JP2008513410A

JP2008513410A - インドール誘導体、これらの製造、及び医薬品としての使用

Info

Publication number: JP2008513410A
Application number: JP2007531719A
Authority: JP
Inventors: フリース，トマス; ライフ，ウルリケ; ルース，マティアス; フォス，エドガー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-09-22
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2008-05-01
Also published as: CN101010319A; AR050944A1; US7342030B2; EP1797086A1; WO2006032509A1; CA2579412A1; US20060063812A1; TW200616951A

Abstract

本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、例えば、癌の制御又は予防における上述の化合物の使用である。

Description

本発明は、新規なインドール誘導体、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの製造方法、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。

タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の成長及び分化の制御に関する多様なタンパク質におけるチロシル残基のリン酸化を触媒する(Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research 2 (1990) 97-111; Chan, A. C., and Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。このようなＰＴＫは、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）、及び非受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類することができる。多くの発癌遺伝子は、細胞形質転換の原因となりうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、正常なプロトオンコジーン・チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性障害をもたらしうる。

ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼは、一般的なヒト癌、例えば、乳癌、消化器癌（大腸癌、直腸癌、又は胃癌）、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、及び膵臓癌において、しばしば異常に発現する。高レベルのこれらの受容体は、乏しい予後及び治療の応答性に相関する(Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。

従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の成長の選択的阻害剤として有用であることが知られている。このため、いくつかの小分子化合物、並びにモノクローナル抗体は、多様な種類の癌の治療のための臨床試験におけるものである(Baselga, J., and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M. X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24)。

いくつかの置換されたオキサゾールは当業界に既知である。ＷＯ９８／０３５０５、ＥＰ１２７０５７１、ＷＯ０１／７７１０７、ＷＯ０３／０３１４４２、及びＷＯ０３／０５９９０７は、チロシンキナーゼ阻害剤として関連する複素環式化合物を開示する。

しかしながら、改善された治療特性、例えば、いくつか例を挙げると、増強された活性、低下した毒性、優れた溶解性、及び改善された薬物動態学的特性を伴う新規な化合物の必要性が残っている。

本発明は、一般式Ｉ

（式中、
Ｒ¹は、水素、
ハロゲン、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は
アルキル；全てのアルキル基はハロゲンにより１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²は、水素；ハロゲン；アルキル又は−Ｏ−アルキル；全てのアルキル基はハロゲンにより１又は数回任意的に置換されており；
Ｇは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；
Ｗは、単結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；
Ｘは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｂ環は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジンジイル又は３，６−ピリジンジイルである）の化合物、及びその医薬的に許容される塩に関する。

本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、そしてこのため抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Ｉの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病及び障害、例えば、上述の一般的なヒト癌（例えば、乳癌、消化器癌（大腸癌、直腸癌又は胃癌）、白血病及び卵巣癌、気管支癌及び膵臓癌）の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造における、上述の化合物の使用である。

本明細書で使用される「アルキル」の語は、１〜４、好ましくは１又は２個の炭素原子を含む、飽和した、直鎖又は分岐鎖の炭化水素、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。

上記アルキル基がハロゲン原子により１又は数回置換されている場合、好ましくはフッ素で置換されている。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等である。

本明細書で使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素及び塩素を意味する。

ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼに関して、本明細書に使用される、頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト上皮受容体（human epidermal receptor)を意味し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を意味する。

質量分析（ＭＳ）に関して使用される「ＥＳＩ⁺」の語は、ポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードを意味し、「ＡＰＩ⁺」及び「ＡＰＩ^-」はポジティブ及びネガティブ大気圧化学イオン化モードを意味する。

好ましくは、式ＩのＲ¹はトリフルオロメトキシ、クロロ又はフルオロを表す。

好ましくは、中央のフェニル環における式ＩのＲ²の位置は、Ｖの位置に対してメタ位である。

１つの態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｖが、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）₂−である、化合物である。

他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｖが、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）₂−である、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｖが、−Ｏ−である、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は
アルキルであり；全てのアルキル基はフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、単結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレン又は１，３−フェニレンである、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は
アルキルであり；全てのアルキル基はフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、単結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；そして
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレン又は１，３−フェニレンである、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、−ＣＨ₂−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール；及び
６−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、である。

他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、アルキルであり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、−ＣＨ₂−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；及び
６−クロロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素又はアルキルであり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルイルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；及び
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素又はアルキルであり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、単結合であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，３−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
５−フルオロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−［プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；及び
２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール、である。

他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素であり；
Ｇが、−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；
Ｗが、−ＣＨ₂−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；及び
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｖが、−Ｓ（Ｏ）₂−である、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｓ（Ｏ）₂−であり；
Ｗが、−ＣＨ₂−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール、である。

他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｖが、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｖが、−ＮＨ−である、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、
−Ｏ−アルキル
−Ｓ−アルキル、又は
アルキルであり；全てのアルキル基はフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素、ハロゲン又はアルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−であり；
Ｗが、単結合又は−ＣＨ₂−であり；そして
Ｘが、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−であり；
Ｗが、−ＣＨ₂−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミン；
［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；及び
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン、である。

他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、ハロゲン又はアルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−であり；
Ｗが、−ＣＨ₂−であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；及び
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン、である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−であり；
Ｗが、単結合であり；
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，３−フェニレンである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミン；及び
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミン、である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、水素、
ハロゲン、又は
−Ｏ−アルキルであり；該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−ＮＨ−であり；
Ｗが、−ＣＨ₂−であり；
Ｘが、＝Ｎ−であり；そして
Ｂ環が、２，５−ピリジンジイル又は３，６−ピリジンジイルである、化合物である。

