JP2020522465A - Plk1阻害剤としてのピロール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Zが1つ又は2つの窒素環員、ならびに任意にN及びOから選択される1つのさらなるヘテロ原子環員を含有する5員ヘテロアリール環であり;
環Xが0、1、又は2つの窒素ヘテロ原子環員を含有する6員炭素環式又は複素環式芳香環であり;
環YがN、O、及びSから選択される1又は2つのヘテロ原子環員を含有する6員炭素環式環又は5又は6員複素環式芳香環であり;
Ar1が単環式5又は6員芳香環であり、N、O、及びSから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を任意に含有し、1つ以上の置換基R5で置換されていてもよく;
mが0、1、又は2であり;
nが0、1、又は2であり;
R1が、
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- カルボキシル;
- C(O)O(Hyd1);
- CONH2;
- アミノ;
- −(Hyd2)NH;
- (Hyd2)2N;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1- 5炭化水素基;
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素及びフッ素からさらに選択され;
Hyd1及びHyd2が同じ又は異なり、かつC1- 4炭化水素基であり;
R2が水素及びC1- 4炭化水素基から選択され;
R3が水素及びC1- 4炭化水素基から選択され;
R4が、
- フッ素;
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- カルボキシル;
- C(O)O(Hyd1);
- CONH2;
- アミノ;
- −(Hyd2)NH;
- (Hyd2)2N;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基
から選択され;
R5がハロゲン;O−Ar2;シアノ、ヒドロキシ;アミノ;Hyd1−SO2−、及び炭化水素基中の炭素のすべてではなく0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族C1−8炭化水素基から選択され;
Ar2がハロゲン;シアノ、及び1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4炭化水素基から選択される1又は2つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり;
R6がハロゲン、シアノ、ニトロ、及びQ1−Ra−Rb群から選択され;
Q1が存在しないか、C1−6飽和炭化水素リンカーであり;
Raが存在しないか、O;C(O);C(O)O;CONRc;N(Rc)CO;N(Rc)CONRc、NRc;S;SO;SO2;SO2NRc;及びNRcSO2から選択され;
Rbが、
- 水素;
- 炭化水素基中の炭素原子の0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
- Cyc1群
から選択され;
Cyc1がN、O、及びSから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル;アミノ;(Hyd2)NH;(Hyd2)2N;及び炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子又はN及びOから選択される1もしくは2つのヘテロ原子環員を含有する5員もしくは6員ヘテロアリール基で置換されていてもよいC1−5炭化水素基から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族4−7員炭素環式又は複素環式環基であり;
Rcが水素及びC1−4非芳香族炭化水素基から選択され;
R7がR4から選択される
式(1)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
(i)R1がメチルであり、R4が4−シアノ又は4−カルバモイル基である化合物;
(ii)R6がヒドロキシ、メトキシメチル、又は非置換もしくはフルオロ置換C1−8アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)である化合物;
(iii)環Zが(2H)−ピラゾール環であり;Ar1が非置換フェニルであり、R2がメチルであり;R3が存在せず、環Yがフェニルであり;nが0であり;R6がSO2NH2であり;環Xがフェニルであり;R1が水素であり;mが0又は1であり;R4が4−メトキシ、4−クロロ、又は4−ブロモである、化合物;
(iv)化合物3−フェニル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−(2−メトキシカルボニルフェニル)−イソオキサゾール、3−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−5−(2−メトキシカルボニルフェニル)−イソオキサゾール;
(v)環Zがイソオキサゾール環であり;Ar1がイソオキサゾールの3位に結合した非置換4−ピリジル基であり;R2及びR3が両方とも存在せず;環Xがフェニルであり;R1が水素であり;mが1であり;R4が4−フルオロであり;Yがフェニルであり、nが0であり、R6が4−メトキシ、エトキシ、もしくは4−ジメチルアミノであるか、又はYが4−ピリジル、nが0であり、R6が2−アセチルアミノ(ピリジン窒素原子に対してアセチルアミノオルト)のいずれかである、化合物;
(vi)環Zがイソオキサゾール環であり、Ar1がイソオキサゾールの3位に結合した非置換4−ピリジル基であり;R2及びR3が両方とも存在しない、化合物;
(vii)環Zがピロール環であり;Ar1がピロール環の2位に結合した非置換の2−チエニル又はフェニル基であり;R2及びR3が両方とも水素であり;Yが2−チエニル基であり;nが0であり;R6が2−チエニル基の5位に結合したCHO又はCO2Me基であり;Xがフェニルであり;R1が水素であり;mが1であり;R4が4−フルオロ又は4−メトキシである、化合物;
(viii)Zがイソオキサゾール環であり、R4がアゼチジン−4−イルオキシ基である、化合物;又は
(ix)化合物4−{4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(2−ピペリジルエトキシ)フェニル]イソオキサゾール−5−イル}フェノール;4−メトキシ−1−{4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジルエトキシ)フェニル]イソオキサゾール−3−イル}ベンゼン;及び4−メトキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−プロプ−2−エニルオキシフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]ベンゼン
以外であることを条件とする、態様1.1に記載の化合物。
−塩素;
−臭素;
−ヒドロキシル;
−シアノ;
−カルボキシル;
−アミノ;
−−(Hyd2)NH;
−(Hyd2)2N;
−炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基;
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素からさらに選択されることを条件とする、態様1.1〜1.23のいずれか1つに記載の化合物。
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- カルボキシル;
- アミノ;
- メチルアミノ;
- ジメチルアミノ;
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基:
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素からさらに選択されることを条件とする、態様1.24に記載の化合物。
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- アミノ;
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基:
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素からさらに選択されることを条件とする、態様1.25に記載の化合物。
- ヒドロキシル;
- アミノ;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基;
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素からさらに選択されることを条件とする、態様1.26に記載の化合物。
- ヒドロキシル;
- アミノ;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4炭化水素基;
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素からさらに選択されることを条件とする、態様1.27に記載の化合物。
- フッ素;
- 塩素;
- 臭素;
- シアノ;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基
から選択される、態様1.1〜1.41、1.43、及び1.44のいずれか1つに記載の化合物。
- フッ素;
- 塩素:
- 臭素;
- シアノ;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0又は1つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4炭化水素基
から選択される、態様1.45に記載の化合物。
- フッ素;
- 塩素;
- 臭素;
- シアノ;ならびに
アルキル基中の炭素の0又は1つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、アルキル基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基
から選択される、態様1.46に記載の化合物。
- フッ素;
- 塩素;
- 臭素;ならびに
- アルキル基中の炭素の0又は1つがヘテロ原子Oで置き換えられ、アルキル基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基
から選択される、態様1.47に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
−Cyc1群;
から選択され、ただし、RaがC(O)O又はCONRcの場合、そのときRbが水素からさらに選択されることを条件とする、態様1.1〜1.110のいずれか1つに記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子の0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、C1−8非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
−Cyc1群
から選択される、態様1.111に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが0又は1つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、、フッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
−Cyc1群
から選択される、態様1.112に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが0又は1つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、、Cyc1群で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
−Cyc1群
から選択される、態様1.113に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子の1つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
−Cyc1群
から選択される、態様1.114に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子の1つがヘテロ原子Nで置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基;及び
−Cyc1群
から選択される、態様1.115に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが0又は1つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基
から選択される、態様1.117に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子のすべてではないが0又は1つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、Cyc1群で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基
から選択される、態様1.118に記載の化合物。
−炭化水素基中の炭素原子の1つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられているC1−8非芳香族炭化水素基
から選択される、態様1.119に記載の化合物。
炭化水素基中の炭素原子の1つが窒素ヘテロ原子で置き換えられているC1−8非芳香族炭化水素基から選択される、態様1.1〜1.120のいずれか1つに記載の化合物。
末端ジメチルアミノ基を形成するために、炭化水素基中の炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換えられているC1−8非芳香族炭化水素基から選択される、態様1.111〜1.121のいずれか1つに記載の化合物。
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、Ar1、X、及びYが、態様1.1〜1.6及び1.16〜1.146のいずれか1つで定義された通りである、式(2)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
R1がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、(ジメチルアミノ)メチル、及び(メトキシ)メチルから選択され;
R2が水素であり;
R3が水素であり;
R4が存在しないか、又は塩素及びフッ素から選択され;
Ar1が臭素、フッ素、塩素、フェノキシ、イソプロピル、メタンスルホニル、及びシアノから選択される1つ又は2つの置換基R5で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり;
Xがフェニル及びピリジルから選択され;
mが0又は1であり;
Yがフェニル、ピリジル、及びチエニルから選択され;
nが0又は1であり;
R6が上記のTable 1のA〜AM群から選択され;
R7が塩素、フッ素、及びメトキシから選択される
態様1.147に記載の化合物。
