−メチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
撹拌中のＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(９０mg、０.２０７mmol))のＤＭＳＯ(１.０ml)溶液に炭酸カリウム(７１.７mg、０.５１８mmol)、オキセタン−２−イル−メチル４−メチルベンゼンスルホネート(１５１mg、０.６２２mmol)を添加した。混合物を８３℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、水(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。LCMS(m/z): 504.4/506.5 (MH+) 保持時間 = TFA塩として0.60 min
実施例６０(化合物２２２)
ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−(５−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキサノール
工程１：６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
３,５−ジブロモ−２−クロロピラジン(１ｇ、３.６７mmol)およびＴＥＡ(１.０２４ml、７.３４mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＭｅＣＮ(５ml)および(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(０.５５７ｇ、３.６７mmol)を添加した。均質反応混合物を蓋し、油浴中、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカル上のカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(６８８mg、２.２４４mmol、６１.１％収率)(LCMS(m/z): 308.0 (MH+), 保持時間 = 0.94 min)および６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(５５mg、０.１７９mmol、４.８９％収率)(LCMS(m/z): 308.0 (MH+), 保持時間 = 0.91 min)を得た。
工程２：３−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
脱気した６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(３５８mg、１.１６８mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１.５１８ml、３.０４mmol)および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(３０７mg、１.７５２mmol)のＤＭＥ(５ml)懸濁液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７６mg、０.０９３mmol)を添加した。反応混合物をフラスコに封入し、油浴中、１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油状物／固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、３−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(１６０mg、０.４４８mmol、３８.４％収率)を得た。LCMS(m/z): 357.0 (MH+), 保持時間 = 1.02 min
工程３：ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−(５−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキサノールの製造
３−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(２０mg、０.０５６mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ(１ml)およびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(３２.２mg、０.２８０mmol)を添加した。反応混合物を蓋し、油浴中、１２０℃で３時間加熱した。反応生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−(５−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキサノール(２.２mg、４.８６μmol、８.６９％収率)(LCMS(m/z): 452.1 (MH+), 保持時間 = 0.76 min)および凍結乾燥後ＴＦＡ塩を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 4 H) 1.27 - 1.39 (m, 2 H) 1.58 (dd, J = 13.11, 1.76 Hz, 2 H) 1.84 - 2.02 (m, 5 H) 3.30 (d, J = 7.04 Hz, 4 H) 3.43 - 3.61 (m, 2 H) 3.84 (dd, J = 11.35, 3.13 Hz, 2H) 6.58 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
実施例６１(化合物２２３)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(３−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：５−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(２０mg、０.０６５mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１７.９８mg、０.１７０mmol)｀および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(１７.１６mg、０.０９８mmol)のＤＭＥ(１ml)懸濁液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.２６mg、５.２２μmol)を添加した。反応混合物をフラスコに封入し、油浴中、１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、５−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(１０mg、０.０２８mmol、４２.９％収率)を得た。LCMS(m/z): 357.0 (MH+), 保持時間 = 0.95 min
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(３−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
５−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(１０mg、０.０２８mmol)およびＴＥＡ(７.８０μl、０.０５６mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ(１ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(３２.０mg、０.２８０mmol)を添加した。得られた均質反応混合物を蓋し、油浴中、３時間１００℃で加熱した。反応生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(３−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(７.７mg、０.０１４mmol、４８.６％収率)(LCMS(m/z): 451.1 (MH+), 保持時間 = 0.63 min)および凍結乾燥後ＴＦＡ塩を得た。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 2 H) 1.51 - 1.71 (m, 4 H), 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.06 - 2.25 (m, 4 H) 3.08 - 3.19 (m, 1 H) 3.23 (d, J = 6.65 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.92 (dd, J = 11.35, 3.13 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
実施例６２(化合物２２５)
３−クロロ−６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン
工程１：３−クロロ−６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
ｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(５−クロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１２mg、０.０２７mmol)およびＫ２ＣＯ３(３.６７mg、０.０２７mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＦ(１ml)および１,４−ジブロモブタン(３.１５μl、０.０２７mmol)を添加した。反応混合物を蓋し、６０℃で３時間加熱した。粗製の溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、３−クロロ−６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(３.８mg、６.１３μmol、２３.０７％収率)(LCMS(m/z): 505.2 (MH+), 保持時間 = 0.64 min)および凍結乾燥後ＴＦＡ塩を得た。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26 - 1.47 (m, 4 H) 1.56 - 1.73 (m, 4 H) 2.01 (m, 3 H) 2.10 -2.32 (m, 6 H) 3.09 - 3.23 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 4 H) 3.60 - 3.78 (m, 3 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H)
実施例６３(化合物２２６)
６−(２−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン
工程１：６−ブロモ−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミンの製造
３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(５００mg、１.９７７mmol)およびＴＥＡ(０.５５１ml、３.９５mmol)を含むシンチレーションバイアルにＭｅＣＮ(６ml)および(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(３００mg、１.９７７mmol)を添加した。均質反応混合物を蓋し、油浴中、８０℃で３６時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、６−ブロモ−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン(３５１mg、１.２２２mmol、６１.８％収率)を得た。
工程２：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミンの製造
脱気した６−ブロモ−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン(１００mg、０.３４８mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(９６mg、０.９０５mmol)｀および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(９２mg、０.５２２mmol)のＤＭＥ(３ml)懸濁液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２２.７５mg、０.０２８mmol)を添加した。反応混合物をフラスコに封入し、油浴中、１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン(３４mg、０.１０１mmol、２８.９％収率)を得た。LCMS(m/z): 338.2 (MH+), 保持時間 = 0.65 min
工程３：６−(２−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミンの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン(１７mg、０.０５０mmol)を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ(１.３ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミンＲ２(５７.５mg、０.５０３mmol)を添加した。均質反応混合物を蓋し、油浴中、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６−(２−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−Ｎ２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン(１３.７mg、０.０２５mmol、４９.９％収率)(LCMS(m/z): 432.1 (MH+), 保持時間 = 0.414 min)および凍結乾燥後ＴＦＡ塩を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) d ppm 1.30 - 1.50 (m, 4 H) 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.07 - 2.24 (m, 4 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.48 (d, J = 6.65 Hz, 2 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.96 (dd, J = 11.35, 3.13 Hz, 2 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H)
実施例６４(化合物２３３)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(３−メチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
脱気した５−クロロ−６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(１０mg、０.０２８mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(０.０３６ml、２Ｍ、０.０７２mmol)｀およびメチルボロン酸(５mg、０.０８４mmol)のＤＭＥ(１ml)懸濁液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６mg、７.３５μmol)を添加した。反応物を蓋し、１０５℃で４時間油浴中で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(７mg、０.０２１mmol、７４.２％収率)を得た。LCMS(m/z): 337.2 (MH+), 保持時間 = 0.81 min
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(３−メチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(７mg、０.０２１mmol)を含むシンチレーションバイアルにＤＭＳＯおよびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(２３.７３mg、０.２０８mmol)を添加した。均質反応混合物を蓋し、油浴中、１００℃で４時間加熱した。粗製の溶液を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(３−メチル−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１.１mg、２.０１８μmol、９.７１％収率)(LCMS(m/z): 431.2 (MH+), 保持時間 = 0.474 min)および凍結乾燥後ＴＦＡ塩を得た。
実施例６５(化合物３１６)
５’−クロロ−Ｎ６−((６,６−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：１−(アリルオキシ)−２−メチルプロパン−２−オールの製造
アリル型アルコール(５７.４mL、８４４mmol)に、０℃でＮａＨ(鉱油中６０％、２.４３ｇ、１０１mmol)を添加した。２０分間後、２,２−ジメチルオキシラン(１５mL、１６９mmol)を添加し、溶液を一夜還流した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エーテルを除去した。得られた残渣を蒸留し(アリル型アルコールは最初に留去し、生成物を４２torrで回収し、ｂｐ ５８〜６０℃)、生成物を無色油状物(１２.３ｇ、５６％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 5.87-5.96 (1H, m), 5.26-5.31 (1H, m), 5.18-5.21 (1H, m), 4.03-4.05 (2H, m), 3.28 (2H, s), 2.31 (1H, br s), 1.23, (3H, s), 1.22 (3H, s)
工程２：２−メチル−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)プロパン−２−オールの製造
１−(アリルオキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(１.５０ｇ、１１.５mmol)をＤＣＭ(５０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ(７７％最大、９.９４ｇ)を添加した。懸濁液を０℃で６.５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(〜２０ml)およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液(〜２０ml)を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、２層を分離した水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：２)で精製して、生成物を無色油状物(６２０mg、３７％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (1H, ddd, J = 12.0, 5.2, 2.8 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.17-3.21 (1H, m), 3.11-3.14 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 2.88 (1H, br s), 2.60-2.64 (1H, m), 2.44-2.47 (1H, m), 1.02 (6H, s)
工程３：(６,６−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メタノールの製造
２−メチル−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)プロパン−２−オール(６２０mg、４.２４mmol)および１０−ＣＳＡ(３００mg、１.２９mmol)をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、環境温度で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２層を分離した。水相をＤＣＭで４回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：２)で精製して、所望の生成物を無色油状物(４００mg、６４％)として得た。出発物質が幾分回収された。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.90-3.96 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 3.46-3.50 (2H, m), 3.29 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 2.69 (1H, br s), 1.35 (3H, s), 1.13 (3H, s)
工程４：(６,６−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチルメタンスルホネートの製造
ＴＥＡ(０.５２mL、３.７４mmol)および(６,６−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メタノール(３９０mg、２.６７mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解した。メタンスルホニルクロライド(０.２４９mL、３.２０mmol)を０℃でゆっくり添加した。添加完了後、溶液を環境温度に暖め、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２層を分離した水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１)で精製して、生成物を無色油状物(５８４mg、９８％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.00-4.09 (3H, m), 3.74 (1H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz), 3.42 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 2.99 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.05 (3H, s)
工程５：６−ブロモ−Ｎ−((６,６−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチル)ピリジン−２−アミン
６−ブロモピリジン−２−アミン(７２２mg、４.１７mmol)を無水ＤＭＦ(８mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ(鉱油中６０％、１９５mg、４.８７mmol)を添加した。１０分間後、溶液を環境温度に暖め、泡立ちが止むまで４５分間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、(６,６−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチルメタンスルホネート(５２０mg、２.３２mmol)のＤＭＦ(２mL)を添加した。添加完了後、溶液を環境温度に暖め、一夜撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、回収したフラクションを合わせ、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を明黄色油状物(２７０mg、３９％)として得た。LC-MS(m/z): 301.0/303.0 (M+H), 保持時間 = 0.86 min
実施例６６(化合物３０７)
５’−クロロ−Ｎ６−((５,５−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：２−(アリルオキシ)−２−メチルプロパン−１−オールの製造
２,２−ジメチルオキシラン(１５.０mL、１６９mmol)をアリル型アルコール(５７.４mL)に溶解し、０℃に冷却した。過塩素酸(７０％、７.２６mL、８４mmol)をゆっくり添加した。溶液を環境温度に暖め、１.５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エーテルを除去した。得られた残渣を蒸留し(アリル型アルコールを最初に留去し、生成物を３８torrで回収し、ｂｐ ７４〜７６℃)、生成物を無色油状物(９.７０ｇ、４４％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 5.87-5.97 (1H, m), 5.25-5.31 (1H, m), 5.12-5.16 (1H, m), 3.92-3.94 (2H, m), 3.45 (2H, m), 1.19 (6H, s)
工程２：２−メチル−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)プロパン−１−オールの製造
２−(アリルオキシ)−２−メチルプロパン−１−オール(２.３７ｇ、１８.２mmol)をＤＣＭ(７０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ(７７％最大、１５.７１ｇ)を添加した。懸濁液を０℃で６.５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加した。それを０℃で１５分間撹拌し、２層を分離した水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：２)で精製して、生成物を無色油状物(９１０mg、３４％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.65 (1H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz), 3.47 (1H, br s), 3.31-3.41 (3H, m), 3.07-3.09 (1H, m), 2.74 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.63-2.65 (1H, m), 1.12 (6H, s)
工程３：(５,５−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メタノールの製造
２−メチル−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)プロパン−１−オール(８７０mg、５.９５mmol)および１０−ＣＳＡ(２０７mg、１５％)をＤＣＭ(７０mL)に溶解し、環境温度で２４時間撹拌した。さらに１０−ＣＳＡ(１００mg)を添加し、溶液を一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。２層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油状物(７５０mg、８６％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.69-3.74 (1H, m), 3.52-3.64 (5H, m), 3.43 (1H, dd, J = 11.6, 0.8 Hz), 2.57 (1H, br s), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s)
工程４：(５,５−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチルメタンスルホネートの製造
(５,５−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メタノール(７４０mg、５.０６mmol)およびＴＥＡ(０.９８８mL、７.０９mmol)をＤＣＭ(２０mL)に溶解した。０℃でＭｓＣｌ(０.４７３mL、６.０７mmol)を滴下した。添加後、溶液を環境温度に暖め、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２層を分離した水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１)で精製して、生成物を無色油状物(８０５mg、７１％)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.18-4.19 (2H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 3.66 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.52-3.57 (2H, m), 3.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.03 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.09 (3H, s)
工程５：６−ブロモ−Ｎ−((５,５−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチル)ピリジン−２−アミンの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン(７７１mg、４.４６mmol)を無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ(鉱油中６０％、２１４mg、５.３５mmol)を添加した。１０分間後、溶液を環境温度に暖め、１５分間、泡立ちが止むまで撹拌して、暗緑色溶液を得た。(５,５−ジメチル−１,４−ジオキサン−２−イル)メチルメタンスルホネート(５００mg、２.２３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を添加した。添加完了後、溶液を環境温度で２０分間撹拌し、次いで６０℃で１.５時間加熱した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：１)で精製して、出発アミノピリジンで汚染された生成物を得た。さらにシリカゲルカラム(ＤＣＭ：エーテル２０：１)で精製して、純粋な生成物(３０６mg、４６％)を得た。LC-MS(m/z): 301.0/303.0 (M+H), 保持時間 = 0.89 min
実施例６７(化合物２９１)
５’−クロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの合成
工程１：水素化ナトリウム(０.４８８ｇ、１２.２１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、シリンジを介して(Ｓ)−(＋)−３−メトキシ−２−プロパノール(１.０００ml、１１.１０mmol)のＴＨＦ(２５mL)を環境温度で添加した。混合物を２０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(２.３２７ｇ、１２.２１mmol)を添加した。白色混濁溶液を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２ｇの無色液体として得た。粗製の混合物をAnalogixシステム(シリカゲルカラム４０ｇ、勾配：１００％ｎ−ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液；３０分間)で精製した。純粋なフラクションを真空で濃縮して、１.２２ｇの無色油状物として得た。LC-MS(m/z): 245 (M+H), 保持時間 = 0.83 min
工程２：工程１で得た。トシレート(０.６ｇ、２.４５mmol)のＤＭＳＯ(６ml)溶液に、環境温度でｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(０.８４ｇ、７.３７mmol)を添加した。明褐色混合物を蓋をしたガラスバイアル中、９９℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは出発物質のほとんど完全な消費を示した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、０.３９ｇの明褐色液体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS(m/z): 187 (M+H), 保持時間 = 0.14 min
工程３：中間体Ｇ(６０mg、０.１６８mmol)、上記シクロヘキサジアミン(１００mg、０.５３７mmol)および２,６−ルチジン(０.０３９ml、０.０.３３７mmol)のＤＭＳＯ(１ml)中の混合物を、蓋をしたバイアル中、ヒーティングブロック上で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは約５０％生成物の含有を示した。反応混合物をＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を１６分間)で精製し、凍結乾燥して、２５mgの明黄色粉末を得た。LC-MS(m/z): 522/524 (M+H), 保持時間 = 0.62 min. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.47 (m, 5 H) 1.50 - 1.79 (m, 2 H) 1.79 - 2.01 (m, 4 H) 2.11 - 2.31 (m, 4 H) 3.16 - 3.26 (m, 2H) 3.28 - 3.45 (m, 5 H) 3.45 - 3.66 (m, 4 H) 6.82 (d, J = 9.39 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.78 (d, J = 9.39 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H)
実施例６８(化合物１９７)
５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：２’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(６３６mg、２.２６２mmol)および２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル−ボロン酸(５５５mg、３.１７mmol)のＤＭＥ(４ml)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２ml)中の溶液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９２mg、０.１１３mmol)を添加した。これを１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＥを減圧下蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機物を合わせ、Ｈ２Ｏ(×３)、飽和塩水水溶液(×３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(８４mg)を得た。
工程２：５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
シンチレーションバイアルに２’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３４mg、０.１０２mmol)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(５２.７mg、０.４６１mmol)、１,３−ビス(２,６−ジ−イソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン(１,４−ナフトキノン)パラジウム(０)(１３.３９mg、１０.２５μmol)、ＫＯＨ(５１.８mg、０.９２２mmol)およびジオキサン(０.６mL)を添加した。得られた混合物を７０℃で加熱しながら１６時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(７.９mg)を得た。LCMS(m/z): 410.3 (MH+), 保持時間 = 0.60分間をTFA塩として得た。 1H-NMR (400MHz, メタノール-d4, 25℃) 1.40 - 1.70 (m, 4 H) 2.05 - 2.25 (m, 4 H) 3.10 - 3.25 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.93 -7.00 (m, 1 H) 7.11 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)
実施例６９(化合物１８０)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−５’−メトキシ−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：２’−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−５’−メトキシ−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(５５５mg、１.９７４mmol)および２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イルボロン酸(５１８mg、２.７６mmol)のＤＭＥ(４ml)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２ml)の溶液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８１mg、０.０９９mmol)を添加した。これを１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＥを減圧下蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機物を合わせ、Ｈ２Ｏ(×３)、飽和塩水水溶液(×３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；１５％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２’−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−５’−メトキシ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(５３mg)を得た。
工程２：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−５’−メトキシ−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
シンチレーションバイアルに２’−クロロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−５’−メトキシ−２,４’−ビピリジン−６−アミン(３０mg、０.０８７mmol)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４５mg、０.３９４mmol)、１,３−ビス(２,６−ジ−イソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン(１,４−ナフトキノン)パラジウム(０)(１１.４mg、８.７３μmol)、ＫＯＨ(４５mg、０.８０２mmol)およびジオキサン(０.３mL)を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、水で希釈した。得られた固体を濾過し、水(×３)で洗浄した。固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−５’−メトキシ−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(６.５mg)をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 422.3 (MH+), 保持時間 = 0.54 min. 1H-NMR (400MHz, メタノール-d4, 25℃) 1.40 - 1.66 (m, 4 H) 2.05 - 2.25 (m, 4 H) 3.10 - 3.25 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.92 -7.00 (m, 1 H) 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.28-7.33 (m, 2 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H)