このような化合物は、例えば、
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−アミン；及び
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−アミン、である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン、−Ｏ−アルキル又はアルキルであり；全てのアルキル基はフッ素により１〜３回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素、ハロゲン又はアルキルであり；該アルキル基はフッ素により１〜３回任意的に置換されており；
Ｖが、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして
Ｗが、単結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−である、化合物である。

更に他の態様は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ¹が、ハロゲン又は−Ｏ−アルキルであり；該アルキル基はフッ素により１〜３回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素、ハロゲン又はアルキルであり；該アルキル基はフッ素により１〜３回任意的に置換されており；
Ｖが、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして
Ｗが、単結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−である、化合物である。

本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であって、ここで
（ａ）式ＶＩ

（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ²及びＢ環は前記式（Ｉ）の化合物Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物を式Ｖ

（式中、Ｒ¹及びＧは前記式（Ｉ）の化合物Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物と反応させ、式Ｉのそれぞれの化合物（式中、Ｖは−Ｏ−である）（これをＩａと命名する）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ、Ｘ、Ｇ及びＢ環は前記式（Ｉ）の化合物Ｉにおいて与えられた意味を有し、そしてＶは−Ｏ−である）を与え；
（ｂ）上記式Ｉａの化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｃ）所望する場合、医薬的に許容される塩に変換させる、方法である。

本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であって、ここで
（ａ）式ＸＩＩＩ

（式中、Ｒ²、Ｗ、Ｘ及びＢ環は前記式（Ｉ）の化合物Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物を、
式Ｖ

（式中、Ｒ¹及びＧは前記式（Ｉ）の化合物Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物と最初に反応させ、式ＸＩＶ

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ、Ｘ、Ｇ及びＢ環は前記式（Ｉ）の化合物Ｉにおいて与えられた意味を有する）のそれぞれの化合物を与え；
（ｂ）上記式ＸＩＶの化合物のＢＯＣ−保護基を切断し、式Ｉｂのそれぞれの化合物（式中、Ｖは−ＮＨ−である）（Ｉｂと命名される）；

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ、Ｘ、Ｇ及びＢ環は前記式（Ｉ）の化合物Ｉにおいて与えられた意味を有し、そしてＶは−ＮＨ−である）を与え；
（ｃ）上記式Ｉｂの化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｄ）所望する場合、医薬的に許容される塩に変換させる、方法である。

一般式Ｉの誘導体、又はその医薬的に許容される塩は、当業者によって、化学的に関連する化合物の調製に適用できるいずれかの既知な方法により調製することができる。このような方法は、式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として供され、そして以下のスキーム１〜３（ここで、他に言及されない限り、Ｒ¹、Ｒ²、Ｇ、Ｖ、Ｗ及びＸは前記に与えられた意味を有する）のそれぞれの例により説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準的手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随する例に記載される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学における当業者により明らかなものに類似する手順により得ることができる。

スキーム１：
式Ｉの化合物の製造は、式Ｉ中の「Ｖ」の性質に従い変更する。本発明の化合物（ここで「Ｖ」は−Ｏ−である）は、スキーム１に従い調製することができ、そしてＩａと命名される。

スキーム１において、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｒ¹及びＲ²は式Ｉのために上に与えられた意味を有する。式Ｉａの化合物の合成の方法は、式ＩＩのインドールから出発する。反応順序（スキーム１）の工程１は、当業者に周知な方法を使用する式ＩＩのインドールの２位におけるカルボキシル化である。該目的のために、インドールは、例えば、ｎ−ブチルリチウム及び二酸化炭素での処理により最初にＮ−カルボキシル化され、それから続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウム及び二酸化炭素での処理により２位においてカルボキシル化される。水のワークアップは、対応する式ＩＩのカルボン酸を産生する。このような反応は、典型的には、−７８℃〜３０℃の温度において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はｎ−ヘキサン等の溶媒中で行われる。

スキーム１の工程２において、得られた式ＩＩＩの化合物は、当業者に周知な方法を使用して、例えば、上記式ＩＩＩの化合物中のカルボキシル基を、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びこれらの混合物中、−３０℃〜４０℃の各温度において、塩化オキサリル又は他の活性剤で活性化することにより、式ＩＶの対応するアミドに変換される。水性アンモニアの添加は、式ＩＶのアミドを産生する。

式Ｉａの化合物（ここで「Ｇ」は硫黄である）を得るために、式ＩＶのカルボキサミドを、例えば、溶媒、例えば、ＴＨＦ又はジオキサン中、好ましくは還流温度において、五硫化リンとの反応により、対応するチオアミドに変換する必要がある（工程３）。あるいは、式Ｉａの化合物（ここで「Ｇ」は酸素である）を得るために、該反応工程を省略し、そして式（Ｉ）の化合物ＩＶの化合物を、１，３−ジクロロ−プロパン−２−オンと直ぐに反応させ（工程４）、式Ｖの対応する塩化物を得る。

スキーム１の工程４において、式Ｖの塩化物は、一般に知られる方法を使用して合成される。式ＩＶのアミドと１，３−ジクロロアセトンは、式Ｖの化合物を産生する縮合／脱水順序にかけられる。この種の反応のための典型的な溶媒は、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ、アセトン及びクロロホルムである。所望の場合、該反応は溶媒を含まない条件下において行うことができる。該反応温度は、５０℃〜１５０℃において変更することができる。

式Ｉａの誘導体は、スキーム１の工程５に従い、当業者に周知の反応、例えば、式ＶＩの化合物と式Ｖの化合物とのアルキル化により得ることができる。該アルキル化は、溶媒、例えば、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び２−ブタノン中で、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの存在下において行うことができる。該反応のための典型的な塩基は、メチル化ナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又は炭酸セシウムである。該反応温度は、５０℃〜１５０℃において変更することができる。

