HU228339B1 - Benzimidazole derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Benzimidazole derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HU228339B1
HU228339B1 HU0500183A HUP0500183A HU228339B1 HU 228339 B1 HU228339 B1 HU 228339B1 HU 0500183 A HU0500183 A HU 0500183A HU P0500183 A HUP0500183 A HU P0500183A HU 228339 B1 HU228339 B1 HU 228339B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compounds
amino
Prior art date
Application number
HU0500183A
Other languages
English (en)
Inventor
Lydie Poitout
Valerie Brault
Eric Ferrandis
Christophe Thurieau
Original Assignee
Ipsen Pharma Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma Sas filed Critical Ipsen Pharma Sas
Publication of HUP0500183A2 publication Critical patent/HUP0500183A2/hu
Publication of HU228339B1 publication Critical patent/HU228339B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Description

NYOMBA PÉLDÁNY
A jelen találmány tárgyát új be.nzítWyo^^nrw;ékol (ahíno- és tiobenzímidazoíok) képezik. A találmány .szerinti vegyületek GaRÍ l-agohMr^l^ sjast fejtenek, ki (GnRH: Gonadotropin Reieasing Hormoné,, azaz goüdotropmt· felszabadító hormon). A jelen találmány vonatkozik továbbá a. vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek gyógyszerek előállítására való alkalmazására.
A GnRH-t hívják továbbá LHRH-oak (Lüteinízrag-fformone-Releasing Hormoné), azaz ro luteinizáló hormont felszabadító hormonnak,, és egy olyan hipotaiamuszban előforduló dekapeptid (pGiu-HÍs-Trp-.Ser-Tyr-Gly«Leu-2\jg-Pro-Gly-NH2), amely a gerincben lévő reprodukáló rendszert irányítja.. Ez a hormon a középső kiemelkedő rész és a íölcsérszerü nyél közti hipoíaiamus-hipofízis kapurendszer kapillárisaiba ürül. Ezen a rendszeren keresztül elén az első hipofízis lebenyt, továbbá egy másodlagos kapilláris hálózaton keresztül a gonadotrőp célsejteket. Á GnRH a célsejtekben a membránok szintjén hat, olyan receptorok segítségével, amelyeknél hét transzmembrán szegmens kapcsolódik a tbszfolipáz C-hez a G fehérjéken keresztül, és a sejten belüli kalcíumáramlás növekedését okozza. Ez a hatás feioszintézíst és az
FSH ffellicnlus (tüsző) stimuláló hormon] és LH flutefolzálő hormon) gonadotrőp hormonok felszabadulásához vezet. A. GuRH-agonisták és -antagonisták hatékonynak mutatkoztak nőkben
20' az endometriózis, fihróma, pohcisztás petefészek-szindróma, mellrák, petefészekrák és endometriumrák kezelésére, továbbá a mesterséges megtermékenyítés során szükséges gonadotróp hipofízis deszenzítiválás során; ferfíakban jóindulatú prosztata híperplázia és prosztatarák kezelésében, továbbá férfiak vagy nők idő előtti pubertásának kezelésére.
A jelenlegi GnREí-antagonisták pepiid vegyületek, amelyeket intravénás vagy szubkután módon adagolnak azok gyenge orális biológiai elérhetősége miatt. Komoly kutatási erőfeszítések irányulnak a. nem pepiid íipasu GnRH-antagonístákra, amelyek azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy orális úton is adagolhatok. Például nem-pepiid típusú GnRH-antagordsta vegyületeket imák le a következő helyeken:J Afed O’w?., 41, 4190-4195 (1998) és fefoorg. Afed Ckew.£ea.:. 11, 2597-2602(2001).