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中:
Zが1つ又は2つの窒素環員及び任意にN及びOから選択される1つのさらなるヘテロ原子環員を含有する5員ヘテロアリール環であり;
環Xがベンゼン又はピリジン環であり;
環Yがベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり;
Ar1が1つ以上の置換基R5で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり;
mが0、1、又は2であり;
nが0、1、又は2であり;
R1が、
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- CONH2;
- アミノ;
- −(Hyd2)NH;
- (Hyd2)2N;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基;
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素及びフッ素からさらに選択されることを条件とし;
Hyd1及びHyd2が同じ又は異なり、かつC1−4炭化水素基であり;
R2が水素及びC1−4炭化水素基から選択され;
R3が水素及びC1−4炭化水素基から選択され:
R4が、
- フッ素;
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- カルボキシル;
- C(O)O(Hyd1);
- アミノ;
- −(Hyd2)NH;
- (Hyd2)2N;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基
から選択され;
R5がハロゲン;O−Ar2;シアノ、ヒドロキシ;アミノ;Hyd1−SO2−、及び炭化水素基中の炭素のすべてではなく0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族C1−8炭化水素基から選択され;
Ar2がハロゲン;シアノ、及び1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4炭化水素基から選択される1又は2つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり;
R6がQ1−Ra−Rb群であり;
Q1が存在しないか、C1−3飽和炭化水素リンカーであり;
RaがO;C(O);C(O)O;CONRc;N(Rc)CO;N(Rc)CONRc、NRc;及びSO2NRcから選択され;
Rbが、
- 水素;
- 炭化水素基中の炭素原子の0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
- Cyc1群
から選択され;
Cyc1がN、O、及びSから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル;アミノ;(Hyd2)NH;(Hyd2)2N;ならびに炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子又はN及びOから選択される1もしくは2つのヘテロ原子環員を含有する5員もしくは6員ヘテロアリール基で置換されていてもよいC1−5炭化水素基から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族4−7員炭素環式又は複素環式環基であり;
Rcが水素及びC1−4非芳香族炭化水素基から選択され;
R7がR4から選択され;
ただし、nが2であり、R7の両方の出現が−OCH3である場合、R6は−NH2又はNHCH3ではなく;
ただし、R1がメチルの場合、R4は4−シアノ又は4−カルバモイル基以外であり;R6がヒドロキシ、メトキシメチル、又は非置換もしくはフルオロ置換C1−8アルコキシである化合物を除く、式(3)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
Q1が存在しないか、CH2又はC(CH3)2リンカーであり;
RaがO;C(O);C(O)O;CONRc;N(Rc)CO;N(Rc)CONRc、NRc;及びSO2NRcから選択され;
Rbが、
- 水素;
- 炭化水素基中の炭素原子の0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、置換基Cyc1で置換されていてもよいC1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
- Cyc1群
から選択され;
Cyc1がN及びOから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を含有し、メチル及び(ジメチル)アミノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族5−6員炭素環式又は複素環式環基であり;
Rcが水素及びメチルから選択される
態様1.149〜1.162のいずれか1つに記載の化合物。
又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中
Zaが1つ又は2つの窒素環員及びN及びOから選択される1つのさらなるヘテロ原子環員を含有する5員ヘテロアリール環であり;
環Xが0、1、又は2つの窒素ヘテロ原子環員を含有する6員炭素環式又は複素環式芳香環であり;
環YがN、O、及びSから選択される1又は2つのヘテロ原子環員を含有する6員炭素環式環又は5又は6員複素環式芳香環であり;
Ar1が単環式5又は6員芳香環であり、N、O、及びSから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を任意に含有し、1つ以上の置換基R5で置換されていてもよく;
mが0、1、又は2であり;
nが0、1、又は2であり;
p及びqの一方が0であり、p及びqの他方が0又は1であり;
R1が、
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- カルボキシル;
- C(O)O(Hyd1);
- CONH2;
- アミノ;
- - (Hyd2)NH;
- (Hyd2)2N;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基;
から選択され、ただし、置換基R4が環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は水素以外の原子もしくは基が環Yのオルト位に存在する場合、そのときR1は水素及びフッ素からさらに選択されることを条件とし;
Hyd1及びHyd2が同じ又は異なり、かつC1−4炭化水素基であり;
R2が水素及びC1−4炭化水素基から選択され;
R3が水素及びC1−4炭化水素基から選択され;
R4が、
- フッ素;
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- カルボキシル;
- C(O)O(Hyd1);
- CONH2;
- アミノ;
- −(Hyd2)NH;
- (Hyd2)2N;ならびに
- 炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−5炭化水素基
から選択され;
R5がハロゲン;O−Ar2;シアノ、ヒドロキシ;アミノ;Hyd1−SO2−、及び炭化水素基中の炭素のすべてではなく0、1、又は2つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族C1−8炭化水素基から選択され;
Ar2がハロゲン;シアノ、及び1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4炭化水素基から選択される1又は2つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり;
R6がハロゲン、シアノ、ニトロ、及びQ1−Ra−Rb群から選択され;
Q1が存在しないか、C1−6飽和炭化水素リンカーであり;
Raが存在しないか、O;C(O);C(O)O;CONRc;N(Rc)CO;N(Rc)CONRc、NRc;S;SO;SO2;SO2NRc;及びNRcSO2から選択され;
Rbが、
- 水素;
- 炭化水素基中の炭素原子の0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、フッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、C1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
- Cyc1群
から選択され;
Cyc1がN、O、及びSから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル;アミノ;(Hyd2)NH;(Hyd2)2N;ならびに炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つがN、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、炭化水素基が1つ以上のフッ素原子又はN及びOから選択される1もしくは2つのヘテロ原子環員を含有する5員もしくは6員ヘテロアリール基で置換されていてもよいC1−5炭化水素基から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族4−7員炭素環式又は複素環式環基であり;
Rcが水素及びC1−4非芳香族炭化水素基から選択され;
R7がR4から選択される、式(4)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
文脈がそうでないことを示さない限り、この文書のすべてのセクションでの式(1)への参照(本発明の使用、方法、及び他の側面を含む)には、本明細書で定義される他のすべてのサブ式(例えば、式(2)及び(3))、サブグループ、選好、態様、ならびに例への参照が含まれる。
態様1.1〜1.181で定義される本発明の化合物は、塩の形態で提示されてもよい。
本発明の化合物は、多くの異なる幾何異性体で存在し得、互変異性形態及び態様1.1〜1.183で定義される化合物への言及は、そのような形態をすべて含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体又は互変異性体の一方で存在でき、一方だけが具体的に説明又は示されている場合でも、他のすべては、式(1)又はそのサブグループ、サブセット、選好、及び例に含まれる。
式の化合物が1つ以上のキラル中心を含有し、2つ以上の光学異性体の形態で存在できる場合、化合物への言及には、文脈が別途必要としない限り、個々の光学異性体、もしくは混合物(例えば、ラセミ混合物)又は2つ以上の光学異性体として、そのすべての光学異性体(例えば、鏡像異性体、エピマー、及びジアステレオ異性体)が含まれる。
態様1.1〜1.183のいずれか1つで定義される本発明の化合物は、1つ以上の同位体置換を含有し得、特定の要素への言及は、その範囲内にその要素のすべての同位体を含む。例えば、水素への言及には、その範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及には、それぞれ12C、13C、及び14C、ならびに16O及び18Oが含まれる。
態様1.1〜1.183のいずれか1つで定義される化合物は、溶媒和物を形成し得る。
態様1.1〜1.183のいずれか1つで定義される化合物は、プロドラッグの形態で提示されてもよい。
したがって、式(1)の化合物及び様々なサブグループは、当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。別段の定めがない限り、R1〜R7、Ar1、X、Y、及びZは上記で定義された通りである。このセクションでは、特に明記しない限り、式(1)への言及には式(2)、(3)、及び(4)が含まれる。
上記の反応の多くでは、分子の望ましくない位置で反応が起こるのを防ぐために、1つ以上の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999)に記載されている。
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技術に従って単離及び精製することができる。化合物の精製において特に有用な技術の1つは、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段として質量分析を使用する分取液体クロマトグラフィーである。
本発明の化合物は、KRAS変異体を構成的に活性化する結果として細胞経路の弱点を利用するのに有効であり得ると考えられ、したがって、本発明の化合物は、KRASの調節により媒介される疾患及び状態の治療に有用であり得る。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、眼科、耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適な任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的とする場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、又は注射、注入、もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に処方することができる。
活性化合物は、それを必要とする患者(例えば、ヒト又は動物の患者)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。
態様1.1〜1.183のいずれか1つの化合物の投与の前に、患者がスクリーニングされて、患者が罹患している又は罹患している可能性があるがんがPLK1キナーゼレベルの上昇を特徴として、その結果PLK1キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるがんであるかどうかを判定し得る。
態様1.1〜1.183の化合物は、単独の化学療法剤として、又はより一般的には、化学療法剤との併用療法もしくは様々な増殖性病状もしくは状態の感染予防もしくは治療における放射線療法のいずれかとして有用であると考えられる。そのような病状及び状態の例は上記に示されている。
・トポイソメラーゼI阻害剤
・代謝拮抗剤:(例えば、シタラビン)
・チューブリンターゲティング剤
・DNAバインダー及びトポイソメラーゼII阻害剤
・EGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブ−Biochemical Pharmacology 78 2009 460−468を参照)
・mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)
・PI3K経路阻害剤(例えば、PI3K、PDK1)
・Akt阻害剤
・アルキル化剤(例えば、テモゾロミド)
・モノクローナル抗体。
・アンチホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤
・サイトカイン及びレチノイド
・低酸素誘発DNA損傷剤(例えば、チラパザミン)
・アロマターゼ阻害剤
・抗Her2抗体(例えば、http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=2007056118を参照)
・抗cd20抗体
・血管新生の阻害剤
・HDAC阻害剤
・MEK阻害剤
・B−Raf阻害剤
・ERK阻害剤
