HOXネットワーク遺伝子の発現とAML予後の関係を示す。図1A:生存試験を実施するのに十分な情報が入手可能なAML患者のコホートであり、本明細書で試験した予後Leucegene AMLコホート(AML患者263例)における、一貫した高いHOXネットワーク遺伝子メンバーの発現(黒色、各グラフの右上方)および一貫した低いHOXネットワーク遺伝子メンバーの発現(各グラフの左下方)を用いた患者サンプルの特定。括弧内の値は各遺伝子の発現の範囲を示す。図1B:図1B:高HOXネットワーク亜群に属するAML患者(下の線、n=100)と低HOXネットワーク亜群に属するAML患者(下の線、n=27)の全生存期間。図1C:高HOXA9/HOXA10 AMLサンプル集団の特定。図1D:高HOXA9/HOXA10群に属するAML患者(下の線、n=131)および中/低HOXA9/HOXA10群に属するAML患者(上の線、n=132)の全生存期間。図1Bおよび図1Dにおいて、ログランク検定によりp値を求めた。略語:AML:急性骨髄性白血病;HOX:ホメオボックス;MEIS1:MEISホメオボックス1;RPKM:100万マップリードあたりのキロベースリード;Std:標準偏差。
高HOX AML細胞の薬理学的応答の特徴付けを示す。図2A:60種類の化合物(表4)に関する一次スクリーニングのワークフローの概要。高HOX患者サンプル(暗灰色、n=131)と中/低HOX患者サンプル(明灰色、n=132)とを区別するための代表的な遺伝子としてHOXA9およびHOXA10を用いた。図2B:ムブリチニブが高HOX AML患者細胞を標的とする候補薬物であることを確認するに至った一次スクリーニングの結果の概要。水平方向の破線はp=0.05に相当し、垂直方向の破線はEC50値の差が2.5倍であることを示す。図2C:高HOX検体(暗灰色、右上)および中/低HOX検体(明灰色)を含む検証スクリーニングに含めたAML患者サンプル。図2D:検証スクリーニングで測定した高HOX AML試料と中/低HOX AML試料のEC50値の差。p値はマン・ホイットニー検定により求めた。図2E:200の異なるAML検体において測定したムブリチニブEC50値の頻度により、ムブリチニブ感受性群(EC50<375nM、n=100)およびムブリチニブ耐性群(EC50≧375nM、n=100)を定義する。正常な未分化CD34-ポジティブ臍帯血細胞はムブリチニブに対して中程度に感受性であった(EC50>375nM)。図2F:ムブリチニブ感受性群に属する患者とムブリチニブ耐性群に属する患者の全生存期間の差。p値はログランク検定により決定した。図2G:HOXネットワーク遺伝子の過剰発現を強調表示したムブリチニブ感受性検体とムブリチニブ耐性検体のトランスクリプトームプロファイル。図2H:発現の差が最も大きい遺伝子(基準:log(変化倍数)>0.8(=6倍)、RPKM>0.1)を強調表示したムブリチニブ感受性検体とムブリチニブ耐性検体のトランスクリプトームプロファイル。略語:AML:急性骨髄性白血病;ANKRD18B:アンキリン反復ドメイン18B;BEND6:BENドメイン含有6;COL4A5:IV型コラーゲンアルファ5;FDR:偽発見率;HOX:ホメオボックス;KIRREL:Kin Of IRRE Like;LINC:長鎖非コード;LSC:白血病幹細胞;MEIS1:MEISホメオボックス1;MIR:マイクロRNA;MSLN:メソテリン;NKX2.3:NK2ホメオボックス3;PI3K:ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート3-キナーゼ;PPBP:前血小板塩基性タンパク質;PRDM16:PR/SETドメイン16;PRG3:プロテオグリカン3;RPKM:100万マップリードあたりのキロベースリード;RTK:受容体チロシンキナーゼ;S100A16:S100カルシウム結合タンパク質A16;SNORD:核小体低分子RNA;ST18:腫瘍形成能抑制18、亜鉛フィンガー;ZNF:亜鉛フィンガータンパク質。
多様な遺伝学的および臨床的特徴によるムブリチニブ感受性AMLサンプルの特徴付けを示す。図3A:細胞遺伝学的リスクのクラスによるムブリチニブEC50値。図3B:ボンフェローニ補正後の正確なフィッシャー検定により、ムブリチニブ高耐性AML検体(EC50>1μM、n=58)に対して高感受性ムブリチニブAML(EC50<100nM、n=59)で多数であった変異。図3C:変異遺伝子の存在によるムブリチニブEC50値。図3D:遺伝子亜群によるムブリチニブEC50値。図3E:ムブリチニブ感受性患者サンプル特性の要約。図3F:NPM1、FLT3-ITDおよびDNMT3Aに変異(m)を有する予後不良患者検体(Papaemmanuil, E. et al. N Engl J Med 374, 2209-2221)と他のAMLサンプル。図3G-H:正常核形(NK)亜群(図3G)および変異NPM1(NPM1m)を有するNK亜群(図3H)に属する患者サンプルのムブリチニブ感受性と耐性群における白血球幹細胞(LSC)頻度。図3D-Hにおいて、p値はマン・ホイットニーの検定により算出した。全パネルの水平方向の直線は中央値を示す。略語:AML:急性骨髄性白血病;AbnChr:異常染色体;ASXL1:Additional Sex Combs Like 1、転写調節因子;CEBPA:CCAAT/エンハンサー結合タンパク質α;複合核型;DNMT3A:DNA(シトシン-5-)-メチルトランスフェラーゼ3α;EVI1:エコトロピックウイルス挿入部位1;FLT3:Fms関連チロシンキナーゼ3;HOX:ホメオボックス;IDH:イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(NADP(+));Inter(AbnK):異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク;m;変異;MLL:混合系統白血病1;NK:正常核型;NPM1:ヌクレオフォスミン(核小体リン酸化タンパク質B23、ヌマトリン);NRAS:神経芽腫RASウイルス発癌遺伝子ホモログ;NUP98:ヌクレオポリン 98kDa;RUNX1:Runt関連転写因子1;SRSF2:セリン/アルギニンリッチスプライシング因子2;TET2:Tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2;TP53:腫瘍タンパク質P53;WT1:ウイルムス腫瘍1;+8:8番染色体トリソミー。
ムブリチニブの腫瘍細胞に対する作用を評価した実験結果を示す。図4A:OCI-AML3を種々の濃度のムブリチニブで処理して4日後の生存(ヨウ化プロピジウム(PI)陰性)細胞の数。図4B:OCI-AML3を種々の濃度のムブリチニブで処理して27時間後の、DMSO処理細胞と比較したPI陽性細胞生存細胞(死滅細胞)の富化倍数。図4C:対照DMSO、100nMまたは10μMのムブリチニブで処理して24時間後の、OCI-AML3細胞における初期アポトーシスおよび後期アポトーシス細胞の割合。図4D:ムブリチニブとERBB2阻害剤ジトシル酸ラパチニブに対するAML患者の細胞感受性。図4E:ムブリチニブまたは2種の既知のERBB2阻害剤:ジトシル酸ラパチニブまたはサピチニブで処理した後のOCI-AML3用量応答曲線。図4F:ムブリチニブ感受性患者サンプルとムブリチニブ耐性患者サンプルにおけるERBB2遺伝子発現。図4G:フローサイトメトリーにより測定した、ERBB2過剰発現BT474乳癌細胞株およびOCI-AML3ムブリチニブ感受性AML細胞株におけるERBB2タンパク質発現とアイソタイプ・コントロール。サンプルは2μMのムブリチニブで24時間処理、またはDMSOで偽処理した。略語:AML:急性骨髄性白血病;ERBB2:Erb-B2受容体チロシンキナーゼ2;FITC:フルオレセインイソチオシアネート;PE:フィコエリトリン;Pos:陽性。
腫瘍細胞死を媒介するムブリチニブの作用機序を評価する実験結果を示す。図5A:OCI-AML3白血球細胞を6mM N-アセチル-システイン(NAC)、活性酸素種(ROS)スカベンジャーまたはビークル(水)と4時間プレインキュベートした後、100nM ムブリチニブで24時間処理するか、ビークル(DMSO)で処理した。フローサイトメトリーでのアネキシンVおよびヨウ化プロピジウム(PI)染色による評価で、ムブリチニブ処理による細胞のアポトーシス死がみられた。細胞をNACの存在下で培養したとき、ムブリチニブ誘発性細胞死が減少した。図5B:ムブリチニブ処理(500nM、24時間)がOCI-AML3白血球細胞においてROS活性を誘発することを示す、細胞内のヒドロキシル、ペルオキシルおよびその他のROSの活性を測定する蛍光発生色素である2’,7’-ジクロロフルオレセイン ジアセテート(DCFDA)を用いたフローサイトメトリー染色。図5Cおよび5Dは、ムブリチニブで処理されたまたはされていないOCI-AML3において、液体クロマトグラフィー-質量分析(LC/MS)により検出されたグルタチオンの還元レベルおよび酸化レベルをそれぞれ示す。図5Eは、Seahorse XF(登録商標)細胞外フラックスアナライザー(Agilent(登録商標))を用いて測定した、OCI-AML3白血球細胞における酸素消費速度(OCR)に対するムブリチニブ(1μM)の影響を評価する実験結果を示す。図5Fは、無細胞アッセイ(MitoToxTM複合体I OXPHOS活性マクロプレートアッセイ、Abcam)を用いて測定した、ミトコンドリア電子伝達系(ETC)複合体I(ミトコンドリア呼吸/活性に極めて重要である)に対するムブリチニブの影響を評価する実験結果を示す。図5Gは、OCI-AML3およびOCI-AML5細胞株のムブリチニブ処理(384ウェルプレートにおける6日間培養アッセイ)による用量-応答曲線を示すグラフである。図5H-Jは、OCI-AML3およびOCI-AML5細胞株を他のETC阻害剤、すなわち、オリゴマイシン(複合体V阻害剤、図5H)、ロテノン(複合体I阻害剤、図5I)およびデグエリン(複合体I阻害剤、図5J)で処理した後の用量-応答曲線を示すグラフである。
図6A-6Eは、OCI-AML3細胞のクエン酸回路の種々の中間物質、すなわち、クエン酸(図6A)、α-ケトグルタル酸(図6B)、コハク酸(図6C)、フマル酸(図6D)およびリンゴ酸(図6E)のレベルに対するムブリチニブ処理の影響を示すグラフである。
AML検体に対するムブリチニブおよびメトホルミン塩酸塩の阻害効果を示すグラフ。20個のAML検体を、白血球幹細胞活性保存培養条件(Pabst et al., 2014, Nature Methods 11(4):436-42)における1μMのムブリチニブおよびメトホルミン塩酸塩に対する感受性について試験した。
図8Aおよび8Bは、製造者の指示に従って複合体I酵素活性μプレートアッセイキット(Abcam、カタログ番号ab109721)を用いて評価した、OCI-AML3細胞における複合体I酵素活性(ジアホラーゼ型活性)に対するムブリチニブの影響を示すグラフである。複合体I活性は、NADHのNAD+への酸化およびOD=450nMでの吸光度の増加をもたらす染色液の同時還元を追跡することで決定される。図8A:複合体Iユビキノン依存活性への影響。図8B:複合体Iユビキノン非依存活性への影響。
腫瘍細胞死の誘発に対するムブリチニブの推定作用機序のスキーム表示。
詳細な説明
本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語および表現は、現在の技術に関する当業者により一般的に理解される用語および表現と同一の定義を有する。しかし、いくつかの使用される用語および表現の定義は、以下で与えられる。ある程度、参照により本明細書に包含される公報、特許および特許出願における用語の定義は本明細書において示される定義と対照的であり、本明細書における定義が優先する。本明細書において使用されるセクションの題目は組織化のみを目的とするものであり、開示される対象事項を限定するものとして理解されるべきではない。
i.定義
本明細書に記載の化学構造式は、従来の基準に従って記載される。また、炭素原子のような原子が不完全な価数を含むように記載されるとき、必ずしも明示的に記載されていないとしても、その原子価は1以上の水素原子により充足されていると見なす。水素原子は化合物の一部であると推察されるべきである。ここで、化学名称と化学構造が矛盾する場合、化学構造が優先する。
本明細書において使用される専門用語は特定の実施態様のみを目的とするものであり、限定することを意図しない。明確に示されない限り、単数形「ある(a)」、「ある(an)」および「その(the)」は、複数もまた含むことに留意するべきである。このように、例えば、「化合物」を含む組成物への言及はまた、2以上の化合物の混合物を企図する。明確に示されない限り、「または」は一般に「および/または」を含む意味で使用されることもまた、留意するべきである。本明細書全体を通じて、文脈上他の意味を必要としない限り、単語「含む(comprise)」、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」という単語は、記載される段階もしくは要素または段階もしくは要素のグループを包含するが、その他のあらゆる段階もしくは要素または段階もしくは要素のグループも除外するものではないことを示すものと理解される。さらに、用語「含む(including)」、「含む(include)」、「有する(having)」、「有する(has)」、「有する(with)」またはその変形は、詳細な説明および/または特許請求の範囲で使用され、このような用語は、用語「含む(comprising)」と同様の方法で包含されることを意図する。
特に断らない限り、本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別途明示されるか、別の形で文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で実施され得る。
ここに提供される例または例示語句(「例えば」、「など」)の使用は、本発明をよりよく説明することを意図するものに過ぎず、別途請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
用語「約」、「およそ」とは、値を測定または決定する方法、すなわち、測定系の制限に一部依存する、当業者により決定される特定の値について許容される誤差範囲内を意味する。例えば、「約」とは、当分野の慣行により、1以内または1を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」とは、与えられた値の最大20%、好ましくは最大10%、より好ましくは最大5%、およびさらにより好ましくは最大1%の範囲を意味し得る。
あるいは、特に、生物学的システムまたはプロセスについて、本用語は値の桁の範囲内、好ましくは5倍以内、およびより好ましくは2倍以内を意味し得る。特定の値が本願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に断らない限り、特定の値について許容される誤差範囲内を意味する用語「約」が想定されるべきである。
特に断らない限り、本明細書において示される構造はまた、該当するとき、全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座))形態の構造;例えば、各不斉中心RおよびS配置を含むことを意味する。従って、存在する化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座)混合物は、本明細書の記載の範囲内である。特に断らない限り、治療化合物もまた、もしあれば、示された化合物の全ての可能性のある互変異性形態を包含する。用語はまた、1以上の原子が天然で最も多く見られる原子質量と異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に包含され得る同位体の例は、限定されないが、2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、硫黄のいずれか1つの同位体などを含む。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。化合物は、多結晶または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は本明細書において企図される使用と等価であり、本発明の範囲内であると企図される。
表現「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激アレルギー性応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切であり、理にかなった利益/リスク比と釣り合う、本明細書に記載の化合物の塩をいう。薬学的に許容される塩は当分野において既知である。例えば、S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)。
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物の1つと水および非水性溶媒分子を含む1以上の溶媒分子の物理的結合をいう。ある例において、例えば、1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離できる。用語「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物は、限定されないが、水和物、ヘミ水和物、エタノール溶媒和物、ヘミエタノール溶媒和物、n-プロパノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、1-ブタノール溶媒和物、2-ブタノール溶媒和物および他の生理学的許容される溶媒、例えば、International Conference on Harmonization (ICH), Guide for Industry, Q3C Impurities: Residual Solvents (1997)に記載のクラス3溶媒の溶媒和物を含む。
本明細書において、置換基(R1~R11、X1~X7など)およびこれらの置換基について列挙された種々の基(アルキル、ヘテロ環など)を有する式(I)のような一般的な化学構造は、任意の置換基についての任意の組合せにより得られる基に個別に言及する短縮法として役立つことが意図される。各々の個々の分子は、本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。さらに、一般的な化学構造中の分子の全てのサブセットもまた、本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。
同様に、化合物1、2、3などのような数個の要素のリストは、列挙された全ての要素ならびに各々の個々の要素の集合体を記載することを意図し、これは本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。さらに、これらの列挙された要素の全てのサブセットもまた、本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。
本明細書において、用語「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニル」、「アルキニレン」およびそれらの誘導体(例えば、アルコキシ、アルキレンオキシなど)は、当分野におけるそれらの通常の意味を有する。より確実とするために:アルキルは一般式CnH2n+1の一価の飽和脂肪族炭化水素基であるが、いくつかの状況において多価基(例えば、アルキレン)を指定するために使用され得て;アルケニルはアルキルと同様の一価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも1つの二重結合を含み;アルキニルアルキルと同様の一価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも1つの三重結合を含み;アルキレンは一般式-CnH2n-の二価の飽和脂肪族炭化水素基であり(アルカンジイルとも称される);アルケニレンはアルキレンと同様の二価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも1つの二重結合を含み;アルキニレンはアルキレンと同様に二価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも1つの三重結合を含み;アルキルオキシまたはアルコキシは式-O-アルキルの一価の基であり;アルキレンオキシは式-O-アルキレンの二価の基(例えば、アルキレンオキシはエチレンオキシと称される-O-CH2-CH2であり、一体となった2以上のエチレンオキシ基を含む直鎖(すなわち、-O-CH2-CH2-]n-)は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド(PEO)またはポリオキシエチレン(POE)と称され得る)であり;アルケニルオキシは式-O-アルケニルの一価の基であり;アルケニレンオキシは式-O-アルケニレン-の二価の基であり;アルキニルオキシは式-O-アルキニルの一価の基であり;そしてアルキニレンオキシは式-O-アルキニレンの二価の基である。特に断らない限り、上記の基の炭化水素鎖は直鎖または分岐鎖であることに留意するべきである。さらに、特に断らない限り、これらの基は1~18個の炭素原子、より具体的には1~12個の炭素原子、1~6個の炭素原子、1~3個の炭素原子を含み得る、または1個もしくは2個または1個の炭素原子もしくは2個の炭素原子を含み得る。
本明細書において、用語「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」は、当分野におけるそれらの通常の意味を有する。より詳細には:アリールは非局在化した共役π電子系、より一般的には、1以上の環に配置された炭素原子間で単結合および二重結合の交互の配置が存在する一価の芳香族炭化水素基であり、ここで前記環は縮合する(すなわち、2個の環原子を共有する)ことがあり、例えば、ナフタレンまたは共有結合により一つに結合したもの、例えばビフェニルまたは環の間での非局在化した共役π電子系の継続を可能にする基(例えば、-C(=O)-、-NRR-)により一つに結合したもの、例えばベンゾフェノンであり;ヘテロアリールは少なくとも1個の環炭素原子が窒素または酸素のようなヘテロ原子で置換されたアリールであり、ヘテロアリールの例は、単環式または縮合環ならびに環の間での非局在化した共役π電子系の継続を可能にする基(例えば、-C(=O)-、-NRR-)により一つに結合した複数の環、例えばインドール-5-カルボニルベンゼンを含み;シクロアルキルは一般式CnH2n-1の一価の飽和脂肪族炭化水素基であり、炭素原子はスピロ、縮合または架橋であり得る1以上の環(サイクルとも称される)に配置され;ヘテロシクロアルキルは少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置換されたシクロアルキルである。
留意するべきことは、用語「ヘテロ環」は飽和環(すなわち、ヘテロシクロアルキル)または1以上の二重および/または三重共有結合を有する環(ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルおよびヘテロシクロアルケニル)のいずれであれ非芳香族(すなわち、脂肪族)ならびにヘテロアリールの両者を包含する。
特に断らない限り、上記の基の環はそれぞれ、4~8個の環原子、好ましくは5個または6個の環原子を含むことに留意すべきである。また、特に断らない限り、上記の基は、好ましくは1以上の環、好ましくは1個または2個の環、より好ましくは単環を含む。
ヘテロアリールの例は、チエニル、フラニル(フリル)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル(例えば、ピロロ[3,2-b]ピリジニルまたはピロロ[3,2-c]ピリジニル)、ピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル)、フロピリジニル、プリニル、イミダゾピラジニル(例えば、イミダゾ[4,5-b]ピラジニル)、キノリル(キノリニル)、イソキノリル(イソキノリニル)、キノロニル、イソキノロニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンを含む。
本明細書において、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、硫黄(-SO2-のときのものを含む)、リン、好ましくは窒素または酸素を意味する。
「対象」および「患者」という用語は、本明細書において相互変換可能に使用され、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。ある実施態様において、患者は成人癌(例えば、AML)患者である。ある実施態様において、患者は60歳未満である。別の実施態様において、患者60歳以上である。別の実施態様において、AML患者は小児癌(例えば、AML)患者である。
本明細書で使用される遺伝学、分子生物学、生化学および核酸に関する用語および記号
は、当該分野の標準的な論文および教科書、例えば、Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th Edition, 2012 (Cold Spring Harbor Laboratory Press);Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (2001 and later updates thereto); Kornberg and Baker, DNA Replication, Second Edition (W University Science Books, 2005); Lehninger, Biochemistry, sixth Edition (WH Freeman & Co (Sd), New York, 2012);Strachan and Read, Human Molecular Genetics, Second Edition (Wiley-Liss, New York, 1999); Eckstein, editor, Oligonucleotides and Analogs: A Practical Approach (Oxford University Press, New York, 1991);Gait, editor, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach (IRL Press, Oxford, 1984)などに従う。全ての用語は、関連分野で確立されているその典型的な意味を有するものと理解されるべきである。
本明細書に開示される実施形態および特徴の任意のおよび全ての組合せおよび部分的組合せもまた、企図される。例えば、本明細書で特定される遺伝子のうち2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上の遺伝子の任意の組合せという表現が、本明細書に記載の方法で使用され得る。
本明細書において特に断らない限り、本明細書に記載の値の範囲の引用は、その範囲内の各々の値に個別に言及する短縮法として役立つことが意図されるに過ぎず、各々の別個の値は、本明細書で個々に引用されたように、本明細書に包含される。その範囲内の値の全てのサブセットもまた、本明細書で個々に引用されたように、本明細書に包含される。
本明細書に記載の試験において、予後/生存率不良に関連する高レベルのHOXネットワーク遺伝子を発現するAML細胞がムブリチニブに対して感受性であることが示される。ムブリチニブ感受性AML細胞は、特定の特徴、例えば、特定の遺伝子の過剰発現または過小発現、ある特定の細胞遺伝学的または分子的リスク因子、例えば正常核型(NK)、変異NPM1、FLT3-ITDおよびDNMT3A検体を有するAMLサンプル、および白血病幹細胞(LSC)頻度の高い検体において富化されることもまた、示された。また、チロシンキナーゼヒト上皮増殖因子受容体2(HER2/ErbB2)の阻害剤と特徴付けられるムブリチニブがAML細胞中のこのタンパク質を標的としないことが示され、ムブリチニブがミトコンドリア活性/呼吸、より具体的にはETCの阻害により感受性AML細胞のアポトーシスを誘導し、それにより感受性AML細胞におけるROS産生量を増大させるという有力な証拠が提供される。これらの結果に基づいて、ムブリチニブと構造的に関連するいくつかのヘテロ環式化合物が開発され、それらが腫瘍細胞株OCI-AML3およびMLL-AF9の増殖を阻害することが示された。
ii.ヘテロ環式化合物
本願は、ムブリチニブと構造的に関連するヘテロ環式化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の、例えばAMLを含む白血病のような癌の処置における使用に関するものであり、より具体的なムブリチニブ感受性AML亜群は以下に記載される。本明細書に記載のいくつかの化合物は新規であり、そのため本発明はこれらの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩そのものに関し、すなわちそれらの使用とは独立のものである。
ヘテロ環式化合物の例は、一般式I:
X1は-N=、-CH=または-O-を表し;
X2は-CH=、-C(R2)=または共有結合を表し;
X3は-CH=、-C(R2)=または共有結合を表し;
X4は-O-、-C(R3)=、-N=または-S-を表し;
X5は共有結合、-C(R3)=または-O-を表すが;
但し、X2およびX3の一方は-C(R2)=であり、X2およびX3の他方は-CH=または共有結合であり、但し多くともX2、X3およびX5の1つのみが共有結合を表し;
R2はアリールC(R3)=C(H)-、ヘテロアリールC(R3)=C(H)-、アリールN(R3)C(O)-、ヘテロアリールN(R3)C(O)-、アリールシクロプロピル-、ヘテロアリールシクロプロピル-、R3OC(O)C(H)=C(H)-、R3OC(O)-、アリール-C≡C-、ヘテロアリール-C≡C-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-CH(R3)-CH(R3)-またはヘテロアリール-CH(R3)-CH(R3)-を表し、ここで前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、同一または異なる1~3個のR4基で置換されていてよく;
R3はそれぞれ独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルケニル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、-OR6、-N(R6)2、-C(O)OR6、-CNまたは-C(O)N(R6)2で置換されていてよく;
R4はそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-SR3、-SOR5、-S(O)2R5、-S(O)2N(R3)2、-トリアゾリル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)R3、-NO2、-C(O)N(R3)2、-OR3、-C(R3)2OH、-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR5、-OC(O)N(R3)2、-N3、-R3、
を表し;
R5はそれぞれ独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルケニル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、-OR6、-N(R6)2、-C(O)OR6、-CNまたは-C(O)N(R6)2で置換されていてよく;
R6は独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルケニル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し;
L1は-CHR3-O-、-CH2-NH-、-C(O)NH-、-C(O)-CHR6、-CR6=CR6-、-CH2-S-、-CH2-または-CH2-O-CH2-を表し;
X6およびX7は独立して、-CR3=または-N=を表し;
L2は共有結合、-C(O)-、-C(R3)(OH)-、-O-、-S-、-CHR3-、-CH(R3)-S-または-CH(R3)-O-を表し;
mはそれぞれ独立して、1~4の整数を表し;
pは1~6の整数を表し;そして
R1はヘテロアリール、アリール、-N3、-OH、-OC(O)N(R7)2、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)-L3-OR7または-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2を表し、ここで前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよく、ここで:
L3はC1-C5アルキレン、C2-C5アルケニレン、C2-C5アルキニレンまたはC1-C4フルオロアルキレンを表し、ここで前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよく;
R7は独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルケニル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し;ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよく、
または2個のR7基が同一の窒素原子に結合するとき、2個のR7基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により5~7員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-および-SO2-から独立して選択される1以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよく;
R8は独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルケニル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し;ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよく;そして
R9は独立して、-C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OR11、-C3-C6シクロアルキル、-C3-C6シクロアルキル-OR11、-C1-C6アルキル-OC(O)R11、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11、-C0-C6アルキル-C(O)OR11、-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)C(O)R11、-C1-C6アルキル-N(R11)C(O)-L4-N(R11)-C(O)R11、-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10、-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2-L4-N(R11)-C(O)OR10、-Si(C1-C5アルキル)3、-C(O)-O-C1-C6アルキル、場合によりR4で置換されていてよいフェニル、場合によりR4で置換されていてよいベンジル、場合によりR4で置換されていてよいピリジニルまたは
を表し;ここで
L4はC1-C5アルキレン、C2-C5アルケニレン、C2-C5アルキニレンまたはC1-C4フルオロアルキレンを表し;そして
R10は独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルケニル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、-OR6、-N(R6)2、-C(O)OR6、-CNまたは-C(O)N(R6)2で置換されていてよく;
R11は独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルケニル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、-OR6、-N(R6)2、-C(O)OR6、-CNまたは-C(O)N(R6)2で置換されていてよく、または
2個のR11基が同一の窒素原子に結合するとき、2個のR11基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により5~7員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-および-SO2-から独立して選択される1以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい〕
により示される。
ある例によれば、化合物はR5、R8およびR10が-H以外である式Iのものである。
本明細書において、式Iに含まれる次の基:
は芳香環であり、基「Z」と称され得る。上記から明らかなように、式IIにおいて、X2、X3およびX5はそれぞれ、共有結合を表し得るが、但し、多くともX2、X3およびX5の1つのみが共有結合を表す。換言すると、式IIの基は5または6員芳香環(ヘテロ芳香族も含む用語、芳香族)の基である。
さらに、上記の一般的化学式は、X2およびX3の一方は-C(A)=であり、X2およびX3の他方は-CH=または共有結合であるという条件を含む。これはX3が共有結合を表すとき、X2およびX5は共有結合ではなく、X2は-C(R2)=でなければならないことを意味する。換言すると、X3が共有結合を表すとき、式IIは次の式III:
〔式中、X5は、-C(R3)=または-O-である〕
に対応する。同様に、X2が共有結合を表すとき、X3およびX5は共有結合ではなく、X3は-C(R2)=でなければならず、従って、式IIはまた、X5が-C(R3)=または-O-である式III態様する。このように、いくつかの例において、X2およびX3の一方は共有結合を表し、X2およびX3の他方は-C(R2)=を表し、そしてX5は-C(R3)=または-O-を表し、X1およびX4は本明細書で定義されるとおりである。
X5が共有結合を表すとき、X2またはX3の両方は共有結合とはなり得ず、これはそれらの一方が-C(R2)=であり、他方が-CH=であることを意味する。換言すると、X5が共有結合を表すとき、式IIは次の式IVおよびIV’:
X2が-C(R2)=であり、X3が-CH=であるときに得られる
および
X2が-CH=であり、X3が-C(R2)=であるときに得られる
に対応する。
X2、X3およびX5のいずれも共有結合ではない化合物もまた、含まれる。この場合、X2およびX3の一方は-C(R2)=であり、他方は-CH=であり、X5は-C(R3)=または-O-であり、X1およびX4は上記のとおりである。このような好ましい式IIの基は:
を含む。
いくつかの実施態様において、X3は-CH=である。代わりの実施態様において、X3は共有結合である。さらに他の実施態様において、X3は-C(R2)=である。いくつかの他の実施態様において、X2は-CH=である。他の実施態様において、X2は共有結合である。さらに他の実施態様において、X2は-C(R2)=である。さらなる実施態様において、X1は-N=または-CH=である。他の実施態様において、X1は-N=である。他の実施態様において、X1は-CH=である。他の実施態様において、X1は-O-である。ある実施態様において、X4は-O-である。他の実施態様において、X4は-C(R3)=であり、例えば、ここでR3はHである(すなわち、X4は-CH=である)。他の別の実施態様において、X4は-N=である。さらに他の別の実施態様において、X4は-S-である。ある実施態様において、X5は共有結合である。他の実施態様において、X5は-C(R3)=であり、例えば、ここでR3はHである(すなわち、X5は-CH=である)。他の代わりの実施態様において、X5は-O-である。
いくつかの実施態様において、式IIの基において、X1およびX3はそれぞれ-CH=であり、X2は-C(R2)=であり、X4およびX5はそれぞれ-C(R3)=であり、ここで、さらなる実施態様において、R3は好ましくは、Hを表す。他の実施態様において、式IIの基において、X1およびX3はそれぞれ-CH=を表し、X2は-C(R2)=を表し、X4は-N=であり、X5は-C(R3)=を表し、ここでさらなる実施態様において、R3は好ましくは、Hを表す。
好ましい実施態様において、式IIIの基において、X2およびX3の一方は共有結合であり、他方は-C(R2)=である。このような好ましい実施態様において、X1は-N=を表し、X4は-O-または-S-、好ましくは-O-を表し、X5は-C(R3)=を表し、ここでさらなる実施態様において、R3は好ましくは、Hを表す。
上記のように、R2はアリールC(R3)=C(H)-、ヘテロアリールC(R3)=C(H)-、アリールN(R3)C(O)-、ヘテロアリールN(R3)C(O)-、アリールシクロプロピル-、ヘテロアリールシクロプロピル-、R3OC(O)C(H)=C(H)-、R3OC(O)-、アリール-C≡C-、ヘテロアリール-C≡C-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-CH(R3)-CH(R3)-またはヘテロアリール-CH(R3)-CH(R3)-を表す。好ましい実施態様において、R2はアリールC(R3)=C(H)-、ヘテロアリールC(R3)=C(H)-、アリールN(R3)C(O)-、アリールシクロプロピル-、R3OC(O)C(H)=C(H)-、R3OC(O)-、アリール-、ヘテロアリール-またはアリール-CH(R3)-CH(R3)-を表す。より好ましい実施態様において、R2はアリールC(R3)=C(H)-またはヘテロアリールおよびより好ましくはアリールC(R3)=C(H)-を表す。
好ましい実施態様において、R2中のアリール基はフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルである。
好ましい実施態様において、R2中のヘテロアリール基は:
〔式中、
nは0~3の整数を表し、X8は-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-を表し、X9は-N=または-CH=、好ましくは-CH=を表す〕、
ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニルおよびベンゾチアゾリル、そのいずれかの互変異性体から選択される。好ましくは、ヘテロアリール基は
またはピリジル、およびより好ましくは
を含む。
上記のように、これらのアリールおよびヘテロアリール基の全ては、場合により、同一または異なる1~3個のR4基で置換されていてよい。
R2において、アリールC(R3)=C(H)-の好ましい実施態様は
を含む。
R2において、ヘテロアリールC(R3)=C(H)-の好ましい実施態様は
を含む。
R2において、アリールシクロプロピル-の好ましい実施態様は
を含む。
R2において、アリールN(R3)C(O)-の好ましい実施態様は
を含む。
R2において、R3OC(O)-の好ましい実施態様は、MeOC(O)-を含む。
R2において、アリール-CH(R3)-CH(R3)-の好ましい実施態様は
を含む。
R2において、アリールの好ましい実施態様は
を含む。
R2において、ヘテロアリールの好ましい実施態様は;
〔式中、
nは0~3の整数を表し、
X8は-NH-、-O-または-S-、好ましくは-NH-を表し、
X9は-N=または-CH=、好ましくは-CH=を表す〕
を含む
上記のR2のいずれかおよび全ての実施態様において、R3は好ましくは、HまたはCH3、より好ましくはHを表す。
上記のR2のいずれかおよび全ての実施態様において、nは0~3の整数を表し、R4は上で定義されるとおりである。換言すると、R2に含まれるアリールおよび/またはヘテロアリールは場合により、同一または異なる、好ましくは異なる1~3個(好ましくは1~2個)のR4基で置換されていてよい。換言すると、存在する場合、nは上記式において0~3であり、好ましくは、nは0~2である。ある実施態様において、これらの基は非置換(n=0)である。他の実施態様において、これらの基は、同一または異なる、好ましくは異なる1~3個(すなわち、nは1~3である)、好ましくは1~2個(nは1または2である)のR4基で置換される。ある実施態様において、これらの基は1個(n=1)のR4基で置換される。ある実施態様において、これらの基は、同一または異なる、好ましくは異なる2個(n=2)のR4基で置換される。ある実施態様において、これらの基は、同一または異なる、好ましくは異なる3個(n=3)のR4基で置換される。R2に含まれるアリールおよび/またはヘテロアリールを場合により置換していてよいR4基は、任意の位置に存在し得る。
1個のR4基が好ましくは2位に存在する6員アリールおよびヘテロアリール基を含むR2基の例は:
アリールC(R3)=C(H)-は、好ましくは
であり、
ヘテロアリールC(R3)=C(H)-は、より好ましくは
を含む。
1個のR4基が好ましくは3位に存在する6員アリールおよびヘテロアリール基を含むR2基の例は、アリールC(R3)=C(H)-、好ましくは
を含む。
1個のR4基が好ましくは4位に存在する6員アリールおよびヘテロアリール基を含むR2基の例は:
アリールC(R3)=C(H)-、好ましくは
アリールシクロプロピル-、好ましくは
および
アリール-、好ましくは
を含む。
さらに、1個のR4基が、次の基
を置換するとき、1個のR4基は、好ましくは5位または6位、好ましくは5位に存在する。5位または6位で好ましく置換されたこのような基は、
〔式中、
X8は好ましくは-NH-である〕
である。
あるいは、6員アリールおよびヘテロアリール、好ましくはアリール、好ましくはフェニルを置換する、同一または異なる、好ましくは異なる2個のR4基が存在するとき、それらは好ましくは2位および4位、3位および4位または2位および6位、より好ましくは2位および4位に存在する。2個のR4基がこのように存在する6員アリール基を含むR2基の例は、アリールC(R3)=C(H)-およびアリールN(R3)C(O)-、好ましくはアリールC(R3)=C(H)-を含み、ここで前記アリールはフェニルである。
さらに、2個のR4基が次の基
を置換するとき、2個のR4基は、好ましくは5位および7位に存在する。5位および7位で好ましく置換されたこのような好ましい基は、
〔式中、
X8は好ましくは-NH-である〕
である。
あるいは、6員アリールおよびヘテロアリール、好ましくはアリール、好ましくはフェニルを置換する同一または異なる、好ましくは異なる3個のR4基が存在するとき、それらは好ましくは3位、4位および5位に存在する。3個のR4基がこのように存在する6員アリール基を含むR2基の例は、アリールC(R3)=C(H)-を含み、ここで前記アリールはフェニルである。
R4の定義は多くの例において、R3基を示すことに上記で留意する。好ましいR3基は(R4中に存在するとき)、-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルキニルまたは-C1-C4フルオロアルキルを含む。このような実施態様において、好ましいC1-C5アルキルはメチルである。さらに、好ましいC2-C5アルキニル基は-C≡CHおよび-CH2-C≡CHである。さらに、好ましい-C1-C4フルオロアルキルは-CF3である。
好ましい実施態様において、R4は-F、-Cl、-Br、-I、-S(O)2-C1-C5アルキル、-トリアゾリル、-CN、-C(O)OR3、-NO2、-C(O)N(R3)2、-OR3、-C(R3)2OH、-N(R3)2、-N3、-R3、
を表す。
より好ましい実施態様において、R4は-F、-Br、-Cl、-CF3、-S(O)2Me、-トリアゾリル、-CN、-NO2、-OCF3、-OMe、-C(O)OMe、-CH2OH、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-N3、-C(O)NHCH2C≡CH、-C≡CH、
を表す。最も好ましいR4基は、-F、-Br、-Cl、-CF3、-S(O)2Me、-CN、-NO2、-OH、-OMe、-OCF3、-N3、CH2OHまたは-C(O)OMeを含む。
R4基が1個のみであるとき、R4は好ましくは、F、Cl、Br、CN、CO2Me、NO2、OH、OCF3、CH2OHまたはCF3、好ましくは-F、-Cl、-Br、-CN、-CO2Me、-NO2、-OCF3、-CH2OHまたは-CF3、より好ましくは-F、-Br、-Cl、-CF3、CO2Me、-NO2、-CN、-OCF3および-OMe、さらにより好ましくは-F、-Br、-CF3、CO2Me、-NO2および-CN、さらにより好ましくは-F、CO2Me、-Br、-NO2および-CN、最も好ましくはFまたはNO2を表す。
2個のR4基が存在するとき、R4は好ましくは、独立して、-F、-Br、-Cl、-CF3、-S(O)2Me、-NO2、-OCF3、-OMe、-C(O)OMe、-NH2、-N3、
または-トリアゾリル、好ましくはF、Cl、Br、SO2Me、CN、CO2Me、NO2、OMe、OCF3、N3またはCF3、より好ましくはF、Cl、Br、CN、CO2Me、NO2、OCF3またはCF3、さらにより好ましくは-F、-Br、-Cl、-CF3、CN、NO2、OCF3または-NO2、最も好ましくはF、CN、NO2、OCF3またはCF3を表す。好ましいR4の組合せは、2個のR4基の1個がFまたは-CF3のものである。好ましいR4の組合せは、Cl/Cl、F/N3、F/Br、F/Cl、F/NH2、F/CN、F/CF3、F/S(O)2Me、F/NO2、F/OCF3、F/OMe、F/C(O)OMe、F/F、F/トリアゾリル、F/N3、
CF3/NO2または
好ましくはF/Br、F/Cl、F/CN、F/CF3、F/S(O)2Me、F/NO2、F/OCF3、F/OMe、F/C(O)OMe、F/N3、F/NO2およびF/F、より好ましくはF/F、F/Cl、F/Br、F/CN、F/CO2Me、F/NO2、F/OCF3またはF/CF3、最も好ましくはF/CN、F/NO2、F/OCF3またはF/CF3を含む。
3個のR4基が存在するとき、全てのR4は、好ましくは-Fを表す。
本明細書において、用語「トリアゾリル」は、トリアゾールがそのいずれかの異性体および互変異性体である、トリアゾールの一価の基を示す。トリアゾールは2個の炭素原子と3個の窒素原子の5員環を有する分子式C2H3N3ヘテロ環式化合物として、当分野で定義されている。トリアゾールには、3個の窒素原子の相対的な位置が相違する2種の異性体が存在する。これらの各々は、窒素がそれに結合する水素を有することにより異なる、2つの互変異性体を有する。従って、用語「トリアゾール」は:
を包含する。
本明細書において、トリアゾリルはその利用可能な環原子のいずれかにより分子の残りに結合し得る。好ましいトリアゾリル基は、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イルおよび1,2,4-トリアゾール-1-イルを含む。最も好ましいトリアゾリル(R4中の)は、1,2,3-トリアゾール-2-イルを含む。
好ましい次の基
は、R3がHであり、pが2であるおよび/またはR6がHであるものを含む。従って、好ましい
の実施態様は
を含む。
好ましい
の実施態様は(R4に見られるように)、X6およびX7の両方が-CH=であり;L2が共有結合であり、mが1~4、好ましくは4であるおよび/またはR1がヘテロアリール、より好ましくは本明細書で定義されるトリアゾリル基である。好ましいはトリアゾリル基は、1,2,4-トリアゾール-1-イルおよび1,2,3-トリアゾール-1-イルである。最も好ましい次の基
は、
および
好ましくは
を含む。
式Iの好ましい実施態様において、L1は-CHR3-O-、-CH2-NH-、-C(O)NH-、-CR6=CR6-、-CH2-S-または-CH2-、好ましくは-CHR3-O-、-CH2-NH-または-CR6=CR6-、最も好ましくは-CHR3-O-を表す。好ましい実施態様において、L1において、R3はHである。好ましい実施態様において、L1において、R6はHである。
式Iの好ましい実施態様において、X6およびX7の両方は-CR3=を表すかまたはX6およびX7の一方は-CR3=を表し、他方は-NH=を表し、好ましくはX6およびX7の両方は-CR3=を表す。好ましい実施態様において、X6およびX7において、R3はHである。
式Iの好ましい実施態様において、L2は共有結合、-C(O)-、-C(R3)(OH)-、-O-、-S-または-CHR3-O-を表し、より好ましい実施態様において、L2は好ましくは共有結合、-C(O)-、-C(R3)(OH)-または-S-、最も好ましくは共有結合または-S-を表す。好ましい実施態様において、L2において、R6はHである。
好ましい実施態様において、mは2、3または4、好ましくは3または4、およびより好ましくは4を表す。
式Iの好ましい実施態様において、R1はヘテロアリール、-N3、-OH、-OC(O)N(R7)2、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR8または-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2、好ましくはヘテロアリール、-N(R7)C(O)R7または-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2およびより好ましくはヘテロアリールを表し、ここで前記ヘテロアリールは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよく;R7、R8、R9およびL3は上で定義されるとおりである。
好ましい実施態様において、R7は-Hまたは-C1-C5アルキルであり、ここで前記アルキルは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい、または
2個のR7基が同一の窒素原子に結合するとき、2個のR7基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により5~7員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-および-SO2-から独立して選択される1以上のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
好ましい実施態様において、R7中のアルキルはメチル、エチルまたはブチル(より好ましくはt-ブチル)である。
好ましい実施態様において、2個のR7基が同一の窒素原子に結合するとき、場合により形成されてよいヘテロシクロアルキルは6員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、1以上、好ましくは1個のさらなるヘテロ原子を含む。好ましい実施態様において、このヘテロ原子は酸素である。最も好ましい実施態様、ヘテロシクロアルキルは4-モルホリニルである。上記のように、前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。好ましい実施態様において、ヘテロシクロアルキルは非置換である。
上記のように、R7中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、場合により、同一または異なる(および上で定義される)1以上のR9で置換されていてよい。好ましい実施態様において、これらの基は非置換である。他の実施態様において、R1中のこれらの基は、好ましくは1個または2個、より好ましくは1個のR9で置換される。このような特定の実施態様において、、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアルキレン基、好ましくはアルキルを置換するとき、R7中のR9は-OHを表す。
好ましい実施態様において、R8は-Hまたは-C1-C5アルキルであり、ここで前記アルキルは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。より好ましくは、R8中のアルキルはメチル、エチルまたはブチル(より好ましくはt-ブチル)である。上記のように、、R8中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、場合により、同一または異なる(および上で定義される)1以上のR9で置換されていてよい。好ましい実施態様において、これらの基は非置換である。他の実施態様において、R1中のこれらの基は、好ましくは1個または2個、より好ましくは1個のR9で置換される。このような特定の実施態様において、R8中のR9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアルキレン基、好ましくはアルキルを置換するとき、-OHを表す。
好ましい実施態様において、L3はC1-C5アルキレン、好ましくはエチレンを表す。上記のように、L3中のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは場合により、同一または異なる(および上で定義される)1以上のR9で置換されていてよい。好ましい実施態様において、これらの基は非置換である。
好ましい実施態様において、R1中のヘテロアリールはトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはトリアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはテトラゾリル、より好ましくはトリアゾリル、ピリダジニルまたはイミダゾリル、最も好ましくはピリダジニルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
ある実施態様において、R1中のトリアゾリルは1,2,3-トリアゾリルまたは1,2-4-トリアゾリル、最も好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-イルまたは1,2,4-トリアゾール-1-イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、用語「イミダゾリル」はイミダゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。イミダゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、R1中のイミダゾリルは、イミダゾール-1-イルであり(すなわち、その窒素原子の1つにより結合し)、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、用語「ピラゾリル」ピラゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。ピラゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、R1中のピラゾリルはピラゾール-1-イルあり(すなわち、その窒素原子の1つにより結合し)、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、同義である用語「ピリジル」および「ピリジニル」はいずれも、ピリジンの一価の基を示す。ピリジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、R1中のピリジニルはピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、用語「チアゾリル」はチアゾールの一価の基を示す。チアゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、R1中のチアゾリルはチアゾール-2-イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、用語「ピリミジニル」はピリミジンの一価の基を示す。ピリミジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、R1中のピリミジニルはピリミジン-5-イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、用語「テトラゾリル」はテトラゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。テトラゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、R1中のテトラゾリル1,2,3,4-テトラゾール-1-イルまたは1,2,3,4-テトラゾール-2-イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、用語「ピラジニル」は、ピラジンの一価の基を示す。ピラジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。本明細書において、用語「ピリダジニル」はピリダジンの一価の基を示す。ピリダジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。
本明細書において、用語「オキサジアゾリル」はオキサジアゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。オキサジアゾールは当分野において分子式C2H2N2Oのヘテロ環式化合物として定義される。オキサジアゾールには4個の異性体が存在する:
オキサジアゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、R1中のオキサジアゾリルは1,2,4-オキサジアゾリル(2個の窒素原子の間の炭素により結合しているオキサゾールの例)であり、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
本明細書において、用語「チアジアゾリル」はチアジアゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基である。チアジアゾールは当分野において分子式C2H2N2Sのヘテロ環式化合物として定義される。チアジアゾールには4個の異性体が存在する:
チアジアゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、R1中のチアジアゾリルは1,2,4-チアジアゾリルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよい。
より好ましい実施態様において、R1中のヘテロアリールは1,2,3-トリアゾリル、1,2-4-トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニルまたは1,2,3,4-テトラゾリル、好ましくはイミダゾリル、ピリダジニルまたは1,2,3-トリアゾリル、より好ましくはピリダジニルまたは1,2,3-トリアゾリルである。
さらにより好ましい実施態様において、R1中のヘテロアリールは1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2-4-トリアゾリル、イミダゾール-1-イル、ピラゾール-1-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、チアゾール-2-イル、ピリミジン-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-1-イルまたは1,2,3,4-テトラゾール-2-イル、好ましくは1,3-イミダゾール-1-イル、ピリダジン-3-イルまたは1,2,3-トリアゾール-1-イル、より好ましくはピリダジン-3-イルまたは1,2,3-トリアゾール-1-イルである。
上記のように、R1中のアリールおよびヘテロアリールは、場合により、同一または異なる(および上で定義される)1以上のR9で置換されていてよい。好ましい実施態様において、R1中のアリールおよびヘテロアリールは、非置換である。他の実施態様において、R1中のアリールおよびヘテロアリールは、好ましくは1個または2個のR9、より好ましくは1個のR9で置換される。いくつかの実施態様において、R9は(特に、R1中のアリールおよびヘテロアリールを置換するとき)、-C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OR11、-C3-C6シクロアルキル-OR11、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11、-C0-C6アルキル-C(O)OR11、-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)C(O)R11、-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10またはSi(C1-C5アルキル)3、好ましくは-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11、-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10またはSi(C1-C5アルキル)3、より好ましくは-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11、-C1-C6アルキル-N(R11)2またはSi(C1-C5アルキル)3、最も好ましくはSi(C1-C5アルキル)3である。
いくつかの実施態様において、R9の-C1-C6アルキル部分は-C1-C4、好ましくは-C1-C2、より好ましくは-C2アルキル部分である;および/または-C0-C6アルキル部分は-C0-C4、好ましくは-C0-C2、より好ましくは-C0(すなわち、アルキル部分は存在しない)または-C2アルキル部分である。
上記のように、R9の(一般的かつ好ましい)定義は、基R10、R11およびL4を指す。R9において、R10、R11およびL4基は上で定義されるとおりである。
より好ましい実施態様において、R11はH、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルであるか、2個のR11基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により5~7員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、-O-、-N(R3)-、-S-、S(O)およびS(O)2から独立して選択される1以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい。
いくつかの実施態様において、R11中の-C1-C5アルキルはメチル、エチル、プロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはtert-ブチル)またはペンチルである。他の実施態様において、R11中の-C2-C5アルキニルは-CH2CH2-C≡CHまたは-CH2C≡CHである。ある実施態様において、R11中の-C1-C4フルオロアルキルは-CF3である。ある実施態様において、R11中のC3-C7シクロアルキルはシクロペンチルである。さらなる実施態様において、R11中のアルキルおよびアルキニル基は非置換である。
ある実施態様において、2個のR11基が同一の窒素原子に結合するとき、ヘテロシクロアルキルは場合により、6員ヘテロシクロアルキルを形成してよい。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは1以上、好ましくは2個のさらなるヘテロ原子を含む。好ましくは、このヘテロ原子は-SO2である。最も好ましい実施態様において、ヘテロシクロアルキルは
である。
他の好ましい実施態様において、R10は-C1-C5アルキル、-C2-C5アルキニル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R10中の-C1-C5アルキルはメチル、エチル、プロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはtert-ブチル)またはペンチルである。他の実施態様において、R10中の-C2-C5アルキニルは-CH2CH2-C≡CHまたは-CH2C≡CHである。ある実施態様において、R10中の-C1-C4フルオロアルキルは-CF3である。ある実施態様において、R10中のC3-C7シクロアルキルはシクロペンチルである。さらなる実施態様において、R10中のアルキルおよびアルキニル基は非置換である。
他の実施態様において、L4はC1-C5アルキレン、好ましくはエチレンを表す。
ある実施態様において、R9中のC1-C6アルキル-OR11において、R11はHを表す。ある実施態様において、R9中の-C3-C6シクロアルキル-OR11において、R11はHっを表す。ある実施態様において、R9中の-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2において、両方のR11基はメチルを表すか、一方のR11基はHを表し、他方はプロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはtertブチル)またはシクロペンチルを表す。ある実施態様において、R9中の-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11において、N(R11)はNHを表し、L4はエチレンを表し、および/またはOR11はOHを表す。ある実施態様において、R9中の-C0-C6アルキル-C(O)OR11において、R11はエチルまたはtert-ブチルを表す。ある実施態様において、R9中の-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2において、一方のR11はHを表し、他方はアルキニル、好ましくは-CH2-C≡CHを表す。ある実施態様において、R9中の-C1-C6アルキル-N(R11)2において、両方のR11基はメチルを表すか、一方のR11基はHを表し、他方はメチルを表すか、両方のR11はそれらが結合する原子と一体となって、
を形成する。ある実施態様において、R9中の-C1-C6アルキル-N(R11)C(O)R11において、N(R11)はNHを表し、および/またはC(O)R11はC(O)-アルキン、好ましくはC(O)-CH2CH2-C≡CHを表す。ある実施態様において、R9中の-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10において、N(R11)はNHを表し、および/またはS(O)2R10はS(O)2MeまたはS(O)2CF3を表す。
最も好ましい実施態様において、R9は(特に、R1中のアリールまたはヘテロアリールを置換するとき)、Me、-SiMe3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2NHMe、-C(O)OEt、
-(CH2)2O-C(O)NMe2、-(CH2)2NH-SO2-Me、-(CH2)2NH-SO2-CF3、-(CH2)2O-C(O)NH-(CH2)2OMe、-(CH2)2O-C(O)NH-イソプロピル、-(CH2)2O-C(O)NH-シクロペンチル、
-(CH2)4-C(O)-NH-CH2-C≡CH、-(CH2)2NHC(O)(CH2)2-C≡CHまたは
を表す。
好ましい実施態様において、R1中のヘテロアリールは:
好ましくは
より好ましくは
〔式中、
R13、R14およびR15は独立して、HまたはR9であり、
ここでR9は本明細書で定義されるとおりである(一般的定義およびその好ましい実施態様を含む)〕
である。
全体的に、より好ましい実施態様において、R1は-N3、-C(O)-N(H)-CH2-C≡CH、-OH、-OC(O)-(N-モルホリン)、-O-C(O)-NMe2、-O-C(O)-NEt2、-N(H)C(O)H、-N(H)-C(O)O-tert-ブチル;-N(H)-C(O)-(CH2)2OH、-N(H)-C(O)-(CH2)2OC(O)NMe2、
好ましくは
より好ましくは
〔式中、
R13、R14およびR15は独立して、HまたはR9であり、
ここでR9は本明細書で定義されるとおりである(一般的定義およびその好ましい実施態様を含む)〕
を表す。
好ましい実施態様において、R13はH、Me、SiMe3、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-C(O)OEt、-CH2NHMe、
-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)4-C(O)-NH-C≡CH、-(CH2)2NHC(O)(CH2)2-C≡CH、-(CH2)2OCONMe2、-(CH2)2O-C(O)NH-(CH2)2OMe、-(CH2)2O-C(O)NH-イソプロピル、-(CH2)2O-C(O)NH-tertブチルまたは-(CH2)2O-C(O)NH-シクロペンチル、好ましくはH、-(CH2)2NHC(O)(CH2)2-C≡CH、-(CH2)2OCONMe2、-(CH2)2O-C(O)NH-イソプロピル、-(CH2)2O-C(O)NH-シクロペンチル、-(CH2)2O-C(O)NH-(CH2)2OMe、
または-SiMe3、より好ましくはHまたは-SiMe3、最も好ましくはHを表す。
好ましい実施態様において、R14はH、-C(O)OEt、-CH2OH、-(CH2)2OHまたは
好ましくはHを表す。