式ＶＩのフェノール中間体（式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−である）は、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物

（式中、
Ａは、以下の適当な保護基を表し、
Ｙは、チオール基を表し、
Ｚは、以下の適当な脱離基を表す）
との反応、スルホキシド又はスルホンを産生するための得られたチオエーテルの任意的な酸化、及び保護基Ａの続く除去により調製することができる。

またあるいは、
Ａは、以下の適当な保護基を表し、そして
Ｙ又はＺの１つは、ヒドロキシ基を表し、
他方は、以下の適当な脱離基Ｅを表し、
そして脱離基Ａの続く除去により調製することができる。

対応するアニリン誘導体（ここでフェニルにおけるヒドロキシル基はアミノ基により置き換えられている）は、例えば、水素／パラジウムでの触媒的水素添加による続く還元による対応するニトロフェニル化合物からのアニリン誘導体と同様に調製することができる。

式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物の反応は、当業界に周知である。典型的にはこのようなアルキル化反応は、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で行うことができる。該反応のための典型的な塩基は、アルカリ性炭酸塩、メチル化ナトリウム、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。該反応温度は、２０℃〜１５０℃において変更することができる。他の好ましいアルキル化手順は、溶媒、例えば、ケトン中、塩基としてアルカリ性炭酸塩、例えば、還流温度におけるブタノン中の炭酸セシウム、又は室温におけるＤＭＦ中の水素化ナトリウムを利用する。適当な脱離基Ｙは、アルキル化反応において典型的に使用され、当業者に周知なものである。このような脱離基の例は、特に、ハロゲンのアニオン、特にヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸（トシラート）、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）又はアジド基である。

本明細書に言及したヒドロキシ保護基Ａは、当業者に既知な慣習的な保護基である。例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、プロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリイソプロピル−シリルである。

ヘテロ原子における保護基の除去は、このような基の性質に依存する。典型的な例は、酸性条件下での、例えば、還流下におけるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水性ギ酸でのトリチル基の除去、又は室温におけるジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去、又は室温における水性ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの置換されたシリル基の除去である。アリル基は、アリル受容体、例えば、１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下において、基質を触媒量のパラジウム錯体、例えば、ジクロロメタン中のＰｄ（ＰＰｈ₃）₄で処理することによりスムーズに除去することができる。

スキーム２：
本発明の化合物（ここで「Ｖ」は−ＮＨ−であり、そしてＷは単結合又は−ＣＨ₂−である）は、スキーム２に従い調製することができ、Ｉｂと命名される。

スキーム２において、Ｇ、Ｘ、Ｒ¹及びＲ²は、式Ｉのために上に与えられた意味を有し、Ｗは単結合又は−ＣＨ₂−であり、ＭはＢＲ₂、ＺｎＨａｌ又はＳｎＲ₃を表す（ここでＨａｌはハロゲン、例えば、臭素又はヨウ素であり、Ｒはアルキル又はアリールであり、あるいはＢＲ₂中の残基Ｒはこれらが結合するホウ素原子と一緒に多環系を形成する）（例えば、ＢＲ₂は、９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル又はベンゾ［１，２，３］ジオキサボロール−２−イルを表すことができる）。式Ｉｂの化合物の合成方法は、式ＩＸのニトロ誘導体から出発する。反応順序の工程１は、当業者に周知の方法を使用する式Ｘのアミノ誘導体への変換を表す。該目的のために、式ＩＸの化合物は、例えば、３０℃〜１００℃の各温度において、溶媒、例えば、メタノール又は酢酸中のパラジウム触媒の存在下において水素付加される。他の一般的に使用される方法は、Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＡｃＯＨ又は水素化リチウムアルミニウムを用いる。

反応順序の工程２において、式ＸＩのＮ−保護誘導体を産生するために、当業者に周知な方法を使用して、適当な保護基が式Ｘの化合物に誘導される。典型的には、式Ｘの化合物は、塩基の存在下において、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理される。該反応のための典型的な塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド又は水素化ナトリウムである。典型的には、溶媒、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦは、該反応中、−７８℃〜４０℃の各温度において使用される。

上記反応順序のスキーム２の工程３において、式ＸＩの化合物は、当業者に周知の方法を使用するクロスカップリング反応において、式ＸＩＩの有機金属中間体と反応させる。典型的には、式ＸＩＩＩの化合物の合成のために、Suzukiクロスカップリングストラテジーを用いた。該目的のために、−３０℃〜１００℃の各温度において、溶媒、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、対応する末端オレフィンの９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、カテコールボラン（ベンゾ［１，３，２］ジオキサボロール）等でのヒドロホウ素化により、式ＸＩＩの化合物を産生した。該溶液は、典型的には、パラジウム触媒及び塩基の存在下において、式ＸＩの化合物の溶液に添加される。典型的には、使用される触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂である。典型的には、使用される塩基は、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦと水の混合物中の炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムである。温度は−３０〜１００℃で変動する。

Ｘが＝Ｃ−の場合、他の経路は、商業的に入手可能な、４−（４−ニトロフェニル）−１−ブタノールからの出発に従うことができ、ここでヒドロキシル基は、脱離基として、例えば、塩化エチルスルホニルで活性化され、対応するメチルスルホナートを産生する。それから該中間体を、アルキル化反応において１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと反応させる（スキーム１の工程５に類似）。生じた１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを対応するアニリンに還元し（該スキームの工程１を参照）、そしてアミンを、例えば、ＢＯＣ保護基により保護し（該スキームの工程２を参照）、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。それから該反応順序を工程４において行う。