3Ό A jelen találmány tárgyát a nem-pepiid típusú GnRH-antagöuisía vegyületek új és hatékony családja képezi. .Ennélfogva a jelen találmány tárgyát a (1) általános képletű vegyületek, azok racém és enantiomer formái, illetve ezek tetszőleges kombinációi képezik, ahol a képletben
A jelentése --0110- vagy - 0(0)-, ¥ jelentése -S- vagy -ΝΉ-;
♦'* W » ·>
Rs és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, CvCsalkil- Cs-Cb bicikloalkil-csoport, amely adott esetben egy vagy több megegyező vagy különböző· Ci-Q alkilcsopoittal helyettesített, vagy -(Cl-fely-X képietö csoport, ahol
X jelentése amino-, Cj-Q. alkílarnino-, di(Cs.-Q alkiljamirso-, C3-C? cíkíoalkií-, •5 adamantsl-, heterocikioalki!-, aríl-, aril-karboaíl- vagy heteroarií-csoport, vagy (a) vagy (b) általános képleté csoport, amelyeknél r és r’ jelentése 1 vagy 2, továbbá ahol a C3-C7 eikíoalkil-, heterocikfoalk.il·, árit- és heteroarií-csoportök adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztitnenssel helyettesítettek a következők, közül választva·.
ló -(CHzjn-X’-Y’ csoport, hafogénatom, 0x0-, nitro-, ciano-, amino-, (Cj-Q alki!)amino- és di(C.|-Cs alkiíjamíno-, hldroxil- és csoport;
X' jelentése -0-, -S-, ~C(0)~, -0(0)-0-., -NB-CÍO)-, -NH-SO?- vagy egy kovalens kötés;
T jelentése CrC;·, aikí lesöpört, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő halogénétómmal helyettesített, heteroaríí- vagy aril- vagy hetorocikloalkil -csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szúbsztituenssél helyettesített a következők közül választva.· CrQalkil-, C^Cg alkoxicsoport, halogénatom, nitr.?~ -, clano-, amino-, CF3, 00¾ hidrexi!-, N's, (Ci-Cédkiljamino és di(€v-Cs alktl)ammo-csoport;
n jelentése 0-6 értékű egész szám és 20 «' jelentése 0-2 értékű egész szám; vagy
Rí és R2 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy heteroclkloalkíí-, heterobiclkloalkilvagy (c), (.d), (e) vagy (í) képietű csoport, -ahol az Rt és R2: által együttesen kialakított csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubszíituenssel helyettesített a kővetkezők közül választva: -(C.Hj.)n'’-X-Y”, 0x0-, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, cianocsopon;
X” jelentése -0-, -C(0)-, -C(0)-0·- vagy kovalens kötés;
Yt! jelentése Cr-Céalkíl·, amino-, (Cj-Cg alkiljsmlno-, dí(Cr-Q alkií)amino~, C3-C7 eikíoalkil·. heíerocikioalfcíl·, aríialkil-csoport, vagy aril- vagy heteroaril-csoport, amely adott, esetben egy 30 vagy több azonos vagy különböző szabsztítuenssel helyettesített a következők, közül választva. Ci-Cgalki!-, Cá-Cs alkoxi-, (Cr€« aikil)-kaiboníl-csoport, halogénatom, hidroxil-, nitro-, eiano-, CF3, GCFa, amino-, (€>-€& alkil)amino~ és di(Cj-Cö alkihammo-csoport; vagy (a) általános képietö csoport, ahol r jelentése 1 vagy 2, vagy (g) képietö csoport, n” jelentése 0-4 értékű egész szám;
*
K? jelentése csoport, ahol
Ws jelentése kovalens kötés, -CH(ÖH)- vagy -C(ö)-;
Z3 jelentése C;-C6 alkil-, adamanűl- aril-, heteroaril-csoport vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol r és· /'jelentése 1 vagy 2, vagy (h) képletű csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közöl választva:
-(€%)>«-V3-Y3 csoport, halogénatom, níiro- ciáné-·, Ny, hidroxilcsoport;
V; jelentése -0-, -S-, ~C(())-, -0(0)-0-, -SO^- vagy kovalens kötés;
Y3 jelentése (b-Ck alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, amino-, (CrC; aiklÍ)amino-,-dí(Cí -€§ alkíljamino-,
Femlkatboáiimetli-, lieterocikloalkil- vagy arilcsoporttai helyettesített, p, p’ és p jelentése egymástól föggetlenöl 0-4 értékű egész szám;
R4 jelentése -fCHyk-RN csoport, ahol
RM4 jelentése heterocíkloalkíl-csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és 15 adott esetben (k-Qdkil- vagy araiki Icsoporttal helyettesített; heteroaril-csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és adott esetben Ci-Cg alkilcsoporttal helyettesített; vagy -NW4W4 általános képletű csoport, ahol
W4 jelentése hidrogénatom, Cí-CN alkil- vagy C3-C? eikloalkil csoport;
W'4 jelentése -(CH2T-Q4-Z4 csoport; ahol
Q4 jelentése kovalens kötés, -CÜ2-CH(OH)-[CH2jj-fOjv-fCHjjr- vagy -0(0)-0- csoport;
ahol t, f és 0 jelentése egymástól föggetlenül 0 vagy 1;
jelentése hidrogénatom, Cj-Cs alki lesöpört, amely adod esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: C;~Cs 25 aíkoxi-, CrC« alkiitio-, (Cj-C« alksBdítiö- és hidroxilcsoport; Cj-Cg alkenllesoport;
Cj-Cs alkinilesoport; CrC'7 cikioal kilesoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva; Cj-Qalkil-, (Ci-Ck alkoxijkarboníl- és C>-Q hidroxialkil-csoport; elklobexéu-; adarnantil-; heteroaril-; arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített a következők közül választva: -{Cl-flXf-V4-Y4 csoport, hidroxilcsoport, haiogenatom, öltre- cianocsoport;
V4 jelentése -0-, -S-, -NB~ü(0 l· vagy kovalens kötés;
Y4 jelentése Cí-Cs alkllcsoport, amely adott esetben di(Cj~Cöal:kii)amino-csopörttal vagy egy vagy több azonos vagy különböző balogénatommal helyettesített; amino-; (Q-Ck alkil)amino~; di(Cj-Cő alkil)amino-; araikik; keíerocikloaikil-csoport;
q jelentése Ő-4 értékű egész szám;
Z,í. jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol r jelentése 1 vagy 2;
s és s' jelentése egymástól függetlenül 0-6 értékű egész szám;
vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói,
A fenti meghatározásokban a balogénatom kifejezés fluor-, klór-, brőm- vagy jódatom, előnyösen klór-, fluor- vagy brőmatom csoportot jelent. Az alkil kifejezés (amennyiben: nincs máskép megadva) előnyösen egy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikilcsoportot jelent mint például metií-, etil-, propii-, izopropil-, buti!- izobuíil-, szek-butil- és terc-buíi!-, pentil- vagy amit-, izopesdl-,. neopentík, 2,2-dimertl~pröpd~: hexik szökésik vagy l,2,2-ínmeíil-propil~csöport. A Cj-Q alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos aikilcsoport jeleni, így a kifejezés egyrészt a fentiek szerinti 1-6 szénatamos csoportokat jelenti, továbbá képül», opti!~, 1.,1,2,215 -íerramctilpropil-, 1,1.33-tetrameíii-butil-csoportokat Az alkil-karbonil kifejezés előnyösen egy olyan csoportot jelöl, amelyben az aikilcsoport a fentiek szerinti, például metilkarfeonilvagy etllkarbond-csoport. Á hidroxlalkll kifejezés egy olyan csoportot jelöl, amelyben az aikilcsoport a fentiek szerinti, például bidroximeiil- vagy hidroxietil-csoport.
Az aikenii kifejezés (amennyiben nincs másképp megadva) egyenes vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos olyan aikilcsoport, amely legalább egy telítetlen részt (kettős kötést tartalmaz), például vind-, akii-, propenil-, buten.il- vagy pont enil csoport. Az alkind kifejezés (amennyiben nincs másképp megadva) egy olyan egyenes vagy elágazó láncú 1-6 .szénatomos aikilcsoportot jelöl, amelyben legalább egy kettősen telítetlen rész (hármas kötés) található, például etiml-, propargil-, butami- vagy pentínílcsoport.,
Az alkoxi kifejezés olyan csoportokat jelöl, amelyben az alkiirész a fentiek szerinti, példáid metoxi-, efóxí-, propoxí- vagy izopropiloxi-csoport, tovább lineáris, szekunder vagy tercier butoxi- vagy penüloxi-csoport. Az alkoxi-karhoml kifejezés előnyösen olyan csoportot jelöl, amelyben az alkoxi rész a fentiek szerinti, például metoxikarbonil-, etoxikarbonil-csoport. Az aikiltio kifejezés olyan csoportot jelöl, amelyben az alkiirész a fentiek szerinti, például metiltio-, eükio-csopori. Az alkdditlo kifejezés előnyösen olyan csoportot jelöl, amelyben az alkiirész a fentiek szerinti, például meúidiíio- (CH3-S-S-), eüldiüo- vagy propüdlíio-csoport.
A Ca-C? eikloalkil kifejezés olyan telített szénatomokból felépülő egygyürös rendszert jelent, amely 3-7 szénatomot tartalmaz, előnyösen cíkiopropil-, ciklobirtil·-, ciklopenül-, eiklohexil- vagy cikioheptii-gyürü. A heterocikloalkil kifejezés olyan kondenzált, egygyürös vagy kétgyőrös (monodklusos vagy biciklusos) telített rendszert jelöl, amely 2-7 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmaz. Egy ilyen csoport tartalmazhat néhány azonos vagy különböző heteroatomot Előnyösen a heteroatomokat az oxigén-, kén- vagy nítrogénatom közül választjuk. A heterociklöalkH-csoportokra példaként említjük azokat a gyűrűket, amelyek legalább egy nitrogémtomot tartalmaznak, mint a pirrolldin-, ímidazolídin-, pirrazolidlrt-, izotiazolidin-, tiazolidin-, izoxazolidin-, oxazoiidin-, piperidin-, piperazín-, azepán-, diazepáo-., morfölín-, áekahidroizokinolÍn-gyürö, ide tartoznak.-azok a gyűrűk is, amelyek nem tartalmaznak mtrogénatoraot, melyekre példaként említhetjük a tefrahidroferán.·- vagy tetrahídrotíofén -gyűrű t.
A C5-C9 blcíkloalkíí kifejezés olyan nem-kondenzált telített szénhidrogén kéígyűrűs 10 rendszereket jelent, amelyek. 5-9 szénatomot tartalmaznak, mim például a bíciklo-hepfán, mint például a bíeiklo[2,2, Ijheptán vagy bieiklookíán, mint például bicíkío[2,2,2}oktán vagy bícikloj3,2,i]©ktán, Á beterobicíkloalkil kifejezés olyan nem-kondenzált telített szénhidrogén kéígyűrűs rendszert jelent, amely 5-8 szénatomot és legalább egy heteroatotóot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választva. A heíeróbicikloalkil-csoportokra példaként említjük az aza-bieikloheptán és axa-blciklooktán-csoportoi, mint a ?~aza~bieiklö[2,2,1 jheptán-, 2-aza-bíciklo[2,2,2joktán- vagy 6-aza-bÍeikIo[3,2J joktán-esoportot.
Az aril kifejezés egy aromás csoportra utal, amely kondenzált gyűrűt vagy gyűrűket, tartalmaz, például fend-, naftái- vagy íluorendcsoport. A heteroaril kifejezés olyan aromás gyűrűt jelent, amely kondenzált gyűrűt vagy gyűrűket tartalmaz, ahol legalább egy gyűrű tartalmaz egy vagy több azonos vagy különböze heteroatemof a kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választva. A heteroaril-csoportokra példák a legalább egy niixogőnatomot tartalmazó esc portok, mint a plrrold-, imidazoiil-, pirazolil-, izotiazolíi··, tiazolil-, izoxazölil-, oxazolil-, triazolil-, tiadíazolrl”, plridil-, pírazinil-, pirimidil-, kinolíi-, izokiuolil-, kinoxalinll-, índolíl-, benzoxudlaxolll-, karbazolilesopert, továbbá a nitrogénatomot nem tartalmazó csoportok, melyek közül példaként említhetjük a íiem!-, beaz.otieml- íűril-, benzoíűril- vagy píranil csoportot.
Az araitól (arilaíkil) kifejezés előnyösen olyan csoportot jelent, amelyben az aríl- és az alkílcsoport a fentiekben megadott; az arilalkilc-soportokra példaként említjük a benzil-, feseti!-, temlpropil- és fenilbu.tilcsop0rt.0t. Az aril-karhonil kifejezés előnyösen egy olyan csoportot jelent, amelyben az arilesoport a fentiekben megadott, például fenrikarboail-csoport.
Az alkiíamino és díalkiiamino kifejezés előnyösen egy olyan csoportot jelöl, amelyben az alkilesoport a fentiekben megadott, például metilami.no-, etiiauűno-, dimetilamino-, dietilamino- vagy (raeűiXetiljammo-csoport.
A j elen leírásban továbbá a (CFb),: csoport. (ahol 1 jelentése egy egész szám, ami az n, n\ n, p, p·, pb s, sj sí! és q,,if fentiek szerinti jelentésével bírhat), jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénbidrogén-íánc, ahol i adja meg a szénatomok számát.
A. jelen találmány tárgyát képezik továbbá a (F) általános képletü vegyületek, azok rácéra 5 és enantiomer formái, illetve ezek tetszőleges kombinációi képezik, ahol a képletben
Aa jelentése -ChL- vagy -€(O>; jelentése -S~ vagy -NH-;
Rh és Rá jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C, -Q alkil-, Cj-Cfr bicikloalkil-csoport, amely adott esetben egy vagy több megegyező vagy különböző Cs~Cs 10 aikilcso-porttaí helyettesített, vagy -(CHag-X képletü csoport, ahol
X jelentése amino-, Cj-CÓ, alküamiao-, dílCrC<.ál'kil)arainö-, C3-C? cíkioalkil-, adsmantil-, beterodkloalkil-, aril-, aril-fcarhonil- vagy heleroaril-csoport, vagy (a) vagy (h) általános képletü csoport, amelyeknél r és r’ jelentése 1 vagy 2, továbbá ahol a C3-C? cíkioalkil-, heteröeikloalkíl-, aril- és beteroaríí-csoportok adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztbnmssel helyettesítettek a következők közül választva; -(CHÁr’-X-Y’ csoport halogénatom, oxo~, ráíró-, dano- amino-, (&-€<$ alkihammo- és di(Ci-€s alklljamiso-, hidroxtl- és N3 csoport;
X’ jelentése -0-, -S-, -€(Ö)-, -0(0)-0-, -NH-C<0)~, -NH-SO2- vagy egy kovalens kötés; Y* jelentése CÓ-Cs alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő·
2Θ halogénatommai helyettesített; hetemaril- vagy ári I.- vagy heteroclkloalkll-csoport, amely adott esetben, egy vagy több azonos vagy eltérő szub-sztituenssel helyettesített a következők közöl választva: Cj-Ce alkí-Ι-, CrCU alkoxícsoport, halogénatom, nitro.ciano-, ami.no-, CF3, OCF3, hidroxíl-, W, (Cí-Q alkil lattá no és di(Cj-C§ alklljammo-csöport;
n jelentése O-ó értékű egész szám és n‘ jelentése 0-2 értékű egész szám; vagy
Rh és R2 együtt a kapcsolódó nitrogénatommal. együtt egy heterocikloalkil-, beterobícikloalkilvagy (c), (d), (e) vagy (í) képletü csoport, ahol az Rh és R!? által együttesen kialakított csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztitaenssel helyettesített
3ő a következők közül választva:
-(CH2VX-V\ 0x0-, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, cianoesoport;
XK jelentése -O-, -Cíö)-, -€(O}~0- vagy kovalens kötés;
Y jelentése Cs-C<; alkil- anáno-, <C.rQ alkiljsmino-, dl(CrC;; alkiljamino-, C^-C? cíkioalkil-, heterocikloalkil-, artlalkilcsoport, vagy -aril- vagy heteroarll-csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző sxnbszüíuenssel helyettesített a következők közöl választva: Cj-Csalkil·, Cj-Q alkoxl·, (C;-Ce aikil)karbonii-csoport, halogénatom, hidroxil-, nitto-, cíano-, €F.\ OCF3, amino-, (€ι-€<> alkíljamino- és dKCj-Cé alkiljamino-osoport; vagy (a) általános képietö csoport, ahol r jelentése 1 vagy 2, vagy (g) képietű csoport;
n” jelentése (M értékű egész szám;.
Rh jelentése -(CHsjp-Ws-CC^p-Zj csoport, ahol
Wj jelentése kovalens kötés, -CH(ÖH}~ vagy -€(())-;
2a jelentése C?~C& alkil·, adamantii-, aril·, beteroaríl-csoport vagy (a) vagy (b) általános képleté csoport, ahol r és r‘ jelentése 1 vagy 2, vagy (h) képietö csoport, ahol az lö arilesoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közöl választva:
-(CHjjp-V3-Y3 csoport, haiogénatom, nitro-, dano-, N3, hidroxilcsoport;
Va jelentése -0-, -S-, -C(Q)~, -0(0)-0-, -SO2- vagy kovalens kötés;
¥3 jelentése Cí-Cö alkiicsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, ami»-, (Ci-Cs alk.íl)amin.o-,-di{€i~C<$ alkil)amino~, fenilkarbonilmet.il·, heterocikloalkil· vagy arilcsoporttal helyettesített;
p, p* és p” jelentése egymástól függetlenül 0-4 értékű egész szánt;
Rh jelentése -(CFhX-R”-* csoport, ahol
Rb4 jelentése hetorodkloalkil-csoport,. amely legalább egy nitrogénatosnot tartalmaz, és 2Θ adott esetben CrQ alkilcsoporttal helyettesített; heleroarit-csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz és «dórt esetben Cj-Cg alkilcsoporttal helyettesített; vagy -NWctQWk általános: képietö csoport, ahol
W4 jelentése hidrogénatom, Cs-C® alkil- vagy 'C3-C? cikloalkilcsoport;
W'4 jelentése -(CH^Q^A csoport; ahol
Q4 jelentése kovalens kötés, -CH2-CH(ÖH)-(CfÍ3jr{Oji-[CH2.]é vagy -C(O)~O~ csoport;
ahol t, t! és t” jelentése egymástól .függetlenül 0 vagy 1;
jelentése hidrogénatom, CrG alkiicsoport; C3-C7 cikloalkilcsoport; heteroarilcsoport;.
arilesoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal 30 helyettesített a következők közül választva: csoport, hiároxilcsoport, .halogénatom,, nitro-, cianocsoport; ahol V4 jelentése -0-, -S-, -NB~€(O)- vagy kovalens kötés,
Y4 jelentése Ch-€<5 alkllcsoport, amely adott esetben difCi-C^ alkiljaminocsoporttal vagy egy vagy több azonos vagy különböző fealegénaiommaí helyettesített; amino-; (€-€<;
3S alkil)amino-; difCi-Cö alkil)ammo~; araikik; hettxocikloaikil-csoport;
V ί· «
ΙΟ q” jelentése 0-4 értékű egész szám; vagy
Z; jelentése egy (a) általános képletu csoport, ahol r jelentése 1 vagy .2; s és s' jelentése egymástól függetlenül 0-6 érteke egész szám;
vagy a vegyüietek gyógyászati! ag elfogadható sói.
A jelen találmány egy sajátságosabb tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (I) vagy (f) általános képietű vegyüietek vagy azok gyógyászati lag elfogadható sói, amelyeknél A jelentése -C(O)- csoport.
A jelen találmány sajátságosabb tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (I) általános képletu vegyüietek, vagy győgyászatiiag elfogadható sóik, amelyeknél az X jelentéseként szereplő clkloalkilcsoport jelentése clfclohexil- vagy cifcloheptil-csoport, •az X jelentéseként szereplő heteroeikioalkil-csopört jelentése a piperidín-, pirrolidin-, tiazoHdin-, morfolin- és tetrahidrofiofén-csoport közül választott;
az X jelentéseként szereplő ariicsoport jelentése fenil-, naffíl- vagy tluorenílcsoport; az X jelentéseként szereplő árit- vagy aríi-karhonil-csoport jelentése fenilcsoport; az X jelentéseként szereplő heteroaril-csoport jelentése a pírldin-, imídaxol-, tíofén-, indok, karfeazol- és ízofcinolincsoport közül választott;
az Y* jelentéseként szereplő heteroaril-csoport jelentése az oxazol- és imídazolcsoport közül választott;
az ¥' jelentéseként szereplő ariicsoport jelentése fenilcsoport;
az ¥' jelentéseként szereplő heterocíkloaikíl-csoport jelentése piperazinesoport, az Rj és Rj csoportoknak a kapcsolódó nítrogénatonunal együtt alkotott jelentéseként szereplő heterocikloalkíl-esopört jelentése a piperidín-, píperazin-, diazepán-, tiazolídín- és morrblincsoport közül választott;
az Y jelentéseként szereplő clkloalkilcsoport jelentése ciklopeníü- vagy ciklohexilcsoport;
az ¥ jelentéseként, szereplő beterocikioalkil-csoport jelentése a piperidin-, pirrolidin és morfoiincsoport közül választott;
az Y“ jelentéseként szereplő araiki!- és ariicsoport jelentése, ebben a sorrendben, benzilcsoport és fenilcsoport;
az Y jelentésében szereplő bet eroaríi-csoport jelentése a pírldin-, pirazí»-, furán- es tioféncsoport közül választott.
A jelen találmány még sajátságosabb tárgyát jelentik azok a fentiek szét inti (I) általános képiéin vegyidetek vagy gyogyászatibg elfogadható sóik, amelyeknél a Z3 jelentéseként szereplő ariicsoport jelentése fenil- vagy naftilcsoport;
a Z3 jelentéseként szerepló heteroaril-csoport jelentése a benzofojtiofon és henzolhjferán-csoport közül választott;
az ¥3 jelentéseként szereplő hetemeikloalkil- és arilcsoport jelentése, ebben a. sorrendben, plrroüdln- vagy feni lesöpört.
S A jelen találmány még sajátságosabb tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (i) általános képletű vegyületek vagy gyögyászatiiag elfogadható sóik, ahol az RA jelentéseként szereplő heterocikloalkll-csoport jelentése a piperazsn-, pipettám-, morfolm- és pirroliáincsoport. közöl választott;
az KA jelentéseként szereplő araik!lesöpöri, amely adott esetben heterocikloalkilö) -csoporttal helyettesített, jelentése benzilcsoport;
az RA jelentéseként szereplő heíeroarn-esoport jelentése inridazo le söpört; a Z,4 jelentéseként szereplő CyO? ciklóaikílesoport jelentése ciklopropil-, cífclobutrl-, eiklöpentil--, ciklohexil- vagy elkloheptilcsopori, a Z4 jelentéseként szereplő beteroaríi-esoport jelentése a piridin-, tiofén-, índol- és füráncsopötl közül választott;
a Z4 jelentéseként szereplő arilcsoport jelentése fenik vagy naftilcsoport; az ¥4 jelentéseként szereplő araikilcsoport jelentése'benzílcsoport; az Y4 jelentéseként szereplő heterocikioalkibesopört jeíentése pírrolídíncsoport, a W4 és WA jelentéseként szereplő araikilcsoport, amely heteroeikloalkií-csoporrtal.
helyettesített jelentése benzilcsoport.