好ましい実施態様において、R15はH、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OC(O)-NMe2、-(CH2)2NH-SO2Meまたは-(CH2)2NH-SO2CF3、好ましくはH、-(CH2)2OCONMe2、-(CH2)2NH-SO2Meまたは-(CH2)2NH-SO2CF3、より好ましくはHまたは-(CH2)2OCONMe2、最も好ましくはHを表す。
より好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき:
R13およびR14の両方はHである;
R13はR9であり、ここでR9は上記いずれかの請求で定義されるとおりであり、R14はHである;
R13およびR14の両方は-C(O)OEtである;
R13およびR14の両方は-CH2OHである;または
R13はHであり、R14は
である;
最も好ましくはR13およびR14の両方はHである。
他の好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき、R13およびR14の両方はHであり、R15はH、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OC(O)-NMe2、-(CH2)2NH-SO2Meまたは-(CH2)2NH-SO2CF3、好ましくはHである。
他の好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき、R13はHである。
他の好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき、R13、R14およびR15はそれぞれHである。
他の好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき、R13はHまたはメチルである。
他の好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき、R13はHまたはメチルであり、R14はHである。
他の好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき、R13およびR14はそれぞれHである。
他の好ましい実施態様において、特にR1が
であるとき、R13、R14およびR15はそれぞれHである。
式Iの化合物のいくつかの実施態様において:
X1は-N=であり、X2は共有結合であり、X3は-C(R2)=であり、X4は-O-または-S-であり、X5は-C(R3)=であり、ここで、
R2はアリールC(R3)=C(H)-、ヘテロアリールC(R3)=C(H)-、ヘテロアリール-または
を表し、ここで前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、同一または異なる1~3個のR4基で置換されていてよく;
nは0~3の整数を表し;
X8は-NH-または-O-を表し;そして
X9は-CH=であり;
R3は独立して、-H、-C1-C5アルキル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、ここで前記アルキルは場合により-OR6で置換されていてよく;
R4は独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-S(O)2R5、-CN、-C(O)OR3、-NO2、-OR3、-C(R3)2OH、-N3または-R3を表し;
R5は独立して、-C1-C5アルキル、-C1-C4フルオロアルキルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、ここで前記アルキルは場合により-OR6で置換されていてよく;
R6は-Hであり;
L1は-CHR3-O-、-CH2-NH-、-CH=CH-または-CH2-O-CH2-を表し;
L2は共有結合、-C(O)-、-CH(OH)-または-S-を表し;
X6およびX7は独立して、-CH=または-N=を表し;
mは1~4の整数であり;そして
R1はヘテロアリールまたは-N(R7)C(O)R7を表し、ここで前記ヘテロアリールは場合により、同一または異なる1以上のR9で置換されていてよく、ここで:
R7は独立して、-C1-C5アルキルを表し;
R9は独立して、-C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OR11、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2、-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10または-Si(C1-C5アルキル)3を表し;
R10は独立して、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルキニルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により-OR6で置換されていてよく;
R11は独立して、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルキニルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により-OR6で置換されていてよい、または
2個のR11基が同一の窒素原子に結合するとき、2個のR11基は、場合により、それらが結合する原子と一体となって、-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-および-SO2-から独立して選択される1以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい5~7員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを形成してよい。
さらなる実施態様において:
は
を表し、ここでR2は:
を表し;そして
R1は:
OH、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)-L3-OR7または-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2を表し、ここでR13、R14およびR15は独立して、HまたはR9である。
好ましい実施態様において:
は
を表し、ここでX1は-N=であり、X4は-O-または-S-であり、X5は-CH=であり;
ここでR2は:
を表し、ここでR3はHまたは-C1-C3アルキルであり、nは0または1~3であり、R4はそれぞれ独立して:
F、Cl、Br、I、-SR3、-SOR5、-S(O)2R5、-S(O)2N(R3)2、CN、-C(O)OR3、NO2、-C(O)NH2、-OR3、-C(R3)2OH、-C(O)NH-CH2-C≡CH、OH、OMe、OCF3、CH2OH、-N(R3)2、N3および-R3;
〔式中、
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表し、
L2は共有結合であり、
mは4であり、
R1は
(式中、R13およびR14はそれぞれHである)
である〕
または
〔式中、
R3はHであり、
pは2であり、
R6はHである〕
を表し;
L1は-CH2-O-、-CH2-NH-、-C(O)NH-、-CH=CH-、-CH2-S-または-CH2-を表し;
L2は共有結合、-C(O)-、-CH(OH)-、-S-または-CH2-O-を表し;
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表すか、X6およびX7の一方は-CH=を表し、他方は-N=を表し;
mは1~4の整数であり;そして
R1は
OH、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)-L3-OR7または-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2を表し、ここで:
R13、R14およびR15は独立して、H、メチル、-C0-C6アルキル-OR11、-C3-C6シクロアルキル-OR11、-C0-C6アルキル-C(O)OR11、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11、-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)2、-C1-C6アルキル-N(R11)C(O)R11、-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10、-SiMe3または
であり、ここでR3は-H、-C1-C5アルキルまたは-C1-C4フルオロアルキルであり、pは1~6の整数であり;
L3はC1-C5アルキレンを表し;
R7は独立して、-Hまたは-C1-C5アルキルを表すか、2個のR7基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により、
であるヘテロシクロアルキルを形成してよく;
R8は-C1-C5アルキルを表し;
L4はC1-C5アルキレンを表し;
R10は-C1-C5アルキル-C2-C5アルキニルまたは-C3-C7シクロアルキルを表し;そして
R11は-H、-C1-C5アルキル、-C2-C5アルキニル、-C3-C7シクロアルキルであるか、2個のR11基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により、
である5~7員ヘテロシクロアルキルを形成してよい。
より好ましい実施態様において:
は
を表し、ここでX1は-N=であり、X4は-O-または-S-であり、X5は-CH=であり;
ここでR2は:
を表し、ここでR3はHまたはメチルであり、X8は-NH-、-O-または-S-であり、nは0または1~3であり、
R4はそれぞれ独立して:
F、Cl、Br、-S(O)2Me、CN、-CO2Me、NO2、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH2-C≡CH、-OH、-OMe、-OCF3、-CH2OH、-NH2、N3、CF3、-C≡CH;
〔式中、
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表し、
L2は共有結合であり、
mは4であり、
R1は
(式中、R13およびR14はそれぞれHである)
である〕
または
(式中、
R3はHであり、
pは2であり、
R6はHである)
を表し;
L1は-CH2-O-、-CH2-NH-、-C(O)NH-、-CH=CH-、-CH2-S-または-CH2-を表し;
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表すか、X6およびX7の一方は-CH=を表し、他方は-N=を表し;そして
L2は共有結合を表し、mは3または4であるか、L2は-C(O)-、-CH(OH)-または-S-であり、mは3であるか、-L2は-CH2-O-を表し、mは2であり;そして
R1は
〔式中、
R14はHであり、
R13は、
H、メチル、
-C0-C6アルキル-OR11(式中、C0-C6アルキルはエチルまたはブチルであり、R11はHである)、
-C3-C6シクロアルキル-OR11(式中、C3-C6シクロアルキルはシクロペンチルであり、R11はHである)、
-C0-C6アルキル-C(O)OR11(式中、C0-C6アルキルはC0アルキルであり(すなわち、存在せず)、R11はエチルである)、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、両方のR11基はメチルであるか、一方のR11基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のR11基はHである)、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、N(R11)はNHであり、L4はエチルであり、-OR11は-OMeである)、
-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2(式中、C0-C6アルキルはブチルであり、一方のR11基は-CH2-C≡CHであり、他方のR11基はHである)、
-C1-C6アルキル-N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはメチルであり、両方のR11はHであるか、一方のR11基はHであり、他方のR11基はメチルであるか、2個のR11基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
である5~7員ヘテロシクロアルキルを形成する)、
-C1-C6アルキル-N(R11)C(O)R11(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、N(R11)はNHであり、C(O)R11はC(O)-CH2-C≡CHである)、
-SiMe3および
(式中、R3は-Hであり、pは2である)
から成る群から選択される、
またはR13およびR14の両方はCO2EtまたはCH2OHである;
またはR13はHであり、R14はC1-C6アルキル-N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはメチルであり2個のR11基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
である5~7員ヘテロシクロアルキルを形成する)〕
〔式中、
R13、R14はHであり、
R15は、
H、
-C0-C6アルキル-OR11(式中、C0-C6アルキルはエチルであり、R11はHである)、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2(式中、-C1-C6アルキルはエチルであり、両方のR11はメチルである)、
-C1-C6アルキル-N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、両方のR11はHである)、および
-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、R11はHであり、R10はMeまたはSO2CF3である);
から選択される〕
〔式中、R13、R14およびR15はそれぞれHである〕
〔式中、R13はHまたはメチルであり、R14はHである〕
〔式中、R13はHまたはメチルである〕
〔式中、R13はHである〕
OH;
-OC(O)N(R7)2(式中、両方のR7はメチルまたはエチルであるか、2個のR7基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
であるヘテロシクロアルキルを形成する);
-N(R7)C(O)R7(式中、R7はそれぞれHである);
-N(R7)C(O)OR8(式中、R7はHであり、R8はtert-ブチルある);
-N(R7)C(O)-L3-OR7(式中、N(R7)はNHであり、L3はエチレンであり、OR7はOHである);または
-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2(式中、-N(R7)C(O)-は-NHC(O)-であり、L3はエチレンであり、N(R7)2はNH2である)
を表す。
さらにより好ましい実施態様において:
は
を表し、ここでX1は-N=であり、X4は-O-または-S-であり、X5は-CH=であり;
ここでR2は:
〔式中、
R3はHであり、
nは0である;
nは3であり、R4は3位、4位および5位に存在し、それぞれFである;
nは2であり、R4は2位および4位に存在し、それぞれ独立して、F、Cl、Br、SO2Me、CN、CO2Me、NO2、OMe、OCF3、N3およびCF3から選択される;
nは2であり、R4は3位および4位に存在し、それぞれFである;または
nは1であり、R4は2位または4位に存在し、F、Cl、Br、CN、CO2Me、NO2、OH、OCF3、CH2OHおよびCF3から選択される〕
〔式中、
R3はHであり、
nは0または1であり、
R4は2位に存在し、Fである〕
または
〔式中、
X8は-NH-、-O-または-S-であり、
nは0である;
nは2であり、R4は5位および7位に存在し、それぞれFである;または
nは1であり、R4は5位または6位に存在し、FまたはNO2である〕
を表し、
L1は-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-または-CH=CH-を表し;
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表すか、X6およびX7の一方は-CH=を表し、他方は-N=を表し;
L2は共有結合を表し、mは4であるか、L2は-C(O)-、-CH(OH)-または-S-を表し、mは3であるか、L2は-CH2O-を表し、mは2であり;そして
R1は
〔式中、
R14はHであり、
R13は、
H、メチル、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、両方のR11基はメチルであるか、一方のR11基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のR11基はHである)、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、N(R11)はNHであり、L4はエチルであり、-OR11は-OMeである)、
-C0-C6アルキル-C(O)N(R11)2(式中、C0-C6アルキルはブチルであり、一方のR11基は-CH2-C≡CHであり、他方のR11基はHである)、
-C1-C6アルキル-N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはメチルであり、2個のR11基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
であるヘテロシクロアルキルを形成する)、および
-SiMe3
から選択される〕
〔式中、
R13およびR14はHであり、
R15は、
H、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2(式中、-C1-C6アルキルはエチルであり、両方のR11はメチルである)、および
-C1-C6アルキル-N(R11)S(O)2R10(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、R11はHであり、R10はMeまたはCF3である)
から選択される〕
〔式中、R13はHである〕
または
-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2(式中、-N(R7)C(O)-は-NHC(O)-であり、L3はエチレンであり、N(R7)2はNH2である)
を表す。
他の好ましい実施態様において:
は
を表し、ここでX1は-N=であり、X4は-O-または-S-であり、X5は-CH=であり;
ここでR2は:
〔式中、
R3はHであり、
nは0である;
nは3であり、R4は3位、4位および5位に存在し、それぞれFである;
nは2であり、R4は2位および4位に存在し、
Fは2位に存在し、F、Cl、Br、SO2Me、CN、CO2Me、NO2、OMe、OCF3、N3またはCF3は4位に存在する;
Clは2位に存在し、Fは4位に存在する;または
Clは2位および4位に存在する;
nは2であり、R4は3位および4位に存在し、それぞれFである;または
nは1であり、R4は2位または4位に存在し、F、Cl、Br、CN、CO2Me、NO2、OH、OCF3、CH2OHおよびCF3から選択される〕
〔式中、
R3はHであり、
nは0または1であり、
R4は2位に存在し、Fである〕
または
〔式中、
X8は-NH-、-O-または-S-であり、
nは2であり、R4は5位および7位に存在し、それぞれFである;または
nは1であり、R4は5位または6位に存在し、FまたはNO2である〕
を表し;
L1は-CH2-O-、-CH2-NH-または-CH=CH-を表し;
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表し;
L2は共有結合を表し、mは4であるか、L2は-C(O)-、-CH(OH)-または-S-を表し、mは3であり;そして
R1は
〔式中、
R14はHであり、
R13は、
H、メチル、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、両方のR11基はメチルであるか、一方のR11基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のR11基はHである)、
-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)-L4-OR11(式中、C1-C6アルキルはエチルであり、N(R11)はNHであり、L4はエチルであり、-OR11は-OMeである)、
-C1-C6アルキル-N(R11)2(式中、C1-C6アルキルはメチルであり、2個のR11基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
であるヘテロシクロアルキルを形成する)、および
-SiMe3;
〔式中、
R13およびR14はHであり、
R15は、Hまたは-C1-C6アルキル-OC(O)N(R11)2(式中、-C1-C6アルキルはエチルであり、両方のR11はメチルである)である〕
〔式中、R13はHである〕
または
-N(R7)C(O)-L3-OC(O)N(R7)2(式中、-N(R7)C(O)-は-NHC(O)-であり、L3はエチレンであり、N(R7)2はNH2である)
を表す。
さらなる他の好ましい実施態様において:
は
を表し、X1は-N=であり、X4は-O-であり、X5は-CH=であり;
ここでR2は:
〔式中、
R3はHであり、
nは2であり、R4は2位および4位に存在し、R4は2位に存在するFおよび4位に存在するF、Cl、Br、SO2Me、CN、CO2Me、NO2、OMe、OCF3またはCF3である;
nは2であり、R4は3位および4位に存在し、それぞれFである;または
nは1であり、R4は4位に存在し、CNまたはCO2Meである〕
または
〔式中、
X8は-NH-または-O-であり、
nは2であり、R4は5位および7位に存在し、それぞれFである;または
nは1であり、R4は5位または6位に存在し、FまたはNO2である〕
を表し、
L1は-CH2-O-を表し;
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表し;
L2は共有結合を表し、mは4であるか、L2は-C(O)-、-CH(OH)-または-S-を表し、mは3であり;そして
R1は:
〔式中、R14はHであり、
R13はHまたはSiMe3である〕
または
〔式中、R13、R14およびR15はそれぞれHである〕
を表す。
さらなる他の好ましい実施態様において:
は
を表し、ここでX1は-N=であり、X4は-O-であり、X5は-CH=であり;
ここでR2は:
〔式中、
R3はHであり、
nは2であり、R4は2位および4位に存在し、2位に存在するFおよび4位に存在するF、Cl、Br、SO2Me、CN、CO2Me、NO2、OCF3またはCF3である〕
または
〔式中、
X8は-NH-であり、
nは2であり、R4は5位および7位に存在し、それぞれFである;または
nは1であり、R4は5位または6位に存在し、FまたはNO2である〕
を表し、
L1は-CH2-O-を表し;
X6およびX7はそれぞれ-CH=を表し;
L2は共有結合を表し、mは4であるか、L2は-S-を表し、mは3であり;そして
R1は
〔式中、R13およびR14はHである〕
を表す。
ある実施態様において、化合物は次の化合物(化合物番号は実施例6で使用する化合物番号に対応する)またはその薬学的に許容される塩である:
化合物1:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル-2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物2:(E)-4-((4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール;
化合物3A:(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)-4-((4-(4-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物3B:(E)-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール;
化合物4:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタノール;
化合物5:(E)-4-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル-メトキシ)フェニル)ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブタン-1-オール;
化合物6:(E)-ジエチル 1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4,5-ジカルボキシレート;
化合物7:(E)-N-メチル-1-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンアミン;
化合物8:(E)-1-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロペンタノール;
化合物9:(E)-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4,5-ジイル)ジメタノール;
化合物10:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド;
化合物11:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)オキサゾール;
化合物12:(E)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)-5-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ペンタンアミド;
化合物13:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタナミン;
化合物14:(E)-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)ペント-4-ynアミド;
化合物15:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド;
化合物16:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オン;
化合物17:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オール;
化合物18:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オン;
化合物19:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オール;
化合物20:(E)-1-(4-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン;
化合物21:(E)-1-(4-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オール;
化合物22:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン;
化合物23:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オール;
化合物24:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン;
化合物25:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オール;
化合物26:(E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)-N-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン;
化合物27:(E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)-N-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン;
化合物28:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール;
化合物29:(E)-N-(4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
化合物30:(E)-N-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
化合物31:(E)-5-(ジメチルアミノ)-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)ナフタレン-1-スルホンアミド;
化合物32:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-メトキシスチリル)オキサゾール;
化合物33:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモスチリル)オキサゾール;
化合物34:(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル ジエチルカルバメート;
化合物35:(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル モルホリン-4-カルボキシレート;
化合物36:(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル ジメチルカルバメート;
化合物37:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾニトリル;
化合物38:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-クロロスチリル)オキサゾール;
化合物39:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-フルオロスチリル)オキサゾール;
化合物40:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ニトロスチリル)オキサゾール;
化合物41:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロスチリル)オキサゾール;
化合物42:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-ニトロスチリル)オキサゾール;
化合物43:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3-ニトロスチリル)オキサゾール;
化合物44:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物45:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2,4-ジフルオロスチリル)オキサゾール;
化合物46:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2,6-ジフルオロスチリル)オキサゾール;
化合物47:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-スチリルオキサゾール;
化合物48:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物49:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物50:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物51:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタノール;
化合物52:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタナミン;
化合物53:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル ジメチルカルバメート;
化合物54:(E)-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド;
化合物55:(E)-1,1,1-トリフルオロ-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド;
化合物56:(E)-1-(4-(4-((3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール;
化合物57:(E)-1-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール;
化合物58:(E)-メチル 4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾエート
化合物59:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ベンズアミド;
化合物60:(E)-(4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)フェニル)メタノール;
化合物61:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシスチリル)オキサゾール;
化合物62:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)フェノール;
化合物63:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンズアミド;
化合物64:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-エチニルスチリル)オキサゾール;
化合物65:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール;
化合物66:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロアニリン;
化合物67:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-アジド-2-フルオロスチリル)オキサゾール;
化合物68:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル ジメチルカルバメート;
化合物69:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル(2-メトキシエチル)カルバメート;
化合物70:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル イソプロピルカルバメート;
化合物71:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド;
化合物72:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-N-(2-(5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド)エチル)ベンズアミド;
化合物73:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール;
化合物74:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-1-エン-1-イル)オキサゾール;
化合物75:5-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン;
化合物76:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール;
化合物77:メチル 2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-4-カルボキシレート;
化合物78:2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-N-(2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
化合物79:(E)-tert-ブチル(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル) カルバメート;
化合物80:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール;
化合物81:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(3-フルオロピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール;
化合物82:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-3-イル)ビニル)オキサゾール;
化合物83:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(2-フルオロピリジン-3-イル)ビニル)オキサゾール;
化合物84:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-2-イル)ビニル)オキサゾール;
化合物85:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ビニル)オキサゾール;
化合物86:(E)-3-ヒドロキシ-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド;
化合物87:(E)-3-オキソ-3-((4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)アミノ)プロピル ジメチルカルバメート;
化合物88:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物89:(E)-2-(2-(4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物90:(E)-4-((4-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物91:(E)-4-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物92:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物93:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物94:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物95:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタノール;
化合物96:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル(2-メトキシエチル)カルバメート;
化合物97:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル シクロペンチルカルバメート;
化合物98:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル イソプロピルカルバメート;
化合物99:(E)-4-((4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール;
化合物100:(E)-4-((4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物101:(E)-2-(2-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)-4-ニトロスチリル)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物102:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物103:(E)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物104:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-4-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物105:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物106:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物107:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(チアゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物108:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリミジン-5-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物109:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物110:(E)-4-((4-(4-(2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物111:4-((E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)スチリル)-2-((E)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物112:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール;
化合物113:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)オキサゾール;
化合物114:エチル(E)-1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート;
化合物115:(E)-4-((4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)メチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物116:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-クロロ-2-フルオロスチリル)オキサゾール;
化合物117:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-クロロ-4-フルオロスチリル)オキサゾール;
化合物118:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-クロロスチリル)オキサゾール;
化合物119:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2,4-ジクロロスチリル)オキサゾール;
化合物120:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3,4,5-トリフルオロスチリル)オキサゾール;
化合物121:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3,4-ジフルオロスチリル)オキサゾール;
化合物122:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾニトリル;
化合物123:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)スチリル)オキサゾール;
化合物124:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール;
化合物125:メチル(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾate;
化合物126:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール;
化合物127:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール;
化合物128:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール;
化合物129:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-ニトロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール;
化合物130:(E)-4-((4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物131:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)チアゾール;
化合物132:(E)-4-(((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェニル)チオ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物133:(E)-4-(((6-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物134:(E)-4-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ベンジル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物135:(E)-4-((4-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;
化合物136:(E)-N-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)ホルムアミド;
化合物137:(E)-4-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド;
化合物138:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリダジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物139:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリミジン-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物140:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール;
化合物141:(E)-4-(2-(4-((4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾニトリル;
化合物142:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール;
化合物143:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)オキサゾール;
化合物144:4-((4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール;
化合物145:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-5-メチルオキサゾール;
化合物146:(E)-4-(((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル)チオ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール;および
化合物147:(E)-4-((4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール。
留意するべきことは、上記化合物1はムブリチニブ(CAS番号366017-09-6)に対応することであり、これはTAK-165または(1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾールとも称され、次の構造を有する。
好ましい実施態様において、化合物は次のものの1つである:化合物1、2、3A、3B、10、12、17、19、21~23、25、27、33、37~41、45~48、53~55、58、60~62、65、67、68、70、71、73、80~83、87、92、96~100、102、103、105、109~113、115~125、127~131、133、135~138および141~147またはその薬学的に許容される塩。
より好ましい実施態様において、化合物は次のものの1つである:化合物1、3A、10、17、19、21、22、23、25、27、33、37、38、39、40、41、45、47、48、53、58、60、61、65、67、68、70、71、73、81、82、83、87、96~100、103、109~113、116~125、127~131、133、136、138および141~147またはその薬学的に許容される塩。
他のより好ましい実施態様において、化合物は次のものの1つである:化合物1、3A、10、17、21、23、27、38、40、45、48、53、65、71、73、81、98、112、116、120、121、122、124、125、127、128、129、130、133、138、141、144および147またはその薬学的に許容される塩。
さらにより好ましい実施態様において、化合物は次のものの1つである:化合物3A、22、23、37、48、99、112、121、122、124、125、127、128、129および130またはその薬学的に許容される塩。
さらにより好ましい実施態様において、化合物は次のものの1つである:化合物3A、10、65、71、73、120、122、124、127、128、129、130、138、141、144および147またはその薬学的に許容される塩。
最も好ましい実施態様において、化合物は次のものの1つである:化合物65、122、124、127、128、129、130、138、141、144および147またはその薬学的に許容される塩。
他の態様はまた、本明細書で定義されるいずれかの実施態様に記載の化合物に関し、次の但し書きの1以上を有する:
但し、
は、
〔式中、X1は-N=であり、X4は-O-であり、X5は-CH=である〕
を表さない;
但し、R2は、R3がHであり、アリールがp-トリフルオロメチルフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-ではない;
但し、L1は-CH2-O-ではない;
但し、X6およびX7は両方とも-CH=ではない;
但し、L2は共有結合ではない;
但し、mは4ではない;
但し、R1は、
〔式中、R13およびR14はそれぞれHである〕
ではない;および/または
但し、化合物は化合物1ではない。
あるいは、次の但し書きの1以上を有する:
但し、
は次のいずれか1つ、いずれかの集合または全てを表さない:
〔式中、
X1は-N=であり、
X3は共有結合であり、
X4は-O-であり、
X5は-CH=である〕
および/または
〔式中、
X1は-CH=であり、
X2は-CH=であり、
X3は-C(R2)=であり、
X4は-N=であり、
X5は-CH=である〕
但し、R2は次のいずれか1つ、いずれかの集合または全てを表さない:
アリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールがp-トリフルオロメチルフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールがp-トリフルオロメトキシフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールがp-メトキシフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールがp-フルオロフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールが2,4-ジフルオロフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールが2,6-ジフルオロフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールがフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールが2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
R3がHであり、アリールが3-トリフルオロメチルフェニルであるアリールC(R3)=C(H)-;
場合により1~3個のR4基で置換されていてよいヘテロアリール;
〔式中、X8は-NH-であるおよび/またはX9は-CH=である〕
場合により1~3個のR4基で置換されていてよいアリール;
場合により1~3個のR4基で置換されていてよいフェニル;
p-トリフルオロメチルフェニル;
アリール(N(R3)C(O)-;および/または
アリールが2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェニルであり、R3がHであるアリール(N(R3)C(O)-;
但し、L1は次のいずれか1つ、いずれかの集合または全てを表さない:
-CH2-O-;
-CH2-NH-;および/または
-C(O)NH-;
但し、X6およびX7は両方とも-CH=ではない;
但し、L2は次のいずれか1つ、いずれかの集合または全てを表さない:
共有結合;
-C(O)-;
-C(R3)(OH)-;および/または
-CH(OH)-;
但し、mは3および/または4ではない;
但し、R1は次のいずれか1つ、いずれかの集合または全てを表さない:
〔式中、R13およびR14はそれぞれHである〕
〔式中、R13およびR14はそれぞれHである〕
〔式中、R13およびR14はそれぞれHであり、R15は-(CH2)2OHである〕
〔式中、R13およびR14はそれぞれHであり、R15は-(CH2)2NH2である〕
〔式中、R13およびR14はそれぞれHであり、
R15は-(CH2)2NHSO2CH3である〕
および/または
〔式中、
R13およびR14はそれぞれHであり、
R15は-(CH2)2NHSO2CF3である〕
および/または
但し、化合物は、次のもの:化合物1、2、18、19、26、30、32、39、45、46、47、48、49、50、51、52、54、55、73、75および/または78のいずれか1つ、いずれかの集合または全てではない。
本明細書で定義される化合物は、その塩および/または溶媒和物またはその組合せまたは混合物を含むいずれかの非晶質、結晶または多形形態であり得る。
本明細書に記載の化合物は、医薬品化学者に既知の方法により製造され得る。典型的な方法は、実験項に示される。
ある実施態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、約1μM以下、約500nM以下、約100nM以下、約75nM以下、約50nM以下、約10nM以下、約5nM以下または約1nM以下のEC50で白血球細胞増殖(例えば、OCI-AML3細胞増殖)を阻害する。別の実施態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、約100nM以下、例えば、約100nM~約1nMのEC50で白血球細胞増殖(例えば、OCI-AML3細胞増殖)を阻害する。別の実施態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、約50nM以下のEC50で白血球細胞増殖(例えば、OCI-AML3細胞増殖)を阻害する。ある実施態様において、EC50は下記の実施例に記載のアッセイを用いて評価される。
iii. 方法、使用、製剤および投与
ミトコンドリア活性/呼吸の阻害剤、例えばミトコンドリアETC複合体の阻害剤Iは、肺、リンパ腫および乳癌を含む多様な癌において腫瘍増殖を阻害することが示されている。ここに記載する結果はまたムブリチニブおよび構造的に関連するヘテロ環式化合物がAML腫瘍細胞増殖を阻害することを示す。
従って、ある態様において、本発明は、腫瘍増殖を阻害するおよび/または腫瘍細胞死を誘発する方法であって、該腫瘍と有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法を提供する。本発明はまた、腫瘍増殖阻害および/または腫瘍細胞死誘発のためまたは腫瘍増殖阻害および/または腫瘍細胞死誘発のための医薬の製造のための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、腫瘍増殖阻害および/または腫瘍細胞死誘発のためのここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。ある実施態様において、方法/使用はインビトロである。他の実施態様において、方法/使用はインビボである。
他の態様において、本発明は、対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、癌を有する対象の処置のためのまたは癌を有する対象の処置用医薬の製造のための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、癌を有する対象の処置において使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
他の態様において、本発明は、AML、例えば予後不良または高リスクAMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、AML、例えば予後不良または高リスクAMLの処置のためのまたはAML、例えば予後不良または高リスクAMLの処置用医薬の製造のための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、AML、例えば予後不良または高リスクAMLを有する対象の処置において使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
他の態様において、本発明は、細胞(インビトロまたはインビボ)、例えばAML細胞(予後不良または高リスクAML細胞)などの癌細胞におけるミトコンドリア活性/呼吸を阻害する方法であって、細胞とこに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法を提供する。本発明はまた、細胞におけるミトコンドリア活性/呼吸阻害のための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、細胞におけるミトコンドリア活性/呼吸阻害に使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
ここで使用する用語「ミトコンドリア活性の阻害」(または「ミトコンドリア呼吸の阻害」)は、酸化的細胞エネルギー産生過程の阻害、一般に好気性細胞代謝阻害をいう。細胞トリカルボン酸(TCA)回路(クエン酸回路、CACまたはクレブス回路としても知られる)(利用可能エネルギーの形を作るための、炭水化物、脂肪およびタンパク質から二酸化炭素および水への化学変換)の阻害および細胞酸化的(好気性)解糖(細胞細胞質におけるグルコースからピルベートへの代謝)または解糖基質(ピルベート)の酸化的リン酸化の阻害を含む。本発明によるミトコンドリア活性阻害は、ETCまたは酸化的リン酸化を遮断する能力であり、活性酸素種(H2O2などのROS)の産生にいたる(すなわち細胞内のROSレベルの増加)、すなわち、ROS誘導型ミトコンドリア活性阻害である。ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、AML細胞などの腫瘍細胞に毒性である(腫瘍細胞増殖を阻害するおよび/または腫瘍細胞死を誘発する)が、正常、非腫瘍細胞に毒性ではない(または顕著に毒性が低い)量である。
ある実施態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞におけるETCを阻害し、ROSの産生を誘発する(すなわち未処理細胞に比してROSレベルを増加させる)、すなわちROS誘導型ETC阻害剤である。ETC(呼吸鎖としても知られる)は、真核細胞のミトコンドリアの膜間空間にある一連のタンパク質複合体であり、レドックス反応を介して電子供与体から電子受容体に電子を移動させ、アデノシン三リン酸(ATP)の合成を促進する電気化学的プロトン勾配を作る膜を通過して、レドックス反応を介して電子供与体から電子受容体に電子を移動させ、この電子移動をプロトン(H+イオン)の移動と結び付ける。ETCの要素は4つの複合体(複合体I~IV)に整理されており、各複合体はいくつかの異なる電子キャリアを含む。NADH-コエンザイムQレダクターゼまたはNADHデヒドロゲナーゼとしても知られる複合体Iは、NADHから電子を受け取り、解糖、クエン酸回路、脂肪酸酸化、およびETCの間のリンクとして機能する。コハク酸-コエンザイムQレダクターゼまたはコハク酸デヒドロゲナーゼとしても知られる複合体IIは、コハク酸デヒドロゲナーゼを含み、クエン酸回路とETCの間の直接リンクとして機能する。複合体IおよびIIはどちらも、複合体IIIの基質である還元型補酵素Q、CoQH2を生成する。コエンザイムQレダクターゼとしても知られるコンプレックスIIIは、CoQH2から電子を転送して複合体IVの基質であるチトクロームcを還元する。最後に、チトクロームcレダクターゼとしても知られる複合体IVは、チトクロームcから電子を転送して、分子状酸素を水に還元する。ある実施態様において、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、ROS産生の主要部位と考えられるヒトミトコンドリアETCの複合体Iおよび/または複合体IIIの活性を阻害する。さらなる実施態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトミトコンドリアETCの複合体Iを阻害する。さらなる実施態様において、本明細書に記載されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、Fato et al. (Biochim Biophys Acta, 2009 May; 1787(5): 384-392)の分類によるクラスA複合体I阻害剤である。ここで使用する用語「クラスA複合体I阻害剤」は、細胞でROSの産生を誘導する複合体Iの阻害剤、すなわちROS誘導複合体I阻害剤をいう。
ここで使用される用語癌は、通常、無秩序な細胞成長/増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態をいい、癌腫、肉腫、神経膠腫、白血病(急性および慢性白血病)、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫)、例えば、上皮新生物、扁平上皮新生物、基底細胞、新生物、移行上皮乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘表皮新生物、嚢胞新生物、粘液性および粘液性新生物、管、小葉性および骨髄性新生物、腺房細胞新生物、複雑な上皮新生物、特殊な性腺新生物、傍神経節腫およびグロムス腫瘍、肉芽腫および黒色腫、肉腫を含む軟部組織腫瘍、線維性新生物、粘液腫性新生物、脂肪性新生物、粘液腫性腫瘍、複合混合および間質新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮新生物、胚細胞新生物、栄養芽細胞新生物、中腎、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨および軟骨腫様新生物、巨細胞 腫瘍、種々雑多な骨腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、希突起神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、他のリンパ細網新生物、形質細胞腫瘍および肥満細胞腫瘍を含む。癌は、あらゆる組織/器官の癌、例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、皮膚癌、肝臓癌または血液癌であり得る。ある実施態様において、癌/腫瘍細胞は、Erb-B2受容体チロシンキナーゼ2(ERBB2またはHER2)タンパク質を発現しない。他の実施態様において、白血病、好ましくはAMLである。ある実施態様において、癌/腫瘍細胞は、増加したROSレベルまたは酸化ストレスに感受性である。
ここに記載されている試験は、ムブリチニブに対してより感受性の高いAML検体は、(i)ムブリチニブに対してより耐性のあるAML検体と比較して、ある遺伝子(表1および2bを参照)、特にホメオボックス(HOX)-ネットワーク遺伝子の発現がより高い、(ii)ムブリチニブに対してより耐性のあるAML検体と比較して、特定の遺伝子の発現が低い(表2および2aを参照);(iii)ある細胞遺伝学的または分子的リスク因子、例えば中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(NK)、高HOX状態、変異NPM1、変異CEBPA、変異FLT3、変異DNAメチル化遺伝子(DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2)、変異RUNX1、変異WT1、変異SRSF2、異常核型(intern(abnK))を伴う中間の細胞遺伝学的リスク、トリソミー8(+8)および異常chr(5/7);および(iv)AML検体の耐性が高い場合と比較して、高い白血病幹細胞(LSC)頻度、すなわちLSC頻度が総細胞数1×106あたり約1LSC以上のある特性/特徴を有することを示している。
したがって、ある実施態様において、ここに記載する方法/使用により治療される対象は、以下の特徴の少なくとも1つにより特徴付けられるAMLを有する(すなわち、腫瘍細胞は以下の特徴の少なくとも1つを示す):(a)1以上のホメオボックス(HOX)-ネットワーク遺伝子の高レベルの発現;(b)表1および/または2bに示される1以上の遺伝子の高レベルの発現;(c)表2および/または2aに示される1以上の遺伝子の低レベルの発現;(d)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上:中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(NK)、変異NPM1、変異CEBPA、変異FLT3、変異DNAメチル化遺伝子、変異RUNX1、変異WT1、変異SRSF2、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(intern(abnK))、トリソミー8(+8)および異常chr(5/7);および(e)白血病幹細胞(LSC)頻度が総細胞数1×106あたり約1LSC以上。
他の態様において、本発明は、AMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該AMLは、以下の特徴を有する:(a)HOXネットワーク遺伝子の1以上の高レベルの発現;(b)表1および/または2bに示される1以上の遺伝子の高レベルの発現;(c)表2および/または2aに示される1以上の遺伝子の低レベルの発現;(d)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上:中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(NK)、変異NPM1、変異CEBPA、変異FLT3、変異DNAメチル化遺伝子、変異RUNX1、変異WT1、変異SRSF2、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(intern(abnK))、トリソミー8(+8)および異常chr(5/7);および(e)白血病幹細胞(LSC)頻度が総細胞数1×106あたり約1LSC以上であるものである、方法を提供する。
他の態様において、本発明は、AMLを有する対象を治療するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該AMLは、上に定義された特徴(a)~(e)の少なくとも1つを有するものを提供する。他の態様において、本発明は、AMLを有する対象の処置用医薬の製造のための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該AMLは、上に定義された特徴(a)~(e)の少なくとも1つを有するもの提供する。他の態様において、本発明は、AMLを有する対象の処置に使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該AMLは、上に定義された特徴(a)~(e)の少なくとも1つを有するものを提供する。
ある実施態様において、処置される対象は、上記の特徴(a)~(e)の1つまたは複数を有することがすでに同定されている。他の実施態様において、方法は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前に、例えば適切なアッセイを行うことにより、上記の特徴の1以上を有する対象を同定するステップをさらに含む。
他の態様において、本発明は、AMLを有する対象に適切な処置を決定する方法であって、対象からのAML細胞サンプルにおけるここで定義される特徴(a)~(e)の少なくとも1つの有無を決定することを含み、ここで、特徴(a)~(e)の少なくとも1つの存在は、対象がここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療の適切な候補であることを示し、そしてここで、特徴(a)~(e)の不在は、対象がここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療の適切な候補ではない、すなわち式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩がない治療の候補であることを示すものである、方法を提供する。
他の態様において、本発明は、予後不良または高リスクAMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、対象における予後不良または高リスクのAMLを処置するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における予後不良または高リスクのAMLを処置するための医薬の製造のための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における予後不良または高リスクのAMLの処置に使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、中間リスクAMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、対象における中間リスクAMLを処置するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における中間リスクAMLを処置するための医薬の製造のための、ここに記載する式Iの化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における中間リスクAMLの処置に使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、高および/または中間リスクAMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、対象における高および/または中間リスクAMLを処置するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における高および/または中間リスクAMLを処置するための医薬の製造のための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における低リスクおよび/または中間リスクAMLの処置に使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ここで使用する用語「予後」は、AMLの予想される結果または経過の予測;患者の回復または生存の可能性をいう。ここで使用される用語「予後不良AML」または「高リスクAML」は、現在利用可能な処置に基づいて約25%または20%未満の長期生存(5年以上)に関連するAMLをいう。予後不良AMLは、しばしば、例えば、5番染色体または7番染色体の一部の欠失、9番染色体と11番染色体間の転座、3番染色体の転座または逆転、6番染色体と9番染色体間の転座、9番染色体と22番染色体間の転座、染色体11異常、FLT3遺伝子変異、高EVI1発現、複雑な核型(>3異常)および高HOXネットワーク遺伝子発現に関連する。
