CN1950366A - 硫醚衍生物、它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
Description
本发明涉及新的硫醚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(如，结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的可溶性和改善的药物动力学曲线，这里仅举几个例子。
本发明涉及通式I的化合物，
式I
其中
R1是卤代烷氧基；
卤代烷基硫烷基；
卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或卤素；
R3是氢或烷基；
W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-；
及其所有的药用盐。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用，所述疾病或病症如常见人类癌症(例如，乳腺癌，胃肠癌(结肠，直肠或胃癌)，白血病和卵巢癌，支气管和胰腺癌)。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的含有1-4个、优选1-2个碳原子的烃基。实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被一个或数个卤素原子、优选氟或氯、特别是氟取代的如本文以上定义的烷基。实例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，优选三氟甲基。
本文使用的术语“氟化烷基”是指被一个或数个氟原子取代的如本文以上定义的烷基。实例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，优选三氟甲基。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接的如本文以上定义的卤代烷基。实例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，优选三氟甲氧基。
本文使用的术语“卤代烷基硫烷基”是指通过硫原子连接的如本文以上定义的卤代烷基。实例有二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，2，2，2-三氟乙基硫烷基，全氟乙基硫烷基等，优选三氟甲基硫烷基。
式I的R1中的优选取代基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲基硫烷基，氯和三氟甲基。
在优选实施方案中，R1中使用的术语“卤素”表示氟或氯，优选氯，并且R2中使用的术语“卤素”表示氟或氯，优选氟。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的还有的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式并且术语“APCI+”是指正气压化学电离模式。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选的药用盐是用对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成。
在另一优选实施方案中，式I的R2优选是氢或氟。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
优选的实施方案是式I的化合物，其中R3是氢。
另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
优选的实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
优选的实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；且
R2是氢。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
优选的实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；和
R3是氢。
另外的优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R2是氢；且
R3是氢。
这些化合物例如是：
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明的优选实施方案是以下化合物：
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R2是氢；和
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；且
R3是氢。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；且
R3是氢。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；且
R2是氢；
R3是烷基。
这些化合物例如是：
1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基硫烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
还有另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基硫烷基；且
R3是氢。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
还有另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基硫烷基；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；且
R2是氢或氟。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；且
R3是氢。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；且
R3是氢。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢；且
R3是氢。
该化合物例如是：
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氟；且
R3是氢。
该化合物例如是：
1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明的优选实施方案是以下化合物：
1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明的另一个优选实施方案是以下化合物：
1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氟；且
R3是烷基。
这些化合物例如是：
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；且
R3是氢。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；
R2是氢；且
R3是氢。
该化合物例如是：
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；
R2是氟；且
R3是氢。
这些化合物例如是：
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，和
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；
R2是氢；且
R3是烷基。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；
R2是氟；且
R3是烷基。
这些化合物例如是：
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述优选实施方案的更具体的实施方案中，W是-S-。在上述优选实施方案的另一个具体的实施方案中，W是-S(O)-。在上述优选实施方案的另外一个具体的实施方案中，W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是氢；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是烷基；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R3是氢；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R3是烷基；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；
R3是氢；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；特别是氟化烷基；
R2是氢或氟；
R3是氢；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢或氟；
R3是烷基；且
W是-S-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是氢；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是烷基；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R3是氢；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R3是烷基；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；
R3是氢；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；特别是氟化烷基；
R2是氢或氟；
R3是氢；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢或氟；
R3是烷基；且
W是-S(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是氢；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是烷基；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R3是氢；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R3是烷基；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或氟；
R3是氢；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；特别是氟化烷基；
R2是氢或氟；
R3是氢；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢或氟；
R3是烷基；且
W是-S(O)2-。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中
(a)式V的化合物，
式V，