Ｘが＝Ｎ−の場合、式ＸＩの化合物は、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム錯体、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂等の存在下において、Sonogashiraクロスカップリング反応において、１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと別に反応させることができる。該反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリジンの存在下において、且つ溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はこれらの混合物中で、２０〜１００℃の各温度において行うことができ、対応するアルキンを産生し、これは続いて式ＸＩＩＩの化合物に還元される。好ましくは、還元反応として、触媒的水素付加は、触媒種、例えば、活性炭上のパラジウム、ニッケル又は白金を使用して行われる。該反応は、典型的には、０℃〜５０℃の温度において、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はこれらの混合物中、１〜４ａｔｍの水素圧で行われる。

スキーム２の工程４において、式ＸＩＶの保護されたアニリン誘導体は、当業者に周知な反応により、例えば、式ＸＩＩＩの保護されたアニリンの式Ｖの化合物によるアルキル化により得ることができる（スキーム１を参照）。典型的には、該アルキル化は、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で行われる。該反応のための典型的な塩基は、水素化ナトリウム、メチル化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。該反応温度は、−３０℃〜１５０℃で変動してよい。

スキーム２の工程５において、式Ｉｂの化合物は、式ＸＩＶの化合物の脱保護により産生される。脱保護は、当業者に周知な反応により、例えば、式ＸＩＶの化合物の酸処理により達成される。典型的には、使用される酸は、−３０℃〜１００℃の温度における、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等中の、トリフルオロ酢酸、酢酸又は塩酸を含む。

スキーム３：
本発明の化合物（ここで「Ｖ」は−ＳＯ₂−であり、そしてＷは単結合又は−ＣＨ₂−である）は、スキーム３に従い調製することができ、そしてＩｃと命名される。

スキーム３において、Ｇ、Ｘ、Ｒ¹及びＲ²は式Ｉのために上に与えられた意味を有し、Ｗは単結合又は−ＣＨ₂−であり、ＭはＢＲ₂、ＺｎＨａｌ又はＳｎＲ₃を表す（ここでＨａｌはハロゲン、例えば、臭素又はヨウ素であり、Ｒはアルキル又はアリールであり、あるいはＢＲ₂中の残基Ｒはこれらが結合するホウ素原子と一緒に多環系を形成する）（例えば、ＢＲ₂は、９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル又はベンゾ［１，２，３］ジオキサボロール−２−イルを表すことができる）。式Ｉｃの化合物の合成のための方法は、式ＸＶの硫酸塩から出発する。該反応順序の工程１は、当業者に周知な方法を使用する式ＸＶのスルフィン酸塩のアルキル化を含む。典型的には、式Ｖの化合物（スキーム１を参照）及び式ＸＶの化合物は、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等中で、３０℃〜１３０℃の各温度に加熱され、式ＸＶＩの化合物を産生する。

式ＸＶＩの中間体もまた本発明の対象である。

上記反応順序のスキーム３の工程２において、式ＸＶＩの化合物は、当業者に周知な方法を使用するクロスカップリング反応において、式ＸＩＩの有機金属中間体と反応させる。式Ｉｃの化合物の合成のために、典型的にはSuzukiクロスカップリングストラテジーを用いた。該目的のために、−３０℃〜１００℃の各温度において、溶媒、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、対応する末端オレフィンの９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、カテコールボラン（ベンゾ［１，３，２］ジオキサボロール）等でのヒドロホウ素化により、式ＸＩＩの化合物を産生する。該溶液は、典型的には、パラジウム触媒及び塩基の存在下において、式ＸＶＩの化合物の溶液に添加される。典型的には、使用される触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂である。典型的には、使用される塩基は、例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦと水の混合物中の炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムである。温度は−３０〜１００℃で変動する。

本発明の化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在してよい。「医薬的に許容される塩」の語は、生物学的有効性及び式Ｉの化合物の特性を維持し、かつ適当な無毒な有機又は無機酸から形成される慣習的な酸付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、並びに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等に由来するものを含む。医薬化合物（即ち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び可溶性を得るために、医薬化学者に周知な技術である。例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) or Bastin, R.J., et al, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 を参照のこと。

好ましくは、該医薬的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸と形成される。

式Ｉの化合物は１又は数個のキラル中心を有しても良く、ラセミ体又は光学活性形態において存在してもよい。ラセミ体は、既知の方法に従い鏡像異性体に分離することができる。例えば、光学的に活性な酸、例えば、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から、結晶化により分離することができるジアステレオ塩が形成される。あるいは、商業的に入手できるキラルＨＰＬＣ―フェーズにおけるクロマトグラフィーを使用して鏡像異性体を分離することもできる。

式Ｉの化合物及びこれらの医薬的に許容される塩は、価値のある薬理学的特性を有する。上記化合物がＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害し、そして抗増殖活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う疾病の治療及び／又は予防、特に上述の疾病の治療及び／又は予防に有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害剤としての本発明化合物の活性は、以下の生物アッセイにより明らかにされる。

ＨＥＫ２９３細胞における CellTiter-Glo^TM アッセイ
CellTiter-Glo^TM発行細胞生存率アッセイ(Promega)は、代謝的に活性な細胞の存在を示すＡＴＰの存在の定量化に基づく、培養液中の生細胞の数を測定する類似方法である。