ここで使用する用語「中間リスクAML」は、現在利用可能な処置法に基づいて約60%~約25%の長期生存(5年以上)に関連するAMLをいう。中間リスクAMLは、一般に、好ましいおよびある不利な細胞遺伝学的異常(すなわち、「有益でない」細胞遺伝学的異常)とは関連せず、AML患者のかなりの割合(約55%)を占める。中間リスクAMLの例には、正常核型(NK)AML、正常核型(NK)とのAMLにおけるNUP98-NSD1融合、8トリソミー単独AMLおよび中間異常核型AMLが含まれる。
他の態様において、本発明は、AML(例えば、高リスクまたは予後不良AML)を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該AMLはHOXネットワーク遺伝子の1以上の高レベルの発現(すなわち、HOX高AML)を示す、方法を提供する。他の態様において、本発明は、AML(例えば、高リスクまたは予後不良のAML)を処置するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該AMLはHOXネットワーク遺伝子の1以上の高レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、AML(例えば、高リスクまたは予後不良のAML)を処置するための医薬の製造におけるここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該AMLはHOXネットワーク遺伝子の1以上の高レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、AML(例えば、高リスクまたは予後不良AML)の処置に使用するためのここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該AMLはHOXネットワーク遺伝子の1以上の高レベルの発現を示すものを提供する。
本発明はまた、AMLを有する対象がここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのAML細胞が高レベルの発現を示すかどうかを決定することを含み、ここで、該AML細胞におけるHOXネットワーク遺伝子の1以上の高レベルの発現は、対象が該処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法を提供する。
HOX-MEIS-PBXネットワーク(HOXネットワーク)の調節解除は、AML患者によく見られる分子異常である(Lawrence, H. J. et al. Leukemia 13, 1993-1999(1999))。これは、例えば、ヌクレオホスミン遺伝子に変異を有する正常な核型(NK)を持つAML患者(NK NPM1m、患者の約25%を表す)と、11q23の混合系統の白血病遺伝子(MLL)を含む染色体転座のある患者のサブグループ(患者の8%)の2つのAMLサブタイプで検出される。
ここで使用する用語「HOXネットワーク遺伝子」は、転写因子(TF)ファミリーHOXの調節ネットワークに関与し、造血系統の細胞で発現される遺伝子をいう。造血系統の細胞で発現する「HOXネットワーク遺伝子」のメンバーには、クラスターA、BおよびCのHOX遺伝子、例えばHOXB1、HOXB2、HOXB3、HOXB4、HOXB5、HOXB6、HOXB7、HOXB9、HOXB-AS3、HOXA1、HOXA2、HOXA3、HOXA4、HOXA5、HOXA6、HOXA7、HOXA9、HOXA10、HOXA10-AS、HOXA11、HOXA11-ASおよびHOXA-AS3、ならびにMEIS1およびPBX3などの他の遺伝子が含まれる。ある実施態様において、少少なくとも1つのHOXネットワーク遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも2つのHOXネットワーク遺伝子がAMLで高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも3つのHOXネットワーク遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも4つのHOXネットワーク遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも5つのHOXネットワーク遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも10個のHOXネットワーク遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも15のHOXネットワーク遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも20のHOXネットワーク遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、HOXA9およびHOXA10の少なくとも1つは、AMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、の両方が、AMLにおいて高度に発現される。高HOX遺伝子発現を伴うAMLは、予後不良(有害生存率)、中程度のリスクの細胞遺伝学、高レベルのFLT3発現、頻繁なFLT3およびNPM1変異、高LSC頻度により特徴づけられる(例えば、Roche et al., Leukemia (2004) 18, 1059-1063; Kramarzova et al., Journal of Hematology & Oncology 2014 7:94参照)。ある実施態様において、AMLで高度に発現されるHOXネットワーク遺伝子は、表1に列挙されるHOXネットワーク遺伝子の1以上である。
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中の1以上のHOXネットワーク遺伝子の発現レベルを測定し、そのレベルを参照レベルまたは対照と比較して、HOXネットワーク遺伝子の1以上が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているかを決定し、ここで、HOXネットワーク遺伝子の1以上が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているならば、対象をここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択することを含む。
本発明はまた、AMLを処置する方法、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該AMLは、表1に示す遺伝子の1以上の高レベルの発現を示すものである、方法も提供する。他の態様において、本発明は、AMLを有する対象を処置するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該AMLは、表1に示す遺伝子の1以上の高レベルの発現を示すものである、使用を提供する。他の態様において、本発明は、AMLを有する対象を処置するための医薬の製造のためのここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該AMLは、表1に示す遺伝子の1以上の高レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、AMLを有する対象を処置するためのここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該AMLは、表1に示す遺伝子の1以上の高レベルの発現を示すものを提供する。
本発明はまた、AMLを有する対象がここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのAML細胞が表1に示される1以上の遺伝子の高レベルの発現を示すかどうかを決定することを含み、ここで、該AML細胞における1以上の遺伝子の高レベルの発現は、対象が該処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法も提供する。
ある実施態様において、表1の少なくとも1つの遺伝子は、AMLにおいて高度に発現される(過剰発現される)。ある実施態様において、表1の少なくとも2つの遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表1の少なくとも3つの遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表1の少なくとも4つの遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表1の少なくとも5つの遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表1の少なくとも10個の遺伝子がAMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表1に列挙される遺伝子の少なくとも1、2、3、4、5、10またはそれ以上が、AMLにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表1に列挙される全ての遺伝子は、AMLにおいて高度に発現される。
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中の表1の1以上の遺伝子の発現レベルを測定し、そのレベルを参照レベルまたは対照と比較して、1以上の遺伝子が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているかを決定し、1以上の遺伝子が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているならば、対象をここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択することを含む。
本発明はまた、AMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該AMLは、表2に示す1以上の遺伝子の低レベルの発現を示すものである、方法も提供する。他の態様において、本発明は、AMLを処置するためのここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該AMLは、表2に示す1以上の遺伝子の低レベルの発現を示すをもの含むものを提供する。他の態様において、本発明は、AMLを処置するための医薬の製造におけるここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該AMLは、表2に示す1以上の遺伝子の低レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、AMLを処置するためのここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該AMLは、表2に示す1以上の遺伝子の低レベルの発現を示すものを提供する。
本発明はまた、AMLを有する対象がここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのAML細胞が表2に示される1以上の遺伝子の発現の低レベルの発現を示すかどうかを決定することを含む、方法も提供する。
ある実施態様において、表2の少なくとも1つの遺伝子は、AMLにおいて弱く発現される(過小発現される)。ある実施態様において、表2の少なくとも2つの遺伝子は、AMLにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表2の少なくとも3つの遺伝子は、AMLにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表2の少なくとも4つの遺伝子は、AMLにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表2の少なくとも5つの遺伝子は、AMLにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表2の少なくとも10個の遺伝子は、AMLにおいて弱く発現される。ある実施態様において、上記の遺伝子は全て、AMLにおいて上方制御される。ある実施態様において、表2に列挙される遺伝子の少なくとも1、2、3、4、5、10またはそれ以上が、AMLにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表2に列挙される全ての遺伝子は、AMLにおいて弱く発現される。
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中の表2の1以上の遺伝子の発現レベルを測定し、そのレベルを参照レベルまたは対照と比較し、1以上の遺伝子が白血病細胞において弱く発現または過小発現されているかを決定し、1以上の遺伝子が白血病細胞において弱く発現または過小発現されているならば、対象を式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択することを含む。
ここに開示される1以上の遺伝子またはコードされた遺伝子産物(例えば、mRNA、タンパク質)(例えば、HOXネットワーク遺伝子、表1~3の遺伝子)の発現の決定は、核酸またはタンパク質を検出するための任意の既知の方法を使用して行われ得る。ある実施態様において、発現は、対照または参照レベル、例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に耐性または感受性であることが知られるAML対象からのサンプルと比較して、対象のここに記載されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に対する応答の可能性を評価するおよび対象が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩で処置され得るかどうかを決定する。
次に、上記の遺伝子(例えば、転写産物)に対応する核酸のレベルは、例えば、核酸増幅法の使用の有無にかかわらず、以下に開示されるような一般的に使用される方法に従って評価され得る。ある実施態様において、核酸増幅法を使用して、1以上の遺伝子の発現レベルを検出できる。例えば、オリゴヌクレオチドライマーおよび/またはプローブは、様々な周知の確立された方法のいずれかにより単離された核酸基質を使用する増幅および検出方法で使用され得る(例えば、Sambrook et al., supra; Lin et al., in Diagnostic Molecular Microbiology, Principles and Applications, pp. 605-16 (Persing et al., eds. (1993); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (2001)およびそれらのその後の改訂版))。核酸を増幅する方法は、例えポリメラーゼ連鎖反応(PCR)および逆転写PCR(RT-PCR)(例えば、米国特許4,683,195;4,683,202;4,800,159;4,965,188参照)、リガーゼ連鎖反応(LCR)(例えば、Weiss, Science 254: 1292-93(1991))、鎖置換増幅(SDA)(例えば、Walker et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396(1992);米国特許5,270,184および5,455,166参照)、好熱性SDA(tSDA)(例えば、欧州特許0684315参照)および米国特許5,130,238;Lizardi et al., BioTechnol. 6:1197-1202(1988);Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-77(1989);Guatelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-78(1990);米国特許5,480,784;5,399,491;米国公開2006/46265に記載の方法を含むが、これらに限定されない。この方法は、RNAポリメラーゼを使用して標的領域の複数のRNA転写物を生成する転写媒介増幅(TMA)の使用を含む(例えば、米国特許5,480,784;5,399,491および米国公開2006/46265参照)。酸のレベルは、RNAシーケンシング(RNA-seq)などの「次世代シーケンシング」(NGS)法でも測定できる。ある実施態様において、1以上の遺伝子の発現レベルを測定するための方法は、核酸増幅のステップを含む。
核酸または増幅産物は、プローブ(例えば、標識されたプローブ)を核酸または増幅産物の一部にハイブリダイズすることによって検出または定量化され得る。プライマーおよび/またはプローブは、例えば、蛍光部分、化学発光部分、放射性同位元素、ビオチン、アビジン、酵素、酵素基質または他の反応基であり得る検出可能な標識で標識され得る。ここで使用する用語「検出可能な標識」は、適切な検出システムを使用して検出され得るシグナル(例えば、光)を放出する部分をいう。ここに記載する方法では、任意の適切な検出可能な標識を使用できる。検出可能な標識は、例えば、酵素または酵素基質、反応基、色素または着色粒子などの発色団、生物発光、リン光または化学発光部分を含む発光部分および蛍光部分を含む。ある実施態様において、検出可能な標識は蛍光部分である。
他の周知の検出技術は、例えば、ゲル濾過、アンプリコンのゲル電気泳動および可視化および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含む。ある実施態様において、例えばリアルタイムTMAまたはリアルタイムPCRを使用して、増幅産物のレベルは、産物が蓄積するときに検出される。ある実施態様において、1以上の遺伝子の発現レベルを測定するための方法は、プローブを用いた核酸または増幅産物の検出または定量化のステップを含む。
ある実施態様において、上記の方法は、遺伝子発現レベルを正規化するステップ、すなわち、異なるサンプル間の比較を容易にするために、安定に発現された対照遺伝子(またはハウスキーピング遺伝子)に対する上記の遺伝子の測定レベルの正規化のステップを含む。ここで使用する「正規化する」または「正規化」は、細胞間入力、核酸(RNA)またはタンパク質の品質、逆転写(RT)の効率、増幅、標識、精製など、すなわちサンプル中の細胞による遺伝子発現の実際の「固有の」変動によるものではない差異などの「外因性」パラメーターの違いを考慮に入れるための、サンプル間の変動に対する異なるサンプル間の生の遺伝子発現値/データの補正をいう。このような正規化は、1以上の「ハウスキーピング」または「対照」遺伝子、つまりその発現が異なる組織の細胞間および異なる実験条件下で一定であること(すなわち、比較的低い変動性を示すこと)が知られる遺伝子の、遺伝子測定値/データに基づいて、テスト遺伝子(または対象の遺伝子)の生の遺伝子発現値/データを修正することによって実行される。したがって、ある実施態様において、上記の方法は、生体サンプル中のハウスキーピング遺伝子の発現レベルを測定することをさらに含む。適当なハウスキーピング遺伝子は当技術分野で知られており、いくつかの例はWO2014/134728に記載されている。
ある実施態様において、1以上の遺伝子の発現レベルを測定するための方法は、対象からの生体サンプルにおける1以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルを測定することをさらに含む。
他の実施態様において、1以上の遺伝子またはコードされた遺伝子産物の発現は、タンパク質レベルで測定される。タンパク質の量/レベルを測定する方法は、当技術分野で周知である。タンパク質レベルは、抗体またはそのフラグメントなどのタンパク質に特異的に結合するリガンドを使用して直接検出できる。ある実施態様において、そのような結合分子または試薬(例えば、抗体)は、複合体の検出および定量化(直接検出)を容易にするために、例えば放射標識、発色団標識、フルオロフォア標識または酵素標識などの標識/結合体化される。あるいは、結合分子または試薬を使用してタンパク質レベルを間接的に検出し、続いて結合分子または試薬を特異的に認識する2番目のリガンド(または2番目の結合分子)を使用して[タンパク質/結合分子または試薬]複合体を検出することもできる(間接的検出)。このような第2のリガンドは、複合体の検出および定量を容易にするために、放射標識、発色団標識、フルオロフォア標識または酵素標識できる。イムノアッセイ用の抗体を標識するために使用される酵素は当技術分野で知られており、最も広く使用されているのは西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)およびアルカリホスファターゼ(AP)である。結合分子または試薬の例には、抗体(モノクローナルまたはポリクローナル)、天然または合成リガンドなどが含まれる。サンプル中のタンパク質の量/レベルを測定する方法の例には、ウエスタンブロット、イムノブロット、酵素免疫測定法(ELISA)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫沈降、表面プラズモン共鳴(SPR)、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学(IHC)分析、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間(MALDI-TOF)質量分析、マイクロサイトメトリー、マイクロアレイ、抗体アレイ、顕微鏡法(例えば、電子顕微鏡法)、フローサイトメトリー、プロテオミクスベースのアッセイおよびリガンド結合または他のタンパク質パートナーとの相互作用、酵素活性を含むがこれらに限定されないタンパク質の特性または活性に基づくアッセイ、蛍光が含まれるが、これらに限定されない。目的のタンパク質が所定の標的をリン酸化することが知られているキナーゼであるならば、目的のタンパク質のレベルまたは活性は、試験化合物の存在下での標的のリン酸化のレベルを測定することによって決定され得る。目的のタンパク質が、1以上の所定の標的遺伝子の発現を誘導することが知られている転写因子であるならば、目的のタンパク質のレベルまたは活性は、標的遺伝子の発現レベルを測定することによって決定できる。
「対照レベル」または「参照レベル」は、ここでは相互交換可能に使用され、比較対象の「対照」サンプルで測定される別個のベースラインレベルを広くいい、これは、一般に対象の遺伝子の既知の発現レベルを有する対象からのものでありおよび/または式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に対する応答性が既知である、例えば式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に応答しないことが知られている対象からのAMLサンプルである。対応する対照レベルは、いくつかの参照または対照対象で測定されたレベル(例えば、所定のまたは確立された標準レベル)に基づいて計算された平均または中央値レベルに対応するレベルであり得る。対照レベルは、当技術分野で認識されているかまたは対照対象の1つまたはグループ(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に応答しないことが知られている対象のグループ)からのサンプルで測定されたレベルに基づいて確立された所定の「カットオフ」値であり得る。例えば、「閾値参照レベル」は、例えば、ここに記載されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に対して異なる薬理学的応答を有するAML患者からのサンプルを使用して決定できる、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩(感受性)に応答する可能性が低いAML対象(耐性)から、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に応答する可能性が高いAML対象(感受性)を統計的に有意な方法で区別することを可能にする遺伝子の発現の最小レベル(カットオフ)に対応するレベルであり得る。あるいは、「閾値参照レベル」は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に感受性のあるAML対象をミトコンドリア活性阻害剤(例、ムブリチニブ)に耐性があるAML対象と、統計的に有意な方法で最良または最適に区別することを可能にする遺伝子発現(カットオフ)のレベルに対応するレベルであり得る。対応する参照/対照レベルは、年齢、性別、人種または他のパラメータに対して調整または正規化される。「対照レベル」は、全ての対象に個別に等しく適用できる単一の数値/値にできる、または、対照レベルは、患者のある亜集団に応じて変化する。したがって、例えば、年配の男性は若い男性とは対照レベルが異なり、女性は男性と対照レベルが異なる可能性がある。所定の標準レベルは、例えば、試験集団が低(または不等)グループ、例えば、低尤度グループ、中尤度グループまたは高尤度グループまたは四分円または五分位に分けら得るように、整列され得る。対照レベルは、所定のレベルまたは標準に加えて、実験サンプルと並行して試験した他のサンプル(例えば、目的の遺伝子の既知の発現レベルを有するおよび/または式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に対するその応答性が知られる対象)で測定されたレベルであり得ることも理解される。基準または対照レベルは、正規化されたレベル、すなわち、ハウスキーピング遺伝子の発現に基づいて正規化された基準または対照値に対応し得る。
ここで使用する「高発現」または「高レベルの発現」(過剰発現)は、(i)サンプル(対照に対して)に存在する1以上の所与の細胞における1以上の上記遺伝子(タンパク質および/またはmRNA)のより高い発現および/または(ii)(対照と比較して)サンプルで1以上の遺伝子を発現する細胞の量が多いことをいう。本明細書で使用される「低/弱発現」または「低/弱発現レベル」(過小発現)は、(i)サンプル(対照と比較して)に存在する1以上の所与の細胞における1以上の遺伝子(タンパク質および/またはmRNA)のより低い発および/または(ii)サンプル中の1以上の遺伝子を発現するより少量の細胞(対照と比較して)をいう。ある実施態様において、ある実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)よりも高いまたは低い発現レベルをいう。他の実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)を超えるかまたは下回る少なくとも1つの標準偏差である発現レベルをいい(例えば、適切な統計分析を使用して決定されると統計的に有意である)、そして「類似の発現」または「類似の発現レベル」とは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)より上または下の1標準偏差未満である発現レベルを指す(例えば偽発見率(FDR)/q値、スチューデントのt検定/p値、マンホイットニー検定/p値などの適切な統計分析を使用して決定された統計的に有意ではない)。ある実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)よりも上または下の少なくとも1.5、2、2.5、3、4または5標準偏差である発現レベルをいう。他の実施態様において、「より高い発現」は、対照レベルと比較して、試験サンプルにおいて少なくとも10、20、30、40、45または50%高い発現をいう。ある実施形態において、「より低い発現」は、対照レベルと比較して、試験サンプルにおいて少なくとも10、20、25、30、35、40、45または50%低い発現をいう。別の実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照サンプルと比較して、試験サンプルにおいて少なくとも1.5、2、5、10、25または50倍高いまたは低い発現レベルをいう。
他の態様において、本発明は、AMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該AMLが次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上:正常核型(NK)、変異NPM1、変異CEBPA(例えば、モノまたはバイアレリック)、変異FLT3、変異DNMT3A、変異TET2、変異IDH1、変異IDH2、変異RUNX1、変異WT1、変異SRSF2、中間の細胞遺伝学的リスク、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(intern(abnK))、トリソミー8(+8)および異常chr(5/7)を示すものである、方法を提供する。他の態様において、本発明は、AMLを有する対象を処置するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該AMLは、上記の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、AMLを有する対象を処置するための医薬を製造するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該AMLは、上述の細胞遺伝学的作用または分子的リスク因子の1以上を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、AMLの処置に使用するための、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該AMLは、上述の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上を示すものを提供する。
ある実施態様において、対象は、中程度の細胞遺伝学的リスク、正常核型(NK)および/または高HOX発現を特徴とするAMLを有する。ある実施態様において、対象は、細胞遺伝学的リスクが中程度のAMLを有する。ある実施態様において、対象は、正常核型(NK)を有するAMLを有する。ある実施態様において、対象は、高HOX発現を伴うAMLを有する。
本発明はまた、AMLを有する対象が、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象由来のAML細胞が次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上:正常核型(NK)、変異NPM1、変異CEBPA、変異FLT3、変異DNMT3A、変異TET2、変異IDH1、変異IDH2、変異RUNX1、変異WT1、変異SRSF2、中間の細胞遺伝学的リスク、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(intern(abnK))、トリソミー8(+8)および異常chr(5/7)を示し、ここで、AML細胞における細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上の存在は、対象が高い該処置に応答する可能性を示すものである、方法も提供する。ある実施態様において、上記の変異遺伝子における変異は、表3Bに示される位置の1つまたは複数にある。上記の変異した遺伝子における変異は、表3Bに示される1以上の変異である。
ある実施態様において、方法/使用は、NK-AMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したFLT3を伴うAML(例えば、遺伝子内縦列重複を伴うFLT3、FLT3-ITD)を処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したCEBPAを伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したDNMT3Aを伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したTET2を伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したIDH1を伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したIDH2を伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したRUNX1を伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したWT1を伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、変異したSRSF2を伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、異常な核型(内部(abnK))を伴う中間の細胞遺伝学的リスクを伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、トリソミー8(8)を伴うAMLを処置するためのものである。ある実施態様において、方法/使用は、異常な染色体(5/7)を伴うAMLを処置するためのものである。
ある実施態様において、本方法は、上記の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の2、3、4、5またはそれ以上の任意の組み合わせを伴うAMLを処置するためのものである。
ある実施態様において、AMLは、MLL転座を伴うAMLではない。ある実施態様において、AMLは、EVI1再構成AMLではない。ある実施態様において、AMLは、コア結合因子(CBF)AML、例えば、t(8:21)またはinv(16)染色体再編成を伴うAMLではない。ある実施態様において、AMLは、変異NRAS、変異c-KITおよび/または変異TP53を伴うAMLではない。
ある実施態様において、AMLは、変異したNPM1を有するNK-AMLである。ある実施態様において、AML細胞は、変異NPM1、変異FLT3(例えば、遺伝子内縦列重複を有するFLT3、FLT3-ITD)およびDNMT3Aなどの変異DNAメチル化遺伝子を含む。さらなる実施態様において、AML細胞は、変異NPM1、変異FLT3(例えば、遺伝子内縦列重複を有するFLT3、FLT3-ITD)、DNMT3Aなどの変異DNAメチル化遺伝子を含み、変異NRASを含まない。
ここで定義されている細胞遺伝学的および分子的リスク因子は、年世界保健機関(WHO)分類(Vardiman et al., Blood 2009 114:937-951)およびゲノム分類の最近の進歩(Papaemmanuil, E. et al. N Engl J Med 374, 2209-2221, 2016)に基づく。
他の実施態様において、上記の方法/使用は、対象からの白血病細胞を含むサンプルにおけるここで定義される細胞遺伝学的および分子危険因子の1以上の存在(または不在)を決定することをさらに含み、ここで、細胞遺伝学的および分子的リスク因子が存在するならば、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために対象を選択する。
細胞遺伝学的または分子的リスク因子(変異、転座、融合、染色体異常など)を特定するための方法およびキットは当技術分野で周知であり、例えば、核型、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、DNAシーケンシングおよびマイクロアレイ技術を含む(例えば、Gulley et al., J Mol Diagn. 2010 Jan;12(1): 3-16参照)。サンプル中の変異、転座、融合などの存在の決定は、任意の適切な方法を使用して実行できる(例えば、Syvaenen, Nat Rev Genet. 2001 Dec;2(12):930-42参照)。例えば、変異の存在は、ゲノムDNA、転写物(RNAまたはcDNA)またはタンパク質レベルで検出されてもよい。核酸レベルでの配列および多型を決定するための適切な方法の例は、例えば、「次世代シーケンシング」方法による、ゲノムDNAまたは転写物(cDNA)における、変異を含む核酸配列のシーケンシング(例えば、ゲノムシーケンシング、RNAシーケンシング(RNA-seq))または他のシーケンシング方法;変異を含む核酸配列と特異的にハイブリダイズでき、変異を含まない対応する核酸配列とはハイブリダイズできない核酸プローブのハイブリダイゼーション(ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件などの同等な条件)(例えば、分子ビーコン);制限断片長多型分析(RFLP);増幅断片長多型PCR(AFLP-PCR);変異を含む核酸配列に特異的にハイブリダイズするプライマーを用いた、変異を含む核酸断片の増幅(ここで、変異が存在し、増幅産物を生成する変異を含まない核酸配列を増幅のテンプレートとして使用したのと同じ増幅産物を生成しないならば、増幅産物を生成する)、核酸配列ベースの増幅(Nasba)、プライマー伸長アッセイ、FLAPエンドヌクレアーゼアッセイ(Invader assay, Olivier M. (2005). Mutat Res. 573(1-2):103-10)、5’-ヌクレアーゼアッセイアッセイ(McGuigan F.E. and Ralston S.H. (2002) Psychiatr Genet. 12(3):133-6)、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイである。ンサイチュハイブリダイゼーション分析および一本鎖立体配座多型分析が含まれる。いくつかのSNPジェノタイピングプラットフォームが市販されている。さらなる方法は当業者には明らかである。
変異および/または融合の存在の決定はまた、ポリペプチド/タンパク質レベルで達成され得る。ポリペプチドレベルでの変化を検出するための適切な方法の例には、コードされたポリペプチドの配列決定;コード化されたポリペプチドの消化、それに続くペプチドフラグメントの質量分析またはHPLC分析(ここで、変異ポリペプチドは、非変異ポリペプチドと比較して質量分析またはHPLCスペクトルの変化をもたらす);および対応する非変異ポリペプチドと比較して変異ポリペプチドと変化した免疫反応性を示す免疫学的試薬(例えば、抗体、リガンド)を使用する免疫検出が含まれる。免疫検出は、抗タンパク質抗体または抗タンパク質抗体に結合する二次抗体のいずれかに付着している酵素標識、発色標識、放射活性標識、磁気標識または発光標識を使用することにより、ポリペプチド分子と抗タンパク質抗体の間の結合量を測定できる。さらに、他の高親和性リガンドを使用できる。使用できるイムノアッセイには、例えば、ELISA、ウエスタンブロットおよび当業者に知られている他の技法が含まれる(Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999 and Edwards R, Immunodiagnostics: A Practical Approach, Oxford University Press, Oxford; England, 1999参照)。
これら全ての検出技術は、SNPマイクロアレイ、DNAマイクロアレイ、タンパク質アレイ、抗体マイクロアレイ、組織マイクロアレイ、電子バイオチップまたはタンパク質チップベースのテクノロジーなどのマイクロアレイのフォーマットでも用いられ得る(Schena M., Microarray Biochip Technology, Eaton Publishing, Natick, Mass., 2000参照)。
他の実施態様において、AML細胞における1以上の特徴の存在を同定するためにここに記載される方法は、対象から生体サンプルを入手または採取することをさらに含む。多様な実施態様において、サンプルは、ゲノムDNA、RNA(cDNA)および/またはタンパク質などの変異の検出に適した生物学的材料を含む任意の供給源、例えば、白血病細胞(例えば、AML細胞)などの癌細胞を含む、例えば、対象からの組織または細胞サンプル(血液細胞、免疫細胞(例えば、リンパ球))であり得る。サンプルは、核酸(ゲノムDNA、cDNA、mRNA)および/またはタンパク質を濃縮するために一般的に使用される単離および/または精製技術に付され得る。サンプルは、核酸(ゲノムDNA、cDNA、mRNA)および/またはタンパク質を濃縮するために一般的に使用される単離および/または精製技術に付され得る。従って、ある実施態様において、方法は、単離されたゲノムDNAなどの単離された核酸および/またはタンパク質サンプルに対して実施されてもよい。生物学的サンプルは、血液細胞サンプルの採取のための静脈穿刺のような、生物学的流体、組織または細胞サンプルの採取のための任意の方法を使用して採取され得る。
本発明はまた、AMLを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該AMLは白血病幹細胞(LSC)頻度が総細胞数1×106あたり約1LSC以上を示すものである方法も提供する。
本発明はまた、AMLを有する対象がここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのAML細胞におけるLSC頻度を決定することを含み、ここで、LSC頻度が総細胞数1×106あたり約1LSC以上は、対象が該処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法も提供する。
ある実施態様において、AMLは総細胞9×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞8×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞7×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞6×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞5×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞4×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞3×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞2×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。ある実施態様において、AMLは総細胞1×105あたり1LSC以上のLSC頻度を示す。
AML細胞サンプル中のLSC頻度は、下記試験に使用されるように、当該分野で公知の方法を使用して、例えば、LSC関連マーカー(CD34+CD38-)および光散乱異常を使用するフローサイトメトリー(Terwijn et al., PLoS One. 2014 Sep 22;9(9):e107587)ベースのアッセイまたはNOD/SCID/IL2Rγc欠損(NSG)マウスに基づく異種移植モデルでの限界希釈アッセイ(LDA)(Sarry et al., J Clin Invest. 2011;121(1):384-395;Pabst, C. et al. Blood 127, 2018-2027および米国特許公開2014/0343051A1))を使用して、測定され得る。ある実施態様において、LSC頻度は、以下の実施例に記載されるNSGマウスにおける限界希釈アッセイを使用して測定されるものである。
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中のLSC頻度を測定することをさらに含み、LSC頻度が総細胞数1×106あたり約1LSC以上であるならば、対象をここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択する。
他の態様において、本発明は、癌AMLを有する対象が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性が高いかどうかを決定する方法であって、AMLが(a)ホメオボックス(HOX)-ネットワーク遺伝子の1以上の高レベルの発現;(b)表1に示す1以上の遺伝子の高レベルの発現1;(c)表2に示す1以上の遺伝子の低レベルの発現;(d)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の1以上:中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(NK)、変異NPM1、変異CEBPA、変異FLT3、変異DNAメチル化遺伝子、変異RUNX1、変異WT1、変異SRSF2、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(intern(abnK))、トリソミー8(+8)および異常chr(5/7);および(e)白血病幹細胞(LSC)頻度が総細胞数1×106あたり約1LSC以上の少なくとも1つを有するかどうかを決定することを含み;ここで、該AMLにおけるこれらの特徴の少なくとも1つの存在は、患者が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法を提供する。
上記の特徴を測定する方法は当技術分野で周知であり、代表的な方法は上記に記載されている。
他の実施態様において、ここに記載する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、プロドラッグとして、例えば薬学的に許容されるエステルとして投与/使用される。用語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容され、それらが投与される対象に対して実質的に非毒性である活性剤(式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩)の類似体をいう。より具体的には、プロドラッグは、活性剤の生物学的有効性および特性を保持し、温血動物の血流に吸収されると、親活性剤を生成するように切断または代謝される。化合物のプロドラッグを製造する方法は、当技術分野で知られる。
f 本発明の方法/使用において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の従来の経路、例えば経口、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または肺(例えばエアロゾル)を用いて投与され得る
ある実施態様において、上記の処置は、1つより多くの(すなわち、組み合わせの)活性剤/処置剤または処置の使用/投与を含み、その1つは式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を伴う。本開示の予防/処置剤および/または組成物の組み合わせは、任意の従来の剤形で(例えば、連続して、同時に、異なる時間に)投与または同時投与され得る。本開示の文脈における同時投与は、改善された臨床転帰を達成するための協調処置の過程での1を超える治療剤の投与をいう。このような同時投与はまた、同延、すなわち、重複する期間中に行われ得る。例えば、第1の薬剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩)は、第2の活性薬剤または処置が施される前、同時に、前後にまたは後に患者に投与され得る。ある実施態様において、1以上の活性薬剤は、問題の障害を予防または処置するために現在使用されている1以上の薬剤、例えば、AMLなどの癌などの癌の処置に使用される化学療法薬と組み合わせて使用/投与される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば幹細胞/骨髄移植、放射線および/または手術などの1以上の他の癌処置と組み合わせて使用することもできる。
ある実施態様において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に存在する。したがって、別の態様において、本技術は、対象におけるAMLの処置に使用するための組成物を提供し、この組成物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、組成物は、1以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。補足的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。担体/添加物は、例えば、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または肺(例えば、エアロゾル)投与に適し得る(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, by Loyd V Allen, Jr, 2012, 22nd edition, Pharmaceutical Press; Handbook of Pharmaceutical Excipients, by Rowe et al., 2012, 7th edition, Pharmaceutical Press参照)。医薬組成物は、所望の純度を有するムブリチニブまたはその医薬的に許容される塩を1以上の任意の医薬的に許容される担体および/または賦形剤と混合することにより、当技術分野で既知の標準的な方法を使用して調製され得る。
ここで使用する用語「薬学的に許容される担体または添加物」は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、有効成分(ムブリチニブなどのミトコンドリア活性阻害剤またはその薬学的に許容される塩)自体ではなく、有効成分の生物活性の有効性を妨げず、かつすなわち、対象に対して毒性ではなく、すなわち、一種の担体または賦形剤であり、かつ/または対象に対して毒性がない量で使用するためのものである。添加物/担体には、例えば、結合剤、潤滑剤、希釈剤、充填剤、増粘剤、崩壊剤/溶解促進剤、可塑剤、コーティング、バリア層製剤、潤滑剤、界面活性剤、安定剤、放出遅延剤、浸透促進剤、流動促進剤、抗粘結剤、粘着防止剤、安定剤、帯電防止剤、膨潤剤およびその他の成分が含まれる。当業者が認識するように、単一の賦形剤は、一度に2つより多くの機能を果たすことができ、例えば、結合剤および増粘剤の両方として作用できる。当業者も認識するように、これらの用語は必ずしも相互に排他的ではない。
有用な希釈剤、例えば、充填剤は、例えば、限定されないが、リン酸二カルシウム、二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、粉砂糖、コロイド状二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、コロイダルシリカ、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースおよびそれらの組み合わせを含む。最小の薬物投与量の錠剤に適切なサイズと重量の錠剤を製造するように添加される充填剤は、クロスカルメロースナトリウムNF/EP(例えば、Ac-Di-SoITM);無水ラクトースNF/EP(例えば、PharmatoseTM DCL 21);および/またはポビドンUSP/EPを含む。
結合剤物質は、限定ではなく、例として、デンプン(コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含む)、ゼラチン、糖(スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む)、ポリエチレングリコール、ポビドン、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー(例:ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素NF/EP(例:Cab-O-SilTM M5P)、ケイ化微結晶セルロース(SMCC)、例、ケイ化微結晶セルロースNF/EP(例えば、プロソルブM SMCC90)および二酸化ケイ素、それらの混合物など)、ビーガムおよびそれらの組み合わせを含む。
有用な潤滑剤は、例えば、キャノーラ油、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油(I型)、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛、ベハ酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム/酢酸ナトリウム(組み合わせ)、dl-ロイシン、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、それらの混合物などを含む。
充填剤は、例えば、微結晶性セルロース、例えば結合剤特性も有するアビセル(登録商標)(FMC Corp.)またはEMCOCEL(登録商標)(Mendell Inc.)、リン酸二カルシウム、例えばEMCOMPRESS(登録商標)(Mendell Inc.);硫酸カルシウム、例えばCOMPACTROL(登録商標)(Mendell Inc.);デンプン、例えばスターチ1500;およびポリエチレングリコール(CARBOWAX(登録商標))を含む。
崩壊剤または溶解促進剤は、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、架橋ポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、オスモゲン、それらの混合物など、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(AC-DI-SOL(登録商標))、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(エキスプロタブ(登録商標)、PRIMOJEL(登録商標))架橋ポリビニルポリピロリドン(PLASONE-XL(登録商標))、塩化ナトリウム、ショ糖、乳糖、マンニトールなどを含む。
固体経口剤形のコアおよび/またはコーティングに使用可能な付着防止剤および流動促進剤には、とりわけ、タルク、デンプン(例えば、コーンスターチ)、セルロース、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素および金属ステアリン酸塩が含まれ得る。
シリカ流動調節剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびグアーガムを含む。
適切な界面活性剤には、薬学的に許容される非イオン性、イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。所望により、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの少量の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含んでもよい。所望により、香味剤、着色剤および/または甘味剤も同様に添加され得る。
安定剤の例は、アカシア、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルナウバワックス、キサンタンガム、デンプン、ステアリン酸塩、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリドおよびステアリルアルコールを含む。
濃化剤の例は、例えば、タルクUSP/EP、グアーガムまたはアラビアゴムなどの天然ゴムまたは微結晶性セルロースNF/EP(例えば、アビセルTMPH 102)などのセルロース誘導体、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースであり得るを有する。有用な濃化剤は、様々な粘度グレードで入手可能なアジュバントであるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
可塑剤の例は、食品添加物として使用できるアセチル化モノグリセリド;食品包装、医療製品、化粧品、子供のおもちゃに使用されるクエン酸アルキル;クエン酸トリエチル(TEC);TECよりも沸点が高く、揮発性が低いクエン酸アセチルトリエチル(ATEC);クエン酸トリブチル(TBC);PVCおよび塩化ビニルコポリマーと互換性があるクエン酸アセチルトリブチル(ATBC);ガムおよび制御放出剤にも使用されるクエン酸トリオクチル(TOC);クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC);PVCと互換性があり、徐放性医薬にも使用されるクエン酸トリヘキシル(THC);PVCと互換性のあるクエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC);PVCと互換性のあるクエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸トリヘキシルo-ブチリルクエン酸);PVCと互換性のあるクエン酸トリメチル(TMC);アルキルスルホン酸フェニルエステル、ポリエチレングリコール(PEG)またはそれらの任意の組み合わせを含む。所望により、可塑剤はクエン酸トリエチルNF/EPを含むことができる。
浸透促進剤の例は、スルホキシド(ジメチルスルホキシド、DMSOなど)、アゾン(例えば、ラウロカプラム)、ピロリドン(例えば、2-ピロリドン、2P)、アルコールおよびアルカノール(エタノールまたはデカノール)、グリコール(例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール)、界面活性剤およびテルペンを含む。
ある実施態様において、医薬組成物は経口製剤であり、経口投与用である。ある実施態様において、医薬組成物は、錠剤または丸剤の形態である。
経口投与に適した製剤は、(a)水、生理食塩水またはPEG400などの希釈剤に懸濁された有効量の活性剤/組成物などの液体溶液;(b)液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤;(c)適切な液体中の懸濁液;および(d)適当なエマルジョン剤を含む。錠剤形態には、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、染料、崩壊剤および薬学的に適合する担体の1以上が含まれる。ロゼンジジ形態は、風味剤、例えばスクロース中に活性成分を含むことができ、そして、活性成分に加えて、当該技術分野で既知の担体を含む、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアエマルジョン、ゲルなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤を含む。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含む医薬組成物の任意の適切な量を対象に投与できる。投与量は、投与方法を含む多くの要因に依存する。典型的には、単回用量内に含まれる化合物の量は、有意な毒性を誘発することなく、癌(例えば、AML)を効果的に予防、遅延または処置する量である。
癌(例えば、AML)の予防、処置または重症度の軽減のために、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物の適切な投与量は、例えば、処置される癌のタイプによる。癌の重症度および経過、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物が予防または処置目的で投与されるか、以前の処置、患者の病歴および式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩に対する応答および主治医の裁量による。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物は、一度にまたは一連の処置にわたって患者に適切に投与できる。好ましくは、ヒトでの試験の前に、インビトロで、次に有用な動物モデルで、用量反応曲線を決定することが望ましい。本開示は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のための投薬量およびそれを含む組成物を提供する。例えば、癌(例えば、AML)の種類および重症度に応じて、ミトコンドリア活性阻害剤の体重1kgあたり約1μg/kg~約1000mgを1日あたりに投与できる。実施態様において、有効用量は、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kgであり得て、25mg/kgまで増加するか、前述の値のいずれか2つの範囲で変動し得る。典型的な1日の投与量は、上記因子により、約1μg/kg~100mg/kg以上の範囲になる。数日またはそれ以上の反復投与について、状態に応じて、疾患症状の望ましい抑制が起こるまで処置が持続される。しかしながら、他のレジメンが有用かもしれない。この処置法の進行状況は、従来の技術およびアッセイで容易にモニターされ得る。ミトコンドリア活性阻害剤、例えば、ムブリチニブまたはその薬学的に許容される塩任意の適切な投与スケジュール/レジメンに従って、例えば、1日2回、1日1回、2日毎、週2回投与されてもよい。ある実施態様において、投与は1日1回である。
ある実施態様において、医薬組成物は、約0.1mgから約100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、約1mgから約50mg、約2mgから約30mg、約5mgから約25または20mgまたは約10mgの式Iの化合物または医薬的にその許容できる塩を含む。
ある実施態様において、組成物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩および追加の活性剤、例えば化学療法剤を含む。活性剤は、単一の組成物中に組み合わされ/処方され、したがって、上記の方法/使用のために同時に投与される。
ここにおける可変因子の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態としてのまたは他の任意の実施形態またはその一部と組み合わせたその実施形態を含む。ここにおける実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態としてまたは任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせて、その実施形態を含む。
以下の非限定的な例は、例示的な実施形態であり、本発明の範囲をさらに限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、添付の図を参照してよりよく理解される。
ここで以下に述べる実施例は、ある例示的な化合物について得られた合成および実験結果を提供する。特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、濃度、特性、安定性などを表す全ての数字は、全ての場合に用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効数字の数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、反対に示されない限り、ここおよび添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、得ようとする特性に応じて変動し得る近似値である。実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、ある実施例に示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、どの数値にも、実験、テスト測定、統計分析などのばらつきから生じるある誤差が本質的に含まれている。
実施例1:材料および方法
ヒト白血病サンプル
本実験は、Research Ethics Boards(REB) of Universite de Montreal, Maisonneuve-Rosemont Hospital and Charles Lemoyne Hospital(Longueuil, QC, Canada)により承認された。全AMLサンプルを、Banque de Cellules Leucemiques du Quebec(BCLQ)の方法に従い、インフォームドコンセントを行い、2001~2017年に採取した。臍帯血(CB)ユニットを同意した母親から得て、ヒトCD34+ CB細胞を、EasySep(登録商標)陽性選択キットを用いて単離した(StemCell Technologies, Vancouver, Canada, catalog number 18056)(Fares et al., Science. 2014 Sep 19;345(6203):1509-12)。
化学スクリーニング
初代細胞:凍結AML単核細胞を、37℃で、20%FBSおよびDNase I(100μg/mL)含有イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)で融解した。次いで、細胞を先に記載のとおりAML増殖培地で培養した(Pabst, C. et al. Nature 方法 11, 436-442, 2014):IMDM、15%BIT(ウシ血清アルブミン、インスリン、トランスフェリン;StemCell Technologies(登録商標))、100ng/mL SCF、50ng/mL FLT3-L、20ng/mL IL-3、20ng/mL G-CSF(Shenandoah(登録商標))、10-4M β-メルカプトエタノール、500nM SR1(Alichem(登録商標))、500nM UM729(Medicinal Chemistry Core Facility at the Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC)で合成)、ゲンタマイシン(50μg/mL)およびシプロフロキサシン(10μg/mL)。
拡張CB細胞は、Fares et al., supra.に記載のとおり、新鮮CB細胞の6日間のUM171添加培養から得られた細胞である。新鮮CB細胞は、Fares et al., Science. 2014 Sep 19;345(6203):1509-12に記載のとおり、臍帯血検体から直接採取され、続いて陽性CD34選択(EasySep(登録商標)キット、StemCell Technologies, Vancouver, Canada)された、細胞である。CB細胞(新鮮および拡張)を、SCF 100ng/mL、TPO 100ng/mL、FLT3-L 50ng/mL(Shenandoah(登録商標))、Glutamax(登録商標)1×、LDL 10μg/mL、シプロフロキサシン10μg/mL、500nM SR1(Alichem(登録商標))および35nM UM171(Medicinal Chemistry Core Facility at the Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC)で合成)を含むStemSpan(登録商標)-ACF(StemCell Technologies 09855)で培養した。
細胞株:OCI-AML3細胞はアルファ-MEM、20%FBSに維持し、乳房腫瘍BT474細胞はDMEM 10%FBSに維持した。BT474(ATCC(登録商標) HTB-20TM)はSylvie Maderの研究所から恵与され、OCI-AML3およびOCI-AML5細胞はドイツ細胞銀行から購入した(DSMZ、それぞれ受託番号ACC 582およびACC 247)。
化合物:使用直前に全ての粉末をDMSOに溶解し、培養培地で希釈した。全ての条件での最終DMSO濃度は0.1%であった。60種の化合物を、Santa Cruz、Selleckchem、Calbiochem、AdooQ Bioscience、Cayman chemicalおよびSynkinaseを含む種々の業者から購入した。
細胞用量応答生存能アッセイ:患者細胞を、384ウェルプレートに、50μL/ウェルで5,000細胞密度で播種した。最初のスクリーニングにおいて、化合物を、播種細胞に連続希釈(10希釈、1:3、10μMまたは20μMから開始)で、デュプリケートで加えた。化合物添加なく0.1%DMSOで処理した細胞を、陰性対照として加えた。生存可能細胞数/ウェルを、製造業者の指示に従い、CellTiterGlo(登録商標)アッセイ(Promega(登録商標))を使用して培養6日後に評価した。阻害パーセントを次のとおり計算した:100-(100×(平均発光(化合物)/平均発光(DMSO));ここで、平均発光(化合物)は、化合物処理細胞から得た平均発光シグナルに対応し、平均発光(DMSO)は、対照DMSO処理細胞から得た平均発光シグナルに対応する。
EC50値(50%阻害に到達するのに必要な化合物濃度に相当)を、ActivityBase(登録商標)SARview Suite(IDBS, London, UK)およびGraphPad(登録商標)Prism 4.03(La Jolla, CA, USA)を使用して、4パラメーター-非線形曲線適合方法により計算した。
白血病幹細胞(LSC)頻度評価
LSC頻度を、以前に詳述されているように、限界希釈アッセイを使用して免疫無防備状態のNSGマウスで評価した(Pabst, C. et al. Blood 127, 2018-2027, 2016)。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウスをJackson Laboratory(登録商標)(Bar Harbor, Maine)から購入し、無菌動物施設で飼育した。全てのAMLサンプルは、8~12週齢の致死量を照射した(250cGy、137Csガンマ源)NSGマウスに尾静脈を介して移植された。AML細胞を、解凍直後に4レシピエントマウスのグループに4つの異なる細胞用量で直接移植した。マウス骨髄におけるヒト白血病生着を、移植後10~16週のフローサイトメトリーによって測定した。平均で150,000のゲートイベントが取得された。ヒト細胞が骨髄細胞集団の>1%を占めるならば、マウスは陽性と見なされた。マウスは、白血病に関連しない明らかな死亡(例えば、照射後の最初の2週間)の場合のみ除外された。ソートされていない患者のサンプルに存在する白血病細胞と正常細胞の生着を区別するために、CD19+CD33-またはCD3+の比率よりCD45+CD33+またはCD45+CD34+細胞の比率が高いレシピエントのみを、白血病由来の細胞と見なした。
フローサイトメトリー染色
次のFACS抗体を使用した:抗ヒトCD45 Pacific Blue(BioLegend 304029)、CD45フルオレセインイソチオシアネート(FITC;BioLegend 304006)、CD33フェコエリスリン(PE;BD Bioscience 555450)、CD33 BV421(BD 562854)、CD34抗原提示細胞(APC;BD Bioscience 555824)、CD34 APC(StemCell Technologies 10613)、CD3 FITC(BD Bioscience 555332)、CD4 APC-Cy7(BD 560158)、CD8 APC(BD 555369)、CD3 PE-Cy5(BD 555334)、CD19 PE-Cy7(BD Bioscience 557835)、抗マウスCD45.1 APC-efluor730(eBioscience 47-0453-82)、ERBB2-PE(Biolegend(登録商標), 324406)、Annexin V FITC(BD Bioscience(登録商標), 556419)。死細胞を、ヨウ化プロピジウムを使用して、最終濃度1μg/mLで染色した。ROS定量化のために、通常の増殖条件下で細胞を1μM H2DCFDA(Thermo Fisher, D399)で染色した。細胞をLSRII(登録商標)フローサイトメーター(BD Bioscience(登録商標))、BD Canto(登録商標)IIサイトメーター(BD Bioscience)またはIQue Screener(Intellicyt(登録商標))で分析し、結果をBD蛍光標示式細胞分取器(FACS)Diva(登録商標)4.1およびFlowJo(登録商標)Xソフトウェアで分析した。
次世代シーケンシングおよび変異定量化
シーケンシング、変異分析および転写物定量化のワークフローは先に記載されている(Lavallee, V.-P. et al. Blood 125, 140-143, 2014;Lavallee, V.-P. et al. Nat. Genet. 47, 1030-1037, 2015)。簡潔には、ライブラリーをTruSeq(登録商標)RNA/TruSeq(登録商標)DNAサンプル調製キット(Illumina(登録商標))で構築した。シーケンシングをIllumina(登録商標)HiSeq 2000を使用して、200サイクルペアエンドランで実施した。配列データを、Illumina(登録商標)Casava 1.8.2パッケージおよびElandv2マッピングソフトウェアをRefSeqアノテーション(UCSC, April 16th 2014)に従い使用して、参照ゲノムhg19に対してマッピングした。バリアントをCasava 1.8.2、融合体または部分的縦列重複などの大型変異をTophat 2.0.7およびCufflinks 2.1.1を使用して同定した。