実施例７０(化合物２１１)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−５’−メチル−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−５’−メチル−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)ピリジン−２−アミン(８５mg、０.３０２mmol)および２−フルオロ−５−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１０２mg、０.４３０mmol)のＤＭＥ(２mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１mL)の溶液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２１mg、０.０２６mmol)を添加した。これを１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＭＥを減圧下蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機物を合わせ、Ｈ２Ｏ(×３)、飽和塩水水溶液(×３)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；１５％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−５’−メチル−２,４’−ビピリジン−６−アミン(４３mg)を得た。
工程２：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−５’−メチル−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−５’−メチル−２,４’−ビピリジン−６−アミン(１８mg、０.０５８mmol)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(３９.６mg、０.３４７mmol)のＮＭＰ(０.３mL)溶液にＤＩＰＥＡ(２０μL、０.１１５mmol)を添加した。混合物を１３０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−５’−メチル−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(４.２mg)をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 406.3 (MH+), 保持時間 = 0.53 min
実施例７１(化合物２８０)
ラセミ３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ラセミベンジルｔｒａｎｓ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ)シクロヘキシルカルバメートの製造
撹拌中のベンジルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルカルバメート(３９６mg、１.５９５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(９ml)溶液にジヒドロフラン−３(２Ｈ)−オン(１５１mg、１.７５４mmol)、酢酸(１５０μL、２.６２mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４３９mg、２.０７３mmol)をアルゴン下添加した。２５℃で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＮａＯＨに分配した。有機物を合わせ、１Ｍ ＮａＯＨ(×２)、水(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させて、ラセミベンジルｔｒａｎｓ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ)シクロヘキシルカルバメート(４９５mg)を得た。得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ラセミｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル(テトラヒドロフラン−３−イル)カルバメートの製造
撹拌中のラセミベンジルｔｒａｎｓ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ)シクロヘキシルカルバメート(４９５mg、１.５５５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５ml)溶液にＢＯＣ無水物(０.３９７ml、１.７１０mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴン下、２５℃で２１時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；１５％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。得られたＢｏｃ保護中間体(１３５mg、０.３２３mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(２４mg、０.２２６mmol)存在下、水素雰囲気下で１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下蒸発させて、ラセミｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル(テトラヒドロフラン−３−イル)カルバメート(１００mg)。得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：ラセミ３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
シンチレーションバイアルに３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(２５mg、０.０７０mmol)、ラセミｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル(テトラヒドロフラン−３−イル)カルバメート(２１.９５mg、０.０７７mmol)、ＤＩＰＥＡ(２４.５１μl、０.１４０mmol)およびＮＭＰ(０.２ml)を添加した。これを１１０℃で４８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(０.４mL)に溶解し、ＴＦＡ(１００μl、１.２９８mmol)で処理した。３０分間後、混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、ラセミ３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(１０.８mg)をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 520.1/522.0 (MH+のビス−クロロ同位体シグニチャ), 保持時間 = 0.59 min
実施例７２(化合物３２０)
３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
撹拌中のＮ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(６８mg、０.１５１mmol)のＤＭＦ(０.２ml)溶液にＤＩＰＥＡ(８０μL、０.４５８mmol)、(Ｓ)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(４２mg、０.１４７mmol)を添加した。混合物を７５℃で１９時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、水(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル)アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(４.４mg)をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 564.4/566.3 (MH+のビス−クロロ同位体シグニチャ) 保持時間 = 0.65 min
実施例７３(化合物３２３および３２７)
３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンおよび３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：ラセミ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メタノール(１.０ｇ、８.６１mmol)およびＤＭＡＰ(０.０５３ｇ、０.４３０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５.０mL)およびピリジン(６.９６mL、８６mmol)溶液にトシル−Ｃｌ(１.８０５ｇ、９.４７mmol)を添加した(１１：２３ａｍ)。１６時間後、混合物を減圧下蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機物を分割し、０.１Ｍ ＨＣｌ(×３)、Ｈ２Ｏ(×１)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(×２)、Ｈ２Ｏ(×１)、飽和塩水(×１)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させて、ラセミ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(２.０３４ｇ)。得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ラセミｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)カルバメートの製造
冷却(０℃)した撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバメート(１.００ｇ、３.２５mmol)のＤＭＦ(１３.０mL)溶液に６０％分散ＮａＨ(０.１５６ｇ、３.９０mmol)をアルゴン下に添加した。０℃で３０分間撹拌し、ラセミ(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(１.１４３ｇ、４.２３mmol)を添加した。混合物を２５℃に暖め、撹拌を１９時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を水(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)カルバメート(９３８mg)を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)カルバメートの製造
シンチレーションバイアルにラセミｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)カルバメート(８３２mg、２.０５１mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(７１９mg、４.１０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１６７mg、０.２０５mmol)、ＤＭＥ(３mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２mL)を添加した。混合物を９０℃で２０時間加熱し、冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を水(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)カルバメート(３７４mg)を得た。
工程４：３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンおよび３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
シンチレーションバイアルにラセミｔｅｒｔ−ブチル３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)カルバメート(１１４mg、０.２５０mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(７０mg、０.３７６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８８ml、０.５０１mmol)、ＮＭＰ(０.１ml)を添加した。混合物を１１０℃で６０時間加熱し、真空で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。得られた白色固体をＥｔＯＡｃに溶解することにより遊離塩基化し、１Ｍ ＮａＯＨ(×３)、水(×２)、飽和塩水(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた残渣をキラル分割クロマトグラフィーで精製して、３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(mg)(LCMS(m/z): 522.1/523.9 (MH+), tR = 0.675 min)および３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(mg)(LCMS 522.1/523.9 (m/z): (MH+), 保持時間 = 0.675 min)を得た。
実施例７４(化合物３２１および３２５)
３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンおよび３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
化合物は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メタノールを使用した以外実施例７３に従って製造し、３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(LCMS(m/z): 522.1/524.1 (MH+), 保持時間 = 0.708 min)および３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−(((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(LCMS(m/z): 522.1/524.1 (MH+), 保持時間 = 0.708 min)を得た。
実施例７５(化合物２０８)
ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキサノール
工程１：６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
２,６−ジクロロピラジン(９５０mg、６.３８mmol)、ＤＭＳＯ(１４ml)、ＴＥＡ(１.０６７ml、７.６５mmol)および(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(７７１mg、６.７０mmol)の混合物を７５℃で６時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル(３００ml)で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(１×)、水(１×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量になるまで濃縮して、１１８５mgの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 228.0 (MH+), 保持時間 = 0.73 min
工程２：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(１３９０mg、６.１０mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(２１４１mg、１２.２１mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３９９mg、０.４８８mmol)、ＤＭＥ(２４ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(９.１６ml、１８.３１mmol)の混合物を１１０〜１１５℃で９０分間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(３０ml)およびメタノール(２０ml)を添加し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質を８０ｇカラムを使用し、２０〜７５％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、９８０mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 323.0 (MH+), 保持時間 = 0.81 min
工程３：ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキサノールの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(３７５mg、１.１６２mmol)、ＤＭＳＯ(３.５ml)およびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(１２０４mg、１０.４６mmol)の混合物を１００℃で１８時間撹拌し、進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(３００ml)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×)、水(２×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の物質をシ４０ｇカラムを使用し、(８０％酢酸エチル２０％ヘプタンと２％ＭｅＯＨ)〜１００％酢酸エチルと２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクション一定質量になるまで濃縮し、１：１ ＡＣＮ／水(完全には溶解しない)から凍結乾燥させ、乾燥物を、固体を溶解させるための超音波処理を用いて、８０mlの(６０／４０) ＡＣＮ／水溶液から再凍結乾燥させ、２７０mgの表題化合物を遊離塩基として得る。LCMS(m/z): 418.3 (MH+), 保持時間 = 0.52 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.19 - 1.55 (m, 6 H) 1.71 (d, J = 12.89 Hz, 2 H) 1.85 - 2.15 (m, 5 H) 3.28 - 3.32 (dMeOH, 2HApp.) 3.40 (td, J = 11.72, 1.76 Hz, 2 H) 3.50 - 3.73 (m, 2 H) 3.94 (dd, J = 11.28, 3.08 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 7.86 (s, 2 H) 7.99 (s, 1 H)
実施例７６(化合物２１５および２１６)
１−((Ｒ)−３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)エタノンおよび１−((Ｒ)−３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)エタノン
工程１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５’−クロロ−６−フルオロ−２,４’−ビピリジン−２’−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(実施例１ａ、工程２)(５０mg、０.１５６mmol)、ＤＭＳＯ(０.７５ml)、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１６７mg、０.７７９mmol)およびＴＥＡ(０.０３３ml、０.２３４mmol)の混合物を１００〜１０５℃で４０時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、ＤＭＳＯ(０.７５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製し、凍結乾燥して、３６mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 515.4 (MH+), 保持時間 = 0.64 min
工程２：ベンジルｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−((Ｓ)−ピペリジン−３−イル−メチルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルカルバメートの製造
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３６mg、０.０７０mmol)、ＤＣＭ(１.２ml)、ＴＥＡ(０.０１９ml、０.１４０mmol)およびベンジル２,５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート(２６.１mg、０.１０５mmol)の混合物を環境温度で２時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。この粗製の反応混合物に酢酸エチル(２５ml)を添加し、２Ｍ 炭酸ナトリウム、水(２×)および飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の中間体を得た。粗製の中間体に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２ml、８.００mmol)を添加し、環境温度で１時間撹拌した。粗製の反応混合物を一定質量になるまで濃縮し、ＤＭＳＯ(１ml)に溶解し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１５mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 549.4 (MH+), 保持時間 = 0.67 min
工程３：１−((Ｒ)−３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)エタノンおよび１−((Ｒ)−３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)エタノンの製造
ベンジルｔｒａｎｓ−４−(５’−クロロ−６−((Ｓ)−ピペリジン−３−イル−メチルアミノ)−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルカルバメート(１５mg、０.０２７mmol)、ＤＣＭ(２mL)、ＴＥＡ(０.０１１mL、０.０８２mmol)および酢酸無水物(３.０９μL、０.０３３mmol)の混合物を環境温度で２時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。溶媒を濃縮し、除去した。反応混合物フラスコをアルゴンで通気し、１０％パラジウム／活性炭(５mg、４.７０μmol)を添加し、ＭｅＯＨ(０.８mL)を注意深く添加した。得られた混合物を水素下、４５分間、環境温度で撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。粗製の反応混合物にＤＣＭ(２ml)を添加し、濾過し、溶媒を濃縮し、除去した。得られた残渣をＤＭＳＯ(１.０ml)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、それぞれ２個の表題化合物に対応する２個のフラクションを得た。凍結乾燥後、４.０mgの１−((Ｒ)−３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)エタノンをＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 457.2 (MH+), 保持時間 = 0.46 min. さらに、１.０mgの１−((Ｒ)−３−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イル−アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)エタノンもＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 423.2(MH+), 保持時間 = 0.45 min。この反応は２個の生成物を生じ、それはＨＰＬＣで分割される。
実施例７７(化合物２４９)
６−(２−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン
工程１：６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
２,６−ジクロロピラジン(２９８mg、２.０００mmol)、ＤＭＳＯ(６ml)、ＴＥＡ(０.４１８ml、３.００mmol)およびＮ−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(２６４mg、２.０４０mmol)の混合物を７０℃で１６時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(１×)、水(２×)、飽和塩溶液(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量になるまで濃縮して、４７５mgの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(m/z): 242.0 (MH+), 保持時間 = 0.85 min
工程２：６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(４５０mg、１.８６２mmol)に５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(５８８mg、３.３５mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１８２mg、０.２２３mmol)、ＤＭＥ(８ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(２.７９ml、５.５９mmol)を添加した。得られた反応混合物を１１０〜１１５℃で９０分間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２０ml)およびメタノール(１０ml)を添加し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質を２４ｇカラムを使用し、２０〜７５％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、４９９mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 337.1 (MH+), 保持時間 = 0.90 min
工程３：６−(２−(ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシルアミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミンの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(１５mg、０.０４５mmol)、ＤＭＳＯ(０.４ml)およびｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(９２mg、０.４０１mmol)の混合物１００〜１０５℃で１８時間を撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の中間体に６Ｍ ＨＣｌ水溶液(１２０μl、０.７２０mmol)を添加し、８０℃で４０分間加熱し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、ＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１５.６mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 445.2 (MH+), 保持時間 = 0.59 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.12 - 1.47 (m, 6 H) 1.59 (d, J = 12.60 Hz, 2 H) 1.67 (ddd, J = 7.18, 3.81, 3.66 Hz, 1 H) 1.92 (d, J = 12.31 Hz, 2 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.16 (d, J = 11.43 Hz, 2 H) 2.83 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.56 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 3.93 (dd, J = 11.14, 2.93 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 8.02 (d, J = 2.64 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H)
実施例７８(化合物２４４)
Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド
工程１：Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル−アミノ)シクロヘキシル)アセトアミドの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(実施例８５)(１４mg、０.０３４mmol)、ＤＣＭ(０.５ml)、ＴＨＦ(０.５００ml)、ＴＥＡ(０.０１４ml、０.１０１mmol)および酢酸無水物(３.４８μl、０.０３７mmol)の混合物を環境温度で１時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。溶媒を濃縮し、除去し、ＤＭＳＯ(１.０ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、６.３mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 445.2 (MH+), 保持時間 = 0.59 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.21 - 1.55 (m, 6 H) 1.70 (d, J = 12.89 Hz, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.93 - 2.06 (m, 3 H) 2.10 (br. s., 2 H) 3.28 - 3.32 (dMeOH, 2HApp.) 3.34 - 3.47 (m, 2 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.94 (dd, J = 11.28, 3.08 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.94 (s, 2 H) 8.01 (s, 1 H)
実施例７９(化合物２５４)
３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(メチルスルホニル)エチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(メチルスルホニル)エチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(実施例８７)(４０mg、０.０８９mmol)、炭酸カリウム(３０.７mg、０.２２２mmol)、ＤＭＳＯ(０.４ml)および２−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(実施例２０、工程１)(２６.９mg、０.１３３mmol)の混合物を１００℃で撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。４時間後、粗製の反応混合物に２−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホネート(２６.９mg、０.１３３mmol)を添加し、１００℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ(０.５mL)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、１６.９mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 556.2 (MH+), 保持時間 = 0.61 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.18 - 1.53 (m, 4 H) 1.53 - 1.72 (m, 4 H) 1.86 (dddd, J = 14.83, 7.58, 3.96, 3.81 Hz, 1 H) 2.24 (d, J = 10.55 Hz, 4 H) 3.11 (s, 3 H) 3.19 (d, J = 6.74 Hz, 2 H) 3.25 (br. s., 1 H) 3.38 (td, J = 11.72, 1.76 Hz, 2 H) 3.56 (s, 4 H) 3.72 (t, J = 11.28 Hz, 1 H) 3.92 (dd, J = 11.28, 2.78 Hz, 2 H) 6.61 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 7.50 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
実施例８０(化合物２５８)
３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(実施例８７)(４０mg、０.０８９mmol)、炭酸カリウム(３０.７mg、０.２２２mmol)、ＤＭＳＯ(０.４ml)および１−ブロモ−２−メトキシエタン(１８.５２mg、０.１３３mmol)の混合物を８０℃で２時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物にＢＯＣ無水物(０.０４１mL、０.１７８mmol)を添加し、環境温度で２時間撹拌した。ＢＯＣ中間体を分取ＬＣで精製し、凍結乾燥してＴＦＡ塩を得て、それを４Ｍ ＨＣｌ(１mL、４.００mmol)と混合し、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ(１ml)に溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、５.３mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 508.2 (MH+), 保持時間 = 0.63分間,
実施例８１(化合物２５９)
２−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)エタノール
工程１：２−(ｔｒａｎｓ−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)エタノールの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(実施例８７)(４０mg、０.０８９mmol)、炭酸カリウム(３０.７mg、０.２２２mmol)、ＤＭＳＯ(０.４ml)および２−ブロモエタノール(１６.６５mg、０.１３３mmol)の混合物を８０℃で２時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。この粗製の反応混合物にＢＯＣ無水物(０.０４１mL、０.１７８mmol)を添加し、環境温度で２時間撹拌した。ＢＯＣ中間体を分取ＬＣで精製し、凍結乾燥してＴＦＡ塩を得た。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL、４.００mmol)を添加し、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、除去し、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、６.１mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 494.2 (MH+), 保持時間 = 0.60 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.18 - 1.51 (m, 4 H) 1.50 - 1.73 (m, 4 H) 1.78 - 1.95 (m, J = 14.80, 7.62, 7.47, 3.66, 3.66 Hz, 1 H) 2.23 (d, J = 11.43 Hz, 4 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 3.38 (td, J = 11.79, 1.61 Hz, 2 H) 3.64 - 3.77 (m, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 2 H) 3.92 (dd, J = 11.28, 3.08 Hz, 2 H) 6.59 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H)
実施例８２(化合物２６５)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：３−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピリジン−２−アミン(中間体Ｅ)(６３０mg、２.０６２mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(６３９mg、４.５４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１６８mg、０.２０６mmol)、ＤＭＥ(９ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(３.０９ml、６.１８mmol)の混合物を１０５℃で２時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(３０ml)、メタノール(１０ml)で希釈し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を４０ｇカラムを使用し、５〜４５％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、５１６mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 332.0 (MH+), 保持時間 = 0.88 min
工程２：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３−クロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
３−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(２５０mg、０.７７７mmol)、ＤＭＳＯ(２ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(７９８mg、６.９９mmol)の混合物を１０５℃で２０時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２５０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(２×)で洗浄し、濾過し、溶媒を濃縮し、除去した。粗製の物質をＤＭＳＯ(５ml)に溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、１８０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 416.2 (MH+), 保持時間 = 0.52 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 2 H) 1.46 - 1.74 (m, 6 H) 1.85 (ddd, J = 10.99, 7.33, 4.25 Hz, 1 H) 2.06 - 2.30 (m, 4 H) 3.19 (br. s., 1 H) 3.26 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.59 - 3.76 (m, 1 H) 3.93 (dd, J = 11.14, 3.22 Hz, 2 H) 6.60 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 6.74 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 7.88 (d, J = 6.74 Hz, 1 H)
実施例８３(化合物２６８)
３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノシクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メチルメタンスルホネートの製造