其中R3和W具有以上式I中给出的含义，与式IV的化合物反应，
式IV，
其中R1和R2具有给出的含义，
以获得相应的式I化合物；
(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，和
(c)如果需要，转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备其中W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-的通式I的衍生物或其药用盐。当用于制备式I的硫醚衍生物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供，并且通过下列反应路线1的代表性实例来举例说明，其中，除非另外指出，R1，R2和W具有本文以上给出的含义。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。在后附的实施例中描述了这些原料的制备。备选地，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
反应路线1
在反应路线1中描述了合成式I化合物的优选方法，该方法起始于其中R1和R2具有以上式I中给出的含义的相应的苯甲醛式Ia。反应序列的第一步是与丙二酸的诺文葛耳缩合和伴随的脱羧作用，产生式II的丙烯酸。该反应典型地在可达140℃的温度下在溶剂中进行，所述溶剂如吡啶，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。典型使用的碱是哌啶，三乙胺和二异丙基胺。
通过对于本领域技术人员而言标准的方法，将获得的式II的丙烯酸转化为它们相应的式III的酰胺，例如通过在-30℃至40℃范围内的温度下在溶剂如四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物中用草酰氯活化式II中的羧基基团。加入氨获得所述式III的酰胺。可以通过公知的方法或其改进形式合成式IV的氯化物。将式III的酰胺和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水反应序列，获得式IV的化合物。该类型反应的典型溶剂有甲苯，二甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，可以在无溶剂的条件下进行反应。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
通过本领域技术人员公知的反应可以获得其中W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-的式I的衍生物，例如按照反应路线1通过用式IV的化合物将式V的化合物烷基化。典型地，烷基化是在碘化钾或碘化钠的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。该反应的典型碱有甲醇钠，氢化钠或二异丙基氨基化锂。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
式V的酚类中间体可以如下制备：
a)式VI的化合物与式VII的化合物反应，
式VI 式VII，
其中R3具有以上给出的含义，并且
A表示如下定义的适当的保护基，
X表示硫醇基团，且
Y表示如下定义的适当的离去基，以获得相应的硫醚，
b)任选地将所述硫醚氧化以生产亚砜或砜，和
c)随后去除保护基A。
式VI的化合物与式VII的化合物的反应是本领域公知的。典型地，该烷基化反应可以在溶剂如DMF、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。该反应的典型碱是碱金属碳酸盐，甲醇钠，氢化钠或二异丙基氨基化锂。反应温度可以在20℃至150℃之间变化。其它优选的烷基化方法利用溶剂如酮类中的作为碱的碱金属碳酸盐，例如回流温度下丁酮中的碳酸铯，或室温下DMF中的氢化钠。适当的离去基Y是典型地用于烷基化反应中的和本领域技术人员众所周知的那些。这些离去基的实例其中有卤素阴离子，特别是碘化物，溴化物或氯化物，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基。
本文所述的羟基保护基A是本领域技术人员已知的常规保护基。实例有叔丁氧羰基(boc)，丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基，例如叔-丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基。
杂原子上保护基的去除取决于该基团的性质。典型的实例是在酸性条件下，例如在回流条件下在THF中使用甲酸水溶液去除三苯甲基，或在室温下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔丁氧羰基，或在室温下在THF水溶液中用氟化四丁基铵去除取代的甲硅烷基。通过在烯丙基-受体如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下用二氯甲烷中催化量的钯络合物，例如Pd(PPh3)4处理底物，可以顺利地去除烯丙基基团。
式V的化合物是新的并且也是本发明的主题。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相的色谱法实现。
式I化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具有已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明：
Calu-3肿瘤细胞系中HER2磷酸化的抑制
将每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)细胞铺平板在12-孔平板中。4天后将细胞在Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饥饿16小时。在该16小时期间，将细胞与试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液温育，以使化合物的终浓度为1μM并且DMSO的终体积为0.5％。之后，细胞在裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(从牛肺中获得和纯化的天然存在的蛋白质)和0.4mm原钒酸盐(Na3VO4)。在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS PAGE)上分析细胞裂解物，在转移到硝酸纤维素膜以后，用特异性识别HER-2中的pY 1248(人表皮受体2的磷酸化酪氨酸残基1248)的抗体检测。在与抗兔抗体温育后，该抗体与POD(获自Biorad，慕尼黑，德国的过氧化物酶)偶联，通过化学发光(ECL，Amersham)检测信号。HER-2磷酸化的抑制被计算为仅用DMSO处理的对照的百分比。抑制百分比按照下列公式计算：抑制％＝100-(试验样品的磷酸化-HER2-信号*100/磷酸化-HER2-信号DMSO-对照)。
检测到所有化合物显著抑制HER2-磷酸化，例举为表1所示的化合物。本文所用的参照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(实施例4，第88页，WO 01/77107)。
表1：
| 对照(DMSO) | HER-2-磷酸化抑制百分比(化合物浓度1μM) | |
| 参考化合物 | 0 | 52.3 |
| 实施例6，10 | 0 | 55-65 |
| 实施例1，9 | 0 | 65-80 |
| 实施例3，7，11 | 0 | ＞80 |
肿瘤抑制的体内测定：
为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算：V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物包含例如下列各项：
片剂制剂(湿法造粒)：
| 项目 | 成分 | Mg/片 | |||
| 1 | 式I化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2 | 无水乳糖DTG(直接压片级) | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3 | Sta-Rx 1500(预胶凝化淀粉粉末) | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4 | 微晶纤维素 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 合计 | 167 | 167 | 167 | 831 | |
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂：
| 项目 | 成分 | mg/胶囊 | |||
| 1 | 式I化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2 | 含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | --- |
| 3 | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4 | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 合计 | 200 | 200 | 300 | 600 | |
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；
2、加入第4和5项并混合3分钟；
3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂
1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I化合物的微混悬剂，粒度为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有本发明的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗疾病如人类或动物的癌症和用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是药物组合物，含有一种或多种式I的化合物以及药用赋形剂。
本发明另一个实施方案是用于抑制肿瘤生长的药物组合物。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在治疗癌症中的应用。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例：
实施例1
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将5.00g(3.80ml，26.3mmol)4-三氟甲氧基-苯甲醛，3.10g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和15.0ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止发生(3h)。在冷却至室温后将反应混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率：5.20g(85％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.40(d，2H，3’-/5’-H)，7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.5(br，1H，COOH)。
