CN1615300A - 苯并咪唑衍生物以及它们作为gnrh拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的下式(I)的苯并咪唑衍生物，在该式中，A、Y、R1、R2、R3和R4代表不同的基团。这些化合物对GnRH(下丘脑促性腺激素释放激素)具有拮抗活性。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物在制备药物中的用途。

Description

苯并咪唑衍生物以及它们作为GNRH拮抗剂的用途
本申请的目的是提供新的苯并咪唑衍生物(氨基-和硫代-苯并咪唑类化合物)。这些化合物具有GnRH(促性腺激素释放激素)拮抗活性。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物以及它们用于制备药物的用途。
GnRH(促性腺激素释放激素)，又名LHRH(黄体素释放激素)是一种下丘脑十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，该肽可以调节脊椎动物的繁殖系统。它被释放入正中隆起和漏斗柄的下丘脑-垂体的门静脉系统的毛细血管中。经该网状系统到达脑下垂体前叶，并再经第二毛细血管网状系统到达促性腺靶细胞。GnRH在靶细胞膜水平上起作用，该作用通过具有七个跨膜片段的受体完成，所述跨膜片段通过G蛋白与磷脂酶C偶联，从而使细胞内钙流量升高。其作用诱导促性腺激素FSH(促卵泡激素)和LH(促黄体激素)的生物合成和释放。GnRH激动剂和拮抗剂被证实可以有效治疗女性的子宫内膜异位、纤维瘤、多囊卵巢综合征、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、在医学援助生育方案中促性腺垂体的脱敏作用；治疗男性的良性前列腺增生和前列腺癌；以及治疗男性和女性青春期早熟。
通常使用的GnRH拮抗剂为肽化合物，由于它们的口服生物利用度较低，所以一般经静脉内或皮下途径给药。开发具有可口服给药优点的GnRH的非肽类拮抗剂是大量科学研究的目标。例如，在J.Med.Chem，41，4190-4195(1998)和Bioorg.Med.Chem.Lett，11，2597-2602(2001)中描述的非肽类GnRH拮抗剂化合物。
本发明涉及新的非肽类GnRH拮抗剂化合物家族。
因而，本发明的一个目的是提供外消旋形式、对映体形式或这些形式的组合的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A0282740900121
其中：
A代表-CH2-或-C(O)-；
Y代表-S-或-NH-；
R1和R2独立代表氢原子、(C1-C8)烷基、任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基基团取代的(C5-C9)双环烷基，或式-(CH2)n-X基团，其中：
X代表氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基、芳基-羰基或杂芳基，或下式基团：
Figure A0282740900122
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)n′-X′-Y′、卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C8)烷基)氨基、羟基、N3；
X′代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-NH-SO2-或共价键；
Y′代表(C1-C6)烷基基团，任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；杂芳基、芳基或杂环烷基，任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、CF3、OCF3、羟基、N3、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C8)烷基)氨基；
n代表0-6的整数，且n′代表0-2的整数；
或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基、杂双环烷基或下式的基团：
由R1和R2一起形成的基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：
-(CH2)n″-X″-Y″、氧代、羟基、卤素、硝基、氰基；
X″代表-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；
Y″代表(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳烷基基团，或任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、卤素、羟基、硝基、氰基、CF3、OCF3、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C6)烷基)氨基)；或下式的基团：
Figure A0282740900132
r＝1、2
n″代表0-4的整数；
R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键、-CH(OH)-或-C(O)-；
Z3代表(C1-C6)烷基、金刚烷基、芳基、杂芳基，或下式的基团：
Figure A0282740900133
所述芳基基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)p″-V3-Y3、卤素、硝基、氰基、N3、羟基；
V3代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-或共价键；
Y3代表任选被一个或多个相同或不同的卤素取代的(C1-C6)烷基基团、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基羰基甲基、杂环烷基或芳基基团；
p、p′和p″独立代表0-4的整数；
R4代表式-(CH2)s-R″4的基团，
R″4代表杂环烷基，包含至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代；杂芳基，包含至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代；或式-NW4W′4基团，
W4代表氢原子、(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键、-CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t′-[CH2]t″-或-C(O)-O-；
t、t′和t″独立代表0或1；
Z4代表氢原子，任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的(C1-C8)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基二硫基和羟基；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)炔基；(C3-C7)环烷基，任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)羟基烷基；环己烯；金刚烷基；杂芳基；芳基，任选被一个或多个相同或不同选自下列的基团取代：-(CH2)q″-V4-Y4、羟基、卤素、硝基、氰基；
V4代表-O-、-S-、-NH-C(O)-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基基团，任选被二((C1-C6)烷基)氨基或一个或多个相同或不同的卤素的取代；氨基；(C1-C6)烷基氨基；二((C1-C6)烷基)氨基；芳烷基；杂环烷基；
q″代表0-4的整数；
或者Z4代表下式的基团：
s和s′独立代表0-6的整数。
在上述定义中，术语卤素代表氟、氯、溴或碘，优选氯、氟或溴。术语烷基(除非特别说明)，优选代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基、戊基或戊烷基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三甲基-丙基基团。术语(C1-C8)烷基意指含有1-8个碳原子的直链或支链烷基基团，如上述定义的包含1-6个碳原子的烷基基团，也包括庚基、辛基、1，1，2，2-四甲基-丙基、1，1，3，3-四甲基-丁基。术语烷基羰基优选意指其中烷基基团为上述定义的烷基的基团，例如甲基羰基和乙基羰基。术语羟基烷基意指烷基基团为上述定义的烷基的基团，例如羟基甲基、羟基乙基。
至于链烯基，除非特别说明，表示包含1-6个碳原子且含有至少一个不饱和键(双键)的直链或支链烷基基团，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。至于炔基，除非特别说明，表示包含1-6个碳原子且含有至少一个不饱和双键(三键)的直链或支链烷基基团，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基基团。
术语烷氧基意指这样的基团，其中烷基基团如上述定义，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基基团，也包括直链、仲或叔丁氧基、戊氧基。术语烷氧基-羰基优选意指其中烷氧基基团为上述定义的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基。术语烷硫基意指其中烷基基团为上述定义的基团，例如甲硫基、乙硫基。术语烷基二硫基优选意指这样的基团，其中烷基基团为上述定义，例如甲基二硫基(CH3-S-S-)、乙基二硫基或丙基二硫基。
术语(C3-C7)环烷基意指包含3-7个碳原子的饱和的碳单环系，且优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。术语杂环烷基意指包含2-7个碳原子和至少一个杂环原子的单环或稠合的双环饱和环系。该基团可包含几个相同或不同的杂环原子。优选的杂环原子选自氧、硫和氮。以杂环烷基为例，该环包含至少一个氮原子，如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、吗啉、十氢异喹啉，也可以为不包含氮原子的环，如所述四氢呋喃或四氢噻吩。
术语(C5-C9)双环烷基意指包含5-9个碳原子的非稠合的饱和的烃双环环系，如双环庚烷，例如双环[2，2，1]庚烷，或双环辛烷例如双环[2，2，2]辛烷或双环[3，2，1]辛烷。术语杂双环烷基意指包含5-8个碳原子的非稠合的饱和的烃双环环系，且至少一个杂环原子选自：氮、氧和硫。以杂双环烷基为例，可以提及氮杂-双环庚烷和氮杂-双环辛烷，如7-氮杂-双环[2，2，1]庚烷、2-氮杂-双环[2，2，2]辛烷或6-氮杂-双环[3，2，1]辛烷。
术语芳基代表芳族基团，包括单环组成的基团和稠合环组成的基团，例如苯基、萘基或芴基基团。术语杂芳基意指芳族基团，包括单环组成的基团和稠合环组成的基团，且至少一个环包含一个或多个相同或不同的选自硫、氮和氧的杂环原子。以杂芳基基团为例，可以提及包含至少一个氮原子的基团，如吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并噁二唑基、咔唑基，也可以为不包含氮原子的基团，如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或吡喃基。
术语芳烷基(芳基烷基)优选意指其中芳基和烷基基团如上述定义的基团；作为芳烷基的示例，可以提及苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基。术语芳基-羰基优选意指其中芳基基团如上述定义的基团，例如苯基羰基。
术语烷基氨基和二烷基氨基优选意指其中烷基如上述定义的基团，例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(甲基)(乙基)氨基。
同样在本专利申请中，(CH2)i基团(i为整数，可以代表如上定义的n、n′、n″、p、p′、p″、s、s′、s″和q″″)，代表具有i个碳原子的直链或支链烃链。
本发明的另一个目的是提供外消旋形式、对映体形式或这些形式的组合的式(I′)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Aa代表-CH2-或-C(O)-；
Ya代表-S-或-NH-；
R′1和R′2独立代表氢原子、(C1-C8)烷基、任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代的(C5-C9)双环烷基基团，或-(CH2)n-X基团，其中：
X代表：氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基、芳基-羰基或杂芳基，或下式基团，
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团可任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)n′-X′-Y′、卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C8)烷基)氨基、羟基、N3；
X′代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-NH-SO2-或共价键；
