MXPA06013320A

MXPA06013320A - 2-esteril-4-oxazol-metanol-eteres y su uso como inhibidores de tirosina cinasa.

Info

Publication number: MXPA06013320A
Application number: MXPA06013320A
Authority: MX
Inventors: Edgar Voss; Walter-Gunar Friebe; Guy Georges; Birgit Bossenmaier; Thomas Friess; Christian Geletneky; Irene Kolm
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-05-25
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2007-02-02
Also published as: AU2005247589A1; JP2008500299A; EP1756097A1; CA2565263A1; KR20070030190A; TW200701980A; US7163953B2; CN1950367A; AR049638A1; RU2006145896A; US20050267178A1; WO2005116020A1; BRPI0511505A

Abstract

Los objetivos de la presente invencion son los compuestos de formula (I) (ver formula (I)) sus sales farmaceuticamente aceptables, formas enantiomericas, diastereomeros, racematos, la preparacion de los compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contienen y su elaboracion, asi como el uso de los compuestos antes mencionados en el control o prevencion de enfermedades como el cancer.

Description

2-ESTIRIL-4-OXAZOL-METANOL-ETERES Y SU USO COMO INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de benziléter, a un proceso para su elaboración, composiciones farmacéuticas que los contienen y su elaboración así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas tirosin-cinasas (PTKs) catalizan la fosforilación de residuos tirosil en varias proteínas involucradas en la regulación del crecimiento y diferenciación celular (Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol . 8 (1996) 394-401). Tales PTKs pueden ser divididas en los receptores tirosin-cinasas (por ejemplo src, lck) . Se conoce que muchos oncogenes codifican proteínas que son aberrantes tirosin-cinasas capaces de causar transformación celular (Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) .443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Cap. 13). También la sobre-expresión de una tirosin-cinasa proto-oncogénica normal puede resultar en enfermedades proliferativas . Se sabe que el receptor de tirosin-cinasas de la familia REF.: 176273 HER como HER-2 y EGFR (HER-1) son con frecuencia aberrantemente expresadas igual que en los cánceres humanos tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal (colon, rectal o cáncer de estómago) , leucemia y de ovario, bronquial y cáncer pancreático. Niveles altos de estos receptores se correlacionan con pobres prognosis y respuestas para el tratamiento (Wright, C, et al., Br . J. Cáncer 65 (1992) 118-121) . Consecuentemente, se ha reconocido que inhibidores del receptor de tirosin-cinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células de cáncer de mama. Por consiguiente muchos compuestos de moléculas pequeñas así como anticuerpos monoclonales están en ensayos clínicos para el tratamiento de varios tipos de cáncer (Baselga, J., and Hammond, L.A. , Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M. , and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24) . Algunos oxazoles sustituidos son conocidos en el campo. WO 098/03505, EP 1 270 571, WO 001/77107, WO 003/031442 y WO 003/059907 revelan compuestos heterociclos relacionados como inhibidores de tirosin-cinasa. Sin embargo permanece una necesidad de nuevos compuestos con propiedades terapéuticas mejoradas, tales como actividad mejorada, toxicidad disminuida, mejor solubilidad y perfil farmacocinético mejorado, para nombrar solamente algunas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, fórmula I en donde R1 es cloro o flúor R2 es hidrógeno; o flúor; R3 es hidrógeno; halógeno; alquilo o alcoxi; y todas las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Los compuestos de la presente invención muestran actividad como inhibidores del mecanismo de señalización HER y consecuentemente poseen actividad antiproliferativa. Objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas, diastereómeros y racematos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y alteraciones como se han mencionado antes, o en el control o prevención de las enfermedades, especialmente de las enfermedades y desordenes mencionados anteriormente como los cánceres comúnmente en humanos (por ejemplo, cáncer en pulmón, cáncer gastrointestinal (colon, recto o cáncer de estómago) leucemia y ovario, bronquial y cáncer de páncreas) o en la elaboración de los correspondientes medicamentos. Como se usa aquí, el término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena simple o ramificada, saturada que contiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2, átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo. Como se usa aquí, el término "alcoxi" significa un grupo alquilo como se define anteriormente, que se une a un átomo de hidrógeno, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi . El término "halógeno" como se usa aquí denota flúor, cloro, o bromo, preferiblemente flúor, o cloro, más preferiblemente flúor. Tal como se usa aquí, cuando se refiere al receptor de tirosin-cinasas de la familia HER como HER-2 y EGFR (HER-1) , el acrónimo "HERS" se refiere al receptor epidermal humano y el acrónimo "EGFR" se refiere al receptor del factor de crecimiento epidermal . Tal como se usa aquí, y en relación a la masa espectrométrica (EM) el término "ESI+" se refiere al modo de ionización positiva de electro-aspersión y el término "API+" se refiere al modo de ionización positiva de la presión atmosférica. Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden existir en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales acidas convencionales de adición que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I y están formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados. Sales acidas simples de adición incluyen esos derivados de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y esos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y similares. La modificación química de un compuesto farmacéutico (esto es un fármaco) a una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad química y física mejoradas, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de compuestos. Ver, por ejemplo, Bastin, R.J. et. al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435. Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables, que están formadas con ácido p-tolueno-sulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftaleno-disulfónico, ácido metanosulfónico y ácido clorhídrico.