向4.90g(21.1mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在10分钟内在0℃下滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟和之后在室温下搅拌2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入75ml的25％氨水溶液。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并且在40℃下真空干燥。产率：4.48g(92％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝232.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.63(d，1H，2-H)，7.16(br，1H，NH)，7.42(d，2H，3’-/5’-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2’-/6’-H)。
在通过使用分水器(迪安-斯达克榻分水器)连续去除水的情形下，将4.28g(18.5mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)二氯丙酮和30.0ml甲苯保持在回流温度下16小时。在真空去除溶剂之后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯20∶1)。将含有产物的所有级分浓缩至10ml体积，通过过滤分离结晶物质，用冷庚烷洗涤并干燥。将含有产物的所有级分浓缩至10ml体积，通过过滤分离结晶物质，用冷庚烷洗涤并干燥。产率：1.75g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝304.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，＝CH)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，噁唑)。
用32mg(1.25mmol)氢化钠处理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并室温搅拌15min，然后加入380mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并持续搅拌过夜。在加入20ml水后，分离沉淀，用水、热甲醇和乙醚充分洗涤，并40℃真空干燥。产率：435mg(69％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，3’-，5’-H)，7.21(d，1H，＝CH)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.57(d，1H，＝CH)，7.73(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例2
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
向101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml甲醇中的溶液在20分钟期间内滴加溶解在4ml水中的369mg(0.60mmol)过硫酸氢钾制剂。室温搅拌24小时后蒸馏掉挥发物，残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯/甲醇25∶1从硅胶上洗脱提供63mg(59％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(s，2H，CH2-Ph)，4.81(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-，5’-H)，7.21(d，1H，＝CH)，7.32(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，2H，Ar-OCF3)，7.57(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，Ar-OCF3)，8.18(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例3
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
向-30℃下101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml二氯甲烷中的溶液在20分钟期间内滴加溶解在2ml乙酸乙酯中的54mg(0.24mmol)3-氯-过氧苯甲酸。-30℃下搅拌1小时后，使得混合物升温过夜，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯/甲醇9∶1从硅胶上洗脱，提供77mg(74％)标题化合物，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.12(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.34(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ph)，4.14(d，1H，CH2-Ph)，4.79(t，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.21(d，1H，＝CH)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.57(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例4
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将5.42g(26.3mmol)4-三氟甲基硫烷基-苯甲醛，3.12g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止发生(5h)。在冷却至室温后，将反应混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率：5.90g(90％)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.7(br，1H，COOH)。
向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在20分钟内滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，之后在室温下持续搅拌3小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入100ml的25％氨水溶液。在蒸发有机溶剂后，加入200ml水，冷却溶液。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。产率4.62g(89％)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝248.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(dd，4H，Ar-H)。
在通过使用分水器(迪安-斯达克榻分水器)连续去除水的情形下，将4.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)1，3-二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流温度下40小时。在真空去除溶剂之后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯1∶1)。将含有产物的所有级分浓缩至10ml体积，通过过滤分离结晶物质，用冷庚烷洗涤并干燥。产率2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝320.1(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑)。
将19.6g(107.3mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯(Coolen，H.K.A.C.，等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 114(1995)381-386)和8.99g(118mmol)硫脲在25ml乙醇中的混合物回流7小时，然后允许冷却过夜，蒸发并用乙醇洗涤残余物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.46(s，2H，CH2S)，4.56(d，2H，OC
H 2-乙烯基)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，3-H/5-H)，7.35(d，2H，2-H/6-H)，9.24(br，4H，NH2)。
将获得的异硫脲鎓盐氯化物与25ml乙醇和7.5ml 25％氨一起加热至回流2小时，然后蒸发和在5ml 6N HCl和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相并蒸发，留下13.65g(71％)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇，为几乎无色的油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.75(s，1H，SH)，3.68(s，2H，CH2SH)，4.54(d，2H，OC
H 2-乙烯基)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.88(d，2H，3-H/5-H)，7.15(d，2H，2-H/6-H)。
向12.90g(66.3mmol)甲苯-4-磺酰氯，8.12g(80.2mmol)三乙胺和2.03g(16.6mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶在150ml二氯甲烷中的溶液在-10℃下滴入7.5g(66.3mmol)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙醇在150ml二氯甲烷中的溶液，并且在-4℃下持续搅拌过夜。在加入170g冰，280ml水和170ml二氯甲烷后，加入3.9ml浓盐酸。剧烈搅拌，接着快速分离有机层，该有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。产率：15.3g(86％)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯。