転写物レベルを100万マップリードあたりのキロベースリード(RPKM)として示し、遺伝子はRefSeqアノテーション(UCSC, April 16th 2014)によりアノテートする。
LC/MS代謝物測定(クエン酸回路中間体およびグルタチオン)
LC/MS代謝物測定を、McGill Metabolomicsプラットフォームで実施した。確実な代謝物標準をSigma-Aldrich Co.から購入し、次のLC/MSグレード溶媒および添加物はFisherから購入した:酢酸アンモニウム、ギ酸、水、メタノールおよびアセトニトリル。OCI-AML3細胞(500万細胞、4連、DMSOまたはムブリチニブ500nMのいずれかで20時間処理)を、氷冷した150mMギ酸アンモニウムpH7.2で2回洗浄した。次いで、代謝物を380μlのLC/MSグレード50%メタノール/50%水混合物および220μlの冷アセトニトリルで抽出した。次いで、サンプルを1.4mmのセラミックビーズで30Hz(TissueLyser, Qiagen)で2分間叩いて均質化した。300μlの氷冷水および600μlの氷冷塩化メチレンの量をライセートに加えた。サンプルをボルテックスし、相分離のために氷上で10分間静置した後、4,000rpmで5分間遠心分離した。上部水層を新しい冷却済みのチューブに移した。サンプルを最終的に-4℃(Labconco)で操作する真空遠心分離により乾燥させ、LC-MS/MSデータ採取の準備ができるまで-80℃で保存した。LC-MS/MS分析について、検体をまず50μlの水に再懸濁し、15分間、15,000rpmで1℃の遠心分離により浄化した。オートサンプラーでのLC-MS/MS分析の間、サンプルを4℃に維持した。検体をU-HPLC(超高速液体クロマトグラフィー)(1290 Infinity, Agilent Technologies)で、Scherzo SM-C18(3mm×150mm)3μmカラムおよびガードカラム(Imtakt USA)を使用して、10℃で操作して分離した。
Seahorse代謝流動実験
酸素消費速度および細胞外酸化速度を、96ウェル Seahorse Bioanalyzer(登録商標)またはXFe24(登録商標)を、製造業者(Agilent Technologies)の指示に従い測定した。Seahorse XF Base培地にミトコンドリアストレス試験の場合は1mM ピルベート、2mM グルタミンおよび10mM グルコースをおよび解糖ストレス試験の場合は1mM ピルベート、2mM グルタミンを添加し、グルコースを添加しなかった。次いで、Seahorse培地のpHを、アッセイ前に7.4に調節した。簡潔には、白血病細胞をポリ-リシン(Sigma-Aldrich, P4707)で3時間プレコートしたSeahorse 96ウェル(または24ウェル)プレートに、温度/CO2前調節Seahorse培地/ウェルの100μL中75,000細胞/ウェル(または150,000細胞/ウェル、150μL中)の密度で、播種した。次いで、Seahorseプレートを1400rpmで5分間遠心分離した。次いで、さらに75μL(または375μL)のSeahorse培地を加え、25μL(または75μL)の一定容量の化合物を添加することにより、製造元の指示に従って細胞を最終的に分析した。化合物を、細胞にムブリチニブは1μM、オリゴマイシンは1μM、FCCPは0.5μM、ロテノン/アンチマイシンAは0.5μM、グルコース10mMおよび2-デオキシ-グルコース50mMの最終濃度で急速注入した。
ETC複合体I活性の無細胞アッセイ
ETC複合体I活性の無細胞キットアッセイをMitoSciences(Abcam, Cambridge, UK)から購入し、製造者のプロトコールに従い使用した。IC50値を、GraphPad(登録商標)Prism 4.03(La Jolla, CA, USA)を使用して、4パラメーター-非線形曲線適合方法により計算した。
統計
差次的遺伝子発現の分析は、ウィルコクソン順位和検定を使用して実行され、偽発見率(FDR)法は、以前に説明されている全般的遺伝子を適用した(Lavallee, V.-P. et al. Blood 125, 140-143, 2014)。差次的全生存期間p値は、予後のロイスジーンコホートに属する患者のログランク検定によって計算された。
実施例2:HOX高AML患者は、一般に疾患予後が悪い。
AML細胞サンプルにおけるHOXネットワーク(図1A)に属する遺伝子の一貫した高発現は、有意に減少した患者の全生存期間と関連することが示された(図1B)。図1Cは、白血病細胞におけるHOXA9およびHOXA10発現の間の相関を示し、図1Dは、HOXA9/HOXA10高グループに属するAML患者の生存が図1Bに示されるHOXネットワーク高サブグループに属する患者の生存と同様であることを示し、HOXA9およびHOXA10の高発現が、HOXネットワーク高患者の検出のための代用物として使用され得ることを示す。全体として、これらのデータは、HOXネットワーク遺伝子の高発現を示すAML細胞を有する患者は予後が不良であり、適当なAML処置の恩恵を受けることを示している。
実施例3:ムブリチニブは効率的にHOX高AML細胞を阻害する
HOXA9およびHOXA10の高発現をHOXネットワーク高患者サンプルの検出のサロゲートとして使用して、RASおよびPI3K経路のメンバーである60阻害剤ターゲティング受容体チロシンキナーゼ(RTK)と接触させたHOX高対HOX中/低検体の生存を評価した(図2A)。
HOX中/低サンプルと比較して、HOX高患者細胞はRTK ERBB2阻害剤ムブリチニブに有意に高感受性であった(図2B)。試験した他の化合物について、感受性の統計的に有意な差は観察されなかった。
AMLサンプルの大規模コホートにおける用量反応検証スクリーニングにより、HOX高患者細胞は、HOX中/低AML細胞よりもムブリチニブに対して有意に高感受性であることが確認された(図2C~D)。試験したAML集団の中央ムブリチニブEC50は約375nMであった(図2E)。ムブリチニブ感受性群(EC50<375nM)に属する患者は、ムブリチニブ耐性群(EC50≧375nM、図2F)の患者と比較して、全生存期間が有意に減少している。ムブリチニブ感受性グループに属する検体は、HOXネットワークの遺伝子を過剰発現し(図2G)、実施例2で示された結果と一致する。最も示差的に発現された遺伝子(RPKM値6倍差、RPKM>0.1)を図2Hに示し、AMLにおける完全なムブリチニブ感受性トランスクリプトーム署名を表2b(ムブリチニブ感受性細胞でRPKM値5倍を超えて過剰発現する遺伝子、RPKM>0.1)および表2a(ムブリチニブ感受性細胞でRPKM値5倍を超えて過小発現する遺伝子、RPKM>0.1)に示す。まとめると、これらのデータは、ムブリチニブがAML患者、特にHOXネットワーク遺伝子の発現が高い患者の処置に適した候補薬物であることを示す。
* ムブリチニブ感受性(n=100、コホート全体の中央値による分離、EC
50=375nM)対ムブリチニブ耐性(n=100) RNA配列データに適用された偽発見率(FDR)補正複数のマンホイットニー検定によるAML検体。使用したカットオフ:発現>0.1RPKM、感受性と耐性検体間のlog(倍率変化)>0.7(=遺伝子発現5倍差)。
* ムブリチニブ感受性(n=100、コホート全体の中央値による分離、EC
50=375nM)対ムブリチニブ耐性(n=100) AML検体RNA配列データに適用された偽発見率(FDR)補正複数のマンホイットニー検定による。使用したカットオフ:発現>0.1RPKM、感受性と耐性検体間のlog(倍率変化)>0.7(=遺伝子発現5倍差)。
実施例4:古典的な遺伝的/細胞遺伝学的分類によるムブリチニブ標的集団
ムブリチニブに対してより感受性のあるAMLサブタイプを同定することを目的とした一連の実験の結果は、図3A~Fおよび表3Aおよび5A~5Bに示す。図3Aおよび3Eは、ムブリチニブ感受性AML細胞は、しばしばNPM1、IDH1、SRSF2、CEBPA、DNMT3AまたはFLT3-ITDのいずれかに変異を担持し(図3B、3Cおよび3F)、一般に正常核型を有する(NK、表3Cおよび図3Dおよび3E)中間の細胞遺伝学的リスククラスに最も高頻度で属することを示す。耐性検体に対してムブリチニブ感受性で最も顕著に富化された変異はIDH1、SRSF2およびCEBPAであり、ITDおよびTP53ではなくNRAS、KIT、FLT3変異したAMLサンプルは、ムブリチニブ耐性群と比較してムブリチニブ感受性群で過小であった(表3A)。変異の詳細を表3Bに示す。
*=停止コドン導入変異;-=フレームシフト変異
ASXL1=NM_015338;CEBPA=NM_004364;DNMT3A=NM_022552;FLT3=NM_004119;IDH1=NM_005896;IDH2=NM_002168;キット=NM_001093772;NPM1=NM_002520;NRAS=NM_002524;RUNX1=NM_001754;SRSF2=NM_003016;TET2=NM_017628;TP53=NM_001276760;WT1=NM_024426。
*ムブリチニブ感受性(EC
50<375nM、n=100)対耐性(EC
50≧375nM、n=100) ボンフェローニ補正正確フィッシャー検定によるAML検体。
顕著なことに、最近特に有害な予後と関連付けらた(Papaemmanuil, E. et al. N Engl J Med 374, 2209-2221, 2016)NPM1、DNMT3AおよびFLT3-ITDに同時に変異があるAML検体はムブリチニブに特に感受性が高いことが示された(96nMの中央EC50に対して、他のAMLサブタイプで423nM、図3F)。NKを有する検体(AML患者の30%を占める、図3G)またはNKおよびNPM1における変異を有するサンプル(AML患者サンプルの25%を占める、図3H)に焦点を当てると、免疫不全マウスの限界希釈アッセイは、ムブリチニブ感受性検体は、ムブリチニブ耐性サンプルと比較して、白血病幹細胞(LSC)の頻度が顕著に高いことを示す。高LSC頻度は、一般に最小残存疾患(MRD)増加および予後不良と関連することが示されている(例えば、Moshaver B. et al., Stem Cells 26,3059-3067 (2008)参照)。全体として、これらの結果は、ムブリチニブによる処置から最も恩恵を受ける可能性のあるAML患者集団の選択に有用な指標を提供し、ムブリチニブに対する感受性と患者サンプルにおけるLSCの頻度との間の潜在的な関連の証拠を提供する。
実施例5:AMLにおけるムブリチニブ作用機序の評価
ムブリチニブ処置は、用量依存的方法で、生存細胞数減少を誘発する(ヨウ化プロピジウム(PI)陰性細胞の減少として測定)(図4A)。細胞は、死(PI陽性)細胞数増加により失われる(図4B)、これはムブリチニブ感受性AML細胞株、OCI-AML3におけるアネキシンV染色(アポトーシスのマーカー)の増加により示唆されるように、アポトーシスによる死と考えられる(図4C)。
ムブリチニブはあるERBB2阻害剤として記述されており(Nagasawa, J. et al. Int J Urol 13, 587-592, 2006)、次にムブリチニブがAML細胞のこの標的を介して作用するか否かを評価した。別の強力なERBB2阻害剤であるラパチニブを、一次スクリーニングに含めた(図2A);驚くべきことに、試験した41のAML患者検体は全て、ムブリチニブとは対照的に、ラパチニブに耐性であった(図4D)。同様に、OCI-AML3細胞はムブリチニブに感受性であったが、他の2つの強力なERBB2阻害剤であるラパチニブまたはサピチニブには感受性がなく(図4E)、AML細胞に対するムブリチニブの効果はERBB2阻害剤群で共有されないという証拠を提供する。全体として、ムブリチニブに感受性であったAML患者の細胞は、ムブリチニブ耐性検体と同じ低レベルのERBB2遺伝子発現レベルを有していた(中央値約0.5RPKM、図4F)。最後に、ERBB2発現のフローサイトメトリー分析は、陽性対照乳癌細胞株BT474とは対照的に、ムブリチニブ感受性AML細胞株OCI-AML3が検出可能なレベルのERBB2タンパク質を発現しないことを示した(図4G)。まとめると、これらの結果は、ムブリチニブがERBB2以外の標的を介してAML細胞の細胞死を誘導することを示す。
次に、ムブリチニブ処置によって誘発されたアポトーシスが、例えば活性酸素種(ROS)の増加などを介して酸化ストレスを伴うか否かを評価した。図5Aに示すとおり、ムブリチニブ誘発アポトーシスは、AML3白血病細胞がROSスカベンジャーN-アセチル-システイン(NAC)の存在下でインキュベートされたとき、顕著に増加した。また、2’、7’-ジクロロフルオレセインジアセテート(DCFDA)蛍光性色素によって評価されるROS活性(ヒドロキシル、ペルオキシル)のレベルは、ムブリチニブ処理AML3細胞で増加した(図5B)。また、DMSO対照と比較して、これらの白血病細胞で、ムブリチニブ処理(500nM、24時間)により、酸化グルタチオンレベルは増加し(図5C)、還元グルタチオンでベルは減少し(図5D)、ムブリチニブが感受性白血病細胞で酸化ストレスを誘発することを示す。
感受性白血病細胞におけるムブリチニブ誘発性酸化ストレスがミトコンドリア活性、すなわち電子伝達鎖(ETC)の活性を含むかどうかを評価するために、酸素消費率をムブリチニブで処理した細胞で測定した。図5Eに示すとおり、OCI-AML3白血病細胞へのムブリチニブ(1μM)の急速注入は、これらの細胞で酸素消費速度を減じた。図5Fに示すデータは、ムブリチニブがETC複合体I活性に阻害性効果を示すことを示す。図5Gは、OCI-AML3細胞とは対照的に、白血病細胞株OCI-AML5がムブリチニブ誘発性細胞死に耐性があることを示し、これは、これらの細胞株が代謝またはミトコンドリア機能格差を示すことを示唆する。この仮説に一致して、OCI-AML3は、OCI-AML5よりも、オリゴマイシン(F1-F0 ATPシンターゼ、複合体V阻害剤、図5H)、ロテノン(複合体IのクラスA阻害剤、図5I)およびデグエリン(複合体IのクラスA阻害剤、図5J)などの他のミトコンドリア活性阻害剤により感受性であることが示された。
図6A~6Eに示す結果は、ムブリチニブ処理が、OCI-AML3細胞におけるクエン酸回路のいくつかの中間体、すなわち、クエン酸塩(図6A)、α-ケトグルタル酸塩(図6B)、コハク酸塩(図6C)、フマル酸塩(図6D)およびリンゴ酸塩(図6E)を減少することを示し、ムブリチニブがこれらの白血病細胞のミトコンドリア活性/呼吸を損なうことを確認する。ムブリチニブ処理は、間接的にピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)を阻害し、OCI-AML3細胞に解糖系スイッチを誘導することが示された。
抗糖尿病薬メトホルミンは、腫瘍細胞株(前立腺、悪性黒色腫および乳房)の増殖を阻害し、FLT3-ITD AML細胞をオートファジーの強化を通じてキナーゼ阻害剤ソラフェニブに対して相乗的に感作することが示されている(Wang et al., 2015. Leukemia Research 39: 1421-1427)。メトホルミンは、HCT116 p53-/-結腸癌細胞におけるミトコンドリア複合体Iを阻害することも示されているが、ロテノンおよびアンチマイシンとは対照的に、これらの細胞でROS(H2O2)産生を増加させない(Wheaton et al. , 2014. Elife. 13(3):e02242)。したがって、次に、ムブリチニブとAML細胞に対するメトホルミンの効果との間に相関関係があるか否かを試験した。図7に示すとおり、試験した20のAML検体全体で各化合物によって誘発されるAML細胞阻害のパーセンテージの比較は、白血病細胞におけるムブリチニブとメトホルミンの阻害効果の間に相関がないことを示し(ピアソン相関係数r=-0.17)、これら2つの化合物が異なる作用機序を通じて作用し、かつ異なるAML細胞を標的とし、AML細胞に対するムブリチニブの活性にはROS産生の誘導が含まれるとの証拠を提供する。
OCI-AML3細胞における複合体I酵素活性に対するムブリチニブの阻害効果を、製造業者の指示に従って、複合体I酵素活性マイクロプレートアッセイキットを使用してさらに評価した(Abcam, catalog No. ab109721)。このアッセイは、ユビキノンの存在に依存しない複合体Iのジアホラーゼ型活性を測定するため、ロテノンなどのユビキノン結合部位またはその近くに結合する阻害剤は、このアッセイを阻害しない。図8AおよびBに記載する結果は、ロテノンなどのクラスA阻害剤について記載されているとおり(Fato et al., Biochim Biophys Acta, 2009 May;1787(5): 384-392)、複合体Iに対するムブリチニブの阻害効果がNADH非依存的(すなわちユビキチン依存的)であり、これらの細胞でROSを増加させるムブリチニブの能力と一致することを示す。図9は、腫瘍細胞死誘発に対するムブリチニブの推定作用機序を記載する。ムブリチニブは、ユビキノン依存的に複合体Iに結合して阻害し、感受性細胞でのROS産生の誘導とROS誘導性の細胞死をもたらす。
これらの結果を考慮して、ムブリチニブと構造的類似性を有するヘテロ環式化合物を合成し、ムブリチニブにより誘発されるROS産生に感受性であることが示された、OCI-AML3細胞の増殖を阻害する能力について試験した。
実施例6:化合物の合成
用語集
・ t-BuOH:tert-ブチルアルコール
・ DCM:ジクロロメタン
・ DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
・ DMF:ジメチルホルムアミド
・ DMSO:ジメチルスルホキシド
・ EA:酢酸エチル
・ EDC:(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロライド
・ HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
・ Hx:ヘキサン
・ HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
・ ISCO:Teledyne ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー系
・ Me-THF:2-メチルテトラヒドロフラン
・ min:分
・ rt:室温
化合物1:ムブリチニブ、すなわち、(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル-2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール:
工程1:4-(4-メトキシフェニル)ブチル メタンスルホネート
0℃で、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-オール(5g、27.7mmol)およびトリエチルアミン(5.22ml、37.4mmol)の混合物のCH2Cl2(75.0ml、1165mmol)溶液に、メタンスルホニルクロライド(2.81ml、36.1mmol)を5分間かけて滴下添加した。0℃で10分間撹拌し、その後ゆっくりと20℃に昇温させた。1時間後、水(50ml)、HCl 2%(60ml)およびNaHCO3 4重量%(60ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固して7.32g(102%)の表題化合物を得た。
工程2:1-(4-アジドブチル)-4-メトキシベンゼン
方法A:4-(4-メトキシフェニル)ブチルメタンスルホネート(7.17g、27.8mmol)のDMF溶液にアジ化ナトリウム(2.346g、36.1mmol)を添加し、rtで一晩撹拌した。その後、それを40℃で48時間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却し、水(10ml)でクエンチし、Et2O(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、褐色油状物を得た。残渣をRediSep(登録商標)カラム(Hex/EtOAc)を用いてISCOで精製して5.45gの1-(4-アジドブチル)-4-メトキシベンゼンを得た。
方法B:別の製造法:トリフェニルホスフィン(17,46g、66,6mmol)の冷THF(77ml)溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシ(DIAD)(13.46g、66.6mmol)を滴下添加した。20分後、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-オール(9.60ml、55.5mmol)のTHF(77ml)溶液を滴下添加し、40分撹拌した後、ジフェニルホスホルアジデート(15.54ml、72.1mmol)を滴下添加した。混合物をrtまで昇温し、一晩静置した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製の化合物を初めにシリカゲル(溶離剤:Hex/EtOAc(95/5)パッドで精製し、その後RediSep(登録商標)カラム(Hex/EtOAc(0~10%))を用いてISCOにより精製して5.36gの表題化合物を得た。
工程3:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール
封管内の1-(4-アジドブチル)-4-メトキシベンゼン(3.0g、14.62mmol)の酢酸ビニル(45.0ml、488mmol)溶液の混合物を、120℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固させ、残渣をRediSep(登録商標)カラム(DCM/EA)を用いてISCOで精製して3.38g(92%)の表題化合物を得た。LRMS+H+=232.1。
工程4:4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール(3.38g、14.61mmol)のHBr-水 48重量%(9.57ml、85mmol)溶液を90℃に加熱し、一晩撹拌した。4M 水酸化ナトリウム水溶液(38.3ml、153mmol)を滴下添加し、水層をトルエン(15ml)で洗浄した。水層をHCl 6M水溶液(7.79ml、46.8mmol)を添加することにより水層をpH 6.0~6.5に調整し、混合物をEA(35.9ml、367mmol)およびTHF(17.94ml、219mmol)の混合物で抽出した。有機層を水(15ml)で洗浄し、有機層に活性炭(270mg)を添加した。それを15分間撹拌し、ろ過し、濃縮乾固させた。酢酸エチル-ヘキサンからの結晶化により、2.80g(88%)の表題生成物を得た。
工程5:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル-2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
国際公開第01/77107号に従って製造した(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.058g、0.203mmol)、炭酸カリウム(0.038g、0.276mmol)および先のフェノール(0.040g、0.184mmol)の混合物のDMF溶液(0.368ml)を80℃で5時間加熱した。rtまで冷却し、1mlの水-MeOH(3-1)でクエンチした。沈殿をろ過し、RediSep(登録商標)カラム(DCM/MeOH;0~10%)を用いてISCOで精製して0.040g(46%)の表題化合物を得た。LRMS+H+=469.1;(国際公開第01/77107A1号を参照)
化合物2:(E)-4-((4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール
工程1:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール
エチニルトリメチルシラン(0.700g、7.12mmol)のDCM(5ml)-tBuOH(5ml)-水(5ml)溶液に1-(4-アジドブチル)-4-メトキシベンゼン(0.87g、4.24mmol、化合物1の工程2)、CuSO4・5H2O(0.159g、0.636mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.378g、1.907mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、ろ過し、溶媒の大部分を除去した。これをその後EA(2x)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx/EA;0~80%)を用いたISCOにより精製して0.22g(17%)の表題化合物を得た。
工程2:4-(4-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール:
-78℃の1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール(0.22g、0.72mmol)のDCM(5.0ml)溶液にBBr3(2.17ml、2.17mmol)を添加した。-78℃で45分後、溶液を0℃に昇温して、同一の温度で一晩撹拌した。反応物を2mlのMeOHでクエンチし、飽和NaHCO3溶液と1時間撹拌した。これをDCMで希釈し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して0.175g(83%)の粗製物を得た。
工程3:(E)-4-((4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール
0℃で、4-(4-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(0.052g、0.181mmol)のTHF(0.823ml)溶液にNaH 60%(7.90mg、0.198mmol)を添加した。10分後、(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール(0.050g、0.165mmol)を添加し、80℃で一晩加熱した。混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、分取HPLC(水-MeOH、5% HCO2H;35%~100%)で精製して0.024g(30%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.61-1.67(m、2H) 1.89-2.00(m、2H) 2.58-2.65(m、2H) 4.40(t、J=7.04Hz、2H) 5.02(d、J=0.78Hz、2H) 6.88-6.95(m、3H) 7.08(d、J=8.61Hz、2H) 7.25(d、J=9.00Hz、2H) 7.49-7.59(m、4H) 7.69(d、J=13.69Hz、2H)。LRMS+H+:485.2。
化合物3Aおよび3B:(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)-4-((4-(4-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾールおよび(E)-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリルアミド
0℃で、(E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリル酸(1g、4.08mmol)のDCM(27.2ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.429ml、4.90mmol)およびDMF(8.74μl、0.122mmol)を添加した。rtに昇温し、2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEAに溶解し、溶媒を除去した。EAおよび濃NH4OH(6.15ml、86mmol)をゆっくりと添加した。これを30分間撹拌し、EAで希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して0.88gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 5.60(brs、2H) 6.59(d、J=16.04Hz、1H) 7.28-7.34(m、2H) 7.35-7.42(m、1H) 7.66(d、J=16.04Hz、1H)。
工程2:(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)-4-(クロロメチル)オキサゾール
(E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリルアミド(0.876g、3.59mmol)と1,3-ジクロロプロパン-2-オン(0.911g、7.18mmol)の混合物のトルエン(7.18ml)溶液をDean-Starkを用いて24時間加熱還流した。溶媒を除去し、DCMを用いて残渣をSiO2吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~40%)を用いたISCOの精製により0.61gの表題化合物を得た。LRMS+H+:315.9。
工程3:(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)-4-((4-(4-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾールおよび(E)-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール
化合物2 工程2からの付加物(0.042g、0.144mmol)のDMF溶液(0.718ml)に、NaH 60%(6.89mg、0.172mmol)を添加した。その後0℃で、先のオキサゾール(0.050g、0.158mmol)を添加した。3H後に室温に昇温し、NH4Cl溶液でクエンチした。EAで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~100%)を用いてISCOで精製して0.010gの(E)-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール 3Aを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.61-1.67(m、2H) 1.89-2.00(m、2H) 2.58-2.65(m、2H) 4.40(t、J=7.04Hz、2H) 5.02(d、J=0.78Hz、2H) 6.88-6.95(m、3H) 7.08(d、J=8.61Hz、2H) 7.25(d、J=9.00Hz、2H) 7.49-7.59(m、4H) 7.69(d、J=13.69Hz、2H)。HRMS+H+:499.0946。
2つ目の付加物は分取HPLC(水-MeOH、5% HCO2H、35%-100%)でのさらなる生成が必要であり、0.036gの(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)-4-((4-(4-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール 3Bを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 0.31(s、9H) 1.58-1.70(m、2H) 1.85-1.98(m、2H) 2.60(t、J=7.63Hz、2H) 4.37(t、J=7.24Hz、2H) 5.01(s、2H) 6.91(d、J=8.61Hz、2H) 7.05-7.10(m、3H) 7.28-7.34(m、2H) 7.41(d、J=7.83Hz、1H) 7.45(s、1H) 7.57(d、J=16.82Hz、1H) 7.67(s、1H)。HRMS+H+:571.1344。
化合物4:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタノール
工程1:(E)-4-(4-((2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.249g、0.866mmol)、4-(4-ヒドロキシブチル)フェノール(0.12g、0.722mmol)、K2CO3(0.120g、0.866mmol)およびNaI(0.108g、0.722mmol)の混合物のアセトン(3.61ml)溶液を、6時間加熱還流した。反応物をEAおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をEAで抽出し、先の有機相と合わせた。それをその後Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Tol-EA;0~100%)を用いたISCOで精製して0.115gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.47(m、2H) 1.49-1.62(m、2H) 3.39(q、J=6.26Hz、2H) 4.34(t、J=5.28Hz、1H) 4.99(s、2H) 6.90- 6.97(m、2H) 7.11(m、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.82Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(m、J=8.22Hz、2H) 7.95(m、J=8.22Hz、2H)、8.24(s、1H)。
工程2:(E)-4((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物1 工程2(方法B)と同様の方法で、本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.58-1.75(m、4H) 2.61(t、J=7.24Hz、2H) 3.29(t、J=6.65Hz、2H) 5.04(d、J=0.78Hz、2H) 6.90-6.97(m、2H) 7.03(d、J=16.43Hz、1H) 7.12(m、J=8.61Hz、2H) 7.56(d、J=16.43Hz、1H) 7.61-7.68(m、4H) 7.69(s、1H)。
工程3:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタノール
CuSO4・5H2O(2.1mg、8.4μMol)およびブト-3-イン-1-オール(3.9mg、0.05mmol)のTHF(0.28ml)溶液およびトリエチルアミン(9.4μl、0.06mmol)を15分間撹拌し、先のアジド類縁体(0.025g、0.057mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。SiO2を添加し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~100%)を用いたISCOで精製して0.012gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.55(m、2H) 1.71-1.84(m、2H) 2.51-2.57(m、2H) 2.74(t、J=7.04Hz、2H) 3.61(q、J=5.80Hz、2H) 4.31(t、J=7.04Hz、2H) 4.67(t、J=5.28Hz、1H) 4.98(s、2H) 6.94(m、J=8.61Hz、2H) 7.10(m、J=8.22Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(m、J=8.22Hz、2H) 7.83(s、1H) 7.95(m、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H)。HRMS + H+:513.2129。
化合物5:(E)-4-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル-メトキシ)フェニル)ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ブタン-1-オール
ヘキシ-5-イン-1-オールを用いて、化合物4と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.46(quin、J=7.60Hz、2H) 1.72-1.82(m、2H) 3.97(s、2H) 4.31(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.93(m、2H) 7.07(m、2H) 7.15-7.31(m、5H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(m、2H) 7.82(s、1H) 7.95(m、2H) 8.24(s、1H)。LRMS + H+:541.2。
化合物6:(E)-ジエチル 1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4,5-ジカルボキシレート
(E)-4((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.025g、0.057mmol)およびジエチル ブト-2-インジオエート(0.019g、0.113mmol)のトルエン(0.283ml)溶液を105℃で一晩加熱した。分取HPLC(水-MeOH、5% HCOOH;35%~100%)での精製により0.015gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.21-1.31(m、6H) 1.51(quin、J=7.40Hz、2H) 1.83(quin、J=7.24Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 4.26-4.40(m、4H) 4.56(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、1H) 7.09(d、J=8.61Hz、1H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.61(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.23(s、1H)。LRMS+H+:613.2。
化合物7:(E)-N-メチル-1-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンアミン
N-メチルプロプ-2-イン-1-アミン(0.016g、0.226mmol)のDCM(0.251ml)、tBuOH(0.251ml)および水(0.251ml)溶液に(E)-4-((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.050g、0.113mmol)を添加し、CuSO4・5H2O(0.021g、0.085mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.034g、0.170mmol)。それを一晩撹拌し、2-メチルテトラヒドロフランで希釈し、加熱して溶液を得た。これをNH4Cl溶液でクエンチし、有機相を分離し、2-メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、RediSep(登録商標)カラム DCM-MeOH-NH4OH(77.5-22-2.5%)を用いたISCOで精製して0.016gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.40-1.63(m、4H) 2.51-2.56(m、2H) 2.72(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.95(d、J=8.61Hz、2H) 7.13(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.61(d、J=16.82Hz、1H) 7.76(d、J=8.61Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H) 8.43(brs、1H)。LRMS+H+:512.2。
化合物8:(E)-1-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロペンタノール
1-エチニルシクロペンタノール(0.025g、0.226mmol)のDCM(0.251ml)-tBuOH(0.251ml)-水(0.251ml)溶液に、初めに(E)-4-((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.050g、0.113mmol)を添加し、CuSO4・5H2O(0.021g、0.085mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.034g、0.170mmol)を添加した。これを一晩撹拌した。それを加熱した2-メチルテトラヒドロフランに溶解して溶液を得て、NH4Cl溶液でクエンチした。分離し、Me-THFで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。それをSiO2に吸着させ、RediSep(登録商標)カラムHx-EA(30~100%)を用いたISCOにより40mgの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.51(quin、J=7.60Hz、2H) 1.61-1.71(m、2H) 1.74-1.86(m、6H) 1.89-2.00(m、2H) 2.54(t、J=7.63Hz、2H) 4.32(t、J=7.04Hz、2H) 4.93(s、1H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.10(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.85(s、1H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+:553.2。
化合物9:(E)-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4,5-ジイル)ジメタノール
(E)-4((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.030g、0.068mmol)およびブト-2-yne-1,4-ジオール(0.025ml、0.339mmol)の混合物を90℃で8時間加熱した。粗製物をRediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH;0~10%)を用いてISCOで精製して0.016gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.55(quin、J=7.80Hz、2H) 1.83(quin、J=7.20Hz、1H) 2.55(t、J=7.43Hz、2H) 4.34(t、J=7.24Hz、2H) 4.49(d、J=5.48Hz、2H) 4.58(d、J=5.48Hz、2H) 4.95-5.03(m、3H) 5.31(t、J=5.48Hz、1H) 6.94(m、J=8.61Hz、2H) 7.11(m、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(m、J=8.22Hz、2H) 7.95(m、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+:529.2。
化合物10:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
4-(プロプ-2-イン-1-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、化合物7と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.53Hz、2H) 1.80(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 2.83-2.90(m、4H) 3.05-3.12(m、4H) 3.75(s、2H) 4.35(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=9.00Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.01(s、1H) 8.23(s、1H)。LRMS+H+:616.1。
化合物11:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)オキサゾール
水素雰囲気下、化合物48(31mg、0.064mmol)とPd-C 10%、デグサタイプ、50%湿潤(5.43mg、2.55μMol)のEA(2ml)懸濁溶液を1.5時間撹拌した。混合物をろ過し、さらなるPd-C 10%、デグサタイプ、50%湿潤(5.43mg、2.55μMol)、EA(2ml)およびMeOH(2ml)を再充填し水素雰囲気下で5時間撹拌した。混合物を45μmシリンジフィルターでろ過し、MeOH(1ml)、EA(2ml)で洗浄し、濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CCCl3)δ ppm 1.59-1.67(m、2H) 1.94(dt、J=14.98、7.33Hz、2H) 2.61(t、J=7.57Hz、2H) 3.06-3.15(m、2H) 3.16-3.24(m、2H) 4.40(t、J=7.25Hz、2H) 4.95(d、J=0.95Hz、2H) 6.86-6.92(m、2H) 7.03-7.09(m、2H) 7.28-7.35(m、3H) 7.50(s、1H) 7.59(s、1H) 7.70(s、1H)。LRMS+H+:489.3。
化合物12:(E)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)-5-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ペンタンアミド
工程1:(E)-5-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ペンタン酸
(E)-4((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.150g、0.339mmol)およびhept-6-ynoic 酸(0.064g、0.509mmol)のtBuOH(2.5ml)-DCM(2.500ml)-水(2.500ml)溶液に、初めに硫酸銅(II)五水和物ペンタ水和物(0.063g、0.254mmol)を添加し、アスコルビン酸ナトリウム(0.101g、0.509mmol)を添加した。1時間後、それをEA-水で希釈し、セライトでろ過した。有機相を分離し、水層をEAで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。粗製の残渣をSiO2に吸着させ、100% EAおよびその後5% MeOH EA溶液で短いSiO2パッドの精製して0.146gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.63(m、6H) 1.72-1.84(m、2H) 2.23(t、J=6.85Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 2.59(t、J=7.24Hz、2H) 4.30(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H)7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.82(s、1H) 7.95(d、J=7.83Hz、2H) 8.24(s、1H) 11.99(brs、1H)。
工程2:(E)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)-5-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ペンタンアミド
(E)-5-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ペンタン酸(0.080g、0.141mmol)のDMF(1.0ml)溶液にHATU(0.067g、0.176mmol)を添加した。10分後、ヒューニッヒ塩基(0.074ml、0.422mmol)を添加し、その後プロプ-2-イン-1-アミン(9.69mg、0.176mmol)を添加して一晩静置した。それをEA-NaHCO3溶液で希釈し、有機相を分離し、水相をEAで抽出した。合わせた層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、SiO2に吸着させ、DCM-MeOH-NH4OH(77.5-20-2.5)を用いたRediSep(登録商標)カラムを用いてISCOにより精製して0.056gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.59(m、6H) 1.78(quin、J=7.40Hz、2H) 2.10(t、J=6.85Hz、2H) 2.52-2.55(m、2H) 2.58(t、J=6.85Hz、2H) 3.07(t、J=2.35Hz、1H) 3.83(dd、J=5.28、2.54Hz、2H) 4.30(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.82Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.81(s、1H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.19-8.29(m、2H)。LRMS+H+:606.6。
化合物13:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタナミン
ブト-3-イン-1-アミンを用いて、化合物7と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.49(dt、J=15.06、7.73Hz、2H) 1.78(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 2.66(brs、2H) 2.78(br.s.、2H) 4.31(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.10(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.84(s、1H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H)。HRMS+H+:512.2280。
化合物14:(E)-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)ペント-4-インアミド
ペント-4-イン酸および化合物13を用いて、化合物12 工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.49(quin、J=7.20Hz、2H) 1.78(quin、J=7.40Hz、2H) 2.20-2.27(m、2H) 2.30-2.37(m、2H) 2.52-2.58(m、2H) 2.69-2.78(m、3H) 3.25-3.31(m、2H) 4.31(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.10(d、J=8.22Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.85(s、1H) 7.91-8.02(m、3H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+:592.2。
化合物15:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
工程1:4-((1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ルテニウム(II)四量体(0.039g、0.036mmol)を、脱気した工程2の中間体、化合物1および4-(プロプ-2-イン-1-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(0.169g、0.974mmol)のDMF(6.50ml)溶液にrtで添加した。1時間後、混合物をEA-水で希釈した。1時間後、有機相を分離し、水層をEAで抽出した。その後、それらを合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。それをSiO2に吸着させ、RediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH-NH4OH;77.5-20-2.5)を用いてISCOで精製して0.160gの表題化合物と出発物質のアルキンの1:1の混合物を得た。
工程2:4-((1-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
先の混合物のHBr(48%水溶液;2.5ml)溶液との混合物を95℃で3.5時間加熱した。それをトルエンで希釈し、溶媒を除去した。残渣をDCMに溶解し、NaHCO3溶液で中和した。有機相を分離し、水層をDCMで抽出した。それらを合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。その後、それをSiO2に吸着させ、RediSep(登録商標)カラム(DCM/MeOH;0~10%)を用いてISCOで精製して0.036gの表題化合物を得た。
工程3:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
先のフェノールおよび(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物1 工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.55(quin、J=7.30Hz、2H) 1.80(quin、J=7.34Hz、2H) 2.55(t、J=7.63Hz、2H) 2.86(brs、4H) 3.02-3.11(m、4H) 3.77(s、2H) 4.35(t、J=7.24Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.11(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.57 -7.66(d、2H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.23(s、1H)。LRMS+H+:616.1。
化合物16:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オン
工程1:1-(4-メトキシフェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン
国際公開2006/032453号に基づき製造した4-アジド-1-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-オン(1.32g、6.02mmol)の酢酸ビニル(100ml)溶液を、マイクロウェーブ中120℃で14時間、3つの実験に分けて加熱し、実験の終了時に1つに合わせた。溶媒を除去し、粗製物をRediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;25~100%)を用いてISCOで精製して1.22gの表題化合物を得た。
工程2:1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン
先のケトン(0.500g、2.039mmol)のHBr 48%水溶液(5.0ml、92mmol)と混合した溶液を90℃で24時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をEAで希釈した。溶液をNaHCO3溶液で中和し、酒石酸溶液で酸性化した。有機相を分離し、水層をEAで3回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して0.25gの粗製物の表題化合物を得た。
工程3:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オン
先のフェノールおよび(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物1 工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.15(quin、J=7.00Hz、2H) 3.00(t、J=7.04Hz、2H) 4.45(t、J=7.04Hz、2H) 7.16(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.63(d、J=16.82Hz、1H) 7.73(s、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.87-7.99(m、4H) 8.17(s、1H) 8.30(s、1H)。LRMS+H+:483.3。
化合物17:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オール
先のケトン(0.013g、0.027mmol)のMeOH(1.5ml)溶液をマイクロウェーブ中、140℃で4分間加熱して溶液中で生成物を得た。その後rtで、NaBH4(0.005mg、0.132μMol)を添加した。混合物をHOAcでクエンチし、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;80~100%)を用いたISCOで精製して0.0044gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.60(m、2H) 1.68-1.82(m、1H) 1.82-1.95(m、1H) 4.37(t、J=7.04Hz、2H) 4.45-4.54(m、1H) 5.00(s、2H) 5.14(d、J=4.70Hz、1H) 6.97(d、J=9.00Hz、2H) 7.21(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.83Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.09(s、1H) 8.24(s、1H)。HRMS+H+:485.1774。
化合物18:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オン
国際公開第2006/032453号の実施例1(第20頁)に記載のとおり、本化合物を製造した。
化合物19:(E)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(4-((2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オール
国際公開第2006/032453号の実施例2(第22頁および化合物22)に記載のとおり、本化合物を製造した。LRMS+H+:501.2。
化合物20:(E)-1-(4-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン
工程1:(E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリルアミド
0℃で、(E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリル酸(1g、4.08mmol)DCM(27.2ml)の懸濁溶液に塩化オキサリル(0.429ml、4.90mmol)を添加しDMF(8.74μl、0.122mmol)を添加した。温度を室温に昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEAに溶解し、溶媒を除去した。それを再びEAに溶解し、NH4OHconc(6.15ml、86mmol)をゆっくりと添加した。30分間撹拌後、EAで希釈し、有機相を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して0.88gの表題化合物を得た。
工程2:(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)-4-(クロロメチル)オキサゾール
(E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリルアミド(0.876g、3.59mmol)と1,3-ジクロロプロパン-2-オン(0.911g、7.18mmol)の混合物のトルエン(7.18ml)溶液を、Dean-Starkを用いて24時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をSiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~40%)を用いたISCOで精製して0.61gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 4.55(d、J=0.78Hz、2H) 7.03(d、J=16.82Hz、1H) 7.28-7.35(m、2H) 7.38-7.47(m、1H) 7.58(d、J=16.82Hz、1H) 7.66(s、1H)。
工程3:(E)-1-(4-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン
化合物1 工程5と同様の方法で、先のクロライドおよび1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オンから本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.15(quint、J=7.20、Hz、2H) 3.00(t、J=7.24Hz、2H) 4.45(t、J=7.24Hz、2H) 5.14(s、2H) 7.15(d、J=9.00Hz、2H) 7.27(d、J=16.43Hz、1H) 7.45-7.55(m、2H) 7.66(dd、J=10.56、1.96Hz、1H) 7.73(s、1H) 7.85-7.91(m、1H) 7.92(d、J=9.00Hz、2H) 8.17(s、1H) 8.29(s、1H)。LRMS+H+:511.1。
化合物21:(E)-1-(4-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オール
化合物17と同様の方法で、本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.62(m、2H) 1.68-1.81(m、1H) 1.81-1.94(m、1H) 4.37(t、J=7.04Hz、2H) 4.46-4.53(m、1H) 4.99(s、2H) 5.14(d、J=4.30Hz、1H) 6.97(d、J=8.61Hz、2H) 7.21(d、J=8.61Hz、2H) 7.27(d、J=16.43Hz、1H) 7.49(s、2H) 7.66(dd、J=10.56、1.96Hz、1H) 7.69(d、J=0.78Hz、1H) 7.88(t、J=8.41Hz、1H) 8.09(s、1H) 8.23(s、1H)。LRMS+H+:515.0913。
化合物22:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(化合物48を参照)を用いて、化合物20と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.15(quin、J=7.00Hz、2H) 3.00(t、J=7.04Hz、2H) 4.45(t、J=7.04Hz、2H) 5.15(s、2H) 7.16(d、J=9.00Hz、2H) 7.40(d、J=16.82Hz、1H) 7.60(d、J=16.43Hz、1H) 7.65(d、J=8.61Hz、1H) 7.72(s、1H) 7.78(d、J=10.96Hz、1H) 7.93(d、J=8.61Hz、2H) 8.12-8.20(m、2H) 8.32(s、1H)。LRMS+H+:501.0。
化合物23:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オール
(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン(0.016g、0.032mmol)のMeOH(2.0ml)-THF(2.0ml)溶液にNaBH4(2.4mg、0.064mmol)を添加した。30分後、溶媒を除去し、残渣をEAおよびNH4Cl溶液に溶解した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、SiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;40~100%)を用いたISCOで精製して0.010gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.44-1.58(m、2H) 1.68-1.81(m、1H) 1.82-1.95(m、1H) 4.37(t、J=7.04Hz、2H) 4.45-4.54(m、1H)5.01(s、2H) 5.14(d、J=4.30Hz、1H) 6.97(d、J=8.61Hz、2H) 7.18-7.25(m、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.83Hz、1H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.69(s、1H) 7.78(d、J=10.17Hz、1H) 8.09(s、1H) 8.16(t、J=7.63Hz、1H) 8.27(s、1H)。LRMS+H+ -H2O:485.0。
化合物24:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン
工程1:(E)-エチル 3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリレート
2-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.00g、5.91mmol)のTHF(11.83ml)溶液にエチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(4.12g、11.83mmol)を添加し、これを5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をトルエンに希釈し、短いSiO2Hx-EA(9-1)のパッドで精製した。これを50mlのトルエン中、5% molのヨウ素で、100℃で一晩処理した。溶媒を除去して1.25gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3d)δ ppm 1.37(t、J=7.24Hz、3H) 4.31(q、J=7.17Hz、2H) 6.68(d、J=16.43Hz、1H) 7.68-7.76(m、1H) 7.69-7.76(m、1H) 8.00(dd、J=9.98、2.15Hz、1H) 8.07(dd、J=8.41、2.15Hz、1H)。
工程2:(E)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリルアミド
(E)-エチル 3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリレート(1.25g、5.23mmol)のTHF(10.45ml)溶液にNaOH(3.92ml、7.84mmol)を添加し、単一の層が得られるまでMeOHを数滴滴下した。それを50℃で1時間加熱した。その後、HCl 10%でクエンチし、EAで希釈し、EAで4回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、SiO2に吸着させ、溶媒を除去した。その後、この粗製のカルボン酸を化合物20 工程1の方法に従って表題化合物に変換した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 6.90(d、J=16.04Hz、1H) 7.36(brs、1H) 7.52(d、J=16.04Hz、1H) 7.77(brs、1H) 7.95(t、J=8.02Hz、1H) 8.13(dd、J=8.61、1.96Hz、1H) 8.19(dd、J=10.56、2.35Hz、1H)。
工程3:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール
(E)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリルアミド(0.100g、0.47mmol)と1,3-ジクロロプロパン-2-オン(0.181g、1.42mmol)の混合物のトルエン(0.25ml)溶液を120℃で8時間加熱した。それをEAで希釈し、SiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~70%)を用いたISCOで精製して0.071gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.73(s、2H) 7.47(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 8.09-8.15(m、2H) 8.18-8.29(m、3H)。
工程4:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オン
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾールおよび1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オンを用いて、化合物25と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.15(quin、J=7.00Hz、2H) 3.00(t、J=7.04Hz、2H) 4.45(t、J=7.24Hz、2H) 5.16(s、2H) 7.16(d、J=8.61Hz、2H) 7.48(d、J=16.83Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.72(s、1H) 7.93(d、J=8.61Hz、2H) 8.09-8.14(d、1H) 8.17(s、1H) 8.18-8.26(d、2H) 8.35(s、1H)。HRMS+H+:478.1503
化合物25:(E)-1-(4-((2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブタン-1-オール
化合物23と同様の方法で、先のケトンから本化合物を製造した(マイクロウェーブ不要)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.44-1.58(m、2H) 1.68-1.81(m、1H) 1.82-1.95(m、1H) 4.37(t、J=7.04Hz、2H) 4.45-4.54(m、1H) 5.01(s、2H) 5.14(d、J=4.30Hz、1H) 6.97(d、J=8.61Hz、2H) 7.18-7.25(m、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.83Hz、1H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.69(s、1H) 7.78(d、J=10.17Hz、1H) 8.09(s、1H) 8.16(t、J=7.63Hz、1H) 8.27(s、1H)。LRMS+H+-H2O:462.0。
化合物26:(E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)-N-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン
工程1:4-(4-ニトロフェニル)ブト-3-イン-1-オール
脱気したPh3P(0.130g、0.495mmol)、1-ブロモ-4-ニトロベンゼン(5.00g、24.75mmol)と4-(4-ニトロフェニル)ブト-3-イン-1-オール(4.55g、23.80mmol、収率96%)のEt3N(103ml)-トルエン(165ml)溶液にヨウ化銅(I)(0.236g、1.238mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.521g、0.743mmol)を添加した。混合物を90℃で24時間加熱し、最後にろ過し、溶媒を除去した。残渣をNH4Cl溶液およびEAで希釈した。有機相を分離し、水相をEAで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、SiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;10~1000%)を用いたISCOで精製して4.55gの表題化合物を得た。