・HER2小分子阻害剤、例えば、ラパチニブ
・Bcr−Ablチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ
・CDK4/6阻害剤、例えば、イブランス
・Mps1/TTK阻害剤
・オーロラB阻害剤
・FLT3キナーゼ阻害剤
・IDH1又はIDH2阻害剤
・BRD4阻害剤
・PD1、PDL−1、及びCTLA4を含むシグナル成分を遮断する免疫チェックポイントの阻害剤
ここで、以下の例に記載される特定の態様を参照することにより、本発明を例示するが、これらに限定するものではない。
以下の例で示されるLCMSデータは、方法B、C、又は記載されている場合は以下の方法Aのうちの1つを使用して得られた
サンプルは、Waters 2795 Alliance HT HPLC、Micromass ZQ質量分析計、及びWaters 996フォトダイオードアレイUV検出器を使用した逆相HPLC−MSで分析した。LCMSは、エレクトロスプレーイオン化及びクロマトグラフィーシステムを以下のように使用した:
サンプルは、Waters 2795 Alliance HT HPLC、Micromass ZQ質量分析計、及びWaters 996フォトダイオードアレイUV検出器を使用した逆相HPLC−MSで分析した。LCMSは、エレクトロスプレーイオン化及びクロマトグラフィーシステムを以下のように使用した:
サンプルは、Waters 2795 Alliance HT HPLC、Micromass ZQ質量分析計、及びWaters 996フォトダイオードアレイUV検出器を使用した逆相HPLC−MSで分析した。LCMSは、エレクトロスプレーイオン化及びクロマトグラフィーシステムを以下のように使用した:
溶出には以下の勾配を使用した。
以下のTable 2に示される例1〜107の化合物を調製した。それらのNMR及びLCMSの特性をTable 3に記載する。
(例2を参照して説明)
例2
3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミドクロリド)
塩化亜鉛(1.98g、14.5mmol)を真空下で融解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。ベンゼン(7mL)、t−ブタノール(0.83g、11.2mmol)、及びトリエチルアミン(1.13g、11.2mmol)を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で2時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。メチル3−アセチルベンゾアート(2.0g、11.2mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(1.87g、6.73mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.3g、48%)を無色の油として得た。
メチル3−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]ベンゾアート(0.1g、0.26mmol)、2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.043g、0.26mmol)、及びPTSA(5mg、0.02mmol)のジオキサン(1mL)中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で150℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として8%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50mg、38%)をオフホワイトの固体として得た。
メチル3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ベンゾアート(50mg、0.09mmol)と水酸化リチウム一水和物(8mg、0.18mmol)とのTHF(1mL)及び水(1mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。混合物のpHを1N HClで4に調整し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させてペンタン(3×2mL)で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物(27mg、56%)をベージュ色の固体として得た。
HATU(0.175g、0.46mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]安息香酸(0.15g、0.30mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(0.16mL、0.92mmol)及びN’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(29mg、0.33mmol)を添加し、30分間撹拌を続けた。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として1%MeOH/DCMを使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジオキサン(1mL)に溶解し、ジオキサン(0.3mL)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン(3×2mL)及びEt2O(2×2mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(71mg、40%)をオフホワイトの固体として得た。
(例7を参照して説明)
例7
1−[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]−N,N−ジメチル−メタンアミンヒドロクロリド)
イソブチルクロロホルマート(0.6mL、4.95mmol)を、窒素雰囲気下の−78℃で3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]安息香酸(例2C)(1.5g、3.09mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、4.95mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に20分かけて滴下した。溶液を1時間撹拌し、次いでゆっくりと0℃まで温め、水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、34mmol)を10分かけて少しずつ添加した。内部温度を0℃に維持しながら水(20mL)を滴下し、得られた混合物を20分間撹拌した。混合物を濾過し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて表題化合物(3.0g、100%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
デス・マーチンペルヨージナン(5.4g、12.7mmol)を、0℃で[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]メタノール(3.0g(6.4mmol)のDCM(30mL)中溶液に添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として1%MeOH/DCMを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(0.64g、2ステップで21%)を得た。
ジメチルアミン(THF中2M、1.3mL、1.92mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ベンズアルデヒド(0.3g、0.64mmol)のMeOH(6mL)撹拌溶液に滴下した。溶液を20分間撹拌し、次いで内部温度を0℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(0.05g、1.28mmol)を10分かけて少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、さらに20分間撹拌した後、氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として3%MeOH/CHCl3を使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をTHF(2mL)に溶解し、ジオキサン(0.3ml)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン(3×2mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(40mg、12%)をオフホワイトの固体として得た。
(例9を参照して説明)
例9
4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミドヒドロクロリド)
塩化亜鉛(24.4g、179mmol)を真空下で融解するまで加熱後、室温まで冷却した。トルエン(80mL)、t−ブタノール(13.2mL、138mmol)、及びトリエチルアミン(19.3mL、138mmol)を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で2時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。4−シアノアセトフェノン(20.0g、138mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(38.1g、6.73mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として8%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8.0g、17%)を無色の油として得た。
4−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]ベンゾニトリル(6.0g、17.6mmol)、2−(トリフルオロメチル)アニリン(8.5g、52.8mmol)、及びPTSA(0.33g、1.76mmol)のジオキサン(60mL)中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で150℃に6時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として4%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.0g、49%)をオフホワイトの固体として得た。
4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ベンゾニトリル(3.44g、8.60mmol)と水酸化ナトリウム(3.44g、86.0mmol)とのメタノール(40mL)及び水(4mL)中混合物を90℃で18時間撹拌した。混合物のpHを1N HClで4に調整した後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させてペンタン(3×2mL)で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物(3.5g、84%)を白色固体として得た。
HATU(3.53g、9.30mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]安息香酸(3.0g、6.2mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(3.3mL、18.6mmol)及びN’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.6g、6.8mmol)を添加し、撹拌を30分間続けた。混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として4%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(30mL)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをEt2O(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(2.7g、84%)をオフホワイトの固体として得た。
(例16を参照して説明)
例16
N−[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]−N’,N’−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド)
塩化亜鉛(5.37g、39.4mmol)を加熱して真空下で融解させ、次いで室温まで冷却した。トルエン(20mL)、t−ブタノール(2.9mL、30.3mmol)、及びトリエチルアミン(4.2mL、30.3mmol)を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で2時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。3−ニトロアセトフェノン(5.0g、30.3mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(8.35g、14.0mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、セライトで濾過し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として8%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.1g、19%)を黄色の固体として得た。
1−(4−ブロモフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン(2.0g、5.50mmol)、2−(トリフルオロメチル)アニリン(2.66g、16.5mmol)、及びPTSA(0.11g、5.50mmol)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で150℃に6時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.2g、82%)をオフホワイトの固体として得た。
水素化ホウ素ナトリウム(2.04g、5.4mmol)を、2−(4−ブロモフェニル)−5−(3−ニトロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール(2.2g、4.50mmol)及び酢酸銅(II)(82mg、0.45mmol)のメタノール(20mL)中撹拌溶液に0℃で30分かけて少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、撹拌を1時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を残し、それを溶離剤として15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(2.0g、97%)をオフホワイトの固体として得た。