Preferiblemente R1 es cloro. Preferiblemente R3 es hidrógeno; metilo; metoxi; flúor o cloro. Una representación preferida de la invención son los compuestos de fórmula I, en donde R1 es cloro.

Tal compuesto es por ejemplo: l-[2- (4-{2-[2- (4-Cloro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -benziloxi) -etil] -1H- [1,2,3] triazol . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una modalidad preferida de la presente invención es el compuesto: 1- [2- (4-{2- [2- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -benziloxi) -etil] -1H- [1,2,3] triazol . Otra modalidad preferida son los compuestos de fórmula I , en donde R1 es flúor. Aún otra modalidad preferida son compuestos de fórmula I, en donde R1 es cloro; y R3 es hidrógeno . Otra modalidad preferida son compuestos de fórmula I, en donde R3 es hidrógeno.

Aún una modalidad preferida de la invención son compuestos de fórmula I, en donde R3 es alquilo. Otra modalidad preferida son compuestos de fórmula I , en donde R3 es alcoxi . Otra modalidad preferida son los compuestos de fórmula I , en donde R3 es flúor. Otra modalidad preferida son los compuestos de fórmula I, en donde R3 es cloro. Aún otra modalidad de la invención es un proceso para la elaboración de los compuestos de fórmula I, en donde (a) el compuesto de fórmula V fórmula V, en donde R3 tiene el significado dado aquí anteriormente para la fórmula I , reacciona con el compuesto de fórmula IV fórmula IV, en donde R1 y R2 tiene el significado dado anteriormente para la fórmula I, para dar el respectivo compuesto de fórmula I; (b) el compuesto de fórmula I se aisla a partir de la mezcla de reacción, y (c) si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable . Los derivados de benziléter de la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, pueden estar preparados por cualquier proceso conocido para ser aplicable en la preparación de compuestos químicamente relacionados por un experto en el campo. Tales procesos, cuando se usan para preparar los derivados de benziléter de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, están provistos como una característica más de la invención y están ilustrados por los siguientes ejemplos representativos del esquema de reacción 1, en los que, a menos que de lo contrario R1, R2 y R3 tengan el significado dado aquí anteriormente. Las primeras materias necesarias pueden ser obtenidas por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales primeras materias se describe en los ejemplos que se acompañan. Alternativamente las primeras materias necesarias se pueden obtener por procedimientos análogos a éstos ilustrados que están incluidos en las técnicas ordinarias de química orgánica.