ＨＥＫ２９３細胞（アデノウイルス５フラグメントにより形質転換したヒト胎児腎臓細胞株，ATCC-No.1573）を、グルタマックス（登録商標）(Invitrogen, 31966-021)、５％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS))、１００ユニット／ｍｌのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（＝Pen/Strep Invitrogen Cat. No. 15140) を伴うダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。該アッセイのために、同じ培地においてウェルあたり５０００細胞で３８４ウェルプレート中に播種した。翌日、３μＭ〜０．０００１５μＭの範囲における各濃度（１０の濃度、１：３希釈）において、試験化合物を添加した。７日後、製造業者の指示に従いCellTiter-Glo^TM アッセイを行った（Promega由来のCellTiter-Glo^TM発行細胞生存率アッセイ）。端的には、細胞プレートを約３０分間室温に平衡化し、それからCellTiter-Glo^TM試薬を添加した。細胞溶解を誘発させるために内容物を注意深く１５分間混合した。４５分後、Victor 2 （スキャニングマルチウェル分光光度計, Wallac) において蛍光シグナルを測定した。

詳細：
１日目：
− 培地：グルタマックス（登録商標）(Invitrogen, 31966-021)、５％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS))、Pen/Strep （Invitrogen Cat. No. 15140) を伴うダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）。
− ＨＥＫ２９３（ATCC-No. CRL 1573）：３８４ウェルプレート（Greiner 781098, ホワイトプレート）の６０μｌ／ウェル中５００細胞
− ３７℃、５％ＣＯ₂下において２４時間インキュベートする。

２日目：導入（物質試験）：
一般に、希釈勾配（steep)は１：３である。
ａ）８μｌの１０ｍＭの化合物の原液を７２μｌのＤＭＳＯに添加する。
ｂ）該ＤＭＳＯ希釈において９×１：３（通常３０μｌ対６０μｌＤＭＳＯ）で希釈する。
ｃ）各濃度１：４．８（１０μｌの化合物希釈液：３８μｌの培地）に希釈する。
ｄ）各濃度１：１０（１０μｌの化合物希釈液：９０μｌの培地）に希釈する。
ｅ）１０μｌの全ての濃度を細胞プレート中の６０μｌの培地に添加する。
− ＤＭＳＯの最終濃度をもたらす：全てのウェル中で０．３％
− そして３μＭ〜０．０００１５μＭの化合物の最終濃度をもたらす。
− ３７℃、５％ＣＯ₂下において１６８時間（７日間）インキュベートする。

分析：
− ３０μｌのCellTiter-Glo^TM試薬／ウェルを添加し、
− 室温で１５分間振盪し、
− 振盪することなく室温で更に４５分間インキュベートする。

測定：
− Victor 2 スキャニングマルチウェル光学分光計（Wallac)、発行モード
− ＸＬ−フィットでＩＣ５０を測定する（ＸＬフィットソフトウェア（(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))。

全ての化合物で、ＨＥＫ２９３細胞生存率の有意な阻害を検出し、これは表１に示される化合物により例示される。

腫瘍阻害における生体内（in vivo)アッセイ：
原発腫瘍を産生するために、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、Ｃａｌｕ−３（ＡＴＴＣＨＴＢ−５５）又はＡ５４９（ＡＴＴＣＣＣＬ−１８５））細胞（１００μｌの容積中４〜５×１０⁶）を、雌の重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）ベージュマウス（重症複合免疫不全症／Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手できるベージュマウス）、又はＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手できるＢＡＬＢ／ｃヌード自然発生突然変異マウス（ホモ接合体））の左側腹部に皮下的に注射する。該細胞を解凍し、そして実験における使用前に試験管内において展開する。マウスを、細胞注射後１４〜２１日目の治療グループに割り当てる。グループ化（ｎ＝１０〜１５匹のマウス／グループ）のために、約１００〜１５０ｍｍ³／グループの類似する平均原発腫瘍容積を得るようにランダム化する。試験化合物は、１日に１回、実際の体重に基づき、１０ｍｌ／ｋｇの投与容量を伴う７．５％ゼラチン０．２２％ＮａＣｌにおける懸濁液として経口的に投与する。処理はステージング後１日目に開始し、そして実験の最終日の２０〜５０日目まで行う。皮下原発腫瘍は週に２回測定し、電子キャリパーを使用して２次元（長さ及び幅）において、ランダム化の前に開始する。原発腫瘍の容積は、以下の式を使用して計算する：Ｖ［ｍｍ³］＝（長さ［ｍｍ］×幅［ｍｍ］×幅［ｍｍ］）／２．更に、全ての動物の体重を週に少なくとも２回記録する。最後に、実験の終わりに、腫瘍を外植し、そして秤量する。

本発明に従う化合物及びこれらの医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態において使用することができる。医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態において投与することができる。該投与は、しかしながら、経直腸的に、例えば、座薬の形態において、又は非経口的に、例えば、注射溶液の形態においても効果を及ぼすことができる。

上述の医薬組成物は、本発明に従う化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等は、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要とされない。溶液及びシロップの製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適当な担体は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動性若しくは液体ポリオール等である。

医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、更に治療的価値のある他の物質を含むことができる。

医薬組成物は、例えば、以下を含んで成る：

ａ）錠剤製剤（湿式造粒法）：

製造手順：
１．項目１、２、３、及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．５０℃において顆粒を乾燥させる。
３．適当な製粉装置に顆粒を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し、適当な圧力において圧縮する。

ｂ）カプセル製剤：

製造手順：
１．項目１、２、及び３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、そして３分間混合する。
３．適当なカプセル中に充填する。

ｃ）マイクロ・サスペンション
１．特注のＧＬ２５．４ｃｍのチューブ中に４．０グラムのガラスビーズ（ビーズをチューブの半分まで充填）を秤量する。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、スパーテル及びボルテックスで分散させる。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（重量ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、ボルテックスする。
４．蓋をし、そして光保護のためにアルミホイルでラップする。
５．製粉のためのカウンターバランスを準備する。
６． Retsch ミルにおいて、２０／ｓで４時間製粉する（いくつかの物質には３０／ｓで２４時間以下）。
７．４００ｇにおける２分間の遠心分離により、レシピエントバイアルに連結したフィルターホルダーにおける２層のフィルター（１００μｍ）でビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物をメスリシンダーに移す。
９．最終容量に達成するまで又は抽出物がクリアになるまで、少量（ここでは１ｍｌ）での洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終容量にし、そしてホモジナイズする。

上述の調製は、１〜１０μｍの粒径を伴う式Ｉの化合物のマイクロ・サスペンションを産生する。該懸濁液は経口投与に適当であり、そして上述の生体内（in vivo)アッセイにおいて使用することができる。

本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬もまた、１又は複数の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容される塩、及び所望する場合には、１又は複数の治療的に価値のある物質を、１又は複数の治療的に不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含んで成るこれらの製造方法と同様、本発明の対象である。

本発明に関して、式Ｉの化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩は、疾病の制御又は予防に有用である。これらのＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害及びこれらの抗増殖活性に基づき、上記化合物は、疾患、例えば、人又は動物における癌の治療のため、及び対応する医薬の製造のために有用である。投与量は、多様な要因、例えば、投与方法、種、年齢、及び／又は個々の健康状態に依存する。

本発明の他の態様は、１又は複数の式Ｉの化合物と医薬的に許容される賦形剤とを一緒に含有する医薬組成物である。

本発明の更に他の態様は、腫瘍成長の阻害のための前記医薬組成物である。

本発明の更に他の態様は、癌の治療のための式Ｉの化合物の使用である。

以下の実施例及び引用例は、付随する特許請求の範囲に記載される真の範囲である本発明の理解を助ける。本発明の精神から離れることなく記載された手順において、改変することが可能であることが理解される。

実験手順：
Ａ：出発物質
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ｉ）１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
酢酸エチル（２００ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルブタノール（５ｇ，２５．６１ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メタンスルホニル（３．５２ｇ，３０．７３ｍｍｏｌ）で０℃において処理する。生じる懸濁液を該温度で３０分間、及び室温で１時間撹拌する。該混合物を氷水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発乾燥させる。生じる油状残渣を冷却において結晶化させ、７．６２ｇの黄色の固体を産生する。

２−メチル−２−ブタノール（１００ｍｌ）中のメシレート（６．３５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．４６ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．３９２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（１．４４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒の蒸発後、該混合物をトルエン（１５０ｍｌ）中に取り、そして水で洗浄する。該トルエン層を蒸発乾燥させ、そして残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテル（２／１，１５ｍｌ）に溶かし、続いてメタンスルホン酸（０．３ｇ）を添加する。室温で１時間撹拌後、生じる沈殿を濾過し、酢酸エチル／イソブチルエーテル（１：１）で洗浄し、そして乾燥させ、更に精製することなく使用できる、黄色の固体として、１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールメタンスルホネートを産生する。収量３．５ｇ（５５．５％）。

ii）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミン
１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．８９ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を、木炭上のパラジウム（１０％，０．５ｇ）の存在下において、メタノール／ＴＨＦ（１：１，５０ｍｌ）の混合物中で５時間水素付加する。濾過後、溶媒を真空下において除去し、黄色のゴムとして、４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミンを産生する。収量２．０３ｇ（８０％）。

iii ）［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのＴＨＦ中の１０．０ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニルアミンの溶液に、ＴＨＦ中のビス−トリメチルシリルリチウムアミドの９２．５ｍｌの１Ｍ溶液を０℃で添加し、その後ＴＨＦ中の９．０８ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの溶液を室温で添加した。３０分間の撹拌後、該混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。該抽出液を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣をシリカ上で精製した。酢酸エチルで溶出し、僅かに黄色の結晶として、１２．０ｇ（８２％）の表題の化合物を産生した。

［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノールの調製
ｉ）１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン
７．６７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを、３５ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇ（６０．９ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタノール及び９３．４ｍｌ（６７．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に０℃で与え、そして室温で一晩撹拌した。該混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：５）により精製し、３．１２ｇ（２８％）の淡黄色の油を産生した。

ii）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
１９７ｍｇ（８．２１ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを、９．０ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン及び６１９ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液に−５０℃で与えた。該混合物をゆっくりと室温に加温させ、一晩撹拌し、そして１０ｍｌの水を添加した。形成した油を１０ｍｌのジクロロメタンで回収し、水相を１０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。

溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：１）により精製し、１．１０ｇ（７８％）の黄色の油を産生した。

iii ）４−（２−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノール
１０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールを、２０ｍｌのジクロロメタン中の９０４ｍｇ（５．７９ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸及び５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ₃）₄の溶液に添加し、そして４０℃で４．５時間撹拌した。該混合物を３×２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び８ｍｌの水で抽出し、そして併せた水相を２×１０ｍｌのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出液を併せ、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸留により除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、２４８ｍｇ（５９％）の表題の化合物を産生した。

４−（２−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノールの調製
ｉ）（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール
３．０ｍｌのエタノール中の２．００ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン及び９１７ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のチオ尿素の混合物を還流温度に７時間加熱した。溶媒を留去し、そして結晶残渣を冷エタノールで洗浄し、そして濾過により単離した。２．５ｍｌのエタノール、１．０ｍｌの水及び０．７ｍｌの２５％水性アンモニアの添加後、該混合物を還流温度で１時間加熱した。エタノールを留去し、それから０．５ｍｌの半濃ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。該溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、１．５９ｇ（８１％）の無色の油を産生し、これを直ぐに使用した。

ii）トルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステル
１５０ｍｌのジクロロメタン中の１２．９ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）の塩化ｐ−トルエンスルホン酸、２．０３ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、及び１１．２ｍｌ（８０．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を−１０℃に冷却した。１５０ｍｌのジクロロメタン中の７．５０ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液を滴下し、そして該混合物を−４℃で一晩撹拌した。１７０ｍｌの氷及び１７０ｍｌのジクロロメタンを添加し、そして１０分間撹拌を続け、続いて３．９ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び鹹水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして溶媒を留去した。収量１５．３ｇ（８６％）のオレンジ色の結晶。

iii ）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１．５８ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール、及び１．６４ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステルを１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして−３０℃に冷却した。２９４ｍｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを添加し、該混合物を室温に加温させ、そして１２時間撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を除去し、そして残っている物質をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）により精製し、１．３３ｇ（７９％）の黄色の油を産生した。

iv）１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
４０ｍｌの酢酸エチル中の１．８６ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）の７７％３−クロロ過安息香酸の溶液を２０分以内に−３０℃で、１６０ｍｌのジクロロメタン中の１．９０ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に添加した。該混合物を室温に加温させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール５：１）により精製し、白色の粉末として、１．２５ｇの表題の化合物を得た。

V）４−［２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノール
６０ｍｌのジクロロメタン中の１．００ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液を、３０ｍｌのジクロロメタン中の１．６１ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸及び１０２ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ₃）₄の溶液に添加し、そして５０℃で５時間撹拌した。該混合物を３×５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び２０ｍｌの水で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相を２ＭのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、５０ｍｌの容量に濃縮し、そしてｐＨ＝１に調整した。酢酸エチルで５回抽出後有機抽出液を併せ、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：２）により精製し、０．８４ｇ（９７％）の表題の化合物を産生した。

１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの調製
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０．３６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２．４９ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を、２−メチル−２−ブタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そして還流温度で１時間加熱した。該温度において、２−メチル−２−ブタノール（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−ブト−１−エン（２０．２５ｇ，０．１５ｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を還流温度で４時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に取り、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を蒸留により精製し、０．６５ｇの２−ブト−３−エニル−２Ｈ−１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて、沸点９０〜１００℃）

及び無色の液体として６．３６ｇ（３４％）の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて、沸点１０６〜１０８℃）を産生した。

１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの調製
ブト−３−イン−１−オール（４９．５７ｇ，７０７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７．７ｍＬ，７７７ｍｍｏｌ、ＫＯＨにおいて乾燥）を窒素雰囲気下において乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。５００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解した塩化メタンスルホニル（５４．８ｍＬ，７０８ｍｍｏｌ）を９０分以内に添加し、この間温度を５℃以下に保った。該混合物を室温で３．５時間撹拌し、それから２．５Ｌの氷水に注いだ。有機相を分離し、そして２×５００ｍＬの水及び１×２５０ｍＬの鹹水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物質を除去し、黄色の液体として９４．１８ｇのメタンスルホン酸（６３１．２ｍｍｏｌ，８９．２％）を産生した。

２−メチル−２ブタノール（７５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７．８６ｇ，９４６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．６５ｇ，６３１．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６１．０３ｇ，８８３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下において１時間還流させた。室温に冷却後、メタンスルホン酸（９４．１８ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）を５分以内に添加した。生じた懸濁液をそれから還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにおいて４５℃で濃縮した。

水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発物質を３０℃で除去した。残渣を１．５ｍｂａｒで蒸留した。２０〜７０℃で前者を回収した。無色で濁った液体としての主な画分を１２３〜１２９℃で蒸留した。セライトにおいて濾過後、無色の液体としてブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た（２９．８ｇ，４０％）。
ＧＣ／ＦＩＤに従う含有量は＞９８％であった。

［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ｉ）（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ中のビス−トリメチルシリルリチウムアミドの２６．７２ｍＬの１Ｍ溶液を、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（３ｇ，１３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。室温に加温後、ＴＨＦ中の炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７７ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間撹拌を続けた。該混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、薄いオレンジ色の固体として（５−ヨード−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産生した。収量３．４５ｇ（８１％）。

ii）［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４５ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、そして（ＰＰｈ₃）₂Ｐｄ（II）Ｃｌ₂（０．６ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２．１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物に、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．１ｇ，１７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、続いてジイソプロピル−アミン（７．２ｍＬ，５３．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を水、鹹水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去後、粗生成物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製し、薄い黄色の固体として［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを産生した（２．３５ｇ，７０％）。

iii ）［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ／メタノール（１：１，３０ｍＬ）の［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上のパラジウム（１０％，０．２５ｇ）を添加し、そして該混合物を室温で４時間水素化した。濾過及び溶媒の蒸発後、薄い黄色の固体として、［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離した（０．８４ｇ、９５％）。

［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．８５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ボラビシクロ［３．１．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ，３０．３ｍｌ，１５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、２時間撹拌を続けた。それから該混合物を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．５６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、及び水性炭酸セシウム（６．８９ｍｌ，３Ｍ）の溶液に添加し、そして７０℃で３時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。併せた有機層を水及び鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）において精製し、薄い黄色の固体として［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産生した。収量１．９３ｇ（８４％）。

２−（４−クロロメチル）−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールの調製
（ｉ）５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
塩化オキサリル（２．６３ｍｌ，３０．６ｍｍｏｌ）を０℃で４５分以内に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の懸濁液に滴下した。０〜５℃で３０分間、その後室温で３時間撹拌を続けた。生じた溶液を０〜５℃に再び冷却し、それから７５ｍｌの２５％アンモニア水溶液に１５分以内に添加した。３０分の撹拌後、沈殿したアミドを回収し、水で乾燥させ、そして真空下において４０℃で乾燥させ、オフホワイトの固体として、５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを産生した。収量５ｇ（１００％）。
ＭＳ：Ｍ＝２４５．０（ＥＳＩ＋）