(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メタノール(６００mg、５.８７mmol)、ＤＣＭ(３５ml)、ＴＥＡ(０.９８３ml、７.０５mmol)の混合物をメタンスルホニルクロライド(０.４６７ml、５.９９mmol)の滴下により希釈した。反応混合物を環境温度で５時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(２×)で洗浄し、濾過し、一定質量になるまで濃縮して、９８０mgの表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(m/z): 181.0 (MH+), 保持時間 = 0.40 min
工程２：３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノシクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(実施例８７)(４０mg、０.０８９mmol)に炭酸カリウム(３０.７mg、０.２２２mmol)、ＤＭＳＯ(０.４ml)および(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メチルメタンスルホネート(２４.０１mg、０.１３３mmol)を添加し、得られた反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。約４時間後(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メチルメタンスルホネート(２４.０１mg、０.１３３mmol)を添加し、得られた混合物をさらに１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ(０.５mL)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、９.１mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 534.3 (MH+), 保持時間 = 0.62 min
実施例８４(化合物２７２)
３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン：
工程１：(１ｓ,４ｓ)−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノールの製造
３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｇ)(７１２mg、１.９９９mmol)にＤＭＳＯ(４.５ml)、ＴＥＡ(１.１１４ml、８.００mmol)および(１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキサノール(６０７mg、４mmol)を添加し、反応混合物を９５〜１００℃で９６時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０ml)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(２×)で洗浄し、一定質量になるまで濃縮した。粗製の物質を４０ｇカラムを使用し、２５〜９５％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを一定質量になるまで濃縮して、３８０mgの表題化合物を遊離塩基として得た。LCMS(m/z): 451.1 (MH+), 保持時間 = 0.65 min
工程２：(１ｓ,４ｓ)−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネートの製造
(１ｓ,４ｓ)−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキサノール(３７５mg、０.８３１mmol)にＤＣＭ(８ml)およびＴＥＡ(０.１７４ml、１.２４６mmol)を添加し、得られた混合物を氷浴で０℃に冷却した。撹拌しながらメタンスルホニルクロライド(０.０７１ml、０.９１４mmol)を添加した。反応混合物を環境温度に暖め、２時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。粗製の反応混合物に酢酸エチル(２５０ml)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(２×)で洗浄し、一定質量になるまで濃縮して、４４１mgの表題化合物を遊離塩基として得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 529.3 (MH+), 保持時間 = 0.75 min
工程３：３,５’−ジクロロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
(１ｓ,４ｓ)−４−(３,５’−ジクロロ−６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ−２,４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネート(４８mg、０.０９１mmol)にｔ−ブタノール(０.２２ml)および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン(２０２mg、２.２６６mmol)を添加した。反応混合物を９５〜１００℃で５時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１２ml)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(２×)で洗浄し、溶媒を濃縮し、除去した。得られた残渣をＤＭＳＯ(１ml)に溶解し、濾過し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、８.６１mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 522.2 (MH+), 保持時間 = 0.63 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.18 - 1.56 (m, 4 H) 1.59 - 1.79 (m, 4 H) 1.79 - 1.95 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 4 H) 2.87 (s, 3 H) 3.19 (d, J = 6.74 Hz, 2 H) 3.24 (d, J = 3.52 Hz, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 3.46 - 3.58 (m, 1 H) 3.63 - 3.78 (m, 3 H) 3.92 (dd, J = 11.14, 2.93 Hz, 2 H) 6.60 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H)
実施例８５(化合物２０３)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)ピラジン−２−アミン(実施例７５ 工程２)(２０mg、０.０６２mmol)にＤＭＳＯ(０.６ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(６３.７mg、０.５５８mmol)を添加した。反応混合物１００〜１０５℃で１８時間を撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、ＤＭＳＯで希釈し(０.５ml)、濾過し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、１３.７mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 417.3 (MH+), 保持時間 = 0.46 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.22 - 1.78 (m, 8 H) 1.81 - 2.01 (m, 1 H) 2.03 - 2.28 (m, 4 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (dMeOH, 2HApp.) 3.39 (td, J = 11.72, 1.76 Hz, 2 H) 3.62 - 3.79 (m, 1 H) 3.94 (dd, J = 11.14, 3.22 Hz, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 2.93 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H)
実施例８６(化合物２４３)
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ４−(２−メトキシエチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)−Ｎ４−(２−メトキシエチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(５−クロロ−４−(６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(実施例８５)(１６mg、０.０３８mmol)にＤＭＳＯ(０.４ml)、炭酸カリウム(１５.９１mg、０.１１５mmol)および１−ブロモ−２−メトキシエタン(７.４７mg、０.０５４mmol)を添加した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。ＴＦＡ塩への凍結乾燥後、２.７mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 475.2 (MH+), 保持時間 = 0.51 min
実施例８７(化合物２５３)
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
３,５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｇ)(２５０mg、０.７０２mmol)にＤＭＳＯ(３ml)およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(９５２mg、６.３２mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２５０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、水(３×)で洗浄し、一定質量になるまで濃縮して、３２０mgの生成物を遊離塩基として得て、それをさらに精製せずに使用した。表題化合物の一部、２５mgを分取ＬＣで精製し、凍結乾燥させて、１７.６mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 450.2 (MH+), 保持時間 = 0.58 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 1.16 - 1.76 (m, 8 H) 1.76 - 1.98 (m, 1 H) 2.04 - 2.27 (m, 4 H) 3.06 - 3.16 (m, 1 H) 3.19 (d, J = 6.74 Hz, 2 H) 3.37 (t, J = 11.87 Hz, 2 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.92 (dd, J = 11.28, 3.08 Hz, 2 H) 6.61 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.50 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H)
実施例８８(化合物１７８)
５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−メチル−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
工程１：５’−クロロ−Ｎ６−(３−フルオロベンジル)−Ｎ２’−メチル−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−２,４’−ビピリジン−６−アミン(中間体Ｂ)(１５mg、０.０４５mmol)の混合物にＤＭＳＯ(０.４ml)およびメチルアミン４０％水溶液(２００μl、２.２９３mmol)をマイクロ波チューブ中で添加し、１４５℃で９００秒間マイクロ波処理し、反応進行をＬＣＭＳで追跡した。アミンの大部分を真空下で除去し、ＤＭＳＯ(０.５ml)を添加し、濾過し、分取ＬＣで精製した。凍結乾燥後、１３.９mgの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 343.0 (MH+), 保持時間 = 0.67 min.; 1H NMR (300MHz, メタノール-d4, 25℃) δ ppm 2.97 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 6.81 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 6.91 - 7.02 (m, 3 H) 7.09 (d, J = 9.96 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.50, 7.33 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H)
実施例８９(化合物３３２)
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル)−３−イルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(４０mg、０.０８９mmol)のＤＭＦ(０.５ml)炭酸カリウム(４９.４mg、０.３５７mmol)、３−クロロ−１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−チオフェン(８３mg、０.５３６mmol)およびヨウ化ナトリウム(４０.２mg、０.２６８mmol)。反応混合物を１００℃で４２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、３.８mgの表題化合物の灰白色粉末をそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 566.2 (MH+), 保持時間 = 0.64 min
実施例９０(化合物３３３)
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)メチル)アミノシクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(２１mg、０.０４８mmol)のＤＣＭ(１.０ml)溶液に２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−カルボアルデヒド(Org. Lett., 2009, 11, 3542-3545に記載されている方法に従い合成)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２０.５１mg、０.０９７mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、１２mgの表題化合物の灰白色粉末をそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 534.1 (MH+), 保持時間 = 0.62 min
実施例９１(化合物３４９)
(４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール
工程１：メチル４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの合成
１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(２.５７ｇ、１１.１０mmol)のＤＭＳＯ(６mL、)溶液に、室温でシアノ酢酸メチル(１ｇ、１０.０９mmol)およびＤＢＵ(３.３５ml、２２.２０mmol)を連続的に添加した。褐色混合物を蓋をしたガラスバイアル中、８５℃で３時間加熱した。得られた溶液は暗褐色であった。
反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、０.９４４ｇの褐色油状物を得た。この粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：(４−(アミノメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノールの合成
工程１の粗製の生成物から(０.９４４ｇ、５.５８mmol)のＴＨＦ(５ml)(暗褐色溶液)に、０℃でＬＡＨ(５.５８ml、５.５８mmol)をシリンジから滴下した。褐色混合物を室温に暖め、１８時間撹拌した。得られた混合物は黄色混濁物であった。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の含有を示した。反応物に硫酸ナトリウム十水和物固体を０℃で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。黄色濾液を真空で濃縮して、０.７４ｇの橙色油状物を得た。この粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：(４−((６−ブロモピリジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノールの合成
２−ブロモ−６−フルオロピリジン(０.４４８ｇ、２.５５mmol)のＮＭＰ(４ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(０.８５２ml、６.１２mmol)および工程２で得た。粗製の生成物(３７０mg、２.５５mmol)を連続的に添加した。黄色混合物を蓋をしたガラスバイアル中、７５℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは約２０％の生成物への変換を示した。１１０℃で１６時間で加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、０.５ｇの褐色油状物。粗製の混合物をAnalogixシステム(シリカゲルカラム２４ｇ、勾配：０分間、１００％ｎ−ヘキサン；２〜１２７分間、１０％ＥｔＯＡｃのＨｅｘ溶液；７〜１３分間２０％ＥｔＯＡｃのＨｅｘ溶液；１３〜１６分間３０％ＥｔＯＡｃのＨｅｘ溶液；１６−３０分間５０％ＥｔＯＡｃのＨｅｘ溶液；３０〜３５分間１００％ＥｔＯＡｃ)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、０.１３ｇの所望の生成物を白色結晶として得た。LCMS(m/z): 301/303 (MH+), 保持時間 = 0.67 min
工程４：(４−((５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノールの合成
実施例１ｂの方法に準じて、(４−((６−ブロモピリジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(工程３から)および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を使用して、所望の生成物を得た。LCMS(m/z): 352 (MH+), 保持時間 = 0.54 min
工程５：(４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノールの合成
実施例１ｂの方法に準じて、(４−((５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(工程４から)およびｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンを使用して、所望の生成物を得た。LCMS(m/z): 518.2 (MH+), 保持時間 = 0.47 min
実施例９２(化合物３４８)
３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
化合物Ｎ２’−(４−アミノシクロヘキシル)−３,５’−ジクロロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(０.１００ｇ、０.２２２mmol)(実施例１ｂに準ずる方法で合成)、２,３,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン１,１−ジオキシド(０.０３６ｇ、０.２４４mmol)およびトリエチルアミン(０.２５１ml、０.１８２ｇ、１.７９８mmol)を無水ＣＨ２Ｃｌ２(１.０ml)に溶解し、アルゴン下に置いた。この溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０９４ｇ、０.４４４mmol)で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。この時点でＬＣ−ＭＳを行った。反応が約２５％完了した。さらに２,３,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン１,１−ジオキシド(〜４当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(〜８当量)を添加し、反応をさらに２７時間続けた。ＬＣ／ＭＳで反応の約６０％完了が示された。飽和ＮａＨＣＯ３(１５ml)で反応停止させた。これをＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(１×１５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。物質をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、１９.７mgの表題化合物の灰白色粉末をそのＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 582/584 (MH+), 保持時間 = 0.58 min
実施例９３(化合物３１０)
４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
この化合物を実施例１ｂの方法に準じて、中間体ＡＢ(４０mg、０.１１５mmol)およびＮ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミン(実施例６７の工程２で合成、１０７mg、０.５７７mmol)を使用して合成した。生成物を灰白色粉末(３０.２mg、３５.５％収率)として得た。LCMS(m/z): 513.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.531 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 (d, J = 6.26 Hz, 2 H) 1.12 - 1.37 (m, 3 H) 1.84 - 2.06 (m,3 H) 2.10 - 2.25 (m, 2 H) 2.44 - 2.69 (m, 1 H) 2.91 - 3.11 (m, 1 H) 3.20 - 3.39 (m, 3 H) 3.43 - 3.60 (m, 1 H) 3.61 - 3.83 (m, 3 H) 3.90 - 4.08 (m, 2 H) 4.41 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 4.67 - 4.93 (m, 1 H) 6.37 - 6.62 (m, 2 H) 6.97 (d, J = 7.43 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.39 - 7.58 (m, 1 H)
実施例９４(化合物３４０の合成)
４−((５’−クロロ−５−フルオロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
この化合物を実施例１ｂの方法に準じて、中間体ＡＡ(５０mg、０.１３７mmol)およびＮ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミン(実施例６７の工程２で合成、１２８mg、０.６８５mmol)を使用して合成した。生成物を灰白色粉末３５mg(３３.６％収率)として得た。LCMS(m/z): 531.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.595 min
次の化合物を上に概説する方法を使用して製造した。化合物番号１〜３６７のこれらの化合物は米国特許出願番号１２／８４３,４９４に記載されている。
化合物／実施例３５７：４−((５’−クロロ−５−フルオロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
M+1 (LC/MS): 460.1; 保持時間 (min. LC/MS): 0.62
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 3 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.75 - 1.80 (m, 1 H) 1.80 - 1.83 (m, 1 H) 1.88 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.02 (m, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 4 H) 3.72 (s, 2 H) 3.86 (m, J = 12.13, 2.35 Hz, 2 H) 6.95 (dd, J = 8.02, 2.93 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.32 (dd, J = 10.96, 8.22 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)
化合物／実施例３５８：４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
化合物／実施例３５９：４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
M+1 (LC/MS): 442.1; 保持時間 (min. LC/MS): 0.55
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 1.29 - 1.42 (m, 4 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.87 - 2.04 (m, 4 H) 3.45 - 3.60 (m, 4 H) 3.66 (s, 2 H) 3.86 (m, J = 12.13, 2.74 Hz, 2 H) 6.66 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 6.88 (d, J = 7.43 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H)
化合物／実施例３６０：４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−(エチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
M+1 (LC/MS): 469.2; 保持時間 (min. LC/MS): 0.55
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 (t, J = 7.24 Hz, 3 H) 1.49 (br. s., 4 H) 1.66 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 (d, J = 12.52 Hz, 4 H) 3.11 (t, J = 7.24 Hz, 3 H) 3.56 - 3.72 (m, 3 H) 3.76 (s, 2 H) 3.87 -4.06 (m, 2 H) 6.81 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 6.65 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.54 - 7.69 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H)
化合物／実施例３６１：４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
M+1 (LC/MS): 469.2; 保持時間 (min. LC/MS): 0.52
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.39 - 1.58 (m, 2 H) 1.64 - 1.83 (m, 4 H) 1.90 (dd, J = 13.50,1.76 Hz, 2 H) 2.10 - 2.35 (m, 4 H) 2.87 (s, 6 H) 3.57 - 3.72 (m, 3 H) 3.76 (s, 2 H) 3.96 (ddd,J = 9.98, 2.35, 2.15 Hz, 2 H) 6.82 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 6.65 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.55 - 7.77 (m, 1H) 8.07 (s, 1 H)
化合物／実施例３６２：４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
M+1 (LC/MS): 553.3; 保持時間 (min. LC/MS): 0.58
化合物／実施例３６３：４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
M+1 (LC/MS): 525.1; 保持時間 (min. LC/MS): 0.54
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 1.38 - 1.82 (m, 8 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H)2.15 - 2.26 (m, 4 H) 3.40 - 3.56 (m, 3 H) 3.58 - 3.73 (m, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 3.90 - 4.10 (m, 4 H) 6.71 - 6.80 (m,1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H)
化合物／実施例３６４：５’−クロロ−Ｎ６−((４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン
M+1 (LC/MS): 492.2; 保持時間 (min. LC/MS): 0.34
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 - 1.48 (m, 2 H) 1.49 - 1.65 (m, 2 H) 1.72 - 1.88 (m, 4 H) 2.16 - 2.26 (m, 4 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.60 - 3.76 (m, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 (d, J = 7.04 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 8.61 Hz, 1 H) 7.76 (t, J = 8.02 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H)
化合物／実施例３６５：
化合物／実施例３６６：４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−(ジエチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
M+1 (LC/MS): 497.2; 保持時間 (min. LC/MS): 0.58
化合物／実施例３６７：２−((５’−クロロ−５−フルオロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)プロパン−１,３−ジオール
M+1 (LC/MS): 496.2; 保持時間 (min. LC/MS): 0.49
次の新規化合物を、下に記載の方法および上記化合物１〜３６７について記載した方法に準じて製造した。
化合物／実施例３６８：
工程１ａ：４−(((２’,５’−ジフルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((６−ブロモピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(５００mg、１.６９mmol)および(２,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ボロン酸(２９５mg、１.８６mmol)のＤＭＥ(９mL)中の混合物にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２２１mg、０.２７mmol)および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(３mL、６mmol)を添加した。反応混合物を９２℃で２２時間アルゴン下に撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、さらに３０分間撹拌した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜７５／２５]で精製して、４−(((２’,５’−ジフルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２０４mg)を得た。LCMS(m/z): 331.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.80 min
別法−
工程１Ｂ：(４−(((２’,５’−ジフルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−(((６−ブロモピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３.０ｇ、１０.１３mmol)および(２,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ボロン酸(３.５４ｇ、２２.２９mmol)のＴＨＦ(６０ml)中の混合物にＰｄＣｌ(Ｘ−ＰＨＯＳ)(２３９mg、０.３０４mmol)および０.５Ｍ リン酸三カリウム水溶液(５０.６ml、２５.３mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で１時間アルゴン下に撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、さらに４５分間撹拌した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜４５／５５]で精製して、４−(((２’,５’−ジフルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２.６ｇ)を得た。LCMS(m/z): 331.0 [M+H]+; R 保持時間 = 0.79 min
工程２：４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((２’,５’−ジフルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１ｇ、３.０３mmol)および炭酸カリウム(０.４２ｇ、３.０３mmol)のＤＭＡ(１５mL)中の混合物にｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(２.７７ｇ、２４.２２mmol)を添加した。褐色反応溶液を１１０℃で５日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／１０／０〜９０／１０／１.５]で精製して、４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを固体(４３０mg)として得た。LCMS(m/z): 425.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.51 min
工程３Ａ：４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１２９mg、０.３０４mmol)、メトキシアセトン(０.０３１ml、０.３３４mmol)および酢酸(０.０５２ml、０.９１２mmol)のＤＣＥ(２mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(９０mg、０.４２５mmol)を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／１０／０〜９０／１０／１.５]で精製して、４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを固体(９４mg)として得た。LCMS(m/z): 497.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min
工程４：４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
残渣４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをキラルカラムクロマトグラフィー[キラルクロマトグラフィー条件は下に記載のとおり]で精製して、４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３７mg){LCMS(m/z): 497.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min}および４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３７mg){LCMS(m/z): 497.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min}を得た。
ＥｔＯＨの９２mg、１９mg／mLのキラル分割：
分析的分割：
カラム：Chiralpak AD-H(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：エチルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝８０：２０
流速：５.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：２.７２ min
フラクション２：保持時間：３.３６ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak AD−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：エチルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝８０：２０
流速：１５mL／分注入：９２mg／５mL 検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：白色粉末。収量：３７mg；ｅｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)；
フラクション２：白色粉末。収量：３７mg；ｅｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)；
別法：
４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((２’,５’−ジフルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１４３mg、０.４３３mmol)およびトリエチルアミン(０.１５１ml、１.０８２mmol)のＤＭＳＯ(１.８ml)溶液にｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(３８６mg、１.５５８mmol)を添加した。褐色反応溶液を１１０℃で７日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して乾固させて、４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４１mg)を得た。LCMS(m/z): 497.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.52 min. 1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66 (td, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.35 (s, 4H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 3.02 - 3.11 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 1.96 - 2.17 (m, 4H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.17 - 1.37 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