工程2:4-(4-アミノフェニル)ブタン-1-オール
4-(4-ニトロフェニル)ブト-3-イン-1-オール(1.00g、5.23mmol)およびPtO2(0.125g)の混合物のEtOH(52ml)溶液を1気圧で、rtで4時間水素化した。反応物をろ過し、溶媒を除去して0.77gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.34-1.44(m、2H) 1.44-1.53(m、2H) 2.38(t、J=7.43Hz、2H) 3.35-3.41(m、2H) 4.32(t、J=5.09Hz、1H) 4.77(s、1H) 6.41-6.51(m、2H) 6.82(m、J=8.22Hz、2H)。
工程3:(E)-4-(4-(((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)ブタン-1-オール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.100g、0.348mmol)、4-(4-アミノフェニル)ブタン-1-オール(0.057g、0.348mmol)およびK2CO3(0.072g、0.521mmol)の混合物のDMF(0.695ml)を75℃で一晩加熱した。これをNH4Cl溶液およびEAで希釈した。有機相を分離し、水層をEAで2回抽出した。それらを合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、SiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;10~100%)を用いたISCOで精製して0.077gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.44(m、2H) 1.45-1.55(m、2H) 2.40(t、J=7.43Hz、2H) 3.38(q、J=6.00Hz、2H) 4.14(d、J=5.87Hz、2H) 4.32(t、J=5.09Hz、1H) 5.81(t、J=5.87Hz、1H) 6.56(d、J=8.61Hz、2H) 6.90(d、J=8.22Hz、2H) 7.30(d、J=16.43Hz、1H) 7.56(d、J=16.43Hz、1H) 7.75(d、J=8.22Hz、2H) 7.90-8.00(m、3H)。
工程4:(E)-4-(4-アジドブチル)-N-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン
(E)-4-(4-(((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)ブタン-1-オールを用いて、化合物1 工程2(方法B)と同様の方法で本化合物を製造して表題化合物を得た。LRMS+H+:442.3
工程5:(E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)-N-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン
酢酸ビニルおよび(E)-4-(4-アジドブチル)-N-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリンを用いて、化合物1 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.51(quin、J=7.63Hz、2H) 1.83(quin、J=7.34Hz、2H) 2.57(t、J=7.43Hz、2H) 4.40(t、J=7.04Hz、2H) 7.11-7.22(m、3H) 7.37-7.49(m、3H) 7.61-7.78(m、6H) 8.09-8.16(m、1H) 8.76(s、1H) 10.07(s、1H)。LRMS+H+:468.1。
化合物27:(E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)-N-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン
工程1:(E)-4-(4-(((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)ブタン-1-オール
(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)-4-(クロロメチル)オキサゾールを用いて、化合物26 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.34-1.45(m、2H) 1.45-1.55(m、2H) 2.40(t、J=7.43Hz、2H) 3.38(q、J=6.26Hz、2H) 4.14(d、J=6.26Hz、2H) 4.32(t、J=5.28Hz、1H) 5.82(t、J=1.00Hz、1H) 6.56(d、J=8.22Hz、2H) 6.89(d、J=8.22Hz、2H) 7.23(d、J=16.43Hz、1H) 7.42-7.52(m、2H) 7.65(dd、J=10.56、1.96Hz、1H) 7.86(t、J=1.00Hz、1H) 7.96(s、1H)。
工程2:(E)-4-(4-アジドブチル)-N-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン
化合物1 工程2(方法B)と同様の方法で本化合物を製造した。
工程3:(E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)-N-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリン
(E)-4-(4-アジドブチル)-N-((2-(4-ブロモ-2-フルオロスチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)アニリンを用いて、化合物1 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.32-1.48(m、2H) 1.72-1.81(m、2H) 2.41(t、J=7.63Hz、2H) 4.11(d、J=5.87Hz、2H) 4.35(t、J=7.04Hz、2H) 5.82(t、J=5.87Hz、1H) 6.54(d、J=8.22Hz、2H) 6.86(d、J=8.61Hz、2H) 7.17-7.25(m、1H) 7.38-7.53(m、2H) 7.61-7.66(m、1H) 7.68(s、1H) 7.79-7.89(m、1H) 7.94(s、1H) 8.08(s、1H)。LRMS+H+:496.1。
化合物28:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール
工程1:4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール
4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00g、5.29mmol)と1,3-ジクロロプロパン-2-オン(1.343g、10.57mmol)のトルエン(15.11ml)溶液を24時間加熱還流した。0.5当量の追加の1,3-ジクロロプロパン-2-オンを添加し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をSiO2に吸着させ、RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~70%)を用いたISCOで精製して0.62gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 4.60(d、=0.78Hz、2H) 7.74(d、J=8.22Hz、2H) 7.76-7.78(d、1H) 8.17(d、J=7.83Hz、2H)。
工程2:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール
0℃で、4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(0.030g、0.138mmol)のDMF(0.690ml)溶液にNaH 60%(6.6mg、0.16mmol)を添加した。rtまで昇温し、4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(0.042g、0.159mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応物をNH4Cl溶液およびEAで希釈した。有機相を分離し、水相をEAで抽出した。それらを合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、SiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~100%)を用いたISCOで精製して0.042gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.58-1.70(m、2H) 1.88-2.00(m、1H) 2.62(t、J=7.43Hz、2H) 4.40(t、J=7.24Hz、2H) 5.08(d、J=0.78Hz、2H) 6.90-6.97(m、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.50(d、J=0.78Hz、1H) 7.70-7.74(m、2H) 7.75(s、1H) 7.79(s、1H) 8.18(d、J=8.22Hz、2H)。
化合物29:(E)-N-(4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボキサミド
PCT国際出願第2004096796号からの(E)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボン酸(0.263g、0.929mmol)、トリエチルアミン(0.25ml、1.85mmol)、4-(4-アミノフェニル)ブタン-1-オール(0.184g、1.11mmol)およびHOBT(0.171g、1.114mmol)の混合物のDMF(1.857ml)溶液にEDC(0.196g、1.022mmol)を添加した。5時間後、それをNH4Cl溶液およびEAで希釈した。有機相を分離し、水層をEAで2回抽出した。それらを合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、SiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;10~100%)を用いたISCOで精製して0.174gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.36-1.48(m、2H) 1.52-1.63(m、2H) 2.55(t、J=7.63Hz、2H) 3.37-3.44(m、2H) 4.36(t、J=5.09Hz、1H) 7.17(d、J=8.61Hz、2H) 7.36(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(d、J=8.61Hz、2H) 7.74(d、J=16.43Hz、1H) 7.79(m、J=8.22Hz、2H) 7.98(m、J=8.22Hz、2H) 8.81(s、1H) 10.08(s、1H)。
化合物30:(E)-N-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボキサミド
工程1:(E)-N-(4-(4-アジドブチル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボキサミド
化合物1 工程2の方法Bに従って、(E)-N-(4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボキサミドから本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.68(m、4H) 2.58(t、J=7.24Hz、2H) 3.35(t、J=6.65Hz、2H) 7.18(d、J=8.22Hz、2H) 7.36(d、J=16.43Hz、1H) 7.69-7.77(m、3H) 7.80(m、J=8.22Hz、2H) 7.98(m、J=8.22Hz、2H) 8.82(s、1H) 10.09(s、1H)。。
工程2:(E)-N-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-カルボキサミド
先の中間体を用いて、化合物1 工程3に記載の方法に従って本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.51(quin、J=7.40Hz、2H) 1.83(quin、J=7.34Hz、1H) 2.57(t、J=7.63Hz、2H) 4.40(t、J=6.85Hz、2H) 7.15(d、J=8.22Hz、2H) 7.36(d、J=16.43Hz、1H) 7.67-7.77(m、4H) 7.79(d、J=8.61Hz、2H) 7.98(d、J=8.22Hz、2H) 8.12(s、1H) 8.81(s、1H) 10.08(s、1H)。LRMS+H+:482.1。
化合物31:(E)-5-(ジメチルアミノ)-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)ナフタレン-1-スルホンアミド
工程1:N-(ブト-3-イン-1-イル)-5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド
ブト-3-イン-1-アミン塩酸塩(0.075g、0.710mmol)、トリエチルアミン(1.0ml、7.14mmol)と5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホニルクロライド(0.085g、0.315mmol)の混合物のTHF(2.5ml)溶液にMeOH(0.013ml、0.315mmol)を添加した。
5分後、反応物をEA-水で希釈し、有機相を分離し、水で洗浄した。それをその後Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~60%)を用いたISCOで精製して0.055gの表題化合物を得た。LRMS+H+:303.1。
工程2:(E)-5-(ジメチルアミノ)-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)ナフタレン-1-スルホンアミド
(E)-4((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールおよび先の中間体を用いて、化合物8と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.45(quin、J=7.20Hz、2H) 1.71(quin、J=7.34Hz、2H) 2.68(t、J=7.43Hz、2H) 3.04(q、J=6.70Hz、2H) 4.22(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.93(d、J=8.61Hz、2H) 7.08(d、J=8.61Hz、2H) 7.24(d、J=7.43Hz、1H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.53 -7.64(m、3H) 7.67(s、1H) 7.76(d、J=8.61Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.05(t、J=5.67Hz、1H) 8.10(dd、J=7.43、1.17Hz、1H) 8.23(s、1H) 8.27(d、J=8.61Hz、1H) 8.45(d、J=8.61Hz、1H)。LRMS+H+:745.2。
化合物32:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-メトキシスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-メトキシスチリル)オキサゾール
化合物3 工程1に従って対応するカルボン酸から製造した(E)-3-(4-メトキシフェニル)アクリルアミド(359mg、2,026mmol)、および1,3-ジクロロプロパン-2-オン(514mg、4,05mmol)のトルエン(6.2ml)溶液を、Dean-Starkを用いて145℃で17時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~35%)を用いたISCOで精製して420mgの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 3.85(s、3H) 4.54(d、J=0.78Hz、2H) 6.79(d、J=16.43Hz、1H) 6.90-6.95(m、2H) 7.45-7.53(m、3H) 7.61(s、1H)
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-メトキシスチリル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-メトキシスチリル)オキサゾール(100mg、0.400mmol)、4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(96mg、0.441mmol)およびK2CO3(60.9mg、0.441mmol)の混合物のDMF(653μl、8.43mmol)溶液を75℃で3時間加熱した。反応物をrtまで冷却し、化合物を沈殿させた。それを加熱して溶液を得て、MeOH(653μl、16.14mmol)および水(1088μl、60.4mmol)を添加した。20℃に冷却し、45分間撹拌した。ブフナー上に固体を回収し、ケーキを水(2×1ml)で洗浄し、35℃で乾燥させて0.144gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.40-1.54(m、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 3.79(s、3H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H)4.95(s、2H) 6.89-7.04(m、5H) 7.06-7.13(m、2H) 7.47(d、J=16.43Hz、1H) 7.62-7.72(m、3H) 8.09-8.17(m、2H)。LRMS+H)+
:431.1。
化合物33:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-2-(4-ブロモスチリル)-4-(クロロメチル)オキサゾール
化合物3 工程1に従って対応するカルボン酸から製造した(E)-3-(4-ブロモフェニル)アクリルアミド、および1,3-ジクロロプロパン-2-オンにより、化合物32 工程1に従って表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 4.54(d、J=0.78Hz、2H) 6.91(d、J=16.04Hz、1H) 7.39(m、J=8.61Hz、2H) 7.48(d、J=16.43Hz、1H) 7.53(m、J=8.61Hz、2H) 7.64(s、1H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモスチリル)オキサゾール
化合物1 工程5の方法に従って、(E)-2-(4-ブロモスチリル)-4-(クロロメチル)オキサゾールを4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノールと反応させた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.93(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.21(d、J=16.43Hz、1H) 7.51(d、J=16.43Hz、1H) 7.57-7.65(m、2H) 7.69(d、J=8.61Hz、3H) 8.11(d、J=0.78Hz、1H) 8.20(s、1H)。HRMS+H+:481.1037。
化合物34:(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル ジエチルカルバメート
(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オール(0.015g、0.036mmol)のピリジン(0.012ml)懸濁液にジエチルカルバミンクロライド(6.8μl、0.054mmol)を添加し、溶液を100℃で8時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をRediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH;0~20%)を用いたISCOで精製し、0.012gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.03(t、J=7.04Hz、6H) 1.46-1.65(m、4H) 2.51-2.58(m、2H) 3.19(q、J=7.04Hz、4H) 3.99(t、J=6.06Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.95(d、J=8.61Hz、2H) 7.12(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+:517.2。
化合物35:(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル モルホリン-4-カルボキシレート
モルホリン-4-カルボニルクロライドを用いて、化合物34と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.64(m、4H) 2.51-2.57(m、2H) 3.53(t、J=4.89Hz、4H) 3.95-4.04(m、2H) 4.99(s、2H) 6.95(d、J=8.61Hz、2H) 7.12(d、J=8.22Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=7.83Hz、2H)。LRMS+H+:531.2。
化合物36:(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル ジメチルカルバメート
ジメチルカルバミンクロライドを用いて、化合物34と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm ppm 1.47-1.64(m、4H) 2.51-2.57(m、2H) 2.81(brs、6H) 3.93-4.00(m、2H) 4.99(s、2H) 6.95(d、J=8.61Hz、2H) 7.12(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.61Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+:489.2。
化合物37~48
以下の方法に従って、次の化合物(37~48)を3工程で製造した。工程1:化合物3 工程1の方法に従って対応するカルボン酸からアクリルアミドを製造し;化合物3 工程2の方法に従って、対応するアクリルアミドからクロロメチルオキサゾールを製造する(または完了するまで、130℃で溶媒なしで製造され得る)。化合物1 工程5に従って4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノールおよび対応するクロロメチルオキサゾールを用いて最終工程を実施する。
化合物37:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.24Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(m、J=8.61Hz、2H) 7.09(m、J=8.61Hz、2H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.60(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.87(d、J=8.61Hz、2H) 7.93(d、J=8.22Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+:426.2。
化合物38:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-クロロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-δ 6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.93(m、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.19(d、J=16.43Hz、1H) 7.47(d、J=8.61Hz、2H) 7.53(d、J=16.43Hz、1H) 7.68-7.72(m、1H) 7.76(d、J=8.61Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.19(s、1H)。LRMS+H+:435.1。
化合物39:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-フルオロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.96(s、2H) 6.93(d、J=8.22Hz、2H) 7.05-7.18(m、3H) 7.25(t、J=8.80Hz、2H) 7.53(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.79(dd、J=8.61、5.87Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.18(s、1H)。LRMS+H+:419.1。
化合物40:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ニトロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.42(d、J=16.82Hz、1H) 7.66(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 8.01(d、J=9.00Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.20-8.31(m、3H)。LRMS+H+:446.1。
化合物41:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.24Hz、2H) 2.51-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.23(d、J=16.82Hz、1H) 7.26-7.33(m、2H) 7.39-7.48(m、1H) 7.58(d、J=16.82Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.91(t、J=7.83Hz、1H) 8.11(s、1H) 8.21(s、1H)。LRMS+H+:419.1。
化合物42:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-ニトロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.22Hz、2H) 7.24(d、J=16.04Hz、1H) 7.59-7.67(m、1H) 7.70(s、1H) 7.74-7.83(m、2H) 8.06(d、J=8.22Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.25(s、1H)。LRMS+H+:446.1。
化合物43:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3-ニトロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.24Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.10(d、J=8.61Hz、2H) 7.41(d、J=16.43Hz、1H) 7.63-7.76(m、3H) 8.11(s、1H) 8.16-8.28(m、3H) 8.57(s、1H)。LRMS+H+:446.1。
化合物44:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.31(d、J=16.04Hz、1H) 7.55-7.63(m、1H) 7.66-7.78(m、3H) 7.81(d、J=7.83Hz、1H) 8.07-8.17(m、2H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+:469.1。
化合物45:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2,4-ジフルオロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.24Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.14-7.25(m、2H) 7.36(ddd、J=11.35、9.19、2.54Hz、1H) 7.52(d、J=16.82Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.99(td、J=8.80、7.04Hz、1H) 8.11(s、1H) 8.21(s、1H)。LRMS+H+:437.1。
化合物46:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2,6-ジフルオロスチリル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.16(d、J=16.82Hz、1H) 7.23(t、J=8.80Hz、2H) 7.42-7.54(m、2H) 7.70(s、1H) 8.08 -8.13(m、1H) 8.25(s、1H)。LRMS+H+:437.1。
化合物47:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-スチリルオキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.22Hz、2H) 7.16(d、J=16.43Hz、1H) 7.33-7.47(m、3H) 7.53(d、J=16.43Hz、1H) 7.66-7.77(m、3H) 8.11(s、1H) 8.18(s、1H)。LRMS+H+:401.2。
化合物48:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 1.60-1.67(m、2H) 1.95(dt、J=15.05、7.45Hz、2H) 2.61(t、J=7.57Hz、2H) 4.40(t、J=7.09Hz、2H) 5.03(d、J=0.95Hz、2H) 6.91-6.94(m、2H) 7.06-7.10(m、2H) 7.14(d、J=16.71Hz、1H) 7.39(d、J=10.40Hz、1H) 7.45(d、J=8.51Hz、1H) 7.50(d、J=0.95Hz、1H) 7.62-7.72(m、4H)。LRMS+H+:487.3。
化合物49:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:(E)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
(E)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸から出発して、化合物3 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。LRMS+H+:216.2。
工程2:(E)-4-(クロロメチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物3 工程2と同様の方法で本化合物を製造した。LRMS+H+:288.1。
工程3:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
先の中間体および4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物3 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 1.60-1.68(m、2H) 1.95(dt、J=14.90、7.53Hz、2H) 2.62(t、J=7.57Hz、2H) 4.40(t、J=7.09Hz、2H) 5.03(d、J=0.95Hz、2H) 6.93(d、J=8.50Hz、2H) 7.01(d、J=16.39Hz、1H) 7.08(d、J=8.50Hz、2H) 7.50(d、J=0.95Hz、1H) 7.53(t、J=7.60Hz、1H) 7.56(d、J=16.71Hz、1H) 7.59-7.62(m、1H) 7.67-7.73(m、3H) 7.77(s、1H)。LRMS+H+:469.3。
化合物50:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:(E)-3-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン-1-オール
4-(3-ヒドロキシプロピル)フェノール(116mg、0.765mmol)のDMF(6953μl)溶液にNaH(64.0mg、1.599mmol)を添加した。30分後、(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(200mg、0.695mmol)を冷却した溶液に添加した。室温で2時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、EAで抽出した。有機層を水、1N NaOH、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、RediSep(登録商標)カラム(Hx_EA;0~100%)を用いたISCOにより精製して0.186mgの表題化合物を得た。LRMS+H+:404.3。
工程2:(E)-4-((4-(3-ヨードプロピル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
冷却した(E)-3-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)プロパン-1-オール(186mg、0.461mmol)のEA(4.61ml)溶液にトリエチルアミン(96μl、0.692mmol)およびメタンスルホニルクロライド(53.9μl、0.692mmol)を滴下添加した。0℃で30分撹拌後、混合物をrtまで昇温させた。1時間後、さらなるメタンスルホニルクロライド(6μl)およびトリエチルアミン(10μl)を添加し、rtで一晩撹拌した。さらなるメタンスルホニルクロライド(10μl)およびトリエチルアミン(20μl)を添加し、1.5時間撹拌した。混合物を氷水および塩水でで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して(E)-3-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)プロピル メタンスルホネート(235mg)を得た。先の付加体のアセトン(2.102ml)溶液にNaI(366mg、2.440mmol)を添加し、混合物を1.5時間還流した。濃縮した残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して251mgの表題化合物を得た。LRMS+H+:5142。
工程3:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
(E)-4-((4-(3-ヨードプロピル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(250mg、0.488mmol)および1H-1,2,3-トリアゾール(42.4μl、0.732mmol)のDMF(4880μl)溶液にK2CO3(101mg、0.732mmol)を添加した。混合物を60℃で、週を超えて48時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~100%)を用いたISCOにより精製して0.095gの表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 2.25(quin、J=7.25Hz、2H) 2.62(t、J=7.41Hz、2H) 4.40(t、J=7.09Hz、2H) 5.04(d、J=0.95Hz、2H) 6.93-6.97(m、2H) 7.03(d、J=16.39Hz、1H) 7.10-7.14(m、2H) 7.53(s、1H) 7.57(d、J=16.39Hz、1H) 7.61-7.69(m、4H) 7.73(s、1H) 7.70(s、1H)。LRMS+H+:455.3。
化合物51:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタノール
国際公開第01/77107号の実施例17(第98頁)に従って、本化合物を製造した。LRMS+H+:512.3。
化合物52:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタナミン
(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタノール(100mg、0.195mmol)、トリフェニルホスフィン(56.4mg、0.215mmol)およびイソインドリン-1,3-ジオン(31.6mg、0.215mmol)のTHF(1.955ml)溶液にDIAD(119mg、0.586mmol)を添加した。混合物をrtで3時間撹拌した。反応物をEAで希釈し、1N NaOH水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この残渣をEtOH(5ml、86mmol)に懸濁し、還流温度で1時間、2-アミノエタノール(11.94mg、0.195mmol)と処理し、懸濁液を、週を超えて静置した。混合物を濃縮し、EAで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH;0~30%)を用いたISCOにより精製して0.065gの表題化合物を得た。引用文献:PCT2003031442。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 1.57-1.65(m、2H) 1.71-1.79(m、2H) 2.60(t、J=7.41Hz、2H) 2.76(t、J=6.62Hz、2H) 3.15(t、J=6.46Hz、2H) 3.85(t、J=7.25Hz、2H) 5.03(d、J=0.95Hz、2H) 6.81(d、J=1.26Hz、1H) 6.90-6.97(m、3H) 7.02(d、J=16.39Hz、1H) 7.06 -7.11(m、2H) 7.56(d、J=16.71Hz、1H) 7.61-7.68(m、4H) 7.69(s、1H)。
化合物53:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル ジメチルカルバメート
冷却した(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタノール(16mg、0.031mmol)とトリエチルアミン(6.50μl、0.047mmol)のTHF(2ml)溶液にジメチルカルバミンクロライド(3.15μl、0.034mmol)を添加した。混合物をRTで5時間撹拌した。さらなるEt3N(43.3μl、0.311mmol)およびジメチルカルバミンクロライド(14.31μl、0.155mmol)を添加し、2日間撹拌した。その後それを50℃で10時間撹拌した。混合物をEAおよび希NaHCO3中に分配し、その後EA(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRediSep(登録商標)カラム((Hx-EA;0~100%)からその後DCM-MeOH(0~60%)に切り替え)を用いたISCOにより精製して0.0055gの表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 1.57-1.66(m、2H) 1.71-1.81(m、2H) 2.59(t、J=7.57Hz、2H) 2.84-2.97(m、6H) 3.02(t、J=7.25Hz、2H) 3.89(t、J=7.09Hz、2H) 4.42(t、J=7.25Hz、2H) 5.03(d、J=0.95Hz、2H) 6.81(d、J=1.26Hz、1H) 6.89-6.96(m、2H) 6.97(d、J=1.26Hz、1H) 7.02(d、J=16.39Hz、1H) 7.05-7.12(m、2H) 7.56(d、J=16.39Hz、1H) 7.60-7.67(m、4H) 7.69(s、1H)。LRMS+H+:583.3。
化合物54:(E)-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド
(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタナミン(35mg、0.069mmol)のピリジン(0.5ml)溶液にメタンスルホニルクロライド(6.68μl、0.086mmol)を添加した。乳白色の懸濁液をrtで1.5時間撹拌し、50℃で1時間加熱した。さらなるメタンスルホニルクロライド(6.68μl、0.086mmol)を添加し、rtで2時間、その後50℃で1時間撹拌し、rtで一晩撹拌した。混合物をEAおよび水で分配し、その後EAで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRediSep(登録商標)カラムをDCM-MeOH(0~30%)と共に用いたISCOにより精製して0.025gの表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 1.55-1.69(m、2H) 1.69-1.80(m、2H) 2.60(t、J=7.41Hz、2H) 2.89(brs、2H) 2.96(s、3H)3.52-3.64(m、2H) 3.83(t、J=7.09Hz、2H) 5.03(d、J=0.95Hz、2H) 6.12(brs、1H) 6.83(s、1H) 6.86-6.98(m、3H) 7.02(d、J=16.39Hz、1H) 7.05-7.12(m、2H) 7.56(d、J=16.39Hz、1H) 7.59-7.68(m、4H) 7.70(s、1H)。LRMS+H+:589.3。
化合物55:(E)-1,1,1-トリフルオロ-N-(2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド
冷却した(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタナミン(29mg、0.057mmol)のピリジン(0.5ml)溶液にトリフルオロメタンスルホン無水物(0.048ml、0.284mmol)を添加した。反応物をrtで1.5時間撹拌し、混合物を水で希釈し、EAで2回抽出した。水層をNH4Clで飽和させ、EAでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物をRediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH;0~50%)を用いたISCOにより精製して0.005gの表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 1.21-1.32(m、2H) 1.60-1.70(m、2H) 1.72-1.82(m、2H) 2.62(t、J=7.41Hz、2H) 2.89(t、J=5.83Hz、1H) 3.72(t、J=5.83Hz、1H) 3.84(t、J=7.25Hz、2H) 5.04(d、J=0.95Hz、2H) 6.85(s、1H) 6.90-6.99(m、3H) 7.04(d、J=16.39Hz、1H) 7.07-7.14(m、2H) 7.58(d、J=16.39Hz、1H) 7.61-7.69(m、5H) 7.69-7.73(m、1H)。LRMS+H+:643.3。
化合物56:(E)-1-(4-(4-((3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
工程1:(3-メチルベンジル)トリフェニルホスホニウム クロライド
1-(クロロメチル)-3-メチルベンゼン(10ml、76mmol)およびトリフェニルホスフィン(22.82g、87mmol)の混合物のキシレン(106ml、288mmol)溶液を一晩加熱還流した。反応物を20℃まで冷却し、1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをO-キシレン(4×25ml)で洗浄し、重量が安定するまで、真空下、20℃で乾燥させた。これにより28gの表題化合物を得た。LRMS+ 367.1。
工程2:(E)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
(3-メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムクロライド(7.52g、18.67mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.5ml、18.31mmol)のエタノール(21.91ml、375mmol)溶液にカリウム t-ブトキシド(2.198g、19.59mmol)を添加した。1時間後、水(8.79ml、488mmol)を添加し、得られた白色懸濁液を30分間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをEtOH:水(7:4、2×5ml)で洗浄し、重量が安定するまで、真空下、20℃で乾燥させた。
これにより2.52gの表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) d ppm 2.40(s、3H) 7.18(d、J=16.43Hz、1H) 7.13(d、J=7.04Hz、1H) 7.12(d、J=16.43Hz、1H) 7.26-7.31(m、1H) 7.37(s、1H) 7.34(s、1H) 7.61(s、4H)。
工程3:(E)-1-(ブロモメチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
(E)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン(1g、3.81mmol)のCCl4(11.41ml、118mmol)溶液を70℃で30分間加熱し、N-ブロモスクシンイミド(0.780g、4.38mmol)およびAIBN(0.063g、0.381mmol)を添加した。6時間後、65℃まで冷却し、ろ過してスクシンイミドを除去した。ろ液を濃縮し、残渣をRediSep(登録商標)カラム(Hex/EtOAc;0~30%)を用いたISCOで精製して0.753gの表題化合物を得た。
工程4:(E)-1-(4-(4-((3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
化合物3と同様の方法に従って、4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノールおよび(E)-1-(ブロモメチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼンから表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.47(quin、J=7.63Hz、2H) 1.80(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 4.38(t、J=7.04Hz、2H) 5.09(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.33-7.51(m、4H) 7.61(d、J=7.43Hz、1H) 7.67-7.76(m、4H) 7.83(d、J=8.22Hz、2H) 8.10(s、1H)。LRMS+H+:478.1。
化合物57:(E)-1-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
工程1:(4-メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムクロライド
化合物56 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。LRMS+ 367.1。
工程2:(E)-1-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
3% ヨウ素のトルエン溶液(0.2M)を一晩還流して熱平衡に達した後、化合物56 工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 2.38(s、3H) 7.08(d、J=16.43Hz、1H) 7.18(d、J=16.40Hz、1H) 7.20(d、J=7.83Hz、2H) 7.44(d、J=8.22Hz、2H) 7.60(s、4H)。
工程3:(E)-1-(ブロモメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
化合物56 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 4.53(s、2H) 7.10-7.22(m、2H) 7.39-7.45(m、2H) 7.52(d、J=8.22Hz、2H) 7.58-7.64(m、4H)。
工程4:(E)-1-(4-(4-((4-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
化合物56 工程4と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.47(quin、J=7.53Hz、2H) 1.80(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 4.38(t、J=7.04Hz、2H) 5.08(s、2H) 6.92(d、J=8.61Hz、2H) 7.08(d、J=8.61Hz、2H) 7.15(s、1H) 7.32-7.50(m、4H) 7.63-7.76(m、4H) 7.79-7.86(m、2H) 8.11(d、J=0.78Hz、1H)。LRMS+H+:478.1。
化合物58:(E)-メチル 4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾエート
工程1:(E)-3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)アクリル酸
メチル 4-ホルミルベンゾエート(5g、30.5mmol)、マロン酸(4.75g、45.7mmol)およびピペリジン(0.244ml、2.467mmol)の混合物のピリジン(30.5ml、377mmol)溶液を85~90℃に加熱した。3時間後、20℃まで冷却してHCl 2M水溶液(305ml、609mmol)に注いだ。得られた白色懸濁液を0℃まで冷却し、45分間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(15ml)、CH3CN(2×15ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、20℃で乾燥させた。これにより5.94gの表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.86(s、3H) 6.66(d、J=16.04Hz、1H) 7.64(d、J=16.04Hz、1H) 7.84(d、J=8.61Hz、2H) 7.97(d、J=8.22Hz、2H) 12.58(s、1H)。
工程2:(E)-メチル 4-(3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)ベンゾエート
先の中間体を用いて、化合物3 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.86(s、3H) 6.73(d、J=16.04Hz、1H) 7.21(brs、1H) 7.46(d、J=16.04Hz、1H) 7.61(brs、1H) 7.70(d、J=8.22Hz、2H) 7.98(d、J=8.22Hz、2H)。
工程3:(E)-メチル 4-(2-(4-(クロロメチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾエート
マイクロウェーブバイアル中に(E)-メチル 4-(3-アミノ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)ベンゾエート(0.750g、3.65mmol)および1,3-ジクロロプロパン-2-オン(0.557g、4.39mmol)を添加し、130℃で加熱した。1時間後、20℃まで冷却し、得られた固体をCH2Cl2(10ml)に溶解し、ガラスウールでろ過して暗色の不溶性固体を除去した。溶媒を除去した後、残渣をRediSep(登録商標)カラム(Hex/EtOAc; 0~50%)を用いたISCOで精製して0.258gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.87(s、3H) 4.71(s、2H) 7.31(d、J=16.43Hz、1H) 7.60(d、J=16.43Hz、1H) 7.88(d、J=8.22Hz、2H)
7.97(d、J=8.22Hz、2H) 8.22(s、1H)。
工程4:(E)-メチル 4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾエート
化合物32 工程2と同様の方法で、(E)-メチル 4-(2-(4-(クロロメチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾエートおよび4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノールから本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 3.86(s、3H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(m、J=8.22Hz、2H) 7.09(m、J=8.61Hz、2H) 7.31(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.87(d、J=8.22Hz、2H) 7.97(d、J=8.22Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.23(s、1H)。LRMS+H+:459.1
化合物59:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ベンズアミド
工程1:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)安息香酸
4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾエート(0.150g、0.327mmol)のTHF(1.5ml)溶液にNaOH 0.5M(0.654ml、0.327mmol)を添加した。48時間後、NaOH 0.5M水溶液(0.294ml、0.147mmol)を添加した。68時間後、HCl 0.5M水溶液(0.981ml、0.491mmol)を添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(3×1ml)で洗浄し、重量が安定するまで、40℃で乾燥させた。これにより0.132gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.24Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.30(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.84(d、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=8.61Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.23(s、1H) 13.03(brs、1H)。LRMS+H+:445.2。
工程2:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ベンズアミド イル)ベンズアミド
(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)安息香酸(30mg、0.067mmol)とプロパルギルアミン(10.81μl、0.169mmol)のDMF(500μl、6.45mmol)溶液にEDC(19.41mg、0.101mmol)を添加し、一晩撹拌した。
MeOH(500μl、12.35mmol)および水(850μl、47.2mmol)を添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(3×0.5ml)で洗浄し、真空下、40℃で乾燥させて0.022gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(dt、J=14.97、7.19Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 3.13(t、J=2.54Hz、1H) 4.07(dd、J=5.28、2.54Hz、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.28(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.82(d、J=8.61Hz、2H) 7.89(d、J=8.61Hz、2H) 8.11(s、1H) 8.22(s、1H) 8.98(t、J=5.48Hz、1H)。LRMS+H+:482.2。
化合物60:(E)-(4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)フェニル)メタノール
(E)-メチル 4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾエート(0.050g、0.109mmol)のTHF(3.00ml、36.6mmol)溶液にLiAlH4(9.1mg、0.24mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物に水(9μl)、NaOH 3M(11.3μl)および水(27μl)を添加した。撹拌して15分後、無水MgSO4を添加し、15分間撹拌した。これをろ過し、溶媒を除去した。これにより0.042gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.60Hz、2H) 1.81(quin、J=7.30Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.52(d、J=5.48Hz、2H) 4.96(s、2H) 5.24(t、J=5.50Hz、1H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.06-7.16(m、3H) 7.35(d、J=7.83Hz、2H) 7.51(d、J=16.43Hz、1H) 7.67(d、J=8.22Hz、2H) 7.70(s、1H) 8.11(s、1H) 8.17(s、1H)。LRMS+H+:431.2。
化合物61:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリル酸
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、化合物58 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。LRMS-H+:249.1
工程2:(E)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
先の中間体を用いて、化合物3 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.80(s、3H) 6.56(d、J=16.04Hz、1H) 6.84(dd、J=8.61、2.74Hz、1H) 6.91(dd、J=12.91、2.35Hz、1H) 7.08(brs、1H) 7.41(d、J=16.04Hz、1H) 7.50-7.60(m、2H)。
工程3:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシスチリル)オキサゾール
(E)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(0.250g、1.281mmol)および1,3-ジクロロプロパン-2-オン(0.195g、1.537mmol)を130℃で1時間加熱した。20℃まで冷却し、得られた黒色固体をCH2Cl2(4ml)に溶解し、ガラスウールでろ過して暗色の不溶性固体を除去した。濃縮乾固させ、RediSep(登録商標)カラム(Hex/EtOAc;0~50%)を用いたISCOで精製して89mgの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.82(s、3H) 4.69(s、2H) 6.86(dd、J=8.61、2.35Hz、1H) 6.93(dd、J=13.11、2.54Hz、1H) 7.06(d、J=16.43Hz、1H) 7.51(d、J=16.43Hz、1H) 7.83(t、J=9.00Hz、1H) 8.15(s、1H)。
工程4:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシスチリル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシスチリル)オキサゾール(30mg、0.112mmol)、4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(26.8mg、0.123mmol)とK2CO3(17.04mg、0.123mmol)のDMF(183μl、2.360mmol)溶液を75℃で5時間加熱した。反応物を20℃まで冷却し、MeOH(183μl、4.52mmol)および水(305μl、16.90mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(3×0.5ml)で洗浄し、40℃で乾燥させて0.042gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 3.82(s、3H) 4.39(t、J=7.04Hz,2H) 4.96(s、2H) 6.81-6.97(m、4H) 7.02-7.12(m、3H) 7.50(d、J=16.82Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.82(t、J=9.00Hz、1H) 8.11(s、1H) 8.17(s、1H)。LRMS+H+:449.2。
化合物62:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)フェノール
(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-メトキシスチリル)オキサゾール(50mg、0.116mmol)のHBr 48重量%水溶液(201μl、1.777mmol)の混合物を90℃で加熱した。2時間後、水(1ml)およびMeOH(1ml)を添加し、混合物をCH2Cl2(3×2ml)で抽出した。有機相を合わせ、溶媒を除去した。残渣をRediSep(登録商標)カラム(CH2Cl2/MeOH;0~100%)を用いたISCOにより精製した。このようにして得られた固体をCH3CN(0.5ml)中で懸濁し、15分間還流した。これを20℃まで冷却し、1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをCH3CN(2×0.15ml)で洗浄し、真空下、40℃で乾燥させた。これにより0.006gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.70Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.94(s、2H) 6.79(m、J=8.61Hz、2H) 6.85-6.97(m、3H) 7.09(m、J=8.61Hz、2H) 7.42(d、J=16.43Hz、1H) 7.54(d、J=8.61Hz、2H) 7.70(s、1H) 8.11(s、1H) 8.11(s、1H) 9.85(s、1H)。LRMS+H+:417.1。
化合物63:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンズアミド
(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)ベンゾニトリル(50mg、0.118mmol)のEtOH(1777μl、30.4mmol)およびDMF(901μl、11.63mmol)溶液を50℃で5分間撹拌して溶液を得た。その後、NaOH 3M水溶液(96μl、0.288mmol)および過酸化水素 30重量%水溶液(48.0μl、0.470mmol)を添加した。3時間後、20℃まで冷却して撹拌を継続した。水(900μl、49.9mmol)を添加し、懸濁液を1時間撹拌した。その後、固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(3×0.5ml)で洗浄し、真空下、40℃で乾燥させた。。これにより0.044gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.22Hz、2H) 7.27(d、J=16.43Hz、1H) 7.41(brs、1H) 7.57(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.80(d、J=8.61Hz、2H) 7.90(d、J=8.22Hz、2H) 8.02(brs、1H) 8.11(s、1H) 8.21(s、1H)。
化合物64:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-エチニルスチリル)オキサゾール
N2フラッシュした(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-ブロモスチリル)オキサゾール(75mg、0.156mmol)、ヨウ化銅(I)(2.9mg、0.016mmol)および(Ph3P)2PdCl2(10.98mg、0.016mmol)を含むバイアルにDMF(608μl、7.85mmol)、トリエチルアミン(607μl、4.36mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(110μl、0.782mmol)を添加した。反応物を60℃で一晩加熱し、0.45μmフィルターでろ過し、溶媒を除去した。残渣をTHF(3000μl、36.6mmol)に溶解し、0℃に冷却した。TBAF 1M THF溶液(203μl、0.203mmol)を添加し、30分後、CH2Cl2(20ml)を添加した。これを水(20ml)で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRediSep(登録商標)カラム(CH2Cl2/MeOH;0~10%)を用いたISCOにより精製して0.024gの固体を得て、これをCH3CN(0.5ml)中に懸濁し、15分間加熱還流した。20℃まで冷却し、30分間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをCH3CN(1×0.5ml)で洗浄し、真空下、40℃で乾燥させて0.0045gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.70Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(d、J=2.35Hz、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.22Hz、2H) 7.21(d、J=16.43Hz、1H) 7.27(d、J=16.43Hz、1H) 7.46-7.61(m、2H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.74(d、J=8.22Hz、1H) 7.80(d、J=8.22Hz、1H) 8.11(s、1H) 8.21(d、J=6.26Hz、1H)。
化合物65:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール(0.118g、0.418mmol)、4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(0.100g、0.460mmol)とK2CO3(0.069g、0.502mmol)の混合物をDMF(0.837ml)中、75℃で一晩加熱した。温度を50℃にしてMeOH(0.677ml、16.74mmol)を添加し、水(1.131ml、62.8mmol)を添加した。温度をrtにして混合物をろ過し、SiO2に吸着させ、RediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH;0~10%)を用いたISCOにより精製して0.099gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.60Hz、2H) 1.81(quin、J=7.60Hz、2H) 2.53(t、J=7.60Hz、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 5.00(s、2H) 6.94(2、J=8.61Hz、2H) 7.10(2、J=8.61Hz、2H) 7.47(d、J=16.82Hz、1H) 7.61(d、J=16.82Hz、1H) 7.70(s、1H) 8.09-8.15(m、2H) 8.17-8.26(m、2H) 8.29(s、1H)。
化合物66:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロアニリン
(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール(0.096g、0.207mmol)のTHF(3.0ml)-EtOAc(4.0ml)溶液にSnCl2・H2O(0.234g、1.036mmol)を添加し、これを75℃で5時間加熱した。NaHCO3溶液でクエンチした後、これをEAで希釈し、セライトろ過し、有機相を分離した。水層をEAで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を除去した。これにより0.069gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.34Hz、2H) 2.52-2.56(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.93(s,2H) 5.95(s、2H) 6.34(dd、J=13.89、2.15Hz、1H) 6.42(dd、J=8.61、1.96Hz、1H) 6.79(d、J=16.43Hz、1H) 6.93(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.40(d、J=16.43Hz、1H) 7.49(t、J=8.80Hz、1H) 7.70(s、1H) 8.10(d、J=8.22Hz、2H)。
化合物67:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-アジド-2-フルオロスチリル)オキサゾール