向13.0g(50.5mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇和13.5g(50.5mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯在125ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在-30℃加入2.42g(101mmol)氢化钠。使得混合物升温至室温，在氩气下搅拌12小时。在用100ml水淬灭后，用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤，干燥并蒸发。在用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱后，硅胶上纯化产生12.0g(86％)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.86(t，2H，SC
H 2-CH2-三唑)，3.65(s，2H，SCH2Ph)，4.54(m，4H，CH2-三唑，OC
H 2-乙烯基)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.51(d，2H，3-H/5-H)，6.99(d，2H，2-H/6-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)。
向1.90g(6.9mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在150ml二氯甲烷中的溶液在-30℃下滴加1.86g(8.3mmol)3-氯-过苯甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液，持续搅拌1小时。使得混合物升温过夜，用碳酸氢钠和碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯/甲醇5∶1从硅胶上洗脱提供1.25g(62％)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.11(m，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.32(m，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.94(d，1H，SCH2Ph)，4.12(d，1H，SCH2Ph)，4.56(m，2H，CH2-三唑)，4.56(m，2H，OC
H 2-乙烯基)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.94(d，2H，3-H/5-H)，7.22(d，2H，2-H/6-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)。
向28.46g(0.182mol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和1.81g(1.57mmol)四-(三苯基膦)-钯在600ml二氯甲烷中的溶液滴加17.70g(60.75mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑的溶液，在45℃下持续搅拌6小时。使得冷却过夜。用三份碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，然后将水相调节至pH1，用乙酸乙酯萃取三次。干燥有机萃取物并蒸发，获得12.6g(83％)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰基甲基)-苯酚，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.10(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.29(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.90(d，1H，SCH2Ph)，4.06(d，1H，SCH2Ph)，4.78(m，2H，CH2-三唑)，6.75(d，2H，3-H/5-H)，7.11(d，2H，2-H/6-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.17(s，1H，三唑)，9.50(s，1H，OH)。
向17.0g(109mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和1.15g(0.99mmol)四-(三苯基膦)-钯在600ml二氯甲烷中的溶液滴加10.0g(36.3mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在200ml二氯甲烷中的溶液，在45℃下持续搅拌5小时。使得冷却过夜。用500ml碳酸氢钠溶液，500ml水洗涤反应混合物三次，然后用200ml二氯甲烷萃取水相。干燥合并的有机相，蒸发并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正-庚烷3∶1)纯化，获得5.78g(68％)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.85(t，2H，SC
H 2-CH2-三唑)，3.60(s，2H，SCH2Ph)，4.53(t，2H，CH2-三唑)，6.70(d，2H，3-H/5-H)，7.10(d，2H，2-H/6-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.11(s，1H，三唑)，9.35(s，1H，OH)。
将0.158g(0.63mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰基甲基)-苯酚和0.124g(0.38mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入0.25g(0.63mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.105g(0.63mmol)碘化钾，并且在60℃下持续搅拌2天。在去除溶剂和在乙酸乙酯与水之间分配残余物之后，用1N NaOH洗涤有机相，通过硫酸钠干燥。浓缩溶液并且通过硅胶纯化。用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脱，获得0.081g(24％)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色固体，熔点182-184℃。
MS：M＝534.9(ESI+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.13(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.35(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ar)，4.14(d，1H，CH2-Ar)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.26(d，2H，2’-，6’-H)，7.31(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-SCF3)，7.75(s，1H，三唑)，7.88(d，2H，Ar-SCF3)，8.17(s，1H，三唑)，8.26(s，1H，噁唑)。
实施例5
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将10.0g(7.68ml，58.1mmol)4-二氟甲氧基-苯甲醛，6.65g(63.9mmol)丙二酸，0.21g(2.50mmol)哌啶和50ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止发生(3h)。在冷却至室温后将反应混合物倒在200g冰和100ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率：8.8g(71％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.51(d，1H，2-H)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.32(t，1H，OCHF2)，7.59(d，1H，3-H)，7.77(d，2H，2’-/6’-H)，12.4(br，1H，COOH)
向8.70g(40.6mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在60.0ml四氢呋喃和0.6ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在10min内滴加5.14ml(60.9mmol)草酰氯在10ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，之后在室温下持续搅拌2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入150ml 25％氨水溶液。收集分离的油并且与水一起搅拌30分钟。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并且在40℃下真空干燥。产率：4.7g(54％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝214.2(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.10(br，1H，NH)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.29(t，1H，CHF2)，7.45(d，1H，3-H)，7.53(br，1H，NH)，7.63(d，2H，2’-/6’-H)。
在通过使用分水器(迪安-斯达克榻分水器)连续去除水的情形下，将4.50g(21.1mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，3.20g(25.2mmol)二氯丙酮和45ml甲苯保持在回流温度下22h。在真空去除溶剂之后，残余物与二乙醚搅拌，吸去沉淀(一些残余原材料)，蒸发滤液至干燥。用庚烷萃取残余物三次，蒸发庚烷，真空干燥残余物。产率：1.0g(16％)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝286.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.70(s，2H，CH2Cl，7.14(d，1H，＝CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.31(t，1H，OCHF2)，7.54(d，1H，＝CH)，7.80(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，噁唑)。