3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]アニリン(2.0g、4.4mmol)のDMF(10mL)中溶液を、窒素雰囲気下の室温で、水素化ナトリウム(油中60%、0.53g、13.2mmol)のDMF(10mL)中撹拌スラリーに滴下した。30分間撹拌した後、3−クロロ−N,N−ジメチルプロパン−1−アミンヒドロクロリド(0.75g、4.8mmol)を添加し、混合物を80℃に3時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、注意深く氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として6%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(30mL)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをEt2O(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(120mg、5%)をオフホワイトの固体として得た。
(例17を参照して説明)
例17
3−[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェノキシ]−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミンヒドロクロリド)
塩化アセチル(3.9mL、55.0mmol)を、窒素雰囲気下で3−ヒドロキシアセトフェノン(5.0g、36.7mmol)及びTFA(1.1mL、14.7mmol)のクロロホルム(50mL)中撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を80℃で20時間加熱した後、室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液(50mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物(2.8g、43%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
塩化亜鉛(2.48g、18.2mmol)を真空下で融解するまで加熱し、室温まで冷却した。トルエン(10mL)、t−ブタノール(1.4mL、14.0mmol)、及びトリエチルアミン(2.0mL、14.0mmol)を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で2時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。(3−アセチルフェニル)アセタート(2.5g、14.0mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(3.90g、14.0mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、セライトで濾過し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させてペンタン(3×10mL)で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物(2.1g、40%)をベージュ色の固体として得た。
メチル[3−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]フェニル]アセタート(2.0mg、5.40mmol)と水酸化リチウム一水和物(0.90g、21.6mmol)とのTHF(20mL)及び水(20mL)中混合物を室温で10分間撹拌した。混合物のpHを1N HClで4に調整した後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させてペンタン(3×2mL)で粉砕した固体を残し、乾燥させて、表題化合物(1.50g、85%)をベージュ色の固体として得た。
1−(4−ブロモフェニル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)ブタン−1,4−ジオン(1.0g、3.0mmol)、2−(トリフルオロメチル)アニリン(1.45g、9.0mmol)、及びPTSA(0.057g、0.30mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で150℃に2時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.25g、18%)をオフホワイトの固体として得た。
3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェノール(0.20g、0.44mmol)のDMF(1mL)中溶液を、窒素雰囲気下の室温で、水素化ナトリウム(油中60%、0.53g、13.2mmol)のDMF(1mL)中撹拌スラリーに滴下した。30分間撹拌した後、3−クロロ−N,N−ジメチルプロパン−1−アミンヒドロクロリド(0.076g、0.48mmol)を添加し、混合物を70℃に1時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、注意深く氷水(20mL)に注ぎ、EtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として8%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(5mL)に溶解し、ジオキサン(0.1ml)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをEt2O(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(150mg、64%)をオフホワイトの固体として得た。
(例21を参照して説明)
例21
N−[[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]メチル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミドヒドロクロリド)
メタンスルホニルクロリド(0.11g、0.96mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]メタノール(例7B)(0.3g、0.64mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.96mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に滴下した。混合物を30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(30mL)及びEtOAc(30mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.62g、定量的)を得、これをさらに精製することなく使用した。
MeOH中の9Mアンモニア溶液(2mL)を、窒素雰囲気下の−5℃で[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]メチルメタンスルホナート(0.62g、1.1mmol)のエタノール(6mL)中撹拌溶液に添加した。溶液を−5℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として6%MeOH/CHCl3を使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.32g、60%)をオフホワイトの固体として得た。
HATU(0.52g、1.36mmol)を、窒素雰囲気下の0℃でN,N−ジメチルグリシン(70mg、0.68mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(0.35mL、2.04mmol)及び[3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]メタンアミン(0.32g、0.68mmol)を添加し、撹拌を30分間続けた。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として4%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(30mL)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをEt2O(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(19mg、5%)をオフホワイトの固体として得た。
(例29を参照して説明)
例29
6−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−3−カルボキサミドヒドロクロリド)
4−ブロモアセトフェノン(1.0g、5.0mmol)、パラホルムアルデヒド(0.15g、5.0mol)、N,N−ジメチルアミンヒドロクロリド(0.41g、5.0mmol)、及び濃塩酸(0.5mL)の無水エタノール(15mL)中撹拌溶液を90℃に4時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をn−ペンタン(3×20mL)、Et2O(3×10mL)で粉砕し、乾燥させて、表題化合物(1.26g、86%)を白色の固体として得た。
濃硫酸(3.9mL、71.6mmol)を、2,5−ピリジンジカルボン酸(3.0g、17.9mol)の無水エタノール(10mL)中撹拌懸濁液に、15分間かけて滴下し、得られた混合物を18時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和NaHCO3溶液を残渣に添加して、pHを約8に調整した後、水相をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて表題化合物(3.0g、75%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
水素化ホウ素ナトリウム(1.27g、33.5mmol)及び無水塩化カルシウム(2.35g、21.2mmol)を、窒素雰囲気下の0℃でジエチルピリジン−2,5−ジカルボキシラート(3.0g、13.4mmol)のエタノール(12mL)及びTHF(6mL)中撹拌溶液に30分かけて数回に分けて添加した。混合物を室温まで温め、撹拌を1時間続けた後、飽和NH4Cl溶液(150mL)に注ぎ、EtOAc(5×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として36%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.5g、62%)をオフホワイトの固体として得た。
デス・マーチンペルヨージナン(4.24g、10.0mmol)を、0℃でエチル6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−カルボキシラート(1.5g、8.3mmol)のDCM(30mL)中溶液に添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として9%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.83g、56%)を得た。
エチル6−ホルミルピリジン−3−カルボキシラート(0.61g、3.4mmol)及び3−エチル−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾリウムブロミド(0.18g、0.70mmol)を、1−(4−ブロモフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オンヒドロクロリド(1.0g、3.4mmol)及びトリエチルアミン(0.95mL、6.8mmol)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)中撹拌溶液に添加した。得られた溶液を100℃に5時間加熱した後、室温まで冷却し、EtOAc(150mL)で希釈した。溶液を水(3×50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として12%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.67g、44%)をベージュ色の固体として得た。
エチル6−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]ピリジン−3−カルボキシラート(0.67g、1.7mmol)、2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.82g、5.1mmol)、及びPTSA(0.040g、0.20mmol)のジオキサン(15mL)中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で170℃に5時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として10%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.63g、71%)をオフホワイトの固体として得た。
メチルエチル6−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ピリジン−3−カルボキシラート(0.63g、1.20mmol)と水酸化リチウム一水和物(0.20g、4.8mmol)とのTHF(6mL)及び水(6mL)中混合物を90℃で3時間撹拌した。冷却した溶液を水(60mL)で希釈し、10%KHSO4溶液で中和した後、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて固体を残し、これを45%EtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.48g、81%)を白色固体として得た。
HATU(0.21g、2.40mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で6−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ピリジン−3−カルボン酸(0.41g、0.8mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(0.40mL、2.4mmol)及びN’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.21g、2.40mmol)を添加し、撹拌を40分間続けた。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として5%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジオキサン(5mL)に溶解し、ジオキサン(1.5mL)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン(3×2mL)及びEt2O(2×2mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(0.30g、72%)をオフホワイトの固体として得た。