Esquema de reacción 1 Un método preferido para la síntesis de los compuestos de fórmula I se describen en el esquema de reacción 1, y empieza partiendo de los correspondientes benzaldehídos de fórmula la, en donde R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente para la fórmula I . La primer etapa de la secuencia de reacción es una condensación de Knoevenagel con ácido malónico y decarboxilación concomitante, produciendo ácidos acrílicos de fórmula II. La reacción se lleva a cabo habitualmente en solventes como piridina, N-metilpirrolidinona (?MP) , acetonitrilo, ?,?-dimetil-formamida (DMF) y mezclas de los mismos a temperaturas superiores a 140°C. Habitualmente bases usadas son piperidina, trietilamina y diisopropilamina. Los ácidos acrílicos obtenidos de fórmula II se convierten en sus amidas correspondientes de fórmula III por métodos estándar con cloruro de oxalilo en solventes como tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, DMF y mezclas de los mismos a temperaturas que varían entre -30 °C y 40 °C. La adición de amoníaco proporciona dichas amidas de fórmula III.

Los cloruros de fórmula IV se pueden sintetizar por un método comúnmente conocido o una modificación del mismo. Amidas de fórmula III y 1, 3-dicloroacetona están sujetos a una secuencia de condensación/deshidratación proporcionando los compuestos de fórmula IV. Solventes habituales para reacciones de este tipo son tolueno, xileno, benceno, acetona y cloroformo. Si se desea, la reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones libre de solvente. Las temperaturas de reacción pueden variar desde 50°C a 150°C. Los derivados de benziléter de fórmula I pueden ser obtenidos por reacciones bien conocidas por alguien experto en el campo, por ejemplo por alquilación de compuestos de fórmula V, en donde R3 tiene el significado dado anteriormente para la fórmula I, con compuestos de fórmula IV de acuerdo con el esquema de reacción 1. Habitualmente la alquilación se lleva a cabo en presencia de yoduro potásico o yoduro sódico en solventes como DMF, metanol, etanol y isopropanol. Bases habituales para esta reacción son metilato de sodio, hidruro de sodio o diisopropil amida de litio. Las temperaturas de reacción pueden variar desde 50°C a 150°C. El intermediario fenólico de fórmula V puede estar preparado por reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII fórmula VI formula VII, en donde A denota un grupo protector adecuado como se define posteriormente, y uno de X e Y denota un grupo hidroxi, mientras que el otro denota un grupo saliente adecuado E como se define posteriormente, y siguiente extracción del grupo de protección A. Reacciones de compuestos de fórmula VI con compuestos de fórmula VII son bien conocidos en el campo. Habitualmente, tal reacción de alquilación se puede llevar a cabo en solventes como DMF, metanol, etanol, isopropanol.