用14mg(0.55mmol)氢化钠在0℃下处理126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰基甲基)-苯酚在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在该温度下搅拌30分钟，然后加入143mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，并且室温下持续搅拌过夜。在加入8ml水后，分离沉淀，用水充分洗涤，通过硅胶纯化。用乙酸乙酯/甲醇(0至20％)洗脱，获得123mg(33％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为米色固体。
MS：M＝501.4(ESI+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.34(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ar)，4.13(d，1H，CH2-Ar)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.15(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，2’-，6’-H)，7.25(d，2H，Ar-OCHF2)，7.40(d，1H，CHF2)，7.53(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.80(d，2H，Ar-OCHF2)，8.17(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)。
实施例6
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
用18mg(0.64mmol)氢化钠处理150mg(0.64mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并室温搅拌15min，然后加入184mg(0.64mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑并持续搅拌过夜。在加入13ml水后，分离沉淀，用水、稀甲醇和乙醚充分洗涤，并真空干燥40℃。产率：210mg(67％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.33(d，1H，＝CH)，7.62(d，1H，＝CH)，7.73(s，1H，三唑)，7.76(d，2H，Ar-CF3)，7.95(d，2H，Ar-CF3)，8.12(s，1H，三唑)，8.25(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例7
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将5.0g(3.55ml，26.0mmol)2-氟-4-三氟甲基-苯甲醛，3.10g(29.8mmol)丙二酸，0.26g(0.30ml，3.0mmol)哌啶和15ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止发生(3h)。在冷却至室温后将反应混合物倒在300g冰和100ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤，用正-庚烷洗涤两次并干燥。产率：5.2g(85％)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.73(d，J＝16.1Hz，1H，2-H)，7.63(d，1H，5’-H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H，3-H)，7.76(d，1H，3’-H)，8.07(dd，1H，6’-H)，12.8(br，1H，COOH)。
向5.00g(21.4mmol)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.2ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在10min内滴加3.60ml(28.0mmol)草酰氯在10ml四氢呋喃中的溶液。搅拌在0-5℃下持续30分钟和之后在室温下持续2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入150ml的25％氨水溶液。收集分离的油性酰胺并与水搅拌30分钟。收集沉淀，用水洗涤，40℃真空干燥。产率：4.4g(88％)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝234.2(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.83(d，1H，2-H)，7.31(br，1H，NH)，7.51(d，1H，3-H)，7.63(d，1H，5’-H)，7.70(d，1H，3’-H)，7.76(br，1H，NH)，7.89(dd，1H，6’-H)。
在通过使用分水器(迪安-斯达克榻分水器)连续去除水的情形下，将4.00g(17.1mmol)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，2.60g(21.3mmol)1，3-二氯丙酮和40ml甲苯保持在回流温度下16小时。在冷却至室温后，使用100ml水进行两次萃取，通过硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。硅胶色谱法分离(洗脱液：正-庚烷/乙酸乙酯5∶1)获得1.20g(23％)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝306.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl，7.38(d，J＝16.4Hz，1H，1’-H)，7.60(d，J＝16.4Hz，1H，2’-H)，7.63(d，1H，5”-H)，7.76(d，1H，3”-H)，8.14(dd，1H，6”-H)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
用32mg(1.25mmol)氢化钠处理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并室温搅拌15min，然后加入385mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持续搅拌65小时。在加入25ml水后，分离沉淀，用水、水/甲醇1∶1、和庚烷/乙酸乙酯1∶3充分洗涤，并真空干燥40℃。产率：443mg(70％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MS：M＝505.4(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.67(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.39(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，5”-H)，7.73(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，3”-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.16(dd，1H，6”-H)，8.28(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例8
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
用32mg(1.25mmol)氢化钠处理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并室温搅拌15分钟，然后加入318mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑并持续搅拌过夜。在加入20ml水后，分离沉淀，用水、热甲醇和乙醚充分洗涤，并40℃真空干燥。产率：455mg(80％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.00(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-，5’-H)，7.19(d，1H，＝CH)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.47(d，2H，Ar-H)，7.53(d，1H，＝CH)，7.73(s，1H，三唑)，7.76(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例9
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
向49.0g(244mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸在300ml四氢呋喃和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在45分钟内滴加26.2ml(305mmol)草酰氯在50ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，之后在室温下持续搅拌2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入750ml的25％氨水溶液。真空滤去四氢呋喃，收集沉淀的酰胺，用水和庚烷洗涤，然后40℃真空干燥。产率：45.9g(94％)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.23(br，1H，NH)，7.35(d，1H，5’-H)，7.44(d，1H，3-H)，7.50(d，1H，3’-H)，7.68(br，1H，NH)，7.95(dd，1H，6’-H)。
在通过使用分水器(迪安-斯达克榻分水器)连续去除水的情形下，将45.0g(225mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺，35.5g(280mmol)1，3-二氯丙酮和500ml甲苯保持在回流温度下24小时。冷却至室温后，用80ml水两次萃取，通过硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。用80ml甲醇搅拌残余物30分钟，过滤沉淀，用冷甲醇洗涤，与正-庚烷搅拌，吸去并40℃真空干燥。产率：28.9g(47％)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝6.72(d，1H，1’-H)，7.35(d，1H，5”-H)，7.44(d，1H，2’-H)，7.50(d，1H，3”-H)，7.95(dd，1H，6”-H)，8.21(s，1H，5-H-噁唑)。
用32mg(1.25mmol)氢化钠处理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并室温搅拌15min，然后加入385mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持续搅拌18小时。在加入20ml水后，分离沉淀，用水、水/甲醇1∶1、和庚烷/乙酸乙酯1∶2充分洗涤，并40℃真空干燥。产率：366mg(62％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.26(d，1H，5”-H)，7.37(d，1H，＝CH)，7.51(d，1H，＝CH)，7.53(d，1H，3”-H)，7.73(s，1H，三唑)，7.95(dd，1H，6”-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例10