例33の化合物は、以下の一連の反応に伴う経路Cにより作製した:
4−[4−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]ベンゾニトリル
塩化亜鉛(30.5g、0.223mol)を真空下で反応フラスコ内で融解温度まで加熱した後、真空下で室温(RT)まで冷却した。この混合物に、窒素雰囲気下でトルエン(100mL)、tert−ブタノール(16.5mL、0.172mol)、及びトリエチルアミン(24mL、0.172mol)を添加した。次いで、反応混合物(RM)を、すべての塩化亜鉛が溶解するまで同じ温度で2時間撹拌した。この後、4−シアノアセトフェノン(25g、0.172mol)及び4−クロロフェナシルブロミド(40.2g、0.172mol)を室温で添加し、反応混合物を同じ温度で48時間撹拌した。
4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ベンゾニトリル
4−[4−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]ベンゾニトリル(30.0g、0.1mol)及び2−トリフルオロメチルアニリン(40.64mL、0.323mol)のジオキサン(300mL)中溶液に室温でp−トルエンスルホン酸一水和物(1.92g、0.010mol)を添加した。次いで、反応混合物を150℃で16時間加熱した。
4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]安息香酸
4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ベンゾニトリル(19g、0.045mol)のメタノール(190mL)中溶液に、室温で水酸化ナトリウム(18g、0.45mol)水溶液(95mL)を添加した。得られた反応混合物を90℃で18時間撹拌した。
4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド
4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]安息香酸(15g、0.034mol)のDMF(150mL)中溶液に、0℃でN−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU、19.38g、0.051mol)を添加して、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。30分後、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(4.09mL、0.038mol)及びDIPEA(18.26mL、0.105mol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。
4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミドヒドロクロリド
4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(10.5g、0.0205mol)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、ジオキサン(5mL)中の4N HClを室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。
(例45を参照して説明)
例45
2−[[4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]メトキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミンヒドロクロリド)
イソブチルクロロホルマート(0.6mL、4.95mmol)を、窒素雰囲気下の−78℃で4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]安息香酸(例9C)(1.5g、3.09mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、4.95mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に20分かけて滴下した。溶液を1時間撹拌し、次いでゆっくりと0℃まで温め、水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、34mmol)を10分かけて少しずつ添加した。内部温度を0℃で維持したまま水(20mL)を滴下し、得られた混合物を20分間撹拌した。混合物を濾過し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として17%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.30g、89%)を固体として得た。
3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェノール(0.30g、0.64mmol)のDMF(0.7mL)中溶液を、窒素雰囲気下の室温で、水素化ナトリウム(油中60%、0.68g、0.96mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌スラリーに滴下した。30分間撹拌した後、2−ブロモ−N,N−ジメチル−エタンアミンヒドロブロミド(0.15g、0.64mmol)を添加し、混合物を90℃に18時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、注意深く氷水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として8%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(5mL)に溶解し、ジオキサン(0.1mL)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをEt2O(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(58mg、16%)をオフホワイトの固体として得た。
(例46を参照して説明)
例46
N−[4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミドヒドロクロリド)
HATU(0.67g、1.8mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で3−(ジメチルアミノ)プロパン酸(0.14g、0.87mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(0.46mL、2.6mmol)及び3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]アニリン(例16Cと類似の方法で調製)(0.40g、0.87mmol)を添加し、撹拌を30分間続けた。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として5%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジオキサン(5mL)に溶解し、ジオキサン(1.5mL)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン(3×2mL)及びEt2O(2×2mL)で粉砕後乾燥させ、表題化合物(0.058g、11%)をオフホワイトの固体として得た。
(例47を参照して説明)
例47
2−[4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]酢酸)
濃硫酸(1.0mL、18.4mmol)を、2−(4−ブロモフェニル)酢酸(4.0g、18.6モル)のメタノール(40mL)中撹拌溶液に15分かけて滴下し、得られた混合物を4時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和NaHCO3溶液を残渣に添加して、pHを約8に調整した後、水相をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物(3.0g、70%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
窒素を、メチル2−(4−ブロモフェニル)アセタート(3.0g、13.1mmol)及びトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(5.67g、15.7mmol)のトルエン(30mL)中溶液に20分間通気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.91g、7.9mmol)を添加し、得られた撹拌混合物を80℃に20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、18%HCl水溶液(5mL)を添加し、撹拌を30分間続けた。次いで、混合物を水(50mL)で希釈し、セライトで濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.0g、79%)を無色の油として得た。
塩化亜鉛(0.53g、3.9mmol)を真空下で融解するまで加熱した後、室温まで冷却した。トルエン(4mL)、t−ブタノール(0.25mL、2.6mmol)、及びトリエチルアミン(0.35mL、2.6mmol)を添加し、混合物を室温で窒素雰囲気下で2時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。メチル2−(4−アセチルフェニル)アセタート(0.5g、2.6mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(0.72g、2.6mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これをn−ペンタン(3×10mL)で粉砕することにより精製して、表題化合物(0.4g、40%)をオフホワイトの固体として得た。
メチル2−[4−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]フェニル]アセタート(0.40g、1.0mmol)、2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.48g、3.0mmol)、及びPTSA(0.019g、0.10mmol)のジオキサン(4mL)中撹拌溶液を、マイクロ波照射下で150℃に4時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.08g、15%)をオフホワイトの固体として得た。
2−[4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]酢酸メチル(0.08g、0.16mmol)と水酸化リチウム一水和物(0.026g、0.62mmol)とのTHF(1mL)及び水(1mL)中混合物を、70℃で4時間撹拌した。冷却した溶液を水(60mL)で希釈し、10%KHSO4溶液で中和した後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて固体を残し、Et2O(3×2mL)、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕することにより精製し、乾燥させて表題化合物(0.05g、64%)を白色固体として得た。
(例44を参照して説明)
例44
4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド)
濃アンモニア溶液(12mL)を、室温で4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(6.0g、23.6mmol)のMeOH(60mL)中撹拌溶液に15分かけて滴下した。混合物を1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して固体を残し、これを冷水(50mL)に溶解した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し(2×10mL)、乾燥させて、表題化合物(5.0g、85%)を白色の固体として得た。
窒素を、4−ブロモベンゼンスルホンアミド(4.0g、16.0mmol)及びトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(6.93g、19.2mmol)のトルエン(40mL)中撹拌溶液に20分間通気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.1g、6.0mmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、18%HCl水溶液(5mL)を添加し、撹拌を30分間続けた。次いで、混合物を水(50mL)で希釈し、セライトで濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として85%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.5g、79%)を白色固体として得た。
塩化亜鉛(2.21g、16.2mmol)を真空下で加熱して融解させ、室温まで冷却した。THF(25mL)、t−ブタノール(1.2mL、12.5mmol)、及びトリエチルアミン(0.35mL、12.5mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で室温で2時間撹拌し、その時点で塩化亜鉛は完全に溶解した。4−アセチルベンゼンスルホンアミド(2.5g、12.5mmol)及び2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(3.44g、12.5mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として2%MeOH/CHCl3を使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2g、24%)を白色固体として得た。
4−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−ブタノイル]ベンゼンスルホンアミド(1.20g、3.0mmol)、2−(トリフルオロメチル)アニリン(1.45g、9.0mmol)、及びPTSA(0.057g、0.30mmol)のジオキサン(5mL)中撹拌溶液を、150℃に8時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として50%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.80g、51%)をオフホワイトの固体として得た。