Bases habituales para esta reacción son carbonatos alcalinos, metilato sódico, hidruro sódico o diisopropilamina. Las temperaturas de reacción pueden variar desde 20°C a 150°C. Otros procedimientos preferidos de alquilación hacen uso de carbonatos alcalinos como bases en solventes como cetonas, por ejemplo carbonato de cesio en butanona a temperatura de reflujo, o hidruro sódico en DMF a temperatura ambiente. Grupos salientes adecuados E se usan habitualmente en reacciones de alquilación y son bien conocidos por expertos en el campo. Ejemplos de tales grupos salientes son, entre otros, los aniones de halógenos, especialmente yoduro, bromuro cloruro, p-toluenosulfonato (tosilato) , metanosulfonato (mesilato) , trifluorometanosulfonato (triflato) o el grupo azido. El grupo hidroxi protector A como se menciona aquí es un grupo protector convencional coonocido por expertos. Ejemplos son terc-butoxicarbonilo (boc) , propen-3-ilo (alilo) , trifenilmetilo (tritilo) y grupos sililo, por ejemplo terc-butil-dimetil-sililo, triisopropil-sililo . La eliminación de un grupo protector en un heteroátomo depende de la naturaleza del grupo. Ejemplos habituales son la eliminación de un grupo triptilo bajo condiciones acídicas, por ejemplo con ácido fórmico acuoso en tetrahidrofurano (THF) bajo reflujo o eliminación de un grupo terc-butoxicarbonilo con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente o la eliminación de un grupo sililo sustituido con fluoruro de tetrabutilamonio en THF acuoso a temperatura ambiente. Un grupo alilo puede fácilmente ser eliminado por tratamiento del sustrato con cantidades catalíticas de complejo de paladio, por ejemplo Pd(PPh3)4 en diclorometano en presencia de un aceptor alilo tal como ácido 1, 3-dimetilbarbitúrico. Compuestos de formula V son nuevos y también objetivo de esta invención. Los compuestos de fórmula I pueden contener un centro quiral y pueden luego estar presentes en una forma racémico o en una forma óptimamente activa. Los racematos pueden ser separados de acuerdo con métodos conocidos en los enantiómeros. Por ejemplo, sales diastereoméricas que pueden ser separadas por cristalización están formadas a partir de mezclas racémicas por reacción con un ácido óptimamente activo tal como por ejemplo ácido D- o L-camforsulfónico. Alternativamente la separación de los enantiómeros puede también conseguirse usando cromatografía en fases quirales CLAR que están comercialmente disponibles . Los compuestos de ' fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicamente valiosas. Ha sido descubierto que los compuestos inhiben el mecanismo de señalización HER y muestran actividad antiproliferativa. Consecuentemente los compuestos de la presente invención son útiles en la terapia y/o prevención de enfermedades con la sobre-expresión conocida del receptor de tirosin-cinasas de la familia HER como HER-2 y EGFR (HER-1) , especialmente en la terapia y/o prevención de enfermedades mencionadas anteriormente. La actividad de los presentes compuestos como inhibidores del mecanismo de señalización está demostrado por los siguientes ensayos biológicos: Inhibición de la fosforilación HER-2 en línea celular Calu-3 tumoral 2xl05 células Calu-3 (ATTC HTB-55) por pozo se colocaron en placas de 12 pocilios. Después de 4 días las células se dejaron sin alimento durante 16 horas en Medio Tagle Modificado por Dulbecco (DMEM) /O.5% Suero de ternera fetal (FCS) /1% Glutamina. Durante un periodo de 16h la células se incubaron con una . solución del compuesto de prueba en dimetiisulfóxido (DMSO) , por lo tanto la concentración final del compuesto es 1 µM y el volumen final de DMSO es 0.5%. Posteriormente las células se lisaron en tampón de lisado que contiene Tritón) (R)X-100, Glicerol 10%, ácido etilenglicol-bis (2-aminoetiléter) -N,N,N' ,N' -tetraacético (EGTA) 1 mM, MgCl2 1.5 mM, NaCl 150 mM, tampón de pH 7.5 de ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico (HEPES) 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) lmM, 10 µg/mL Aprotinina y 0.4 mm de Ortovanadato (Na3V0 ) . Los lisados celulares se analizaron sobre un gel electroforético de poliacrilamida de dodecilsulfatosódico (SDS PAGE) y luego se transfirieron a una membrana de ni trocelulosa detectada con un anticuerpo específicamente reconocido el pY 1248 en HER-2 (residuo de tirosina 1248 epidermal del receptor 2 humana fosforilada) . Después de la incubación con un anticuerpo anticonejo junto con POD (Peroxidasa disponible de Biorad, munich, Alemania) las señales fueron detectadas por quimiluminiscencia (ECL, Amersham) . La inhibición de la fosforilación de HER-2 se calcula como un porcentaje del control, que se trata solamente con DMSO. El porcentaje de inhibición fué calculado de conformidad con la siguiente fórmula : Inhibición en % = 100 - (Señal fosforilada-HER 2 del ejemplo de Prueba * 100/señal fosforilada-HER-2 de control de DMSO) . Con todos los compuestos se detectó una inhibición significante de la fosforilación de HER-2, que se ejemplifica por los compuestos mostrados en la Tabla 1. El compuestos de referencia como se usa aquí es 1- [4- (4-{2- [2- (4-Trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi } - fenil ) -butil] -1H- [1, 2 , 3] triazol (Ejemplo 4, p 88, WO 001/77107) .