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
向101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml甲醇中的溶液在20分钟期间内滴加溶解在4ml水中的492mg(0.80mmol)过硫酸氢钾制剂。室温搅拌24小时后分离沉淀，溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯/甲醇25∶1从硅胶上洗脱，提供57mg(53％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝537.3(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(s，2H，CH2-Ph)，4.81(t，2H，CH2-三唑)，5.06(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-，5’-H)，7.32(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，5”-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，3”-H)，8.16(dd，1H，6”-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.30(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例11
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
在-30℃下向101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml二氯甲烷中的溶液在20分钟内逐滴加入溶解在2ml乙酸乙酯中的54mg(0.24mmol)3-氯-过苯甲酸。在-30℃下搅拌1小时后，使得混合物升温过夜，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯/甲醇9∶1从硅胶上洗脱提供73mg(71％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝521.3(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.34(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ph)，4.14(d，1H，CH2-Ph)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，5”-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，3”-H)，8.17(dd，1H，6”-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例12
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
-30℃下向320mg(0.68mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在9ml二氯甲烷中的溶液在20分钟期间内滴加溶解在9ml乙酸乙酯中的197mg(0.88mmol)3-氯-过苯甲酸。在-30℃下搅拌1小时后，使得混合物升温过夜，室温下搅拌另外48小时，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯/甲醇20∶1从硅胶上洗脱，提供作为第二级分的171mg(51％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝486.8(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.12(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.34(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ph)，4.13(d，1H，CH2-Ph)，4.78(五重峰，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.27(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H，＝CH)，7.54(m，2H)，7.75(s，1H，三唑)，7.96(dd，1H，6”-H)，8.17(s，1H，三唑)，8.25(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例13
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
来自实施例12的色谱法的第一级分包含96mg(28％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝502.8(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(s，2H，CH2-Ph)，4.81(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-，5’-H)，7.26(d，1H，＝CH)，7.32(d，2H，2’-，6’-H)，7.36(d，1H，5”-H)，7.52(d，1H，＝CH)，7.55(d，1H，3”-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.94(dd，1H，6”-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.26(s，1H，5-H-噁唑)
实施例14
1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将31.7g(229mmol)碳酸钾和9.51g(57.3mmol)碘化钾提供给15.6g(115mmol)4-羟基-2-甲基-苯甲醛和55.4g(458mmol)烯丙基溴在500ml2-丁酮中的溶液并且在65℃下搅拌16小时。蒸馏掉溶剂并且残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水溶液一次。干燥合并的有机相并蒸发，获得19.8g(98％)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.59(s，3H，CH3)，4.67(d，2H，OC
H 2-乙烯基)，5.29(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.96(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.77(d，1H，6-H)，10.07(s，1H，CHO)。
将8.50g(224mmol)氢化铝锂提供给250ml四氢呋喃(THF)并且搅拌20分钟。滴加19.4g(110mmol)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛在100ml THF中的溶液并且持续搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，小心用40ml浓氯化铵溶液水解，搅拌60分钟，用浓盐酸调节至pH＝5。通过过滤去除形成的盐沉淀，用THF洗涤，蒸发合并的有机溶液。在硅胶上色谱分离残余物(正-庚烷/乙酸乙酯1∶3)获得16.0g(81％)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.23(s，3H，CH3)，4.40(s，2H，CH2OH)，4.52(d，2H，OC
H 2-乙烯基)，4.88(t，1H，OH)，5.23(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.72(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.20(d，1H，6-H)。
将16.0g(89.6mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇在270ml二氯甲烷和1.5ml DMF中的溶液冷却至0℃。缓慢加入7.80ml(12.8g，108mmol)亚硫酰(二)氯并且然后室温下搅拌1小时。蒸馏掉二氯甲烷，加入300ml甲苯，真空去除溶剂。将残余物置于200ml甲苯中并且用浓碳酸钠溶液洗涤。干燥有机相并蒸发，获得17.5g(99％)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯，为有色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.34(s，3H，CH3)，4.55(d，2H，OC
H 2-乙烯基)，4.55(s，2H，CH2Cl)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.75(d，1H，5-H)，6.82(s，1H，3-H)，7.29(d，1H，6-H)。
将3.40g(17.3mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯和1.45g(19.0mmol)硫脲在5.0ml乙醇中的混合物加热至回流7小时。蒸馏掉溶剂，用冷乙醇洗涤结晶残余物并且通过过滤分离。在加入5.0ml乙醇，2.0ml水和1.4ml 25％氨水之后，将混合物加热至回流2小时。蒸馏掉乙醇，然后用0.5ml半浓HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。通过MgSO4干燥溶液，真空去除溶剂，获得1.99g(59％)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲硫醇，为几乎无色的油，将其即刻使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.30(s，3H，CH3)，2.60(br，1H，SH)，3.67(s，2H，CH2SH)，4.52(d，2H，OC
H 2-乙烯基)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.36(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.71(d，1H，5-H)，6.76(s，1H，3-H)，7.15(d，1H，6-H)。