4−[5−(4−ブロモフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.43g、0.82mmol)、炭酸カリウム(0.34g、2.48mmol)、及び2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド(0.13g、0.90mmoL)の無水DMF(5mL)中撹拌混合物を70℃に4時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として4%MeOH/CHCl3を使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(10mL)に溶解し、ジオキサン(0.1mL)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをペンタン(3×2mL)及びEt2O(2×2mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(0.13g、34%)をオフホワイトの固体として得た。
(例82を参照して説明)
例82
4−[4−(4−クロロフェニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−1−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−ベンズアミドヒドロクロリド)
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.9g、12.9mmol)の無水THF(5mL)中溶液を、窒素雰囲気下、密封管中の活性化マグネシウム金属(0.31g、12.9mmol)に添加した。得られた混合物を室温で3時間激しく撹拌した。得られた溶液を、窒素雰囲気下の0℃で2−(4−クロロフェニル)アセトアルデヒド(1.0g、6.4mmol)の無水THF(25mL)中撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、次いで2時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、溶離剤として4%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.6g、31%)を無色の油として得た。
デス・マーチンペルヨージナン(1.0g、2.3mmol)を、2−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(0.6g、1.9mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に10分間かけて少しずつ添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として1%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.4g、67%)を無色の油として得た。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.32g、2.68mmol)のDMF(1mL)中溶液を、窒素雰囲気下の室温で2−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(0.4g、1.34mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に滴下した。混合物を90℃で3時間加熱した後、室温まで冷却し、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として25%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.39g、82%)を白色固体として得た。
(E)−2−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ−2−エン−1−オン(0.39g、1.1mmol)、4−シアノフェニルヒドラジンヒドロクロリド(0.21g、1.21mmol)、及び炭酸ナトリウム(82mg、0.77mmol)のMeOH(40mL)及び水(80mL)中混合物を室温で15分間撹拌した。酢酸(8mL)を10分間かけて滴下し、次いで得られた混合物を140℃に8時間加熱した。冷却した溶液を飽和Na2CO3溶液で中和し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これをEt2O(3×10mL)及びペンタン(3×10mL)で粉砕し、表題化合物(0.4g、79%)を白色固体として得た。
4−[4−(4−クロロフェニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−1−イル]ベンゾニトリル(0.40g、0.94mmol)と水酸化ナトリウム(0.38g、9.44mmol)とのメタノール(5mL)及び水(5mL)中混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物のpHを1N HClで4に調整し、得られた固体を濾過により収集した。収集した固体を水(2×5mL)及びヘキサン(2×5mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(0.30g、77%)を白色固体として得た。
HATU(0.20g、0.53mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で4−[4−(4−クロロフェニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−1−イル]安息香酸(0.15g、0.35mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(0.2mL、1.01mmol)及びN’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(37mg、0.42mmol)を添加し、90分間撹拌を続けた。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として4%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(2mL)に溶解し、ジオキサン(0.1ml)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをEt2O(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(75mg、40%)をオフホワイトの固体として得た。
(例93を参照して説明)
例93
4−[3−(4−クロロフェニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミドヒドロクロリド)
トリフェニルホスフィン(16.0g、60.8mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で4−ホルミルベンゾニトリル(2.0g、15.2mmol)及び四臭化炭素(10.1g、30.4mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に15分かけて少しずつ添加した。得られた茶色の溶液を0℃で2時間撹拌した後、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)に注いだ。セライトのパッドを通して濾過した後、分離した水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として4%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.5g、81%)を白色固体として得た。
4−クロロベンズアルデヒド(3.0g、16.1mmol)及びp−トルエンスルホニルヒドラジド(2.37g、16.9mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液を60℃に2時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をMeOH/H2Oから再結晶させて、表題化合物(3.5g、71%)を白色固体として得た。
N−[(E)−(4−クロロフェニル)メチレンアミノ]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(2.0g、6.5mmol)、4−(2,2−ジブロモビニル)ベンゾニトリル(1.85g、6.5mmol)、及びNaOH(0.78g、19.5mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)中撹拌溶液を70℃に17時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和重硫酸カリウム溶液(100mL)及びEtOAc(50mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.5g、22%)をオフホワイトの固体として得た。
(Boc)2Oを、窒素雰囲気下で4−[4−ブロモ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゾニトリル(0.50g、1.4mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.1mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、次いで飽和重硫酸カリウム溶液(20mL)及びEtOAc(30mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として7%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.45g、70%)をオフホワイトの固体として得た。
tert−ブチル4−ブロモ−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シアノフェニル)ピラゾール−1−カルボキシラート(0.45g、0.97mmol)、(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.28g、1.46mmol)、リン酸三カリウム(0.62g、2.9mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート(43mg、0.12mmol)の1,4−ジオキサン(13mL)中撹拌溶液を窒素で20分間脱気した。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(55mg、0.097mmol)を溶液に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で90℃に36時間加熱した。冷却した反応混合物を水(20mL)及びEtOAc(30mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として12%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.16g、39%)をオフホワイトの固体として得た。
4−[3−(4−クロロフェニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゾニトリル(0.16g、0.38mmol)と水酸化ナトリウム(0.15g、3.78mmol)とのメタノール(1.6mL)及び水(0.7mL)中混合物を90℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和重硫酸カリウム溶液(10mL)及びEtOAc(10mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.14g、84%)をオフホワイトの固体として得た。
HATU(0.17g、0.44mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で4−[3−(4−クロロフェニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル]安息香酸(0.13g、0.29mmol)のDMF(1.3mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(0.15mL、0.88mmol)及びN’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(31mg、0.35mmol)を添加し、撹拌を30分間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として4%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(2mL)に溶解し、ジオキサン(0.1mL)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをn−ペンタン(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(33mg、25%)をオフホワイトの固体として得た。
(例90を参照して説明)
例90
1−[4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]フェニル]−3−[2−(ジメチルアミノ)−エチル]尿素ヒドロクロリド)
4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.16g、0.8mmol)のDCM(5mL)中溶液を、窒素雰囲気下の0℃で4−[5−(4−クロロフェニル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−イル]アニリン(0.3g、0.72mmol)(方法Dを使用して調製)、及びピリジン(63mg、0.8mmol)のDCM(10mL)中溶液に滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、DIPEA(0.18g、1.44mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(63mg、0.72mmol)を添加し、混合物を室温まで温めた。撹拌をさらに2時間続けた後、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを(A)0.1%HCl水溶液及び(B)100%アセトニトリルを移動相として使用し、25.0mL/分の流量を有し、以下の勾配を有するDenali C18(250×25mm)5μmカラムを使用する分取HPLCで精製した:
(例92を参照して説明)
例92
4−[3−(4−クロロフェニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミドヒドロクロリド)
水酸化ナトリウム(4.4g、110mmol)を、4−クロロベンズアルデヒド(10g、71.1mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(10g、144mmol)のEtOH(50mL)及び水(50mL)中撹拌溶液に10分間かけて少しずつ添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を2NHCl溶液で中和し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物(10.0g、91%)を白色の固体として得た。
N−クロロスクシンイミド(1.73g、12.9mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で(1E)−4−クロロベンズアルデヒドオキシム(2.0g、12.9mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に15分かけて3回に分けて添加した。溶液を室温まで温め、撹拌を18時間続けた後、水(100mL)及びEtOAc(50mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.16g、39%)をベージュ色の固体として得た。