0℃で、(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロアニリン(0.068g、0.157mmol)のアセトニトリル(1.05ml)懸濁溶液に亜硝酸tert-ブチル(0.026ml、0.220mmol)を添加し、トリメチルシリルアジド(0.025ml、0.188mmol)を添加した。これをrtに昇温し、3時間後、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH)を用いたISCOにより精製して0.039gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.60Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.93(d、J=8.61Hz、2H) 7.05(dd、J=8.22、2.35Hz、1H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.12-7.24(m、2H) 7.52(d、J=16.43Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.95(t、J=8.61Hz、1H) 8.11(s、1H) 8.20(s、1H)。
化合物68:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル ジメチルカルバメート
化合物4(0.020g、0.039mmol)のピリジン(0.013ml)溶液にジメチルカルバミンクロライド(5.43μl、0.059mmol)を添加し、100℃で10時間加熱した。その後、これをEAで希釈し、CuSO4溶液でクエンチした。相を分離し、水層をEAで2回抽出した。これらを合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、分取HPLC(35-100% MeOH(5% HCO2H)-水(5% HCO2H)で精製して0.007gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.47(quin、J=7.53Hz、2H) 1.78(quin、J=7.60Hz、2H) 2.51-2.56(m、2H) 2.76(brs、6H) 2.91(t、J=6.65Hz、2H) 4.17(t、J=6.65Hz、2H) 4.33(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.61(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.89(s、1H) 7.95(d、J=7.83Hz、2H) 8.24(s、1H)。
化合物69:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル(2-メトキシエチル)カルバメート
室温で、化合物4(0.020g、0.039mmol)とヒューニッヒ塩基(0.014ml、0.078mmol)のDCM(0.098ml)懸濁溶液に1-イソシアナト-2-メトキシエタン(7.89mg、0.078mmol)を添加した。3時間後、溶媒を除去し、残渣をSiO2に吸着させた。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;20~100%)を用いたISCOにより精製して0.017gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.49(quin、J=7.20Hz、2H) 1.79(quin、J=7.24Hz、2H) 2.52-2.57(m、2H) 2.89(t、J=6.85Hz、2H) 3.07-3.15(m、2H) 3.21(s、3H) 3.27-3.31(m、2H) 4.16(t、J=6.85Hz、2H) 4.32(t、J=6.85Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.10(d、J=8.22Hz、2H) 7.15(t、J=5.67Hz、1H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.22Hz、2H) 7.90(s、1H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.23(s、1H)。
化合物70:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル イソプロピルカルバメート
2-イソシアナトプロパンを用いて、化合物69と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.02(d、J=6.26Hz、6H) 1.49(quin、J=7.40Hz、2H) 1.78(quin、J=7.24Hz、2H) 2.51-2.56(m、2H) 2.89(t、J=6.65Hz、2H) 3.48-3.63(m、1H) 4.15(t、J=6.85Hz、2H) 4.32(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.22Hz、2H) 7.01(d、J=7.04Hz、1H) 7.10(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.83Hz、1H) 7.62(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(d、J=8.61Hz、2H) 7.89(s、1H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.24(s、1H)。
化合物71:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
工程1:(E)-4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(1.159g、3.79mmol)、K2CO3(0.786g、5.69mmol)および4-(4-ヒドロキシブチル)フェノール(0.63g、3.79mmol)の混合物のDMF(12ml)溶液を75℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をRediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;20~100%)を用いたISCOにより精製して1.00gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.42(s、2H) 1.49-1.61(m、2H) 3.39(q、J=5.50Hz、2H) 4.35(t、J=5.28Hz、1H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.11(d、J=8.22Hz、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.82Hz、1H) 7.64(d、J=8.22Hz、1H) 7.77(s、1H) 8.16(t、J=7.83Hz、1H) 8.26(s、1H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
(E)-4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-オールを用いて、化合物1 工程2、方法Bと同様の方法で本化合物を製造した。LRMS+H+:461.0。
工程3:(E)-4-((1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
先の中間体および4-(プロプ-2-イン-1-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシドを用いて、化合物12 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.20Hz、2H) 1.80(quin、J=7.24Hz、2H) 2.51-2.57(m、2H) 2.89(brs、4H) 3.09(brs、4H) 3.76(brs、2H) 4.36(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.22Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 8.02(s、1H) 8.16(s、1H) 8.26(s、1H)。
化合物72:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-N-(2-(5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド)エチル)ベンズアミド
工程1:N-(2-アミノエチル)-5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド
100mlの丸底フラスコにエチレンジアミン(2.503ml、37.1mmol)のCH2Cl2(13.75ml)を添加した無色溶液を得た。これを0℃まで冷却した。5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホニルクロライド(0.5g、1.854mmol)のCH2Cl2(15.00ml)溶液を45分間かけて滴下添加した。20℃に昇温し、一晩撹拌した。22時間後、HCl 2M水溶液(46.3ml、93mmol)を添加し、10分間激しく撹拌した。層を分離した。水層をCH2Cl2(10ml)で洗浄した。KOH 45重量%水溶液(5.00ml、58.4mmol)を用いて水層をpH 9に塩基性化した。水層をCH2Cl2(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させてN-(2-アミノエチル)-5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド(457mg、1.558mmol、収率84%)を黄色泡状物質として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.47(m、J=6.30Hz、2H) 2.77(m、J=12.90、6.30Hz、2H) 2.83(s、6H) 3.35(brs、2H) 7.26(d、J=7.43Hz、1H) 7.36(s、1H) 7.55-7.67(m、2H) 8.06-8.13(m、1H) 8.30(d、J=8.61Hz、1H) 8.46(d、J=8.61Hz、1H)。
工程2:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-N-(2-(5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-スルホンアミド)エチル)ベンズアミド
(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)安息香酸および先のアミンを用いて、化合物59 工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.48(quin、J=7.50Hz、2H) 1.81(quin、J=7.50Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 2.81(s、6H) 2.95(q、J=6.52Hz、2H) 3.22-3.31(m、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.94(m、J=8.61Hz、2H) 7.09(m、J=8.61Hz、2H) 7.20-7.32(m、2H) 7.51-7.65(m、3H) 7.70(s、1H) 7.73-7.81(m、4H) 8.03-8.14(m、3H) 8.21(s、1H) 8.28(d、J=8.61Hz、1H) 8.39-8.49(m、2H)。
化合物73:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
米国特許出願番号第2006/0063812号の実施例3(第18頁)に記載のとおりに本化合物を製造した。LRMS+H+:432.1。
化合物74:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル) フェニル)プロプ-1-エン-1-イル)オキサゾール
5mlの丸底フラスコにNaH 60重量%(鉱油中)(8.53mg、0.213mmol)のDMSO(500μl)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(46.9mg、0.213mmol)を一回で添加した。反応混合物を20℃で30分間撹拌した。(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロ-メチル)スチリル)オキサゾール(42.5mg、0.091mmol)を添加した。これを35℃で22時間加熱した。5mlのバイアルにNaH 60重量%(鉱油中)(8.53mg、0.213mmol)のDMSO(500μl)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(100mg、0.454mmol)を添加した。これを30分間撹拌した。反応フラスコにイリド混合物を添加し、DMSO(500μl)でバイアルを洗浄した。35℃で12日間撹拌を継続した。反応混合物を水(5ml)に注ぎ、フラスコをMeOH(1.5ml)で洗浄し、得られた懸濁液に添加した。懸濁液を一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層を水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキシ-EtOAc;0~100%)を用いたISCOにより精製して(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-1-エン-1-イル)オキサゾール(8mg、0.017mmol、収率18.28%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.22(s、1H)、8.11(s、1H)、7.86(d、J=8.2Hz、2H)、7.77(d、J=8.6Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.07-7.13(m、J=8.6Hz、2H)、6.91-6.99(m、J=8.6Hz、2H)、6.82(s、1H)、5.01(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.61-2.69(m、2H)、2.52-2.58(m、3H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.40-1.54(m、2H)。
化合物75:5-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン
工程1:メチル 6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ニコチネート
200mlの丸底フラスコにメチル 6-クロロニコチネート(2g、11.66mmol)と(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(2.435g、12.82mmol)のジオキサン(43.7ml)溶液を添加して褐色溶液を得た。フッ化セシウム(6.20g、40.8mmol)を添加した。フラスコ内で窒素を5分間バブリングさせた。Pd(dppf)Cl2・DCM(0.286g、0.350mmol)を添加した。フラスコ内で窒素を5分間バブリングさせた。100℃で2日間加熱した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈した。混合物をセライトろ過し、EtOAc(2×25ml)で洗浄した。濃縮乾固させ、残渣をRediSep(登録商標)Goldカラム(ヘキシ-EtOAc;0~40%)を用いたISCOにより精製して2.35gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 9.21(d、J=2.0Hz、1H)、8.34-8.46(m、3H)、8.25(d、J=8.6Hz、1H)、7.90(d、J=8.2Hz、2H)、3.92(s、3H)。
工程2:(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メタノール
0~5℃のメチル 6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) ニコチネート(2.35g、8.36mmol)のTHF(25.7ml)溶液にLiAlH4(0.327g、8.61mmol)を添加した。これを0℃で1時間撹拌し、Et2O(75ml)で希釈した。その後、水(0.327ml)をゆっくりと添加し、NaOH 15重量%水溶液(0.327ml)、水(0.980ml)を添加した。20℃まで昇温し、15分間撹拌した。無水MgSO4を添加し、15分間撹拌した。混合物をろ過して塩を除去し、Et2O(3×15ml)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて2.05gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.66(d、J=2.0Hz、1H)、8.30(d、J=8.2Hz、2H)、8.05(d、J=7.8Hz、1H)、7.80-7.90(m、3H)、5.39(t、J=5.8Hz、1H)、4.60(d、J=5.8Hz、2H)。
工程3:5-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン
100mlの丸底フラスコに(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)メタノール(1g、3.95mmol)のCH2Cl2(19ml)溶液を添加した。これを0℃に冷却し、SOCl2(0.576ml、7.90mmol)を滴下添加した。これを0℃で5分間撹拌し、その後20℃に昇温させた。30分後、反応混合物を氷と飽和NaHCO3(10g+30ml)に注いだ。これを5分間撹拌した。EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30ml)、塩水(25ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮して1.07gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.79(d、J=2.3Hz、1H)、8.29-8.35(m、J=8.2Hz、2H)、8.12(d、J=8.2Hz、1H)、8.02(dd、J=8.2、2.3Hz、1H)、7.83-7.90(m、J=8.2Hz、2H)、4.90(s、2H)。
工程4:5-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) ピリジン
化合物1 工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.79(d、J=1.6Hz、1H)、8.28-8.36(m、J=8.2Hz、2H)、8.08-8.14(m、2H)、8.00(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、7.83-7.89(m、J=8.2Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.06-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.92-6.99(m、J=8.6Hz、2H)、5.18(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.80(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物76:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) シクロプロピル)オキサゾール
工程1:(E)-エチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート
100mlの丸底フラスコに(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸(2g、9.25mmol)と硫酸(0.200ml、3.75mmol)の無水エタノール(20.00ml)を添加して白色懸濁液を得た。これを加熱還流し、19時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和NaHCO3(15ml)で中和した。EtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して(E)-エチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(2.20g、9.01mmol、収率97%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 7.95(d、J=8.2Hz、2H)、7.77(d、J=8.2Hz、2H)、7.72(d、J=16.0Hz、1H)、6.79(d、J=16.0Hz、1H)、4.21(q、J=7.0Hz、2H)、1.27(t、J=7.0Hz、3H)。
工程2:エチル 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
100mlの丸底フラスコに was added NaH 60重量%(鉱油中)(0.649g、16.22mmol)のDMSO(22ml)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(3.57g、16.22mmol)を一回で添加した。これを30分間撹拌した。of(E)-エチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(2.2g、9.01mmol)のDMSO(9ml)およびTHF(9ml)溶液を添加した。これを20℃で19時間撹拌した。反応混合物をHCl 1M(10ml)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20ml)、塩水(20ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して橙色油状物質を1.8g得た。残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキサン-Et2O;0~50%)を用いたISCOにより精製して0.703gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 7.57-7.66(m、J=8.2Hz、2H)、7.37-7.45(m、J=7.8Hz、2H)、4.11(q、J=7.3Hz、2H)、2.51-2.59(m、1H)、2.00-2.09(m、1H)、1.52(dt、J=9.5、4.8Hz、1H)、1.41-1.49(m、1H)、1.20(t、J=7.2Hz、3H)。
工程3:2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
50mlの丸底フラスコにエチル 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(0.700g、2.71mmol)のエタノール(7ml)溶液を添加して無色溶液を得た。NaOH 1M水溶液(7.00ml、7.00mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで約5mlまで濃縮した。HCl 2M水溶液(2.60ml、5.20mmol)でpH 3まで酸性化した。水層をEtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮して2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(582mg、2.53mmol、収率93%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 12.42(brs、1H)、7.58-7.65(m、J=8.2Hz、2H)、7.36-7.44(m、J=8.2Hz、2H)、2.52-2.54(m、1H)、1.87-1.96(m、1H)、1.49(dt、J=9.2、4.8Hz、1H)、1.41(ddd、J=8.4、6.3、4.5Hz、1H)。
工程4:2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
100mlの丸底フラスコに2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) シクロプロパンカルボン酸(0.58g、2.52mmol)およびDMF(9.76μl、0.126mmol)のCH2Cl2(16ml)溶液を添加して淡黄色溶液を得た。これを0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.287ml、3.28mmol)をゆっくりと添加した。20℃まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をCH2Cl2(13ml)に溶解し、0℃に冷却した。NH4OHconc(0.851ml、12.60mmol)を添加した。30分後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。得られた固体をEtOH(6ml)中に懸濁し、加熱還流して溶液を得た。これに水(6ml)をゆっくりと添加した。得られたスラリーを20℃に冷却した。水(6ml)を添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(3×3ml)で洗浄した。重量が安定するまで、生成物を真空下、20℃で乾燥させて2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(525mg、2.291mmol、収率91%を得た)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 7.62(d、J=8.2Hz、3H)、7.35(d、J=8.2Hz、2H)、6.95(brs、1H)、2.26-2.37(m、1H)、1.86-1.96(m、1H)、1.39(dt、J=9.1、4.6Hz、1H)、1.28(ddd、J=8.3、5.8、4.3Hz、1H)。
工程5:4-(クロロメチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール
15mlの封管に2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル) シクロプロパンカルボキサミド(0.250g、1.091mmol)および1,3-ジクロロプロパン-2-オン(0.208g、1.636mmol)のトルエン(1.5ml)およびDMF(0.3ml)溶液を添加して溶液を得た。the バイアルに封をして120℃で22時間加熱した。混合物を20℃まで冷却し、CH2Cl2(5ml)を添加し、15分間撹拌した。ピペット内ででガラスウールでろ過して暗色の不溶性固体を除去した。ろ液を濃縮乾固させた。残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキシ-EtOA:、0~50%)を用いたISCOにより精製して4-(クロロメチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール(187mg、0.620mmol、収率56.8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.04(s、1H)、7.60-7.68(m、J=8.2Hz、2H)、7.43-7.49(m、J=8.2Hz、2H)、4.62(s、2H)、2.59-2.69(m、1H)、2.52-2.59(m、1H)、1.66-1.73(m、1H)、1.63(dt、J=8.9、5.5Hz、1H)。
工程6:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール
化合物1 工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.24(s、1H)、8.11(s、1H)、7.91-8.00(m、J=8.2Hz、2H)、7.73-7.81(m、J=8.2Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.62(d、J=16.4Hz、1H)、7.34(d、J=16.4Hz、1H)、7.05-7.13(m、J=8.2Hz、2H)、6.90-6.98(m、J=8.6Hz、2H)、4.98(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物77:メチル 2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-4-カルボキシレート
工程1:メチル 2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート
200mlの丸底フラスコにナトリウムメトキシド 30重量%MeOH溶液(1.690ml、9.10mmol)のMeOH(18ml)溶液を添加して無色溶液を得た。これを-10℃に冷却した。2,2-ジクロロアセトニトリル(7.30ml、91mmol)を15分間かけて滴下添加した。その温度で20分間、撹拌を継続した。反応混合物にメチル 2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート塩酸塩(14.15g、91mmol)のMeOH(15ml)懸濁液を添加した。20℃までゆっくりと昇温させ19.5時間撹拌した。CH2Cl2(51ml)および水(29ml)を添加した。5分間激しく撹拌した。層を分離した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。水層をCH2Cl2(29ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を濃縮した最初の有機層に添加した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させてメチル 2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート(17.64g、83mmol、収率91%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 6.29(s、1H)、4.85-4.96(m、1H)、4.76(t、J=8.6Hz、1H)、4.61-4.72(m、1H)、3.83(s、3H)。
工程2:メチル 2-(クロロメチル)-4-メトキシ-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート
200mlの丸底フラスコにメチル 2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート(17.64g、83mmol)のMeOH(19ml)溶液を添加して橙色溶液を得た。これを0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド 30重量%メタノール溶液を(15.46ml、83mmol)を50分かけて滴下添加した。得られた淡橙色の懸濁液をゆっくりと20℃まで昇温させ、18時間撹拌した。CH2Cl2(54ml)および水(30ml)を添加した。5分間激しく撹拌した。層を分離した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。水層CH2Cl2(30ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を濃縮した最初の有機層に添加した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮してメチル 2-(クロロメチル)-4-メトキシ-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート(16.25g、78mmol、収率94%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 4.59(d、J=10.6Hz、1H)、4.39(d、J=10.6Hz、1H)、4.15-4.27(m、2H)、3.85(s、3H)、3.41(s、3H)。
工程3:メチル 2-(クロロメチル)オキサゾール-4-カルボキシレート
200mlの丸底フラスコにメチル 2-(クロロメチル)-4-メトキシ-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシレート(16.25g、78mmol)のトルエン(38ml)溶液を添加して橙色溶液を得た。CSA(2.73g、11.74mmol)を添加した。70℃で1時間加熱し、その後20℃まで冷却した。有機層をK2CO3 10重量%水溶液(23ml)、水(30ml)で洗浄した。合わせた水層をトルエン(45ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して9.8gの褐色固体を得た。残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキサン-Et2O;0~90%)を用いたISCOにより精製してメチル 2-(クロロメチル)オキサゾール-4-カルボキシレート(4.94g、28.1mmol、収率35.9%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.93(s、1H)、4.95(s、2H)、3.82(s、3H)。
工程4:メチル 2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-4-カルボキシレート
化合物1 工程5に従って本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.91(s、1H)、8.10(s、1H)、7.70(s、1H)、7.07-7.15(m、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.97(m、J=8.6Hz、2H)、5.25(s、2H)、4.38(t、J=7.0Hz、2H)、3.81(s、3H)、2.52-2.57(m、2H)、1.80(quin、J=7.3Hz、2H)、1.47(quin、J=7.7Hz、2H)。
化合物78:2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-N-(2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキサミド
工程1:2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-4-カルボン酸
10mlの丸底フラスコにメチル 2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-4-カルボキシレート(0.23g、0.645mmol)のTHF(2.3ml)溶液を添加して褐色懸濁液を得た。NaOH 0.5M水溶液(1.291ml、0.645mmol)を添加した。20℃で17時間撹拌した。さらにNaOH 0.5M水溶液(0.581ml、0.290mmol)を添加した。19時間後、HCl 0.5M水溶液(1.936ml、0.968mmol)をゆっくりと添加することにより酸性化した(1ml添加後、得られた懸濁液を15分間撹拌した後に残りのHClを添加した)。得られた白色懸濁液を2時間撹拌した。水(1ml)を添加し、1時間撹拌を継続した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(2×1ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、30℃で乾燥させて2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-4-カルボン酸(208mg、0.608mmol、収率94%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 13.14(brs、1H)、8.77(s、1H)、8.09(s、1H)、7.68(s、1H)、7.04-7.13(m、J=8.2Hz、2H)、6.87-6.97(m、J=8.6Hz、2H)、5.21(s、2H)、4.37(t、J=7.0Hz、2H)、2.50-2.56(m、2H)、1.78(quin、J=7.3Hz、2H)、1.46(quin、J=7.6Hz、2H)。
工程2:2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-N-(2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキサミド
10mlの丸底フラスコに2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-4-カルボン酸(75mg、0.219mmol)のTHF(750μl)およびCH2Cl2(750μl、11.65mmol)溶液を添加して白色懸濁液を得た。CDI(39.1mg、0.241mmol)を添加し、40~45℃に加熱した。45分後、さらにCDI(39.1mg、0.241mmol)を添加した。2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(49.7mg、0.241mmol)を添加し、20℃に冷却した。19.5時間後、さらに2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(49.7mg、0.241mmol)を添加した。26.5時間後DBU(16.51μl、0.110mmol)の2-MeTHF(2ml)溶液を添加した。65℃で30分間加熱し、その後、20℃で18時間撹拌した。懸濁液を0℃まで冷却し、1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを冷却した2-MeTHF(3×0.5ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、40℃で乾燥させて2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-N-(2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-カルボキサミド(61mg、0.115mmol、収率52.5%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 11.44(s、1H)、9.02(s、1H)、8.60(d、J=8.6Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.16-8.22(m、1H)、8.10(s、1H)、7.70(s、1H)、7.09-7.16(m、J=8.6Hz、2H)、6.96-7.02(m、J=8.6Hz、2H)、5.32(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.54(t、J=7.4Hz、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物79:(E)-tert-ブチル(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル) カルバメート
工程1:4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-アミン
25mlの丸底フラスコに1-(4-アジドブチル)-4-メトキシベンゼン(1.75g、8.53mmol)のTHF(4.7ml)溶液を添加して無色溶液を得た。トリフェニルホスフィン(3.35g、12.79mmol)および水(0.230ml、12.79mmol)を添加した。20℃で22時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をRediSep(登録商標)カラム(DCM-DCM//MeOH/NH4OH(77.5-22-2.5%);0~100%)を用いたISCOにより精製して4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-アミン(1.51g、8.42mmol、収率99%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 7.04-7.13(m、J=8.2Hz、2H)、6.78-6.86(m、2H)、3.71(s、3H)、2.43-2.59(m、4H)、1.53(quin、J=7.6Hz、2H)、1.32(quin、J=7.2Hz、2H)。
工程2:4-(4-アミノブチル)フェノール臭化水素酸塩
50mlの丸底フラスコに4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-アミン(1.5g、8.37mmol)のHBr 48重量%水溶液(15ml、133mmol)の溶液を添加して白色懸濁液を得た。これを4時間加熱還流(120℃)した。0℃に冷却し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収した。生成物を重量が安定するまで、真空下、20℃で乾燥させて4-(4-アミノブチル)フェノール臭化水素酸塩(1.40g、5.69mmol、収率68.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 9.13(s、1H)、7.60(brs、3H)、6.94-7.01(m、J=8.2Hz、2H)、6.64-6.69(m、J=8.6Hz、2H)、2.70-2.84(m、2H)、2.43-2.48(m、2H)、1.42-1.62(m、4H)。
工程3:tert-ブチル(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル)カルバメート
250mlの丸底フラスコに4-(4-アミノブチル)フェノール臭化水素酸塩(1.4g、5.69mmol)のジオキサン(56ml)を添加して褐色懸濁液を得た。重炭酸ナトリウム(1.911g、22.75mmol)の水(56ml)溶液を添加した。これを0℃に冷却した。BOC無水物(1.453ml、6.26mmol)を添加した。ゆっくりと20℃まで昇温させた。21時間後、反応混合物をEtOAc(209ml)で希釈した。層を分離した。有機層を水(75ml)、塩水(75ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮して1.89gの無色油状物質を得た。残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキシ-EtOAc;0~60%)を用いたISCOにより精製してtert-ブチル(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル)カルバメート(1.23g、4.64mmol、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 9.08(s、1H)、6.92-6.99(m、J=8.2Hz、2H)、6.77(t、J=5.7Hz、1H)、6.61-6.67(m、J=8.2Hz、2H)、2.90(q、J=6.7Hz、2H)、2.43(t、J=7.4Hz、2H)、1.46(quin、J=7.3Hz、2H)、1.29-1.41(m、11H)。
工程4:(E)-tert-ブチル(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル) カルバメート
25mlの丸底フラスコに(E)-4-(クロロメチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(500mg、1.738mmol)、tert-ブチル(4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル)カルバメート(484mg、1.825mmol)およびK2CO3(264mg、1.912mmol)のDMF(2.8ml)溶液を添加して黄色懸濁液を得た。これを75℃で48時間加熱した。20℃に冷却した。MeOH(2.8ml)および水(4.7ml)を添加し、5時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(3×3ml)で洗浄した。湿潤固体を温DMF(2.8ml)に溶解した。MeOH(2.8ml)を添加し、水(4.7ml)をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を2日間撹拌した。MeOH(2.8ml)を添加し、2時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをMeOH(3×1.5ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、30℃で乾燥させて(E)-tert-ブチル(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)カルバメート(352mg、0.681mmol、収率39.2%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.24(s、1H)、7.91-8.00(m、J=8.2Hz、2H)、7.73-7.81(m、J=8.2Hz、2H)、7.62(d、J=16.4Hz、1H)、7.34(d、J=16.4Hz、1H)、7.06-7.16(m、J=8.2Hz、2H)、6.88-6.98(m、J=8.6Hz、2H)、6.73-6.82(m、1H)、4.99(s、2H)、2.92(q、J=6.7Hz、2H)、2.47-2.49(m、2H)、1.43-1.56(m、2H)、1.28-1.43(m、11H)。
化合物80:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール
工程1:メチル 2-((ジエトキシホスホリル)メチル)オキサゾール-4-カルボキシレート
15mlの丸底フラスコにメチル 2-(クロロメチル)オキサゾール-4-カルボキシレート(化合物85工程3)(2.0g、11.39mmol)の亜リン酸トリエチル(3.59ml、20.50mmol)溶液を添加して白色懸濁液を得た。150℃で5.5時間加熱し、その後20℃まで冷却し、16時間撹拌した。残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキサン-Et2O;0~100%)を用いたISCOにより精製してメチル 2-((ジエトキシホスホリル)メチル)オキサゾール-4-カルボキシレート(2.95g、10.64mmol、収率93%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.80-8.85(m、1H)、4.05(quin、J=7.3Hz、4H)、3.80(s、3H)、3.69(s、1H)、3.64(s、1H)、1.22(t、J=7.0Hz、6H)。
工程2:(E)-メチル 2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール-4-カルボキシレート
15mlの丸底フラスコにNaH 60重量%(鉱油中)(0.063g、1.587mmol)のTHF(1.9ml)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。これを-15℃に冷却した。2-((ジエトキシホスホリル)メチル)オキサゾール-4-カルボキシレート(0.4g、1.443mmol)のTHF(2.8ml)溶液を滴下添加し、-15℃で10分間加熱した。イソニコチンアルデヒド(0.140ml、1.486mmol)を一回で添加した。0℃までゆっくりと昇温させた。2.5時間後、MeOH(1.0ml)を添加することによりクエンチした。20℃に昇温させ、30分間撹拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をRediSep(登録商標)カラム(CH2Cl2-MeOH;0~100%)を用いたISCOにより精製して(E)-メチル 2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール-4-カルボキシレート(320mg、1.390mmol、収率96%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.94(s、1H)、8.62(d、J=5.9Hz、2H)、7.72(d、J=6.3Hz、2H)、7.61(d、J=16.4Hz、1H)、7.50(d、J=16.4Hz、1H)、3.84(s、3H)。
工程3:(E)-(2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール-4-イル)メタノール
15mlの丸底フラスコに(E)-メチル 2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール-4-カルボキシレート(0.15g、0.652mmol)のCH2Cl2(4ml)溶液を添加して無色溶液を得た。これを-78℃に冷却した。DIBAL-H 1M ジクロロメタン溶液(1.955ml、1.955mmol)を白色懸濁液にゆっくりと添加した。得られた橙色溶液を-78℃で30分間撹拌し、その後0℃まで昇温させた。30分後、反応混合物をCH2Cl2(7.5ml)と飽和ロッシェル塩溶液(13.5ml)の二相混合物に注ぎ、1時間激しく撹拌した。層を分離した。水層をCH2Cl2(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して108mgの白色固体を得た。残渣をRediSep(登録商標)カラム(DCM-DCM(20% MeOH;0~100%)を用いたISCOにより精製して(E)-(2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール-4-イル)メタノール(54mg、0.267mmol、収率41.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.60(d、J=6.3Hz、2H)、7.99(s、1H)、7.68(d、J=5.9Hz、2H)、7.36-7.51(m、2H)、5.23(t、J=5.6Hz、1H)、4.41(d、J=5.6Hz、2H)。
工程4:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール
10mlの丸底フラスコに(E)-(2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール-4-イル)メタノール(54mg、0.267mmol)のCH2Cl2(2.5ml)溶液を添加し、白色懸濁液を得た。これを0℃に冷却した。SOCl2(58.5μl、0.801mmol)を添加し、0℃で5分間撹拌し、その後20℃まで昇温させた。30分後、反応混合物を飽和NaHCO3(5ml)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層を水(5ml)、塩水(5ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮して(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール(55mg、0.249mmol、収率93%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.61(d、J=5.9Hz、2H)、8.24(s、1H)、7.70(d、J=5.9Hz、2H)、7.40-7.56(m、2H)、4.72(s、2H)。
工程5:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール
10mlの丸底フラスコにNaH 60重量%(鉱油中)(9.71mg、0.243mmol)のDMF(0.75ml)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。これを0℃に冷却した。4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(52.7mg、0.243mmol)を添加した。20℃まで昇温させ、30分間撹拌した。0℃に冷却し、(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール(51mg、0.231mmol)を添加した。0℃で約1時間撹拌し、ゆっくりと20℃まで昇温し、17時間撹拌した。DMF(0.25ml)を添加し、40℃で4時間加熱した。20℃まで冷却し、約5mgのNaH 60重量%(鉱油中)を添加した。23時間後、MeOH(1ml)を添加し、水(1ml)を添加した。得られた懸濁液を17時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(3×1ml)で洗浄し、その後ヘキサン(1ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、40℃で乾燥させて(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール(49.5mg、0.123mmol、収率53.3%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.60(d、J=5.9Hz、2H)、8.26(s、1H)、8.11(s、1H)、7.66-7.73(m、3H)、7.40-7.56(m、2H)、7.05-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(m、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物81-85
適切なピリジンから出発して、化合物80 工程1~5の方法に従って、化合物81~85を合成した。
化合物81:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(3-フルオロピリジン-4-イル)ビニル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.65(d、J=2.0Hz、1H)、8.48(d、J=5.1Hz、1H)、8.29(s、1H)、8.11(s、1H)、7.88-7.96(m、1H)、7.70(s、1H)、7.42-7.58(m、2H)、7.04-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.91-6.99(m、J=8.6Hz、2H)、5.00(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物82:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-3-イル)ビニル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.84-8.91(m、1H)、8.54(dd、J=4.7、0.8Hz、1H)、8.22(s、1H)、8.19(d、J=7.8Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.70(s、1H)、7.56(d、J=16.4Hz、1H)、7.44(dd、J=8.0、4.9Hz、1H)、7.32(d、J=16.8Hz、1H)、7.06-7.13(m、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(m、J=8.2Hz、2H)、4.98(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物83:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(2-フルオロピリジン-3-イル)ビニル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.42-8.50(m、1H)、8.20-8.28(m、2H)、8.11(s、1H)、7.70(s、1H)、7.50(d、J=16.4Hz、1H)、7.41-7.47(m、1H)、7.33(d、J=16.4Hz、1H)、7.06-7.12(m、J=8.2Hz、2H)、6.91-6.97(m、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.56(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物84:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(ピリジン-2-イル)ビニル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.63(d、J=4.3Hz、1H)、8.24(s、1H)、8.11(s、1H)、7.85(td、J=7.6、1.6Hz、1H)、7.67-7.74(m、2H)、7.57(d、J=16.0Hz、1H)、7.44(d、J=16.0Hz、1H)、7.36(dd、J=7.2、4.9Hz、1H)、7.05-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.91-6.98(m、J=8.6Hz、2H)、4.98(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物85:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ビニル)オキサゾール
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.52(d、J=4.7Hz、1H)、8.27(s、1H)、8.11(s、1H)、7.78-7.85(m、1H)、7.60-7.72(m、2H)、7.43-7.54(m、2H)、7.06-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(m、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物86:(E)-3-ヒドロキシ-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド
工程1:tert-ブチル 3-(トリチルオキシ)プロパノエート
50mlの丸底フラスコにtert-ブチル 3-ヒドロキシプロパノエート(0.55g、3.76mmol)およびピリジン(0.913ml、11.29mmol)のCH2Cl2(14ml)溶液を添加して無色溶液を得た。これを0℃に冷却した。トリチルクロライド(1.049g、3.76mmol)を分割して添加した。ゆっくりと20℃まで昇温させた。22時間後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。得られた白色固体をEtOAc(30ml)中で懸濁した。水(15ml)、5% クエン酸(20ml)および塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮して1.45gの白色油状固体を得た。残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキシ-EtOAc;0~20%)を用いたISCOにより精製してtert-ブチル 3-(トリチルオキシ)プロパノエート(915mg、2.355mmol、収率62.6%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 7.30-7.41(m、12H)、7.22-7.30(m、3H)、3.17(t、J=6.1Hz、2H)、2.45(t、J=6.1Hz、2H)、1.40(s、9H)。
工程2:3-(トリチルオキシ)プロパン酸
25mlの丸底フラスコにtert-ブチル 3-(トリチルオキシ)プロパノエート(0.915g、2.355mmol)のEtOH(9ml)溶液を添加して無色溶液を得た。NaOH 6M水溶液(0.785ml、4.71mmol)を添加し、加熱還流した。4.5時間後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をCH2Cl2(40ml)、3% クエン酸溶液(30ml)に溶解した。有機層を塩水(20ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮乾固させた。得られた白色固体をi-Pr2O(20ml)中で懸濁し、20℃で18時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをi-Pr2O(3×3ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、30℃で乾燥させて3-(トリチルオキシ)プロパン酸(575mg、1.730mmol、収率73.4%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 12.22(brs、1H)、7.30-7.41(m、12H)、7.22-7.30(m、3H)、3.19(t、J=6.5Hz、2H)、2.47(s、2H)。
工程3:(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-アミン塩酸塩
15mlの丸底フラスコに(E)-tert-ブチル(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)カルバメート(0.3g、0.581mmol)のMeOH(1.5ml)溶液を添加して白色懸濁液を得た。HCl 4M ジオキサン溶液(0.726ml、2.90mmol)を添加した。得られた淡褐色懸濁液を3時間撹拌した。EtOAc(4.5ml)を添加し、懸濁液を1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをEtOAc(3×1ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、20℃で乾燥させて(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-アミン塩酸塩(232mg、0.512mmol、収率88%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.25(s、1H)、7.95(d、J=8.2Hz、2H)、7.72-7.89(m、5H)、7.61(d、J=16.4Hz、1H)、7.34(d、J=16.4Hz、1H)、7.10-7.17(m、J=8.6Hz、2H)、6.92-7.00(m、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、2.77(brs、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.45-1.65(m、4H)。
工程4:(E)-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-3-(トリチルオキシ)プロパンアミド
15mlの丸底フラスコに(E)-4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-アミン塩酸塩(0.150g、0.331mmol)および3-(トリチルオキシ)プロパン酸(0.121g、0.364mmol)のDMF(2.25ml)溶液を添加した。DIPEA(0.145ml、0.828mmol)およびEDC(0.079g、0.414mmol)を添加し、20℃で20時間撹拌した。3-(トリチルオキシ)プロパン酸(化合物94 工程2)(0.220g、0.662mmol)、DIPEA(0.260ml、1.490mmol)およびEDC(0.140g、0.729mmol)を添加した。43時間後、反応混合物をEtOAc(25ml)に注ぎ、水(10ml)、HCl 0.5M(10ml)、10% KHCO3(10ml)、塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させろ過し、濃縮して無色油状物質を得た。残渣をRediSep(登録商標)カラム(ヘキシ-EtOAc;0~100%)を用いたISCOにより精製して(E)-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-3-ritylオキシ)プロパンアミド(223mg、0.305mmol、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.23(s、1H)、7.95(d、J=7.8Hz、3H)、7.76(d、J=8.2Hz、2H)、7.61(d、J=16.4Hz、1H)、7.33-7.39(m、7H)、7.30(t、J=7.6Hz、6H)、7.20-7.27(m、3H)、7.02-7.10(m、J=8.6Hz、2H)、6.87-6.94(m、J=8.6Hz、2H)、4.98(s、2H)、3.04-3.17(m、4H)、2.45-2.48(m、2H)、2.34(t、J=6.3Hz、2H)、1.49-1.61(m、2H)、1.36-1.49(m、2H)。
工程5:(E)-3-ヒドロキシ-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド
25mlの丸底フラスコに(E)-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-3-(トリチルオキシ)プロパンアミド(0.22g、0.301mmol)のMeOH(3ml)およびCHCl3(3ml)溶液を添加した。p-TsOH(5.73mg、0.030mmol)を添加し、20℃で3.5時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をRediSep(登録商標)カラム(CH2Cl2-MeOH)を用いたISCOにより精製して(E)-3-ヒドロキシ-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド(142mg、0.291mmol、収率97%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.24(s、1H)、7.95(d、J=8.2Hz、2H)、7.71-7.80(m、3H)、7.62(d、J=16.4Hz、1H)、7.34(d、J=16.8Hz、1H)、7.07-7.15(m、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(m、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.52(t、J=5.3Hz、1H)、3.54-3.61(m、2H)、3.04(q、J=6.7Hz、2H)、2.52-2.56(m、2H)、2.20(t、J=6.7Hz、2H)、1.52(quin、J=7.4Hz、2H)、1.38(quin、J=7.4Hz、2H)。
化合物87:(E)-3-オキソ-3-((4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)アミノ)プロピル ジメチルカルバメート
5mlの丸底フラスコにNaH 60重量%(鉱油中)(3.60mg、0.090mmol)のDMF(0.5ml)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。(E)-3-ヒドロキシ-N-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド(化合物94)(40mg、0.082mmol)を添加した。20℃で30分間撹拌した。0℃に冷却し、ジメチルカルバモイルクロライド(8.28μl、0.090mmol)を滴下添加した。30分後、ジメチルカルバモイルクロライド(8.28μl、0.090mmol)を添加した。1時間後、NaH 60重量%(鉱油中)(1.638mg、0.041mmol)を添加し、ジメチルカルバモイルクロライド(8.28μl、0.090mmol)を添加した。1.5時間後、MeOH(0.5ml)を添加し、追加の水(0.5ml)を滴下添加した。白色懸濁液を1時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをMeOH:水(1:1、3×0.75ml)で洗浄し、その後ヘキサン(2×0.5ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下で、30℃で乾燥させて(E)-3-オキソ-3-((4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)アミノ)プロピル ジメチルカルバメート(40mg、0.071mmol、収率87%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.24(s、1H)、7.92-8.00(m、J=8.2Hz、2H)、7.89(t、J=5.5Hz、1H)、7.73-7.80(m、J=8.2Hz、2H)、7.61(d、J=16.4Hz、1H)、7.34(d、J=16.8Hz、1H)、7.06-7.15(m、J=8.2Hz、2H)、6.90-6.98(m、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.13(t、J=6.3Hz、2H)、3.06(q、J=6.5Hz、2H)、2.70-2.83(m、6H)、2.52(brs、2H)、2.35(t、J=6.3Hz、2H)、1.52(quin、J=7.5Hz、2H)、1.38(quin、J=7.1Hz、2H)。
化合物88:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-1,2,4-トリアゾール
1H-1,2,4-トリアゾール(802mg、11.61mmol)をTHF(15ml)に溶解し、0℃に冷杓子、NaH 60%(418mg、10.45mmol)を点kなし、rtで1時間撹拌した。この混合物をマイクロウェーブ管中の4-(4-メトキシフェニル)ブチル メタンスルホネート(600mg、2.323mmol)のDMF(4.00ml)およびTHF(3.0ml)溶液に添加し、封管して60℃で3時間加熱した。混合物をEA(20ml)で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をISCOカラム(DCM~40% AcOEt DCM溶液)を用いて精製して表題化合物(0.45g、収率84%)を無色油状物質として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.59(t、J=7.63Hz、2H) 1.83-2.00(m、2H) 2.58(t、J=7.63Hz、2H) 3.78(s、3H) 4.16(t、J=7.24Hz、2H) 6.82(m、J=8.61Hz、2H) 7.05(m、J=8.61Hz、2H) 7.93(s、1H) 8.00(s、1H)。
工程2:4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール
25mlのフラスコに1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.52g、2.248mmol)の臭化水素 48%水溶液(1.526ml、13.49mmol)の溶液を添加して淡黄色溶液を得た。反応混合物を90℃に加熱し、18時間撹拌し、その後rtまで冷却した。EtOAc(30ml)およびTHF(20ml)を添加した。有機層を飽和NaHCO3溶液(10ml)および水(10ml)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を0.48g得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.53(t、J=7.63Hz、2H)、1.77-1.93(m、2H)、2.52(t、J=7.43Hz、2H)、4.11(t、J=7.04Hz、2H)、6.70(d、J=8.22Hz、2H)、6.93(d、J=8.61Hz、2H) 7.88(s、1H)、7.97(s、1H)。
工程3:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル) オキサゾール