Tabla 1: Ensayo de inhibición del tumor in vivo: Para generar tumores primarios, se inyectan subcutáneamente células no-pequeñas de cáncer de pulmón (NSCLC) (Por ejemplo Calu-3 (ATTC HTB-55) o células A549 (ATTC CCL-185)) (4-5.0xl06 en un volumen de 100 µl ) en el flanco izquierdo beige de SCDI de hembra (Inmunodeficiente severo combinado / ratón de color beige disponible en Charles River, Sulzfeld, Alemania) o BALB/c desnudos (Ratones de mutación espontánea desnudos BALE/c (homocigotos) disponibles en Taconic Europe, Ry, Dinamarca) . La células se descongelan y se expanden in vi tro antes se usarlas en el experimento.

Los ratones se asignan a grupos de tratamiento 14-21 días después de la inyección celular. Para agrupar (n = 10-15 ratones por grupo) , los animales se eligen aleatoriamente para conseguir un volumen significativo del tumor primario de ca. 100-150 mm3 por grupo. Los compuestos del ensayo se administran oralmente una vez al día como una suspensión en gelatina 7.5 % NaCl 0.22% con un volumen de administración de 10 ml/kg basado en pesos corporales actuales. El tratamiento se inicia un día después de actuar, y no se lleva a cabo hasta el día 20-50, el día final del estudio. Los tumores primarios subcutáneos se miden dos veces por semana, empezando prioritariamente por una elección aleatoria, en dos dimensiones (longitud y anchura) usando un calibrador electrónico. El volumen del tumor primario se calcula usando la fórmula: V[mm3] = (longitud [mm] x anchura [mm] x anchura [mm] ) /2. Además, el peso corporal de todos los animales se registran como mínimo dos veces por semana. Finalmente, al final del estudio los tumores se extirpan y se pesan. Los compuestos de acuerdo con esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, estar también efectuada rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o via parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas antes mencionadas se pueden obtener de acuerdo con esta invención con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos o orgánicos. Lactosa, almidón o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden ser usadas, por ejemplo, tal como excipientes para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Excipientes adecuados para cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza del principio activo no se requiere, sin embargo, excipiente en caso de cápsulas blandas de gelatina. Excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias con valor terapéutico. Composiciones farmacéuticas comprenden por ejemplo siguiente : a) Formulación de comprimidos (Granulación húmeda) : Procedimiento de elaboración: 1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los granulados a 50°C. 3. Se pasan los granulados a través de del equipo para moler adecuado. 4. Se añade el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una máquina de comprimir adecuada . b) Formulación de cápsulas: Procedimiento de elaboración : 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos. 2. Se añade los productos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se rellenan en cápsulas adecuadas. c) Microsuspensión: 1. Se pesan 4.0 g de cuentas de cristal en un tubo hecho a medida de GL 25.4 cm (las cuentas llenan la mitad del tubo) . 2. Añadir 50 mg de compuesto, dispersar con espátula y vórtex. 3. Añadir 2 ml de solución de gelatina (peso cuentas: solución de gelatina = 2:1) y vórtex. 4. Tapar y envolver en papel de aluminio para proteger de la luz . 5. Preparar un contrapeso para el molino. 6. Triturar durante 4 horas, 20/s en un molino Retsch (para algunas sustancias hasta 24 horas a 30/s) . 7. Extraer la suspensión de las cuentas con dos capas de filtro (100 µm) en un suporte de filtro, asociar en un recipiente vial por centrifugación a 400 g durante 2 min. 8. Pasar el extracto a un cilindro de medida. 9. Repetir el lavado con pequeños volúmenes (aquí etapas de 1 ml) hasta que se alcance el volumen final o el extracto sea claro . 10. Llenar hasta volumen final con gelatina y homogeneizar . La preparación descrita anteriormente proporciona microsuspensiones de compuestos de fórmula I-A con tamaños de partícula entre 1 y 10 um. Las suspensiones son adecuadas para aplicaciones orales y se pueden utilizar en el ensayo in vivo descrito anteriormente. Medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos y un transportador terapéuticamente inerte también son objetivos de la presente invención, como lo es un proceso para su elaboración, que implica llevar uno o más compuestos de la presente invención y/o sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias con valor terapéutico en una forma de administración galénica junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes . De acuerdo con la invención los compuestos de la invención así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades. Basado en su inhibición de la ruta de señalización HER y su actividad antiproliferativa, dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer en humanos o animales y para la producción de los medicamentos correspondientes. La dosis depende de varios factores tales como la forma de administración, la especie, la edad y/o el estado de salud del individuo. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que contiene uno o mas compuestos de la fórmula I junto con los excipientes farmacéuticamente aceptables. Aún otra modalidad de la invención es la composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento tumoral . Aún otra modalidad de la invención es el uso del compuesto de la fórmula I para el tratamiento de cáncer. Aún otra modalidad de la invención es el uso del compuesto de la fórmula I para la obtención de los correspondientes medicamentos para la inhibición del crecimiento tumoral. Los siguientes ejemplos y referencias se proveen para ayudar la comprensión de la presente invención, el verdadero propósito de ésta se publica en las reivindicaciones adjuntas. Se entiende que se pueden hacer modificaciones en los procedimientos publicados sin desviarse del espíritu de la invención.