向1.98g(10.2mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲硫醇和2.72g(10.2mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯在25ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在-50℃下加入515mg(20.4mmol)氢化钠。使得混合物升温至室温，在氩气下搅拌12小时。真空蒸馏掉80％的DMF，将乙酸乙酯和水提供给混合物。用乙酸乙酯反萃取水相，干燥合并的有机萃取物，并蒸发获得2.8g 1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为棕色油。在不进一步纯化的情况下使用该原料。
向4.65g(29.8mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和347mg(0.3mmol)四-(三苯基膦)-钯在30ml二氯甲烷中的溶液滴加2.78g(9.61mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在20ml二氯甲烷中的溶液，45℃持续搅拌6小时。使得冷却过夜。用50ml二氯甲烷稀释反应混合物，用三份100ml的碳酸氢钠溶液萃取，然后用100ml二氯甲烷萃取水相两次。干燥有机萃取物，蒸发并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正-庚烷2∶1)纯化，获得1.76g(73％)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚，为油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.23(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，SC
H 2-CH2-三唑)，3.62(s，2H，SCH2Ph)，4.54(t，2H，CH2-三唑)，6.51(d，1H，6-H)，6.57(s，1H，2-H)，6.99(d，1H，5-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.11(s，1H，三唑)，9.24(s，1H，OH)。
将10mg(0.04mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用2mg(0.04mmol)60％氢化钠处理并室温搅拌10min，然后加入12mg(0.04mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，持续搅拌2小时。在加入水后，分离沉淀，用水充分洗涤，并干燥，获得1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MS：M＝538.9(API+，M+Na+)。
实施例15
1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
向1.16g(4.01mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在26ml二氯甲烷中的溶液在-30℃下滴加896mg(4.00mmol)77％3-氯-过苯甲酸在9ml二氯甲烷中的溶液，并且持续搅拌1小时。使得混合物升温过夜，用碳酸氢钠溶液洗涤三次，然后用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。将残余物与20ml二乙醚一起搅拌两次20分钟，过滤沉淀并40℃真空干燥。1.08g(88％)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色固体。
MS：M＝305.4(ESI+，M+Na+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.28(s，3H，CH3)，3.26(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.41(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，4.00(d，1H，SCH2Ph)，4.14(d，1H，SCH2Ph)，4.56(m，2H，OCH2-乙烯基)，4.82(m，2H，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.77(d，1H，5-H)，6.81(s，1H，3-H)，7.15(d，1H，6-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)。
将27.4g(176mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮，2.00g(1.73mmol)四-(三苯基膦)-钯，17.9g(58.6mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑和750ml二氯甲烷的混合物在45℃搅拌5小时。使得它冷却过夜。通过过滤分离形成的沉淀，用少量二氯甲烷洗涤一次，用二乙醚洗涤数次。丢弃二乙醚滤液，40℃真空干燥固体，获得5.5g产物。用120ml 1M HCl萃取合并的二氯甲烷溶液(第一次滤液和洗涤滤液)两次，用100ml水洗涤一次。用100ml二氯甲烷萃取合并的水和HCl相，丢弃仅含有巴比妥酸的有机相。通过2N NaOH将酸性水层调节至pH＝6.3并真空浓缩至先前体积的三分之一。在用固体氯化钠饱和后，用120ml乙酸乙酯萃取混合物六次。干燥(硫酸钠)和蒸发合并的有机层。用乙醚搅拌残余物，过滤并40℃真空干燥，获得6.3g，总共11.8g(76％)2-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰基甲基)-苯酚。
MS：M＝288.3(ESI+，M+Na+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.22(s，3H，CH3)，3.23(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.39(dt，1H，C
H 2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SCH2Ph)，4.08(d，1H，SCH2Ph)，4.81(m，2H，CH2-三唑)，6.56(d，1H，5-H)，6.61(s，1H，3-H)，7.02(d，1H，6-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.17(s，1H，三唑)，9.39(s，1H，OH)。
将33mg(0.50mmol)2-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰基甲基)-苯酚在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用24mg(0.60mmol)60％氢化钠处理并且在该温度下搅拌30分钟，然后加入152mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，搅拌在室温下持续过夜。在加入8ml水后，分离沉淀，用水、甲醇/水1∶1、乙醚充分洗涤，通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯(5至10％甲醇)梯度洗脱，获得65mg(24％)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为固体。
MS：M＝533.5(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.30(s，3H，CH3)，3.29(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.43(dt，1H，CH2-CH2-N)，4.01(d，1H，CH2-Ph)，4.15(d，1H，CH2-Ph)，4.82(m，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.88(d，1H，5-H，OPh)，6.91(s，1H，3-H，OPh)，7.17(d，1H，6-H，OPh)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.56(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，ArOCF3)，8.18(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例16
1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将溶解在5ml乙酸乙酯中的35mg(0.15mmol)75％3-氯过苯甲酸在-30℃下提供给52mg(0.10mmol)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在25ml二氯甲烷中的溶液。搅拌混合物48小时，使得缓慢达到室温。加入另外20ml二氯甲烷，用浓碳酸钠溶液、水洗涤，干燥并蒸发，获得29mg(53％)标题化合物。
MS：M＝549.2(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.34(s，3H，CH3)，3.83(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(d，H，CH2-Ph)，4.86(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.90(d，1H，5-H，OPh)，6.93(s，1H，3-H，OPh)，7.21(d，1H，乙烯基-H)，7.22(d，1H，6-H，OPh)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.76(s，1H，三唑)，7.86(d，2H，ArOCF3)，8.21(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例17
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将550mg(2.21mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在18.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用67mg(2.6mmol)氢化钠处理并室温搅拌30分钟，然后加入601mg(2.21mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑，持续搅拌18小时。在加入20ml水后，分离沉淀，用水、2×10ml甲醇、庚烷/乙酸乙酯1∶2充分洗涤，并40℃真空干燥。产率：710mg(66％)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。MS：M＝485.4(ESI+)。
实施例18
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