化合物／実施例３６９：
１−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルの合成
工程１：１−((６−ブロモピリジン−２−イルアミノ)メチル)シクロプロパン−カルボニトリルの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン(１３０３mg、７.５３mmol)および炭酸カリウム(２６０mg、１.８８４mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に(１−シアノシクロプロピル)メチルメタンスルホネート(６６０mg、３.７７mmol)、ＮａＨ(７５mg、１.８８mmol)を添加した。混合物を封管中、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物(３００mg)を得た。LCMS(m/z): 251.9/253.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.83 min
工程２：１−((５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)シクロプロパン−カルボニトリルの製造
１−((６−ブロモピリジン−２−イルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(５６mg、０.２２２mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(５８.４mg、０.３３３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１８.１mg、０.０２２mmol)および炭酸ナトリウム(０.５５５ml、１.１１１mmol)を１,２−ジメトキシエタン(１mL)中で合わせた。反応バイアルに蓋をして、マイクロ波中、１２５℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩基性アルミナパッドで、酢酸エチル溶出を用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して、黄色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２；４ｇ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン]で精製して、表題化合物を黄色固体(２２mg)として得た。LCMS(m/z): 303.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.80 min
工程３：１−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルの製造
１−((５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)−シクロプロパンカルボニトリル(２００mg、０.６６１mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液にｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(３０８mg、１.６５２mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として白色固体として得た。(５８.１mg)。LCMS(m/z): 469.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.53 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.07 (d, J = 6.26 Hz, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 3 H) 1.18 - 1.25 (m, 3 H) 1.26 - 1.40 (m, 4 H) 1.96 - 2.19 (m, 4 H) 2.66 (br. s., 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.37 (s, 7 H) 3.56 - 3.72 (m, 3 H) 6.60 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.86 (d, J = 7.04 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H)
化合物／実施例３７０：
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−((ｔｒａｎｓ)−４−((Ｓ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンおよび５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ ２’ −((ｔｒａｎｓ)−４−((Ｒ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ ６ −((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンの合成
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン(３０mg、０.０６９mmol)、１−(メチルスルホニル)プロパン−２−オン(１１.３０mg、０.０８３mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４４.０mg、０.２０７mmol)を塩化メチレン(１mL)中で合わせた。反応混合物を５０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、精製フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、エナンチオマー混合物を明黄褐色固体(トリフルオロ酢酸塩；２７mg)として得た。LCMS(m/z): 554.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.59 min
混合物を塩化メチレン(１５mL)に溶解し、Siliabond Carbonate(５００mg)で処理し、室温で２時間振盪した。得られた混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を減圧下濃縮して、２０mgのエナンチオマー(遊離塩基)を白色固体として得た。エナンチオマー混合物(２０mg、０.０３６mmol)を２０×２５０mm Chiralpak IAカラムおよび８０％／２０％ヘプタン／エタノール定組成勾配を１２mL／分流速で使用するキラル相分割に付した。充填：注入あたり２０mgを２.５mLのエタノール中。これにより、表題化合物５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−((ｔｒａｎｓ)−４−((Ｒ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミンおよび５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−((ｔｒａｎｓ)−４−((Ｓ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２,４’−ビピリジン−２’,６−ジアミン(７.３mg；７.８mg)を得た。LCMS(m/z): 554.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.59 min
化合物／実施例３７１：
４−((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ)−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−((５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２０mg、０.０５８mmol)溶液にＤＭＳＯ(３００μL)、トリエチルアミン(４０.２μL、０.２８８mmol)およびｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキサンアミン(４３.０mg、０.１７３mmol)の混合物を添加した。反応物を１２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(７.３mg、０.０１４mmol)を得た。LCMS(m/z): 539.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.62 min
(Ｒ／Ｓ)−５’−クロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメートの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン(３ｇ、１７.３４mmol)、トリエチルアミン(３.１４mL、２２.５４mmol)およびＤＭＡＰ(０.４２４ｇ、３.４７mmol)のＤＣＭ(２４mL)溶液に、ＢＯＣ無水物(４.８３mL、２０.８１mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を環境温度で〜２４時間撹拌した。混合物を水、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメートを白色固体として得た。収量：１.６７ｇ。LCMS(m/z): 274.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.95 min
工程２：(Ｒ／Ｓ)−(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(１ｇ、６.９３mmol)のＤＣＭ(５mL)およびピリジン(５mL、６１.８mmol)中の溶液にパラ−トルエンスルホニルクロライド(１.５８６ｇ、８.３２mmol)およびＤＭＡＰ(０.０４２ｇ、０.３４７mmol)を添加した。混合物を１８時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水およびＤＣＭで希釈した。分離した有機層を０.２Ｎ ＨＣｌ水溶液(１×)、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(２×)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜５０／５０を２５分間]で精製して、(Ｒ／Ｓ)−(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得た。収量：２.０５ｇ。LCMS(m/z): 299.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.96 min
工程３：(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメート(６８６mg、２.５１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３４７mg、２.５１mmol)、(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(７５０mg、２.５１mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物にＮａＨ(６０ｗｔ.％、１４１mg、３.５２mmol)を少しずつ添加した[注意：ガス発生！]。得られた混合物を約４５℃で４時間撹拌した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜２５／７５を２５分間かけて]で精製して、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートを高度に粘性の無色油状物として得た。収量：７２３mg。LCMS(m/z): 344.9{tert-Bu基の喪失}/(399.0).[M+H]+; 保持時間 = 1.22 min
工程４：(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(７１０mg、１.７７８mmol)、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１４５mg、０.１７８mmol)のＤＭＥ(７mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２.３mL、１.７７８mmol)中の混合物を、封管中、約９８℃で２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(〜１００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜２５／７５を２５分間かけて]で精製して、(Ｒ／Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメートを、高度に粘性の無色油状物として得た。収量：６０５mg。LCMS(m/z): 394.1{tert-Bu基の喪失}/450.2 [M+H]+; 保持時間 = 1.24 min
工程５：(Ｒ／Ｓ)−５’−クロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル５’−クロロ−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−イル((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)カルバメート(９５０mg、２.１１１mmol)のメタノール(５mL)溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(１５mL、４９４mmol)を添加した。得られた混合物を〜４５分間、環境温度で撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ(〜５０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(〜５０mL)に溶解した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)、塩水(１×)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の(Ｒ／Ｓ)−５’−クロロ−Ｎ−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。収量：７４０mg。LCMS(m/z): 350.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.69 min
実施例３７２
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−Ｄ３−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−Ｄ３−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：１−(トリジュウテロメトキシ)プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
２−メチルオキシラン(０.６０３mL、８.６１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、室温でメタノール−ｄ４(０.３１０ｇ、８.６１mmol)を滴下した。得られた灰色混濁混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌し、２−メチルオキシラン(０.６０３mL、８.６１mmol)を添加した。混合物を密閉シンチレーションバイアル中、５０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を暗褐色および混濁。これにトシル−Ｃｌ(１.６４１ｇ、８.６１mmol)を一度に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００を４分間かけて、３０／７０を４〜８分間、次いで５０／５０を２０分間]で精製して、０.７７ｇの１−(トリジュウテロメトキシ)プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートを明黄色油状物として得た。
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(１−(トリジュウテロメトキシ)プロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
１−(トリジュウテロメトキシ)プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート(０.７７ｇ、３.１１mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、室温で１,４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−ジアミン(０.７１１ｇ、６.２３mmol)を添加した。明褐色混合物を密閉スチールボンベ中、９０℃で１８時間加熱した。得られた混合物は混濁明褐色であった。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物およびビス−アルキル化副生成物の約２：１比での形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルを添加した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)で溶解し、エーテル(１×１０mL)およびＤＣＭ(４×５mL)で抽出した。ＬＣ／ＭＳは、エーテル抽出物がほとんどビス−アルキル化副生成物からなり、生成物がわずかであることを示したため、これを廃棄した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、０.１９ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ１−(１−(トリジュウテロメトキシ)プロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンを褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳはこれが所望の生成物(主)をビス−アルキル化副生成物および他の不純物(ＵＶ吸収で)と共に含むことを示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 188.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.17 min
工程３：４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−トリジュウテロメトキシプロパンプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−トリジュウテロメトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(１−(トリジュウテロメトキシ)プロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１９０mg、０.８５３mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液に、室温で４−(((６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１００mg、０.２８７mmol)を添加した。明褐色混合物を密閉シンチレーションバイアル中、１２５℃で１８時間加熱した。得られた混合物は暗褐色であり、わずかに混濁していた。ＬＣ／ＭＳは出発物質がなく、所望の生成物を主生成物として含むことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を１６分間)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＞１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下濃縮して、明褐色油状物を得た。残渣を凍結乾燥させて、３５mgの灰白色粉末を得た。ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)：518.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, 3 H) 1.18 - 1.40 (m, 4 H) 1.82 (td, 2 H) 1.95 - 2.11 (m, 4 H) 2.18 (d, 2 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 3.06 (d, 1 H) 3.22 - 3.38 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 4.05 (dd, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 4.49 (d, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H)
このラセミ混合物(２６mg)を次の条件を用いるキラルＳＦＣで純粋なエナンチオマーに分割した。
分析的分割：
カラム：Chiralpak OJ(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：メチルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝８０：２０
流速：５.０mL／分；検出：ダイオードアレイ
フラクション１：保持時間：0.80 min。− Ｓ−エナンチオマー
フラクション２：保持時間：1.31 min。− Ｒ−エナンチオマー
分取的分割：
カラム：Chiralpak OJ−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：メチルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝８０：２０
流速：１５mL／分注入：３mL メタノール中２６mg溶液を０.３mL；検出：ダイオードアレイ
純粋なフラクションを減圧下濃縮乾固し、水／ＡＣＮ(１：１)と共に凍結乾燥させて：
フラクション１：４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−トリジュウテロメトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル白色粉末。収量：７.５mg；ｅｅ＝１００％(ダイオードアレイ)；
フラクション２：４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−トリジュウテロメトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル白色粉末。収量：５mg；ｅｅ＝１００％(ダイオードアレイ)
を得た。
実施例３７３
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−オールの製造
１−メトキシプロパン−２−オン(５.２６mL、５６.８mmol)のＭｅＯＨ−ｄ４(１０mL)およびＴＨＦ(５０.００mL)溶液に、０℃でＮａＢＤ４(２.３７５ｇ、５６.８mmol)を少しずつ添加した。激しいオフガス発生が見られた。反応混合物を室温に暖め、アルゴン下、５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)に注ぐことにより後処理し、１時間撹拌した。生成物をジエチルエーテル(１００mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、３.５３ｇの無色液体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
ＮａＨ(１.５４９ｇ、３８.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−オール(３.５３ｇ、３８.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌して、灰色混濁混合物を得た。これにトシル−Ｃｌ(７.３９ｇ、３８.７mmol)を一度に添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で２日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、７.２ｇの無色油状物を得た。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００を４分間かけて、３０／７０を１２分まで、次いで５０／５０を２０分まで]で精製して、４.３ｇの２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 7.34 (d, 2 H) 7.81 (d, 2 H)
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート(４.３ｇ、１７.５３mmol)のアセトニトリル(８０mL)溶液に、室温で１,４−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−ジアミン(４.００ｇ、３５.１mmol)を添加した。明褐色混合物を密閉スチールボンベ中、９０℃で１８時間加熱した。得られた混合物は混濁明褐色であった。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物およびビス−アルキル化副生成物の２：１比での形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルを添加した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して、褐色油状物。これにエーテル(８０mL)およびヘプタン(８０mL)を添加した。大量の沈殿が形成され、これを濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して、２.８５ｇの褐色油状物を得た。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)に溶解し、エーテル(１×４０mL)およびＤＣＭ(４×２０mL)で抽出した。ＬＣ／ＭＳはエーテル抽出物がビス−アルキル化副生成物のみを含み、生成物がほとんどないことを示した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、１.１９ｇの褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳこれが所望の生成物(主)をビス−アルキル化副生成物と共に含むことを示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 188.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.17 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.97 - 1.27 (m, 7 H) 1.81 - 2.03 (m, 4 H) 2.42 - 2.55 (m, 1 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 2H) 3.34 (s, 3 H)
工程４：４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(２−ジュウテロ−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(１６２mg、０.８６５mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液に、室温で４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１００mg、０.２８８mmol)を添加した。明褐色混合物を密閉シンチレーションバイアル中、１３０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を暗褐色であり、わずかに混濁していた。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を３５分間)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して、明褐色油状物。残渣を凍結乾燥させて、８０mgの所望の生成物を灰白色粉末として得た。LCMS(m/z): 514.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.16 - 1.36 (m, 4 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 (d, 2 H) 1.97 - 2.11 (m, 2 H) 2.18 (d, 2 H) 2.57 - 2.71 (br s, 1 H) 3.23 - 3.34 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.53 (br. s., 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 2 H) 3.78 (d, 2 H) 4.00 (dd, 2 H) 4.42 (d, 1 H) 4.79 (t, 1 H) 6.51 (d, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.98 (d, 1 H) 7.52 (t, 1 H) 8.10 (s, 1 H)
このラセミ混合物を次の条件を用いるキラルＳＦＣで純粋なエナンチオマーに分割した。
エナンチオマー(８０mg)をキラルカラム分割に付した。純粋なフラクションを減圧下濃縮乾固して、アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて、各純粋なエナンチオマーを得た。
分析的分割：
カラム：Chiralpak AD-H(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ヘプタン：ＥｔＯＨ＝９０：１０
流速：１.０mL／分；検出：２２０nm
フラクション１：保持時間：２０.１５４ min。− Ｒ−エナンチオマー
フラクション２：保持時間：２２.５２４ min。− Ｓ−エナンチオマー
分取的分割：
カラム：Chiralpak OJ−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：メチルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝９０：１０
流速：１５mL／分注入：８mL メタノール中８０mg溶液の０.０５mL；検出：ダイオードアレイ
２個のフラクションの順番はＳＦＣ分取とＨＰＬＣ分析の間に逆転した。
フラクション１(ＨＰＬＣ分析に基づく)：灰白色粉末。収量：１８mg；ｅｅ＝１００％(２２０ｎｍ)；
フラクション２(ＨＰＬＣ分析に基づく)：灰白色粉末。収量：２２mg；ｅｅ＝１００％(２２０ｎｍ)
実施例３７４
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((６−(２−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３００mg、０.６７７mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(２３４mg、１.６９３mmol)および３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン(０.２００mL、１.３５５mmol)を連続的に添加した。明褐色混合物を密閉シンチレーションバイアル中、１３０℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳはほとんど出発物質がないことを示した。得られた粗製の物質を後処理せずにＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配２０％〜６０％を３５分間)で精製し、凍結乾燥して、８５mgの生成物を明黄色粉末として得た。生成物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１００で５分間、５／９５で５分間、次いで８／９２で１０分間]で精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をアセトニトリルおよび水(１：１)に溶解し、凍結乾燥して、７０mgの明黄色粉末を得た。LCMS(m/z): 539.1/541.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.63 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 (m, 5 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 2.05 (d, 4 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.30 - 2.48(m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 3.74 (m, 3 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H)
実施例３７５
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((２−フルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((６−(２−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(８０mg、０.１８１mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(０.０３２mL、０.１８１mmol)および１−ブロモ−２−フルオロエタン(０.０２３mL、０.１９９mmol)を連続的に添加した。反応混合物をアルゴン下、１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは出発物質の〜５０％変換を示した。粗製の物質をＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を１６分間)で精製し、凍結乾燥して、１４mgの生成物トリフルオロ酢酸塩を灰白色粉末として得た。LCMS(m/z): 489.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.57 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.34 - 1.70 (m, 4 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 4 H) 3.14 - 3.29 (m, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.66 - 3.84 (m, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 4.67 - 4.84 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H)
実施例３７６
４−(((６−(２−((ｔｒａｎｓ−４−(シクロプロピル(２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの製造
２−メトキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート(２.６８ｇ、１１.６４mmol)のアセトニトリル(５０mL)溶液に、室温でＮ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４.９９ｇ、２３.２８mmol)を添加した。灰白色懸濁液を密閉ガラスボンベ中、９５℃で１８時間加熱した。得られた混合物は明褐色と白色沈殿であった。ＬＣ／ＭＳは出発物質がなく、所望の生成物および副生成物が〜１：１比であることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、３ｇの褐色油状物。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、４０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１００を５分間、５／９５を５分間、次いで１／９を３０分間]で精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下濃縮して、２.０８ｇの生成物を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳは物質が極めて純粋ではないが、主成分として所望の生成物を含み、ＵＶ吸収がないことを示した。LCMS(m/z): 273.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.45 min。１Ｈ ＮＭＲはモノトシル酸塩として示した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.17 - 1.51 (m, 13 H) 1.93 - 2.19 (m, 4 H) 2.37 (s, 3 H) 2.88 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.17 (m, 2 H) 3.40(s, 3 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H) 7.67 - 7.75 (m, 2 H)
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−(シクロプロピル(２−メトキシエチル)アミノ)−シクロヘキシル)カルバメートの製造
Gillaspy et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7399-7402の記載に準じる：
ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(０.５ｇ、１.８３６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、室温で酢酸(１.０５１mL、１８.３６mmol)、３Åモレキュラー・シーブ(０.７ｇ、１.８３６mmol)(粉末、１５０℃のオーブンで一夜乾燥)および(１−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(１.６００mL、９.１８mmol)を連続的に添加した。混合物にナトリウムシアノボロハイドライド(０.４６１ｇ、７.３４mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾紙で濾過した。回収した固体をＭｅＯＨ(３０mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(３０mL)に再溶解し、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、０.３４ｇの白色(while)固体を得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS(m/z): 313.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−(２−メトキシエチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−(シクロプロピル(２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(０.３３ｇ、１.０５６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液にトリフルオロ酢酸(１mL、１２.９８mmol)を添加した。均質反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完全な変換を示した。メタノールを反応物に添加し、混合物を減圧下濃縮して、明褐色油状物を得た。これをメタノール(３０mL)で希釈した。これにＰＬ−ＨＣＯ３ＭＲ−樹脂(１.８７mmol／ｇ、６ｇ)をｐＨ８まで添加した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、０.２５ｇの無色油状物を得た。LCMS(m/z): 213.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.19 min。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程４：４−(((６−(２−((ｔｒａｎｓ−４−(シクロプロピル(２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−(２−メトキシエチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４０mg、０.１２０mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液に、室温で４−(((６−(２,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１２５mg、０.５３０mmol)を添加した。褐色混合物を密閉シンチレーションバイアル中、１３０℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳはほとんど出発物質がないことを示し、それは所望の生成物を含んだ。粗製の物質をＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を１６分間)で精製し、凍結乾燥して、９mgの所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として灰白色粉末として得た。LCMS(m/z): 525.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.04 (d, 4 H) 1.35 - 1.49 (m, 2 H) 1.75 - 1.92 (m, 4 H) 2.03 (dd, 1.96 Hz, 2 H) 2.28 (d, 4 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 4 H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.30 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.72 (d, 1 H)