(1Z)−4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリド(1.75g、9.2mmol)、メチル4−エチニルベンゾアート(1.47g、9.2mmol)、及びEt3N(1.4mL、10.1mmol)のEt2O(25mL)中混合物を窒素雰囲気下の室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)及びEtOAc(30mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として85%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.55g、54%)をオフホワイトの固体として得た。
N−ブロモスクシンイミド(1.02g、5.7mmol)を、メチル4−[3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル]ベンゾアート(1.50g、4.7mmol)の氷酢酸(10mL)中撹拌溶液に添加して、得られた混合物を110℃に3時間加熱した。冷却した反応混合物を水(100mL)で希釈し、得られた固体を濾過により収集した。得られた固体を、溶離剤として4%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、表題化合物(0.84g、45%)を黄色固体として得た。
メチル4−[4−ブロモ−3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル]ベンゾアート(0.80g、2.0mmol)、(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.92g、10.1mmol)、リン酸三カリウム(1.29g、6.0mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート(75mg、0.20mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中撹拌混合物を窒素により室温で30分間脱気した。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(60mg、0.10mmol)を溶液に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で110℃に18時間加熱した。冷却した反応混合物を水(50mL)及びEtOAc(50mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(4×50mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.18g、19%)をオフホワイトの固体として得た。
メチル4−[3−(4−クロロフェニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]ベンゾアート(0.17g、0.40mmol)及び水酸化リチウム一水和物(67mg、0.16mmol)のTHF(2mL)及び水(2mL)中撹拌溶液を90℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和重硫酸カリウム溶液(20mL)及びEtOAc(30mL)に分配した。分離した水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.16g、98%)をオフホワイトの固体として得た。
HATU(0.21g、0.54mmol)を、窒素雰囲気下の0℃で4−[3−(4−クロロフェニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]安息香酸(0.16g、0.36mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に添加した。30分間撹拌した後、DIPEA(0.2mL、1.01mmol)及びN’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(38mg、0.43mmol)を添加し、撹拌を2時間続けた。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて残渣を残し、これを溶離剤として4%MeOH/CHCl3を使用してシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をTHF(2mL)に溶解し、ジオキサン(0.1mL)中の4N HCl溶液を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を残し、それをn−ペンタン(3×10mL)で粉砕し、次いで乾燥させて、表題化合物(35mg、18%)を白色固体として得た。
例A
HCT116結腸直腸がん細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
以下のプロトコルを使用して、HCT116細胞生存率に対する本発明の化合物の効果を測定した。
有糸分裂における細胞の停止に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
PBDを介してそのリンペプチド結合パートナーに結合するPLK1の能力を阻害すると、細胞が有糸分裂で停止する。実験的には、これは、有糸分裂細胞中にのみ存在するマーカーであるリン酸化ヒストンH3(pH3)の免疫蛍光検出により、PLK1−PBD阻害剤で処理した後の特定の時点で有糸分裂している細胞の数を評価することで測定する。PLK1−PBD阻害剤は、pH3陽性細胞の用量依存性の増加を引き起こすと予想され、これは、有糸分裂指数(MI)−特定の時点で、この有糸分裂マークに対して陽性である細胞の割合として報告する。MIの測定には、以下のプロトコルが使用されている。
1.透明な平底96ウェルプレートに100μL/ウェルの10,000個/ウェルでHeLa細胞を培養し、一晩インキュベートする。
2.処理の直前に、96ウェル丸底プレートの培地で化合物を希釈する。細胞上の最終的な所望の濃度の5倍ですべての化合物を構成し、各濃度が100μLになるようにプレート全体で1:2に連続希釈する(プレートの左側の上部濃度は200μLから始める)。1%DMSOの細胞の最終濃度を超えないようにし(つまり、希釈プレートで5%以下)、好ましくは0.5%未満のままである。
3.化合物希釈プレートから25μLを3連ウェルに添加することにより細胞を処理する。
4.細胞を化合物と24時間インキュベートする。
5.24時間後、以下のように固定及び染色を実施する:
6.37%のホルムアルデヒドをPBSで希釈して、3.5mLのホルムアルデヒドを6.5mLのPBSに添加することにより12.95%の溶液を得る。
7.50μLのホルムアルデヒド固定液を細胞の各ウェル(既に125μLの培地を含有する)に直接添加する。
8.室温で10分間インキュベートする。
9.固定液を除去し、100μL/ウェルのPBS+0.1%TritonX−100を10分間添加する。
10.100μL/ウェルPBS+1%BSAを吸引して添加する。
11.PBS+1%BSAで希釈した50μL/ウェルの一次抗体(抗PH3[1:2000]/抗MPM2[1:1000])を吸引して添加する。1時間インキュベートする。
12.100μL/ウェルPBS+1%BSAで2回洗浄する。
13.PBS+1%BSAで希釈した50μL/ウェルの二次抗体及びヘキスト染色(抗ウサギAlexafluor488[1:500];抗マウスAlexafluor546[1:500]+Hoechst33342[1:2500最終濃度=4μg/mL])を添加する。1時間インキュベートする。
14.100μL/ウェルPBS+1%BSAで2回洗浄する。
15.100μL/ウェルPBSを吸引して追加する。プレートは、Cellomics Arrayscanでスキャンする前に、PBSで4℃にて数週間保存できる。プレートが乾かないようにする。
16.標的活性化生物学的適用を使用してCellomicsでスキャンする。
17.Cellomic生物学的適用から出現するMIデータを使用して、MI対化合物濃度をプロットし、その後、GraphPad Prismなどの適切なグラフ化/曲線適合パッケージを使用して、化合物ごとのEC50値を生成する。
野生型対KRAS HeLa細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
標的小分子療法と特徴付けられた発がん性変異との間の合成致死相互作用を特定することは、現代の腫瘍学創薬努力の目標である。このため、PLK1−PBD阻害剤は、FLP−in/T−Rexシステム(Invitrogen)を使用して、野生型又は発がん性のKrasG12V導入遺伝子を誘導的に発現するように設計されたHeLa細胞で試験した。細胞を培養し、次いでドキシサイクリンの有無にかかわらず導入遺伝子の発現を誘導し、次いで連続希釈PBD阻害剤で処理した。72時間のインキュベーション後、細胞力価ブルー試薬(Promega)及びBMG Pherastarプレートリーダーを使用して、細胞の生存率を評価した。GraphPad Prismのグラフ化/曲線近似パッケージを使用して、野生型又は発がん性のG12VKRASの細胞生存率に対するPBD阻害の効果を評価した。
神経膠芽腫がん細胞の生存率に対する本発明の化合物の効果を測定するアッセイ
例33の化合物を、以下のTable 7の膠芽腫細胞株に対する阻害活性について試験した。
キナーゼ選択性アッセイ
本発明の化合物は、PLK1のPBDドメインに結合するが、触媒ドメインには結合せず、他のキナーゼよりも良好な選択性を示すはずである。例33の化合物を、DiscoverX Kinome Screenアッセイを使用して、5μMの濃度でPLK1と機能的又は構造的に同様の55個のキナーゼのパネルに対するオフターゲット活性について試験した。結果を以下のTable 8に示す。
経口バイオアベイラビリティの判定
例33の化合物の経口バイオアベイラビリティをマウスで判定し、以下のプロトコルを使用する静脈内注射後のバイオアベイラビリティと比較した。雄のCD−1マウスに、例33の化合物をi.v.投与(2mg/kg)又は経口投与(10mg/kg)で投与し、2、5、10、15、30分、1、2、4、8、16、24、及び40時間(i.v.の場合)ならびに5、15、30分、1、2、4、8、16、24、48、及び72時間で分析するためにサンプルを採取した。例33の化合物は、アリコートあたり15μlの血漿を含む時点あたりN=3匹のマウスのi.v.のために5%DMSO/95%ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン(20%w/v水溶液)、p.o.のために10%DMSO/90%ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン(20%w/v水溶液)で処方した。定量的生物分析を実行し、結果を図1及び以下のTable 9に示す。
マウスの経口投与後の脳曝露の判定
例33の化合物について実験を実施して、マウスの経口投与後のその脳浸透の程度を判定した。以下のプロトコルを使用した。15匹の雄CD−1マウス(n=3/時点)に例33の化合物(10mg/kg;用量濃度1mg/ml;用量体積10mL/kg)を経口投与した。例33の化合物を10%DMSO/90%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(20%w/v水溶液)で処方した。動物は、サンプリングまで事前に割り当てられた飼育ケージに収容した。1、4、8、及び24時間の時点で適切なサンプルを採取し、すぐに−20℃で保存した。血漿及び脳について、アセトニトリルによる均質化及びタンパク質沈殿を実施した。分析は、エレクトロスプレーイオン化を使用するタンデム質量分析で実施した。実験の結果を図2及び以下のTable 10に示す。
HCT116腫瘍を保有するマウスのインビボ抗がん活性
HCT116異種移植腫瘍を保有するマウスは、1、3、7、10、及び13日目に50mg/kg又は200m/kgの経口投与量、1、3、5、8、10、12、及び15日目に測定された腫瘍体積を与えた。同じ時点でのみビヒクルを受容した腫瘍保有マウスの対照群の腫瘍体積も測定した。図3に示す結果は、腫瘍の増殖に対する顕著な効果(48%T/C)を実証している。
薬物耐性研究
コード名BI2536で既知である化合物4−[[(7R)−8−シクロペンチル−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−プテリジニル]アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)ベンズアミドは、PLK1の触媒活性を阻害し、強力な抗がん活性を示すPLK1阻害剤である。BI2536は、局所進行がん又は転移がんを有するヒトにおける臨床研究に進歩している(Steegmaier et al.,Current Biology,17,316−322,2007)。
(i)錠剤製剤
式(1)の化合物を含有する錠剤組成物は、50mgの化合物を希釈剤として197mgのラクトース(BP)、及び潤滑剤として3mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して既知の方法で錠剤を形成することにより調製される。
(ii)カプセル製剤
カプセル製剤は、100mgの式(1)の化合物を100mgのラクトースと混合し、得られた混合物を標準的な不透明な硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
(iii)注射製剤I
注射による投与のための非経口組成物は、式(1)の化合物(例えば、塩形態)を10%のプロピレングリコールを含有する水に溶解して1.5重量%の活性化合物の濃度を得ることにより調製することができる。次いで、溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填して密封する。
(iv)注射製剤II
注射用の非経口組成物は、式(1)の化合物(例えば塩形態)(2mg/ml)及びマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、溶液を滅菌濾過し、密封可能な1mlのバイアル又はアンプルに充填することにより調製される。
v)注射製剤III
注射又は注入によるi.v.送達用製剤は、式(1)の化合物(例えば塩形態)を20mg/mlの水に溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ滅菌する。
vi)注射製剤IV
注射又は注入によるi.v.送達用製剤は、式(1)の化合物(例えば塩形態)を20mg/mlの緩衝液(例えば、0.2MアセタートpH4.6)を含有する水に溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ滅菌する。
皮下投与用組成物は、式(1)の化合物を医薬品グレードのコーン油と混合して5mg/mlの濃度にすることにより調製される。組成物は滅菌され、好適な容器に充填される。
viii)凍結乾燥製剤