8mlのバイアルに(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(40mg、0.131mmol)およびK2CO3(19.90mg、0.144mmol)のDMF(253μl、3.27mmol)溶液を添加して黄色懸濁液を得た。混合物を75℃で6時間加熱し、その後20℃に冷却した。MeOH(220μl)およびH2O(360μl)を添加し、10分間撹拌した。固体を回収し、水(3×0.5ml)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製物をISCOカラム(A:DCMのみ、B:20% MeOH DCM溶液。0% B~30% B)を用いて精製して表題化合物(40mg、収率62.8%)を固体として、1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.44(t、J=7.43Hz、2H) 1.66-1.83(m、2H) 2.50-2.54(m、2H) 4.16(t、J=6.85Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.92(d、J=8.61Hz、2H) 7.08(d、J=8.22Hz、2H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.52-7.67(m、2H)、7.76(d、J=10.56Hz、1H) 7.92(s、1H) 8.07-8.19(m、1H) 8.24(s、1H) 8.48(s、1H)および
化合物89:(E)-2-(2-(4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
(5mg、収率5.6%) 1H NMR(400MHz、CD3OD)δ ppm 1.49-1.67(m、4H) 1.88(dt、J=15.75、7.97Hz、4H) 2.57(t、J=7.43Hz、2H) 2.66(t、J=7.63Hz、2H) 4.23(dt、J=11.05、6.99Hz、4H) 4.96(s、2H) 6.90(d、J=8.22Hz、2H) 6.97(m、J=8.22Hz、2H) 7.03(s、1H) 7.07(m、J=8.22Hz、2H) 7.20-7.27(m、3H) 7.42(d、J=7.83Hz、1H) 7.86(d、J=16.83Hz、1H) 7.92(s、1H) 7.96(d、J=2.74Hz、3H) 8.43(d、J=9.00Hz、2H)
を得た。
化合物90:(E)-4-((4-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル) オキサゾール
工程1:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-テトラゾール
1H-テトラゾール(987mg、14.09mmol)をTHF(15ml)に溶解し、0℃に冷却し、NaH(499mg、12.46mmol)を添加し、rtで1時間撹拌した。この混合物をマイクロウェーブ管中の4-(4-メトキシフェニル)ブチルメタンスルホネート(700mg、2.71mmol)のDMF(3.00ml)およびTHF(3.00ml)溶液に添加し、封管して60℃で3時間撹拌した。混合物をEA(20ml)で希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をISCOカラム(DCM~40% AcOEt DCM溶液)を用いて精製して0.17gの表題化合物、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.63(t、J=7.63Hz、2H) 1.88-2.06(m、2H) 2.61(t、J=7.43Hz、2H) 3.78(s、2H) 4.41(t、J=7.24Hz、2H) 6.76-6.89(m、2H) 7.05(m、J=8.61Hz、2H) 8.51(s、1H)および位置異性体、2-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-2H-テトラゾール、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.62(t、J=7.63Hz、2H) 1.95-2.15(m、2H) 2.60(t、J=7.63Hz、2H) 3.78(s、2H) 4.65(t、J=7.04Hz、2H) 6.73-6.89(m、2H) 7.06(m、J=8.61Hz、2H) 8.49(s、1H)
を得た
工程2:4-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ブチル)フェノール
先の中間体を用いて、化合物1 工程4と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.50-1.66(m、2H) 1.85-1.97(m、2H) 2.54(t、J=7.43Hz、2H) 4.36(t、J=7.04Hz、2H) 6.71(m、J=8.61Hz、2H) 6.92(m、J=8.22Hz、2H) 8.54(s、1H)
工程3:(E)-4-((4-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル) オキサゾール
先の中間体を用いて、化合物1 工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.47(t、J=7.63Hz、2H) 1.73-1.92(m、2H) 2.50-2.55(m、2H) 4.45(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.93(m、J=8.61Hz、2H) 7.08(m、J=8.61Hz、2H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.43Hz、1H) 7.63(d、J=8.22Hz、1H) 7.77(d、J=10.96Hz、1H) 8.14(t、J=8.02Hz、1H) 8.24(s、1H) 9.38(s、1H)
化合物91:(E)-4-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル) オキサゾール
工程1:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-ピラゾール
1H-ピラゾールを用いて、化合物88 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.60(brs、2H) 1.81-1.97(m、2H) 2.57(t、J=7.63Hz、2H) 3.78(s、3H) 4.13(t、J=7.04Hz、2H) 6.22(t、J=1.96Hz、1H) 6.81(m、J=8.61Hz、2H) 7.06(m、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=2.35Hz、1H) 7.49(d、J=1.57Hz、1H)
工程2:4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)フェノール
先の中間体を用いて、化合物88 工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ ppm 1.41-1.61(m、2H) 1.73-1.92(m、2H) 2.51(t、J=7.63Hz、2H) 4.14(t、J=7.04Hz、2H) 6.25(t、J=1.96Hz、1H) 6.61-6.70(m、2H) 6.95(m、J=8.61Hz、2H) 7.45(d、J=1.96Hz、1H) 7.57(d、J=2.35Hz、1H)
工程3:(E)-4-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル) オキサゾール
先の中間体を用いて、化合物88 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.59-1.65(m、2H) 1.81-1.98(m、2H) 2.58(t、J=7.43Hz、2H) 4.13(t、J=7.04Hz、2H) 5.02(s、2H) 6.16-6.32(m、1H) 6.90(m、J=8.61Hz、2H) 7.07(m、J=8.61Hz、2H) 7.13(d、J=16.43Hz、1H) 7.34(d、J=1.96Hz、1H) 7.38(d、J=10.56Hz、1H) 7.44(d、J=8.22Hz、1H) 7.47-7.53(m、1H) 7.60-7.68(m、2H) 7.69(s、1H)
化合物92:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
工程1:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール
マイクロウェーブ管中、4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(473mg、5.69mmol)をTHF(10ml)に溶解し、0℃に冷却し、NaH(341mg、8.54mmol)を添加してrtで1時間撹拌した。4-(4-メトキシフェニル)ブチルメタンスルホネート(490mg、1.897mmol)のDMF(2.00ml)およびTHF(1.0ml)溶液を添加し、60℃で3時間加熱した。混合物をEA(20ml)で希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、粗製物をISCOカラム(DCM~40% AcOEt DCM溶液)を用いて精製して2つの異性体、表題化合物(0.13g)、1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.57-1.64(m、2H) 1.88-2.02(m、2H) 2.29(s、2H) 2.57(t、J=7.63Hz、2H) 3.78(s、3H) 4.35(t、J=7.04Hz、2H) 6.76-6.86(m、2H) 7.06(m、J=8.22Hz、2H) 7.31(s、1H)および
2-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(0.18g)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.60-1.68(m、2H) 1.80-1.97(m、2H) 2.26(s、1H) 2.33(s、2H) 2.52-2.66(m、2H) 3.78(s、3H) 4.16-4.36(m、2H) 6.82(m、J=8.22Hz、2H) 7.05(d、J=8.61Hz、2H) 7.32(m、1H)
を得た。
工程2:4-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール
1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾールを用いて、化合物88 工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ ppm 1.44-1.58(m、2H) 1.78-1.97(m、2H) 2.26(s、3H) 2.51(t、J=7.63Hz、2H) 4.34(t、J=7.04Hz、2H) 6.62-6.71(m、2H) 6.94(d、J=8.22Hz、2H) 7.40(s、1H)
工程3:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
先の中間体を用いて、化合物88 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.63-1.68(m、2H) 1.81-1.97(m、2H) 2.26(s、1H) 2.33(s、2H) 2.59(td、J=7.43、2.74Hz、2H) 4.18-4.38(m、2H) 5.02(s、2H) 6.91(d、J=8.61Hz、2H) 7.06(s、1H) 7.09(d、J=9.00Hz、1H) 7.15(s、1H) 7.21(s、1H) 7.37(d、J=10.56Hz、1H) 7.41-7.47(m、1H) 7.60-7.68(m、2H) 7.69(s、1H)
化合物93:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル) フェノキシ)メチル)オキサゾール
工程1:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールを用いて、化合物88 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.76-1.96(m、2H) 2.40(d、J=10.56Hz、2H) 2.58(t、J=7.63Hz、2H) 3.78(s、3H) 4.05(q、J=7.17Hz、2H) 6.82(m、J=8.61Hz、2H) 7.06(m、J=8.22Hz、2H)
工程2:4-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール
先の中間体を用いて、化合物88 工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ ppm 1.45-1.64(m、2H) 1.82(dd、J=15.06、7.24Hz、2H) 2.32(s、2H) 2.41(s、1H) 2.53(td、J=7.53、3.33Hz、2H) 4.12(td、J=6.95、4.11Hz、2H) 6.67(d、J=8.22Hz、2H) 6.90-7.01(m、2H) 7.77-7.79(m、1H)
工程3:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
先の中間体を用いて、化合物88 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.59-1.67(m、2H) 1.79-1.96(m、2H) 2.40(d、J=11.35Hz、3H) 2.59(t、J=7.63Hz、2H) 4.06(q、J=7.43Hz、2H) 5.02(s、2H) 6.91(m、J=8.61Hz、2H) 7.07(m、J=8.61Hz、2H) 7.13(d、J=16.43Hz、1H) 7.38(d、J=10.56Hz、1H) 7.44(d、J=8.22Hz、1H) 7.60-7.68(m、2H) 7.69(s、1H)
化合物94:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
工程1:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-5-メチル-1H-テトラゾールおよび2-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-5-メチル-2H-テトラゾール
マイクロウェーブ管中、5-メチル-1H-テトラゾール(797mg、9.48mmol)をTHF(10ml)に溶解し、0℃に冷却し、NaH 60%(341mg、8.54mmol)を添加してrtで1時間撹拌した。4-(4-メトキシフェニル)ブチル メタンスルホネート(490mg、1.897mmol)のDMF(2.00ml)およびTHF(1.0ml)溶液を添加し、6℃で3時間加熱した。混合物をEA(20ml)で希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をISCOカラム(DCM~40% EA DCM溶液)を用いて精製して2-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-5-メチル-2H-テトラゾールおよび1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-5-メチル-1H-テトラゾール(0.34g)の混合物を得た。LRMS+H+=247.2
工程2:4-(4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ブチル)フェノールおよび4-(4-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノール
25mlのフラスコに1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-5-メチル-1H-テトラゾールおよび2-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-5-メチル-2H-テトラゾール(0.340g、1.380mmol)の混合物の臭化水素 48%水溶液(0.937ml、8.28mmol)の溶液を添加して淡黄色溶液を得た。反応混合物を90℃に加熱し、18時間撹拌し、その後rtまで冷却した。EA(20ml)およびTHF(10ml)を添加した。有機層を飽和NaHCO3(5ml)および水(10ml)で洗浄した。これを乾燥させ、濃縮乾固させて4-(4-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノールおよび4-(4-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)ブチル)フェノール(0.32g)の混合物を得た。LRMS+H+:233.1
工程3:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
8mlのバイアルに(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールおよび(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(40mg、0.131mmol)の混合物、K2CO3(19.90mg、0.144mmol)のDMF(300μl)を添加して黄色懸濁液を得た。反応混合物を75℃で6時間加熱し、その後20℃まで冷却した。メタノール(220μl)および水(360μl)を添加した。固体を回収し、水(3×0.5ml)で洗浄した。粗製物を分取HPLC(MeOH-水 5% HCO2H;35%~100%)によりさらに精製して20mgの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.59-1.68(m、2H) 2.01(quin、J=7.43Hz、2H) 2.47-2.54(m、3H) 2.55-2.66(m、2H) 4.55(t、J=7.04Hz、2H) 5.02(s、2H) 6.85-6.97(m、2H) 7.05-7.10(m、2H) 7.13(d、J=16.43Hz、1H) 7.38(d、J=10.56Hz、1H) 7.44(d、J=8.22Hz、1H) 7.61-7.68(m、2H) 7.69(s、1H)。
化合物95:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エタノール
ブト-3-イン-1-オールおよび(E)-4-((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物8と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.49(quin、J=7.60Hz、2H) 1.78(quin、J=7.24Hz、2H) 2.51-2.57(m、2H) 2.74(t、J=7.04Hz、2H) 3.56 -3.65(m、2H) 4.31(t、J=7.04Hz、2H) 4.66(t、J=5.28Hz、1H) 4.99(s、2H) 6.94(m、J=8.61Hz、2H) 7.10(m、J=8.61Hz、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.82Hz、1H) 7.64(d、J=8.61Hz、1H) 7.78(d、J=10.96Hz、1H) 7.83(s、1H) 8.16(t、J=7.63Hz、1H) 8.26(s、1H)。LRMS+H+:531.0。
化合物96:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル(2-メトキシエチル)カルバメート
化合物95および1-イソシアナト-2-メトキシエタンを用いて、化合物69と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.49(quin、J=7.20Hz、2H) 1.78(quin、J=7.24Hz、2H) 2.52-2.58(m、2H) 2.89(t、J=6.85Hz、2H) 3.07 -3.14(m、2H) 3.21(s、3H) 4.15(t、J=6.85Hz、2H) 4.32(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(m、J=8.61Hz、2H) 7.10(m、J=8.61Hz、2H) 7.15(t、J=5.48Hz、1H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.79(d、J=10.96Hz、1H) 7.90(s、1H) 8.16(t、J=7.63Hz、1H) 8.26(s、1H)。
化合物97:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル シクロペンチルカルバメート
化合物95およびイソシアナトシクロペンタンを用いて、化合物69と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.30-1.63(m、8 H) 1.68-1.84(m、4H) 2.51-2.57(m、2H) 2.89(t、J=6.85Hz、2H) 4.15(t、J=6.65Hz、2H) 4.32(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.02-7.15(m、3H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 7.64(d、J=7.83Hz、1H) 7.78(d、J=10.96Hz、1H) 7.89(s、1H) 8.16(t、J=7.83Hz、1H) 8.26(s、1H)。
化合物98:(E)-2-(1-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル イソプロピルカルバメート
化合物95および2-イソシアナトプロパンを用いて、化合物69と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.02(d、J=6.26Hz、6H) 1.49(quin、J=7.40Hz、2H) 1.78(quin、J=7.40Hz、1H) 2.51-2.57(m、2H) 2.89(t、J=6.85Hz、2H) 3.51-3.64(m、1H) 4.15(t、J=6.65Hz、2H) 4.32(t、J=7.04Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.94(m、J=8.61Hz、2H) 7.01(d、J=7.04Hz、1H) 7.10(m、J=8.61Hz、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 7.64(d、J=8.22Hz、1H) 7.78(d、J=10.56Hz、1H) 7.89(s、1H) 8.16(t、J=7.63Hz、1H) 8.26(s、1H)。
化合物99:(E)-4-((4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール
工程1:1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール
0℃で、イミダゾール(0.125g、1.843mmol)のDMF(2.5ml)溶液にNaH 60%(0.074g、1.843mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。その後、1-(ベンジルオキシ)-4-(4-ヨードブチル)ベンゼン(国際公開第01/77107A1号に記載の方法を参照)(0.54g、1.474mmol)のDMF(2.5ml)溶液をゆっくりと添加した。これを3時間かけてrtに昇温させ、NH4Cl溶液でクエンチし、EAで3回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して0.45gの粗製の表題化合物を得た。LRMS+H+:307.0。
工程2:4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)フェノール
1-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール(0.45g、1.47mmol)およびPd 10%(0.67g)の混合物のMeOH-EA(7.2ml)溶液を室温で3時間水素化した。反応物をろ過し、溶媒を除去して0.31gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.42(quin、J=7.63Hz、2H) 1.67(quin、J=7.34Hz、2H) 2.45(t、J=7.63Hz、2H) 3.95(t、J=7.04Hz、2H) 6.64(d、J=8.22Hz、2H) 6.86(s、1H) 6.94(d、J=8.22Hz、2H) 7.13(s、1H) 7.60(s、1H) 9.11(s、1H)。
工程3:(E)-4-((4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾールを用いて、化合物1 工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.49(quin、J=7.40Hz、2H) 1.81(quin、J=7.43Hz、2H) 2.55(t、J=7.63Hz、2H) 4.20(t、J=7.04Hz、2H) 5.00(s、2H) 6.95(d、J=8.61Hz、2H) 7.11(d、J=8.61Hz、2H) 7.47(d、J=16.43Hz、1H) 7.61(d、J=16.82Hz、1H) 7.68(s、1H) 7.78(s、1H) 8.12(dd、J=8.61、2.35Hz、1H) 8.18-8.27(m、2H) 8.29(s、1H) 9.11(s、1H)。
化合物100:(E)-4-((4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物99と同様の方法で本化合物を分取HPLC(水-MeOH、5% トリフルオロ酢酸;35~100%)からTFA塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.47(quin、J=7.63Hz、2H) 1.78(quin、J=7.34Hz、2H) 2.44-2.49(m、2H) 4.21(t、J=7.24Hz、2H) 5.42(s、2H) 6.59-6.68(m、2H) 6.95(d、J=8.22Hz、2H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.74-7.84(m、3H) 8.14(t、J=7.83Hz、1H) 8.33(s、1H) 9.14(brs、1H) 9.27(s、1H)。
化合物101:(E)-2-(2-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)-4-ニトロスチリル)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
0℃溶液の4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(0.080g、0.39mmol)のDMF(0.876ml)溶液にNaH 60%(0.017g、0.421mmol)を添加した。rtで20分間撹拌し、その後0℃に戻した。その溶液に(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾール(0.104g、0.368mmol)のDMF(0.876ml)を添加し、rtで一晩撹拌した。混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、RediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH;0~10%)を用いたISCOにより精製して0.038gのビス付加生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.61(m、4H) 1.67-1.90(m、4H) 2.51-2.56(m、2H) 2.64(t、J=7.63Hz、2H) 4.32-4.45(m、4H) 4.97(s、2H) 6.93(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(t、J=8.22Hz、4H) 7.29(d、J=8.61Hz、2H) 7.44-7.53(m、2H) 7.70(d、J=3.91Hz、2H) 7.78(d、J=16.43Hz、1H) 8.00(dd、J=8.61、2.35Hz、1H) 8.11(d、J=7.04Hz、2H) 8.21-8.29(m、2H)。
化合物102:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
工程1:3-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリジン
脱気した3-ヨードピリジン(0.109g、0.533mmol)および1-(ベンジルオキシ)-4-(ブト-3-イン-1-イル)ベンゼン(J. Org. Chem. 2017, 82, 7070、(0.120g、0.508mmol))のトリエチルアミン(2.83ml、20.31mmol)溶液にヨウ化銅(I)(2.90mg、0.015mmol)およびPdCl2(PPh3)2(10.69mg、0.015mmol)を添加し、80℃で一晩撹拌した。冷却し、EAで希釈し、ろ過し、SiO2に吸着させ、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~50%)を用いたISCOにより精製して0.117gの表題化合物を得た。
工程2:4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノール
3-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリジン(0.117g、0.37mmol)およびPd 10%(0.023g)の混合物のMeOH-EA(2.5ml)溶液をrtで一晩水素化した。反応物をろ過し、溶媒を除去して0.070gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.58-1.71(m、4H) 2.56(t、J=7.24Hz、2H) 2.67(t、J=7.43Hz、2H) 3.91(s、3H) 4.58(s、1H) 6.74(d、J=8.61Hz、2H) 7.02(d、J=8.61Hz、2H) 7.31-7.38(m、2H) 7.79-7.88(m、2H)。
工程3:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノール(0.035g、0.154mmol)のDMF(0.513ml)溶液にNaH(8.01mg、0.200mmol)を添加し、その後by(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.052g、0.169mmol)を添加して一晩撹拌した。混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;15-100%)を用いたISCOにより精製して0.036gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.60(m、4H) 2.52(t、J=7.04Hz、2H) 2.59(t、J=7.00Hz、1H) 4.97(s、2H) 6.92(m、J=8.61Hz、2H) 7.08(m、J=8.61Hz、2H) 7.27(dd、J=7.83、4.70Hz、1H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.54-7.60(m、2H) 7.63(d、J=8.61Hz、1H) 7.77(d、J=10.56Hz、1H) 8.14(t、J=7.43Hz、1H) 8.24(s、1H) 8.36(d、J=4.70Hz、1H) 8.39(d、J=2.35Hz、1H)。
化合物103:(E)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-ニトロスチリル)オキサゾールおよび4-(4-(ピリジン-3-イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物102と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.47-1.61(m、4H) 2.53(t、J=6.85Hz、2H) 2.59(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.92(m、J=8.61Hz、2H) 7.09(m、J=8.22Hz、2H) 7.27(dd、J=7.83、4.70Hz、1H) 7.42-7.50(m、1H) 7.54-7.64(m、2H) 8.10(dd、J=8.61、1.96Hz、1H) 8.16-8.24(m、2H) 8.27(s、1H) 8.34-8.43(m、2H)。
化合物104:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-4-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
工程1:4-(4-(ピリジン-4-イル)ブチル)フェノール
4-ヨードピリジンから出発して、化合物102 工程1および2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.58-1.71(m、4H) 2.56(t、J=7.24Hz、2H) 2.67(t、J=7.43Hz、2H) 3.91(s、3H) 4.58(s、1H) 6.74(d、J=8.61Hz、2H) 7.02(d、J=8.61Hz、2H) 7.31-7.38(m、2H) 7.79-7.88(m、2H)。
工程2:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-4-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールおよび4-(4-(ピリジン-4-イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物102 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.61(m、4H) 2.52(t、J=7.04Hz、2H) 2.59(t、J=7.04Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.92(m、J=8.61Hz、2H) 7.08(m、J=8.22Hz、2H) 7.18(d、J=5.48Hz、2H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=8.22Hz、1H) 7.76(d、J=10.56Hz、1H) 8.14(t、J=7.83Hz、1H) 8.24(s、1H) 8.41(d、J=5.48Hz、2H)。
化合物105:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物50と同様の方法で本化合物を製造し、分取HPLC(水-MeOH、5% トリフルオロ酢酸;40~100%)でさらに精製した。1H NMR(500MHz、CDCL3)δ ppm 1.59-1.67(m、2H) 1.94(dt、J=14.98、7.33Hz、2H) 2.61(t、J=7.57Hz、2H) 3.06-3.15(m、2H) 3.16-3.24(m、2H) 4.40(t、J=7.25Hz、2H) 4.95(d、J=0.95Hz、2H) 6.86-6.92(m、2H) 7.03-7.09(m、2H) 7.28-7.35(m、3H) 7.50(s、1H) 7.59(s、1H) 7.70(s、1H)。LRMS+H+:473.3。
化合物106:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェノキシ)メチル)-2-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物105を製造したとき、第二付加物である化合物106もまた単離した:
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 2.19-2.31(m、2H) 2.62(t、J=7.57Hz、2H) 4.39(t、J=7.09Hz、2H) 5.02(s、2H) 6.94(m、J=8.51Hz、2H) 6.99(d、J=15.76Hz、1H) 7.11(m、J=8.51Hz、2H) 7.53(brs、1H) 7.66(s、1H) 7.70-7.77(m、2H) 7.85(d、J=16.08Hz、1H) 7.90(d、J=8.20Hz、1H) 7.93-7.99(m、2H) 8.05(s、1H)。
化合物107:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(チアゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル) オキサゾール
工程1:1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-3-イン-1-オール
4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(4.0g、18.85mmol)のTHF(37.7ml)溶液に3-ブロモプロプ-1-イン(3.16ml、28.3mmol)、および活性化した亜鉛(3.70g、56.5mmol)を添加し、懸濁液を24時間撹拌した。それをNH4Cl溶液でクエンチし、ろ過し、固体をEAで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、および溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(ヘキサン-EA;0~40%)を用いたISCOにより精製して4.8gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 2.07(t、J=2.74Hz、1H) 2.27(d、J=3.52Hz、1H) 2.57-2.67(m、2H) 4.84(td、J=6.36、3.33Hz、1H) 5.07(s、2H) 6.87-7.00(m、2H) 7.29-7.35(m、3H) 7.35-7.45(m、4H)。
工程2:1-(ベンジルオキシ)-4-(ブト-3-イン-1-イル)ベンゼン
0℃のトリエチルシラン(6.08ml、38.0mmol)および1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-3-イン-1-オール(4.8g、19.02mmol)のDCM(190ml)溶液にBF3・OEt2(4.82ml、38.0mmol)を添加し、2時間30分撹拌した。それをDCMで希釈し、NaHCO3溶液でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(ヘキサン-EA;0~50%)を用いたISCOにより精製し、3.14gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.98(t、J=2.54Hz、1H) 2.46(td、J=7.53、2.54Hz、2H) 2.80(t、J=7.43Hz、2H) 5.06(s、2H) 6.87 -6.96(m、2H) 7.13-7.18(m、2H) 7.30-7.36(m、1H) 7.39(t、J=7.24Hz、2H) 7.42-7.48(m、2H)
工程3:2-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-1-イン-1-イル)チアゾール
先のアルキンおよび2-ブロモチアゾールを用いて、化合物102、工程1と同様の方法で本化合物を製造した。LRMS+H+:320.0。
工程4:4-(4-(チアゾール-2-イル)ブチル)フェノール
MeOH-EA中、室温で、Pd/Cを用いて先のアルキンを1気圧で水素化し、5.0当量のペンタメチルベンゼンを含む-78℃の残渣(0.05M)のDCM溶液に2.8当量のBCl3(1.0M)を添加して1時間撹拌することにより残渣を脱保護した。混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、rtに昇温させた。相を分離し、水層をDCMで抽出し、有機層を合わせた。これをNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(ヘキサン-EA;0~70%)を用いたISCOにより精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.62-1.72(m、2H) 1.83(quin、J=7.63Hz、2H) 2.58(t、J=7.63Hz、2H) 3.05(t、J=7.43Hz、2H)5.41(brs、1H) 6.65-6.77(m、2H) 7.01(m、J=8.61Hz、2H) 7.18(d、J=3.13Hz、1H) 7.67(d、J=3.52Hz、1H)。
工程5:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(チアゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
先のフェノールおよび対応するオキサゾールを用いて、化合物102、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.58(m、J=7.04Hz、2H) 1.64-1.74(m、2H) 2.53(t、J=7.43Hz、2H) 2.98(t、J=7.43Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.92(m、J=8.61Hz、2H) 7.09(m、J=8.61Hz、2H) 7.37(d、J=16.80Hz、1H) 7.52(d、J=3.52Hz、1H) 7.57(d、J=16.80Hz、1H) 7.62(br。d、J=8.50Hz、1H) 7.65(d、J=3.13Hz、1H) 7.76(br。d、J=11.00Hz、1H) 8.14(t、J=8.00Hz、1H) 8.24(s、1H)。LRMS+H+= 503.1。
化合物108:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリミジン-5-イル)ブチル)フェノキシ) メチル)オキサゾール
工程1:2-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリミジン
2-ブロモピリミジンを用いて、化合物107、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。LRMS+H+=315.0。
工程2:4-(4-(ピリミジン-5-イル)ブチル)フェノール
化合物107、工程4と同様の方法で本化合物を製造した。LRMS+H+=229.2。
工程3:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリミジン-5-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
先のフェノールを用いて、化合物102、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.55(quint、J=7.40Hz、2H) 1.73(quint、J=7.60Hz、2H) 2.53(t、J=7.63Hz、2H) 2.85(t、J=7.43Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.92(m、J=8.61Hz、2H) 7.08(m、J=8.22Hz、2H) 7.29(t、J=4.89Hz、1H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.82Hz、1H) 7.62(d、J=8.22Hz、1H) 7.76(d、J=10.96Hz、1H) 8.14(t、J=7.63Hz、1H) 8.24(s、1H) 8.68(d、J=4.70Hz、2H)。LRMS+H+=498.2。
化合物109:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル メタンスルホネート
3-(4-メトキシフェノキシ)プロパン-1-オール(1.045g、5.73mmol)から出発して、化合物1、工程1と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 2.20(t、J=6.06Hz、2H) 2.99(s、3H) 3.77(s、3H) 4.04(t、J=5.87Hz、2H) 4.44(t、J=6.26Hz、2H) 6.83(s、4H)。
工程2:1-(3-アジドプロポキシ)-4-メトキシベンゼン
3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル メタンスルホネート(0.6g、2.305mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液にアジ化ナトリウム(0.225g、3.46mmol)を添加した。反応混合物を50℃で16時間加熱し、その後20℃まで冷却し、水(3ml)でクエンチした。反応混合物をEt2O(3×10ml)で抽出し、有機層を水(10ml)および塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.46g、96%)を油状物質として得た。1H NMR(400MHz、MeOH-d4)δ ppm 2.03(t、J=6.26Hz、2H) 3.51(t、J=6.65Hz、2H) 3.77(s、2H) 4.00(t、J=5.87Hz、2H) 6.84(s、3H)。
工程3:1-(3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール
マイクロウェーブ管中、1-(3-アジドプロポキシ)-4-メトキシベンゼン(0.3g、1.45mmol)および酢酸ビニル(3.96ml、43.4mmol)の混合物を120℃で21時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をRediSep(登録商標)カラム(DCM~40% AcOEt DCM溶液)を用いたISCOにより精製して表題化合物(0.27g、収率80%)を無色油状物質として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 2.38(quin、J=6.26Hz、2H) 3.77(s、2H) 3.89(t、J=5.87Hz、2H) 4.62(t、J=6.85Hz、2H) 6.76 -6.88(m、3H) 7.54(s、1H) 7.69(s、1H)。
工程4:4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェノール
化合物1、工程4と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 2.32(t、J=5.87Hz、2H) 3.83(t、J=5.67Hz、2H) 4.58(t、J=6.85Hz、2H) 6.71(d、J=1.57Hz、4H) 7.55(s、1H) 7.64(s、1H)。
工程5:(E)-4-((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル) オキサゾール
化合物1、工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 2.39(t、J=6.06Hz、2H) 3.90(t、J=5.67Hz、2H) 4.62(t、J=6.85Hz、2H) 4.99(s、2H) 6.76-6.86(m、2H) 6.88-6.99(m、2H) 7.13(d、J=16.82Hz、1H) 7.33-7.48(m、2H) 7.55(s、1H) 7.59-7.72(m、3H)。LRMS+H+=489.1。
化合物110:(E)-4-((4-(4-(2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:2-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-2H-テトラゾール
化合物90の製造において、位置異性体として本化合物を単離した。LRMS+H+=233.1。
工程2:4-(4-(2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノール
化合物1、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.58-1.68(m、2H) 1.92-2.11(m、2H) 2.56-2.63(m、2H) 4.78(s、0 H) 4.65(t、J=7.04Hz、2H) 6.69-6.80(m、2H) 7.01(m、J=8.61Hz、2H) 8.49(s、1H)。
工程3:(E)-4-((4-(4-(2H-テトラゾール-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物1、工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.63(t、J=7.63Hz、2H) 1.95-2.15(m、2H) 2.61(t、J=7.43Hz、2H) 4.65(t、J=7.04Hz、2H) 5.02(s、2H) 6.91(d、J=8.22Hz、2H) 7.03-7.19(m、3H) 7.33-7.49(m、2H) 7.57-7.76(m、3H) 8.49(s、1H)。HRMS+H+:488.1747。
化合物111:4-((E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)スチリル)-2-((E)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル) オキサゾール
工程1:(E)-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)トリフェニルホスホニウム クロライド
トリフェニルホスフィン(0.113g、0.429mmol)と(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.125g、0.409mmol)の混合物のACN(4.09ml)溶液を95℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEAに溶解し、溶媒を再び除去した。固体を得て、これを2~3% EA エチルエーテル溶液中で撹拌した。固体をろ過し、真空下で乾燥させて0.092gの表題化合物を得た。LRMS+H+:532.2。
工程2:4-(4-ヒドロキシブト-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド
4-ブロモベンズアルデヒドを用いて化合物102、工程1と同様の方法で本化合物を製造した。
工程3:4-(4-ヒドロキシブチル)ベンズアルデヒド
先のアルデヒド(0.400g、2.3mmol)およびPd/C(0.040g)の混合物のEA(23ml)溶液を、完了するまで水素化した。混合物をろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx-EA;0~60%)を用いたISCOにより精製して0.147gの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.59-1.66(m、2H) 1.68-1.80(m、2H) 2.73(t、J=7.63Hz、2H) 3.68(t、J=6.26Hz、2H) 7.35(m、J=7.83Hz、2H) 7.80(m、J=8.22Hz、2H) 9.97(s、1H)。
工程4:4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ベンズアルデヒド
化合物109、工程1、2および3と同様の方法で、先のアルコールから本化合物を製造し、次の工程で直接使用した。
工程5:4-((E)-4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)スチリル)-2-((E)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
室温で、(E)-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(0.092g、0.161mmol)と4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ベンズアルデヒド(0.037g、0.161mmol)のEtOH(0.538ml)溶液に固体のカリウムt-ブトキシド(0.020g、0.178mmol)を添加した。4時間撹拌し、反応物を水でクエンチし、EAで希釈した。層を分離し、水層をEAで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。残渣をSiO2に吸着させ、RediSep(登録商標)カラム(ヘキサン-EA;0~100%)を用いたISCOにより精製して0.041gのcisおよびtrans混合物を得た。6mgの混合物を5% ヨウ素トルエン溶液に溶解し、100℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEAに溶解し、溶媒を再び除去して4.5mgのトランス付加体を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.55(quint、J=7.40Hz、2H) 1.73(quint、J=7.60Hz、2H) 2.53(t、J=7.63Hz、2H) 2.85(t、J=7.43Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.92(m、J=8.61Hz、2H) 7.08(m、J=8.22Hz、2H) 7.29(t、J=4.89Hz、1H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.82Hz、1H) 7.62(d、J=8.22Hz、1H) 7.76(d、J=10.96Hz、1H) 8.14(t、J=7.63Hz、1H) 8.24(s、1H) 8.68(d、J=4.70Hz、2H)。LRMS+H+= 483.1。
化合物112:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール
工程1:5-フルオロベンゾフラン-2-カルボキサミド
5-フルオロベンゾフラン-2-カルボン酸を用いて、化合物76 工程4と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.14(brs、1H)、7.72(brs、1H)、7.67(dd、J=9.0、4.3Hz、1H)、7.59(dd、J=8.6、2.7Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.30(td、J=9.2、2.7Hz、1H)。
工程2:4-(クロロメチル)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール
先の中間体を用いて、化合物61 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.39(s、1H)、7.78(dd、J=9.0、4.3Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.59(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.33(td、J=9.4、2.7Hz、1H)、4.78(s、2H)。
工程3:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール
化合物1 工程5と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.40(s、1H)、8.11(s、1H)、7.77(dd、J=9.0、4.3Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.63(s、1H)、7.58(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.32(td、J=9.2、2.7Hz、1H)、7.07-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.91-7.00(m、J=8.6Hz、2H)、5.05(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.54(t、J=7.8Hz、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物113:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)オキサゾール
工程1:5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を用いて、化合物76 工程4と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.26(brs、1H)、8.00-8.09(m、2H)、7.77(dd、J=9.8、2.7Hz、1H)、7.65(brs、1H)、7.34(td、J=9.0、2.7Hz、1H)。
工程2:4-(クロロメチル)-2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)オキサゾール
先の中間体を用いて、化合物61 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.34(s、1H)、8.13(dd、J=8.8、4.9Hz、1H)、8.08(s、1H)、7.81(dd、J=9.6、2.5Hz、1H)、7.38(td、J=9.0、2.3Hz、1H)、4.76(s、2H)。
工程3:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)オキサゾール
化合物1 工程5に従って、本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.36(s、1H)、8.09-8.15(m、2H)、8.06(s、1H)、7.81(dd、J=9.6、2.5Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.37(td、J=9.0、2.7Hz、1H)、7.07-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.92-6.99(m、J=8.6Hz、2H)、5.03(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.54(t、J=7.4Hz、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.5Hz、2H)。
化合物114:エチル(E)-1-(4-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
(E)-4((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールおよびプロピオン酸エチルを用いて、化合物4と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.29(t、J=7.04Hz、3H) 1.47(quin、J=7.60Hz、2H) 1.84(quin、J=7.40Hz、2H) 2.51-2.57(m、2H) 4.30(q、J=7.17Hz、2H) 4.43(t、J=7.04Hz、2H) 4.98(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.10(d、J=8.61Hz、2H) 7.34(d、J=16.43Hz、1H) 7.61(d、J=16.43Hz、1H) 7.76(m、J=8.22Hz、2H) 7.95(d、J=8.22Hz、2H) 8.23(s、1H) 8.78(s、1H)。LRMS+H+= 541.1。
化合物115:(E)-4-((4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)メチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:(4-(クロロメチル)フェノキシ)トリイソプロピルシラン
0℃で、(4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール(1.5g、5.35mmol)のDCM(10.70ml)溶液に塩化チオニル(0.624ml、8.56mmol)を滴下添加した。添加後、氷浴を除き、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCM(20ml)で希釈し、水(3X10ml)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をISCO カラム(Hx~20% AcOEt)により精製して表題化合物(1.3g、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.09(d、J=7.04Hz、18H) 1.19-1.30(m、3H) 4.55(s、2H) 6.84(d、J=8.61Hz、2H) 7.23(d、J=8.61Hz、2H)。
工程2:4-((2-アジドエトキシ)メチル)フェノール
冷却した2-アジドエタノール(0.140g、1.606mmol)のDMF(3ml)溶液に水素化ナトリウム(0.039g、1.606mmol)を添加し、Bu4NI(9.42mg、0.067mmol)を添加した。15分後、(4-(クロロメチル)フェノキシ)トリイソプロピルシラン(0.4g、1.3mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物をAcOEt(20ml)で希釈し、セライトろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。残渣をRediSep(登録商標)カラム(DCM/EA;0~40%)を用いたISCOにより精製して0.060g(23%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 3.39(t、J=5.09Hz、2H) 3.63(t、J=5.09Hz、2H) 3.81(s、2H) 4.51(s、2H) 6.89(d、J=8.61Hz、1H) 7.28(d、J=8.61Hz、1H)。
工程3:4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)メチル)フェノール
マイクロウェーブ管中、4-((2-アジドエトキシ)メチル)フェノール(0.06g、0.311mmol)と酢酸ビニル(0.851ml、9.32mmol)の混合物を120℃で21時間加熱した。混合物を真空下で濃縮乾固させ、さらに精製することなく次の反応での使用に十分純粋な所望の4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)メチル)フェノール(64mg、0.29mmol、収率94%)を無色油状物質として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 3.82(t、J=5.09Hz、2H) 4.41(s、2H) 4.58(t、J=5.09Hz、2H) 5.09(s、1H) 6.80(m、J=8.22Hz、2H) 7.11(m、J=8.22Hz、2H) 7.69(d、J=4.30Hz、2H)。
工程4:(E)-4-((4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)メチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物32と同様の方法で、先のフェノールおよび(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールから本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 3.83(t、J=5.09Hz、2H) 4.44(s、2H) 4.58(t、J=5.09Hz、2H) 5.04(s、2H) 6.96(d、J=8.61Hz、2H) 7.09-7.21(m、3H) 7.38(d、J=10.56Hz、1H) 7.44(d、J=8.22Hz、1H) 7.58-7.75(m、5H)。LRMS+H+=489.2。
化合物116:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-クロロ-2-フルオロスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロスチリル)-4-(クロロメチル)オキサゾール
化合物3A/B 工程1および2と同様の方法で、対応する(E)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アクリル酸から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.21(s、1H)、7.96(t、J=8.4Hz、1H)、7.48-7.58(m、2H)、7.37(dd、J=8.6、1.6Hz、1H)、7.25(d、J=16.8Hz、1H)、4.71(s、2H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4-クロロ-2-フルオロスチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.22(s、1H)、8.11(s、1H)、7.95(t、J=8.4Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.48-7.58(m、2H)、7.37(d、J=8.6Hz、1H)、7.25(d、J=16.8Hz、1H)、7.05-7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(d、J=8.2Hz、2H)、4.98(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.48(quin、J=7.5Hz、2H)。LRMS+H+=453.1。
化合物117:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-クロロ-4-フルオロスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-2-(2-クロロ-4-フルオロスチリル)-4-(クロロメチル)オキサゾール
化合物3A/B 工程1および2と同様の方法で、対応する(E)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アクリル酸から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.21(s、1H)、8.09(dd、J=8.6、6.3Hz、1H)、7.72(d、J=16.0Hz、1H)、7.56(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.32(td、J=8.6、2.7Hz、1H)、7.25(d、J=16.0Hz、1H)、4.72(s、2H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-クロロ-4-フルオロスチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.22(s、1H)、8.04-8.13(m、2H)、7.67-7.76(m、2H)、7.56(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.32(td、J=8.5、2.5Hz、1H)、7.25(d、J=16.4Hz、1H)、7.06-7.13(d、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.97(d、J=8.6Hz、2H)、4.98(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.5Hz、2H)。LRMS+H+=453.1。LRMS+H+= 453.1。
化合物118:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-クロロスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-クロロスチリル)オキサゾール
化合物3A/B 工程1および2と同様の方法で、対応する(E)-3-(2-クロロフェニル)アクリル酸から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.21(s、1H)、8.09(dd、J=8.6、6.3Hz、1H)、7.72(d、J=16.0Hz、1H)、7.56(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.32(td、J=8.6、2.7Hz、1H)、7.25(d、J=16.0Hz、1H)、4.72(s、2H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-クロロスチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.23(s、1H)、8.11(s、1H)、7.98-8.05(m、1H)、7.78(d、J=16.4Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.50-7.58(m、1H)、7.36-7.44(m、2H)、7.27(d、J=16.4Hz、1H)、7.05-7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.91-6.98(d、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+= 435.1。
化合物119:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2,4-ジクロロスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2,4-ジクロロスチリル)オキサゾール
化合物3A/B 工程1および2と同様の方法で、対応する(E)-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリル酸から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.22(s、1H)、8.05(d、J=8.6Hz、1H)、7.67-7.76(m、2H)、7.50(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.30(d、J=16.4Hz、1H)、4.72(s、2H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2,4-ジクロロスチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.24(s、1H)、8.11(s、1H)、8.05(d、J=8.6Hz、1H)、7.67-7.75(m、3H)、7.50(dd、J=8.6、2.0Hz、1H)、7.31(d、J=16.4Hz、1H)、7.06-7.13(d、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(d、J=8.2Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.80(quin、J=7.2Hz、2H)、1.47(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=469.1。
化合物120:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3,4,5-トリフルオロスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-4-(クロロメチル)-2-(3,4,5-トリフルオロスチリル)オキサゾール
化合物58 工程1~3と同様の方法で、対応するアルデヒドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:7.48-7.63(m、3H)、7.36(d、J=15.7Hz、1H)、7.21(brs、1H)、6.64(d、J=15.7Hz、1H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3,4,5-トリフルオロスチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.22(s、1H)、8.11(s、1H)、7.80(dd、J=9.0、7.0Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.49(d、J=16.4Hz、1H)、7.30(d、J=16.4Hz、1H)、7.05-7.14(m、J=8.6Hz、2H)、6.89-6.98(m、J=8.2Hz、2H)、4.97(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=455.2。