Ejemplos: Ejemplo 1 1- [2- (4- {2- [2- (E) - (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi) -etil] -1H- [1,2,3] triazol A una suspensión de 49.0 g (244 mmol) ácido 3- (4- cloro-2-fluoro-fenil) -acrílico en 300 ml de tetrahidrofurano y 2.8 ml N,N-dimetilformamida se añadió una solución de 26.2 ml (305 mmol) de cloruro de oxalilo en 50 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a 0°C al cabo de 45 min. Se continuó agitando a 0-5°C durante 30 min. y 2 h a temperatura ambiente después. La solución resultante se enfrió a 0-5°C otra vez y luego se añadió al cabo de 15 min. a 750 ml de solución acuosa de amónico 25%. El tetrahidrofurano se destiló al vacío, la amida precipitada se recogió, se lavó con agua y heptano, luego se secó a 40°C al vacío. Producido: 45.9 g (94%) de 3- (4-Cloro-2- fluoro-fenil) -acrilamida. XH-RMN(400MHz, D5-DMSO) : d = 6.72(d, 1H, 2-H) , 7.23(br, 1H, NH) , 7.35(d, 1H, 5'-H), 7.44(d, 1H, 3-H) , 7.50(d, 1H, 3 ' -H) , 7.68(br, 1H, NH) , 7.95(dd, 1H, 6 ' -H) . 45.0 g (225 mmol) de 3- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -acrilamida, 35.5 g (280 mmol) de 1, 3-dicloroacetona y 500 ml de tolueno se llevaron a temperatura de reflujo durante de 24 h con extracción continua de agua usando el método de Dean-Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente y hacer dos lavados con 80 ml de agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se agitó con 80 ml de metanol durante 30 min., el precipitado filtrado, se lavó con metanol frío, se agitó con n-heptano, se aspiró y se secó al vacío a 40°C. Producido: 28.9 g (47%) 2- [2- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -4-clorometil-oxazol . 1H-RMN(400MHz, D6-DMS0) : d = 6.72(d, 1H, 1 ' -H) , 7.35(d, 1H, 5"-H), 7.44(d, 1H, 2'-H), 7.50(d, 1H, 3"-H), 7.95(dd, 1H, 6"-H) , 8.21 (s, 1H, 5-H-oxazol) . 380 mg (15 mmol) de hidruro sódico 95% se añadieron una solución de 3.00 g (13.7 mmol) 4- (2- [1 , 2 , 3 ] triazol-1-il-etoximetil ) -fenol en 70 ml de N,N-dimetilformamida y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego 3.73 g lavarlo con agua, un poco de metanol, acetato de etilo/heptano 2:1 y éter, y se secó a 40°C al vacío, se obtuvieron 341 mg (78%) de 1- [ 2 - ( 4- { 2 - [ 2 - ( E) - ( 4-cloro-fenil ) -vinil ] -oxazol- 4 -i lmetoxi } -benziloxi ) -etil] -1H-[1 , 2 , 3 ] triazol fue obtenido. EM: M = 455.1 (ESI + ) . 1H-RMN(400MHz, D6-DMSO) : d = 3.79(t, 2H, CH2-CH2-triazol), 4.40 (s, 2H, OCH2-Ph) , 4.57 (t, 2H, CH2-triazol) , 5.01 (2, 2H, OCH2-oxazol) , 6.98 (d, 2H, r-H) , 7.17 (d, 2H, Ar-H) 7.24 (d, 1H, vinil-H) , 7.35 (d, 1H, Ar-H), 7.52 8d, 1H, vinil-H), 7.33 (d, 1H, Ar-H), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.93 (dd, 1H, Ar-h) , 8.80 (s, 1H, triazol) .8.23 (s, 1H, oxazol) .