Y′代表(C1-C6)烷基基团，任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；杂芳基、芳基或杂环烷基基团，任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、CF3、OCF3、羟基、N3、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C8)烷基)氨基；
n代表0-6的整数且n′代表0-2的整数；
或者R′1和R′2与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基、杂双环烷基或下式的基团：
由R′1和R′2一起形成的基团可任选被一个或多个相同或不同的选
自下列的取代基取代：
-(CH2)n″-X″-Y″、氧代、羟基、卤素、硝基、氰基；
X″代表-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；
Y″代表(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳烷基，或任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、卤素、羟基、硝基、氰基、CF3、OCF3、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C6)烷基)氨基)；或下式的基团
n″代表0-4的整数；
R′3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键、-CH(OH)-或-C(O)-；
Z3代表(C1-C6)烷基、金刚烷基、芳基、杂芳基基团或下式的基团，
Figure A0282740900182
所述芳基基团可任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)p″-V3-Y3、卤素、硝基、氰基、N3、羟基；
V3代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-或共价键；
Y3代表任选被一个或多个相同或不同的卤素取代的(C1-C6)烷基基团、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基羰基甲基、杂环烷基或芳基基团；
p、p′和p″独立代表0-4的整数；
R′4代表下式的基团-(CH2)s-R″4
R″4代表包含至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基；包含至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基；或式-NW4W′4基团，
W4代表氢原子、(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键、-CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t′-[CH2]t″-或-C(O)-O-；
t、t′和t″独立代表0或1；
Z4代表氢原子、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基；杂芳基；任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的芳基：-(CH2)q″-V4-Y4、羟基、卤素、硝基、氰基；
V4代表-O-、-S-、-NH-C(O)-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基基团，任选被二((C1-C6)烷基)氨基或一个或多个相同或不同的卤素取代；氨基；(C1-C6)烷基氨基；二((C1-C6)烷基)氨基；芳烷基；杂环烷基；
q″代表0-4的整数；
或者Z4代表下式的基团，
s和s′独立代表0-6的整数。
本发明的另一个目的为提供如上定义的式I或I′化合物或其药学上可接受的盐，其中A代表-C(O)-。
本发明的另一个目的为提供如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X代表的环烷基为环己基或环庚基，
X代表的条环烷基选自下列基团：哌啶、吡咯烷、噻唑烷、吗啉和四氢噻吩；
X代表的芳基为苯基、萘基或芴基基团；
X代表的芳基-羰基基团的芳基为苯基基团；
X代表的杂芳基选自：吡啶、咪唑、噻吩、吲哚、咔唑和异喹啉；
Y’代表的杂芳基选自噁唑和咪唑；
Y’代表的芳基为苯基基团；
Y’代表的杂环烷基为哌嗪；
由R1和R2与它们连接的氮原子一起形成的杂环烷基选自：哌啶、哌嗪、二氮杂庚烷、噻唑烷和吗啉；
Y”代表的环烷基为环戊基或环己基；
Y”代表的杂环烷基选自：哌啶、吡咯烷和吗啉；
Y”代表的芳烷基和芳基分别为苄基基团和苯基基团；
Y”代表的杂芳基选自：吡啶、吡嗪、呋喃和噻吩。
本发明的另一个目的为提供如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z3代表的芳基为苯基或萘基基团；
Z3代表的杂芳基选自苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃；
Y3代表的杂环烷基和芳基分别为吡咯烷和苯基基团。
本发明的另一个目的也为如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R″4代表的杂环烷基选自：哌嗪、哌啶、吗啉和吡咯烷；
任选取代的R″4代表的杂环烷基的芳烷基为苄基基团；
R″4代表的杂芳基为咪唑；
Z4代表的(C3-C7)环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
Z4代表的杂芳基选自：吡啶、噻吩、吲哚和呋喃；
Z4代表的芳基为苯基或萘基；
Y4代表的芳烷基为苄基；
Y4代表的杂环烷基为吡咯烷；
在由W4和W′4一起形成的杂环烷基上被取代的芳烷基为苄基基团。
在优选的方面，本发明的一个目的为如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中A代表-C(O)-，R1和R2独立代表氢原子、((C1-C8)烷基基团或式-(CH2)n-X基团，其中：
X代表：氨基、二(烷基)氨基、金刚烷基(adamentyl)、环己基、环庚基、哌啶、吗啉、吡咯烷、苯基、吡啶、咪唑、噻吩、吲哚、可任选被(C1-C6)烷基取代的咔唑，或下式基团，
Figure A0282740900211
所述哌啶、吡咯烷和苯基基团可任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)n′-X′-Y′、卤素、氧代、氨基和二((C1-C8)烷基)氨基；
X′代表-O-、-S-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-NH-SO2-或共价键；
Y′代表(C1-C6)烷基、噁唑、任选被(C1-C4)烷基取代的苯基基团或任选被(C1-C4)烷基取代的哌嗪；
或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成哌啶、哌嗪和二氮杂环庚烷、噻唑烷、吗啉，或下式的环状基团：
R1和R2一起形成的基团可任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：
-(CH2)n″-X″-Y″；
X″代表-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；
Y″代表(C1-C6)烷基、二(烷基)氨基、环戊基、环己基、哌啶、吡咯烷、吗啉、苄基、吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩，或任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的苯基基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基和卤素；或者Y″代表下式的基团，
Figure A0282740900221
在一个优选的方面，本发明的目的为如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：A代表-C(O)-，R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键、-CH(OH)-或-C(O)-；
Z3代表(C1-C6)烷基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃基基团，或下式基团，
Figure A0282740900222
该苯基基团，可任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)p″-V3-Y3、卤素、硝基、氰基；
V3代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-或共价键；
Y3代表任选被一个或多个相同或不同的卤素取代(C1-C6)烷基基团；氨基；二((C1-C6)烷基)氨基；苯基羰基甲基；吡咯烷或苯基基团；
p、p′和p″独立代表一个0-2整数。
在一个优选的方面，本发明的目的为如上定义的式I′的化合物或其药学上可接受的盐，其中Aa代表-C(O)-，基团R′1、R′2、R′3和R′4分别为如上定义的R1、R2、R3和R4基团。
在一个优选的方面，本发明的目的为如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：A代表-C(O)-且R4代表式-(CH2)s-R″4基团。
R″4代表任选被苄基取代的哌啶环、任选被苄基取代的哌嗪，或式-NW4W′4基团，
W4代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-或-C(O)-O-；
Z4代表氢原子，任选被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基二硫基或一个或二个羟基取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)炔基；任选被烷氧基羰基取代的环丙基基团；任选被羟基烷基取代的环丁基、环戊基；任选被一个或多个烷基取代的环己基；环庚基、环己烯、金刚烷基、吡啶、噻吩、吲哚、呋喃、萘基；任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基基团：-(CH2)q″-X4-Y4、羟基、卤素和氰基；
X4代表-O-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基、二((C1-C6)烷基)氨基或吡咯烷基团。
在一个特别优选的方面，本发明的目的也为如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：A代表-C(O)-，Y代表-NH-，且
R1和R2独立代表(C1-C8)烷基基团；
R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键；Z3代表被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的苯基基团：-(CH2)p″-V3-Y3和卤素；V3代表-O-或-S-；且Y3代表(C1-C6)烷基基团；p、p′和p″代表0；
R4代表式-(CH2)s-R″4基团；
R″4代表式-NW4W′4基团；
W4代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键；
Z4代表氢原子、任选被羟基取代的(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、杂芳基、任选被一个或多个相同或不同的选自式-(CH2)q″-V4-Y4的基团取代的芳基；
V4代表-O-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基或二((C1-C6)烷基)氨基基团；
q″代表0；s代表2-4的整数，且s′为1-2的整数。
特别优选(C3-C7)环烷基为环戊基和环己基，杂芳基代表吡啶，芳基代表苯基。
在一个优选的方面，本发明的目的为如上定义的式I′化合物或其药学上可接受的盐，其中：Aa代表-C(O)-、Ya代表-NH-，R′1、R′2和R′3基团分别具有如上R1、R2和R3基团的定义，且R′4代表下式的基团-(CH2)s-R″4，
R″4代表式-NW4W′4基团；
W4代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键；
Z4代表氢原子、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、杂芳基、任选被一个或多个相同或不同的选自式-(CH2)q″-V4-Y4的基团取代的芳基；
V4代表-O-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基或二((C1-C6)烷基)氨基基团；
q″代表0；s代表2-4的整数，且s′代表1-2的整数。
特别优选(C3-C7)环烷基为环戊基和环己基，杂芳基代表吡啶和芳基苯基。
在一个特别优选的方面，本发明的目的为如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：A代表-C(O)-、Y代表硫原子，且
R1和R2独立代表(C1-C8)烷基基团；
R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3；
W3代表共价键或-C(O)-；Z3代表可被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的苯基基团：-(CH2)p″-V3-Y3和卤素；V3代表-O-或共价键；且Y3代表(C1-C6)烷基或二((C1-C6)烷基)氨基基团；p代表1，且p′和p″代表0；
R4代表式-(CH2)s-R″4基团；
R″4代表式-NW4W′4基团；
W4代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键；
Z4代表氢原子、(C1-C8)烷基、杂芳基、芳基；
s代表2-4的整数，且s′为1-2的整数，
特别优选杂芳基代表吡啶和芳基苯基。
在一个优选的方面，本发明的目的为如上定义的式I′化合物或其药学上可接受的盐，其中：Aa代表-C(O)-，Ya代表硫原子，当A代表-C(O)-且Y代表硫原子时，R′1、R′2、R′3和R′4基团分别具有如上文的R1、R2、R3和R4基团的定义。
在一个优选的方面，本发明的目的也为如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：A代表-CH2-，Y代表-NH-且R1和R2独立代表(C1-C6)烷基基团；R3代表可被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷氧基取代基取代的苯基基团；R4代表式-(CH2)s-R″4基团；R″4代表式-NW4W′4基团；W4代表(C1-C8)烷基；W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；Q4代表共价键且Z4代表吡啶。
在一个优选的方面，本发明的目的为如上定义式I′化合物或其药学上可接受的盐，其中：Aa代表-CH2-，Ya代表-NH-，当A代表-CH2-和Y代表-NH-时，R′1、R′2、R′3和R′4基团分别如上文R1、R2、R3、R4基团的定义。
在本专利申请中，符号->*相当于该基团的连接点。当该连接点在该基团上没有特别指明时，意指该连接可通过任何一个该基团所能够连接的位置。
根据如下所述的A-H的不同方法，可以以液相形式制备其中具有各种不同的A、Y、R1、R2、R3和R4基团的本发明的化合物。
A. 根据反应流程A进行制备：
其中Y代表-NH-且A代表-C(O)-的本发明的式I化合物可根据流程A进行制备：
如流程A中所示，于室温下，在偶合剂(如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺)存在下，有无1-羟基苯并三唑(HOBt)均可，在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，使4-氟代-3-硝基苯甲酸(1)与伯胺或仲胺偶合3-24小时，从而产生相应的酰胺(2)。于20-70℃温度下，在无机碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在惰性有机溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，用伯胺处理氟化的衍生物(2)2-16小时，得到衍生物(3)。经在60-80℃的温度下用二水合氯化锡在惰性溶剂如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中处理3-15小时，或经在18-25℃的温度下，在10％披钯炭存在的条件下，在惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂混合物中，催化氢化作用2-8小时，还原化合物(3)的硝基官能团，得到苯二胺(4)。然后在20-70℃的温度下，在树脂负载或非树脂负载的偶合剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂存在的条件下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中，用异硫氰酸酯处理衍生物(4)2-72小时，得到衍生物(5)。或者，在20-70℃的温度下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中用异硫氰酸酯处理衍生物(4)，然后在极性溶剂如乙醇中用碘甲烷处理产生的硫脲3-24小时，得到(5)。
实施例A1：N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-氟代-N，N-二异丁基-3-硝基苯甲酰胺
将二异丙基碳二亚胺(13.8ml，1.2eq)加至4-氟代-3-硝基苯甲酸(15g，1eq)的THF(150ml)溶液中。于约20℃的温度下，搅拌混合物3小时，然加入二异丁基胺(12.9ml，1eq)。于约20℃，搅拌15小时后，再于40℃，将反应混合物减压蒸发。残留物溶于二氯甲烷(200ml)和水(70ml)。倾析并提取后，用盐水洗涤合并的有机层，随后经Na2SO4干燥，然后于40℃减压蒸发。化合物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯8∶2)，产生目标化合物，为黄色固体形式(13.8g；63％收率)。
MS/LC：MW计算值＝296.3；m/z＝297.2(MH+)-熔点＝47℃
步骤2：N，N-二异丁基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯甲酰胺
于回流下，将4-氟代-N，N-二异丁基-3-硝基苯甲酰胺(2.07g，1eq)、N-(2-吡啶-2-基乙基)丙烷-1，3-二胺(1.6g，1.2eq)和碳酸铯(4.5g，2eq)的乙腈(70ml)混合物加热3小时，然后于40℃减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷(100ml)和水(40ml)。倾析并提取后，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后于40℃减压蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷100至二氯甲烷/甲醇8∶2)，得到目标化合物，为黄色油状形式(3.1g；92％收率)。
MS/LC：MW计算值＝469.6；m/z＝470.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.79(m，12H)，1.75(m，2H)，1.90(m，2H)，2.23(s，3H)，2.48(t，3H，3J＝6Hz)，2.71(t，2H，3J＝7Hz)，2.87(t，2H，3J＝7Hz)，3.19(d，4H，3J＝7Hz)，3.33(m，2H)，7.01(d，1H)，7.10(m，1H)，7.23(d，1H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.99(s，1H)，8.41(m，1H)，8.59(t，1H，3J＝5Hz)。
步骤3：3-氨基-N，N-二异丁基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酰胺
将N，N-二异丁基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯甲酰胺(2.9g)的乙酸乙酯/乙醇的混合物(100ml)溶液和10％披钯炭(290mg)一起加至高压釜中。于氢气氛下(3bars)，搅拌7小时，经硅藻土过滤除去催化剂，并于40℃将滤液减压浓缩，得到目标化合物，为油状形式(2.5g；92％收率)。
MS/LC：MW计算值＝439.6；m/z＝440.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ.0.77(m，12H)，1.71(m，2H)，1.90(m，2H)，2.22(s，3H)，2.47(m，3H)，2.70(t，2H，3J＝7Hz)，2.87(t，2H，3J＝7Hz)，3.0(m，2H)，3.17(d，4H，3J＝7.5Hz)，4.62(s，2H)，4.71(s，1H)，6.33(d，1H)，6.50(d，1H)，6.57(s，1H)，7.15(m，1H)，7.25(d，1H)，7.63(m，1H)，8.45(m，1H)。
步骤4：N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺盐酸盐
将3，4，5-三甲氧基苯基异硫氰酸酯(27mg，1.2eq)和N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(由Novabiochem获得；负载量1.69mmol/g，236mg，4eq)相继加至3-氨基-N，N-二异丁基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酰胺(48mg，1eq)的四氢呋喃(2ml)溶液中。于回流下，将混合物加热18小时，然后冷却至室温，加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(由Novabiochem获得；2eq)。于室温下搅拌4小时后，混合物经玻璃料(frit)过滤，并于40℃将滤液减压浓缩。将得到的残留物溶于乙醚，并滴加1N HCl的乙醚溶液，得到目标化合物，为盐酸盐的形式(80mg；89％收率)。
MS/LC：MW计算值＝630.8；m/z＝631.4(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.66(m，6H)，0.91(m，6H)，1,71-2.03(m，2H)，2.49(m，2H)，2.86(s，3H)，3.01-3.72(m，10H)，3.81(s，3H)，3.88(s，6H)，4.58(t，2H，3J＝7Hz)，6.93(s，2H)，7.30(m，2H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.82(d，1H)，8.12(m，1H)，8.67(d，1H)，11.2(s，1H)，11.7(s，1H)，13.0(s，1H)。
实施例A2：1-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-N，N-二异丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺盐酸盐
Figure A0282740900291
步骤1：3-氨基-4-({3-[苄基(甲基)氨基]丙基}氨基)-N，N-二异丁基苯甲酰胺
将二水氯化锡(3.58g，5eq)加至4-({3-[苄基(甲基)氨基]丙基}氨基)-N，N-二异丁基-3-硝基苯甲酰胺(1.44g，根据实施例A1描述的方法制备)的乙酸乙酯(40ml)溶液中。于回流下加热混合物7小时，然后冷却至约20℃温度，并倾至饱和的NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯倾析并提取后，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并于40℃减压浓缩。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95∶5)，产生化合物，为泡沫形式(1.06g；78％收率)。
MS/LC：MW计算值＝424.3；m/z＝425.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ.0.77(m，12H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.12(s，3H)，2.49(m，3H)，3.06(t，2H，3J＝7Hz)，3.17(d，4H，3J＝7.5Hz)，3.48(s，2H)，4.61(s，2H)，4.72(s，1H)，6.38(d，1H)，6.51(m，1H)，6.59(s，1H)，7.19-7.30(m，5H)。
步骤2：1-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-N，N-二异丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺盐酸盐
将3，4-二甲氧基苯基异硫氰酸酯(35mg，1.2eq)和N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(由Novabiochem获得；负载量1.69mmol/g，355mg，4eq)相继加至3-氨基-4-({3-[苄基(甲基)氨基]丙基}氨基)-N，N-二异丁基苯甲酰胺(65mg，1eq)的四氢呋喃(2ml)溶液。于回流下加热混合物18小时，然后冷却至室温，并加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(由Novabiochem获得，2eq)。于室温下搅拌4小时后，混合物经玻璃料过滤，并于40℃将滤液减压浓缩。将得到的残留物溶于乙醚，并滴加1N HCl的乙醚溶液，得到目标化合物，为盐酸盐的形式(81mg；92％收率)。
MS/LC：MW计算值＝585.3；m/z＝586.5(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ.0.85(m，6H)，0.92(m，6H)，1.85(m，1H)，2.05(m，1H)，2.28(m，2H)，2.86(s，3H)，3.08-3.3(m，6H)，3.78(s，6H)，4.20-4.40(m，2H)，4.50(m，2H)，6.42(s，1H)，6.90(m，2H)，7.22(m，1H)，7.22-7.64(m，8H)，10.98(m，1H)。
根据反应流程A和与在N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺或1-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-2-[(3，5-甲氧基苯基)氨基]-N，N-二异丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的合成中所描述的方法相类似的方法，制备下列化合物：
在上式中，R1R2N代表一个下式的基团：
Figure A0282740900302
R3代表一个下列基团：
Figure A0282740900311
且R4代表一个下列基团(当R4代表含有仲胺末端的基团，例如丙基氨基甲基时，所述化合物可在披钯炭存在的条件下经相应的N-苄基衍生物的催化氢化作用获得；且当R4代表含有叔胺末端的基团，例如乙基氨基时，所述化合物可通过酸处理由叔丁氧基羰基基团保护的相应衍生物获得)。
B. 根据反应流程B制备：
其中Y代表-S-且A代表-C(O)-的本发明的式I化合物可根据流程B制备：
如流程B所示，于室温下，在惰性有机溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中，将苯二胺(4)用硫代羰基二咪唑(TCD)或硫光气处理2-17小时，产生衍生物(6)。然后于20-70℃的温度下，在叔碱(如三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在的条件下，或在树脂负载的叔碱(如吗啉基甲基聚苯乙烯树脂)存在的条件下，在惰性有机溶剂(如四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷)中，使化合物(6)经与卤化衍生物(如烷基或苄基碘化物、溴化物或氯化物或溴代酮)反应3-24小时，使其烷化。可经硅胶快速层析，或经向反应混合物加入聚合物负载的亲核试剂(例如氨基甲基聚苯乙烯树脂)和聚合物负载的亲电子试剂(例如4-溴代甲基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂)，然后过滤和蒸发滤液，分离产生的硫代苯并咪唑(7)。
实施例B1：N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-{[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]硫代}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
步骤1：N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-硫基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
于约20℃下，将3-氨基-N，N-二异丁基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酰胺(1.52g，1eq)和硫代羰基二咪唑(0.74g，1.2eq)的THF(30ml)的混合物搅拌15小时。于40℃下减压浓缩后，将获得的残留物溶于二氯甲烷(80ml)和水(30ml)。倾析并提取后，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后于40℃下减压蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇8∶2)，产生目标化合物，为淡浅褐色泡沫形式(1.2g；72％收率)。
MS/LC：MW计算值＝481.7；m/z＝482.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.64(m，6H)，0.91(m，6H)，1.79-2.03(m，4H)，2.18(s，3H)，2.37(t，3H，3J＝6.5Hz)，2.66(t，2H，3J＝7Hz)，2.83(t，2H，3J＝7Hz)，3.19(m，2H)，3.24(m，2H)，4.16(t，2H，3J＝7Hz)，7.05-7.65(m，6H)，8.43(d，1H)，12.79(s，1H)。
步骤2：N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-{[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]硫代}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将吗啉基甲基聚苯乙烯树脂(由Novabiochem获得，2eq)和2-溴代-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酮相继加至N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的四氢呋喃溶液。于约20℃下搅拌混合物15小时，然后加入四氢呋喃、氨基甲基聚苯乙烯树脂(2eq，由Novabiochem获得)和4-溴代甲基苯氧基甲基-聚苯乙烯树脂(3eq，由Novabiochem获得)。搅拌6小时后，将混合物经玻璃料过滤。然后于40℃下，将滤液减压浓缩至干，产生目标化合物。
MS/LC：MW计算值＝689.9；m/z＝690.5(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.61(m，6H)，0.91(m，6H)，1.71-2.03(m，4H)，2.19(s，3H)，2.35(t，3H，3J＝6.5Hz)，2.67(t，2H，3J＝7Hz)，2.85(t，2H，3J＝7Hz)，3.08-3.30(m，4H)，3.75(s，3H)，3.84(s，6H)，4.15(t，2H，3J＝7Hz)，5.09(s，2H)，7.11-7.67(m，8H)，8.45(d，1H)。
根据反应流程B和与在N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-{[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]硫代}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的合成中所描述的方法相类似的方法，制备下列化合物
Figure A0282740900361
在上式中，R1R2N代表一个下列基团：
R3代表一个下列基团
Figure A0282740900381
且R4代表一个下列基团
C. 根据反应流程C制备：
其中Y代表-NH-且A代表-C(O)-的本发明的式I化合物可以根据流程C制备：
Figure A0282740900392
如流程C所示，于室温下，在惰性有机溶剂如四氢呋喃中通过用无机碱(如二水合氢氧化锂或碳酸铯)处理30分钟至2小时形成羧酸盐，然后于室温下加入硫酸二甲酯并于回流下搅拌5-15小时，可以将4-氟代-3-硝基苯甲酸转化为甲酯(8)。在20-70℃的温度下，在无机碱(如碳酸铯或碳酸钾)存在的条件下，在惰性有机溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，将氟化衍生物(8)用伯胺处理2-16小时，产生衍生物(9)。在60-80℃的温度下，在惰性溶剂(如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺)中，用二水合氯化锡处理3-15小时，或在18-25℃的温度下，在惰性溶剂(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物)中，在10％披钯炭存在的条件下，经催化氢化作用2-8小时，可以还原化合物(9)的硝基官能团，从而产生苯二胺(10)。然后在20-70℃的温度下，在偶合试剂(如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺)存在的条件下，在惰性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中，将衍生物(10)用异硫氰酸酯处理2-72小时，产生衍生物(11)。或者，在惰性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中，将衍生物(10)用异硫氰酸酯处理，然后在20-70℃的温度下，将产生的硫脲用碘甲烷在极性溶剂如乙醇中处理3-24小时，产生(11)。然后在20-70℃的温度下，在无机碱如二水合氢氧化锂存在的条件下，在极性溶剂混合物(如水和四氢呋喃)中，将甲酯(11)皂化3-17小时。于室温下，在偶合试剂(如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)存在的条件下，有或无1-羟基苯并三唑(HOBt)均可，在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，使产生的酸(12)与伯或仲胺偶合3-24小时。经硅胶快速层析，或经向反应混合物中加入聚合物负载的亲核试剂(例如氨基甲基聚苯乙烯树脂)和聚合物负载的亲电子试剂(例如甲基异硫氰酸酯-聚苯乙烯树脂)，然后过滤且蒸发滤液，分离出相应的酰胺(13)。
实施例C1：1-(2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-3-噻吩-2-基丙-1-酮
Figure A0282740900411
步骤1：4-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯
将一水合氢氧化锂(4.5g，1eq)分小份加至4-氟代-3-硝基苯甲酸(20g，1eq)的四氢呋喃(100ml)溶液。于约20℃下，搅拌1小时后，将硫酸二甲酯(10.2ml)滴加至黄色沉淀物。然后于回流下，将反应混合物加热8小时，然后于40℃下减压浓缩。用二氯甲烷稀释残留物，加至饱和的Na2CO3水溶液。倾析并提取后，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并于40℃下减压浓缩。得到的黄色固体在乙醚/石油醚混合物中重结晶，得到目标化合物，为淡黄色粉末形式(16.7g，78％收率)。熔点＝59℃.
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ3.99(s，3H)，7.39(m，1H)，8.33(s，1H)，8.74(s，1H)。
步骤2：4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将4-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯(5.08g，1eq)、N-(2-吡啶-2-基乙基)丙烷-1，3-二胺(5.4g，1.2eq)和钾碳酸盐(7.0g，2eq)的乙腈(180ml)混合物于回流下加热3小时，然后于40℃下减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(150ml)和水(60ml)。倾析并提取后，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后于40℃下减压蒸发。化合物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，产生目标化合物，为橙色油状形式(9.2g；97％收率)。
MS/LC：MW计算值＝372.4；m/z＝373.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(m，2H)，2.23(s，3H)，2.48(t，3H，3J＝6Hz)，2.71(t，2H，3J＝7.8Hz)，2.86(t，2H，3J＝7.8Hz)，3.35(m，2H)，3.81(s，3H)，7.05(d，1H)，7.10(m，1H)，7.23(d，1H)，7.59(m，1H)，7.93(m，1H)，8.40(d，1H)，8.59(s，1H)，8.87(t，1H，3J＝5Hz)。
步骤3：3-氨基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸甲 酯
将4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(9.1g)的乙酸乙酯/甲醇混合物溶液和10％披钯炭(910mg)一起加至高压釜。于氢气氛下(3bars)搅拌4小时后，经硅藻土过滤去除催化剂，并于40℃下减压浓缩滤液，得到目标化合物为油状形式(8.2g，98％收率)。
MS/LC：MW计算值＝342.4；m/z＝343.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ1.71(m，2H)，2.21(s，3H)，2.46(t，3H，3J＝6.8Hz)，2.68(t，2H，3J＝7Hz)，2.86(t，2H，3J＝7Hz)，3.05(m，2H)，3.71(s，3H)，4.70(s，2H)，5.23(t，1H，3J＝7Hz)，6.37(d，1H)，7.14-7.26(m，4H)，7.64(m，1H)，8.45(m，1H)。
步骤4：2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将3，5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯(571mg，1eq)和二异丙基碳二亚胺(1.35ml，4eq)相继加至3-氨基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸甲酯(1.0g，1eq)的四氢呋喃(10ml)溶液。于回流下加热混合物18小时，然后冷却至室温并于40℃下减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(40ml)。倾析并提取后，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后于40℃下减压蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99∶1-98∶2)，产生目标化合物，为浅褐色泡沫形式(1.12g；76％收率)。
MS/LC：MW计算值＝503.6m/z＝504.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，CDCl3)：δ2.08(m，2H)，2.40(t，2H，3J＝7Hz)，2.45(s，3H)，2.99(t，2H，3J＝7Hz)，3.09(t，2H，3J＝7Hz)，3.82(s，6H)，3.93(s，3H)，4.01(t，2H，3J＝6Hz)，6.15(m，1H)，6.92-7.54(m，6H)，7.87(m，1H)，8.25(s，1H)，8.51(m，1H)，9.37(s，1H)。
步骤5：2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸
将氢氧化锂(0.350g，4eq)加至2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.05g，1eq)的四氢呋喃(10ml)和水(5ml)的混合物溶液。于65℃下，将混合物搅拌18小时，然后冷却至室温并于40℃下减压浓缩。向残留物加入乙酸乙酯和水。向混合物加入乙酸酸化至pH为5。倾析并提取后，将合并的有机相经硫酸钠干燥且减压浓缩。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇95/5至70/30)，产生目标化合物，为白色泡沫形式(0.93g，91％收率)。
MS/LC：MW计算值＝489.6；m/z＝490.1(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ1.88(m，2H)，2.23(s，3H)，2.31(t，2H，3J＝6.5Hz)，2.74(t，2H，3J＝7Hz)，2.91(t，2H，3J＝7Hz)，3.72(s，6H)，4.14(t，2H，3J＝6.5Hz)，6.14(m，1H)，7.09-7.72(m，8H)，7.93(s，1H)，8.44(m，1H)，9.21(s，1H)。
步骤6：1-(2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-3-噻吩-2-基丙-1-酮
将羰基二咪唑(10.5mg，1.3eq)的氯仿(0.2ml)溶液加至2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(24mg，1eq)的二甲基甲酰胺(0.2ml)和四氢呋喃(0.4ml)的混合物溶液。于约20℃下，搅拌混合物15小时，然后加入噻吩-2-乙基胺(13mg，2eq)的四氢呋喃(0.1ml)溶液。于约20℃下搅拌15小时后，将氨基甲基聚苯乙烯树脂(2eq)、TBD-甲基聚苯乙烯树脂(2eq)和甲基异硫氰酸酯聚苯乙烯树脂(4eq)加至经二氯甲烷稀释的混合物。于约20℃下搅拌6小时后，过滤混合物，并于40℃下减压浓缩滤液，得到目标化合物，为油状形式(27mg，90％收率)。
MS/LC：MW计算值＝598.8；m/z＝599.2(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ1.87(m，2H)，2.26(s，3H)，2.48(t，2H，3J＝6.5Hz)，2.78(m，2H)，2.93(t，2H，3J＝7Hz)，3.08(t，2H，3J＝7Hz)，3.50(m，2H)，3.72(s，6H)，4.14(t，2H，3J＝6.5Hz)，6.14(m，1H)，6.92-7.93(m，12H)，8.45(m，1H)，9.16(s，1H)。
下列化合物根据反应流程C′和与在1-(2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-3-噻吩-2-基丙-1-酮的合成中所描述的方法相类似的方法制备：
在上式中，R1R2N代表一个下列基团：
Figure A0282740900451
Figure A0282740900461
R3代表一个下列基团：
且R4代表一个下列基团：
D. 根据反应流程D制备：
其中Y代表-S-且A代表-C(O)-的本发明的式I化合物可根据流程D制备：
如流程D所示，于室温下，将苯二胺(10)用硫代羰基二咪唑(TCD)或硫光气在惰性有机溶剂(如四氢呋喃)中处理2-17小时，产生衍生物(14)。然后在20-70℃的温度下，在叔碱(如三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在的条件下，在惰性有机溶剂(如四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷)中，将化合物(14)经与卤化衍生物(如烷基或苄基碘化物、溴化物或氯化物或溴代酮)反应3-24小时进行烷化，产生硫代苯并咪唑衍生物(15)。然后在20-70℃的温度下，在无机碱如一水合氢氧化锂存在的条件下，在极性溶剂的混合物(如水或四氢呋喃)中，将甲酯(15)皂化3-17小时。于室温下，在偶合试剂(如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)存在的条件下，有或无1-羟基苯并三唑(HOBt)均可，在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，使产生的酸(16)与伯胺或仲胺偶合3-24小时。经硅胶快速层析，或经将聚合物负载的亲核试剂(例如氨基甲基聚苯乙烯树脂)和聚合物负载的亲电子试剂(例如甲基异硫氰酸酯-聚苯乙烯树脂)加至反应混合物，然后过滤并蒸发滤液，可分离出相应的酰胺(17)。
实施例D1：3-(2-[(3-溴代苄基)磺酰基]-5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1-丙酰胺
步骤1：1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
于约20℃下，将3-氨基-4-({3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸甲酯(4.09g，1eq)和硫代羰基二咪唑(2.77g，1.3eq)的四氢呋喃(100ml)混合物搅拌15小时。于40℃下减压浓缩后，将得到的残留物溶于二氯甲烷(150ml)和水(50ml)。倾析并提取后，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后于40℃下减压蒸发。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，产生目标化合物，为泡沫形式(3.94g；85％收率)。
MS/LC：MW计算值＝384.5；m/z＝385.2(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ1.86(m，2H)，2.18(s，3H)，2.37(t，3H，3J＝6.8Hz)，2.65(t，2H，3J＝7Hz)，2.84(t，2H，3J＝7Hz)，3.85(s，3H)，4.16(t，2H，3J＝7Hz)，7.16-7.81(m，6H)，8.44(m，1H)，12.95(s，1H)。
步骤2：2-[(3-溴代苄基)硫代]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将三乙基胺(0.82ml，1.6eq)和3-溴代苄基溴化物(0.97g，1eq)相继加至1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.5g)的四氢呋喃(30ml)溶液。于约20℃下，搅拌混合物15小时，然后于40℃下减压浓缩。将得到的残留物用乙酸乙酯和水稀释。倾析并提取后，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并于40℃下减压浓缩。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5-90/10)，产生目标化合物，为无色状形式(1.5g；70％收率)。
MS/LC：MW计算值＝553.5；m/z＝553.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ1.76(m，2H)，2.14(s，3H)，2.27(t，3H，3J＝6.5Hz)，2.62(t，2H，3J＝7Hz)，2.81(t，2H，3J＝7Hz)，3.86(s，3H)，4.06(t，2H，3J＝7Hz)，4.61(s，2H)，7.15-7.82(m，9H)，8.13(s，1H)，8.43(d，1H)。
步骤3：2-[(3-溴代苄基)硫代]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸
将氢氧化锂(0.315g，3eq)加至2-[(3-溴代苄基)硫代]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.03g，1eq)的四氢呋喃(10ml)和水(5ml)的混合物溶液。于回流下加热混合物18小时，然后冷却至室温并于40℃下减压浓缩。将乙酸乙酯和水加至残留物。加入乙酸将混合物酸化至pH为5。倾析并提取后，将合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5-80/20)，产生目标化合物，为泡沫形式(0.85g，85％收率)。
MS/LC：MW计算值＝539.5；m/z＝539.2(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ1.76(m，2H)，2.14(s，3H)，2.29(t，3H，3J＝6.5Hz)，2.62(t，2H，3J＝7Hz)，2.82(t，2H，3J＝7Hz)，4.04(t，2H，3J＝7Hz)，4.61(s，2H)，7.15-7.82(m，9H)，8.10(s，1H)，8.43(d，1H)。
步骤4：3-(2-[(3-溴代苄基)硫烷基]-5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1-丙酰胺
将羰基二咪唑(10.5mg，1.3eq)的氯仿(0.2ml)溶液加至2-[(3-溴代苄基)硫代]-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(27mg，1eq)的二甲基甲酰胺(0.2ml)和四氢呋喃(0.4ml)的混合物溶液。于约20℃下，搅拌混合物15小时，然后加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(15mg，2eq)。于约20℃下，搅拌15小时后，将氨基甲基聚苯乙烯树脂(2eq，由Novabiochem获得)、TBD-甲基聚苯乙烯树脂(2eq，由Novabiochem获得)和甲基异硫氰酸酯-聚苯乙烯树脂(4eq，由Novabiochem获得)加至用二氯甲烷稀释的混合物。于约20℃下，搅拌6小时后，过滤混合物并于40℃下减压浓缩滤液，得到目标化合物，为油状形式(28mg，84％收率)。
MS/LC：MW计算值＝675.7；m/z＝674.2(MH+)
NMR(1H，400MHz，CDCl3)：δ1.4-1.98(m，10H)，2.26(s，3H)，2.32(m，5H)，2.60-3.15(m，8H)，3.81(m，1H)，4.01(t，2H，3J＝7Hz)，4.50(m，1H)，4.57(s，2H)，7.08-7.72(m，10H)，8.51(d，1H)。
根据反应流程D和与在3-(2-[(3-溴代苄基)硫烷基]-5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1-丙酰胺的合成中所描述的方法相类似的方法，制备下列化合物：
Figure A0282740900501
在上式中，R1R2N代表一个下列基团：
Figure A0282740900511
Figure A0282740900521
Figure A0282740900531
Figure A0282740900551
R3代表一个下列基团：
且R4代表一个下列基团：
Figure A0282740900562
E. 根据反应流程E制备：
根据下列流程E，制备其中A代表-(CH2)-的本发明的式I化合物，采用其中A代表-C(O)-的化合物作为原料：
Figure A0282740900563
如流程E所示，在0-70℃的温度下，在非质子溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，用硼烷或氢化铝锂将根据反应流程A或B制备的酰胺(18)还原1-6小时，得到相应的胺(19)。
实施例E1：5-[(二异丁基氨基)甲基]-1-(3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺
Figure A0282740900564
将氢化铝锂的四氢呋喃(0.83ml，5eq)溶液滴加入冷却至0℃的N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(105mg，1eq；根据实施例A1制备)的四氢呋喃(3ml)溶液中。于0℃下，搅拌15分钟后，于60℃下加热混合物3小时，然后冷却至0℃并水解。加入乙酸乙酯后，倾析并提取，用盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，产生目标化合物，为泡沫形式(63mg，62％收率)。
MS/LC：MW计算值＝616.8；m/z＝617.4(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(d，12H)，1.77(m，2H)，1.86(m，2H)，2.06(d，4H)，2.24(s，3H)，2.49(t，2H，3J＝6Hz)，2.74(t，2H，3J＝7Hz)，2.91(t，2H，3J＝7Hz)，3.48(s，2H)，3.62(s，3H)，3.78(s，6H)，4.05(m，2H)，6.97(d，1H)，7.13-7.24(m，5H)，7.63(m，1H)，8.43(d，1H)，8.94(s，1H)。
F. 根据反应流程F制备：
其中Y代表-S-和-NH-且A代表-CH2-的本发明的式I化合物可根据流程F制备：
如流程F所示，在0-70℃的温度下，用硼烷在非质子溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中将衍生物(3)还原18-24小时，得到化合物(20)。然后在20-70℃的温度下，在树脂负载的或非树脂负载的偶合剂(如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂)存在的条件下，在惰性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中，将苯二胺(20)用异硫氰酸酯处理2-72小时，产生衍生物(21)。或者在20-70℃的温度下，将衍生物(20)用异硫氰酸酯在惰性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中处理，然后将产生的硫脲用碘甲烷在极性溶剂如乙醇中处理3-24小时，产生(21)。
也可以如反应流程B和实施例B1所描述的，于室温下，在惰性有机溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中，将苯二胺(20)用硫代羰基二咪唑(TCD)或硫光气处理2-17小时，产生衍生物(22)。然后在20-70℃的温度下，在叔碱(如三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在的条件下，或在树脂负载的叔碱(如吗啉基甲基聚苯乙烯树脂)存在的条件下，在惰性有机溶剂(如四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷)中，将化合物(22)经与卤化衍生(如烷基或苄基碘化物、溴化物或氯化物或溴代酮)反应3-24小时进行烷化。经硅胶快速层析，或经将聚合物负载的亲核试剂(例如氨基甲基聚苯乙烯树脂)和聚合物负载的亲电子试剂(例如4-溴代甲基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂)加入反应混合物，然后过滤并蒸发滤液，将产生的硫代苯并咪唑衍生物(23)分离出来。
实施例F1：5-[(二异丁基氨基)甲基]-1-(3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基氨基}丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺
步骤1：4-[(二异丁基氨基)甲基]-N-(3-{甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，2-苯二胺
将硼烷-四氢呋喃复合物(6.25ml，15eq)的溶液滴加至冷却至0℃的N，N-二异丁基-4-({3-[甲基(2-吡啶-4-基乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯甲酰胺(200mg，1eq)的四氢呋喃(3ml)溶液。于回流下加热混合物20小时，然后冷却至0℃，并用6N盐酸(12ml)溶液水解。于回流下1小时30分钟后，将混合物冷却至0℃，并用6N苏打液体将溶液调节至碱性pH值。加入乙酸乙酯后，倾析并提取，合并有机层，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇8∶2)，产生目标化合物，为油状形式(92mg，51％收率)。
MS/LC：MW计算值＝425.6；m/z＝426.4(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.83(d，12H)，1.72(m，4H)，2.03(d，4H，3J＝7Hz)，2.23(s，3H)，2.48(t，2H，3J＝7Hz)，2.60(t，2H，3J＝7Hz)，2.75(t，2H，3J＝7Hz)，2.96(m，2H)，3.38(s，2H)，4.30(m，3H)，6.30(d，1H)，6.42(d，1H)，6.51(s，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，1H)，8.41(m，2H)。
步骤2：5-[(二异丁基氨基)甲基]-1-(3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺
将3，4，5-三甲氧基苯基异硫氰酸酯(57mg，1.2eq)和N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基聚苯乙烯树脂(由Novabiochem获得；负载量1.69mmol/g，501mg，4eq)相继加至4-[(二异丁基氨基)甲基]-N-(3-{甲基[2-(4-吡啶基]乙基]氨基}丙基)-1，2-苯二胺(90mg，1eq)的四氢呋喃(2ml)溶液。于回流下加热混合物18小时，然后冷却至室温，并加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(由Novabiochem获得，2eq)。于室温下搅拌4小时后，将混合物经玻璃料过滤并于40℃下减压浓缩滤液。经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，产生目标化合物，为浅褐色泡沫形式(92mg，83％收率)。
MS/LC：MW计算值＝616.8；m/z 617.4(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(d，12H)，1.77(m，2H)，1.86(m，2H)，2.06(d，4H)，2.22(s，3H)，2.31(t，2H，3J＝6Hz)，2.55(t，2H，3J＝7Hz)，2.71(t，2H，3J＝7Hz)，3.49(s，2H)，3.68(s，3H)，3.77(s，6H)，4.11(m，2H)，6.99(d，1H)，7.13-7.25(m，6H)，8.39(d，2H)，8.90(s，1H)。
G. 根据反应流程G制备：
其中A代表-C(O)-且R4代表-NW4W′4的本发明的式I化合物可根据流程G制备：
如流程G所示，在0-20℃的温度下，在非质子溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)中，将根据反应流程A、B、C或D制备的苯并咪唑衍生物(24)用有机或无机酸(如三氟乙酸或盐酸(液体或气体形式))处理0.5-5小时，产生胺(25)。然后在20-80℃的温度下，在质子或非质子极性溶剂(如甲醇、乙醇或乙腈)中，在存在或不存在高氯酸锂或三氟甲烷磺酸镱的条件下，将胺(25)用环氧化物处理4-48小时，产生化合物(26)。也可在0-50℃的温度下，在质子或非质子溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇)中，将胺(25)用醛处理1-15小时。然后在20-50℃的温度下，经树脂负载的或非树脂负载的还原试剂，优选树脂负载的三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化或硼氢化钠，有或无酸如乙酸的存在均可，将产生的亚胺在就地还原0.2-5小时，产生化合物(27)。
其中s＝3的化合物27，也可根据下列流程G’制备：
Figure A0282740900611
如流程G’所示，可将根据反应流程A、B、C或D制备的衍生物(30)，在20-70℃的温度下，在非质子溶剂如丙酮中，在水存在的条件下，用有机酸如甲苯磺酸吡啶或对苯磺酸处理2-12小时，或在0-20℃的温度下，在非质子溶剂(如四氢呋喃)中，用无机酸(如盐酸)处理6-18小时，产生化合物(31)。然后在20℃的温度下，在质子或非质子溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇)中，用胺处理醛(31)1-18小时。然后在20-50℃的温度下，经还原试剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，有或无酸(如乙酸)存在均可，将产生的亚胺在就地还原0.2-6小时，产生化合物(27′)。
实施例G1：1-{2-[(环己基甲基)氨基]乙基}-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure A0282740900612
步骤1：1-(2-氨基乙基)-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺盐酸盐
将一股无水HCl通入冷却至0℃的2-{5-[(二异丁基氨基)羰基]-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙基氨基甲酸叔-丁酯(2.56g，根据反应流程A实施例A1描述的方法制备)的乙酸乙酯(100ml)(100％乙酸乙酯)溶液，直到TLC显示初始原料完全消失。然后减压蒸发产生的混合物。将得到的固体在乙醚中研磨并过滤，得到目标化合物，为白色结晶形式(2.25g，97％收率)。
MS/LC：MW计算值＝497.6；m/z＝498.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.67(m，6H)，0.92(m，6H)，1.84-2.03(m，2H)，3.10-3.17(m，4H)，3.38(m，2H)，3.71(s，3H)，3.81(s，6H)，4.76(m，2H)，6.93(s，2H)，7.30(m，2H)，7.81(d，1H)，8.56(m，3H)。
步骤2：1-{2-[(环己基甲基)氨基]乙基}-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
于约20℃的温度下，将1-(2-氨基乙基)-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(30mg，1eq)和环己烷甲醛(5mg，0.8eq)的甲醇(0.7ml)溶液搅拌4小时。加入硼氢化树脂(48mg，2.5mmol/g，Amberlite，IRA-400)并搅拌混合物18小时，然后加入二氯甲烷(0.5ml)和苄氧基苯甲醛王树脂(37mg，3.22mmol/g，Novabiochem)。搅拌过夜后，过滤混合物并减压蒸发滤液，产生目标化合物，为浅褐色泡沫形式(18mg，65％)。
MS/LC：MW计算值＝593.8；m/z＝594.4(MH+)
NMR(1H，400MHz，CDCl3)：δ0.65-1.80(m，23H)，2.60(d，2H)，3.13(m，2H)，3.82(s，3H)，3.90(s，6H)，4.10(m，2H)，6.91(s，2H)，7.07；7.16(AB，2H)，7.53(s，1H)，10.1(s，1H)。
根据反应流程G和与在1-{2-[(环己基甲基)氨基]乙基}-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的合成中所描述的方法相类似的方法，制备下列化合物(也可经硅胶快速层析进行最终纯化)：
Figure A0282740900631
在上式中，R4代表一个下列基团：
Figure A0282740900641
实施例G2：1-{2-[(1-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
于约20℃的温度下，将高氯酸锂(16mg，3eq)加至2，3-环氧丙基苯(7mg，1eq)的乙腈(0.5ml)溶液中，5分钟后，再加入1-(2-氨基乙基)-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(25mg，1eq)。于回流下，加热混合物24小时，然后冷却至室温并加入碳酸氢盐饱和水溶液和二氯甲烷。倾析并提取后，合并有机层并用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并于40℃下减压蒸发。得到的油状物经硅胶快速层析纯化(100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇80∶20)，产生目标化合物，为油状形式(31mg，55％收率)。
MS/LC：MW计算值＝631.8；m/z＝632.4(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.83(m，6H)，0.91(m，6H)，1.81-2.10(m，2H)，2.57-2.65(m，3H)，2.91(m，2H)，3.21(m，4H)，3.62(s，3H)，3.75(m，7H)，4.22(m，2H)，4.74(d，1H)，6.97-7.33(m，10H)。
根据反应流程G和与在1-{2-[(1-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}-N，N-二异丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺的合成中所描述的方法相类似的方法，制备下列化合物：
在上式中，R4代表一个下列基团：
Figure A0282740900672
H. 根据反应流程H制备：
其中A代表-C(O)-、Y代表-S-且R3代表-(CH2)p-CH(OH)-(CH2)p′-Z3的本发明的式I化合物可根据流程H制备：
Figure A0282740900673
如流程H所示，在0-20℃的温度下，在质子溶剂(如甲醇)中，将根据反应流程B或D制备的硫代苯并咪唑衍生物(28)，用还原试剂(如硼氢化钠)处理0.2小时至1小时，产生相应的醇(29)。
实施例H1：2-{[2-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]硫代}-N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure A0282740900681
于0℃下，将硼氢化钠(8mg，2eq)加至N，N-二异丁基-1-{3-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}-2-{[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]硫代}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(69mg，1eq)的甲醇(2ml)溶液。于0℃下搅拌10分钟后，将混合物置于约20℃的温度下并在此温度下搅拌30分钟。然后于40℃下将混合物减压浓缩，然后加入氯化铵饱和水溶液和二氯甲烷。倾析并提取后，合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并于40℃下减压蒸发。得到的油状物经硅胶快速层析纯化(100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇80∶20)，产生目标化合物，为油状形式(61mg，88％收率)。
MS/LC：MW计算值＝691.9；m/z＝692.4(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.61(m，6H)，0.91(m，6H)，1.71-2.03(m，4H)，2.17(s，3H)，2.31(t，3H，3J＝6.5Hz)，2.65(t，2H，3J＝7Hz)，2.85(t，2H，3J＝7Hz)，3，08-3.30(m，4H)，3.56(m，1H)，3.60(s，3H)，3.71(m，1H)，3.75(s，6H)，4.05(t，2H，3J＝7Hz)，4.86(m，1H)，5.87(d，1H)，6.75(s，2H)，7.11-7.65(m，6H)，8.43(d，1H)。
合成原料的制备
N-(2-吡啶-2-基乙基)丙烷-1，3-二胺
将丙烯腈(10.1ml，1.1eq)缓慢加至冷却至约4℃的2-[2-(甲基氨基)乙基]吡啶(19.5ml，1eq)的甲醇(200ml)溶液。然后于约20℃下将反应介质搅拌3小时，然后于40℃下减压浓缩，产生3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙腈，为黄色油状形式(25.6g，96％收率)。
于约20℃下，在阮内镍(1.5g)存在的条件下，将此油状物(15.3g)的氨(250ml)饱和的甲醇溶液氢化15小时。然后经硅藻土过滤反应混合物。于约40℃下，减压浓缩滤液得到目标化合物，为淡绿色油状形式(15.5g，收率97％)。
采用与在N-(2-吡啶-2-基乙基)丙烷-1，3-二胺的合成中所描述的方法相类似的方法，制备下列化合物：
2-溴代-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酮
将树脂负载的吡啶氢溴化物过溴化物(pyridinehydrobromureperbromure)(23g，1eq)加至3，4，5-三甲氧基-苯乙酮(10g，1eq)的甲醇(150ml)溶液。于约20℃下搅拌3小时后，过滤混合物并减压浓缩滤液。得到的残留物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯8/2，然后7/3)，产生目标化合物，为白色粉末形式(8.2g，60％收率)。熔点＝66℃。
3，4，5-三甲氧基苯甲酰基异硫氰酸酯
将硫氰酸钾加至3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.3g)的乙腈(40ml)溶液。于约20℃下搅拌15分钟后，过滤混合物并减压浓缩滤液，产生目标化合物，为浅褐色粉末形式(2.4g，96％收率)。熔点＝101℃。
本发明的化合物I(或I’)具有有用的药理学性质。由此发现本发明的化合物I(或I’)具有拮抗GnRH(促性腺激素释放激素)的活性。
本发明的化合物可用于不同的治疗用途。它们可有效地用于治疗女性的子宫内膜异位、纤维瘤、多囊卵巢综合征、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、在医学援助生育方案中促性腺垂体的脱敏作用；治疗男性的良性前列腺增生和前列腺癌；以及治疗男性和女性青春期早熟。在下面的实验部分对本发明化合物的药理学性质进行说明。
本发明的目的还包括将如上定义式I(或I’)的化合物及所述式I(或I’)化合物与药学上可接受的无机或有机酸加成盐作为药物以及包含作为活性成分的至少一个如上定义的药物和药学上可接受的载体的药物组合物。
所述药物组合物可以为固体形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂、凝胶胶囊或栓剂。适当的固体载体可以为，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和石蜡。
包含本发明化合物的药物组合物也可以为液体形式，例如溶液、乳液、混悬液或糖浆。适当的液体载体可以为，例如水、有机溶剂，如甘油或二元醇、它们在水中的与药学上可接受的油或脂肪混合的各种比例的混合物。无菌液体组合物可以用于肌内注射、腹膜内注射或皮下注射，无菌组合物也可以通过静脉途径给药。
本文所使用的所有技术和科学术语均具有本领域技术人员所熟知的含义。另外，所有专利(或专利申请)以及其他文献资料均在此引入本文中作为参考。
试验部分：
根据此前所述的实施例A、B、C、D、E、F、G和H的方法得到的本发明化合物，在下表中列出。
采用保留时间(rt)和经质谱测定的分子峰(MH+)对化合物进行表征。
为进行质谱分析，采用了一台配有电喷雾的单一四极质谱仪(Micromass，Platform model)，在50％波谷时的分辨率为0.8Da。用碘化钠和碘化铷在异丙醇/水混合物(1/1Vol.)中的溶液进行校准，每月进行一次校准，使测定在80和1000Da之间。
为进行液相色谱分析，采用Waters系统，该系统包括在线脱气装置、Waters 600四元泵、Gilson 233板式进样器和Waters 996 PAD UV检测器。
采用如下的洗脱条件：
洗脱剂：A      水+0.04％三氟乙酸
        B      乙腈
  T(min)   A％   B％
    1   95   5
    8.5   5   95
    10.5   5   95
    10.6   95   5
    14.9   95   5
    15.0   95   5
流速：1ml/min
进样量：10μL
柱：Uptisphere ODS 3μm 75×4.6mm i.d
在此给出的实施例仅用于说明上述方法，但不用于限制本发明的范围。
在对每个R1、R2、R3和R4基团进行说明时，X1、X2、X3和X4基团分别代表通式(I)的化合物的残基部分。
实施例1-253、254-255和256-538分别说明化合物I，其中A代表-C(O)-且Y代表-S-、A代表-CH2-且Y代表-NH-和A代表-C(O)-且Y代表-NH-。
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药理学研究
本发明的化合物对GnRH的拮抗活性是根据下述方法来测定的：
通过人类LHRH受体转染建立一个稳定的细胞系
将人类LHRH受体的cDNA于哺乳动物的表达载体pCDNA 3.1(InVitrogen Inc.)的EcoRI位点上进行克隆。根据生产商(Qiagen)的说明，采用Effectene在衍生自人类胚胎肾脏细胞系HEK-293(ATCC)中进行该质粒的转染，并在包含0.5mg/ml的遗传霉素的DMEM培养基中进行筛选。通过限度稀释、然后在培养基中进行扩增，使含有LHRH受体表达载体的细胞克隆。然后通过与肌醇磷酸的竞争性结合抑制试验，来测定细胞克隆的人类LHRH受体表达。
细胞培养和细胞膜制备：
在10％胎牛血清存在下、在补充有0.4mg/ml遗传霉素(G418，SigmaChemical Company)的DMEM培养液中，培养如上所述的以稳定的方式表达人类LHRH受体的HEK-293细胞。用EDTA 0.5mM将细胞自培养基中分离并于4℃、500g离心10分钟。将细胞沉淀用Tris 50mM(pH7.4)洗涤并于500g离心10分钟，2次。最后，将细胞经超声裂解，然后于4℃、39000g离心10分钟。将细胞再悬浮于Tris 50mM(pH7.4)中并于4℃、50000g离心10分钟，得到细胞膜，分数份于-80℃存放待用。
人类LHRH受体的亲和性研究：
本发明的化合物对人类LHRH受体的亲和性是通过测定用人类LHRH受体的cDNA转染的人类细胞上的[125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH的结合的抑制作用来确定的。
[125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH的竞争性结合抑制试验采用96孔聚丙烯板以一式两份进行的。于4℃、在125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH(0.2nM)存在下，将以稳定的方式表达人类LHRH受体的HEK-293细胞膜(20μg蛋白质/孔)在含有Tris/HCl 50mM(pH7.4)、杆菌肽0.1mg/ml、BSA 0.1％(1mg/ml)的培养液中培养60分钟。
通过滤板(含有用0.1％聚乙烯亚胺预浸渍的玻璃纤维GF/C(Unifilter，Packard))，采用FilterMate 96(Packard)，使结合的[125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH和游离的[125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH分离。然后于4℃，将过滤器用Tris/HCl 50mM缓冲液洗涤4秒，采用闪烁计数器(Packard，Topcount)计数放射性。
通过从总结合中减去的非特异性结合(于DTrp6-LHRH 0.1μM存在的条件下测定)来计算特异性结合。计算通过非线性回归获得相对结合数据和抑制常数(Ki)。
本发明化合物的激动或拮抗性质的测定是根据如下所述方法进行的。
功能测定：对细胞内肌醇磷酸产生物的抑制作用
在10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素存在下，将以稳定的方式表达人类GnRH受体的HEK-293细胞以200,000细胞/每孔的密度于包被有聚-D-赖氨酸的24孔板(Falcon Biocoat)上、在DMEM培养基中，培养24小时。
然后于37℃、在10％胎牛血清和1μCi/ml的[3H]肌醇(Amersham)存在下，将培养基换为不含肌醇的DMEM培养16-18小时。
在10mM氯化锂存在下，用不含肌醇的DMEM洗涤细胞，并于37℃培养30分钟。
于37℃，通过加入DTrp6-LHRH 0.5nM以刺激肌醇磷酸的产生45分钟。
化合物的拮抗作用可以通过同时加入DTrp6-LHRH 0.5nM和不同浓度(例如：10-10M-10-5M)的所试化合物来测定。
除去反应介基并加入1ml的0.1M的甲酸，于4℃培养5分钟。
于-80℃冷冻培养板，然后于室温下解冻。
然后在离子交换树脂(Biorad)上，用1M甲酸铵和0.1M甲酸洗脱，从而自细胞内总肌醇中分离出肌醇磷酸。
由柱上分离的肌醇磷酸的量最终在闪烁液存在的条件下进行测定。
结论：
根据上文所述方法进行的测定表明，本申请所定义的通式(I)的化合物对LHRH受体具有高的亲和性，某些实例性化合物的抑制常数Ki低于微摩尔。

Claims (18)

1.外消旋形式、对映体形式或这些形式的组合形式的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A代表-CH2-或-C(O)-；
Y代表-S-或-NH-；
R1和R2独立代表氢原子、(C1-C8)烷基、任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基基团取代的(C5-C9)双环烷基，或式-(CH2)n-X基团，其中：
X代表氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基、芳基-羰基或杂芳基，或下式基团：
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)n′-X′-Y′、卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C8)烷基)氨基、羟基、N3；
X′代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-NH-SO2-或共价键；
Y′代表(C1-C6)烷基基团，任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；杂芳基、芳基或杂环烷基，任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、CF3、OCF3、羟基、N3、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C8)烷基)氨基；
n代表0-6的整数，且n′代表0-2的整数；
或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基、杂双环烷基或下式的基团：
由R1和R2一起形成的基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：
-(CH2)n″-X″-Y″、氧代、羟基、卤素、硝基、氰基；
X″代表-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；