化合物121:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3,4-ジフルオロスチリル)オキサゾール
工程1:(E)-4-(クロロメチル)-2-(3,4-ジフルオロスチリル)オキサゾール
化合物58 工程1~3と同様の方法で、対応するアルデヒドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.18(s、1H)、7.93(ddd、J=12.1、7.8、2.0Hz、1H)、7.56-7.62(m、1H)、7.42-7.56(m、2H)、7.21(d、J=16.4Hz、1H)、4.70(s、2H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(3,4-ジフルオロスチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.20(s、1H)、8.11(d、J=0.8Hz、1H)、7.92(ddd、J=12.1、7.8、2.0Hz、1H)、7.70(d、J=0.8Hz、1H)、7.55-7.62(m、1H)、7.41-7.55(m、2H)、7.22(d、J=16.4Hz、1H)、7.05-7.13(d、J=8.6Hz、2H)、6.88-6.98(m、2H)、4.97(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.42-1.54(m、2H)。LRMS+H+=437.2。
化合物122:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾニトリル
工程1:(E)-4-(2-(4-(クロロメチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾニトリル
化合物58 工程1~3と同様の方法で、対応するアルデヒドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.25(s、1H)、8.14(t、J=7.8Hz、1H)、7.96(dd、J=11.0、1.2Hz、1H)、7.77(d、J=9.0Hz、1H)、7.58(d、J=16.8Hz、1H)、7.42(d、J=16.8Hz、1H)、4.72(s、2H)。
工程2:(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾニトリル
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.27(s、1H)、8.14(t、J=8.0Hz、1H)、8.11(d、J=0.8Hz、1H)、7.95(dd、J=10.6、1.2Hz、1H)、7.76(dd、J=8.2、1.2Hz、1H)、7.68-7.72(m、1H)、7.57(d、J=16.8Hz、1H)、7.42(d、J=16.8Hz、1H)、7.06-7.12(d、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.97(m、2H)、4.99(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.56(m、2H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.41-1.54(m、2H)。LRMS+H+=444.2。
化合物123:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)スチリル)オキサゾール
工程1:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)スチリル)オキサゾール
化合物58 工程1~3と同様の方法で、対応するアルデヒドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.26(s、1H)、8.22(t、J=7.6Hz、1H)、7.86(dd、J=10.0、1.4Hz、1H)、7.80(dd、J=8.0、1.4Hz、1H)、7.61(d、J=16.4Hz、1H)、7.42(d、J=16.8Hz、1H)、4.73(s、2H)、3.30(s、3H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)スチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.27(s、1H)、8.22(t、J=7.8Hz、1H)、8.08-8.13(m、1H)、7.86(dd、J=10.0、1.8Hz、1H)、7.80(dd、J=8.2、1.6Hz、1H)、7.70(d、J=0.8Hz、1H)、7.60(d、J=16.8Hz、1H)、7.43(d、J=16.4Hz、1H)、7.05-7.13(d、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(m、2H)、5.00(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、3.30(s、3H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=497.2。
化合物124:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール
工程1:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール
化合物58 工程1~3と同様の方法で、対応するアルデヒドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.22(s、1H)、8.07(t、J=8.6Hz、1H)、7.55(d、J=16.4Hz、1H)、7.50(d、J=12.5Hz、1H)、7.32(d、J=9.0Hz、1H)、7.27(d、J=16.8Hz、1H)、4.71(s、2H)。
工程2:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.23(s、1H)、8.09-8.13(m、1H)、8.06(t、J=8.8Hz、1H)、7.67-7.73(m、1H)、7.46-7.59(m、2H)、7.23-7.35(m、2H)、7.05-7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.89-6.98(d、2H)、4.98(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.42-1.54(m、2H)。LRMS+H+=503.1。
化合物125:メチル (E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾエート
工程1:メチル(E)-4-(2-(4-(クロロメチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾエート
化合物58 工程1~3と同様の方法で、対応するアルデヒドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.24(s、1H)、8.08(t、J=7.8Hz、1H)、7.73-7.84(m、2H)、7.60(d、J=16.4Hz、1H)、7.37(d、J=16.8Hz、1H)、4.72(s、2H)、3.88(s、3H)。
工程2:メチル(E)-4-(2-(4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾエート
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.26(s、1H)、8.04-8.12(m、2H)、7.82(dd、J=8.0、1.4Hz、1H)、7.77(dd、J=11.2、1.4Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.59(d、J=16.4Hz、1H)、7.38(d、J=16.4Hz、1H)、7.06-7.12(d、J=8.2Hz、2H)、6.90-6.97(d、J=8.6Hz、2H)、4.99(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、3.88(s、3H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+= 477.2。
化合物126:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
工程1:エチル 5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
NaNO2(2.320g、33.6mmol)の水(NaNO2)(8.69ml、482mmol)溶液を20分間かけて4-フルオロ-2-ニトロアニリン(5g、32.0mmol)の水(アニリン)(11.14ml、618mmol)および濃HCl(13.15ml、160mmol)溶液に添加した。それとは別に、0~5℃に冷却したエチル 2-メチルアセトアセテート(4.66ml、32.0mmol)のEtOH(33.1ml、567mmol)にKOH 45重量%水溶液(8.23ml、96mmol)を添加し、氷冷水(66.1ml、3667mmol)を添加し、10分間撹拌した。この溶液に最初の溶液を滴下添加し、一晩撹拌した。橙色懸濁液と大きな黒色の塊が形成された。反応混合物を抽出し、Et2O(3×100ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2×100ml)、塩水(100ml)で。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させて粗製のエチル (E)-エチル 2-(2-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ)プロパノエート(7.30g、27.1mmol、収率85%)を得た。
先の化合物のポリリン酸(41.5ml、873mmol)溶液を110℃で1時間加熱し、その後75℃に冷却した。3時間後、混合物を20℃まで冷却し、水(100ml)を添加して30分間撹拌した。その後EA(600ml)を添加し、水層を飽和NaHCO3(300ml)で中和した(中性pH付近ではない)。さらに水(500ml)を添加し、その後固体のNaHCO3(約250g)を添加した。さらに水(500ml)およびEtOAc(500ml)を添加し、混合物をろ過した。固体を水(500ml)およびEtOAc(500ml)で洗浄した。層を分離し、有機層を水(500ml)および塩水(300ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して3.42gの褐色固体を得た。残渣をRediSep Gold カラム(Hex/EtOAc)を用いたISCOにより精製した。粗生成物を溶解してプレカラムに充填した(粗製物をEtOAcに溶解した)。2回目の精製を要し、エチル 5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(585mg、収率8.55%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:11.59(brs、1H)、8.18(dd、J=9.0、2.3Hz、1H)、8.12(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.44(s、1H)、4.39(q、J=7.0Hz、2H)、1.36(t、J=7.0Hz、3H)。
工程2:5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル 5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(0.585g、2.320mmol)のエタノール(5.76ml、99mmol)溶液に水酸化カリウム(0.390g、6.96mmol)の水(1.529ml、85mmol)溶液を添加し、20℃で撹拌した。室温で1時間後、で2時間撹拌した。これを濃縮乾固させ、60℃に加熱することにより、粗製物を水(30ml)に溶解した。HCl(3.02ml、6.03mmol)を添加し、結晶化を開始した。20℃まで冷却し、1時間撹拌した。固体をろ過し、ケーキを水(2×2.5ml)で洗浄し、重量が安定するまで、真空下で乾燥させた(500mg、収率96%)。1H NMR(DMSO-d6) δ:10.80(brs、1H)、8.05-8.08(m、J=2.3、2.3、2.3Hz、1H)、8.02-8.05(m、1H)、7.12(s、1H)
工程3:4-(クロロメチル)-2-(5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
化合物3A/B 工程1および2と同様の方法で、先のカルボン酸から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:11.95(brs、1H)、8.40(s、1H)、8.03-8.13(m、2H)、7.39(s、1H)、4.80(s、2H)。
工程4:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
0℃に冷却したNaH 60重量%(6.39mg、0.160mmol)のDMF(565μl、7.29mmol)懸濁液に、4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(26.2mg、0.121mmol)を添加した。これを20℃に昇温させ、30分間撹拌し、再び0℃まで冷却した。4-(クロロメチル)-2-(5-フルオロ-7-ニトロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール(35mg、0.118mmol)を添加し、これを0℃で1時間撹拌し、一晩かけてゆっくりと20度まで昇温させた。反応が完了するまで、さらにNaH 約60重量%を添加した。42時間後、HPLCl MeOH(565μl、13.97mmol)、水(565μl、31.4mmol)を添加し、結晶化を開始した。3時間撹拌後、固体を回収し、ケーキをMeOH:水(1:1、3×0.5ml)、ヘキサン(3×1ml)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、高真空下で乾燥させた。(47mg、収率83%)。1H NMR(DMSO-d6) δ:11.97(brs、1H)、8.41(s、1H)、8.10-8.13(m、1H)、8.06(dq、J=9.0、2.1Hz、2H)、7.68-7.73(m、1H)、7.36(s、1H)、7.08-7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.93-7.01(m、2H)、5.06(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.54(t、J=7.8Hz、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=477.2。
化合物127:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
工程1:4-(クロロメチル)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
化合物3A/B 工程1および2と同様の方法で、4-(クロロメチル)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:12.19(brs、1H)、8.27(s、1H)、7.65(dd、J=8.6、5.5Hz、1H)、7.15(dd、J=10.0、2.2Hz、1H)、7.11(d、J=1.6Hz、1H)、6.90-6.99(m、1H)、4.77(s、2H)。
工程2:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールを製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:12.18(s、1H)、8.30(s、1H)、8.11(s、1H)、7.70(s、1H)、7.65(dd、J=8.8、5.7Hz、1H)、7.14(dd、J=10.0、2.2Hz、1H)、7.10(d、J=8.2Hz、3H)、6.90-6.99(m、3H)、5.03(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=432.1。
化合物128:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して、化合物127と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:12.56(s、1H)、8.33(s、1H)、8.11(s、1H)、7.70(s、1H)、7.07-7.14(m、3H)、7.04(dd、J=9.2、1.8Hz、1H)、6.88-6.99(m、3H)、5.04(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=450.1。
化合物129:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-ニトロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
6-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して、化合物127と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:12.90(brs、1H)、8.42(s、1H)、8.31(d、J=1.6Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.95(dd、J=8.8、2.2Hz、1H)、7.85(d、J=9.0Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.29(s、1H)、7.07-7.13(d、J=8.2Hz、2H)、6.93-6.99(d、J=8.2Hz、2H)、5.07(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.5Hz、2H)。LRMS+H+=459.1。
化合物130:(E)-4-((4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オールおよび3-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール
化合物2 工程1と同様の方法でこれらの化合物を製造し、混合物として次の反応に用いた。最初の化合物についての1H NMR(CDCl3) δ 2.00(brs、1H) 2.14(quin、J=6.20Hz、2H) 3.65(t、J=5.87Hz、2H) 4.56(t、J=6.65Hz、2H) 7.59(s、1H) 7.71(s、1H)および2つ目の化合物 δ ppm 0.32(s、9H) 2.13(quint、J=6.20、2H) 3.65(t、J=5.67Hz、2H) 4.54(t、J=6.65Hz、2H) 7.54(s、1H)。
工程2:4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノール
化合物1 工程1に記載の方法と同様の方法により、先のアルコールの混合物をメタンスルホネートへと変換し、粗製物をDMF中、4-メトキシベンゼンチオールおよび炭酸カリウムとともに60℃で一晩撹拌した。その後、これを水-EAで希釈し、分離し、水層をEAで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。得られた粗製物をHBr水溶液(48%)中で一晩加熱し、その後溶媒を除去した。残渣をEA-NaHCO3(水)で希釈し、pHをほぼ中性に調整した。有機相を分離し、driedおよび溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx/EA;20~100%)を用いたISCOにより精製して表題化合物。LRMS+H+=236.1。
工程3:(E)-4-((4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のフェノールおよび対応するクロライドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:2.01(quint、J=7.00、7.00、7.00、7.00、7.00、7.00Hz、2H) 2.80(t、J=7.24Hz、2H) 4.46(t、J=6.85Hz、2H) 5.02(s、2H) 6.98-7.03(m、2H) 7.28-7.34(m、2H) 7.38(d、J=16.82Hz、1H) 7.58(d、J=16.43Hz、1H) 7.63(d、J=7.83Hz、1H) 7.68-7.71(m、1H) 7.76(d、J=9.78Hz、1H) 8.09(d、J=0.78Hz、1H) 8.14(t、J=8.02Hz、1H) 8.26(s、1H)。LRMS+H+=504.9。
化合物131:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)チアゾール
工程1:(E)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
化合物3A/B 工程1と同様の方法で、対応するカルボン酸から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:6.83(d、J=16.04Hz、1H) 7.31(brs、1H) 7.50(d、J=16.04Hz、1H) 7.64(d、J=7.83Hz、1H) 7.68-7.80(m、2H) 7.85-7.93(m、1H)。
工程2:(E)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エンチオアミド
25mlの丸底フラスコに(E)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド(0.4g、1.716mmol)のTHF(7.80ml、95mmol)溶液を添加して無色溶液を得た。先のアミド(0.4g、1.716mmol)のTHF(7.80ml、95mmol)溶液にローソン試薬(0.416g、1.029mmol)を添加し、rtで一晩撹拌した。その後、これを48時間加熱還流した。さらに16時間、還流温度で撹拌を継続し、その後20℃まで冷却し、濃縮乾固させた。粗製物をCH2Cl2(7.78ml、121mmol)に溶解し、シリカゲル(3g)を添加した。減圧下で濃縮し、残渣をRediSep カラム(Hex/EtOAc;0~100%)を用いたISCOにより精製して表題化合物(245mg、0.983mmol、収率57.3%)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:9.78(brs、1H)、9.46(brs、1H)、7.92(t、J=7.8Hz、1H)、7.79(d、J=10.6Hz、1H)、7.74(d、J=15.7Hz、1H)、7.65(d、J=8.2Hz、1H)、7.18(d、J=15.7Hz、1H)。
工程3:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)チアゾール
密封したバイアル中で、(E)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ-2-エンチオアミド(100mg、0.401mmol)および1,3-ジクロロプロパン-2-オン(61.1mg、0.481mmol)の混合物のEtOH(820μl、14.04mmol)溶液を1時間加熱還流(約85℃)した。溶媒を除去し、残渣をRediSep カラム(Hex/EtOAc;0~50%)を用いたISCOにより精製して表題化合物(69mg、0.214mmol、収率53.5%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.13(t、J=7.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.77(d、J=11.0Hz、1H)、7.73(d、J=16.4Hz、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、7.58(d、J=16.4Hz、1H)、4.87(s、2H)。
工程4:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)チアゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のクロライドおよび対応するフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.08-8.17(m、2H)、7.69-7.80(m、4H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、7.58(d、J=16.4Hz、1H)、7.06-7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.91-6.99(d、J=8.6Hz、2H)、5.16(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=503.1。
化合物132:(E)-4-(((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェニル)チオ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:O-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェニル) ジメチルカルバモチオエート
4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール(0.3g、1.476mmol)のDMF(5.88ml、76mmol)溶液にジメチルチオカルバモイルクロライド(0.365g、2.95mmol)を添加し、これを70℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(18ml)に注ぎ、Et2O(5x15ml)で抽出した。合わせた有機層を1重量% NaOH(10ml)水溶液、塩水(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色油状物質。残渣をRediSep カラム(Hex/EtOAc;0~100%)を用いたISCOにより精製して表題化合物(236mg、0.813mmol、収率55.1%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.17(s、1H)、7.74(s、1H)、7.16-7.27(d、J=8.2Hz、2H)、6.93-7.02(d、J=8.2Hz、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、3.35(s、3H)、3.29(s、3H)、2.52-2.59(m、2H)、2.14(quin、J=7.4Hz、2H)。
工程2:S-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェニル) ジメチルカルバモチオエート
O-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェニル)ジメチルカルバモチオエート(230mg、0.792mmol)のジフェニルエーテル(1206μl、7.58mmol)溶液をマイクロウェーブ中に静置し、250℃で10時間加熱した。残渣をRediSep カラム(ヘキサン)を用いたISCOにより精製した。粗生成物を溶解し、プレカラム(中、10g SiO2、粗製物をMeOHに溶解した)に充填した。回収フラクション:なし。これはPhOPhを除去するために実施した。残渣を上記で調整したドライパックを備えたRediSep 12g カラム(Hex/EtOAc)を用いたISCOにより精製して表題化合物(129mg、収率56.1%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.17(s、1H)、7.74(s、1H)、7.32-7.38(d、J=7.8Hz、2H)、7.22-7.28(d、J=7.8Hz、2H)、4.40(t、J=7.0Hz、2H)、3.03(brs、3H)、2.92(brs、3H)、2.55-2.62(m、2H)、2.14(quin、J=7.4Hz、2H)。
工程3:4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)ベンゼンチオール
S-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェニル) ジメチルカルバモチオエート(130mg、0.448mmol)のTHF(578μl、7.05mmol)溶液にKOH(60.3mg、1.074mmol)のMeOH(230μl、5.69mmol)溶液を添加した。これを一晩撹拌し、終了時に混合物を水(5ml)に注ぎ、HCl(187μl、1.119mmol)で酸性化した。水層をEtOAc(10ml)で抽出し、有機層を水(5ml)、塩水(5ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をRediSep カラム(CH2Cl2/MeOH;0~50%)を用いたISCOにより精製した。粗生成物を溶解し、プレカラム(小、4g SiO2、粗製物をCH2Cl2に溶解した)に充填して表題化合物(56mg、収率57.0%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.15(s、1H)、7.73(s、1H)、7.18-7.23(m、J=8.2Hz、2H)、7.05-7.12(m、2H)、5.28(s、1H)、4.36(t、J=7.2Hz、2H)、2.43-2.48(m、2H)、2.09(quin、J=7.5Hz、2H)。LRMS+H+=220.1。
工程4:(E)-4-(((4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)フェニル)チオ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のチオールおよび対応するクロライドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.09-8.18(m、2H)、7.97(s、1H)、7.77(d、J=10.6Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.63(d、J=8.2Hz、1H)、7.53(d、J=16.4Hz、1H)、7.28-7.38(m、3H)、7.16(d、J=8.2Hz、2H)、4.37(t、J=7.0Hz、2H)、4.12(s、2H)、2.52-2.56(m、2H)、2.11(quin、J=7.4Hz、2H)。LRMS+H+=489.2。
化合物133:(E)-4-(((6-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:4-(4-メトキシフェニル)ブト-3-イン-1-オール
脱気した2-ブロモ-5-メトキシピリジン(1.00g、5.3mmol)およびブト-3-イン-1-オール(0.224g、3.19mmol)のEt3N(17.79ml、128mmol)溶液にヨウ化銅(I)(0.018g、0.096mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.067g、0.096mmol)を添加した。これを80℃で一晩撹拌した。その後、ろ過し、溶媒を除去した。粗製物をISCO カラム(DCM-MeOH;0-15%)を用いて精製して表題化合物(1.3g、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 2.70(t、J=6.26Hz、2H) 3.74-3.92(m、5H) 7.13(dd、J=8.61、2.74Hz、1H) 7.34(d、J=8.61Hz、1H) 8.23(brs、1H)。
工程2:4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-オール
水素バルーンを用いて、先のアルキン(0.41g、2.3mmol)をメタノール-酢酸エチル(1/1;158ml)中、10% パラジウム炭素を用いて一晩水素化した。混合物をろ過し、溶媒を除去して表題化合物(0.33g、79%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.31-1.46(m、2H) 1.57(quin、J=7.63Hz、2H) 2.54(t、J=7.63Hz、2H) 3.39(q、J=6.26Hz、2H) 4.36(t、J=5.28Hz、1H) 7.16(m、J=8.22Hz、2H) 7.45(m、J=8.22Hz、2H)。
工程3:1-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
化合物1、工程2、方法Bと同様の方法で、先のアルコールから1-(4-アジドブチル)-4-メトキシベンゼンを製造し、その後化合物1 工程3と同様の方法で酢酸ビニルと処理して表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.55(quint、J=7.60Hz、2H) 1.80(quin、J=7.34Hz、1H) 2.66(t、J=7.63Hz、2H) 3.76(d、J=1.57Hz、3H) 4.37(t、J=6.85Hz、2H) 7.13(d、J=8.22Hz、1H) 7.27(dd、J=8.61、3.13Hz、1H) 7.68(s、1H) 8.09(s、1H) 8.15(d、J=3.13Hz、1H)。
工程4:4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノール
2-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)-5-メトキシピリジン(0.074、0.319mmol)の混合物のHBr(2ml、17.68mmol)溶液を105℃で一晩加熱し、その後120℃で8時間加熱した。窒素を15分間バブリングし、その後EAを添加し、混合物を固体のNa2CO3でクエンチした。層を分離し、水層をEAで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して表題化合物(0.060g、86%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.55(quint、J=7.60Hz、2H) 1.81(quint、J=7.40、Hz、2H) 2.62(t、J=7.63Hz、2H) 4.38(t、J=7.04Hz、2H) 6.91-7.08(m、2H) 7.70(d、J=0.78Hz、1H) 8.01(d、J=1.96Hz、1H) 8.10(d、J=0.78Hz、1H) 9.59(s、1H)。
工程5:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物3A/B 工程1~2と同様の方法で、(E)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:4.70(s、2H) 7.36(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.82Hz、1H) 7.62(d、J=8.22Hz、1H) 7.75(d、J=9.78Hz、1H) 8.13(t、J=7.83Hz、1H) 8.22(s、1H)。
工程6:(E)-4-(((6-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物32 工程2と同様の方法で、先のフェノール(工程4)および工程5のクロライドから本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.58(quin、J=7.63Hz、2H) 1.82(quin、J=7.34Hz、2H) 2.69(t、J=7.63Hz、2H) 4.39(t、J=6.85Hz、2H) 5.09(s、2H) 7.35-7.44(m、2H) 7.60(d、J=16.20Hz、1H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.79(d、J=10.96Hz、1H) 8.11(s、1H) 8.16(t、J=7.83Hz、1H) 8.26(d、J=3.13Hz、1H) 8.30(s、1H)。LRMS+H+=488.0。
化合物134:(E)-4-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ベンジル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:4-(4-ブロモフェニル)ブタン-1-オール
0℃の4-(4-ブロモフェニル)ブタン酸(1.0g、4.11mmol)のTHF(13.71ml)溶液にBH3・THF(6.17ml、6.17mmol)を添加し、rtで一晩撹拌した。再び冷却し、同量のBH3・THFを添加し、rtで一晩撹拌した。混合物をHOAc(2.5ml)でクエンチし、rtで30分間撹拌した。これをEAで希釈し、層を分離した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、これをろ過し、溶媒を除去して表題化合物(0.85g、90%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.31-1.46(m、2H) 1.57(quin、J=7.63Hz、2H) 2.54(t、J=7.63Hz、2H) 3.39(q、J=6.26Hz、2H) 4.36(t、J=5.28Hz、1H) 7.16(m、J=8.22Hz、2H) 7.45(m、J=8.22Hz、2H)。
工程2:1-(4-(4-ブロモフェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
化合物133 工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.42-1.56(m、2H) 1.74-1.85(m、2H) 2.57(t、J=7.83Hz、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 7.09-7.16(m、2H) 7.40-7.48(m、2H) 7.70(d、J=0.78Hz、1H) 8.11(d、J=0.78Hz、1H)。
工程3:1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
脱気した先のブロマイド(1.0当量)、酢酸カリウム(5.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5当量)およびPdCl2・dppf(0.2当量)の混合物を100℃で2時間加熱した。混合物をNH4Cl溶液およびEAで希釈した。層を分離し、水層をEAで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx/EA;20~100%)を用いたISCOにより精製して表題化合物(0.072g、61%)。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.28(s、12H) 1.51(quin、J=7.53Hz、2H) 1.80(quin、J=7.34Hz、1H) 2.61(s、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 7.18(m、J=7.83Hz、2H) 7.58(m、J=7.43Hz、2H) 7.70(s、1H) 8.10(s、1H)。
工程4:化合物134:(E)-4-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ベンジル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
先のトリアゾール(1.0当量)、炭酸ナトリウム(1.0当量)、(Ph3)P)4Pd(0.05当量)および(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールのkジョン合物を80℃で一晩加熱した。混合物をNH4Cl溶液およびEAで希釈した。層を分離し、水層をEAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(Hx/EA;5~100%)を用いたISCOにより精製して不純な化合物を得た。トルエン-EA(0~70%)を用いて2回目の精製を要し、表題化合物(0.015g、14%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.49(quin、J=7.63Hz、2H) 1.81(quin、J=7.60Hz、2H) 2.56(t、J=7.63Hz、2H) 3.82(s、2H) 4.39(t、J=7.04Hz、2H) 7.10(d、J=8.22Hz、2H) 7.18(d、J=7.83Hz、2H) 7.33(d、J=16.43Hz、1H) 7.51(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=8.22Hz、1H) 7.70(s、1H) 7.76(d、J=9.78Hz、1H) 7.92(s、1H) 8.07-8.19(m、2H)。LRMS+H+=471.1。
化合物135:(E)-4-((4-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
および
化合物136:(E)-N-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)ホルムアミド
工程1:(E)-4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-アミン
(E)-4-((4-(4-アジドブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(0.200g、0.43mmol)のTHF(0.29ml)溶液にPh3P(0.171g、0.65mmol)および水(0.012ml、0.65mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム(DCM-MeOH-NH4OH;77.5-22-2.5%;0~70%)を用いたISCOにより精製して0.168gのアミン生成物を得た。
工程2:(E)-N-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル) ホルムアミド
オルトギ酸トリエチル(0.055ml、0.33mmol)およびホルモヒドラジド(0.013g、0.22mmol)のMeOH(0.12ml)溶液を70℃で2.5時間加熱した。その後、先のアミン(0.080g、0.184mmol)を添加し、混合物を一晩加熱した。これをSiO2に吸着させRediSep(登録商標)カラム(Hex/EtOAc;0~100%、MeOH(7%) EA溶液)を用いたISCOにより精製して12mgの化合物135;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.45(m、2H) 1.47-1.58(m、2H) 3.09(q、J=6.65Hz、2H) 5.00(s、2H) 6.91-6.98(m、2H) 7.12(m、J=8.61Hz、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.82Hz、1H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.78(d、J=9.78Hz、1H) 7.93-8.05(m、2H) 8.16(t、J=7.83Hz、1H) 8.27(s、1H)、および54mgの化合物136、(E)-N-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)ホルムアミド 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.32-1.45(m、2H) 1.47-1.58(m、2H) 3.09(q、J=6.65Hz、2H) 5.00(s、2H) 6.91-6.98(m、2H) 7.12(d、J=8.61Hz、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.82Hz、1H) 7.65(d、J=8.22Hz、1H) 7.78(d、J=9.78Hz、1H) 7.93-8.05(m、2H) 8.16(t、J=7.83Hz、1H) 8.27(s、1H)を得た。
化合物137:(E)-4-(4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
80℃の(E)-4-(4-((2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブタン-1-アミン(0.025g、0.058mmol)のi-プロパノール(5.7ml)溶液に(ビニルスルホニル)エテン(5.7μl、0.058mmol)のトルエン(2.5ml)溶液を分割して添加した。加熱5時間後、溶媒を除去し、粗製物をRediSep(登録商標)カラム(Hex/EtOAc;0~100%)を用いたISCOにより精製して22mgの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.46(m、2H) 1.48-1.59(m、2H) 2.45(t、J=7.24Hz、2H) 2.51-2.56(m、2H) 2.83(brs、4H) 3.04(d、J=5.09Hz、4H) 5.00(s、2H) 6.94(d、J=8.61Hz、2H) 7.12(d、J=8.61Hz、2H) 7.39(d、J=16.43Hz、1H) 7.59(d、J=16.43Hz、1H) 7.66(s、1H) 8.16(t、J=7.83Hz、1H) 8.27(s、1H)。
化合物138:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリダジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
工程1:3-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリダジン
脱気した1-(ベンジルオキシ)-4-(ブト-3-イン-1-イル)ベンゼン(0.250g;1.06mmol)、3-ブロモピリダジン(0.185g;1.16mmol)、ヨウ化銅(0.008g;0.042mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(0.030g、0.042mmol)のトリエチルアミン(5.3ml)溶液を85℃で一加熱した。その後、これを水-EAで希釈し、有機相を分離した。水相をEAで2回抽出し、合わせて、ろ過し、溶媒を除去した。RediSep(登録商標)カラム Hex/EtOAc;0~100%)を用いたISCOにより精製して163mgの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.72-2.79(m、2H) 2.80-2.87(m、2H) 5.05(s、2H) 6.84-6.98(m、2H) 7.23(d、J=8.61Hz、2H) 7.31(s、1H) 7.36(t、J=7.24Hz、2H) 7.39-7.44(m、2H) 7.58-7.71(m、2H) 9.14(dd、J=4.11、2.54Hz、1H)。
工程2:3-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブチル)ピリダジン
化合物99の工程2のMeOH溶液により、先のアルキンを水素化した。LRMS+H+:319.1。
工程3:4-(4-(ピリダジン-3-イル)ブチル)フェノール
化合物107の工程4に従って、脱ベンジル化を実施した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.62-1.72(m、2H) 1.83(quin、J=7.63Hz、2H) 2.58(t、J=7.63Hz、2H) 3.05(t、J=7.43Hz、2H) 5.41(brs、1H) 6.65-6.77(m、2H) 7.01(d、J=8.61Hz、2H) 7.18(d、J=3.13Hz、1H) 7.67(d、J=3.52Hz、1H)。
工程4:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリダジン-3-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
化合物88の工程3に従って、先のフェノールから本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.56(quin、J=7.34Hz、2H) 1.69(quin、J=7.40Hz、2H) 2.54(t、J=7.43Hz、2H) 2.90(t、J=7.63Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.92(d、J=8.61Hz、2H) 7.09(d、J=8.61Hz、2H) 7.37(d、J=16.60Hz、1H) 7.51-7.65(m、4H) 7.76(d、J=10.17Hz、1H) 8.14(t、J=7.63Hz、1H) 8.24(s、1H) 9.04(dd、J=4.70、1.96Hz、1H)。
化合物139:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリミジン-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
工程1:2-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブト-1-イン-1-イル)ピリミジン
2-ヨードピリミジンを用いて、化合物108 工程1と同様の方法で本化合物を製造した。
LRMS+H+:315.1。
工程2:4-(4-(ピリミジン-2-イル)ブチル)フェノール
Pd/CのMeOH-EA溶液を用いて、1気圧で、メタノール中で水素化することにより、本化合物を製造した。LRMS+H+:229.1。
工程3:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリミジン-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル) オキサゾール
先のフェノールおよび(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物26、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.55(quin、J=7.50Hz、2H) 1.72(quin、J=7.53Hz、2H) 2.53(t、J=7.63Hz、2H) 2.85(t、J=7.43Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.92(d、J=8.61Hz、2H) 7.08(d、J=8.61Hz、2H) 7.29(t、J=4.89Hz、1H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.43Hz、1H) 7.62(d、J=8.22Hz、1H) 7.76(d、J=10.56Hz、1H) 8.14(t、J=7.83Hz、1H) 8.24(s、1H) 8.68(d、J=4.70Hz、2H)。LRMS+H+=498.0。
化合物140:(E)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-4-((4-(4-(ピリジン-2-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
2-ブロモピリジンから出発して、化合物138と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.47-1.59(m、2H) 1.59-1.70(m、2H) 2.52(t、J=7.40Hz、2H) 2.71(t、J=7.43Hz、2H) 4.97(s、2H) 6.91(d、J=8.22Hz、2H) 7.08(d、J=8.22Hz、2H) 7.15(dd、J=6.65、5.09Hz、1H) 7.20(d、J=7.83Hz、1H) 7.37(d、J=16.43Hz、1H) 7.57(d、J=16.43Hz、1H) 7.60-7.68(m、2H) 7.77(d、J=10.17Hz、1H) 8.14(t、J=7.83Hz、1H) 8.24(s、1H) 8.43(d、J=4.70Hz、1H)。LRMS+H+=497.0。
化合物141:(E)-4-(2-(4-((4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾニトリル
化合物130、工程3に従って、(E)-4-(2-(4-(クロロメチル)オキサゾール-2-イル)ビニル)-3-フルオロベンゾニトリルおよび4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノールから本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.29(s、1H)、8.09-8.17(m、2H)、7.95(d、J=10.6Hz、1H)、7.76(d、J=8.2Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.57(d、J=16.4Hz、1H)、7.43(d、J=16.4Hz、1H)、7.30-7.36(d、J=8.6Hz、2H)、6.99-7.06(d、J=8.6Hz、2H)、5.03(s、2H)、4.48(t、J=6.8Hz、2H)、2.82(t、J=7.0Hz、2H)、2.03(quin、J=7.0Hz、2H)。LRMS+H+=462.1。
化合物142:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール
工程1:6-フルオロベンゾフラン-2-カルボキサミド
化合物3の製造の工程1で使用された方法に従って、エチル 6-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシレートの加水分解(KOH)から本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.10(brs、1H)、7.80(dd、J=8.8、5.7Hz、1H)、7.67(brs、1H)、7.58(dd、J=9.4、2.0Hz、1H)、7.55(d、J=0.8Hz、1H)、7.23(ddd、J=9.8、8.8、2.2Hz、1H)。
工程2:4-(クロロメチル)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール
化合物58、工程3と同様の方法で、先の中間体から本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.37(s、1H)、7.81(dd、J=8.8、5.7Hz、1H)、7.72(dd、J=9.4、2.0Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.22-7.31(m、1H)、4.77(s、2H)。
工程3:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)オキサゾール
先の中間体および4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物113、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.39(s、1H)、8.11(s、1H)、7.80(dd、J=8.6、5.5Hz、1H)、7.65-7.75(m、3H)、7.26(td、J=9.3、2.2Hz、1H)、7.07-7.13(d、J=8.2Hz、2H)、6.93-6.99(d、J=8.6Hz、2H)、5.04(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.58(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。
化合物143:4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)オキサゾール
エチル 6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレートから出発して、化合物140と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.34(s、1H)、8.10(d、J=7.0Hz、2H)、7.97-8.05(m、2H)、7.70(s、1H)、7.36(td、J=9.1、2.2Hz、1H)、7.07-7.14(d、J =8.6Hz、2H)、6.93-7.00(d、J=8.6Hz、2H)、5.02(s、2H)、4.39(t、J=6.8Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=449.1。
化合物144:4-((4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾール
4-(クロロメチル)-2-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)オキサゾールおよび4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)チオ)フェノールを用いて、化合物128と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 12.56(brs、1H)、8.35(s、1H)、8.11(s、1H)、7.71(s、1H)、7.34(d、J=8.6Hz、2H)、7.12(s、1H)、7.04(d、J=8.6Hz、3H)、6.93(td、J=10.4、2.0Hz、1H)、5.08(s、2H)、4.48(t、J=7.0Hz、2H)、2.82(t、J=7.2Hz、2H)、2.04(quin、J=7.0Hz、2H)。LRMS+H+=468.1。
化合物145:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-5-メチルオキサゾール
工程1:(E)-エチル 2-(3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド)-3-オキソブタノエート
0℃で、(E)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイルクロライド(1.08g、4.28mmol)およびエチル 2-アミノ-3-オキソブタノエート塩酸塩(0.971g、5.34mmol)のジクロロメタン(25.03ml、389mmol)溶液にトリエチルアミン(1.34ml、9.2mmol)を添加した。30分後、混合物を水(15ml)に注ぎ、激しく撹拌した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRediSep 80g カラム(Hex/EtOAc;0~100%)を用いたISCOにより精製して表題生成物(145mg)を得た。LRMS+H+=362.1。
工程2:(E)-エチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-5-メチルオキサゾール-4-カルボキシレート
オキシ塩化リン(2.00ml、21.47mmol)中で、(E)-エチル 2-(3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド)-3-オキソブタノエート(0.145g、0.40mmol)を105℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3(10ml)で中和し、CH2Cl2(10ml)で抽出した。水層をCH2Cl2(5ml)で抽出し、合わせた有機層を水(5ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して暗橙色油状物質を得た。残渣をRediSep 24g カラム(Hex/EtOAc;0~60%)を用いたISCOにより精製して80mgの表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.15(t、J=7.8Hz、1H)、7.79(d、J=11.0Hz、1H)、7.65(d、J=8.6Hz、1H)、7.57(d、J=16.4Hz、1H)、7.37(d、J=16.8Hz、1H)、4.29(q、J=7.2Hz、2H)、2.65(s、3H)、1.31(t、J=7.0Hz、3H)。
工程3:(E)-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール
0℃で、LiAlH4(0.011g、0.303mmol)のEt2O(1.50ml、14.43mmol)溶液に(E)-エチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-5-メチルオキサゾール-4-カルボキシレート(0.080g、0.233mmol)のTHF(0.50ml、6.11mmol)およびEt2O(1.000ml、9.62mmol)溶液を添加した。30分後、これを20℃まで昇温させ、15分間撹拌した。所定量のMgSO4を添加し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮乾固させて表題化合物(53mg、収率75%)を得た。LRMS+H+=302.1。
工程4:(E)-4-(クロロメチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-5-メチルオキサゾール
0℃で、(E)-(2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール(0.053g、0.176mmol)のジクロロメタン(2.50ml、38.8mmol)溶液に塩化チオニル(0.064ml、0.88mmol)を添加した。15分後、これを45分間かけて20℃まで昇温させた。溶媒の除去後、残渣をRediSep 12g カラム(Hex/EtOAc;0~30%)を用いたISCOにより精製して表題化合物(37mg、収率65.8%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.14(t、J=7.6Hz、1H)、7.77(d、J=11.0Hz、1H)、7.64(d、J=8.2Hz、1H)、7.51(d、J=16.8Hz、1H)、7.32(d、J=16.4Hz、1H)、4.73(s、2H)、2.43(s、3H)。
工程5:(E)-4-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル) スチリル)-5-メチルオキサゾール
先のクロライドを用いて、化合物88、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.14(t、J=8.0Hz、1H)、8.08-8.12(m、1H)、7.77(d、J=10.2Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.63(d、J=7.8Hz、1H)、7.50(d、J=16.4Hz、1H)、7.33(d、J=16.4Hz、1H)、7.06-7.13(d、J=8.6Hz、2H)、6.89-6.96(d、J=8.6Hz、2H)、4.94(s、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.57(m、2H)、2.42(s、3H)、1.81(quin、J=7.2Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=501.2。
化合物146:(E)-4-(((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル)チオ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:O-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル) ジメチルカルバモチオエート
4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物132、工程1と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.12(s、1H)、7.68-7.73(m、1H)、7.13-7.21(m、2H)、6.91-6.97(m、2H)、4.41(t、J=7.0Hz、2H)、3.35(s、3H)、3.29(s、3H)、2.60(t、J=7.8Hz、2H)、1.83(quin、J=7.3Hz、2H)、1.47-1.58(m、2H)。
工程2:S-(4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル) ジメチルカルバモチオエート
先の中間体を用いて、化合物132、工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.09-8.13(m、1H)、7.70(d、J=0.8Hz、1H)、7.29-7.35(d、2H)、7.18-7.24(d、J=8.2Hz、2H)、4.40(t、J=7.0Hz、2H)、2.85-3.09(m、6H)、2.62(t、J=7.6Hz、2H)、1.83(quin、J=7.3Hz、2H)、1.45-1.58(m、2H)。
工程3:4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)ベンゼンチオール
化合物132、工程3と同様の方法で、先の中間体から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.10(s、1H)、7.70(s、1H)、7.14-7.22(d、J=7.8Hz、2H)、7.00-7.09(d、J=8.2Hz、2H)、5.23(s、1H)、4.38(t、J=7.0Hz、2H)、2.52-2.56(m、2H)、1.79(quin、J=7.3Hz、2H)、1.47(quin、J=7.6Hz、2H)。
工程4:(E)-4-(((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ブチル)フェニル)チオ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物132、工程4と同様の方法で、先の中間体から本化合物を製造した。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.14(t、J=7.8Hz、1H)、8.10(s、1H)、7.96(s、1H)、7.77(d、J=11.0Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.64(d、J=8.2Hz、1H)、7.53(d、J=16.8Hz、1H)、7.34(d、J=16.8Hz、1H)、7.25-7.31(d、J=8.2Hz、2H)、7.08-7.16(d、J=8.2Hz、2H)、4.39(t、J=7.0Hz、2H)、4.11(s、2H)、2.56(t、J=7.6Hz、2H)、1.81(quin、J=7.3Hz、2H)、1.48(quin、J=7.6Hz、2H)。LRMS+H+=503.2。
化合物147:(E)-4-((4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
工程1:(2-アジドエチル)(4-メトキシフェニル)スルファン
ジクロロメタン中、2-((4-メトキシフェニル)チオ)エタノールをメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンで処理して、粗製のメシレートを得て、これを次に、化合物109、工程2を70℃で、同様の方法で、対応するアジドに変換した。粗製物を次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.04(t、J=6.46Hz、2H) 3.40(t、J=6.65Hz、2H) 3.73(s、3H) 6.84-6.96(m、2H) 7.25-7.41(m、2H)。
工程2:1-(2-((4-メトキシフェニル)チオ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール
化合物1、工程3と同様の方法で本化合物を製造した。粗製物を次の工程で使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.32(t、J=7.00Hz、1H) 3.74(s、3H) 4.47(t、J=6.85Hz、1H) 6.80-6.97(m、2H) 7.29-7.41(m、2H) 7.69(d、J=1.17Hz、1H) 8.12(d、J=0.78Hz、1H)。
工程3:4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)チオ)フェノール
化合物15、工程2と同様の方法で本化合物を製造した。粗製物を次の工程で使用した。LRMS-H+=220.0。
工程4:(E)-4-((4-((2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル)チオ)フェノキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物32、工程2工程2と同様の方法で本化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.34(t、J=6.85Hz、2H) 4.49(t、J=6.85Hz、2H) 5.03(s、2H) 6.96-7.07(m、2H) 7.33-7.44(m、3H) 7.58(d、J=16.43Hz、1H) 7.63(d、J=7.83Hz、1H) 7.69(d、J=1.17Hz、1H) 7.76(d、J=9.78Hz、1H) 8.10-8.18(m、2H) 8.28(s、1H)。
実施例7:実施例6のヘテロ環式化合物の生物学的活性
実施例1のムツリニブについて記載した方法と同様の方法を用いて、OCI-AML3細胞増殖の阻害についての実施例6の化合物の効能を試験した。簡単に言うと、ドイツ細胞銀行から購入したOCI-AML3細胞(DSMZ、受入番号ACC 582)をα-MEM、20% FBS中で維持した。VSV-G-シュード型MSCV MLL-AF9 IRES Puro(Frederic Barabe, Laval U, Quebec, QC, カナダによるコンストラクトからサブクローニングされた)に感染させることにより、ネズミMLL-AF9白血病細胞(雌性細胞)を発生させた。
384ウェルプレートに、OCI-AML3細胞をウェルごとに50μl中150細胞の密度で播種し、MLL-AF9細胞をウェルごとに90細胞の密度で播種した。化合物を10μM~0.5nMまで連続希釈して、二連または四連で播種した細胞に添加した。化合物を添加していない0.1% DMSOで処理した細胞を陰性対照として使用した。製造者の指示書に従って、CellTiterGlo(登録商標)アッセイ(Promega(登録商標))を用いてOCI-AML3細胞を培養6日後、およびMLL-AF9細胞を培養5日後に、ウェルごとの生存細胞カウント評価した。阻害のパーセントを次のとおり計算した:100-(100×(平均発光(化合物)/平均発光(DMSO));式中、平均発光(化合物)は化合物処理した細胞について得られた発光シグナルの平均に対応し、平均発光(DMSO)はDMSO処理した細胞について得られた発光シグナルの平均に対応する。4パラメーター非線形曲線あてはめ法により、ActivityBase(登録商標) SARview Suite(IDBS、ロンドン、英国)およびGraphPad(登録商標) Prism 4.03(La Jolla、カリフォルニア州、米国)を用いて、EC
50値(50%の阻害に達するために必要な化合物の濃度に対応する)を計算した。結果を下の表4に要約する。
本発明の範囲を出ることなく、上記の実施態様のいずれかに対して多くの修飾がされ得る。本願の書類で言及されるあらゆる引用文献、特許または科学文献書類は、全ての目的のために全体を参照することにより本明細書に包含させる。