Ejemplo 2 1- [2- (4- {2- [2- (E) - ( -Cloro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -benciloxi)-etil] -1H- [1,2,3] triazol 25 mg (1.0 mmol) 95% de hidruro de sodio fué dado a una solución de 219 mg (1.0 mmol) 4- (2-[ 1 , 2 , 3 ] triazol-1-il-etoximetil ) -fenol en 5 ml N,N-dimetilformamida y se mezcló por 15 min. a temperatura ambiente. Después se agregó 254 mg (1.0 mmol ) 2- [2- (4-cloro-fenil) -vinil] -4-clorometil-oxazol y se mezcló continuamente durante toda la noche. La mezcla fué apagada con agua, mezclada por 1 h y el precipitado se aisló por filtración. Después se lavó con agua, un poco de metanol, acetato/heptano etílico 2:1 y éter y se secó a 40°C en vacío, se obtuvo 341 mg (78%) 1 - [ 2 - ( 4- { 2 - [ 2 - ( E ) - ( 4 -cloro- f enil-vinil ] -oxazol-4-ilmetoxi] -benciloxi) -etil] -1H- [l,2,3]triazol. MS: M = 437.3 (API+) .

XH-RMN( 400MHz, D6-DMSO) : d = 3.80 (t, 2H, CH2-CH2- triazol), 4.40(s, 2H, OCH2-Ph) , 4.58 (t, 2H, CH2-triazol ) , 5.01(s, 2H, OCH2-oxazol) , 7.00 (d, 2H, Ar-H), 7.17 (d, 2H, ArH) 7.18 (d, 1H, vinil-H), 7.48 (d, 2H, Ar-H), 7.53 (d, 1H, vinil-H), 7.74(d, 2H, Ar-H), 7.75(s, 1H, triazol), 8.08 (s, 1H, triazol), 8.21 (s, 1H, oxazol).

Lista de Referencias Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16 Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427- 435 Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol . 8 (1996) 394-401 EP 1 270 571 Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt . 13 Ranson, M. , and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24 Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2 WO 001/77107 WO 003/031442 WO 003/059907 WO 098/03505 Wright, C, et al . , Br. J. Cáncer 65 (1992) 118-121 Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de la fórmula I fórmula I caracterizado porque R1 es cloro; o flúor; R2 es hidrógeno; o flúor; R3 es hidrógeno; halógeno; alquilo o alcoxi; y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es cloro.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque son: 1- [2- (4-{2- [2- (4-Cloro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-benciloxi) -etil] -1H- [1,2,3] triazol; y 1- [2- (4-{2- [2- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-benciloxi) -etil] -1H- [1,2,3] triazol;

4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R3 es hidrógeno.

5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R3 es alquilo.

6. Proceso para la elaboración de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque (a) el compuesto de la fórmula V fórmula V en donde R3 tiene el significado dado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV fórmula IV en donde R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, para dar el compuesto respectivo de la fórmula I; (b) el compuesto de la fórmula I se aisla de la mezcla de reacción; y (c) si se desea, convertir en una sal farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con los excipientes farmacéuticamente aceptables .

8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para la inhibición de crecimiento tumoral.

9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de cáncer.

10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de medicamentos correspondientes para la inhibición de crecimiento tumoral.