在-30℃下向710mg(1.46mmol)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在35ml二氯甲烷中的溶液在20分钟期间内滴加溶解在20ml乙酸乙酯中的493mg(2.20mmol)3-氯-过苯甲酸(77％过酸)。在-30℃搅拌1小时后，使得混合物升温过夜，室温下搅拌另外48小时，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯(1-10％甲醇梯度)从硅胶上洗脱，获得作为第二级分的199mg(27％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝501.2(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.30(s，3H，CH3)，3.29(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.42(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，4.01(d，1H，CH2-Ph)，4.15(d，1H，CH2-Ph)，4.82(五重峰，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.87(d，1H，5-H，OPh)，6.91(s，1H，3-H，OPh)，7.17(d，1H，6-H，OPh)，7.25(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H，ClPh)，7.51(d，1H，＝CH)，7.54(m，1H，ClPh)，7.75(s，1H，三唑)，7.95(t，1H，ClPh)，8.18(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例19
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
来自实施例18的色谱分离的第一级分包含163mg(22％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝517.3(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.34(s，3H，CH3)，3.82(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(d，H，CH2-Ph)，4.86(t，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，6.90(d，1H，5-H，OPh)，6.94(s，1H，3-H，OPh)，7.22(d，1H，6-H，OPh)，7.25(d，1H，乙烯基-H)，7.36(d，1H，Ar-Cl)，7.52(d，1H，乙烯基-H)，7.54(m，1H，Ar-Cl)，7.76(s，1H，三唑)，7.95(t，1H，Ar-Cl)，8.20(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例20
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
将500mg(2.01mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在16ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用61mg(2.4mmol)氢化钠处理，并且室温搅拌30分钟，然后加入614mg(2.01mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，持续搅拌12小时。在加入35ml水后，分离沉淀，用水、水/甲醇1∶1和庚烷/乙酸乙酯1∶2充分洗涤，并且40℃真空干燥。产率：670mg(64％)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MS：M＝519.4(ESI+)。
实施例21
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
在-30℃下向650mg(1.25mmol)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在35ml二氯甲烷中的溶液在20分钟期间内滴加溶解在20ml乙酸乙酯中的493mg(2.20mmol)3-氯-过苯甲酸(77％过酸)。在-30℃搅拌1小时后，使得混合物升温过夜，室温下搅拌另外48小时，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯(1-10％甲醇梯度)从硅胶上洗脱，获得作为第二级分的310mg(46％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝535.4(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.30(s，3H，CH3)，3.28(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.41(dt，1H，CH2-CH2-N)，4.02(d，1H，CH2-Ph)，4.15(d，1H，CH2-Ph)，4.81(m，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，6.88(d，1H，5-H，OPh)，6.92(s，1H，3-H，OPh)，7.17(d，1H，6-H，OPh)，7.39(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，FPh)，7.75(s，1H，三唑)，7.95(d，1H，FPh)，8.18(s，1H，三唑)，8.16(m，1H，FPh)，8.27(s，1H，5-H-噁唑)。
实施例22
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑
来自实施例21的色谱分离的第一级分包含207mg(30％)标题化合物，为白色固体。
MS：M＝551.3(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.34(s，3H，CH3)，3.83(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(d，H，CH2-Ph)，4.86(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，6.89(d，1H，5-H，OPh)，6.94(s，1H，3-H，OPh)，7.22(d，1H，6-H，OPh)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.60(d，1H，乙烯基-H)，7.63(d，1H，Ar-CF3)，7.76(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，Ar-CF3)，8.14(t，1H，Ar-CF3)，8.20(s，1H，三唑)，8.28(s，1H，5-H-噁唑)。
参考文献列表
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Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
Claims (19)
1.式I的化合物，
式I
其中
R1是卤代烷氧基；
卤代烷基硫烷基；
卤代烷基；或
卤素；
R2是氢或卤素；
R3是氢或烷基；
W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-，
及其所有的药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于
R3是氢。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于
R3是烷基。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基。
5.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
R1是卤代烷氧基；或
卤代烷基硫烷基；
R2是氢。
6.根据权利要求5的化合物：
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
7.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
R1是卤代烷基；或
卤素；和
R2是氢或氟。
8.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
R1是卤代烷基。
9.根据权利要求8的化合物：
1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
10.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
R1是卤素。
11.根据权利要求10的化合物：
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
12.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
W是-S-。
13.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
W是-S(O)-。
14.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于
W是-S(O)2-。
15.一种制备式I化合物的方法，其中
(a)式V的化合物，
式V，
其中R3和W具有在权利要求1中对于式I给出的含义，
与式IV的化合物反应，
式IV，
其中R1和R2具有在权利要求1中对于式I给出的含义，
以提供相应的式I化合物；
(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且
如果需要，转化为药用盐。
16.药物组合物，其含有一种或多种权利要求1-14中任何一项要求保护的化合物以及药用赋形剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，用于抑制肿瘤生长。
18.权利要求1-14中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
19.权利要求1-14中任何一项的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN111886234A (zh) * | 2017-11-03 | 2020-11-03 | 蒙特利尔大学 | 杂环线粒体活性抑制剂及其用途 |
-
2005
- 2005-05-24 CN CN 200580014580 patent/CN1950366A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111886234A (zh) * | 2017-11-03 | 2020-11-03 | 蒙特利尔大学 | 杂环线粒体活性抑制剂及其用途 |
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| PB01 | Publication | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |