PL212986B1 - Pochodne benzimidazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne benzimidazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL212986B1
PL212986B1 PL371085A PL37108502A PL212986B1 PL 212986 B1 PL212986 B1 PL 212986B1 PL 371085 A PL371085 A PL 371085A PL 37108502 A PL37108502 A PL 37108502A PL 212986 B1 PL212986 B1 PL 212986B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
radical
formula
amino
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL371085A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371085A1 (pl
Inventor
Lydie Poitout
Valerie Brault
Eric Ferrandis
Christophe Thurieau
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL371085A1 publication Critical patent/PL371085A1/pl
Publication of PL212986B1 publication Critical patent/PL212986B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne benzimidazolu (amino- i tiobenzimidazolu), kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków. Produkty te mają aktywność agonisty GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropinę).
GnRH (hormon uwalniający gonadotropinę), zwany również LHRH (hormonem uwalniającym hormon luteinizujący) jest podwzgórzowym dekapeptydem (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), który reguluje układ rozrodczy u kręgowców. Jest on uwalniany do naczyń włosowatych układu wrotnego podwzgórze-przysadka wyniosłości pośrodkowej i wyrostka lejkowatego. Poprzez tę siatkę osiąga on przedni płat przysadki i, przez drugą siatkę naczyń włosowatych, docelową komórkę gonadotropową. GnRH działa na poziomie błony komórek docelowych przez receptory z siedmioma segmentami transbłonowymi sprzężone z fosfolipazą C poprzez białka G, prowadząc do wzrostu wypływu wewnątrzkomórkowego wapnia. Działanie to indukuje biosyntezę i uwalnianie hormonów gonadotropowych FSH (hormon folikulotropowy) i LH (hormon luteinizujący). Jak dowiedziono, związki będące agonistami i antagonistami GnRH są skuteczne w leczeniu endometriozy, włókniaka, zespołu policystycznych jajników, raka sutka, jajnika i śluzówki macicy oraz gonadotropowej desensytyzacji przysadki podczas wspomaganego medycznie protokołu prokreacji u kobiet oraz w leczeniu łagodnego rozrostu prostaty i raka prostaty u mężczyzn, jak również w leczeniu przedwczesnego pokwitania u dziewcząt i chłopców.
Obecnie jako antagonistów GnRH stosuje się związki peptydowe, które należy na ogół podawać dożylnie lub podskórnie, ze względu na ich złą biodostępność przy podawaniu doustnym. Przedmiotem wielu prac badawczych stały się związki będące niepeptydowymi antagonistami GnRH, ze względu na korzyści osiągane w wyniku możliwości podawania ich drogą doustną. Przykładowo, niepeptydowe związki antagonistyczne wobec GnRH opisano w J. Med. Chem., 41, 4190-4195 (1998) oraz Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2597-2602 (2001).
Obecny wynalazek dotyczy nowej rodziny silnie działających niepeptydowych antagonistów GnRH.
Tak więc, przedmiotem wynalazku są pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze (I)
w postaci racemicznej, enancjomerycznej lub w dowolnej kombinacji tych postaci, w którym:
A oznacza -CH2- lub -C(O)-;
Y oznacza -S- lub -NH-;
R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, (C1-C8)alkil, bicykloheptyl lub bicyklooktyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami (C1-C6)alkilowymi, albo rodnik o wzorze -(CH2)n-X, w którym
X oznacza rodniki aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, cykloheksyl, cykloheptyl, adamantyl, piperydyl, pirolidynyl, tiazolidynyl, morfolinyl, tetrahydrotienyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, pirydyl, imidazolil, tienyl, indolil, karbazolil lub izochinolil, albo rodnik o wzorze
przy czym cykloheksyl, cykloheptyl, piperydyl, pirolidynyl, tiazolidynyl, morfolinyl, tetrahydrotienyl, fenyl, pirydyl, imidazolil, tienyl, indolil, karbazolil i izochinolil są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
PL 212 986 B1
-(CH2)n'-X'-Y', halogen, rodnik okso, nitrowy, cyjanowy, aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, hydroksyl i N3;
X' oznacza -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- Iub wiązanie kowalencyjne;
Y' oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; oksazolil, imidazolil, fenyl lub piperazynyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, halogen, rodnik nitrowy, cyjanowy, aminowy, CF3, OCF3, hydroksyl, N3, rodnik (C1-C6)alkiloaminowy i di((C1-C6)alkilo)aminowy;
n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; albo
R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piperydyl, piperazynyl, diazepanyl, tiazolidynyl, morfolinyl, aza-bicykloheptyl lub aza-bicyklooktyl, albo rodnik o wzorze:
przy czym rodnik utworzony przez R1 i R2 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)n-X”-Y”-, rodnik okso, hydroksyl, halogen, rodnik nitrowy i cyjanowy;
X” oznacza -O-, -C(O)-, -C(O)-O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y” oznacza (C1-C6)alkil, rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, cyklopentyl, cykloheksyl, piperydyl, pirolidynyl, morfolinyl, benzyl, fenyl, pirydyl, pirazynyl, furyl lub tienyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilokarbonyl, halogen, hydroksyl, rodnik nitrowy, cyjanowy, CF3, OCF3, aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy i di((C1-C6)alkilo)aminowy; albo rodnik o wzorze *
n” oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4;
R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH(OH)-, -C(O)Z3 oznacza (C1-C6)alkil, adamantyl, fenyl, naftyl, benzo[b]tienyl lub benzo[b]furyl albo rodnik
PL 212 986 B1 przy czym rodnik fenylowy i naftylowy są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: -(CH2)p''-V3-Y3, halogen, rodnik nitrowy, cyjanowy, N3 i hydroksyl;
V3 oznacza -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- lub wiązanie kowalencyjne;
Y3 oznacza (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, fenylokarbonylometyl, pirolidynyl lub fenyl;
p, p' i p” oznaczają niezależnie liczbę całkowitą od 0 do 4;
R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R4
R”4 oznacza piperazynyl, piperydyl, morfolinyl lub pirolidynyl, ewentualnie podstawione (C1-C6)alkiIem lub benzylem; albo rodnik o wzorze -NW4W'4;
W4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t'-[CH2]t lub -C(O)-O-; t, t' i t niezależnie oznaczają 0 lub 1;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: (C1-C6)alkoksyl, rodnik (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkiloditio i hydroksyl; (C2-C6)alkenyl; (C2-C6)alkinyl; cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl i (C1-C6)hydroksyalkil; cykloheksenyl; adamantyl; pirydyl, tienyl, indolil, furyl; fenyl lub naftyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)q''-V4-Y4, hydroksyl, halogen, rodnik nitrowy i cyjanowy;
V4 oznacza -O-, -S-, -NH-C(O)- lub wiązanie kowalencyjne;
Y4 oznacza (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony rodnikiem di((Ci-C6)alkilo)aminowym albo jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy; di((C1-C6)alkilo)aminowy; pirolidynyl;
q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; albo
s i s' niezależnie oznaczają liczbę całkowitą od 0 do 6; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W powyższych definicjach, określenie „halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod, a korzystnie atom chloru, fluoru lub bromu. Określenie „alkil (jeśli nie stwierdzono inaczej), korzystnie oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy, zawierający 1 do 6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl, pentyl lub amyl, izopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, izoheksyl lub 1,2,2-trimetylopropyl. Określenie „(C1-C8)alkil oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy, zawierający 1 do 8 atomów węgla, taki jak wymienione powyżej rodniki zawierające od 1 do 6 atomów węgla, jak również heptyl, oktyl, 1,1,2,2-tetrametylopropyl, 1,1,3,3-tetrametylobutyl. Określenie „alkilokarbonyl korzystnie oznacza rodniki, w których rodniki alkilowe mają wyżej podane znaczenia, takie jak, na przykład, metylokarbonyl i etylokarbonyl. Określenie „hydroksyalkil oznacza rodniki, w których rodniki alkilowe mają wyżej podane znaczenia, takie jak na przykład hydroksymetyl i hydroksyetyl.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, określenie „alkenyl oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 2 do 6 atomów węgla i co najmniej jedno nienasycenie (podwójne wiązanie), taki jak, na przykład, winyl, allil, propenyl, butenyl lub pentenyl. Jeśli nie stwierdzono inaczej, określenie „alkinyl oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 2 do 6 atomów węgla i co najmniej jedno podwójne nienasycenie (potrójne wiązanie), taki jak, na przykład, etynyl, propargil, butynyl lub pentynyl.
Określenie „alkoksyl oznacza rodniki, w których rodnik alkilowy ma wyżej podane znaczenie, takie jak na przykład metoksyl, etoksyl, propyloksyl lub izopropyloksyl, ale również liniowy drugorzędowy lub trzeciorzędowy butoksyl, pentyloksyl. Określenie „alkoksykarbonyl oznacza rodniki, w któPL 212 986 B1 rych rodnik alkoksylowy ma wyżej podane znaczenia, takie jak, na przykład, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl. Określenie „rodnik alkilotio oznacza rodniki, w których rodnik alkilowy ma wyżej podane znaczenia, takie jak, na przykład, rodniki metylotio, etylotio. Określenie „rodnik alkiloditio oznacza rodniki, w których rodnik alkilowy ma wyżej podane znaczenia, takie jak, na przykład, rodnik metyloditio (CH3-S-S-), etyloditio lub propyloditio.
Określenie „aryl oznacza rodnik aromatyczny wybrany spośród fenylu, naftylu i fluorenylu.
Określenie „heteroaryl oznacza rodnik aromatyczny wybrany spośród następujących: pirydyl, imidazolil, tienyl, indolil, karbazolil, izochinolil, oksazolil, imidazolil, benzo[b]tienyl i benzo[b]furyl.
Określenia „rodnik alkiloaminowy i „rodnik dialkiloaminowy oznaczają rodniki, w których rodniki alkilowe mają wyżej podane znaczenia, takie jak, na przykład, rodnik metyloaminowy, etyloaminowy, dimetyloaminowy, dietyloaminowy lub metyloetyIoaminowy.
W niniejszym zgłoszeniu również rodnik (CH2)i (i oznacza liczbę całkowitą i obejmuje n, n', n, p, p', p, s, s', s oraz q, jak określono powyżej) oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający i atomów węgla.
Przedmiotem wynalazku jest w szczególności pochodna benzimidazolu o wzorze (I), jak określony powyżej, i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza -C(O)-.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest pochodna benzimidazolu o wzorze (I), jak określony powyżej, i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza -C(O)-, a R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, rodnik (C1-C8)alkilowy lub rodnik o wzorze -(CH2)n-X, w którym
X oznacza rodnik aminowy, di(alkilo)aminowy, adamantyl, cykloheksyl, cykloheptyl, piperydyl, morfolinyl, pirolidynyl, fenyl, pirydyl, imidazolil, tienyl, indolil, karbazolil ewentualnie podstawione (C1-C6)alkilem, albo rodnik o wzorze
przy czym rodniki piperydylowy, pirolidynylowy i fenylowy są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)n,-X'-Y' , halogen, rodnik okso, rodnik aminowy i di((C1-C8)alkilo)aminowy;
X' oznacza -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- lub wiązanie kowalencyjne;
Y' oznacza (C1-C6)alkil lub oksazolil, fenyl ewentualnie podstawiony (C1-C4)alkilem lub piperazynyl ewentualnie podstawiony (C1-C4)alkilem; albo R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piperydyl, piperazyny, diazepanyl, tiazolidynyl, morfolinyl lub rodnik cykliczny o wzorze:
przy czym rodnik utworzony przez R1 i R2 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród -(CH2)n'-X”-Y”;
X” oznacza -C(O)-, -(C(O)-O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y” oznacza (C1-C6)alkil; rodnik di(alkilo)aminowy, cyklopentyl, cykloheksyl, piperydyl, pirolidynyl, morfolinyl, benzyl, pirydyl, pirazynyl, furyl, tienyl lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilokarbonylu i halogenu; albo
PL 212 986 B1
Y oznacza rodnik o wzorze
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest pochodna benzimidazolu o wzorze (I), jak określony i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza -C(O)-, a R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3;
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH(OH)- lub -C(O)-;
przy czym rodnik fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: -(CH2)p''-V3-Y3, halogen, rodnik nitrowy, rodnik cyjanowy;
V3 oznacza -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- lub wiązanie kowalencyjne;
Y3 oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; rodnik aminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy; fenylokarbonylometyl; pirolidynyl lub rodnik fenylowy;
p, p' i p oznaczają niezależnie liczbę całkowitą od 0 do 2.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest pochodna benzimidazolu o wzorze (I), jak określony powyżej, i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza -C(O)-, a R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R''4;
R4 oznacza piperydyl ewentualnie podstawiony benzylem, piperazynyl ewentualnie podstawiony benzylem lub rodnik o wzorze -NW4W'4;
W4 oznacza atom wodoru lub (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2- Iub -C(O)-O-;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkoksylem, rodnikiem (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkiloditio albo jedną lub dwoma rodnikami hydroksylowymi; (C2-C6)alkenyl; (C2-C6)alkinyl; cyklopropyl ewentualnie podstawiony alkoksykarbonylem; cyklobutyl, cyklopentyl ewentualnie podstawione hydroksyalkilem; cykloheksyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej rodnikami alkilowymi; cykloheptyl, cykloheksenyl, adamantyl, pirydyl, tienyl, indolil, furyl, naftyl; fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi rodnikami wybranymi spośród następujących: -(CH2)q-X4-Y4, hydroksyl, halogen i rodnik cyjanowy;
X4 oznacza -O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y4 oznacza (C1-C6)alkil, rodnik di((C1-C6)alkilo)aminowy lub rodnik pirolidynylowy.
Bardzo korzystnym przedmiotem wynalazku jest pochodna benzimidazolu o wzorze (I), jak określony powyżej, w którym A oznacza
-C(O)-, Y oznacza -NH-, a
R1 i R2 oznaczają niezależnie rodnik (C1-C8)alkilowy;
R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne; Z3 oznacza rodnik fenylowy podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)p''-V3-Y3 i atom halogenu;
PL 212 986 B1
V3 oznacza -O- lub -S-; a Y3 oznacza rodnik (C1-C6)alkiIowy; p, p' i p oznaczają 0;
R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R4;
R4 oznacza rodnik o wzorze -NW4W'4;
W4 oznacza atom wodoru lub (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-O4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl cykloheksyl, cykloheptyl, pirydyl, tienyl, indolil, furyl, fenyl lub naftyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi rodnikami o wzorze -(CH2)q''-V4-Y4;
V4 oznacza -O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y4 oznacza (C1-C6)alkil lub rodnik di((C1-C6)alkilo)aminowy; q oznacza 0; s oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, a s' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2;
przy czym bardzo korzystnie, (C3-C7)cykloalkil jest wybrany spośród cyklopentylu i cykloheksylu, heteroaryl oznacza pirydyl, a aryl oznacza fenyl; i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardzo korzystnie, przedmiotem wynalazku jest również pochodna benzimidazolu o wzorze (I), jak określony powyżej, w którym A oznacza -C(O)-, Y oznacza atom siarki, a
R1 i R2 niezależnie oznaczają rodnik (C1-C8)alkilowy;
R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3;
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne lub -C(O)-; Z3 oznacza rodnik fenylowy podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)p''-V3-Y3 i halogen; V3 oznacza -O- lub wiązanie kowalencyjne; a Y3 oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy lub di((C1-C6)alkilo)aminowy; p oznacza 1, a p' i p oznaczają 0;
R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R4;
R4 oznacza rodnik o wzorze -NW4W'4;
W4 oznacza atom wodoru lub (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil, heteroaryl, aryl, s oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, a s' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2, przy czym bardzo korzystnie heteroaryl oznacza pirydyl, a aryl oznacza fenyl; i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest pochodna benzimidazolu o wzorze (I), jak określony powyżej, w którym A oznacza -CH2-, Y oznacza -NH-, a R1 i R2 niezależnie oznaczają rodnik (C1-C6)alkilowy; R3 oznacza fenyl podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi rodnikami (C1-C6)alkoksylowymi; R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R4; R4 oznacza rodnik o wzorze -NW4W'4; W4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4, Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne, a Z4 oznacza pirydyl; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik aktywny, pochodną benzimidazolu o wzorze (I) określonym powyżej w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Zakresem niniejszego wynalazku jest również objęte zastosowanie pochodnej benzimidazolu o wzorze (I) określonym powyżej, do wytwarzania leku do leczenia endometriozy, włókniaka, zespołu policystycznych jajników, raka sutka, raka jajnika i raka śluzówki macicy oraz gonadotropowej desensytyzacji przysadki podczas wspomaganego medycznie protokołu prokreacji u kobiet, jak również łagodnego rozrostu prostaty i raka prostaty u mężczyzn oraz przedwczesnego pokwitania u dziewcząt i chłopców.
W niniejszym zgłoszeniu symbol >* odpowiada punktowi przyłączenia rodnika. Gdy miejsce przyłączenia dla danego rodnika nie jest konkretnie określone, oznacza to, że rodnik może być przyłączony w dowolnym z miejsc dostępnych dla przyłączenia takiego rodnika.
Zgodnie z określeniami poszczególnych zmiennych A, Y, R1, R2, R3 i R4, związki według wynalazku można wytworzyć w fazie ciekłej, różnymi sposobami A do H, jak opisane poniżej.
A. Wytwarzanie w reakcji według schematu A:
Związki o wzorze (I) według wynalazku, w których Y oznacza -NH-, a A oznacza -C(O)-, można wytworzyć zgodnie z następującym schematem A:
PL 212 986 B1
Jak przedstawiono na Schemacie A, kwas 4-fluoro-3-nitrobenzoesowy (1) można sprzęgać z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid, w obecności lub bez 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt), w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, w czasie od 3 do 24 godzin, z wytworzeniem odpowiedniego amidu (2). Na fluorowaną pochodną (2) działa się pierwszorzędową aminą, w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak węglan cezu lub potasu, w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w temperaturze 20-70°C, w czasie od 2 do 16 godzin, i uzyskuje się pochodną (3). W związku (3) nitrową grupę funkcyjną redukuje się przez działanie dihydratem chlorku cyny, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub dimetyloformamid, w temperaturze 60-80°C, w czasie 3 do 15 godzin, albo przez katalityczne uwodornienie w obecności 10% palladu na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu lub ich mieszaniny, w temperaturze 18-25°C, w czasie 2 do 8 godzin, i uzyskuje się dianilinę (4). Następnie, pochodną (4) traktuje się izotiocyjanianem w obecności czynnika sprzęgającego na nośniku z żywicy lub nieosadzonego na żywicy, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid albo N-metylocykloheksylokarbodiimid na żywicy N-metylopolistyrenowej, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze 20-70°C, przez 2 do 72 godzin, i w wyniku tej reakcji uzyskuje się pochodną (5). Alternatywnie, w celu uzyskania pochodnej (5), na pochodną (4) można działać izotiocyjanianem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, a następnie wytworzony tiomocznik można potraktować jodkiem metylu w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, w czasie od 3 do 24 godzin w temperaturze 20-70°C.
P r z y k ł a d A1: Chlorowodorek N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu
PL 212 986 B1
Etap 1: 4-fluoro-N,N-diizobutylo-3-nitrobenzamid
Do kwasu 4-fluoro-3-nitrobenzoesowego (15 g, 1 równoważnik) w roztworze w THF (150 ml) dodano diizopropylokarbodiimidu (13,8 ml, 1,2 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze około 20°C, po czym dodano diizobutyloaminy (12,9 ml, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze około 20°C, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość wprowadzono do dichlorometanu (200 ml) i wody (70 ml). Po zdekantowaniu i ekstrakcji, połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, a następnie wysuszono nad Na2SO4, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu związku metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu, 8:2) otrzymano zadany związek w postaci żółtej substancji stałej (13,8 g, wydajność 63%).
MS/LC: MW obliczony = 296,3; m/z = 297,2 (MH+); Temperatura topnienia = 47°C.
Etap 2: N,N-diizobutylo-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)-3-nitrobenzamid
Mieszaninę 4-fluoro-N,N-diizobutylo-3-nitrobenzamidu (2,07 g, 1 równoważnik), N-(2-pirydyn-2-yloetylo)propano-1,3-diaminy (1,6 g, 1,2 równoważnika) i węglanu cezu (4,5 g, 2 równoważniki) w acetonitrylu (70 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość wprowadzono do dichlorometanu (100 ml) i wody (40 ml). Po zdekantowaniu i ekstrakcji, połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, a następnie wysuszono nad Na2SO4, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan 100 do dichlorometan/metanol, 8:2) otrzymano żądany związek w postaci żółtego oleju (3,1 g; wydajność 92%).
MS/LC: MW obliczony = 469,6; m/z = 470,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,79 (m, 12H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, 3J = 6 Hz), 2,71 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,87 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,19 (d, 4H, 3J = 7 Hz), 3,33 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,59 (t, 1H, 3J = 5 Hz).
Etap 3: 3-amino-N,N-diizobutylo-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)benzamid
Do autoklawu dodano razem N,N-diizobutylo-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)-3-nitrobenzamid (2,9 g) w roztworze octan etylu/etanol (100 ml) i 10% palladu na węglu (290 mg). Mieszaninę mieszano przez 7 godzin w atmosferze wodoru (3 bary), katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C i otrzymano żądany związek w postaci oleju (2,5 g, wydajność 92%).
MS/LC: MW obliczony = 439,6; m/z = 440,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,77 (m, 12H), 1,71 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,47 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,87 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,0 (m, 2H), 3,17 (d, 4Η, 3J = 7,5 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Etap 4: Chlorowodorek N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyIo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu
Do roztworu 3-amino-N,N-diizobutylo-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)benzamidu (48 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano kolejno izotiocyjanianu 3,4,5-trimetoksyfenylu (27 mg, 1,2 równoważnika) i N-metylocykloheksylokarbodiimidu na żywicy N-metylopolistyrenowej (otrzymany z Novabiochem; obciążenie 1,69 mmol/g, 236 mg, 4 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, a następnie oziębiono do temperatury otoczenia i dodano żywicy aminometylo-polistyrenowej (otrzymana z Novabiochem, 2 równoważniki). Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, mieszaninę przesączono na frycie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i, w celu uzyskania żądanego związku w postaci chlorowodorku, wkroplono 1N roztwór HCl w eterze etylowym (80 mg, wydajność 89%).
MS/LC: MW obliczony = 630,8; m/z = 631,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,66 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,01-3,72 (m, 10H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,58 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 11,2 (s, 1H), 11,7 (s, 1H), 13,0 (s, 1H).
PL 212 986 B1
P r z y k ł a d A2: Chlorowodorek 1 -{3-[benzylo(metylo)amino]propylo}-2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-N,N-diizobutylo-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu
Etap 1: 3-amino-4-({3-[benzylo(metylo)amino]propylo}amino)-N,N-diizobutylobenzamid
Do roztworu 4-({3-[benzylo(metylo)amino]propylo}amino)-N,N-diizobutylo-3-nitrobenzamidu (1,44 g, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie A1) w octanie etylu (40 ml) dodano dihydratu chlorku cyny (3,58 g, 5 równoważników). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, a następnie oziębiono do temperatury około 20°C i przelano do nasyconego roztworu NaHCO3. Po zdekantowaniu i ekstrakcji, fazy organiczne połączono, przemyto wodą z solą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent dichlorometan/metanol, 95:5) otrzymano związek w postaci piany (1,06 g, wydajność 78%).
MS/LC: MW obliczony = 424,3; m/z = 425,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,77 (m, 12H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 3,06 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,17 (d, 4H, 3J = 7,5 Hz), 3,48 (s, 2H), 4,61 (s, 2Η), 4,72 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H).
Etap 2: Chlorowodorek 1 -{3-[benzylo(metylo)amino]propylo}-2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-N,N-diizobutyIo-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu
Do roztworu 3-amino-4-({3-[benzylo(metylo)amino]propylo}amino)-N,N-diizobutylobenzamidu (65 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano kolejno izotiocyjanianu 3,4-dimetoksyfenylu (35 mg, 1,2 równoważnika) i N-metylocykloheksylokarbodiimidu na żywicy N-metylopolistyrenowej (otrzymany z Novabiochem; ładunek 1,69 mmol/g, 355 mg, 4 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, po czym oziębiono do temperatury otoczenia i dodano żywicy aminometylo-polistyrenowej (otrzymana z Novabiochem, 2 równoważniki). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, po czym przesączono na frycie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, wkroplono 1N roztwór HCl w eterze etylowym i otrzymano żądany związek w postaci chlorowodorku (81 mg, wydajność 92%).
MS/LC: MW obliczony = 585,3; m/z = 586,5 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,08-3,3 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,22-7,64 (m, 8H), 10,98 (m, 1H).
Zgodnie ze schematem reakcji A i w podobny sposób do syntezy opisanej dla N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu lub 1-{3-[benzylo(metylo)amino]propylo}-2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-N,N-diizobutylo-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu, wytworzono następujące związki:
PL 212 986 B1
W powyższym wzorze, R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
a R4 oznacza jeden z poniższych rodników (gdy R4 oznacza rodnik, który na końcu zawiera drugorzędową grupę aminową, na przykład propyloaminometyl, związki otrzymano przez katalityczne uwodornienie odpowiednich pochodnych N-benzylowych w obecności palladu na węglu; a gdy R4 oznacza rodnik, który na końcu zawiera pierwszorzędową grupę aminową, na przykład grupę etyloaminową, wówczas związki otrzymano przez działanie kwasem na odpowiednie pochodne zabezpieczone grupą tert-butoksykarbonylową.
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
B. Wytwarzanie w reakcji według schematu B:
Związki o wzorze I według wynalazku, w którym Y oznacza -S-, a A oznacza -C(O)-, można wytworzyć zgodnie z następującym Schematem B:
7
Jak przedstawiono na Schemacie B, na dianilinę (4) można działać tiokarbonylodiimidazolem (TCD) lub tiofosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze otoczenia, przez 2 do 17 godzin, z wytworzeniem pochodnej (6). Następnie, związek (6) alkiluje się przez reakcję z pochodną halogenkową, taką jak jodek, bromek lub jodek alkilowy lub benzylu, albo bromoketon, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, lub w obecności trzeciorzędowej zasady osadzonej na nośniku z żywicy, takiej jak żywica morfolinometylopolistyrenowa, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, chloroform lub chlorek metylenu, w temperaturze 20-70°C, w czasie 3 do 24 godzin. Wytworzony tiobenzimidazol (7) można wyodrębnić metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, albo przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej reagenta nukleofilowego na polimerowym nośniku, takiego jak, na przykład, żywica aminometylo-polistyrenowa, reagenta elektrofilowego na polimerowym nośniku, takiego jak, na przykład, żywica 4-bromometylofenoksymetylo-polistyrenowa, a następnie przez odsączenie i odparowanie przesączu.
P r z y k ł a d B1: N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yIoetylo)amino]propylo}-2-{[2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etylo]tio}-1H-benzimidazolo-5-karboksamid
Etap 1: N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-benzimidazolo-5-karboksamid
Mieszaninę 3-amino-N,N-diizobutylo-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)benzamid (1,52 g, 1 równoważnik) i tiokarbonylodiimidazolu (0,74 g, 1,2 równoważnika) w THF (30 ml) mieszano w temperaturze 20°C przez 15 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymaną pozostałość wprowadzono do dichlorometanu (80 ml) i wody (30 ml). Po zdekantowaniu i ekstrakcji połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, wysuszono nad Na2SO4, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol, 8:2) otrzymano żądany związek w postaci jasnobeżowej piany (1,2 g; wydajność 72%).
MS/LC: MW obliczony = 481,7; m/z = 482,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,64 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,79-2,03 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,66 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,83 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 7,05-7,65 (m, 6H), 8,43 (d, 1Η), 12,79 (s, 1H).
PL 212 986 B1
Etap 2: N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-{[2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etylo]tio}-1-benzimidazolo-5-karboksamid
Do roztworu N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-tiokso-2,3-dihydro-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu w tetrahydrofuranie dodano kolejno żywicy morfolinometylopolistyrenowej (otrzymana z Novabiochem, 2 równoważniki) i 2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etanonu. Mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodano tetrahydrofuranu, żywicy aminometylopolistyrenowej (2 równoważniki, otrzymana z Novabiochem) i żywicy 4-bromometylofenoksymetylo-polistyrenowej (3 równoważniki, otrzymana z Novabiochem). Po mieszaniu przez 6 godzin mieszaninę przesączono na frycie. Następnie przesącz zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C i otrzymano żądany związek.
MS/LC: MW obliczony = 689,8; m/z = 690,5 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,61 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,67 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,-8-3,30 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 5,09 (s, 2H), 7,11-7,67 (m, 8H), 8,45 (d, 1H).
Zgodnie ze schematem reakcji A i w podobny sposób do syntezy opisanej dla N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-{[2-okso-2-(3,4,5-trimetoksy-fenylo)etylo]tio}-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu, wytworzono następujące związki:
W powyższym wzorze R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
R3 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
a R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 212 986 B1
C. Wytwarzanie w reakcji według schematu C:
Związki o wzorze I według wynalazku, w których Y oznacza -NH-, a A oznacza -C(O)-, można wytworzyć zgodnie z następującym Schematem C:
Jak przedstawiono na Schemacie C, kwas 4-fluoro-3-nitrobenzoesowy można przeprowadzić w ester metylowy (8) przez wytworzenie soli, karboksylanu, stosując nieorganiczną zasadę, taką jak dihydrat wodorotlenku litu lub węglan cezu, w temperaturze otoczenia, w czasie od 30 minut do 2 godzin, w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, a następnie przez dodanie siarczanu dimetylu w temperaturze otoczenia i mieszanie w temperaturze wrzenia przez 5 do 15 godzin. Fluorowaną pochodną (8) można potraktować pierwszorzędową aminą w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak węglan cezu lub potasu, w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w temperaturze 20-70°C w czasie 2 do 16 godzin, z wytworzeniem pochodnej (9). Nitrową grupę funkcyjną pochodnej (9) redukuje się przez działanie dihydratem chlorku cyny w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub dimetyloformamid, w temperaturze 60-80°C przez 3 do 15 godzin, albo przez katalityczne uwodornienie w obecności 10% palladu na węglu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu lub mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze 18-25°C, w czasie 2 do 8 godzin, i uzyskuje się dianilinę (10). Następnie na pochodną (10) działa się izotiocyjanianem w obecności reagenta sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze 20-70°C przez 2 do 72 godzin i uzyskuje się pochodną (11). Alternatywnie, pochodną (10) można potraktować izotiocyjanianem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, a następnie na wytworzony tiomocznik można działać jodkiem metylu w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, przez 3 do 24 godzin w temperaturze 20-70°C, z wytworzeniem (11). Następnie, ester metylowy (11) można zmydlić w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak dihydrat wodorotlenku litu, w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak woda i tetrahydrofuran, w temperaturze 20 do 70°C przez 3 do 17 godzin. Otrzymany kwas (12) można sprzęgać z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid lub karbonylodiimidazol, w obecności lub bez 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt), w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, w czasie 3 do 24 godzin. Odpowiedni amid (13) można wyodrębnić metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, albo przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej reagenta nukleofilowego na nośniku polimerowym, takiego jak, na przykład, żywica aminometylo-polistyrenowa, reagenta elektrofilowego na nośniku polimerowym, takiego jak, na przykład, żywica metyloizotiocyj aniano-polistyrenowa, a następnie przez przesączenie i odparowanie przesączu.
P r z yk ła d C1: 1 -(2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1H-benzimidazol-5-ilo)-3-tien-2-ylo-propan-1-on
PL 212 986 B1
Etap 1: 4-fluoro-3-nitrobenzoesan metylu
Do roztworu kwasu 4-fluoro-3-nitrobenzoesowego (20 g, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (100 ml) w małych porcjach dodano monohydratu wodorotlenku litu (4,5 g, 1 równoważnik). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C, po czym wkroplono siarczan dimetylu (10,2 ml) i wytrącił się żółty osad. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość rozcieńczono w dichlorometanie i wodzie nasyconej Na2CO3. Po zdekantowaniu i ekstrakcji połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną żółtą substancję stałą rekrystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/eter naftowy i otrzymano żądany związek w postaci jasnożółtego proszku (16,7 g, 78%). Temperatura topnienia = 59°C.
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 3,99 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
Etap 2: 4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)-3-nitrobenzoesan metylu
Mieszaninę 4-fluoro-3-nitrobenzoesanu metylu (5,08 g, 1 równoważnik), N-(2-pirydyn-2-yIoetylo)propano-1,3-diaminy (5,4 g, 1,2 równoważnika) i węglanu potasu (7,0 g, 2 równoważniki) w acetonitrylu (180 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość wprowadzono do dichlorometanu (150 ml) i wody (60 ml). Po zdekantowaniu i ekstrakcji połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, wysuszono nad Na2SO4, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu otrzymanego związku metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan do dichlorometan/metanol, 9:1) otrzymano żądany związek w postaci zabarwionego na pomarańczowo oleju (9,2 g, wydajność 97%).
MS/LC: MW obliczony = 372,4; m/z = 373,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, 3J = 6 Hz), 2,71 (t, 2H, 3J = 7,8 Hz), 2,86 (t, 2H, 3J = 7,8 Hz), 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,87 (t, 1H, 3J = 5 Hz).
Etap 3: 3-amino-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)benzoesan metylu
Do autoklawu dodano 4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)-3-nitrobenzoesanu metylu w roztworze w mieszaninie octan etylu/metanol i 10% palladu na węglu (910 mg). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w atmosferze wodoru (3 bary), katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano żądany związek w postaci oleju (8,2 g, wydajność 98%).
MS/LC: MW obliczony = 342,4; m/z = 343,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,46 (t, 3H, 3J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,86 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,23 (t, 1H, 3J = 7 Hz), 6,37 (d, 1H), 7,14-7,26 (m, 4H), 7,64 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Etap 4: 2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-1 -{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1 Η-benzimidazolo-5-karboksylan metylu
Do roztworu 3-amino-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)benzoesanu metylu (1,0 g, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano kolejno izotiocyjanianu 3,5-dimetoksyfenylu (571 mg, 1 równoważnik) i diizopropylokarbodiimidu (1,35 ml, 4 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, po czym oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałosc wprowadzono do octanu etylu (100 ml) i wody (40 ml). Po zdekantowaniu i ekstrakcji połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, wysuszono nad Na2SO4, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 212 986 B1 w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol, 99:1 do 98:2) otrzymano żądany związek w postaci beżowej piany (1,12 g; wydajność 76%).
MS/LC: MW obliczony = 503,6; m/z = 504,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, CDCis): δ 2,08 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,09 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,82 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, 3J = 6 Hz), 6,15 (m, 1H), 6,92-7,54 (m, 6H), 7,87 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,37 (s, 1H).
Etap 5: Kwas 2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1H-benzimidazolo-5-karboksylowy
Do roztworu 2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1H-benzimidazolo-5-karboksylanu metylu (1,05 g, 1 równoważnik) w mieszaninie tetrahydrofuranu (10 ml) i wody (5 ml) dodano wodorotlenku litu (0,350 g, 4 równoważniki). Mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 18 godzin, po czym oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Do pozostałości dodano octanu etylu i wody. Mieszaninę zakwaszono do pH 5 przez dodanie kwasu octowego. Po zdekantowaniu i ekstrakcji połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/etanol, 95/5 do 70/30) otrzymano żądany związek w postaci białej piany (0,93 g, wydajność 91%).
MS/LC: MW obliczony = 489,6; m/z = 490,1 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 2,74 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,09-7,72 (m, 8H), 7,93 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,21 (s, 1H).
Etap 6: 1 -(2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1 H-benzimidazol-5-ilo)-3-tien-2-ylopropan-1-on
Do roztworu kwasu 2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego (24 mg, 1 równoważnik) w mieszaninie dimetyloform amidu (0,2 ml) i tetrahydrofuranu (0,4 ml) dodano karbonylodiimidazolu (10,5 mg, 1,3 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodano roztworu tiofeno2-etyloaminy (13 mg, 2 .równoważniki) w tetrahydrofuranie (0,1 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze około 20°C, po czym do mieszaniny rozcieńczonej w dichlorometanie dodano żywicy TBD-metylopolistyrenowej (2 równoważniki) i metyloizotiocyjaniano-polistyrenowej (4 równoważniki). Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze około 20°C, mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C i otrzymano żądany związek w postaci oleju (27 mg, wydajność 90%).
MS/LC: MW obliczony = 598,8; m/z = 599,2 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,87 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,08 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 6,92-7,93 (m, 12H), 8,45 (m, 1H), 9,16 (s, 1H).
Zgodnie ze schematem reakcji C i w sposób podobny do opisanego dla syntezy 1-(2-[(3,5-dimetoksyfenylo)amino]-1-{3-metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino)propylo}-1H-benzimidazol-5-ilo)-3-tien-2-ylopropan-1-onu, wytworzono następujące związki:
W powyższym wzorze R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
a R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 212 986 B1
D. Wytwarzanie w reakcji według schematu D:
Związki o wzorze I według wynalazku, w którym Y oznacza -S-, a Z oznacza -C(O)-, można wytworzyć zgodnie z następującym Schematem D:
Jak przedstawiono na Schemacie D, na dianilinę (10) można działać tiokarbonylodiimidazolem (TCD) lub tiofosgenem, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze otoczenia, przez 2 do 17 godzin, z wytworzeniem pochodnej (14). Następnie związek (14) alkiluje się przez reakcję z halogenowaną pochodną, taką jak jodek, bromek lub chlorek alkilowy lub benzylu, albo bromoketon, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, chloroform lub chlorek metylenu, w temperaturze 20-70°C, przez 3 do 24 godzin, i uzyskuje się pochodną tiobenzimidazolu (15). Następnie, ester metylowy (15) można zmydlić w obecności nieorganicznej zasady, takiej jak monohydrat wodorotlenku litu, w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak woda i tetrahydrofuran, w temperaturze 20 do 70°C, w czasie od 3 do 17 godzin. Wytworzony kwas (16) można sprzęgać z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid lub karbonylodiimidazol, w obecności lub bez obecności 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt), w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek
PL 212 986 B1 metylenu, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, w czasie 3 do 24 godzin.
Odpowiedni amid (17) można wyodrębnić metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, lub przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej reagenta nukleofilowego na nośniku polimerowym, takiego jak, na przykład, żywica aminometylo-polistyrenowa i reagenta elektrofilowego osadzonego na nośniku polimerowym, takiego jak, na przykład, żywica metyloizotiocyjaniano-polistyrenowa, a następnie przez przesączenie i odparowanie przesączu.
P r z y k ł a d D1: 3-(2-[(3-bromobenzylo)sulfanylo]-5-{[4-(1 -pirolidynylo)-1-piperydynylo]karbonylo}-1 H-benzimidazol-1-ilo)-N-metylo-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-1-propanamina
Etap 1: 1 -{3-[metyIo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-benzimidazolo-5-karboksylan metylu
Mieszaninę 3-amino-4-({3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}amino)benzoesanu metylu (4,09, 1 równoważnik) i tiokarbonylodiimidazolu (2,77 g, 1,3 równoważnika) w tetrahydrofuranie (100 ml) mieszano w temperaturze około 20°C przez 15 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymaną pozostałość wprowadzono do dichlorometanu (150 ml) i wody (50 ml). Po zdekantowaniu i ekstrakcji połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, wysuszono nad Na2SO4, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol, 9:1) otrzymano żądany związek w postaci piany (3,94 g; 85%).
MS/LC: MW obliczony = 384,5; m/z = 385,2 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMS0-d6): δ 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, 3J = 6,8 Hz), 2,84 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 7,16-7,81 (m, 6H), 8,44 (m, 1H), 12, 95 (s, 1H).
Etap 2: 2-[(3-bromobenzylo)tio]-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1 H-benzimidazolo-5-karboksylan metylu
Do roztworu 1-{3-metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-2-tiokso-2,3-dihydro-1H-benzimidazolo-5-karboksylanu metylu (1,5 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano kolejno trietyloaminy (0,82 ml,
1,6 równoważnika) i bromku 3-bromobenzylu (0,97 g, 1 równoważnik). Mieszaninę mieszano w temperaturze około 20°C przez 15 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość rozcieńczono w octanie etylu i wodzie. Po zdekantowaniu i ekstrakcji fazy organiczne przemyto wodą z solą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśni e niem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol, 95/5 do 90/10) otrzymano żądany związek w postaci bezbarwnego oleju (1,5 g, wydajność 70%).
MS/LC: MW obliczony = 553,5; m/z = 553,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,81 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 9H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Etap 3: Kwas 2-[(3-bromobenzylo)tio]-1-{3-metylo(2-pirydyn-2-yIoetylo)amino]propyIo}-1H-benzimidazolo-5-karboksylowy
Do roztworu 2-[(3-bromobenzylo)tio]-1-{3-metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1H-benzimidazolo-5-karboksylanu metylu (1,03 g, 1 równoważnik) w mieszaninie tetrahydrofuranu (10 ml) i wody (5 ml) dodano wodorotlenku litu (0,315 g, 3 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, po czym oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Do pozostałości dodano octanu etylu i wody. Mieszaninę zakwaszono dodatkiem kwasu octowego do pH 5. Po zdekantowaniu i ekstrakcji połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszPL 212 986 B1 czeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol, 95/5, 80/20) otrzymano żądany związek w postaci piany (0,85 g, wydajność 85%).
MS/LC: MW obliczony = 539,5; m/z = 539,2 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,82 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,04 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 9H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Etap 4: 3-(2-[(3-bromobenzylo)sulfanylo]-5-{[4-(1 -pirolidynylo)-1-piperydynylo]karbonylo}-1 H-benzimidazol-1-ilo)-N-metyIo-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-1-propanamina
Do roztworu kwasu 2-[(3-bromobenzylo)tio]-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego (27 mg, 1 równoważnik) w mieszaninie dimetyloformamidu (0,2 ml) i tetrahydrofuranu (0,4 ml) dodano karbonylodiimidazolu (10,5 mg, 1,3 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodano 4-(1-pirolidynylo)piperydyny (15 mg, 2 równoważniki). Po mieszaninu w temperaturze około 20°C przez 15 godzin do mieszaniny rozcieńczonej w dichlorometanie dodano żywicy aminometylo-polistyrenowej (2 równoważniki, otrzymana z Novabiochem), żywicy TBD-metylo-polistyrenowej (2 równoważniki, otrzymana z Novabiochem) i żywicy metyloizotiocyjaniano-polistyrenowej (4 równoważniki, otrzymana z Novabiochem). Całość mieszano przez 6 godzin w temperaturze około 20°C, po czym mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano żądany związek w postaci oleju (28 mg, wydajność 84%).
MS/LC: MW obliczony = 675,7; m/z = 674,2 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,4-1,98 (m, 10H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (m, 5H), 2,60-3,15 (m, 8H), 3,81 (m, 1H), 4,01 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,50 (s, 2H), 7,08-7,72 (m, 10H), 8,51 (d, 1H).
Zgodnie z reakcją ze Schematu D i w sposób podobny do opisanego dla syntezy 3-(2-[(3-bromobenzylo)sulfanylo]-5-{[4-(1-pirolidynylo)-1-piperydynylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-1-ilo)-N-metylo-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-1-propanaminy, otrzymano następujące związki:
W powyższym wzorze R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
R3 oznacza jeden z poniższych rodników:
a R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
E. Wytwarzanie w reakcji według schematu E:
Związki o wzorze I według wynalazku, w których A oznacza -(CH2)-, można wytworzyć ze związków, w których A oznacza -C(O)-, zgodnie z następującym schematem E:
Jak przedstawiono na schemacie E, amid (18), wytworzony zgodnie z reakcją ze schematu A lub B, można zredukować do odpowiedniej aminy (19), stosując boran lub wodorek litowoglinowy, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, w temperaturze 0°C do 70°C, przez 1 do 6 godzin.
P r z y k ł a d E1: 5-[(diizobutyloamino)metylo]-1-(3-{metylo[2-(2-pirydynylo)etyIo]amino}propylo)-N-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazolo-2-amina
Do roztworu N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yIoetylo)amino]propylo}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu (105 mg, 1 równoważnik, wytworzony zgodnie z przykładem A1), oziębionego do temperatury 0°C, w tetrahydrofuranie (3 ml) wkroplono molowy roztwór wodorku glinowego-litowo w tetrahydrofuranie (0,83 ml, 5 równoważników). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny, a następnie oziębiono do temperatury 0°C i hydrolizowano. Po dodaniu octanu etylu, zdePL 212 986 B1 kantowaniu i ekstrakcji, połączone fazy organiczne przemyto wodą z solą, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol, 9:1) otrzymano żądany związek w postaci piany (63 mg, wydajność 62%).
MS/LC: MW obliczony = 616,8; m/z = 617,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,49 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,74 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 5H), 4,05 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (s, 1H).
F. Wytwarzanie w reakcji według schematu F:
Związki o wzorze I według wynalazku, w których Y oznacza -S- i -NH-, a A oznacza -CH2-, można wytworzyć zgodnie z następujących schematem F:
Jak przedstawiono na Schemacie F, pochodną (3) można zredukować do związku (20) stosując boran w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, w temperaturze 0 do 70°C, przez 18 do 24 godzin. Następnie, na dianilinę (20) można działać izotiocyjanianem w obecności czynnika sprzęgającego osadzonego na nośniku z żywicy, lub nieosadzonego na żywicy, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid albo N-metylocykloheksylokarbodiimid na żywicy N-metylo-polistyrenowej, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze 20-70°C, przez 2 do 72 godzin, z wytworzeniem pochodnej (21). Alternatywnie, pochodną (4) można potraktować izotiocyjanianem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, a następnie na wytworzony tiomocznik można działać jodkiem me tylu w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, przez 3 do 24 godzin, w temperaturze 20-70°C, z wytworzeniem związku (21).
Jak przedstawiono również na Schemacie B i w przykładzie B1, dianilinę (20) można potraktować tiokarbonylodiimidazolem (TCD) lub tiofosgenem, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze otoczenia, przez 2 do 17 godzin, z wytworzeniem pochodnej (22). Następnie związek (22) alkiluje się przez reakcję z halogenowaną pochodną, taką jak jodek, bromek lub chlorek alkilowy albo benzylu, lub bromoketon, w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloamina, albo w obecności trzeciorzędowej zasady osadzonej na nośniku z żywicy, takiej jak żywica morfolinometylo-polistyrenowa, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, chloroform lub chlorek metylenu, w temperaturze 20-70°C przez 3 do 24 godzin. Otrzymaną pochodną tiobenzimidazolu (23) można wyodrębnić metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, albo przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej reagenta nukleofilowego na polimerowym nośniku, takiego jak na przykład żywica aminometylo-polistyrenowa i reagenta elektrofilowego na polimerowym nośniku, takiego jak, na przykład,
PL 212 986 B1 żywica 4-bromometylofenoksymetylo-polistyrenowa, a następnie przez odsączenie i odparowanie przesączu.
P r z y k ł a d F1: 5-[(diizobutyloamino)metylo]-1-(3-{metylo[2-(2-pirydynylo)etyloamino}propylo)-N-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazolo-2-amina
Etap 1: 4-[(diizobutyloamino)metylo]-N-(3-{metylo[2-(4-pirydynylo)etylo]amino}propylo)-1,2-benzenodiamina
Do roztworu N,N-diizobutylo-4-({3-[metylo(2-pirydyn-4-yloetylo)amino]propylo}amino)-3-nitrobenzamidu (200 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (3 ml), oziębionego do temperatury 0°C, wkroplono molowy roztwór kompleksu boran-tetrahydrofuran (6,25 ml, 15 równoważników). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, a następnie oziębiono do temperatury 0°C i hydrolizowano 6N wodnym roztworem kwasu solnego (12 ml). Całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i 30 minut, po czym mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i pH zalkalizowano dodatkiem 6N wodnego roztworu sody. Po dodaniu octanu etylu, zdekantowaniu ekstrakcji, fazy organiczne połączono, a następnie przemyto wodą z solą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol, 8:2) otrzymano żądany związek w postaci oleju (92 mg, wydajność 51%).
MS/LC: MW obliczony = 425,6; m/z = 426,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,83 (d, 12H), 1,72 (m, 4H), 2,03 (d, 4H, 3J = 7 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,75 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,96 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 4,30 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,41 (m, 2H).
Etap 2: 5-[(diizobutyloamino)metylo]-1-(3-{metylo[2-(2-pirydynylo)etylo]amino}propylo)-N-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazolo-2-amina
Do roztworu 4-[(diizobutyloamino)metylo]-N-(3-{metylo[2-(4-pirydynylo)etylo]amino}propylo)-1,2-benzenodiaminy (90 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (2 ml) kolejno dodano izotiocyjanianu 3,4,5-trimetoksyfenylu (57 mg, 1,2 równoważnika) N-metylocykloheksylokarbodiimidu na żywicy N-metylopolistyrenowej (otrzymany z Novabiochem; ładunek 1,69 mmol/g, 501 mg, 4 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, a następnie oziębiono do temperatury otoczenia i dodano żywicy aminometylo-polistyrenowej (otrzymana z Novabiochem, równoważniki). Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę przesączono na frycie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol, 9:1) otrzymano żądany związek w postaci beżowej piany (92 mg, wydajność 83%).
MS/LC: MW obliczony = 616,8; m/z = 617,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, 3J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,71 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,11 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 6H), 8,39 (d, 2H), 8,90 (s, 1H).
G. Wytwarzanie w reakcji według schematu G:
Związki o wzorze I według wynalazku, w których A oznacza -C(O)- a R4 oznacza -NW4W'4-, można wytworzyć zgodnie z następującym schematem G:
PL 212 986 B1
Jak przedstawiono na schemacie G, na pochodną benzimidazolu (24), wytworzoną zgodnie z reakcjami ze schematów A, B, C lub D, można działać organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak kwasu trifluorooctowy lub chlorowodór (w postaci wodnej lub gazowej), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub octan etylu, w temperaturze 0-20°C, przez 0,5 do 5 godzin, z wytworzeniem aminy (25). Następnie, aminę (25) można potraktować epoksydem w protonowym lub aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub acetonitryl, w obecności, lub bez obecności, nadchloranu litu lub trifluorometanosulfonianu iterbu, w temperaturze 20-80°C, przez 4 do 48 godzin, w wyniku czego uzyskuje się związek (26). Aminę (25) można również poddać reakcji z aldehydem w protonowym lub aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub metanol, przez 1 do 15 godzin, w temperaturze 0-50°C. Następnie, otrzymaną iminę redukuje się in situ stosując czynnik redukujący na nośniku z żywicy, lub nieosadzony na żywicy, korzystnie triacetoksyborowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub borowodorek sodu na nośniku z żywicy, w obecności lub bez obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w temperaturze 20 do 50°C, w czasie 0,2 do 5 godzin, w wyniku czego uzyskuje się związek (27).
Związki 27, dla których s = 3, można wytworzyć zgodnie z następującym Schematem G':
Jak przedstawiono na schemacie G', pochodną (30), wytworzoną zgodnie z reakcją ze schematu A, B, C lub D, można potraktować organicznym kwasem, takim jak tosylan pirydyny lub kwas para36
PL 212 986 B1 toluenosulfonowy, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak aceton, w obecności wody, w temperaturze 20-70°C, przez 2 do 12 godzin, lub nieorganicznym kwasem, takim jak wodny chlorowodór, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze 0-20°C, przez 6 do 18 godzin, z wytworzeniem związku (31). Następnie, na aldehyd (31) można działać aminą w protonowym lub aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub metanol, przez 1 do 18 godzin, w temperaturze 20°C. Następnie, otrzymaną iminę redukuje się in situ, korzystnie stosując triacetoksyborowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu, w obecności, lub bez obecności, kwasu, takiego jak kwas octowy, w temperaturze 20-50°C, w czasie 0,2 do 6 godzin, i uzyskuje się związek (27').
P r z y k ł a d G1: 1-{2-[(cykloheksylometylo)amino]etylo}-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamid
Etap 1: Chlorowodorek 1-(2-aminometylo)-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1 H-benzimidazolo-5-karboksamid
Przez roztwór 2-{5-[(diizobutyloamino)karbonylo]-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazol-1-ilo}etylokarbaminianu tert-butylu (2,56 g, wytworzony sposobem opisanym w przykładzie A1, schemat reakcji A1) w octanie etylu (100 ml) (100% octan etylu), oziębiony do temperatury 0°C, przepuszczano strumień suchego HLC, aż TLC wykazała całkowity zanik substancji wyjściowej. Następnie otrzymaną mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą roztarto w eterze dietylowym, przesączono i otrzymano żądany związek w postaci białych kryształów (2,25 g, wydajność 97%).
MS/LC: MW obliczony = 497,6; m/z = 498, 3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,67 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,84-2,03 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,76 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,56 (m, 3H).
Etap 2: 1-{2-[(cykloheksylometylo)amino]etylo}-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1 H-benzimidazolo-5-karboksamid
Roztwór 1-(2-aminoetylo)-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu (30 mg, 1 równoważnik) i cykloheksanokarboksaldehydu (5 mg, 0,8 równoważnika) w metanolu (0,7 ml) mieszano w temperaturze około 20°C przez 4 godziny. Dodano borowodorku na żywicy (48 mg, 2,5 mmol/g, Amberlite®, IRA-400) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin, po czym dodano dichlorometanu (0,5 ml) i benzyloksybenzaldehydu na żywicy Wanga (37 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem). Mieszaninę mieszano przez noc, po czym przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano żądany związek w postaci beżowej piany (18 mg, 65%).
MS/LC: MW obliczony = 593,8; m/z = 594,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,65-1,80 (m, 23H), 2,60 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,07, 7,16 (AB, 2H), 7,53 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
PL 212 986 B1
Zgodnie z reakcją ze schematu G i w sposób podobny do opisanego dla syntezy 1-{2-[(cykloheksylometylo)amino]etylo}-N,N-diizobutyIo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu (prowadzono również końcowy etap oczyszczania metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym), wytworzono następujące związki:
W powyższym wzorze R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
P r z y k ł a d G2 : 1-{2-[(1-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo}-W,W-diizobutylo-2[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamid
Do roztworu 2,3-epoksypropylobenzenu (7 mg, 1 równoważnik) w acetonitrylu (0,5 ml) dodano nadchloranu litu (16 mg, 3 równoważniki), a po 5 minutach 1-(2-aminoetylo)-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu (25 mg, 1 równoważnik). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym oziębiono do temperatury otoczenia i dodano wodorowęglanu i wody nasyconej dichlorometanem. Po zdekantowaniu i ekstrakcji fazy organiczne połączono i przemyto wodą z solą, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu otrzymanego oleju metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100% dichlorometan do dichlorometan/metanol, 80:20) otrzymano żądany związek w postaci oleju (31 mg, wydajność 55%).
MS/LC: MW obliczony = 631,8; m/z = 632,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,83 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,81-2,10 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, 7H), 4,22 (m, 2H), 4,74 (d, 1H), 6,97-7,33 (m, 10H).
Zgodnie z reakcją ze schematu G i w sposób podobny do opisanego dla syntezy 1-{2-[(1-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo}-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-5-karboksamidu, wytworzono następujące związki:
W powyższym wzorze R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 212 986 B1
H. Wytwarzanie w reakcji według schematu H:
Związki o wzorze I według wynalazku, w którym A oznacza -C(O)-, Y oznacza -S-, a R3 oznacza -(CH2)p-CH(OH)-(CH2)p'-Z3, można wytworzyć zgodnie z następującym schematem H:
Jak przedstawiono na Schemacie H, na pochodną tiobenzimidazolu (28), wytworzoną zgodnie z reakcją ze schematów B lub D, można działać czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek sodu, w protonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze 0-20°C, przez 0,2 do 1 godziny, z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu (29).
P r z y k ł a d H1: 2-{[2-hydroksy-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etylo]tio}-N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propylo}-1H-benzimidazolo-5-karboksamid
Do roztworu N,N-diizobutylo-1-{3-[metylo(2-pirydyn-2-yIoetyIo)amino]propylo}-2-{[2-okso-2-^A^-trimetoksyfeny^etylo^ioHH-benzimidazolo^-karboksamidu (69 mg, 1 równoważnik) w metanolu (2 ml) w temperaturze 0°C dodano borowodorku sodu (8 mg, 2 równoważniki). Po 10 minutach w temperaturze 0°C mieszaninę ogrzano do temperatury około 20°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, po czym dodano wody nasyconej chlorkiem amonu i dichlorometanem. Po zdekantowaniu i ekstrakcji fazy organiczne połączono i przemyto wodą z solą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (100% dichlorometan do dichlorometan/metanol, 80:20) i otrzymano żądany związek w postaci oleju (61 mg, wydajność 88%).
MS/LC: MW obliczony = 691,9; m/z = 692,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,71 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,65 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 4,05 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,86 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,11-7,65 (m, 6H), 8,43 (d, 1H).
Wytwarzanie reagentów do syntezy
N-(2-pirydyn-2-yloetylo)propano-1,3-diamina
Do oziębionego do temperatury około 4°C roztworu 2-[2-(metyloamino)pirydyny (19,5 ml, 1 równoważnik) w metanolu (200 ml) powoli dodano akrylonitrylu (10,1 ml, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze około 20°C, po czym zatężono pod
PL 212 986 B1 zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C i otrzymano 3-[(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]propanonitryl w postaci żółtego oleju (25,6 g, wydajność 96%).
Roztwór otrzymanego oleju (15,3 g) w metanolu nasyconym amoniakiem (250 ml) uwodorniano w obecności niklu Raneya (1,5 g) w temperaturze około 20°C przez 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40°C i otrzymano żądany związek w postaci zielonkawego oleju (15,5 g, wydajność 97%).
Następujące związki wytworzono w sposób podobny do procedury opisanej dla syntezy N-2-(pirydyn-2-yloetylo)propano-1,3-diaminy.
2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etanon
Do roztworu 3,4,5-trimetoksy-acetofenonu (10 g, 1 równoważnik) w metanolu (150 ml) dodano perbromku bromku pirydyniowego na nośniku z żywicy (10 g, 1 równoważnik). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze około 20°C, po czym przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymanej pozostałości metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 8/2, a następnie 7/3) otrzymano żądany związek w postaci białego proszku (8,2 g, wydajność 60%). Temperatura topnienia = 66°C.
Izotiocyjanian 3,4,5-trimetoksybenzoilu
Do roztworu chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu (2,3 g) w acetonitrylu (40 ml) dodano tiocyjanianu potasu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze około 20°, po czym przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano żądany związek w postaci beżowego proszku (2,4 g, wydajności 96%). Temperatura topnienia = 101°C.
Związek o wzorze I według wynalazku mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Stwierdzono, że związki o wzorze I według wynalazku mają aktywność antagonistyczną GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropinę).
Tak więc pochodne benzimidazolu według wynalazku można wykorzystać do różnych zastosowań terapeutycznych. Związki można korzystnie stosować w leczeniu endometriozy, włókniaka, zespołu policystycznych jajników, raka sutka, jajnika i endometrium, gonadotropowej desensytyzacji przysadki podczas wspomaganego medycznie protokołu prokreracji u kobiet oraz w leczeniu łagodnego rozrostu prostaty i raka prostaty u mężczyzn, jak również w leczeniu przedwczesnego pokwitania u dziewcząt i chłopców. Farmakologiczne właściwości związków według wynalazku zilustrowano poniżej w części doświadczalnej.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne benzimidazolu o wzorze (I) według wynalazku mogą mieć postać stałą, na przykład taką, jak proszki, granulki, tabletki, kapsułki żelatynowe lub czopki. Odpowiednimi stałymi nośnikami mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą mieć również postać ciekłą, taką jak, na przykład, roztwory, emulsje, zawiesiny lub syropy. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami mogą być, na przykład, woda, organiczne rozpuszczalniki, takie jak gliceryna lub glikole, jak
PL 212 986 B1 również ich mieszaniny, w różnych stosunkach, w wodzie z dodatkiem farmaceutycznie dopuszczalnych olejów lub tłuszczy. Sterylne ciekłe kompozycje można stosować do wstrzykiwania domięśniowego, dootrzewnowego lub podskórnego, jak również można je podawać dożylnie.
Wszystkie terminy techniczne i naukowe stosowane w niniejszym tekście mają znaczenia znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Część doświadczalna:
W poniższej tablicy zestawiono związki według wynalazku, wytworzone opisanymi uprzednio sposobami z przykładów A, B, C, D, E, F, G i H.
Związki te scharakteryzowano czasami retencji (rt) oraz pikiem molekularnym określonym metodą spektrometrii mas (MH+).
Do spektrometrii mas stosowano pojedynczy kwadrupolowy spektrometr mas (Micromass, model Platform) wyposażony w źródło jonów typu elektrospray, o rozdzielczości 0,8 Da, przy dolinie 50%. Kalibrację prowadzono raz na miesiąc w zakresie masy od 80 do 1000 Da, stosując mieszaninę do kalibracji zawierającą jodek sodu i jodek rubidu w roztworze mieszaniny izopropanol/woda (1/1 obj.)
Do chromatografii cieczowej stosowano system Waters z odgazowywaczem, pompą Waters quaternary, plate sampler Gilson 233 i detektorem Waters 996 PDA UV.
Stosowano następujące warunki eluowania:
Eluent A = woda + 0,04% kwasu trifluorooctowego B = acetonitryl
T (min) A (%) B (%)
1 95 5
8,5 5 95
10,5 5 95
10,6 95 5
14,9 95 5
15,0 95 5
Szybkość przepływu: 1 ml/min
Nastrzyk: 10 gl
Kolumna: Uptisphere ODS o wymiarach 3 gm 75 x 4, 6 mm
Powyższe przykłady zamieszczono w celu zilustrowania wynalazku. W każdej przykładowej ilustracji określonej przez podanie znaczeń rodników R1, R2, R3 i R4, rodniki X1, X2, X3 i X4 oznaczają, odpowiednio, pozostałą część związku o ogólnym wzorze (I).
W przykładach 1 do 253, 254 i 256 do 538 zilustrowano, odpowiednio, związki o wzorze I, w którym A oznacza -C(O)-, a Yoznacza -S-, A oznacza -CH2-, a Y oznacza -NH-, A oznacza -C(O)-, a Y oznacza -NH-.
PL 212 986 B1
Przykłady RI K2 R3 R4 (M+H]+ rt imin)
J h3c-^ ch3 H,C. γΛ CK, /H, CM, 599.4 9.7
2 h3c^J ch3 H,C^.CH. A 0 \x 1 CH, 735.3 10.7
3 J h3c^ ch3 CH3 '-A CH, ? CX> 600.4 9.3
4 ch3 H,C-\ 3 h3c—( CH, X CA^v 599.5 9.1
5 ,ch3 h3c-Y \—X, 3 Η;!—( ch3 ΗΛ ηΡχ A Ο^Λ 579.5 9.2
6 ch. X, 3 A ch3 _.Nk 0 CA^\ 644.5 9.1
7 Ch3 h3c—ς XX 3 h3c—ς CHa 649.5 9.7
8 ch3 h3c—( 3 H,C-( ch3 » CH, 659.5 9.2
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 RJ R4 [M+H]+ rt (min)
9 PH3 H3C-( ^-χ, 7 h3c—ς CH, 667.4 9.8
10 CH, h3c—/ 7 CH, X. J CH, H,C—* Ga 670.5 9.7
11 CH, H,C-( X| J> h3c-\ CHj i Ο-Ά 640.5 9.4
12 ch3 H,C-/ X, 7 h3c—\ ch3 Y. X. 657.5 8.9
13 Pt H3C^ ^-Χ, J> HjC—( CH3 s 677.4 9.4
14 CH, h3c—( ^χ, 7 h3c-< ch3 '< O-^-\ 627.5 9.6
15 Pt h3c—ς ^Χ, 7 h3c^ CH3 γ4 681.5 9.5
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
16 H HjC^ •V X, CPa 634.5 7.2
17 H ^χϊ' HjCr ^C-CH, Λ° X, X. Ο-Χ 614.5 7.2
18 If H,C·^ \) -Nk O O ż C>~^\ 679.5 7.3
19 H ..X/” HjC^ X. 0-^x 684.5 7.7
20 H >c <zx £ °^r CH, X. 694.5 7.3
21 H _ΓΤ n,c·^ ,ίτ X, 702.4 7.7
22 H o ^zf V j CH, H.C'^ X. ο-Λ 705.5 7.6
PL 212 986 B1
Przykłady KI K2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
23 H A i ii fl A a c y^ J CH, 673.5 7,3
24 H ...n' A X c y^ CH, 692.5 7,3
25 H >? /-Λ \ Brs / $ c ν'- J CH, 712.4 7.5
26 H xr X i h3c^ Cl.. c J CH, 662.5 7.6
27 H n,r ( •j fT c λ- J k 716.2 7.4
28 PS h3c—i 3 h3c—ς ch3 ) Ό c A^ CH, 600.5 8.5
29 CH3 h3c—ζ 3 Χ<Α ch3 hA· A c *“Ν A/ J CH, 580.5 8.5
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 RJ R4 [M+H]+ rt (min)
X. \
30 H,c- CH, 3 h3c-\ ch3 o-^o c p- J 645.5 8.5
X, \
31 HjC- ch, * 2> ”3C—( CH, oą. O c -N P^ j CH, 650.5 9.1
32 h3c ch, - 3 h3c—ς CH, CH, i “N X, Λ 660.6 8.5
33 h3c .CH, X, 3 h3c—( ch3 Λ c i-- J CH, 668.5 9.2
.ch, \ Λ '>
34 h,c- hsc—ς CH, Q H3ę·^ c -N \ CH^ 671.2 9.0
33 h3c ch, X, h,c—ę CH, : N 1L ΪΙ & c **N P^ X J CH, 641.3 8.7
36 H,C ch3 h3c^ CH, \ 0^ Y- c ~N CH, 658.5 8.4
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
37 CH, H3C—< X, CHa Sf /''j O^~v 678.4 8.9
38 CH, HaC—( 3 H,C-\ CH, ? CK 628.5 8.9
39 CH, H,C—/ J> h3c~L CH, u. Ar—u_ r— \- ^==Z CH, 682.5 8.9
40 H>Cy^x, CH, ^CH, CH, Y Cl / οΆ 639.4 9.6
41 3 γ * CH, k^CH, CH, 0} >4 571.5 9.1
42 CH, t \γκ, CH, - CH, 0-^\ 627.5 102
43 M’cy\ CH, Lp CH, Br K O-A 649.4 9.6
PL 212 986 B1
Przykłady KI R2 R3 R4 [M+HJ+ rt (min)
44 CHs t CH, *3 ? 0-0 607.5 9.5
45 0 621.5 9.6
46 t <γΟΗ, CHa °λ r χΛΚ CH, o^~l 646.5 9.2
47 π^-γ^χ, CHa t <yCH, CH, P 0 o7 747.5 9.5
48 Η3°Ύ> CR, t ^yCH, ch3 /-O“ o7 649.4 9.6
49 HLC^ γ^χ, ch3 t Χγ-CH, CH, z^P ^-O o ? 0-^Ł, 629.5 9,1
50 Η’ογ> ch3 ch3 < \=s < 0~n, 596.4 8.9
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
51 CH, Los CH, z-d X, CVa 605.4 9.5
52 CH, r~^ a—( 0—CK, z° KjC Xt 631.5 9.2
53 H Cl Xl 674.3 7.5
54 H «Hż) ż CV~v 606.4 7.3
55 H r“- X, 662.5 8.0
56 H 'O, «rO, Br X. oX 684.3 7.5
57 H >r x0 ) £ -s ż O-z~·.. 620.4 7.4
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
58 H H,C^ &A 656.4 7.6
59 H A 0‘ \=O xpp V ? O-^a, 681.4 7.4
60 H > Xp /<Χ · ? 0-zA. 781.3 7.7
61 H ^CH, ? C0A 684.3 7.5
62 H Άς y~a o X, Oa 664,4 7.3
63 H ^-CH, '°Ά cy^\ 63 i.4 7.2
64 H A νΆ ,/d X, CG'/ 640.4 7.5
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 RJ R4 [M+H]+ rt (min)
65 H 0 O-CH, /7 P H,C 666.4 7.3
66 CH, ę, CH, Fp a C7^v 640.4 9.1
67 ch3 ę, CH, rO C7^/ 572.4 8.5
68 CH, 0yCll, ch3 /7347 628.5 9.7
69 ch3 t 0γΕΗ3 CH, 6r Xc 65U.4 9.0
70 CH., CH, 0C0· Ga 586.4 8.9
71 ΤΎ3 CH, H,C^zCH3 0 (ΐΛ 622.5 9.1
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 RJ R4 IM+H]+ rt (min)
72 CH, A CH, X N—0 χτΡ °\ CH, ? oA 647.5 8.7
73 CH, A CH, χ. o Οΐ=ζ oA 748.5 9.1
74 Η^γ^χ CH, t <,CH, CH, A^C^er n CAa 650.4 9.0
75 H,C. ’ Ύ^χ, CH, k^CH, CH, z A·' CA A 630.4 8.6
76 H’CyA CH, A CH, X» X, cA 597.4 8.4
77 ^γΆ CH, k^CH, CH, A n CAa 606.4 8.9
78 H,C. , γ X, CH, k^CH, CH, J3-CH, A-z H,C <A 632.5 8.6
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
79 CH, CH, K CH, >4 κί 605.5 9.0
80 o cr <4' CH, X, 666.5 9.5
81 H σ'' _.CH, a/ 0 CH, >4 577.3 8.7
82 H ch3 X, C0A 515.4 8.1
83 f CH, π^χ. /n, CH, > CK 515.4 8.1
84 H CH, K CH, X. Ο-^Λ 529.5 8.4
85 O CH, CH, y CK 557.4 8.0
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
86 H cr /H’ CH, / O-n, 569.5 8.9
87 H er CH, X 583.5 9.2
88 H £f' CH, /H, CH, X 607.5 8.7
89 H r^T HjC H,C CH, CH, X CP^v 599.5 9.8
90 r° CH, CH, CH, X CPp 628.5 8.4
91 ó-° CH, 'μ/ CH, X 652.5 7.6
92 '--0 CH, X O-A 645.5 9.7
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+HJ+ rt (min)
93 &? V CH, c A CH, 660.6 9,9
94 d V _pH, CH, c CH, 603.4 9.1
95 H cX' V CH, c CH, 621.4 8.7
96 H o-7' V 4 CH, c j k 583.4 8.7
97 V CH, o .o V CH, c X j CH, 674.5 8.7
98 H 4' V CH, c X 4 CH, 60S.5 9.1
99 H .x' V _pH, CH, c X X, 4 CH, 669.4 9.3
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 RJ R4 [M+H]+ rt (min)
100 o _yCH> CH, X. 0~^\ 624.5 7.2
101 H cT CH, CH, X, 653.5 9.5
102 H /—*1 H3C—( CH, CH, X. 543.5 8.6
103 H CT .CH, CH, X, 583.5 9.2
104 O h3c^n^> ch, Ά CH, X. G^\ 598.5 7.2
105 Ą PH CH, X, 702.5 8.0
106 r\S ę§ CH, PH CH, X 676.5 7.5
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
107 Γ3 O T H.C CH, CH, X cg/ 692.5 9.0
108 H CL X. a PH, ‘0 CH, ż C0A 645.4 9.5
109 H ch3 PH, CH, ? 605.5 9.2
110 .CH, h3c—( '“Xt 7 HjC—ς CHj C CH, cg/ 629.0 9.4
111 3 h3c—ς ch3 CH, HjC—< *2 o */ cg/ 668.0 9.8
112 3 H3cA CHj h3c—ς ν->ς 0 aCl CH, cg/ 659.0 9.4
113 ,CH3 h3cA \- 7 HjC—( CHj H /^o X. cg/ 657.0 10.4
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
114 3 ch3 .CH, h,c—ί ^χ. X °-CH, X, Ο^Λ 689.0 9.3
115 h3c—ς CH, y? ? C0\ 676.8 9.5
116 CH, H,cX X, 3 H,C—( CH, 7° o ? C>X 626.9 9.7
117 CH, H,C—( 3 H3C—( CH, jF ? C0a 638.9 9.5
118 PH, h,c—ς ^Χ, 3 h,c—ς CH, VX X 0^x 654.9 9.7
119 Η X X, 692.9 8.3
120 Η X' 0 ..X °'»s X, 723.8 7.7
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
121 H ^Xr J$/ X 0-/Λ 711.7 7.8
122 H H0 X y ckL 661.9 7.9
123 H 4 /' y CK 673.9 7.8
124 H H,C^ _ O 0 X 689.9 ..
125 H,C—ζ X, h3c—( CH, 0 CH, X. 0^V 629.9 8.9
126 y> H>C-\ ch3 Κ H,C—< O A xf X, 0-^k 669.0 9.3
127 3 h3c~L CH, /H, p-KK^CH, CH, X 0-// -N CH^ 659.9 8.9
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
128 CH, h3c—( 3 h,c—ς CH, X CP~p 658.0 9.9
129 J> CH, CH, H,C—f °'<Η ] G^~\ 690.0 8.8
130 CH, H,C-/ X y 0C—( CH, <9^___ X 677.8 9.1
131 CH, H,C—/ ' ' .......... Η,ο-^ CH, l ż 628.0 9.1
132 ,CH, h,c—ę 3 H3C*““\ ch3 cy^~\ CH, 640.0 9.1
133 CH, h,c—ę ^-χ, 3 h3c—ς CH, _ 0 PP X ='N CH, 655.9 9.3
134 H H3CX Ό; ? H,C CH, CH, X cP 607.0 9.8
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
135 H CH, ? A 609.0 9.6
136 H AA Η3σΆ CHS CH, CH, CG, 619.0 10.1
137 H A' CH, CH, Oa 621.0 9 1
138 H A CH, Ά CH, CA^k 639.0 10.0
139 H ?H= AA A CA /H, CH, CAk 653.0 9.1
140 H A' CH, A CH, CA^\ 602.0 9.0
141 H ry CH, CH, gX 620.0 8.6
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+HJ+ rt (min)
142 H CH, CH, X, C4 654.9 10.0
143 H CH, ? cxi 731.9 9.4
144 H AA .O HjC CH, CH, X, CA^/ 661.1 7.9
145 H νϊ CH, < 630.0 9.1
146 H Λ /V /H, CH, X, 680.0 10.1
147 CH, CH, CAa 626.9 9.2
148 Ao H,C ) H,C /Η, 4 CH, X. o~4 653.9 8.8
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H1+ rt (min)
149 H o7 V CH, p CH, c 0 0 660,0 8.0
150 ó V 0” CH, c 0 0 662.0 9.2
151 0P o \ CH, V Τ’ CH, c >0- 0 662.9 9.1
152 O o V 0 CH, c 0 X 3 0 638.0 7.8
153 X c o V 0 CH, c 7^ 3 CKj 6589 9.3
154 o CM V _/CH, CH, c 7^ 3 CH^ 689.9 9.3
155 O O· V p CH, c 7^ X 3 CKj 633.0 7.8
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
156 H o V CH, CH c yy 598.0 7.8
CH,
157 cP V _PH 0 CH, c y^ X y CH, 683.0 7.8
158 V CH, CH c Y7 J CHj 666.0 8.1
159 P V CH, CH, f \~y X 674.0 8.2
/ CH,
160 °-O- P V _PH -0 CH, c V X J CH, 679.9 8.2
161 o7 -O V _PH CH, c J P 660.0 8.2
162 H UC-P CH, CH, CH, c y^ CH, 586.0 7.8
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 K3 R4 I.M+H1+ rt (min)
163 0 0 CH, X C0A 666.0 8.4
164 0} 0 /H, 0 CH, 6670 7.5
165 O PH, 0 CH, y CK\, 624,0 7.9
166 Γ> p-K ,ch3 0 CH, >4 6339 8.7
167 ch3 h,c_,ch, X O y Ο-σ 725.0 9.5
168 CH, h,c^.ch3 K Γ'^Λ / ° 6 cx-< 700.9 9.8
169 0 CH, H,C CH, X G^\ 585.0 9.5
170 CH, H,CL,CH, X X, if) Q=( ΛΛ X. oK 674.9 9.7
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
171 £ * £ f νΑ CH, 3 CrBr ż C>A 648.8 9.7
172 A CH, KjC^-CHg Λ O-A 726.0 9.1
173 Ά CHS Η,ΙΑ,ΟΗ, Λ 4 cA 701.9 9.4
174 CHg A Oa 585.9 9 1
175 y ch3 Η,ϋ^ΟΗ, A * O--0 675.9 9.3
176 H,C CH, Λ H,C^J CH, CA'/ CH, 649.8 9.2
177 CH, 0.CH, CH, H,C—O O— CH3 p” A° X c Ό 687.5 9.3
178 k^CH, ch3 HaCY^\ CH, HjC-0 0—CK, _A aC X s o z0 716.5 9.3
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
X
H,C-O 0—CH, Y
179 H,C. ’ γ *1 CH, YcH, y =< M X X /0 Λ 675.5 9.3
CH, / 7
Y?
X
X, H,C—0 O-CH,
180 Y, y =y 0 /0 Λ 676.5 8.8
CH, ch3 V_ x=\
/ o -***1 M
Η^γ-χ H,„Z Λ
\xZ zi'H (
181 T CH, \_ 7 655.5 10.4
CH, V -y X
X
X \
ΗΎ> h.,0 ——. 0
182 Χ-CH, < Λ 684.5 W.4
CH, CH, 7 Z X yy
W
H X
X, H’GY~0 Z ,Cha -N
183 Y-CH, TY 643.5 10.4
1 CH, CH, Y
7 X) w
O-CH,
f H-C. J H,C^CH, Y
184 T 662.5 8.9
I ch3 o 'NT | -X7J
1
CH, X
)
185 J O '— (γ < 569.5 9.1
H,C CH, ę y
Y z 7
PL 212 986 B1
Przykłady KI R2 R3 R4 EM+HJ+ rt (min)
Γ’ Ρ*> '\χ >
186 H ν_/ ch, Ag - 571.5 93
CH,
,0 X,
187 O o __& χ <G CH, XX CH, 696.3 7.8
0 X,
188 o χ /G Ct^ ΑΙ \ CH, 700.3 8.7
\
189 Ό1 O gq Br Α1 -—χ 674.2 7.6
\ CH,
X,
i 90 O H,C^,0 Br λλ 679.1 8.4
\ CH,
191 Η ο ''-ύ ΟΑ X. / 1 634.2 9.5
\ CH,
X,
192 Α ΛΛ Ν CK, 705.2 3.6
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
193 Xr° Br '-A A θ\^ CH 717.1 9.9
194 H ó ο'^ο η,<τ Br X, θχ CH, 693.2 8.8
195 4 0A> Br X. θ\^ CH, 689.2 7.8
196 <XuQ Br X. CH 741.2 8.0
197 4 Br X d— N \ CH, 654.2 9.4
198 HC-^^ch, ^-χ, HC^.ch, 4 Λ q 0-—Cu, \—/ !\>Ł_. OH VjO A 692.4 8.4
199 oJ H '> <X'. 629.1 7.9
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 K4 [M+HJy rt (ihid)
200 P '-ó / o-k 713.2 9.0
201 P H X 0^/ 651.2 7.8
202 P H X O-P 656,2 9.5
203 o O^'., 720.3 7.5
204 Jp CH, X CVp 663.2 7.9
205 <pO ii ^-d X CP~v 685.2 8.5
206 Sr pe , ? cy~^\ CH, 689,3 8.0
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
207 ó H P P OS * CRp 654,3 10.1
208 •pc P ry ( «. X 0^p 725.3 9.3
209 Ł ,0 X o- CPa 737.3 10.4
210 i H P >s Q~^p 713.4 0,4
211 o P Pm, ? O-ZA 700.4 8.3
212 CikO O·' &A 761.3 8.54
213 P p, ? aP 674.3 0.9
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+HJ+ rt (min)
214 0 H 0 y CK\ 649.3 8.5
2IJ 0= 0 CH, y CU~\ 733,3 9.5
216 N CH, H 0 <0 CH, O^~x 671.3 8,3
217 0 H 0 / w, CK 676.3 10.1
218 <o z /00 0 P« Oi, C0A 740.4 7.9
219 00 CHj 0 / CH, 6S3.3 8.4
220 O 0 /κ ć·- ?°...... C0 705.3 9.2
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
221 A A Pt cg/ 709.4 8.5
222 <g/? A A Pt t cg/ 713.3 10.0
223 QP A Br cg/ 708.2 10.0
224 Λ o H 0' CH, cg/ 669.4 8.2
225 A dc O-'CH, H 0 / »t A ż 00 708.3 9.6
226 H X O o A A P O-/0 CHj 663.3 8.1
227 P/ V>X—/ A 1 0 H 0 <A >5 ( oA 671.4 8.2
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
228 P H C- CPp^ 696.3 9.8
229 H Άκ P X Op 706.4 10.3
230 Bf / P 622.2 9.3
231 P P Br CPp 678.2 10.4
232 t=~P P H \r=i/ \h, H.C—d r. < O^p 649.3 7.3
233 p H X C0 660.3 8.5
234 P H,C P H,C—ΰ 3 X CP~~/ 660.4 7.3
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
235 Γ' *£—/ CH, H Ά A 663.4 7.3
236 A H.C H,C H Ά / x> 690.5 9.2
237 4' qAJ 4'· MlC—d O—“fw. CAa 729.5 7.4
238 o H »f.-/ t>—‘Ή G^~\ '•^ZZS CHj 691.4 7.4
239 .X' H 4·. -rt Q-CH, x4 669.4 7.5
240 / /—*, o H Ł C <A\ AA H.C—/ o- X, O--4 686.4 7.4
241 H;N- H 4> σΑ 621.3 7.3
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M*H1+ rt (min)
242 α H P- X <Y~^\ 675.4 7.4
243 Ρ H P> ] 663.4 7.4
244 /— h,c—/ CH, H Pb X O~^p 634.4 8.2
245 M,C- W, H Pt· X ctA 677.4 7.4
246 jy / H.C--J-/ H P- X O-^P 691.4 7.4
247 P CH H,C---Λ. X p\ “ —i 11—C*» / Cp 718.6 9.5
248 H3C--' Y H.C—'N^ p. •SC—rf X O^p 677.5 7,4
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 Rt [M+HJ+ rt (min)
249 C L γ°^ CH, JH f \ 7 X, H.9 A-'0*’ . A\ A 657.4 11.4
250 CH, & .CH3 CHa , 7 γγγ 0 685.4 11.7
251 γ\ CH, L γ0Η3 CH, 7 Ά 7 \ A NHj 557.3 8.6
252 ΊΑ t γ-εΗ, /Ά \ 585.3 8.8
CH, 0 NHj
253 'Va CH, t CH, X ar X X Η,ζ 'Α-χ H,C ~ξ X 617.2 12.4
254 CH, H^, γΆ CH, zCH3 CłCJ-CH, A A ch3 7 x; γΖ) CHg 617.4 7.2
255 γ\ CH, h3a γΑ CH, A’ 0 0-CH, A 7 x; A Ch3 617.4 7.1
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (mirt)
256 f 4γ ch3 X<0ch3 X H\ O-ch3 *3 KJO k 568.4 8.4
257 0 ch3 h3c^ch3 X CH, 568.3 7.8
258 I1 H3C0 ch3 X 0 0· X7 X. 600.4 7.8
259 H 'Ύ ,CH’ H-o^ X7 yo CH, 747.5 6.7
260 X, Ργ/ CH, h,Cx,ch, X CHj O *« CH» 601.4 7.4
261 CHa Λ ch3 4 X7 00 1 CH, 574.4 8.3
262 ^07 ch3 Λ CH, Ο~Λ x7 ^=7 X CH, 590.4 8.2
263 H0X, CH3 J Γ<Χ ch3 0, Kotli /=\ V0 x/ 1 CH, 615.4 8.6
264 ’0X, ch3 0 pCH3 ch3 0 4 CHS X. X.....X 1 ch, 568.5 8.1
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 RJ R4 [M+H]+ rt (min)
265 ch3 Λ CH, HA P Vo k 582.4 8.0
266 H’cpx, CH, J pCHg CHa >-CH, 0 PO in, 582.5 8.5
267 Η’εγΑ CH, 0 ΡθΗ, CH, 0. 0p CH, 576.4 8.1
268 CH, 2 pch3 CHg 0 \ k 565,4 8.1
269 CH, J PA CH, A A 584.4 8.0
270 ΛγΑ CH, J PCH, CH, 0..O 1 CK, 580.5 8.3
271 X1 CH, 0 PCH, CH, A A v° CK, 632.4 8.6
272 H’cyAt CH, 0 |GHa ch3 u p Br £ P n 0. 632.4 8.5
273 H ^CH, CH, Αρ 0 k; M, I CH, 609.3 7.0
274 H ^CH, G CH, iAy5 p.....0 CH, 625.4 7.0
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 R3 K4 [M+H]+ rt (min) 1
CH, r
r ρ «,0 A AL
275 H ρ n/d 1 i fl 650.4 7.2
[ ZP s. Z\ > P/
CHa H,C /—7
X A 1 CH,
l·
r CH, dd AL
276 H Γ ΪΊ k . zA s O 603.4 69
CHj LA % A CH> k
CH, o.
( r A-CH, L AL
277 H id O JL J 617.4 6.8
ch3 LA W '/P
X A CH,
xh3 H'\ f
c pCH,
A AL
278 H CH, o p k '.P'^ 617.4 7.2
A 1 CHa
<CHS F_fd
r AL
279 H ,N ΥΊ r< /Az 611.4 6.8
CH, LA p A F 1*
I^CH, Ns A
>=\ AL
280 H r Ld p AJ 600.4 6.9
CH, P-'
A 1 CH,
cv \
r ,N, -CH, AL
281 H Ad i ϋ 619.3 6.7
CHj LA /
p 1 CH,
X.
r r -CH, rJJ PL
282 H Ad LA 615.4 7.0
CH, LA p A CH,
X,
Γ ^CH3 rO AL
283 H .N 'p- aS i 1 667.4 7,3
CH, V Pz pA-^A
P A CH,
-CH, H,C Br X,
f r\ AL
284 H Ad AJ 667.3 7.2
ch3 LA Γ AA p^
P Λ 1 CH,
PL 212 986 B1
Przykłady HI R2 R3 R4 LM+H3+ rt (min)
285 Η’°γΧ CH, 0 f-CH, CH, 0 x/ Y /X CH, 575.4 7.6
286 Ηγ> CH, J 0CH, CH, Υ/Λ xł 7 p\ J CH, 591.4 7.5
287 Η·εγΧ CK, ) pCH, CH, ”0 x; 616.4 7.9
288 H’CyX CH, ) PCH, CH, 7 / CH, */ Jy r\ CH, 569.4 7.4
289 ch3 3 pCH, CH, H’X 0 xi pP X J CHj 583.4 7.4
290 *γ0, CH, J PCH, CH, HA \-CH, P x; ^y) j-\ CHa 583.4 7.8
291 H,C. γ χ. CH, 3 PCH, CH, '0 x; -x\ 577.4 7.4
292 -γΧ 3 PCH, CH, N, 0 X p yp s CH, 566.4 7.5
293 ΗΧγ0 CH, Λ CH, p Jy _s~\ CH, 583.3 7.3
294 ^‘γΧ CH, 3 PCH, CH, x/ x\ X }—N / \ J CH, 581.4 7,6
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
295 CH„ pcH CH, Q 0 Y Z^\ Z- CH, x; 633.3 7.9
296 H’cyP CH, J PCHS ch, H,C^_P' O r\ /— ch, xf 633.2 7.8
297 HC^Ch, ^χ, HC-γΙ CH, HĄ Op 570.1 7.9
298 HaC^J ch, HCk^CH, Ap h,c o-cH X. CP~v 600.1 7.9
299 HaC^J CH, Λ 586.1 8.0
300 H3C^--CH3 «γ CH, X, ·Ρ P Cl } <fiyY, 604.1 8.4
301 h,c.xh, Λ f Η,ογ CH3 HĄ /-CH, fi X 583.2 7.9
302 Π-Ρ/Α p CH, > cfi^y 600.1 8.0
303 h.c^^cii. h3c^J CH, CH, x* 586.1 8.3
PL 212 986 B1
Przykłady RI R3 R3 R4 [Μ+Η1+ rt (min)
304 ch3 H,C^,CHS Λ A >f 0-0 0-4, 570.1 7.9
305 Η3Ον,^^·ΟΗ3 Λ f n,c,b ch3 CH, 4 x. O4 570.1 R.l
306 h,c^ch, 4 f H3CvJ CH, A <° CH4 Ο-'-χ 584.1 8.0
307 h3c ch3 f H,c^> ch3 *3 b O-CH, X, ooi 571.1 7.6
308 h3c^J ch3 hA^ch, O h3cs d xZ^o-ch3 *3 ^y) 4~ y—( CHs x; 601.1 7.6
309 h3c^J ch3 HSC^,CH, Λ :» CH, Jy r\ /- C*3 x; 586.9 7.6
310 h3c^ch3 ^xT ί H,C^J CH, H.C xf Γ\ J-- CH3 x/ 605.0 8.1
311 4, A CH, b ^JM-CH, H,C r\ i- CH3 x; 584.1 7.6
312 OxA:H:| Λ, f H,C^> CH, b χ/ o-CH3 y 4\ / CH, b 601.1 7.7
PL 212 986 B1
Przykłady κι K2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
313 Λ ΗΡγ/ CH, 4 Ch3 /- CH, x; 587.0 7.9
314 CHj H,C^CH, X CJ X' 571.1 7.6
315 kk. X '0 CH, Υ 4 O'CH, ^y) /-\ /- CHa Xf 571.1 7.7
316 h,c..ch, X H0 CH, PA, 0 0 Z“\ /- CH3 x; 585.1 7.7
317 H CH, /CH, 0=». h3c 9 Γ /-f CH, xi 540.4 8.1
318 xO 0“· H,CZ *. 00, 593.2 7.4
319 0YO r° CH, 0-, Hfi 0-0 597.2 7.9
320 qp 0». H,C X. 0-^4 626.2 8.7
321 O 0». H,C X. 0-^4 528.2 8.0
PL 212 986 B1
Przykłady R] R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
322 H ó γ», HaC X cy-> 552.2 8.6
323 h3ćX Ύ», HjG X yc~^ cg 623.3 8.1
324 O Ύ Ύ=η, h3c X qG 635.2 8.8
325 H ó 0^*0 kit γ». h3c X H.c— g~> 611.2 8.2
326 Gy CA Ύ», h3c X cg 607.0 7.6
327 CO7 Y“· HaC X G-h 659.2 7.8
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
328 A H,C X O-> 572.2 8.5
329 H 0' H,cz X (X 547.2 7.7
330 O A CH, G· H,C *. 0— C0 631.2 8.4
331 H V ł CH, ΈΗ, h3c X 0-7 569.2 7.6
332 H A 0 GGCH3 H,C CP 574.2 8.6
333 Aj -N. ^,CH, Γ CH, G· H,C X, 0-7 638.3 7.4
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [Μ+Η1+ rt(min)
33+ χ CH, γ», H,C χ. C0 581.3 7.7
335 X pp X γ- H,CZ X. C0 603.2 8.0
336 0000 γ». H,C X. H.c— C0 607.3 7.7
337 Η ό γ )=7 CH, °\ CH, X. h,c-~n^ CP Ν 585.2 8.18
338 Yo γ /=7 CH, °Χ CH, X. H.c—-ι/^ C0 656.3 7.2
339 Ο χΧ Υ~3 )=/ CH, °Χ CH, Χ„ CP Ν 668.2 8.4
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
340 H ó (P^O HP P. CH, *< KP·— cr 644.2 7.8
341 O /=/ CH, °X CH, ? V-—/ CP -N 640.3 7.2
342 COP /=/ CH, V X. H’c— cfi> 692.2 7.5
343 (9' /=/ CH, v-V CP --N 605.2 8.1
344 H Έρ /-7 CH, CH, X. o-' 580.2 7.3
345 o CH, X, /=7 CH, °S CH, X, H r—_ z' 7sL——N CP 664.2 8.0
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 K3 R4 [M+H]+ rt (min)
346 H A > CH, A, X, A /=7 CH3 CH, X H,C- OJ 602.3 7.2
347 H ęna X, Ca, łj/A Y7 CH, A ? H,c~- / CA 607.2 8.21
348 rA CH, *3 A A CH’ CH, X, CA 'N 671.3 7.1
349 o ch, A A CH= A < CA 614.3 7.3
350 O fA AN A A CH, A X H,C— ' ’Ν 636.2 7.6
351 Ά\Α/· x. A A χ °s CH, X CG 640.3 7.4
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+HJ+ rt (min)
352 χ> Gch' K3C X eo -N 538.2 8.2
353 H ,_ H.O^^ H,C Yy. HSC X «A— CP 555.3 7.5
354 H G Ά CH3 X, dZG a H,C θΑ 567.3 7.4
355 M h,c-° h3c ? K'::—/ CP 520.3 8.1
356 H a=\ Λ G™· H,C X4 CP 547.3 7.4
357 Pi pA 'P/N 0-cn. H,C CP 602.3 7.5
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 RJ R4 [M+IU+ rt (min)
358 H A o h3c H»c— (P 564.3 7.4
359 H ck /—*i ci“O yZd- CHj H,C ? A 614.2 8.5
360 H A h3A \ CH, 619.3 8.1
361 ęA A H.C-O 4 A •Ab 689.3 7.6
362 o K,C-0 0ab·- • j \ CH, 652.3 7.5
363 H P U, HSC-Q y Χζ .. o k 648.3 7.3
364 H CA o H,C-0 λ]ΑΗ’ CH, 614.3 7.3
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
365 H fi Hi-O 0 </ ĆH, 599.2 7.9
366 H Q\ H,C-O CH, 605.3 8.0
367 0> V_N 0 0c„, H,C y w»0'-/ FU 670.4 8.1
368 i' ΗΡγΡ CH, X 0—CHg /00Τ Xf Ctt, ;° V Px 645.5 8.0
369 H3C0 <k H,C..CH, X /CH> P P X. I CM, 629.5 8.0
370 X, ch3 Η,Ο^ΧΗ, X z0H- 0/°^ P'~ X- i 1 CHt 631,3 7.9
371 0ch3 ch, ΗΑγΚ, CH, *3 x4 0 584.5 S.5
372 H,C-. a -γΥ CH, 0 ch5 HaC—0 R-c0 K x4 P K 598.5 8.4
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
373 t 00H, CH, CH, P b '0 628.5 8.2
374 t <^CH, CH, CH, Y“ b '0 563.5 8.7
375 Y> CH, 00 CH, yyp s o P; 613.5 8.3
376 t <yCH, CH, CH, ti,C-0 0-0^ s o Y 627.6 8.3
377 H3Cx^.x CH, t YcH, CH, P~°, 0-0 Y p X, s o 657.6 8.1
378 h3c^.x CH, t Υ. CH, P X, s o z? 592.5 8,4
379 γ CH, HYy CH, 0-Y 7 Y Y 572.5 8.4
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H1+ rt (min)
380 Η^γ^χ, CH, t PyCH, CH, M,c-Ą K. 586.5 8.3
381 t <^ch3 CHa CH, HjC—O 0—CH, P' ^-o 616.5 8.1
382 U, CH, '\J> 551.5 8.6
383 t PP CH, h,c. yp CH, *« 0/' Pp 573.4 8.0
384 Η,Ογγ ĆH, t \P, CH, H.C-0 0»'“' X, v} 587.5 8.0
385 CH, H’cy^ CH, Hac—0 Q—CH, p *< V 617.5 7.8
386 “ę™, CH, π^γ^-χ, ch3 ''P,'· 0P 552.5 8.1
387 k^CH, CH., H’cy—χ, CH, θ-ΖΗί P/p źpp 587.5 8.1
388 H’Cy^x, CH, t P-PH, CH, HjC—0 P' \ Ht: PJ vo 601.5 8.0
389 y, ch3 ΗΑ·ρρ CH, HSC—0 O—CH. V> Ί* -0 631.5 7,9
PL 212 986 B1
Przykłady KI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
390 ę„. CHa Η’εγ^χ, ch3 y- M 566.5 8.2
391 h3c^A ch3 H3C^-CH3 Λ Ϊ* k 599.4 8.9
392 X, kyCH3 ch3 ^γ\ ch3 /> 0 O-CH, O-^ /=7 CH, X7 A HA C, AfA 0 626.4 9.3
393 X, k^CH3 CHj Η=°γ> ch3 zCH3 o O-CH, td 7=7 ch3 A Hsę \ 3ροη’ Ρη,οΎ A 598.3 9.0
394 H.C..CH. P J5 H3CY ch3 z ο-ξΥ0 H,C Cl 635.5 8.1
395 h3c^ch, ^X1 f ch3 *3 0 W x* o-A^ 599.4 7.9
396 h,c^-ch3 P J2 Η,ογ ch3 X, OChL ci p H,C X CA^v 635.4 8.0
397 ί ch3 h3c ch3 Λ \ O~ci X Q-'-< 603.4 8.9
398 h3c^,ch. Λ ch3 A Cl X CL~k 603.4 9.3
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
399 RSC-.CH, Λ f ch3 A Ci 0- X 0 603.4 9.3
400 T<, j2 H=cy> CH, o-*; o Q~' X. 0 CH, 514.4 9.1
401 Λ 0cyP A A A™· CA 4 583.5 8.9
402 h,c^ch, *, H,C^J ch3 cT CH, CP 4 CHj 583.5 9.1
403 .CH, Λ ί CH, 0° H,C CP X, 0 CH, 583.5 9.1
404 X, H,C^J CH, H,C CH, Λ X, A CA *< 0 CM, 569.4 8.9
405 H,C^.CH, Λ 0 CH, NH, CA X, / CH, 556.4 7.6
406 J’ ch3 H,{U .CH, A' 0 X, 0 H.C-0 0 * / H,C Cg X. 0 A CHj 601.4 7.8
407 X, H,C^J ch3 A O-CH, AZJa ’ p HjC AA z- \ Ά z *4 A CH, | 659.5 8.8
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 R3 R4 [M+H1+ rt (min)
408 γ CH, Η’°γΎ CH, H.C-O X» x4 b 508.4 7.9
409 Η’°γΎ ch, t γΟΗ, CH, HjC—O O-CH, ,A b -N 538.4 7,8
410 CH, γ CH, H,C—0 Y’· X7 s o 537.4 7.9
411 γ ch, Ηγ\ CH, H,C— Q 0—CH, Y X7 s o N 567.4 7.8
412 γ CH, π^γγ CH, γ X,7 s N—_ O 506.4 7.3
4ί3 Ύχ CH, γ<*3 CH, H,C~O Ha X x4 \ CH, 496.4 7.9
414 t γΟΗ, CHa ¥γ CH, H.C-0 O-CH, Y“· X7 x4 -N \ CH, 526.4 7.8
100
PL 212 986 B1
Przykłady RX RI RJ R4 [M+HJ+ rt(min)
415 t Ach, CH, H’cy\ CH, y X X ^4 CH, 465.4 7.3
416 Τ ch3 HjCY^x, CH, PX (A b a NH, 498.3 7.7
417 A CH, κίΆ CH, A OO-CH, Ch )-' CH, b X. NH, 526.3 7.8
418 A CH, CH, ZCH, ąp-cw, A X. O~4, 631.4 7.5
419 A CH, Η'(;γΑ CH, A OO-CH, y *! < A —□ 618.5 8.2
420 X, kyCH, CH, ^γΑ CH, \y Oa y—7 ch, b y 594.4 SJ
421 X. k^CH, CH, HsCY\ CH, /CH, 0_P~CHS yy *3 Λ CA 594.5 8,3
422 A CH, H’Y> ch3 /CH, 0_£>—CH, Ab b cA 5S9.4 7.8
PL 212 986 B1
101
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
423 XxCH3 CHj γ\ CH, /H, Q_P“ CH, γ. Kr CP 5S8.4 8.2
424 γ CH, H,C. ’ γ\ CH, 0H, _P-CH, Ch )=/ CH, 0jx 632.4 8.2
425 '-ρρ 0 r X.CH, CH, γ x2 s X~, 0 568.4 8.1
426 0 t Υγ 'P X. s Y w ,N'CH, H,0 ’ 63 i,5 8,2
427 H’Y^p 0 Γ P^CH, CH, V—Q P-CH, yy x« s ć 580,5 8.2
428 γ\ 0 L Y/CH, CH, h,g—q o—«tu, yy' Jf 0,», η^ΎΓ CH, 596.5 8.0
429 Y\ Cł^ .O, CH, Ύ Χ, o zN~-CH, H,0 659.6 8.1
102
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rtimin)
430 Ϋ r CH, 0 *4 0 655.5 8.1
431 CM, f 00 CH, x. 0 608.6 8.1
432 CH, F 0KH, CH, H,C—0 0-CH, 0 X s /Ι- Ο 618.5 8.1
433 CH, /- O-( X \ o jr 0? s 0 HO—^/ 572.4 7.7
434 Ck /-* 0 i 0 X, s ,>- σ 648.5 8.3
435 i Ύ CH, f 0.CH, CH, —\ z’-— 0 ·! X. s ζ>^0 652.5 a. i
436 H’C0O CH, & ,ch3 CH, X, \ 0 616.4 8.0
PL 212 986 B1
103
Przykłady RI R2 R3 K4 £M+H]+ rt (min)
437 KP r CH, 0 t γ<*° CH, P —Ά -f X, 0 644.4 8.2
& x. 0.
438 KP t ..CH, A P A 650.4 8.!
CH, Yfi>
439 HaC^ r L γΟΗ, CH, 1 —CH, X4 Y N 641.4 8.0
440 KP r L γΟΗ, CH, 1 i z? X4 Cj? 6943 8.2
Br
44i r OH, p & -CH, CH, H.C—<3 p X, P 0 622.3 8.0
442 H)C^ r ŁJH, & yCH, CH, K.C—0 /7 V A —>, X4 0 622.5 8.2
443 KP r CH, & ppCH’ CH, HJE— 1 Λ 5— CK, _/ X1 V hi-— ch5 582.4 S.O
104
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 RJ R4 [M+HR rt (min)
444 yp CH, r P^cn, CH, y> xł CH, 624,4 8.3
445 H,C^j CH, ąC^-CH, P Z'- V—rf b H./ X, / Z- H,C 612.4 9.2
446 y CH, 'p X QP / \ ***> V-0 Q h2n 512.2 7.7
447 dyz CHg r CH, p X, X-0 602.4 8.0
448 X \-CH, CH, yz 0) 608,4 8.1
449 CH, Z. ..CH, ch3 ’Ύ IzY CH, 645.4 8.0
450 CH, r P.CH, ch3 H f. Λ ri-04, <dy zo 671.5 8.Ί
PL 212 986 B1
105
Przykłady Rl R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
$ <
H-A. A ^x, L .GH, H.C-0 o A \
451 k T i ΥΑ łh, 6875 8.3
CH, Vn^
ho'
H.0 zCH, H,C-^3 X, \
452 Z z r A γ Z 552.3 8.3
CH, A x/ A
G X
HjG <
V A Λ
453 T G u & /'' G' Ą z 552.3 8.0
CH, A AZ
*· A
X
k,C._ CH, ΓΥ
H.C. ''x -a,
454 1 I W A 538.3 8.4
CH, A A
X
c
ΗΑ, .CH, ,_/
455 Η,Εν A x r o —c, 560.2 9.1
ik, A7 Az
Λ
456 h r A • i.c... GA™' -0 0-CH, A gnAD Z H ---- 594.4 S.l
A *:
X-—\
H,CV ZCH, , 1 Λ «l
Ά ‘ \_/
457 H.C r 'G X k? C“3 —ύ Ά ACH, Η,οΆ 674.5 8.4
CH,
X
-G -CH,
!G γ CH,
'G G ZA. / H 603 4 7.9
458 T A W ^N
CU, / AA
Az
106
PL 212 986 B1
Przykłady Rl K2 R3 R4 [M+H]+ rt(min)
459 r CH, Y „0 >9 H.C— y *. Y Zg 603.4 7.8
460 Η,Α γ CH, X >*x^ „CH, Y H/— w Y Y 603.4 7.7
461 γ CH, '-χ, ^CH, *2 4- W 1 I V *. X X 0 \ CH, 554.4 7.9
462 Y CH, X ^X^ PH3 Y — P -CH, X V_H — N X -CH, 568.4 8.0
x*
463 HgC Y CH, ~X H,C^ X VI- —0 0-CH, y \__H X / -CO cY T 600.3 8.0
464 Ρ<Ρ Y CH- 'X ^.CH, Y V —A. , / ?— CH, _Y x< τ’ J 12-^ J ’ —CH, 582.4 8.1
*.
465 A/y γ X H,C 0, YX Y X \ 596.4 8.2
CH3 Y X i s /H,
η/ ~-ck,
x\
466 Y CH, X ^CH, Y Ί-C-5 0- _Y Gr Y h3c <Ch3 CH, 582.4 8.1
PL 212 986 B1
107
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H1+ rt(min)
467 0 a CH, 0 HjR Ά 0 0-CH, A V Ar 0 566.3 7.9
468 0-. r CHj A 0 0 0 A *4 AA 606.4 8.2
459 0-, r ch4 0 H,C^ 0 Η,·!-O / A? Λ /—° A AA 582.4 8.1
Z h3c
470 a CH, 0 0 0 A^ GH Vg^ch3 ^~~ch3 596.4 8.2
471 y 0 H,R HC— 0 ύ-O, A X. 0.0 0.0
ch3 A A a_x~^°h
X.
472 0-„ y X P y0CH’ A A” A A/CH= 568.4 8.0
ch3 0 f A,
473 0 a CH3 0 0-.„ 0 0, >—CH, G x. A 00 V 582.3 7.8
474 h3c\ I CH, 0 .CR, 0 'A A 0 vn A-\ ch3 595.4 7.8
108
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
475 Η,Κ Γ 0 n,\ CH, v- 0 Ό 594.4 7.9
0 /—/ H,C
476 Ά r CH, 0 0 P yo- 0 \ 566.3 7.8
477 Η,Χ r CH, 0 X CH, O yo- 0 ó 580.3 7.9
478 Κ r CH, 0 P yo· 0 0 ó 594.4 8.1
479 r CH, O H,C^ CH, H,C- 0 '0 x PPpCH, 0 CH, OH 612.4 8.0
*4
480 ΗΧ r CH, 0 H>0 CH, 0 yp- 0 V_H —‘IM <p 616.4 8.2
\ ch3
\
0 0 h3<x -ΧΗ, H,C^ 0' \h --N
481 1 CR, 0 0 0 618.4 7.9
HO
PL 212 986 B1
109
Przykłady RI R2 RJ R4 [M+H]+ rt (min)
X
482 A 4 HP ^CH, A$-A A 632.4 8.1
CH, 4 □
Χχ V
4S3 H,C^ A 4 h5c. A V—0. 0—m, O’ A ba ) 6803 8.3
CH, ję > i
X A
484 A CH, 4 Hac\^· ,Χ·^Η3 K.C-0 0-CH, W Λ ΗΛ 4 Vh -N b 692.4 8.1
h3c- A Λ /° h3c
435 H,Ł. A CH, A /CH, 4 K> *4 \ H \ 580.3 8!
CH,
x’\
486 A 4 Hjc /CH, V- \__H N 646.4 8.1
CH, A P X X
x< V
487 KC'·.. A ch3 4 Hby /CH, 4 H,C -p- Ύ-Η 6Ć2.4 8.0
H3C-.Q' o
/ h3c
110
PL 212 986 B1
PL 212 986 B1
111
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt(miii)
X.
494 KP y A Kc ^CH, -0 0-CH, 638.5 8.7
P y x~~y ch3 h3c y /'“‘CH, h3c
X4
495 KP y A- P-K st- V- —CH, \_H -N > 614.4 8.1
CH, y y HC \ a CH,
y
496 KP y y KP. ZCH, w y N 652.4 8,3
1 CH, L y 00
X. y
497 KP y y Η>εγ zch3 H.C- Y Zz y > 636.4 8 2
1 CK L y 0
c<
X, y
49S ny y y Kc- PK Η.Γ·,- ¥ -Γ y y 630.4 8.3
CH, L y / Zy,
x4
499 KjCP y y PK H,C- yy 660.4 8.1
CH, y y y
112
PL 212 986 B1
Przykłady Rl R2 RJ R4 [M+H]4- rt (min)
X. P
HAs. Pv HA. \/-CH· P Zh
500 1 0^3 X, k P i p-o i \ ch3 662.4 8.2
χ
A -0 0-CH,
H.Cx γ pip
501 γ X, Y’ 644.4 8,4
CH> P / H,C \\~ Z
X
H,Cv. H,C^ \PCH3 pp
-p p γ py_/ -B
502 T P N 608.4 8.2
04, / H,C— A= CH, CHj
X \
h,C—ΰ C->, P \
Η,ε\ p h5c^ -CH, Y 3 pZ*
503 T CH, *1 Z P h3c z Ó16.4 8.2
\
H,C—O .CH—CH, P
H,C. ,CH, zp
H,C\ -P p p ^-N
504 T CHj X z H,C—/ A 630.4 8,3
Λ /
H,C
H,C^ H,CX CH, 'PP, h3c 'X
505 y P T rp z V 554,4 7.8
i k P h3c h
CH, P /
PL 212 986 B1
113
Przykłady Rl R2 RJ R4 [M+I1]+ rt (min)
X. V
A. Xy „CH, Ύ —CH, X Y H,C H N
506 1 0 Λ I Y X h3c- 672.4 8.6
*5 ~yy CHj
H.C \ ’ ch3
x«
507 H-A. γ X „CH, Y _ar \__H Ί 5S4.4 7,9
CHx L Y / h3c— h3c A \ OH
χ.
503 hA Y 0 X „CH, Y 0 i H N H,C-Y H,C CH, 568.3 7.9
χ,
509 HA Y 0 X H’X^ „'0 Y HjC^—O 0— CH, 0 h3cAch3 596,4 8.1
X4
510 Y X h3A „CH, -Γ Y_H 612.4 8.0
ch3 X Y / HaCY< HjC CHa 7
xń
511 h3x Y ch3 X ^ch3 P “0 X V ^-N H3cY H,C 0 CH, 582.4 8.1
512 HA Y CH, X „0. Y 0 Λ —o X, Y Yj H 556,3 7.9
Ύ P —_H P~-n
513 HA γ X „0 -Y HjC-y 598 3 7.9
L Y / HO Ύ
114
PL 212 986 B1
Przykłady R1 R2 RJ K4 [M+H]+ rt (min)
514 R.P γ Ά H.C ^CHj H.Ł— YP Cy 580.4 8.0
CHj k 'Χ A
515 R.R y “0 π,ιχ ^CHj K> A V P 552.3 7.9
CR, 0 / 0
516 0-, r CR, 0 /CH, 0 —0 0—ΐ*, P A h3c- A CH ,,, CHA ’0H 3 612,4 8.0
X.
517 h3c^ A % X 0^/ -CH, X ut- K> A h3c--. H N λ J02H 606.4 8.2
A
X,
518 H,Cv. r CR, 0 0, Ί; /0 0 r,c—s y—οχ, P A h3c h3c- h3c H -*N i CH, -CH, 624,4 8.4
519 0-s γ 0 HjC A /CH, -G ΰ-Ot A—/ fJH Py~ r A H 612.4 8,0
CH, 0 H,C- \^0H CH,
*4
520 H3Cx Y CH, 0 ^0^ /0 0 ZA fi A A H ~N Λ XH 646-4 8.3
I H
PL 212 986 B1
115
Przykłady Rt R2 R3 R4 EM+H1+ rt (min)
X,
yo- -o o—<*, P
Y Xa Hy \
. X 0 P -Id
521 T CH, 0 X 0 0 ć 608.4 8.2
V·. „ 0^ yo- Ύ0 0 -1
γ 0 T 07 λ
522 1 CH, l 0 0 0^ N 0 616.3 8.2
h3c w
\
H0 ^CH, yc —O 0—w, 0
-χ Λ
>0 0 T 000 \ H
523 T CK, k 0 0 H,C- ‘N X 630.3 8.2
H,C w
x4
X, H.C- '00 0 0
0 0 Ύ K-0 V -tJ
524 | k 0 p 636.4 8.5
CHj 0 A 0
P-7 ^“C0
h3c'
X4
n,C- —Λ „- .· . 0
525 'X 0 '0 X7 0 \ I 608.3 8.2
CH, k 0 0 H,C 0 X
*4
0 XCH, KA-0 o—CH, z--( CM, #0 / V P H
526 T 0 T p=/ -N \ 582.3 S.l
CH, 0 7 0 \h,
CH,
\
, χ- ___ h3c X, —ł X“(-n, 00 <7 γ_.ς| P γ
527 Γ 0 7 0 P HO h N OH 600.3 7.8
HaC
116
PL 212 986 B1
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
528 KP y 0 ^γ VZ0 y KcW /—Λ 610.3 8.2
ck k y fi CH,
529 KP r CH, y ZCH} y -O 0- yy. 0 P <Η y H,C γ ch3 582.3 8.1
530 KP r OK y 0^/ PK y «.c- \ 0 typ^· ch3 P 598.3 7.9
X*
531 KP y 0 KCY PK H,c- γ V y \ 584.3 7.9
CK y / 0 H3C h3c Λ Z
532 KP r 0 KP XCH, H,C— w X. 570.2 7.8
CH, k y / ' Y H3C Λ OH
x<
533 KP r 0 KP PK K,c- vr\ 0 Yh V 596.4 8,2
CHS y fi K</) h3c ~CH3
X<
534 h,0 y 0 ΚΟγ PK KC· -c 0—C.H, γ·-/' 0 y„ y -OH 610.3 7,9
CHa k y / b
PL 212 986 B1
117
Przykłady RI R2 R3 R4 [M+H]+ rt (min)
535 CH, ^4 P-—GH, y-° H^C—-O *4 586.3 8.4
536 CH, τς cx X V 534.3 7.6
537 CH, ^4 PH, θ-α X 4 V 540.3 7.9
538 CH, ^4 & y X, X. 4 586,3 8.4
Badania farmakologiczne
Aktywność antagonistyczną GnRH związków według wynalazku mierzono następującymi metodami:
Ustalenie stabilnej linii transfekowanej ludzkim receptorem LHRH:
Sklonowano cDNA ludzkiego receptora LHRH w miejscu EcoRI ssaczego wektora ekspresyjnego pCDNA3.1 (InVitrogen Inc.). Stosując Effectene, zgodnie z zaleceniami producenta (Qiagen) konstrukt plazmidowy transfekowano do linii komórkowej pochodzącej z nerek ludzkiego embrionu, HEK293 (ATCC), a selekcję prowadzono w pożywce DMEM zawierającej 0,5 mg/ml genetycyny. Następnie, komórki zawierające wektor ekspresyjny dla receptora LHRH sklonowano przez ograniczone rozcieńczenie, po czym namnażano w hodowli. Otrzymane klony komórkowe badano pod kątem eksprymowania ludzkiego receptora LHRH w testach kompetycyjnego hamowania wiązania i przez pomiar fosforanów inozytolu.
Hodowla komórkowa i przygotowanie błon:
Komórki HEK-293 wyrażające w stabilny sposób ludzki receptor LHRH, jak opisano powyżej, hodowano w pożywce DMEM w obecności 10% płodowej surowicy cielęcej, uzupełnionej 0,4 mg/ml genetycyny (G418, Sigma Chemical Company). Komórki odłączono od pożywki, stosując 0,5 mM EDTA i odwirowano przy 500 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Osady komórkowe przemyto 50 mM Tris, pH 7,4 i dwukrotnie odwirowano przy 500 g przez 10 minut. Na końcu komórki poddano lizie przez sonikację, po czym odwirowano przy 39000 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Osady ponownie zawieszono w 50 mM Tris, pH 7,4, i odwirowano przy 50000 g przez 10 minut w temperaturze 4°C, uzyskując osad błon, który podzielono na kilka porcji i przed użyciem przechowywano w temperaturze -80°C.
Badania powinowactwa wobec ludzkiego receptora LHRH:
Powinowactwo związku według wynalazku wobec ludzkiego receptora LHRH określano przez pomiar hamowania wiązania [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH na ludzkich komórkach transfekowanych cDNA ludzkiego receptora LHRH.
118
PL 212 986 B1
Badania kompetycyjnego hamowania wiązania [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH prowadzono dwukrotnie na 96-studzienkowych płytkach polipropylenowych. Błony komórek HEK-293 wyrażające w stabilny sposób ludzki receptor LHRH (20 μg białka/studzienkę) inkubowano w obecności [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH (0,2 nM) przez 60 minut w temperaturze 4°C, w pożywce zawierającej 50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 0,1 mg/ml bacytracyny, 0,1% BSA (1 mg/ml).
Związany [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH oddzielono od wolnego [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH przez przesączenie przez płytki z filtrem z włókna szklanego GF/C (Unifilter, Packard) impregnowane 0,1% polieteylenoiminą, stosując FilterMate 96 (Packard). Następnie filtry przemyto 50 mM buforem Tris/HCl w 4°C przez 4 sekundy i obliczono radioaktywność przy użyciu licznika scyntylacyjnego (Packard,
Topcount).
Swoiste wiązanie obliczono po odjęciu nieswoistego wiązania (określonego w obecności 0,1 μΜ DTrp6-LHRH) od całości wiązania. Dane dla wiązania uzyskano metodą analizy regresji nieliniowej i z danych tych oznaczono wartości stałych hamowania (Ki).
Oznaczenie agonistycznego lub antagonistycznego profilu związku według wynalazku prowadzono następującą metodą.
Test funkcjonalny: Hamowanie produkcji wewnątrzkomórkowych fosforanów inozytolu
Komórki HEK-293, w stabilny sposób wyrażające ludzki receptor GnRH, hodowano w ilości 200000 komórek na studzienkę, na 24-studzienkowej płytce pokrytej poli-D-lizyną (Falcon Biocoat) w pożywce DMEM w obecności 10% płodowej surowicy cielęcej i 0,4 mg/ml genetycyny przez 24 godziny.
Następnie pożywkę zastąpiono pożywką DMEM niezawierającą inozytolu i hodowlę prowadzono w obecności 10% płodowej surowicy cielęcej i 1 uCi/ml [3H]mio-inozytolu (Amersham) przez 16-18 godzin w 37°C.
Komórki przemyto DMEM niezawierającą inozytolu w obecności 10 mM chlorku litu i inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C.
Produkcję fosforanów inozytolu stymulowano dodatkiem 0,5 nM DTrp6-LHRH przez 45 minut w temperaturze 37°C.
Działanie antagonistyczne związku zmierzono przez jednoczesne dodawanie 0,5 nM DTrp6-10 -5
-LHRHi i badanych związków w różnych wzrastających stężeniach (przykład: 10-10 M do 10-5 M).
Pożywkę reakcyjną usunięto, dodano 1 ml 0,1 M kwasu mrówkowego i inkubowano przez 5 minut w temperaturze 4°C.
Następnie płytkę zamrożono w temperaturze -80°C, po czym odmrożono w temperaturze otoczenia.