実施例３７７
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ベンジル(ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)カルバメートの製造
ベンジル(ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(５２５mg、２.０mmol)およびモルホリン(０.１７５mL、２.０mmol)のＤＣＥ(１３mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(５９６mg、２.８１mmol)および酢酸(０.１１５mL、２.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、白色残渣をベンジル(ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)カルバメート(６５２mg)としてさらに精製することなく得た。LCMS(m/z): 333.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min
工程２：ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキサンアミンの製造
ベンジル(ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)カルバメート(６５２mg、１.９６mmol)および１０％パラジウム／炭素(２０８mg、０.２mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)およびＴＨＦ(５mL)の溶液中の混合物を丸底フラスコ中、水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール(８０mL)で洗浄した。全有機濾液を減圧下濃縮して、ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキサンアミン(３９５mg)を油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(m/z): 199.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.13 min
工程３：４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(９０mg、０.２６mmol)および炭酸カリウム(７２mg、０.５２mmol)のＤＭＳＯ(１.０mL)溶液にｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキサンアミン(２０６mg、１.０４mmol)を添加した。褐色溶液を１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＣ−１８カラムを使用する逆相液体クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して乾固させて、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１３７mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS(m/z): 525.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.53 min
実施例３７８
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノシクロヘキシルカルバメートの製造
撹拌中のｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４０.０ｇ、３５０mmol)のＣＨＣｌ３(４００mL)溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(４０.６mL、１７５mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温に暖め、〜７２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、水(１５０mL)を添加した。生成物を濾別した。トルエンを添加し、水を物質が沈殿するまで蒸発させて、それを濾別した。さらに蒸発して、さらに沈殿を得て、それを濾過により回収した。合わせた沈殿をエーテル(２５０mL)中で撹拌し、濾過して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノシクロヘキシルカルバメート(３４.２ｇ、１６０mmol)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 - 1.34 (m, 4 H) 1.43 (s, 9 H) 1.79 - 2.03 (m, 4 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H)
工程２：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの製造
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノシクロヘキシルカルバメート(６ｇ、２８.０mmol)のアセトニトリル(４０mL)溶液に臭化ベンジル(７.３３mL、６１.６mmol)および炭酸カリウム(１５.４８ｇ、１１２mmol)を添加した。混合物を８０℃で〜２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(〜１００mL)を添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、粗製のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。LCMS(m/z): 395.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.81 min
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジルシクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
粗製のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(〜２８mmol)をＭｅＯＨ溶液(１０mL)に懸濁させた。４Ｍ ＨＣｌ(６０mL；ジオキサン溶液)を添加し、混合物を〜１時間撹拌した。さらに４Ｍ ＨＣｌ(１０mL)を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジルシクロヘキサン−１,４−ジアミンをそのＨＣｌ塩として得た。LCMS(m/z): 295.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.48 min。ＨＣｌ塩をＤＣＭに懸濁し、炭酸カリウムで塩基性化した。水性混合物をＤＣＭ(３×)で、酢酸エチル(２×)抽出した。有機混合物を(別々に)飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、セライトで濾過した。有機溶液を合わせ、減圧下濃縮して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジルシクロヘキサン−１,４−ジアミン(２.４６ｇ)を得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。
工程４：Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
２−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)プロピオン酸(０.８４６ｇ、５.３５mmol)、ＨＯＢＴ(０.８１９ｇ、５.３５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.１１２mL、６.３７mmol)のＤＣＭ(４５mL)溶液にｔｒａｎｓ−Ｎ１,Ｎ１−ジベンジルシクロヘキサン−１,４−ジアミン(１.５ｇ、５.０９mmol)およびＥＤＣ(１.０２５ｇ、５.３５mmol)を添加した。反応溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。それをジクロロメタン(１００mL)で希釈し、激しく１５分間撹拌した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜６０／４０]で精製して、Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(４９７mg)を得た。LCMS(m/z): 435.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.66 min
工程５：３−((ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの製造
Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(３２２mg、０.７４１mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に、１Ｍ ボランテトラヒドロフラン複合体(７mL、７mmol)を添加した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌したが、完了しなかった。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、激しく一夜撹拌した。それを酢酸エチル(６０mL)で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１００〜３５／６５]で濾過して、生成物３−((ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール(８４mg、８０％純度)を不純物Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(２００mg)と共に得た。生成物についてLCMS(m/z): 421.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.53 min。不純物についてLCMS(m/z): 421.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.69 min
工程６：３−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール(ラセミ混合物)の製造
５０／５０ ３−((ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールおよびＮ−(ｔｒａｎｓ−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(３１４mg)および２０重量％水酸化パラジウム／炭素(１１５mg、０.１６４mmol)のエタノール(７mL)中の混合物をスチールボンベ中、水素雰囲気(６０psi)下、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル(１００mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、粗製の３−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの生成物混合物を固体として得て、それをさらに精製せずに次工程で直接使用した。LCMS(m/z): 241.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.16 min。純度〜５０％
工程７：４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４２mg、０.３０mmol)、炭酸カリウム(２１mg、０.１５１mmol)のＤＭＳＯ(２mL)中の反応溶液に〜５０／５０ ３−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールおよびＮ−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(１５０mg、０.６mmol)の混合物を添加した。反応混合物を１１０℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[Ｃ−１８]で精製して、生成物４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１９mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS(m/z): 567.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.59 min
実施例３７９
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３５mg、０.１０１mmol)、炭酸カリウム(２１mg、０.１５１mmol)のＤＭＳＯ(０.８mL)中の反応混合物に、３−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール(４５mg、０.１８７mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[Ｃ−１８]で精製して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３１.２mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS(m/z): 567.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.59 min
工程２：キラル分割 − ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(７mg)[LCMS(m/z): 533.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min]および４−(((２’−(ピラン−４−カルボニトリル
ラセミ混合物(２８８mg、０.５０８mmol)をキラルカラムクロマトグラフィーで精製した。回収したフラクションを減圧下濃縮し、分取ＴＬＣクロマトグラフィーで再び精製して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１０３mg)を白色固体[LCMS(m/z): 567.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min]および４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(９７mg)を白色固体[LCMS(m/z): 567.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min.]として得た。
さらに２個の化合物が単離された：４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４mg)[LCMS(m/z): 533.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min]
ＩＰＡにおける２８８mg、１４mg／mLのキラル分割
分析的分割：
カラム：Chiralpak AD-H(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：イソプロピルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝７５：２５
流速：５.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：１.９８ min
フラクション２：保持時間：２.３４ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak AD−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：イソプロピルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝７５：２５
流速：１５mL／分注入：２８８mg／２０mL 検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：白色粉末。収量：１０３mg；ｅｅ＝９８％(ＵＶ、２２０nm)；
フラクション２：白色粉末。収量：９７mg；ｅｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)；
実施例３８０
４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,４ｓ)−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：(Ｓ)−ベンジル(４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)カルバメートの製造
ベンジル(４−オキソシクロヘキシル)カルバメート(１.５ｇ、６.０７mmol)および(Ｓ)−３−メトキシピロリジン(０.８７６ｇ、６.３７mmol)のＤＣＥ(３０mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(１.８ｇ、８.５mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、褐色溶液となった。反応溶液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ベージュ色残渣を(Ｓ)−ベンジル(４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)カルバメート(１.９９ｇ)としてさらに精製することなく得た。LCMS(m/z): 333.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min
工程２：(Ｓ)−４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキサンアミンの製造
(Ｓ)−ベンジル(４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)カルバメート(１.９９ｇ、５.６９mmol)および１０％パラジウム／炭素(１.２１ｇ、１.１４mmol)のＥｔＯＨ(４０mL)中の混合物を丸底フラスコ中、水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール(３００mL)で洗浄した。全有機濾液を減圧下濃縮して、(Ｓ)−４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキサンアミン(１.１２ｇ)を褐色油状物としてさらに精製することなく得た。LCMS(m/z): 199.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.18 min
工程３：(Ｓ)−４−(((５’−クロロ−２’−((４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１０５mg、０.３０３mmol)およびトリエチルアミン(０.０８４mL、０.６０６mmol)のＤＭＡ(１.８mL)溶液に(Ｓ)−４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキサンアミン(３８６mg、１.５５８mmol)を添加した。褐色反応溶液を１００℃で３日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１０／９０]で精製して、生成物を(Ｓ)−４−(((５’−クロロ−２’−((４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(９２mg)として得た。LCMS(m/z): 525.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min. LCMS(m/z): 525.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min
工程４：４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,４ｓ)−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
残渣(Ｓ)−４−(((５’−クロロ−２’−((４−(３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをキラルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３９mg)(LCMS(m/z): 525.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min)および４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３４mg)(LCMS(m/z): 525.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min)を得た。
ＥｔＯＨにおける９２mg、１９mg／mLの分割
分析的分割：
カラム：Chiralpak IC(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：イソプロピルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝６０：４０
流速：５.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：１.３３ min
フラクション２：保持時間：１.６４ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak IC−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：イソプロピルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝６０：４０
流速：１５mL／分注入：９２mg／１０mL 検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：白色粉末。収量：３９mg；ｅｅ＝９８％(ＵＶ、２２０nm)；
フラクション２：白色粉末。収量：３４mg；ｅｅ＝９８％(ＵＶ、２２０nm)；
実施例３８１
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン(ＬＪＺ５８７)の合成
５’−クロロ−２’,５−ジフルオロ−Ｎ−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−６−アミン(１４２mg、０.４０１mmol)を５’−ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(２−メトキシエチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(２０７mg、１.２０４mmol)および炭酸カリウム(１１１mg、０.８０３mmol)のＤＭＳＯ(１.８mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を１１０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[Ｃ−１８]で精製して、生成物５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン(２１０mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS(m/z): 506.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.67 min
実施例３８２
１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルの合成
１−(((２’,５’−ジフルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(１.５６４ｇ、５.４６mmol)を５’−ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(２−メトキシエチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４.３６ｇ、１６.３９mmol)のＤＭＳＯ(１５mL)溶液に添加した。反応溶液を１１０℃で７日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル、水で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、４０ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１０／９０]で精製して、１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(５５０mg)を固体として得た。LCMS(m/z): 453.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min
実施例３８３
１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルおよび１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルの合成
工程１：１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルの製造
１−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(４９７mg、１.３０６mmol)、１−メトキシプロパン−２−オン(０.１５６mL、１.６９８mmol)および酢酸(０.１５mL、２.６１mmol)のＤＣＥ(６mL)中の反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(３８８mg、１.８２９mmol)を添加した。反応混合物を２４.５℃で１日間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２時間希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、４０ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１０／９０]で精製して、１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(５０８mg)を黄色固体として得た。LCMS(m/z): 453.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min
工程２：キラル分割 − １−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリルおよび１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
ラセミ体(２５０mg、０.５５mmol)をキラルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ＡＤ−Ｈ、エタノール／ヘプタン＝１０／９０]で精製して、１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(６９mg)[フラクション１；LCMS(m/z): 453.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.57 min]を黄色固体および１−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(８１mg)[フラクション２；LCMS(m/z): 453.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min]を黄色固体として得た。
ＥｔＯＨにおける２５０mg、１４mg／mLのキラル分割
分析的分割：
カラム：Chiralpak AD-H(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ｎ−ヘプタン：エチルアルコール＝９０：１０
流速：１.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：１０.９５１ min
フラクション２：保持時間：１２.６９０ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak AD−分取(１０μm) ２.１×２５cm
溶媒：ｎ ｎ−ヘプタン：エチルアルコール＝９０：１０
流速：２０mL／分注入：２５０mg／１８０mL 検出：ＵＶ＝２１０nm
フラクション１：白色粉末。収量：６９mg；ｅｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)
フラクション２：白色粉末。収量：８１mg；ｅｅ＝９４％(ＵＶ、２２０nm)
実施例３８４
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：４−((６−クロロピラジン−２−イルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
水素化ナトリウム(１３４mg、３.３６mmol)のＴＨＦ(８ml)溶液に、室温で４−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４７４mg、３.３６mmol)を添加した。灰色混濁混合物を室温で２０分間撹拌し、２,６−ジクロロピラジン(５００mg、３.３６mmol)を一度に添加した。明褐色混合物を密閉バイアル中、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製の物質を明黄色固体を得た。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、４−((６−クロロピラジン−２−イルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(０.９ｇ)の生成物を黄色油状物として得た。LCMS(m/z): 254.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.66 min
工程２：４−(((６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
反応材５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸(３１１mg、１.７７４mmol)、４−((６−クロロピラジン−２−イルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４５０mg、１.７７４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１４５mg、０.１７７mmol)および炭酸ナトリウム(１.７７ml、３.５５mmol)をＤＭＥ(４ml中)中で混合する。マイクロ波チューブを密閉し、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製の物質を暗黒色油状物として得た。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜４０／６０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、４−(((６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２４６mg)をほぼ無色の油状物として得た。LCMS(m/z): 348.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.81 min
工程３：４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((６−(５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２２０mg、０.６３１mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、室温でｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(３５３mg、１.８９２mmol)を添加した。褐色混合物を密閉シンチレーションバイアル中、１２５℃で１６時間加熱した。粗製の物質をＨＰＬＣで精製した。純粋なフラクションを合わせ、炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮乾固して、黄色油状物を得た。残渣を水／アセトニトリル(１：１)に溶解し、凍結乾燥して、４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１６２mg)を灰白色粉末として得た。LCMS(m/z): 515.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (d, 3 H) 1.13 - 1.39 (m, 4 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.11 (m, 4 H) 2.18 (d, 2 H) 2.62 (br. s, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.21 - 3.40 (m, 6 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 3 H) 4.05 (dd, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 4.49 (d, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H)
実施例３８５
４−(((６−(５−フルオロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
工程１：４−(((６−(２,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
反応材２,５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸(２８２mg、１.７７４mmol)、４−((６−クロロピラジン−２−イルオキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４５０mg、１.７７４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１４５mg、０.１７７mmol)および炭酸ナトリウム(１.７７４ml、３.５５mmol)をＤＭＥ(５mL)と混合する。マイクロ波チューブを密閉し、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製の物質を暗黒色油状物として得た。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜４０／６０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、４−(((６−(２,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(０.１８３ｇ)を白色固体として得た。LCMS(m/z): 332.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.77 min
工程２：４−(((６−(５−フルオロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((６−(２,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２００mg、０.６０２mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、室温でｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(５６１mg、３.０１mmol)を添加した。褐色混合物を１３０℃で密閉シンチレーションバイアル中、４０時間加熱した。得られた物質を直接ＨＰＬＣで精製した。純粋なフラクションを合わせ、炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、黄色油状物。残渣を水／アセトニトリル(１：１)に溶解し、凍結乾燥して、４−(((６−(５−フルオロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１２０mg)を明黄色粉末として得た。LCMS(m/z): 499.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.57 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 (d, 3 H) 1.14 - 1.39 (m, 4 H) 1.71 - 2.12 (m, 8 H) 2.20 (d, 2 H) 2.55 -2.67 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 3.21 - 3.40 (m, 5 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 4.06 (dd, 2 H) 4.39 (d, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 6.89 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.76 (d, 1 H)
実施例３８６
４−(((６−(５−フルオロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((６−(２,５−ジフルオロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１４０mg、０.４２１mmol)のＤＭＳＯ(３mL)溶液に、室温でｔｒａｎｓ−Ｎ１−(２−メトキシエチル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(２６６mg、１.５４４mmol)および炭酸カリウム(１７５mg、１.２６４mmol)を連続的に添加した。褐色混合物を１３０℃で密閉シンチレーションバイアル中、１６時間加熱した。得られた粗製の物質を直接ＨＰＬＣで精製した。純粋なフラクションを合わせ、炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。残渣を水／アセトニトリル(１：１)に溶解し、凍結乾燥して、４−(((６−(５−フルオロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４０mg)を明黄色粉末として得た。LCMS(m/z): 485.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 - 1.38 (m, 4 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 1.95 - 2.11 (m, 4 H) 2.20 (d, 2 H) 2.53 (br. s., 1 H) 2.84 (t, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.52 (t, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.81 (td, 2 H) 4.06 (dd, 2 H) 4.38 (d, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 6.89 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.76 (d, 1 H)
実施例３８７
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((６−(２−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３００mg、０.６７７mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(２３４mg、１.６９３mmol)および３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン(０.２００mL、１.３５５mmol)を連続的に添加した。明褐色混合物を密閉シンチレーションバイアル中、１３０℃で１８時間加熱した。得られた粗製の物質を直接ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、８５mgの生成物を明黄色粉末として得た。生成物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、４０ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝０／１００ ５分間、５／９５ ５分間、８／９２ １０分間]で再精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をアセトニトリルおよび水(１：１)に溶解し、凍結乾燥して、７０mgの明黄色粉末を得た。LCMS(m/z): 539.1/541.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.63 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 (m, 5 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 2.05 (d, 4 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.30 - 2.48(m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 3.74 (m, 3 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H)
実施例３８８
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３５mg、０.０７９mmol)のＤＭＳＯ(５００μL)溶液に、トリエチルアミン(３３.２μL、０.２３８mmol)、３−ブロモプロパン−１−オール(８.２７μL、０.０９５mmol)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した。フラクションを凍結乾燥して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１６.８mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として白色固体として得た。
実施例３８９
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３５mg、０.０７９mmol)のジクロロメタン(５００μL)溶液に、２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(１５μL、０.０７９mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８４mg、０.３９７mmol)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４９mg)を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。
工程２：４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)−シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)−シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３９mg、０.０６５mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＨＢｒ(３３％酢酸溶液；２０μL、０.３６８mmol)のＭｅＯＨ(５００μL)溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１０.５mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として白色固体として得た。
実施例３９０
４−(((６−(６−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−Ｎ４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
４,６−ジクロロピリミジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびｔｒａｎｓ−Ｎ１−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンを、室温で、耐圧ガラス容器中で合わせ、窒素で〜５分間脱気し、密閉し、８５〜９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。反応混合物をクロロホルム(〜１５０mL)で希釈した。この溶液を１／２飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×〜１５０mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(〜１５０mL)で抽出した。全クロロホルム抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り込み、ヘプタンでわずかな濁りが観察されるまで希釈した。溶液をヘプタンで予め湿らせたシリカゲルカートリッジ(１２ｇ)に充填した。フラッシュクロマトグラフィー[ＳｉＯ２；溶液Ａ − メタノール；溶液Ｂ − １％トリエチルアミンのジクロロメタン溶液]で精製した。フラクションを回収し、減圧下で減量して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−Ｎ４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４３５mg)を帯黄色油／蝋状物として得た。LCMS(m/z): 299.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.43 min
工程２：４−(((６−(トリメチルスタンニル)ピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((６−ブロモピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２００mg、０.６７５mmol)およびヘキサメチル二スズ(０.２１０mL、１.０１３mmol)をマイクロ波バイアル中で、脱気トルエン(３mL)中に室温で合わせた。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(７８mg、０.０６８mmol)を添加し、バイアルに蓋をして、混合物をマイクロ波中、１２０℃で１０分間照射した。反応混合物を中性アルミナプラグに直接充填し、ヘプタン(２０mL)を通し、濾液を廃棄した。この後生成物をＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を減圧下濃縮して、４−(((６−(トリメチルスタンニル)ピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２２１mg)を得て、それを次工程で直接使用した。
工程３：４−(((６−(６−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
４−(((６−(トリメチルスタンニル)ピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４０mg、０.１０５mmol)およびｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−Ｎ４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(４４.０mg、０.１４７mmol)を、マイクロ波バイアル中、脱気ＤＭＦ(１mL)中に室温で合わせた。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１２.１６mg、１０.５２μmol)を添加し、バイアルに蓋をして、マイクロ波中、１２５℃で１０分間照射した。反応混合物をＨＰＬＣで精製し、フラクションを合わせ、凍結乾燥して、４−(((６−(６−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２.０mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルムd3) δ ppm 1.30 - 1.36 (m, 1 H) 1.53 - 1.64 (m, 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 2.15 - 2.34 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 1 H) 3.92 - 4.15 (m, 1 H) 6.79 - 6.87 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 8.21 - 8.22 (m, 1 H) 8.68 (s, 1 H)
実施例３９１
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−(６−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの製造
溶解した４,６−ジクロロピリミジン(３.０ｇ、２０.１４mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(４.３２ｇ、２０.１４mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７.０３mL、４０.３mmol)を添加した。一夜還流で撹拌し、室温に冷却した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル；１２０ｇ]で精製した。純粋フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(３.５ｇ)を白色固体として得た。LCMS(m/z): 327.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.77 min
工程２：２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンの製造
２−ブロモ−６−フルオロピリジン(５ｇ、２８.４mmol)にビス(ピナコラート)ジボロン(７.５８ｇ、２９.８mmol)、酢酸カリウム(８.３７ｇ、８５mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.８６ｇ、２.２７mmol)およびジオキサン(５０mL)を添加した。１００℃(橙色混合物)で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１００mLの酢酸エチルを添加し、混合物を塩基性アルミナで濾過し、濯ぎ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、SiliaBond-DMT樹脂を添加し、５時間撹拌した。濾紙(VWR Gradw #50)でブフナー漏斗を介して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で濯ぎ、減圧下濃縮した。残渣を高真空下に一夜乾燥させて、表題化合物(４.７ｇ)を黄褐色固体として得て、それを直接さらに精製することなく使用した。LCMS(m/z): 141.9 [M+H]+; 保持時間 = 033 min(対応するボロン酸)
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((６−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの製造
撹拌棒を含むガラスボンベに、ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(３.１ｇ、９.４９mmol)、２−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(２.９６ｇ、１３.２８mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(２Ｍ；１４.２３mL)のＤＭＥ(４６.５mL)溶液を添加した。アルゴンで３分間パージし、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.７５０ｇ、０.９１８mmol)を添加し、ガラスボンベに蓋をして、油浴中、１００℃で２.５時間加熱した。室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(１００mL)を反応混合物に添加した。分離した水相をＥｔＯＡｃ(７５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。SiliaBond-DMT(１１ｇ)(ジメルカプトトリアジン)[Silicycle、製品番号：R79030B]を添加し、２時間撹拌して、パラジウムを除去した。濾紙(VWR Gradw #50)を乗せた漏斗で濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で濯ぎ、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２；１２０ｇカラム]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((６−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(３.６８ｇ)を白色固体として得た。LCMS(m/z): 388.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.70 min
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
２００mL丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル(ｔｒａｎｓ−４−((６−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(３.６８ｇ、９.５０mmol)およびトリフルオロ酢酸(２.１９５mL、２８.５mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液を添加して、黄色溶液を得た。１時間撹拌後、さらにトリフルオロ酢酸(２.５mL)を添加し、撹拌を一夜続けた。さらにトリフルオロ酢酸(２mL)を添加し、〜１日撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ(２００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)にゆっくり注いだ。２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨ〜１０に調節した。塩水を添加し、ＤＣＭ(４×２００mL)およびＥｔＯＡｃ(２×２５０mL)で抽出した。ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを別々にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(２.２０ｇ)を泡状灰白色固体として得た。LCMS(m/z): 288.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.36 min
工程５：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−(６−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンの製造
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−(６−フルオロピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミン(５０mg、０.１７４mmol)および(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタンアミン(５００mg、４.３４mmol)のＤＭＳＯ(１００μL)中の混合物を、封管中、アルゴン下、１０５℃で〜４１時間加熱した。混合物を１／２飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−(６−(６−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピリミジン−４−イル)シクロヘキサン−１,４−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として帯黄色固体として得た。収量：４７.６mg。LCMS(m/z): 383.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.48 min
実施例３９２
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシブタン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((２Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシブタン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１００mg、０.２２７mmol)、ｔｒａｎｓ−２,３−エポキシブタン(０.２５mL、０.２２７mmol)および過塩素酸リチウム(２００mg、１.８８mmol)のアセトニトリル(４mL)中の混合物をアルゴン下、封管中で〜２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。分離した水層を酢酸エチル(２×)で抽出し、有機層を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を分取ｈｐｌｃで精製して、４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの混合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。帯黄色固体。
物質をＤＣＭ(〜３mL)に溶解し、６００mgのカーボネートベースのシリカゲル[Silicycle；粒子径：４０〜６３μm；充填：０.８mmol／ｇ；lot#: 37446; cat#: R66030B]と、〜２mLのＤＣＭ中、１５分間撹拌した。溶液をシリンジフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(〜３mL)に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、水(〜２mL)で希釈し、凍結乾燥して、ラセミ混合物を遊離塩基として得た。収量：４８mg。無色固体。
ＥｔＯＨにおける４７mg、２３.５mg／mLのキラル分割
＜注：フラクション１およびフラクション２の絶対配置の決定は確実ではなかった；記載する配置は相対的極性情報にのみ基づく＞
分析的分割：
ＡＤ−カラム、５mL／分；ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝３０％；
カラム：Chiralpak IC(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝７０：３０
流速：１５mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：１.５９ min
フラクション２：保持時間：２.０６ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak IC−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝７０：３０
流速：１５mL／分；充填：３mg；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：白色粉末。収量：２０mg；ｅｅ＝１００％(ＵＶ、２２０nm)；
LCMS(m/z): 513.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
フラクション２：白色粉末。収量：２０.３mg；ｅｅ＝１００％(ＵＶ、２２０nm)；
LCMS(m/z): 513.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
実施例３９３
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２６mg、０.０５９mmol)のＥｔＯＨ(０.３mL)注の混合物に、(Ｒ)−２−メチル−２−(トリフルオロメチル)オキシラン(上記工程１参照；３６０μL、０.０６５mmol)溶液を添加した。混合物を封管中、３０分間、４５℃で加熱した。さらに(Ｒ)−２−メチル−２−(トリフルオロメチル)オキシラン(０.３mL)溶液を添加し、撹拌を６５℃で〜２.５時間続けた。ＬＣＭＳは〜５０％変換を示した。この時点で反応を停止させた。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、自動分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを凍結乾燥して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：７.９mg。LCMS(m/z): 567.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.59 min
トリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ(〜２mL)に溶解し、１５０mgのカーボネートベースのシリカゲル[Silicycle；粒子径：４０−６３μm；充填：０.８mmol／ｇ；lot#: 37446; cat#: R66030B]と、〜１mLのＤＣＭ中で〜３０分間撹拌した。混合物を濾過し、透明溶液を減圧下濃縮した。エナンチオマー過剰率測定：
ＡＤ−カラム、５mL／分；ＩＰＡ＋０.１％ＤＥＡ＝２５％；
カラム：Chiralpak IC(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：イソプロピルアルコール＋０.１％ＤＥＡ＝７５：２５
流速：５.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：２.１２ min；９５.７％ｅｅ
フラクション２：保持時間：２.６１ min
実施例３９４
(１Ｒ,２Ｒ)−／(１Ｓ,２Ｓ)−２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−フルオロ−５−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[３,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロヘキサノールの合成
Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−６−フルオロ−Ｎ５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[３,４’−ビピリジン]−２’,５−ジアミントリフルオロ酢酸塩(１０mg)をアセトニトリル(１mL)に溶解した。Ｓｉ−カーボネート(〜２００mg；Silicycle；粒子径：４０−６３μm；充填：０.８mmol／ｇ；lot#: 37446; cat#: R66030B)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をシリンジフィルターで濾過し、アセトニトリル(０.５mL)で濯いだ。エポキシシクロヘキサン(３.８４mg、０.０３９mmol)および過塩素酸リチウム(２４.５２mg、０.２３０mmol)を添加し、混合物を封管中、アルゴン下、５３℃で〜３.５時間加熱した。さらにエポキシシクロヘキサン(３８.４mg、０.３９mmol)および過塩素酸リチウム(２４５.２mg、２.３０mmol)を添加し、加熱をさらに１６.５時間続けた。混合物を室温に冷却した。混合物を水(〜０.５mL)およびメタノール(１mL)で希釈し、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、自動分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを回収し、凍結乾燥して、(１Ｒ,２Ｒ)−／(１Ｓ,２Ｓ)−２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−フルオロ−５−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[３,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロヘキサノールのラセミ混合物をそのトリフルオロ酢酸塩としてわずかに帯黄色の固体として得た。収量：４.１mg。LCMS(m/z): 532.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.70 min
実施例３９５
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(５０mg、０.１１３mmol)のＥｔＯＨ(１mL)溶液に、(Ｒ)−２−メチルオキシラン(１３.１７mg、０.２２７mmol)を室温で添加した。混合物を４０℃で３時間加熱した。アセトニトリル(０.５mL)を添加し、透明溶液を５２℃で１９時間加熱した。ＬＣＭＳは〜４０％変換を示した。混合物を減圧下濃縮し、ＤＭＳＯ／水に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで精製した。フラクションを凍結乾燥して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをそのトリフルオロ酢酸塩としてわずかに帯黄色の固体として得た。収量：２１.５mg。LCMS(m/z): 499.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min
実施例３９６
４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
アセトニトリル(２mL)に溶解した４−(((６−(２−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５−クロロピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルに、過塩素酸リチウム(１３.３７mg、０.１２６mmol)、２,２−ジメチルオキシラン(９.０６mg、０.１２６mmol)を添加した。アルゴン下、封管中、〜２.５時間(Ｔ〜５０℃)加熱した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＭＳＯ、水に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、自動分取ＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、凍結乾燥して、４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをそのトリフルオロ酢酸塩として帯黄色固体として得た。収量：４.１mg。LCMS(m/z): 515.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.57 min
実施例３９７
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１００mg、０.２２７mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、２−(フルオロメチル)オキシラン(１７.２５mg、０.２２７mmol)を０℃で添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で〜１日間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物が形成されていないことを示した。混合物を５０℃に加熱し、撹拌を〜１日続けた。ＬＣＭＳは生成物の徴候を示した(〜＜１０％)。さらに２−(フルオロメチル)オキシラン(３４.５mg)を添加し、加熱を〜１日間続けた。ＬＣＭＳは〜１：１(出発物質：生成物を０.４８ minおよび０.５０ min／１.５０ min)およびビス−アルキル化生成物の徴候を０.５３ min／１.５０ minで示した。さらに２−(フルオロメチル)オキシラン(１７.２５mg、０.２２７mmol)を添加し、加熱を１日間続けた。混合物を２日間、室温で撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯおよび水(〜４：１)に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収した。凍結乾燥して、４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。帯黄色固体。LCMS(m/z): 517.1/518.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.62 min
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ(〜３mL)に溶解し、６００mgのカーボネートベースのシリカゲル[Silicycle；粒子径：４０−６３μm；充填：０.８mmol／ｇ；lot#: 37446; cat#: R66030B]と、〜２mLのＤＣＭ中、１５分間撹拌した。溶液をシリンジフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(〜３mL)に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、水(〜２mL)で希釈し、凍結乾燥した。収量：４９mg。無色固体。
イソプロパノールにおける４８mg、２４mg／mLのキラル分割
４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
＜注：フラクション１およびフラクション２の絶対配置の決定は確実ではなかった；記載する配置は相対的極性情報にのみ基づく＞
分析的分割：
ＡＤ−カラム、５mL／分；イソプロパノール＋０.１％ＤＥＡ＝３０％；
カラム：Chiralpak IC(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：イソプロパノール＋０.１％ＤＥＡ＝７０：３０
流速：５.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：２.１５ min
フラクション２：保持時間：２.７７ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak IC−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：イソプロパノール＋０.１％ＤＥＡ＝７０：３０
流速：１５mL／分；充填：７mg；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：白色粉末。収量：２１.７mg；ｅｅ＝１００％(ＵＶ、２２０nm)；
LCMS(m/z): 517.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.57 min
フラクション２：白色粉末。収量：２０.７mg；ｅｅ＝１００％(ＵＶ、２２０nm)；
LCMS(m/z): 517.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min
実施例３９８
４−(((６−(５−クロロ−２−(((ｔｒａｎｓ)−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ウサギ肝臓Ｓ９調製物の製造：１５０ｇの凍結ウサギ肝臓を解凍し、小片に切断した。氷冷０.９％ＮａＣｌ溶液(１５０mL)を添加し、Dispomixブレンダー(Axonlab, Baden-Dattwil, CH)で混合後、組織を“Potter S”組織ホモゲナイザー(Braun Biotech Inc., Melsungen, Germany)で、氷水中で冷却し、テフロン製ペストルを１００％撹拌速度で３回上下させで均質化した。ホモジネートを、JA-10ローターを備えたBeckmann Coulter遠心分離機(Fullerton, CA, USA)タイプAvanti J-HCで４〜６℃で５分間、６,０００rpmおよび１０分間撹拌した。上清は酵素源として作用した。
分取規模でのバイオコンバージョン：ｐＨ８.２の０.８Ｍリン酸カリウム緩衝液(１５３mL)を、ビーカー中でアセトニトリル(４７mL)およびウサギ肝臓Ｓ９調製物(２７１mL)に予め溶解した４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２００mg)と混合した。実験室シェーカー上で約１７０rpm(５cm振盪半径)で６時間、３０℃インキュベート後、１容積のアセトニトリル添加により反応を停止させた。振盪を１時間続けた。混合物を４〜６℃で８０００rpmで２０分間遠心分離した。上清の量が一部ロータリーエバポレーターで除かれた後、珪藻顆粒(１５ｇ)(Isolute HM-N, Separtis AG, Grellingen, Switzerland)を添加し、残った液体を蒸発乾固し、顆粒をさらに処理するまで−２０℃で貯蔵した。
精製：乾燥させた生成物被覆Isolute HM-Nを５０×２５mmプレカラムに充填した。分取ＨＰＬＣをMacherey-Nagel Nucloeodur 100-10 C18 ec(２５０×２０mm)相で室温で行った。移動相は溶媒Ａ：ギ酸０.０５％ｖ／ｖの水溶液および溶媒Ｂ：アセトニトリルから成り、勾配は流速１５〜２０mL／分で０〜１５分間５％Ｂ、４４分間３０％Ｂ、４５〜５０分間１００％Ｂであった。生成物を３２２nmで検出し、アセトニトリル約２５％で溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、約１００mLまで濃縮し、溶媒を一夜凍結乾燥して除去した。１３１mgの４−(((６−(５−クロロ−２−(((ｔｒａｎｓ)−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジンを得た。LCMS(m/z): 531.3 [M+H]+; 1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.10 (m), 1.25 (m), 1.36 (m), 1.78 (m), 1.96 (m), 2.82 (m), 3.21 (m), 3.29 (s), 3.36 (m), 3.54 (m), 3.61 (m), 3.95 (m), 4.41 (s), 6.72 (m), 6.78 (s), 7.58 (s), 8.01 (s), 8.33 (s)
実施例３９９
４−(((５’−クロロ−２’−(((ｃｉｓ)−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび
４−(((５’−クロロ−２’−(((ｃｉｓ)−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
ラセミ混合物：LCMS(m/z): 513.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
ＥｔＯＨにおける１０９mg、１１mg／mLのキラル分割
分析的分割：
カラム：Chiralpak AD-H(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ヘプタン＋０.１％ＤＥＡ：エチルアルコール＝９０：１０
流速：１.０mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：１１.４９ min
フラクション２：保持時間：１５.６４ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak AD−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ヘプタン＋０.１％ＤＥＡ：エチルアルコール＝９０：１０
流速：１５mL／分；注入：１０９mg／１０mL；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：白色粉末。収量：４４.４mg；ｅｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)；
フラクション２：白色粉末。収量：４４.８mg；ｅｅ＝９９％(ＵＶ、２２０nm)
この化合物の２個のエナンチオマーを分割したが、絶対化学配置は確認しなかった。割り当てた立体化学は、ＨＰＬＣで最初に溶出する化合物が左の構造に対応し、二番目に溶出する化合物が右の構造に対応する可能性を示唆する類似化合物とのＨＰＬＣ相関に基づく。
実施例４００
４−{[２’−((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−メチル}−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルおよび４−{[２’−((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−メチル}−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ｒａｃ(１Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−(７−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
表題化合物を、Tetrahydron 61 (2005) 1207-1219に記載の方法に準じて製造した。LCMS(m/z): 248.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.77 min
工程２：ｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃ(１Ｒ,３Ｒ,６Ｓ)−(７−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(３５０mg、１.４１５mmol)のメタノール(０.０５７mL、１.４１５mmol)溶液に硫酸(０.０１５mL、０.２８１mmol)を添加した。混合物を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶を添加してｐＨ＝８に調節した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル(２５mL)に再溶解した。有機溶液水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、２８０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 280.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.66 min
工程３：ｒａｃメタンスルホン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−シクロヘキシルエステルの製造
ベンジルｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(２８０mg、１.００mmol)のピリジン(１０mL)溶液にメタンスルホニルクロライド(０.１１７mL、１.５０４mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(〜２５mL)およびＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１１０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 358.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.83 min
工程４：ｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アジド−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃメタンスルホン酸(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−シクロヘキシルエステル(１.７ｇ、４.７６mmol)、ナトリウムアジド(０.９２８ｇ、１４.３mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物を、封管中、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１.１０ｇの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 305.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.99 min
工程５：ｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アジド−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(７５０mg、２.４５mmol)、亜鉛末(０.４８４ｇ、７.３９mmol)の酢酸(１５mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をメタノール(５０mL)で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝１／９９〜１０／９０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、４６０mgの表題化合物を得た。
LCMS(m/z): 279.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min
工程６：ｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(６８８mg、２.４７mmol)、ｂｏｃ無水物(５３９mg、２.４７mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０／１００〜６０／４０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、８１０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 379.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.99 min
工程７：ｒａｃ((１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１.６６ｇ、４.３９mmol)、１０％Ｐｄ／Ｃ(１４０mg、０.１３mmol)のメタノール(４０mL)中の混合物を、水素下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１０／９０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、５１０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 245.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.59 min
工程８：ｒａｃ((１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−４−{５’−クロロ−６−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミノ]−[２,４’]ビピリジニル−２’−イルアミノ}−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−[(２’,５’−ジクロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ)−メチル]−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルのＤＭＳＯ(１mL)中の混合物を、封管中、アルゴンで通気した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、１０９mgの表題化合物[ＳｉＯ２、４０ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１０／９０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、５１０mgの表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS(m/z): 571.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.80 min
工程９：ｒａｃ４−{[２’−((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−メチル}−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ｒａｃ((１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−４−{５’−クロロ−６−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミノ]−[２,４’]ビピリジニル−２’−イルアミノ}−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、トリフルオロ酢酸(１.１９ｇ、１０.５mmol)のＤＣＭ(２mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を減圧下濃縮した。
物質をＤＣＭ(〜３mL)に溶解し、６００mgのカーボネートベースのシリカゲル[Silicycle；粒子径：４０−６３μm；充填：０.８mmol／ｇ；lot#: 37446; cat#: R66030B]と、〜２mLのＤＣＭ中、１５分間撹拌した。溶液をシリンジフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(〜３mL)に溶解し、シリンジフィルターで濾過し、水(〜２mL)で希釈し、凍結乾燥して、ラセミ混合物を遊離塩基として得た。収量：７５mg。無色固体。
ＥｔＯＨにおける７１mg、２３.５mg／mLのキラル分割
＜注：フラクション１およびフラクション２の絶対配置の決定は確実ではなかった；記載する配置は相対的極性情報にのみ基づく＞
分析的分割：
ＡＤ−カラム、５mL／分；ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝３０％；
カラム：Chiralpak IC(５μm) １００×４.６mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)
溶媒：ＣＯ２：ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝７０：３０
流速：１５mL／分；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：保持時間：１.５９ min
フラクション２：保持時間：２.０６ min
分取的分割：
カラム：Chiralpak IC−分取(１０μm) １×２５cm
溶媒：ＣＯ２：ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ＝７０：３０
流速：１５mL／分；充填：３mg；検出：ＵＶ＝２２０nm
フラクション１：白色粉末。収量：１６mg；ｅｅ＝１００％(ＵＶ、２２０nm)；
LCMS(m/z): 471.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.52 min
フラクション２：白色粉末。収量：２６mg；ｅｅ＝１００％(ＵＶ、２２０nm)；
LCMS(m/z): 471.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.52 min
実施例４０１
４−{[２’−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−メチル}−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ｒａｃ(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ)−(７−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
表題化合物をTetrahedron 61 (2005) 1207-1219に記載の方法に準じて製造した。LCMS(m/z): 248.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.77 min
工程２：ｒａｃ((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃベンジル(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ)−(７−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１.２４ｇ、５.０mmol)のメタノール(２５mL)溶液に過塩素酸リチウム(６.５６ｇ、６１.７mmol)およびナトリウムアジド(１.８２ｇ、２８.０mmol)を添加した。混合物を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水(５０mL)を添加した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ＝８に調節した。混合物を酢酸エチル(２００mL)に取り込んだ。有機層を回収し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１.２１ｇの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 291.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.75 min
工程３：ｒａｃ((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ベンジルｒａｃ((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１.２１ｇ、４.１７mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液に酸化銀(Ｉ)(２.９０ｇ、１２.５０mmol)およびヨウ化メチル(５.９２ｇ、４１.７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(〜２５mL)およびＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、３２０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 305.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.93 min
工程４：ｒａｃ((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(２３０mg、０.７６mmol)、亜鉛末(１４８mgｇ、２.６７mmol)の酢酸(３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をメタノール(５０mL)で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝１／９９〜１０／９０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１４０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 279.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min
工程５：ｒａｃ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１４０mg、０.５０mmol)、ｂｏｃ無水物(１１０mg、０.５０mmol)のＤＣＭ(５mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０／１００〜６０／４０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１４５mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 379.1 [M+H]+; 保持時間 = 1.01 min
工程６：ｒａｃ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg、０.４５mmol)、Ｐｄ／Ｃ(１０％。１５mg)のメタノール(１０mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、エチルメタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１０／９０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、８９mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 245.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.46 min
工程７：ｒａｃ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−{５’−クロロ−６−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミノ]−[２,４’]ビピリジニル−２’−イルアミノ}−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３５mg、０.５５mmol)、４−[(２’,５’−ジクロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ)−メチル]−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル(９６mg、０.２８mmol)のＤＭＳＯ(１mL)中の混合物を、封管中、アルゴンで通気した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、２０mgの表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS(m/z): 571.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.82 min
工程８：ｒａｃ４−{[２’−((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−メチル}−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−{５’−クロロ−６−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミノ]−[２,４’]ビピリジニル−２’−イルアミノ}−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３mg、０.０４０mmol)、トリフルオロ酢酸(２３０mg、２.０１mmol)のＤＣＭ(１mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１１mgの表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS(m/z): 471.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.55 min
実施例４０２
ｒａｃ４−{[２’−((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−メトキシ−シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−メチル}−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ｒａｃ(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ)−(７−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
表題化合物をTetrahydron 61 (2005) 1207-1219に記載の方法に準じて製造した。LCMS(m/z): 248.1 [M+H]+, 保持時間 = 0.77 min
工程２：ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ベンジルｒａｃ(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ)−(７−オキサ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステルのメタノール(２５mL)溶液に過塩素酸リチウム(６.５６ｇ、６１.７mmol)およびナトリウムアジド(１.８２ｇ、２８.０mmol)を添加した。混合物を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水(５０mL)を添加した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８に調節した。混合物を酢酸エチル(２００mL)に取り込んだ。有機層を回収し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０]で精製した。純粋フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１.２１ｇの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 291.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.75 min
工程３：ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アジド−４−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１.２１ｇ、４.１７mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液に酸化銀(Ｉ)(２.９０ｇ、１２.５０mmol)およびヨウ化メチル(５.９２ｇ、４１.７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(〜２５mL)およびＭｅＯＨ(〜５mL)で希釈し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０〜５０／５０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、３２０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 305.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.93 min
工程４：ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アジド−４−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(２３０mg、０.７６mmol)、亜鉛末(１４８mgｇ、２.６７mmol)の酢酸(３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をメタノール(５０mL)で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、メタノール／ジクロロメタン＝１／９９〜１０／９０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１４０mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 279.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.54 min
工程５：ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１４０mg、０.５０mmol)、ｂｏｃ無水物(１１０mg、０.５０mmol)のＤＣＭ(５mL)中の混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０／１００〜６０／４０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、１４５mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 379.1 [M+H]+; 保持時間 = 1.01 min
工程６：ｒａｃ((１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１７０mg、０.４５mmol)、Ｐｄ／Ｃ(１０％。１５mg)のメタノール(１０mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、エチルメタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１０／９０]で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、８９mgの表題化合物を得た。LCMS(m/z): 245.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.46 min
工程７：ｒａｃ((１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ)−５−{５’−クロロ−６−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミノ]−[２,４’]ビピリジニル−２’−イルアミノ}−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｒａｃ((１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３５mg、０.５５mmol)、４−[(２’,５’−ジクロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ)−メチル]−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル(９６mg、０.２８mmol)のＤＭＳＯ(１mL)中の混合物を、封管中、アルゴンで通気した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、２０mgの表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS(m/z): 571.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.79 min
工程８：ｒａｃ４−{[２’−((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−メトキシ−シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’]ビピリジニル−６−イルアミノ]−メチル}−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ｒａｃ((１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ)−５−{５’−クロロ−６−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミノ]−[２,４’]ビピリジニル−２’−イルアミノ}−２−メトキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg、０.０３５mmol)、トリフルオロ酢酸(２００mg、１.７５mmol)のＤＣＭ(１mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、８mgの表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS(m/z): 471.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.53 min
実施例４０３
２−(((ｔｒａｎｓ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
４−(((２’−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２０mg、０.０４５mmol)のＤＭＡ(３００μL)溶液に２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド(７.３２mg、０.０６８mmol)、トリエチルアミン(６.２９μL、０.０４５mmol)を添加した。反応物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物をシリンジフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣおよび純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥して４.０mgの２−(((ｔｒａｎｓ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−Ｎ−メチルアセトアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として明黄色固体として得た。LCMS(m/z): 512.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.51 min
実施例４０４
エチル２−((((ｔｒａｎｓ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ)−２−メチルプロパノエートの合成
４−(((２’−(((ｔｒａｎｓ)−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(３０mg、０.０６６mmol)のＤＭＡ(３００μl)およびＤＩＥＡ(３４.５μL、０.１９８mmol)溶液に、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート(１９.２９mg、０.０９９mmol)を添加した。反応物を１００℃で１０時間撹拌した。反応物をシリンジフィルターで濾過し、直接逆相ＨＰＬＣおよび純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥して２.０mgのエチル２−((((ｔｒａｎｓ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ)−２−メチルプロパノエートをそのトリフルオロ酢酸塩として明黄色固体として得た。LCMS(m/z): 569.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.62 min
実施例４０５
ｒａｃ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：ｒａｃベンジル((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの製造
ｒａｃベンジル(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ)−７−オキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イルカルバメート(４５０mg、１.８２０mmol)のアセトニトリル(８mL)溶液に、過塩素酸リチウム(９６８mg、９.１０mmol)を添加し、反応物を室温で１５分間均質溶液となるまで撹拌した。これに２−メトキシエタンアミン(０.７８４mL、９.１０mmol)を添加し、反応物を５０℃で１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を単離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、８８９mgの黄色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン]で精製して、５０５mgのｒａｃベンジル((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを無色油状物として得た。LCMS(m/z): 322.9 [M+H]+; 保持時間 = 0.49 min
工程２：ｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメートの製造
ｒａｃベンジル((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(１.３３ｇ、４.１３mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(１５mL、１５.００mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.９２mL、８.２５mmol)を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を単離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。〜１.７ｇの黄色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１.２ｇのｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメートを無色油状物として得た。LCMS(m/z): 423.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
工程３：ｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメートの製造
ｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメート(５５０mg、１.３０２mmol)のＥｔＯＨ(１０ml)溶液に、水素−Cubeを１mL／分流速で、完全水素条件(２０bar−測定値)で通した。反応物を濃縮して、３６０mgのｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメートを無色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。LCMS(m/z): 289.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.52 min
工程４：ｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメートの製造
４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(１００mg、０.２８８mmol)、ｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメート(１６６mg、０.５７７mmol)およびＤＩＥＡ(１５１μL、０.８６５mmol)をＤＭＳＯ(２mL)中で合わせ、密閉シンチレーションバイアル中、７２時間、１００℃で加熱した。反応物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を単離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して２２９mgの黄色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー[ＳｉＯ２、１２ｇ、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン]で精製して、２５mgのｒａｃ ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメートを黄色固体として得た。LCMS(m/z): 615.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.78 min
工程５：ｒａｃ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
ラセミｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)(２−メトキシエチル)カルバメート(２５mg、０.０４１mmol)およびトリフルオロ酢酸(３.１３μL、０.０４１mmol)を、ＤＣＭ(２００μL)中、室温で合わせた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、黄色油状物を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、９.５mgのｒａｃ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルをそのトリフルオロ酢酸塩として白色固体として得た。LCMS(m/z): 515.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.56 min
実施例４０６
(Ｓ)−ｔｒａｎｓ−４−((５−クロロ−４−(６−((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)シクロヘキサンアミンオキシドの合成
４−(((６−(５−クロロ−２−(((ｔｒａｎｓ)−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２０mg、０.０３９mmol)に、０℃で３mLのｍＣＰＢＡのＤＣＭ溶液(１０mL ＤＣＭ中４０mg ｍＣＰＢＡ)を一度に添加した。反応混合物を、アルゴン下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固した。得られた物質をＭｅＣＮに溶解し、ＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を１６分間)で精製し、凍結乾燥して、３mgの表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た。LCMS(m/z): 531.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.66 min. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 5 H) 1.57 - 1.80 (m, 4 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.25 (m, 4 H) 3.32 (s, 3 H) 3.43 - 3.70 (m, 6 H) 3.81 - 3.95 (m, 3 H) 4.43 (s, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H)
実施例４０７
エチル２−(((ｔｒａｎｓ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエートの合成
工程１：エチル２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエートの製造
エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート(４.５１ml、３０.８mmol)およびシクロヘキサン−１,４−ジアミン(７.０３ｇ、６１.５mmol)のＤＭＥ(６０ml)中の混合物を、１００℃で密閉ガラスボンベ中、１６時間加熱した。反応物は濁り始めた。ＬＣＭＳはモノ−およびビスアルキル化を示した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別した(濾紙)。濾液を減圧下濃縮して、灰白色固体を得た。固体をＤＣＭ(５０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜２０mL)で中和し、塩水(２０mL)で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、４ｇの粗製のエチル２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエートを明褐色油状物として得た。LCMS(m/z): 229.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.27 min。この粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：エチル２−(((ｔｒａｎｓ)−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエートの製造
エチル２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエート(７１mg、０.３１１mmol)、４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(４０mg、０.１１５mmol)のＤＭＳＯ(１mL)中の混合物ｏｆを１２０℃で蓋をしたバイアル中、１８時間加熱した。得られた暗褐色溶液を室温に冷却した。粗製の物質をＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を１６分間)で精製し、凍結乾燥して、２６mgの表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を灰白色粉末として得た。LCMS(m/z): 555.8 [M+H]+; 保持時間 = 0.58 min
実施例４０８
４−(((５’−クロロ−２’−(((ｔｒａｎｓ)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
工程１：２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパン−１−オールの製造
粗製のエチル２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエート(３.５ｇ)のＴＨＦ(２５ml)溶液に、０℃でリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ溶液)(７.６６mmol)をシリンジを介して１５分間かけて添加した。褐色混合物を室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ(３０mL)で希釈し、０℃に冷却した。混合物に硫酸ナトリウム十水和物を一度に添加した。混合物をアルゴン下、２時間撹拌した。明褐色混濁溶液をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、濾紙で濾過した。濾液を減圧下濃縮して、１.５１ｇの粗製の２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパン−１−オールを褐色粘性油状物として得た。LCMS(m/z): 187.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.14 min(所望の生成物)およびLCMS(m/z): 259.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.17 min(副生成物)を約２：１比。この混合物をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：４−(((５’−クロロ−２’−(((ｔｒａｎｓ)−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの製造
２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパン−１−オール(３６０mg、１.２９５mmol)、４−(((５’−クロロ−２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル(２００mg、０.５７７mmol)および２,４−ルチジン(０.１３４mL、１.１５mmol)のＤＭＳＯ(２mL)中の混合物を１２０℃で、蓋をしたバイアル中、１時間加熱した。さらに２−(((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパン−１−オール(０.３ｇ)を添加し、加熱をさらに１６時間続けた。得られた暗褐色溶液を室温に冷却した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１２ｇ、１０％トリエチルアミンのＭｅＯＨおよびＤＣＭ溶液)で精製した。フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、表題化合物(０.１８ｇ)を明褐色泡状物として得た。さらに精製(３０mg)をＨＰＬＣ(ＡＣＮ水溶液の勾配１０％〜５０％を１６分間)により行い、凍結乾燥して、５mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として明黄色粉末として得た。LCMS(m/z): 513.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.53 min
さらなる化合物
上記実施例に記載する方法を使用して、多くの新規化合物を製造した；これらの幾つかを、表１Ａおよび表１Ｂに、特記されない限り各化合物の構造を確認するマススペクトル親イオンデータおよびＩＣ５０活性データ(μM単位)と共に記載する。ＩＣ５０は、ＩＭＡＰアッセイにおいてＣＤＫ９活性を５０％阻害するμM濃度であり、行った本アッセイ方法の下限は０.０００５μMであった：０.０００５未満のＩＣ５０値は厳密ではないかもしれないが、該化合物が極めて高度に活性であることを示す。ＩＣ５０アッセイ方法を下に記載する。