式(1)の処方された化合物のアリコートを50mlバイアルに入れて凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物は(−45℃)で1ステップ凍結プロトコルを使用して凍結する。アニーリングのために温度を−10℃に上げ、次いで下げて−45℃で凍結させ、その後+25℃で約3400分間一次乾燥し、その後温度が50℃の場合はステップを増やして二次乾燥する。一次及び二次乾燥中の圧力は80ミリトールに設定する。
前述の例は、本発明を説明する目的で提示されており、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記で説明し、例で示した本発明の具体的な態様に対して多数の修正及び変更を行い得ることは容易に明らかであろう。そのようなすべての修正及び変更は、本出願に包含されることが意図されている。
Claims (18)
- 式(3)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体:
式中:
Zは1つ又は2つの窒素環員及び任意にN及びOから選択される1つのさらなるヘテロ原子環員を含有する5員ヘテロアリール環であり;
環Xはベンゼン又はピリジン環であり;
環Yはベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり;
Ar1は1つ以上の置換基R5で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、チオフェン、又はフラン環であり;
mは0、1、又は2であり;
nは0、1、又は2であり;
R1は以下から選択される:
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- CONH2;
- アミノ;
- −(Hyd2)NH;
-(Hyd2)2N;及び
-C1−5炭化水素基であって、該炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つはN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、前記炭化水素基が1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい;
ただし、置換基R4が前記環Xのメタもしくはパラ位に存在する場合、及び/又は前記水素以外の原子もしくは基が前記環Yのオルト位に存在する場合、R1は水素及びフッ素からさらに選択される;
Hyd1及びHyd2は、同じ又は異なり、かつC1−4炭化水素基であり;
R2は水素及びC1−4炭化水素基から選択され;
R3は水素及びC1−4炭化水素基から選択され;
R4は以下から選択される:
- フッ素;
- 塩素;
- 臭素;
- ヒドロキシル;
- シアノ;
- カルボキシル;
- C(O)O(Hyd1);
- アミノ;
- −(Hyd2)NH;
- (Hyd2)2N;ならびに
- C1−5炭化水素基であって、該炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つはN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、前記炭化水素基は1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい;
R5は以下から選択される:ハロゲン;O−Ar2;シアノ、ヒドロキシ;アミノ;Hyd1−SO2−、及び前記炭化水素基中の炭素のすべてではなく0、1、又は2つはN、O、及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭化水素基は1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい非芳香族C1−8炭化水素基;
Ar2はハロゲン;シアノ、及び1つ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4炭化水素基から選択される1又は2つの置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリドン基であり;
R6は基Q1−Ra−Rbであり;
Q1は存在しないか、C1−3飽和炭化水素リンカーであり;
Raは以下から選択される:O;C(O);C(O)O;CONRc;N(Rc)CO;N(Rc)CONRc、NRc;及びSO2NRc;
Rbはから選択される:
- 水素;
-C1−8非芳香族炭化水素基であって、該炭化水素基中の炭素原子の0、1、又は2つはN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であってフッ素及びCyc1群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい;ならびに
- 基Cyc1;
Cyc1はN、O、及びSから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を含有し、ヒドロキシル;アミノ;(Hyd2)NH;(Hyd2)2N;及び前記炭化水素基中の炭素の0、1、又は2つはN、O及びSから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、前記炭化水素基が1つ以上のフッ素原子又はN及びOから選択される1もしくは2つのヘテロ原子環員を含有する5員もしくは6員ヘテロアリール基で置換されていてもよいC1−5炭化水素基から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族4−7員炭素環式又は複素環式環基であり;
Rcは水素及びC1−4非芳香族炭化水素基から選択され;
R7はR4から選択される;
ただし、nが2であり、存在するR7がともに−OCH3である場合、R6は−NH2又はNHCH3ではなく;
また前記化合物は、下記の化合物ではない:
(i)R1がメチルであり、R4が4−シアノ又は4−カルバモイル基である化合物;
(ii)R6がヒドロキシ、メトキシメチル、又は非置換もしくはフルオロ置換C1−8アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)である化合物;
(iii)環Zが(2H)−ピラゾール環であり;Ar1が非置換フェニルであり;R2がメチルであり;R3が存在せず;前記環Yがフェニルであり;nが0であり;R6がSO2NH2であり;前記環Xがフェニルであり;R1が水素であり;mが0又は1であり;R4が4−メトキシ、4−クロロ、又は4−ブロモ、である化合物;
(iv)化合物3−フェニル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−(2−メトキシカルボニルフェニル)−イソオキサゾール、3−(4−クロロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−5−(2−メトキシカルボニルフェニル)−イソオキサゾール;
(v)前記環Zがイソオキサゾール環であり;Ar1がイソオキサゾールの3位に結合した非置換4−ピリジル基であり;R2及びR3が両方とも存在せず;前記環Xがフェニルであり;R1が水素であり;mが1であり;R4が4−フルオロであり;Yがフェニルであり、nが0であり、R6が4−メトキシ、エトキシ、もしくは4−ジメチルアミノであるか、又はYが4−ピリジル、nが0であり、R6が2−アセチルアミノ(ピリジン窒素原子に対してアセチルアミノオルト)のいずれか、である化合物;
(vi)前記環Zがイソオキサゾール環であり、Ar1が前記イソオキサゾールの3位に結合した非置換4−ピリジル基であり;R2及びR3が両方とも存在しない、化合物;
(vii)前記環Zがピロール環であり;Ar1が前記ピロール環の2位に結合した非置換の2−チエニル又はフェニル基であり;R2及びR3が両方とも水素であり;Yが2−チエニル基であり;nが0であり;R6が2−チエニル基の5位に結合したCHO又はCO2Me基であり;Xがフェニルであり;R1が水素であり;mが1であり;R4が4−フルオロ又は4−メトキシ、である化合物;
(viii)Zがイソオキサゾール環であり、R4がアゼチジン−4−イルオキシ基、である化合物;又は
(ix)化合物4−{4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(2−ピペリジルエトキシ)フェニル]イソオキサゾール−5−イル}フェノール;4−メトキシ−1−{4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジルエトキシ)フェニル]イソオキサゾール−3−イル}ベンゼン;及び4−メトキシ−1−[4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−プロプ−2−エニルオキシフェニル)−イソオキサゾール−3−イル]ベンゼン。 - 環Zがピロール環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Xがピロール環の窒素原子に結合している、請求項2に記載の化合物。
- 式中:
Q1が存在しないか、CH2、CH2(CH3)、又はC(CH3)2リンカーであり;
Raが以下から選択され:O;C(O);C(O)O;CONRc;N(Rc)CO;N(Rc)CONRc、NRc;及びSO2NRc;
Rbが以下から選択され:
−水素;
−炭化水素基中の炭素原子の0、1、又は2つがN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたC1−8非芳香族炭化水素基であって、置換基Cyc1で置換されていてもよいC1−8非芳香族炭化水素基;ならびに
−基Cyc1;
Cyc1はN及びOから選択される0、1、又は2つのヘテロ原子環員を含有し、メチル及び(ジメチル)アミノから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族5−6員炭素環式又は複素環式環基であり;
Rcが水素及びメチルから選択される
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - R6が下表の基A〜AMから選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- RaがCONRcである請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R6が以下の基である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1がCF3である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 環Xがベンゼン環である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 環Yがベンゼン環である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- Ar1が置換されていてもよいベンゼン環である請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- ベンゼン環が臭素又は塩素原子で一置換されている請求項11に記載の化合物。
- R2及びR3が両方とも水素である請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- mが0である請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- nが0である請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬品に使用するための請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- 態様1.1〜1.183又は2.1〜2.19のいずれかに記載の発明。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103922989A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州海泰原新材料有限公司 | 含邻苯二甲腈结构的吡咯基芳香二胺及其制备方法和应用 |
JP2016106075A (ja) * | 2010-10-13 | 2016-06-16 | アッヴィ・バハマズ・リミテッド | 抗ウィルス化合物 |
Family Cites Families (27)
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---|---|---|---|---|
US5792778A (en) | 1995-08-10 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
JPH10237442A (ja) * | 1997-02-28 | 1998-09-08 | Futaba Corp | 有機エレクトロルミネッセンス素子及び有機エレクトロルミネッセンス素子用材料 |
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DE60222804T2 (de) | 2001-12-21 | 2008-07-03 | Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington | 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung |
KR100482276B1 (ko) * | 2002-08-12 | 2005-04-13 | 한국과학기술연구원 | 피롤계 화합물, 그 중합체 및 이들을 이용한 el 소자 |
DE10237883A1 (de) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
CA2533870A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Shudong Wang | Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
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US8937150B2 (en) * | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
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---|---|---|---|---|
JP2016106075A (ja) * | 2010-10-13 | 2016-06-16 | アッヴィ・バハマズ・リミテッド | 抗ウィルス化合物 |
CN103922989A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州海泰原新材料有限公司 | 含邻苯二甲腈结构的吡咯基芳香二胺及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
RSC ADVANCES, vol. 6, JPN6022002956, 2016, pages 52798 - 52809, ISSN: 0004691423 * |
TETRAHEDRON LETTERS, JPN6022002955, 1969, pages 887 - 890, ISSN: 0004691422 * |
TETRAHEDRON, vol. 70, no. 2, JPN6022002954, 2014, pages 371 - 379, ISSN: 0004691421 * |
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