Fosforany inozytolu oddzielono następnie od wszystkich wewnątrzkomórkowych inozytoli, stosując żywicę jonowymienną (Biorad), przez eluowanie 1M roztworem mrówczanu amonu i 0,1 M kwasu mrówkowego.
Następnie zmierzono ilość fosforanów inozytolu opuszczających kolumnę w obecności płynu scyntylacyjnego.
Wyniki:
W badaniach prowadzonych zgodnie z opisanymi powyżej metodami stwierdzono, że pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze (I), opisane w niniejszym zgłoszeniu, mają dobre powinowactwo do receptora LHRH, a dla pewnych wymienionych związków stała hamowania Ki wobec tego receptora jest niższa od wartości mikromolowych.

Claims (15)

1. Pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze
PL 212 986 B1
119 w postaci racemicznej, enancjomerycznej lub w dowolnej kombinacji tych postaci, w którym:
A oznacza -CH2- lub -C(O)-,
Y oznacza -S- lub -NH-;
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C8)alkil, bicykloheptyl lub bicyklooktyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami (C1-C6)alkilowymi, albo rodnik o wzorze -(CH2)n-X, w którym
X oznacza rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, cykloheksyl, cykloheptyl, adamantyl, piperydyl, pirolidynyl, tiazolidynyl, morfolinyl, tetrahydrotienyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, pirydyl, imidazolil, tienyl, indolil, karbazolil lub izochinolil, albo rodnik o wzorze przy czym cykloheksyl, cykloheptyl, piperydyl, pirolidynyl, tiazolidynyl, morfolinyl, tetrahydrotienyl, fenyl, pirydyl, imidazolil, tienyl, indolil, karbazolil i izochinolil są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)n'-X'-Y', halogen, rodnik okso, nitrowy cyjanowy, aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, hydroksyl i N3;
X' oznacza -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- Iub wiązanie kowalencyjne;
Y' oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; oksazolil, imidazolil, fenyl lub piperazynyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, halogen, rodnik nitrowy, cyjanowy, aminowy, CF3, OCF3, hydroksyl, N3, rodnik (C1-C6)alkiloaminowy i di((C1-C6)alkilo)aminowy;
n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, a n' oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; albo
R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piperydyl, piperazynyl, diazepanyl, tiazolidynyl, morfolinyl, aza-bicykloheptyl lub aza-bicyklooktyl, albo rodnik o wzorze:
przy czym rodnik utworzony przez R1 i R2 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)n-X”-Y”-, rodnik okso, hydroksyl, halogen, rodnik nitrowy i cyjanowy;
X” oznacza -O-, -C(O)-, -C(O)-O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y” oznacza (C1-C6)alkil, rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, cyklopentyl, cykloheksyl, piperydyl, pirolidynyl, morfolinyl, benzyl, fenyl, pirydyl, pirazynyl, furyl lub tienyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkilokarbonyl, halogen, hydroksyl, rodnik nitrowy, cyjanowy, CF3, OCF3, rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy i di((C1-C6)alkilo)aminowy; albo rodnik o wzorze
120
PL 212 986 B1 n” oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4;
R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH(OH)-, -C(O)Z3 oznacza (C1-C6)alkil, adamantyl, fenyl, naftyl, benzo[b]tienyl lub benzo[b]furyl albo rodnik przy czym rodnik fenylowy i naftylowy są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: -(CH2)p''-V3-Y3, halogen, rodnik nitrowy, cyjanowy, N3 i hydroksyl;
V3 oznacza -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- lub wiązanie kowalencyjne;
Y3 oznacza (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy, fenylokarbonylometyl, pirolidynyl lub fenyl;
p, p' i p” oznaczają niezależnie liczbę całkowitą od 0 do 4;
R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R4
R”4 oznacza piperazynyl, piperydyl, morfolinyl lub pirolidynyl, ewentualnie podstawione (C1-C6)alkiIem lub benzylem; albo rodnik o wzorze -NW4W'4;
W4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t'-[CH2]t lub -C(O)-O-; t, t' i t niezależnie oznaczają 0 lub 1;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: (C1-C6)alkoksyl, rodnik (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkiloditio i hydroksyl; (C2-C6)alkenyl; (C2-C6)alkinyl; cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl i (C1-C6)hydroksyalkil; cykloheksenyl; adamantyl; pirydyl, tienyl, indolil, furyl; fenyl lub naftyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)q''-V4-Y4, hydroksyl, halogen, rodnik nitrowy i cyjanowy;
V4 oznacza -O-, -S-, -NH-C(O)- lub wiązanie kowalencyjne;
Y4 oznacza (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony rodnikiem di((C1-C6)alkilo)aminowym albo jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; rodnik aminowy, (C1-C6)alkiloaminowy; di((C1-C6)alkilo)aminowy; pirolidynyl;
q” oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; albo
PL 212 986 B1
121 s i s' niezaleznie oznaczają liczbę całkowitą od 0 do 6; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1, w którym A oznacza -C(O)-; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym A oznacza -C(O)-, a R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, rodnik (C1-C6)alkilowy lub rodnik o wzorze -(CH2)n-X, w którym
X oznacza rodnik aminowy, di(alkilo)aminowy, adamantyl, cykloheksyl, cykloheptyl, piperydyl, morfolinyl, pirolidynyl, fenyl, pirydyl, imidazolil, tienyl, indolil, karbazolil ewentualnie podstawione (C1-C6)alkilem, albo rodnik o wzorze przy czym rodniki piperydylowy, pirolidynylowy i fenylowy są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)n'-X'-Y', halogen, rodnik okso, aminowy i di((C1-C8)alkilo)aminowy;
X' oznacza -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- lub wiązanie kowalencyjne;
Y' oznacza (C1-C6)alkil lub oksazolil, fenyl albo piperazynyl ewentualnie podstawione (C1-C4)alkilem; albo
R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piperydyl, piperazynyl, diazepanyl, tiazolidynyl, morfolinyl lub rodnik cykliczny o wzorze:
przy czym rodnik utworzony przez R1 i R2 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród:
-(CH2)n''-X”-Y”;
X” oznacza -C(O)-, -C(O)-O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y” oznacza (C1-C6)alkil; rodnik di(alkilo)aminowy, cyklopentyl, cykloheksyl, piperydyl, pirolidynyl, morfolinyl, benzyl, pirydyl, pirazynyl, furyl, tienyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród (C1-C6)alkilu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilokarbonylu i halogenu; albo Y'' oznacza rodnik o wzorze i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1 do 3, w którym A oznacza -C(O)-, a R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3;
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH(OH)- lub -C(O)-;
122
PL 212 986 B1
Z3 oznacza (C1-C6)alkil, fenyl, naftyl, benzo[b]tienyl, benzo[b]furyl, lub rodnik o wzorze przy czym rodnik fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: -(CH2)p''-V3-Y3, halogen, rodnik nitrowy i rodnik cyjanowy;
V3 oznacza -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- lub wiązanie kowalencyjne;
Y3 oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi atomami halogenów; rodnik aminowy, di((C1-C6)alkilo)aminowy; fenylokarbonylometyl; pirolidynyl lub fenyl;
p, p' i p” niezależnie oznaczają liczbę całkowitą od 0 do 2; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1 do 4, w którym A oznacza -C(O)-, a R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R”4;
R”4 oznacza piperydyl ewentualnie podstawiony benzylem, piperazynyl ewentualnie podstawiony benzylem lub rodnik o wzorze -NW4W'4;
W4 oznacza atom wodoru lub (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2- lub -C(O)-O-;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkoksylem, rodnikiem (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkiloditio albo jednym lub dwoma rodnikami hydroksylowymi; (C2-C6)alkenyl; (C2-C6)alkinyl; cyklopropyl ewentualnie podstawiony alkoksykarbonylem; cyklobutyl, cyklopentyl ewentualnie podstawione hydroksyalkilem; cykloheksyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej rodnikami alkilowymi; cykloheptyl, cykloheksenyl, adamantyl, pirydyl, tienyl, indolil, furyl, naftyl; fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących: -(CH2)q-V4-Y4, hydroksyl, halogen i rodnik cyjanowy;
V4 oznacza -O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y4 oznacza (C1-C6)alkil, rodnik di((C1-C6)alkilo)aminowy lub pirolidynyl; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
6. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1 do 5, w którym A oznacza -C(O)-, Y oznacza -NH-, a
R1 i R2 niezaleznie oznaczają rodnik (C1-C8)alkilowy;
R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3;
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne; Z3 oznacza rodnik fenylowy podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)p”-V3-Y3 i atom halogenu;
V3 oznacza -O- lub -S-; a Y3 oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy; p, p' i p” oznaczają 0;
R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R”4;
R”4 oznacza rodnik o wzorze -NW4W'4;
W4 oznacza atom wodoru lub (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, pirydyl, tienyl, indolil, furyl, fenyl lub naftyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi rodnikami o wzorze -(CH2)q”-V4-Y4;
V4 oznacza -O- lub wiązanie kowalencyjne;
Y4 oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy lub di((C1-C6)alkilo)aminowy;
PL 212 986 B1
123 q” oznacza 0, s oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, a s'oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 6, w którym Z4 oznacza cyklopentyl, cykloheksyl, pirydyl lub fenyl; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
8. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1 do 5, w którym A oznacza -C(O)-, Y oznacza atom siarki, a
R1 i R2 niezaleznie oznaczają rodnik (C1-C8)alkilowy;
R3 oznacza -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3;
W3 oznacza wiązanie kowalencyjne lub -C(O)-; Z3 oznacza fenyl podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród następujących:
-(CH2)p”-V3-Y3 i halogen; V3 oznacza -O- lub wiązanie kowalencyjne; a Y3 oznacza rodnik (C1-C6)alkilowy lub di((C1-C6)alkilo)aminowy; p oznacza 1, a p' i p” oznaczają 0;
R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R”4;
R”4 oznacza rodnik o wzorze - NW 4W'4;
W4 oznacza atom wodoru lub (C1-C8)alkil;
W'4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4;
Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne;
Z4 oznacza atom wodoru, (C1-C8)alkil, pirydyl, tienyl, indolil, furyl, fenyl lub naftyl; s oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, a s' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
9. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 8, w którym heteroaryl oznacza pirydyl, a aryl oznacza fenyl; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
10. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1, w którym A oznacza -CH2-, Y oznacza -NH-, a R1 i R2 niezaleznie oznaczają rodnik (C1-C6)alkilowy; R3 oznacza fenyl podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami (C1-C6)alkoksylowymi; R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R”4; R”4 oznacza rodnik o wzorze -NW4W'4; W4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s'-Q4-Z4; Q4 oznacza wiązanie kowalencyjne, a Z4 oznacza pirydyl; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
11. Pochodne benzimidazolu o wzorze I według zastrz. 1 do 10, jak również jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi, do stosowania jako lek.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera lek określony w zastrz. 11.
13. Zastosowanie pochodnych benzimidazolu według zastrz. 1 do 10 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy, włókniaka, zespołu policystycznych jajników, raka sutka, jajnika i śluzówki macicy oraz gonadotropowej desensytyzacji przysadki podczas wspomaganego medycznie protokołu prokreacji u kobiet.
14. Zastosowanie pochodnych benzimidazolu według zastrz. 1 do 10 do wytwarzania leku do leczenia łagodnego rozrostu prostaty i raka prostaty u mężczyzn.
15. Zastosowanie pochodnych benzimidazolu według zastrz. 1 do 10 do wytwarzania leku do leczenia przedwczesnego pokwitania u dziewcząt i chłopców.
PL371085A 2001-12-21 2002-12-20 Pochodne benzimidazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne i ich zastosowanie PL212986B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116647A FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371085A1 PL371085A1 (pl) 2005-06-13
PL212986B1 true PL212986B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=8870830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371085A PL212986B1 (pl) 2001-12-21 2002-12-20 Pochodne benzimidazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne i ich zastosowanie

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7495110B2 (pl)
EP (1) EP1467974B1 (pl)
JP (1) JP4418679B2 (pl)
KR (1) KR100927500B1 (pl)
CN (1) CN100334077C (pl)
AT (1) ATE370126T1 (pl)
AU (1) AU2002365016B2 (pl)
CA (1) CA2471044C (pl)
CZ (1) CZ2004819A3 (pl)
DE (1) DE60221901T2 (pl)
ES (1) ES2291544T3 (pl)
FR (1) FR2833948B1 (pl)
HK (1) HK1070359A1 (pl)
HU (1) HU228339B1 (pl)
NO (1) NO327105B1 (pl)
NZ (1) NZ533558A (pl)
PL (1) PL212986B1 (pl)
RU (1) RU2294326C2 (pl)
WO (1) WO2003053939A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
SI1499311T1 (sl) * 2002-03-29 2010-03-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituirani benzazoli in njihova uporaba kot inhibitorji Raf kinaze
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
DE10337993A1 (de) * 2003-08-19 2005-03-17 Bayer Healthcare Ag Aminobenzimidazole
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
WO2005058874A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US8044073B2 (en) 2003-12-18 2011-10-25 Tibotec Pharmaceuticals Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7637959B2 (en) * 2004-02-12 2009-12-29 össur hf Systems and methods for adjusting the angle of a prosthetic ankle based on a measured surface angle
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1856105A1 (en) * 2005-03-07 2007-11-21 Wyeth Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
WO2007095124A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
CA2660799C (en) * 2006-08-14 2013-03-19 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
EP2102207B1 (en) 2006-12-07 2010-06-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
CN101563324A (zh) * 2006-12-22 2009-10-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺-哌啶衍生物
GB0706072D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
KR101293421B1 (ko) 2008-11-10 2013-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 감마 분비효소 조절제
CN101619058A (zh) * 2009-01-08 2010-01-06 上海交通大学 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
AU2010216239B2 (en) * 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
JP2012525389A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
JP5868851B2 (ja) * 2009-06-23 2016-02-24 ザ・トランスレーショナル・ジェノミクス・リサーチ・インスティチュート ベンズアミド誘導体
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2549874A4 (en) 2010-03-23 2013-10-02 High Point Pharmaceuticals Llc SUBSTITUTED IMIDAZOLE [1,2-B] PYRIDAZINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS BETA-SECRETASE INHIBITORS
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
ES2613856T3 (es) * 2012-02-28 2017-05-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina, método para su preparación y composición farmacéutica que comprende los mismos
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103450093A (zh) * 2013-09-06 2013-12-18 中国药科大学 2-苄氨基苯并咪唑类化合物及其用途
RU2670762C2 (ru) * 2013-12-31 2018-10-25 Хуаньчжу Фарма Ко., Лтд. Производные 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола, полезные для лечения рака
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CA3058639A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
CN109796349A (zh) * 2019-03-01 2019-05-24 西南石油大学 一种还原芳香硝基化合物制备芳胺类化合物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3092947B2 (ja) * 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
WO2003030902A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
YU37904A (sh) * 2001-11-09 2006-08-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoli kao korisni inhibitori proteinske kinaze
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005514397A (ja) 2005-05-19
US20090170922A1 (en) 2009-07-02
NO327105B1 (no) 2009-04-20
EP1467974A1 (fr) 2004-10-20
JP4418679B2 (ja) 2010-02-17
KR100927500B1 (ko) 2009-11-17
NZ533558A (en) 2005-12-23
HK1070359A1 (en) 2005-06-17
DE60221901T2 (de) 2008-04-30
RU2004122102A (ru) 2005-06-27
ES2291544T3 (es) 2008-03-01
RU2294326C2 (ru) 2007-02-27
CN1615300A (zh) 2005-05-11
US8236965B2 (en) 2012-08-07
CA2471044A1 (fr) 2003-07-03
KR20040068295A (ko) 2004-07-30
HU228339B1 (en) 2013-03-28
AU2002365016A1 (en) 2003-07-09
DE60221901D1 (de) 2007-09-27
AU2002365016B2 (en) 2008-11-20
FR2833948A1 (fr) 2003-06-27
EP1467974B1 (fr) 2007-08-15
WO2003053939A1 (fr) 2003-07-03
CZ2004819A3 (cs) 2005-03-16
US20050049290A1 (en) 2005-03-03
NO20043095L (no) 2004-07-19
FR2833948B1 (fr) 2004-02-06
CA2471044C (fr) 2012-02-07
US7495110B2 (en) 2009-02-24
HUP0500183A2 (hu) 2005-05-30
CN100334077C (zh) 2007-08-29
PL371085A1 (pl) 2005-06-13
ATE370126T1 (de) 2007-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212986B1 (pl) Pochodne benzimidazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne i ich zastosowanie
AU778393B2 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1257539B1 (en) Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
CA2625970C (en) Benzamide compounds useful as histone deacetylase inhibitors
AU753540B2 (en) Non-peptide GnRH agents
WO2008016811A2 (en) Aminopiperidines and realted compounds
JP2005523310A (ja) 置換インドール
PL189175B1 (pl) Nowe związki, pochodne benzofuranu
CZ20021812A3 (cs) Nové cyklopropany jako antagonisté CGRP, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby
EP0764632B1 (en) Selective beta3 adrenergic agonists
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
Donetti et al. N-(Fluoroethyl)(imidazolylphenyl) formamidines. The issue of the active species of mifentidine
ES2497165T3 (es) Dihidrobenzoindazoles