対称面を有する１,４−二置換シクロヘキサンが存在するとき、ほとんどの場合、名称を調節して１位および４位のいずれかの相対立体化学をｃｉｓまたはｔｒａｎｓとして記載した。
表および実施例に含まれる標識‘キラル’が付いた構造は光学活性化合物を示し、相対的および絶対立体化学を示す。数例では、絶対立体化学を慣用の方法で確認しているが、数例では(化合物番号にアスタリスクが付されているかまたは他の方法で示されている)絶対立体化学は一義的な決定はしていない。一般的に両方のエナンチオマーを製造し、単離し、試験しているが、エナンチオマーの割り当てに幾分不明確さが存在する：これは化合物番号４０３／４０５、４３６／４３７、４６０／４６１、４６２／４６３、４６９／４７０、４７２／４７３、４７５／４７７、４７６／４７８、４８３／４８４、４３６／４３７、５２３／５２５、５４１／５４３、５７９／５８０および６０１／６０２に当てはまる。構造の記載以外に標識‘キラル’または何らかの特定のエナンチオマー形態の指標構造がない構造は、キラル中心がないかまたは表される化合物はラセミ体であり、記載する構造は絶対立体化学ではなく相対的立体化学である。
化合物はChemDraw(登録商標), version 12を使用して記載した構造に基づき命名した：命名はいずれの場合も構造に由来するため、構造を化合物の命名がＩＵＰＡＣ命名法に従うかどうかに関係なく正しい。ここに記載するＩＣ５０は、特記しない限り、ここに記載するAlphaスクリーニングプロトコルを使用して測定した。
生物学的方法
Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１ ＩＭＡＰプロトコル
本発明の化合物の生物学的活性を下に記載するアッセイを使用して決定できる。
Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１をMillipore, cat #14-685から購入する。本アッセイ中の最終総タンパク質濃度は４nMである。5TAMRA-cdk7tideペプチド基質である5TAMRA-YSPTSPSYSPTSPSYSTPSPS-COOHをMolecular Devices, cat#R7352から購入する。ペプチド基質の最終濃度は１００nMである。ＡＴＰ基質(アデノシン−５’−トリホスフェート)をRoche Diagnostics, cat#1140965から購入する。ＡＴＰ基質の最終濃度は６μMである。Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals)Progressive Binding試薬をMolecular Devices, cat#R8139から購入する。蛍光偏光(ＦＰ)を検出に使用する。5TAMRA-cdk7tideペプチドは、ＡＴＰ基質を使用してＣｄｋ９／サイクリンＴ１キナーゼによりリン酸化される。ホスホ−5TAMRA-cdk7tideペプチド基質はIMAP Progressive Binding Reagentに結合する。IMAP Progressive Binding Reagentの結合が5TAMRA-cdk7tideペプチドの蛍光偏光を変化させ、それを励起５３１nmおよびＦＰ発光５９５nmで測定する。アッセイを１００mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７.２、１０mM ＭｇＣｌ２、０.０５％ＮａＮ３、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１mM ジチオスレイトールおよび２.５％ジメチルスルホキシド中で行う。IMAP Progressive Binding ReagentをMolecular Devices, cat#R7285の１００％1X Solution Aで１：８００に希釈する。
一般的プロトコルは次のとおりである：１０μlのｃｄｋ９／サイクリンＴ１に、０.５μlの試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を添加する。5TAMRA-cdk7tideおよびＡＴＰを混合する。１０μlの5TAMRA-cdk7tide／ＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始させる。反応を４.５時間進行させる。６０μLのIMAP Progressive Binding Reagentを添加する。＞１時間のインキュベーション後、プレートをPerkin-ElmerのEnvision 2101で読む。アッセイを、黒色Corningプレート、cat#3573を使用する３８４ウェル形式で行う。
Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１Alpha Screenプロトコル
完全長野生型Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１をInvitrogen, cat#PV4131から購入する。本アッセイ中の最終総タンパク質濃度は１nMである。cdk7tideペプチド基質であるビオチン-GGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS-OHは、Tufts University Core Facilityから購入した受託有機合成品である。cdk7tideペプチド基質の最終濃度は２００nMである。ＡＴＰ基質(アデノシン−５’−トリホスフェート)をRoche Diagnosticsから購入する。ＡＴＰ基質の最終濃度は６μMである。ホスホ−Ｒｐｂ１ ＣＴＤ(ｓｅｒ２／５)基質抗体をCell Signaling Technologyから購入する。抗体の最終濃度は０.６７μg／mlである。ドナービーズおよびアクセプタービーズを含むAlpha Screen Protein A検出キットをPerkinElmer Life Sciencesから購入する。ドナービーズおよびアクセプタービーズいずれとも最終濃度は１５μg／mlである。Alpha Screenを検出に使用する。ビオチニル化−cdk7tideペプチドはＡＴＰ基質を使用してｃｄｋ９／サイクリンＴ１によりリン酸化される。ビオチニル化−cdk7tideペプチド基質はストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合する。抗体はProtein A被覆アクセプタービーズに結合する。抗体はビオチニル化−cdk7tideペプチド基質のリン酸化形態に結合し、ドナーとアクセプターを近接近させる。ドナービーズの６８０nmでのレーザー照射により短寿命一重項酸素分子の流れが生じる。ドナービーズとアクセプタービーズが近接近したとき、ドナービーズの照射により産生されたアクセプタービーズで活性酸素が発光／蛍光カスケードを開始させる。この工程は、５３０〜６２０nm範囲のアウトプットの高度に増幅されたに至る。アッセイを５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７.５、１０mM ＭｇＣｌ２、０.１％ウシ血清アルブミン、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１mM ジチオスレイトール、２.５％ジメチルスルホキシドで行う。停止工程および検出工程は５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７.５、１８mM ＥＤＴＡ、０.１％ウシ 血清アルブミン、０.０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を使用して合わせる。
一般的プロトコルは次のとおりである：５μlのｃｄｋ９／サイクリンＴ１に、０.２５μlの試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を添加する。Cdk7tideペプチドおよびＡＴＰを混合する。５μlのcdk7tideペプチド／ＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始させる。反応を５時間進行させる。１０μLのＡｂ／Alpha Screenビーズ／停止−検出緩衝液を添加する。Alpha Screenビーズを全期間中暗所に置くことに注意すべきである。プレートを室温で一夜、暗所でインキュベートし、検出展開をさせて、読み取る。アッセイを白色ポリプロピレンGreinerプレートを使用する３８４ウェル形式で行う。
本明細書の表に示すデータは、上記アッセイ法を使用して得て、ＣＤＫ９に対するＩＣ５０データをマイクロモル濃度単位で表す。計算値を下記表の数例で挙げているが、計算値の最初の一桁または二桁(有効数字)を意味があると見なすべきである。ある種のアッセイの加減は約０.００８マイクロモル濃度であり、０.００７９４５または０.７９４のＩＣ５０は測定したＩＣ５０が０.００８未満であったことを示す。表１Ｂの化合物のデータは表２Ｂに包含させ、表１Ａの対応するデータは化合物構造と共に包含させる。表の化合物のデータは、先の出願、例えば、米国出願番号１２／８４３,４９４に見ることができる。
表２Ｂ. 表１Ｂの化合物のＣＤＫ９活性および選択したＮＭＲデータ。活性データは、特記しない限り中性種で測定した；ＴＦＡ塩を使用したとき、ＩＣ５０の前に“ＴＦＡ塩”と記載する。複数回ＩＣ５０測定をし、平均値ではなく個々の測定の計算値を示す。

Claims (47)

  1. 式(II)
    〔式中、
    Ａ１はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
    Ａ２はＮまたはＣＲ７であり；
    Ａ３はＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり；
    Ａ４はＮＲ９またはＯであり；
    Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
    Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
    Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；
    Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−またはＣ５−６−ヘテロアリール縮合Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
    ここで、Ｒ１６は場合によりハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
    Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４およびＣ５−１０ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、分枝鎖アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｒ２０から選択される０個、１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
    またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含んでよく、場合により置換されていてよい５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環に縮合していてよい６員、７員または８員ヘテロ環を形成でき、ここで、各該環の各々の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
    Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ(Ｒ２２)２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２２、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
    ２個のＲ２０が同一または隣接原子に存在するとき、それらが結合している原子と一体となって、３〜８員の炭素環または２個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含むヘテロ環を形成し、場合により、ハロ、オキソ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノおよびジメチルアミノから選択される２個までの基で置換されていてよく；
    Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
    Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、フェニルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
    Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
    Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)１−２−シクロアルキルおよび−(ＣＨ２)１−２−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよく；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその重水素化体もしくは互変異性体；
    ただし、本化合物は、ここに記載する化合物１〜３６７のいずれでもない。
  2. Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＨであり、場合によりＡ３がＣＣｌまたはＣＦである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ３がＨまたはハロである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ａ４がＮＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ａ４がＯである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ａ３がＣＦまたはＣＣｌ、好ましくはＣＣｌである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ４がＨまたはハロであり、好ましくはＲ４がＨである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ１が置換シクロヘキシルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ１が−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されたシクロヘキシルであり、
    ここで、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択されるか；
    またはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員または７員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよい、
    請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよい、請求項１１に記載の化合物。
  13. −Ｌ−Ｒ２が
    であり、ここで、Ｒ１０ＡおよびＲ１１ＡおよびＲ１２Ａが各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｍｅ、−ＯＨ、Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−エチル、エチニル、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｍｅである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ２が置換４−テトラヒドロピラニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｘが結合であり、ＬがＣＨ２である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 式(IIIＡ)
    〔式中、
    Ａ１はＮまたはＣＨであり；
    Ａ２はＮまたはＣＨであり；
    Ａ３はＣＦまたはＣＣｌであり；
    Ｌは場合により置換されていてよいＣ１−２アルキレンであり；
    Ｒ１はＸ−Ｒ１６であり；
    Ｘは結合またはＣ１−２アルキレンであり；
    Ｚはハロ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨまたはＣＯＮＨ２であり；
    Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−一部不飽和シクロアルキル、アリール−またはヘテロアリール縮合Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１０−一部不飽和ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
    ここで、Ｒ１６はハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ２２−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６分枝鎖ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
    Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｒ２２−ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｒ２２−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、分枝鎖アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールはＲ２０から選択される２個までの基で置換されていてよく；
    あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環員としてさらにＯ、ＮまたはＳを含み得る４〜６員、７員または８員ヘテロ環を形成でき、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
    Ｒ１９は場合により置換されていてよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールおよび場合により置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ２０は独立してオキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＯＯＲ２２、ＣＯＮＨ２およびＣＯ(ＮＲ２２)２から成る群から選択され；
    ２個のＲ２０が同一または隣接原子に存在するとき、それらが結合している原子と一体となって、３〜８員の炭素環または２個までのＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を環員として含むヘテロ環を形成し、場合により、ハロ、オキソ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノおよびジメチルアミノから選択される２個までの基で置換されていてよく；
    Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択され；
    Ｒ２２はＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝鎖アルキルおよびＣ３−６分枝鎖ハロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１およびアルコキシから成る群から選択され；
    Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４および場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４、場合により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１２および−Ｓ(Ｏ)０−２ＮＲ１３Ｒ１４から成る群から選択され；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成でき；
    Ｒ１２およびＲ１５は各々独立して水素、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−シクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)０−３−アリールおよび−(ＣＨ２)０−３−ヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝鎖アルキル、ハロアルキル、分枝鎖ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されていてよい４〜６員ヘテロ芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を形成できる。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩または重水素化体もしくは互変異性体。
  17. ＺがＣＮである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ａ１がＣＨである、請求項１６または１７に記載の化合物。
  19. Ａ２がＣＨである、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ４がＨである、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物。
  21. Ｒ３がＨまたはハロである、請求項１６〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. ＬがＣＨ２である、請求項１６〜２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｘが結合であり、Ｒ１６が場合により置換されていてよいシクロヘキシルである、請求項１６〜２２のいずれかに記載の化合物。
  24. 式(IV)
    〔式中、
    Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
    各Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択される場合により存在する置換基であり；同一のまたは隣接する環原子に存在する２個のＲ２１は環化して３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール環を形成でき；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成し、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
    Ａ３、Ｌ、Ｒ４およびＲ３は請求項１に定義したとおりである。〕
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または互変異性体。
  25. 式(Ｖ)
    〔式中、
    Ｒ２は置換Ｃ３−８シクロアルキルまたは置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルまたは置換フェニルであり；
    各Ｒ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２から成る群から選択される場合により存在する置換基であり；同一のまたは隣接する環原子に存在する２個のＲ２１は環化して３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール環を形成でき；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成し、ここで、該環の炭素原子は場合によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は場合によりＲ２１で置換されていてよく；
    Ａ３、Ａ４、Ｌ、Ｒ４およびＲ３は請求項１に定義したとおりである。〕
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または互変異性体。
  26. ＬがＣＨ２である、請求項２４または２５に記載の化合物。
  27. Ａ４がＮＨである、請求項２４〜２６のいずれかに記載の化合物。
  28. Ａ４がＯである、請求項２４〜２６のいずれかに記載の化合物。
  29. Ａ３がＣ−ＣｌまたはＣ−Ｆである、請求項２４〜２８のいずれかに記載の化合物。
  30. Ｒ４がＨである、請求項２４〜２９のいずれかに記載の化合物。
  31. Ｒ３がＨまたはハロまたはヒドロキシである、請求項２４〜３０のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｒ２が場合により置換されていてよいテトラヒドロピランまたは場合により置換されていてよいシクロプロピルである、請求項２４〜３１のいずれかに記載の化合物。
  33. Ｒ２がＣＮで置換されている、請求項３２に記載の化合物。
  34. −ＮＲ１７Ｒ１８が場合により置換されていてよいピロリジン、ピペリジン、オキサゼパンまたはモルホリンである、請求項２４〜３３のいずれかに記載の化合物。
  35. −ＮＲ１７Ｒ１８が式
    〔式中、Ｒ’はＨ、ＭｅまたはＥｔである。〕
    のものである、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
  36. 次のものから成る群から選択される、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物：
    １−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    ４−(((２’−(アゼチジン−３−イルアミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−(ピペリジン−４−イルアミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−(メチルスルホニル)プロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ４−(((２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(ビス((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(イソプロピルアミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−(((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((１Ｒ,３Ｒ)−３−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    １−(((２’−((４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((１−シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(２,２−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−(３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド
    ２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−Ｎ−メチルアセトアミド
    ２,２’−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アザンジイル)ビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド)
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−フルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    エチル２−(((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ)−２−メチルプロパノエート
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(１,４−オキサゼパン−４−イル)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ２−(((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ)−２−メチルプロパン酸
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−(((１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−(((１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ３−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロパンニトリル
    ３−((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)プロパンニトリル
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(ビス(２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    Ｃｉｓ−４−((５’−クロロ−６−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−１−(メトキシメチル)シクロヘキサノール
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
    エチル２−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−２−メチルプロパノエート
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)シクロヘキサンカルボキサミド
    ５’−クロロ−Ｎ６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ５’−クロロ−Ｎ６−((２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ４−(((５’−クロロ−５−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｒ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ５’−クロロ−Ｎ６−(((Ｓ)−２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−((ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    Ｎ２’−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−((Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｃｉｓ−４−((Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    １−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    ５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−(ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)−Ｎ６−((４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−[２,４’−ビピリジン]−２’,６−ジアミン
    ４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((((Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
    １−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    １−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
    １−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    ４−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)メタンスルホンアミド
    Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)プロパン−２−スルホンアミド
    Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
    メチル((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)カルバメート
    Ｎ−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)−２−メトキシアセトアミド
    ３−((ｔｒａｎｓ−４−((５’−クロロ−６−(((４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−２’−イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)−１,１−ジメチルウレア
    (Ｒ)−４−(((５’−クロロ−２’−((１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    (Ｓ)−４−(((５’−クロロ−２’−((１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３−メチルモルホリノ)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−((２’−(ｔｒａｎｓ−４−((ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−５’−クロロ−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−((５’−クロロ−２’−(ｔｒａｎｓ−４−((６−クロロピリミジン−４−イルアミノ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−２,４’−ビピリジン−６−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−((５−クロロ−６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−((６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−((５−クロロ−６−(５−クロロ−２−(ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシエチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イルアミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
    ４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび
    ４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    およびその薬学的に許容される塩類。
  37. 表１Ａおよび表１Ｂおよびその薬学的に許容される塩類から選択される、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
  38. 次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
    １−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル；
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−(１,４−オキサゼパン−４−イル)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    ４−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    ４−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    ４−(((６−(５−クロロ−２−(((ｔｒａｎｓ)−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)−３−ｏｘｏ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((ｃｉｓ)−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    ４−(((５’−クロロ−２’−(((ｃｉｓ)−４−(((Ｓ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；および
    ４−(((６−(５−クロロ−２−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン−４−イル)ピラジン−２−イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
    およびその薬学的に許容される塩類。
  39. 次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    １−(((５’−クロロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    １−(((２’−((４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−クロロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    １−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−(((Ｒ)−１−メトキシプロパン−２−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    １−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
    １−(((２’−((ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)アミノ)−５’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
    および
    １−(((５’−フルオロ−２’−((ｔｒａｎｓ−４−((２−メトキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−[２,４’−ビピリジン]−６−イル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル；
    およびその薬学的に許容される塩類。
  40. 治療に使用するための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
  42. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態が癌、自己免疫性障害、心肥大、ＨＩＶおよび炎症性疾患から選択される、請求項４１に記載の化合物。
  43. 処置を必要とする対象に請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ＣＤＫ９が介在する疾患または状態の処置方法。
  44. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態が癌、自己免疫性障害、心肥大、ＨＩＶおよび炎症性疾患から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. ＣＤＫ９が介在する疾患または状態が膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳の癌、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、泌尿生殖器癌、消化器癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵癌から成る群から選択される癌である、請求項４４に記載の方法。
  46. 請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
  47. 少なくとも２種の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
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