（ii）２−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
トルエン／ＤＭＦ（５：１，３０ｍｌ）中の５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（４．５ｇ，１８．４３ｍｍｏｌ）及びジクロロアセトン（３．５ｇ，２７．６３ｍｍｏｌ）をＤｅａｎＳｔａｒｋｔｒａｐを適用することにより水を継続的に除去しながら還流温度に２４時間保った。真空下における溶媒の除去後、残渣を水と共に強く振盪し、沈殿物を濾過により単離し、そして水及び鹹水で洗浄した。溶媒の真空下における蒸発後、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル３：１）は、オフホワイトの固体として、２−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを産生した。収量２．６ｇ（４４％）。

２−［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−オキサゾール−２−イル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．３ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．９２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。冷却後、該混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン１：１）は、黄褐色の固体として表題の化合物を産生した。収量０．２８ｇ（５９％）。

Ｂ：最終生成物
実施例１
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール（５５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で与え、そして３０分間撹拌した。１．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした２−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして０℃で１時間、その後室温で１２時間撹拌を続けた。該混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出物を鹹水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）は、オフホワイトの固体として、２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを産生した。収量５０ｍｇ（４０％）。

実施例２
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例３
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例４
６−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から６−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例５
６−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から６−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例６
２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例７
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例８
６−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から６−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例９
６−クロロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から６−クロロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１０
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１１
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１２
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１３
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１４
２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１５
５−フルオロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１６
６−クロロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から６−クロロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１７
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１８
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例１９
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例２０
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２．４６ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、そして２時間撹拌を続けた。それから該混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−オキサゾール−２−イル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．２８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、及び水性炭酸セシウム（０．５６ｍｌ，３Ｍ）の溶液に添加し、そして７０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ）。併せた有機層を水及び鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）において精製し、薄い黄色の固体として２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを産生した。収量２４ｍｇ（８％）。

実施例２１
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例２０に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例２２
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９７ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０５０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．３ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして１６時間撹拌を続けた。それから該混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出物を水、鹹水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下における濃縮後、粗生成物をシリカゲル（イソへキサン／酢酸エチル１：２）において精製し、薄い黄色の固体として、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産生した。

［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物（１：１，１０ｍｌ）中で３時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）において精製し、薄い黄色の固体として、［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミンを産生した。

実施例２３
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例２４
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例２５
［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例２６
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例２７
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例２８
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例２９
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３０
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３１
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３２
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３３
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３４
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３５
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３６
［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３７
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミンを調製した。

実施例３８
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−アミンを調製した。

実施例３９
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−アミン
実施例２２に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−アミンを調製した。

実施例４０
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例４１
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

実施例４２
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１に記載したものと類似する方法において、適当な出発物質から５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールを調製した。

参考文献リスト

Claims

式Ｉ

（式中、
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、又はアルキルであり；全てのアルキル基はハロゲンにより１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²は、水素；ハロゲン；アルキル又は−Ｏ−アルキルであり；全てのアルキル基はハロゲンにより１又は数回任意的に置換されており；
Ｇは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；
Ｗは、単結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり；
Ｘは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；
Ｂ環は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジンジイル又は３，６−ピリジンジイルである）の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
前記式中、Ｖが、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）₂−である、請求項１に記載の化合物。
前記式中、Ｖが、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
前記式中、
Ｇが、−Ｏ−であり；そして
Ｖが、−Ｏ−又は−ＮＨ−である、
請求項１に記載の化合物。
前記式中、
Ｒ¹が、水素、ハロゲン、又は−Ｏ−アルキルであり、該アルキルはフッ素により１又は数回任意的に置換されており；
Ｒ²が、水素又はアルキルであり；そして
Ｇが、−Ｏ−である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
前記式中、
Ｘが、＝ＣＨ−であり；そして
Ｂ環が、１，４−フェニレンである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
以下の群：
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−２−｛４−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルイルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−２−｛４−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−［プロピル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−［２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミン；
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［２−フルオロ−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェニル］−アミン；
［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロピル）−フェニル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−オキサゾール−４−イルメチル］−［５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；及び
５−フルオロ−２−｛４−［３−メチル−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、ここで
（ａ）式ＶＩ

（式中、Ｒ²、Ｗ、Ｘ及びＢ環は、請求項１の式Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物を式Ｖ

（式中、Ｒ¹及びＧは、請求項１の式Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物と反応させ、式Ｉのそれぞれの化合物（式中、Ｖは−Ｏ−である）（これはＩａと命名される）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ、Ｘ、Ｇ及びＢ環は、請求項１の式Ｉにおいて与えられた意味を有し、そしてＶは−Ｏ−である）を与え；
（ｂ）上記式Ｉａの化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｃ）所望する場合、医薬的に許容される塩に変換する、方法。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、ここで
（ａ）式ＸＩＩＩ

（式中、Ｒ²、Ｗ、Ｘ及びＢ環は、請求項１の式Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物を、
式Ｖ

（式中、Ｒ¹及びＧは、請求項１の式Ｉにおいて与えられた意味を有する）の化合物と最初に反応させ、式ＸＩＶ

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ、Ｘ、Ｇ及びＢ環は、請求項１の式Ｉにおいて与えられた意味を有する）のそれぞれの化合物を与え；
（ｂ）上記式ＸＩＶの化合物のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）−保護基を切断し、式Ｉｂのそれぞれの化合物（式中、Ｖは−ＮＨ−である）（Ｉｂと命名される）を与え；

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ、Ｘ、Ｇ及びＢ環は、請求項１の式Ｉにおいて与えられた意味を有し、そしてＶは−ＮＨ−である）；
（ｃ）上記式Ｉｂの化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｄ）所望する場合、医薬的に許容される塩に変換する、方法。
１又は複数の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを一緒に含有する、医薬組成物。
腫瘍成長の阻害のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
癌の治療のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。