Y″代表(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳烷基基团，或任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、卤素、羟基、硝基、氰基、CF3、OCF3、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二((C1-C6)烷基)氨基)；或下式的基团：
r＝1、2
n″代表0-4的整数；
R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键、-CH(OH)-或-C(O)-；
Z3代表(C1-C6)烷基、金刚烷基、芳基、杂芳基，或下式的基团：
所述芳基基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)p″-V3-Y3、卤素、硝基、氰基、N3、羟基；
V3代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-或共价键；
Y3代表任选被一个或多个相同或不同的卤素取代的(C1-C6)烷基基团、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基羰基甲基、杂环烷基或芳基基团；
p、p′和p″独立代表0-4的整数；
R4代表式-(CH2)s-R″4的基团，
R″4代表杂环烷基，包含至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代；杂芳基，包含至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代；或式-NW4W′4基团，
W4代表氢原子、(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键、-CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t′-[CH2]t″-或-C(O)-O-；
t、t′和t″独立代表0或1；
Z4代表氢原子，任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的(C1-C8)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基二硫基和羟基；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)炔基；(C3-C7)环烷基，任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)羟基烷基；环己烯；金刚烷基；杂芳基；芳基，任选被一个或多个相同或不同选自下列的基团取代：-(CH2)q″-V4-Y4、羟基、卤素、硝基、氰基；
V4代表-O-、-S-、-NH-C(O)-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基基团，任选被二((C1-C6)烷基)氨基或一个或多个相同或不同的卤素的取代；氨基；(C1-C6)烷基氨基；二((C1-C6)烷基)氨基；芳烷基；杂环烷基；
q″代表0-4的整数；
或者Z4代表下式的基团：
Figure A028274090005C1
s和s′独立代表0-6的整数。
2.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中A代表-C(O)-。
3.权利要求1或2的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于
其中：
X代表的环烷基为环己基或环庚基，
X代表的杂环烷基选自下列基团：哌啶、吗啉、吡咯烷、噻唑烷和四氢噻吩；
X代表的芳基为苯基、萘基或芴基基团；
X代表的芳基-羰基基团的芳基为苯基基团；
X代表的杂芳基选自：吡啶、咪唑、噻吩、吲哚、咔唑和异喹啉；
Y’代表的杂芳基选自噁唑和咪唑；
Y’代表的芳基为苯基基团；
Y’代表的杂环烷基为哌嗪；
由R1和R2与它们连接的氮原子一起形成的杂环烷基选自：哌啶、哌嗪、二氮杂庚烷、噻唑烷和吗啉；
Y”代表的环烷基为环戊基或环己基；
Y”代表的杂环烷基选自：哌啶、吡咯烷和吗啉；
Y”代表的芳烷基和芳基分别为苄基基团和苯基基团；
Y”代表的杂芳基选自：吡啶、吡嗪、呋喃和噻吩。
4.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z3代表的芳基为苯基或萘基基团；
Z3代表的杂芳基选自苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃；
Y3代表的杂环烷基和芳基分别为吡咯烷和苯基基团。
5.权利要求1-4中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R″4代表的杂环烷基选自：哌嗪、哌啶、吗啉和吡咯烷；
任选取代的R″4代表的杂环烷基的芳烷基为苄基基团；
R″4代表的杂芳基为咪唑；
Z4代表的(C3-C7)环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
Z4代表的杂芳基选自：吡啶、噻吩、吲哚和呋喃；
Z4代表的芳基为苯基或萘基；
Y4代表的芳烷基为苄基；
Y4代表的杂环烷基为吡咯烷；
在由W4和W′4一起形成的杂环烷基上被取代的芳烷基为苄基基团。
6.权利要求1-5中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于A代表-C(O)-，R1和R2独立代表氢原子，(C1-C8)烷基基团或式-(CH2)n-X基团，其中：
X代表：氨基、二(烷基)氨基、金刚烷基、环己基、环庚基、哌啶、吗啉、吡咯烷、苯基、吡啶、咪唑、噻吩、吲哚、任选被(C1-C6)烷基取代的咔唑，或下式基团，
Figure A028274090006C1
所述哌啶、吡咯烷和苯基基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)n′-X′-Y′、卤素、氧代、氨基和二((C1-C8)烷基)氨基；
X′代表-O-、-S-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-NH-SO2-或共价键；
Y′代表(C1-C6)烷基、噁唑、任选被(C1-C4)烷基取代的苯基基团或任选被(C1-C4)烷基取代的哌嗪；
或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成哌啶、哌嗪和二氮杂环庚烷、噻唑烷、吗啉，或下式的环状基团：
该由R1和R2一起形成的基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：
-(CH2)n″-X″-Y″；
X″代表-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；
Y″代表(C1-C6)烷基；二(烷基)氨基、环戊基、环己基、哌啶、吡咯烷、吗啉、苄基、吡啶、吡嗪、呋喃、噻吩，或任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的苯基基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基和卤素；或Y″代表下式的基团，
Figure A028274090007C2
7.权利要求1-6中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于A代表-C(O)-且R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键、-CH(OH)-或-C(O)-；
Z3代表(C1-C6)烷基、苯基、萘基、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃基基团，或下式的基团：
所述苯基基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：-(CH2)p″-V3-Y3、卤素、硝基、氰基；
V3代表-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-或共价键；
Y3代表任选被一个或多个相同或不同的卤素取代的(C1-C6)烷基基团；氨基；二((C1-C6)烷基)氨基；苯基羰基甲基；吡咯烷或苯基基团；
p、p′和p″独立代表0-2的一个整数。
8.权利要求1-7中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于A代表-C(O)-且R4代表下式的基团-(CH2)s-R″4
R″4代表任选被苄基取代的哌啶环、任选被苄基取代的哌嗪，或式-NW4W′4基团；
W4代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-或-C(O)-O-；
Z4代表氢原子，任选被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基二硫基或一个或二个羟基取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)炔基；任选被烷氧基羰基取代的环丙基基团；环丁基；任选被羟基烷基取代的环戊基；任选被一个或多个烷基取代的环己基；环庚基；环己烯；金刚烷基；吡啶、噻吩、吲哚、呋喃、萘基；任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基基团：-(CH2)q″-X4-Y4、羟基、卤素和氰基；
X4代表-O-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基、二((C1-C6)烷基)氨基或吡咯烷基团。
9.权利要求1-8中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于A代表-C(O)-，Y代表-NH-且
R1和R2独立代表(C1-C8)烷基基团；
R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键；Z3代表被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的苯基基团：-(CH2)p″-V3-Y3和卤素；V3代表-O-或-S-；且Y3代表(C1-C6)烷基基团；p、p′和p″代表0；
R4代表式-(CH2)s-R″4基团；
R″4代表式-NW4W′4基团；
W4代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键；
Z4代表氢原子、任选被羟基取代的(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、杂芳基、任选被一个或多个相同或不同的选自式-(CH2)q″-V4-Y4基团的取代基取代的芳基；
V4代表-O-或共价键；
Y4代表(C1-C6)烷基或二((C1-C6)烷基)氨基基团；
q″代表0；s代表2-4的整数，且s′为1-2的整数。
10.权利要求9的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述(C3-C7)环烷基选自环戊基和环己基，杂芳基代表吡啶且芳基代表苯基。
11.权利要求1-8中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于A代表-C(O)-，Y代表硫原子且
R1和R2独立代表(C1-C8)烷基基团；
R3代表-(CH2)p-W3-(CH2)p′-Z3
W3代表共价键或-C(O)-；Z3代表被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代的苯基基团：-(CH2)p″-V3-Y3和卤素；V3代表-O-或共价键；且Y3代表(C1-C6)烷基或二((C1-C6)烷基)氨基基团；p代表1，且p′和p″代表0；
R4代表下式的基团-(CH2)s-R″4；
R″4代表式-NW4W′4基团；
W4代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；
Q4代表共价键；
Z4代表氢原子、(C1-C8)烷基、杂芳基、芳基，
s代表2-4的整数，且s′代表1-2的整数。
12.权利要求11的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于杂芳基代表吡啶且芳基代表苯基。
13.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于A代表-CH2-，Y代表-NH-且R1和R2独立代表((C1-C6)烷基基团；R3代表被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷氧基取代基取代的苯基；R4代表下式的基团-(CH2)s-R″4；R″4代表式-NW4W′4基团；W4代表(C1-C8)烷基；W′4代表式-(CH2)s′-Q4-Z4基团；Q4代表共价键且Z4代表吡啶。
14.权利要求1-13中任一项定义的式I化合物以及所述式I化合物与药学上可接受的无机或有机酸的加成盐作为药物。
15.药物组合物，该组合物含有作为活性成分的权利要求14所定义的至少一种药物以及药学上可接受的载体。
16.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗女性下列疾病的药物中的用途：子宫内膜异位、纤维瘤、多囊卵巢综合征、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、在医学援助生育方案中促性腺垂体的脱敏作用。
17.权利要求1-13中任一项化合物在制备用于治疗男性良性前列腺增生和前列腺癌的药物中的用途。
18.权利要求1-13中任一项化合物在制备用于治疗男性和女性青春期早熟的药物中的用途。
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