A jelen találmány előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (Ϊ) általános képletö.
vegyületek vagy gyögyászatiiag elfogadható sóik, amelyekben A jelentése -Ü(O)~ és R? és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Cj-C« alkilcsoport vagy -(-CH2)a-X -csoport, ahol
X jelentése amino-, éi(aíkil)am.mo-, aá'amantil-, ciklohexil-, clkloheptil-, píperiáin-, morfolin-, paroliéin-, fenil-, piridin-, imiéazoí-, tiofén-, Indok, karbazolcsoport, amelyadott esetben 1-6 szénaíomos aikil csoporttal helyettesített, vagy (a) vagy (b) általános képletö csoport, ahol r és r! jelentése 1 vagy 2, ahol a piridin-, pírrolidin- és fenü-csoportok adott esetben egy vagy több -azonos vagy különböző sznbsztitoenssel helyettesítettek a következők közül választva: -(CIAA-X'-Y’ csoport, halogénatom,
0x0-, amino- és difCrCa alklljammo-esoport;
X* jelentése -O-, -S-, -00)-0--, -NH-C{0|-, -HH-SO2- vagy kovalens kötés;
¥' jelentése Cj-Cg. alkik, oxazol-, fenilcsoport, amely adott esetben Cs-CA aíkil- vagy píperazincsoporttal helyettesített, amely adott esetben Cv-íA aíkil csoporttal helyettesített; vagy « *·*·>
* ♦ ' *«·»
Rj és R? a kapcsolódó nítrogémtommaíegyütt pípsridin-, piperazin- és diazepán-, tiazohdin-, morfolincsoportoí vagy (c), (d), (e) vagy- (1) képletű csoportot alkot, ahol az. R? és R2 együttes jelentéseként szereplő csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző -{CHsX-X’ÚY* sznbsztitoenssd helyettesített, ahol
X jelentése -C(Ö)-, -C(O)~O- vagy kovalens kötés;
YK jelentése Cj-Cg alkil- di(^kil)amino·-, ciklopeníil-, cíkfohefol- piperidin-, pirrolidmmorfoiin-, benzíl-, pirídin-, pirazin-, forán-, tíoféncsoport, vagy fenílesoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: Cj-Cc alkil-, Cj-Cg alkoxi-, (Ο,-Οό alkíl)-karbonil10' -csoport és halogénatom, vagy Y!S jelentése (a) általános képletű csoport, ahol r jelentése 1, vagy (g) képletű csoport.
A jelen találmány előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (I) általános képleté vegyületek vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik, amelyben A jelentése -€(<})- és R3 jelentése -(CHjjp-Ws-lCHsj^Zs csoport, ahol
W3 jelentése kovalens kötés, -CB(ÖH)- vagy -C(O)-;
Z3 jelentése Cr-€s alkil-, fend-, nafol-, benzoföjttöfén-, benzofbj&ranil-csoport vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol r jelentése 1 vagy 2 és r'jelentése I, vagy (h) képletű csoport, ahol a rendcsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következek közül választva: -(CHaV-Vs-Y3 csoport, halogénatom, ráíró- és cianoesoport;
V3 jelentése -O- -S~, -C(Ö)-, -0(0)-0-, -SCö- vagy kovalens kötés;
Y3 jelentése Ci-Cj alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző hafogenatommal helyettesített; amino-, di(Ci-Cs alkil jamino-; fenilkarboniimetíl--; pírrolidin- vagy féniicsoport;
p, p' és- p” jelentése egymástól függetlenül 0-2 értékű egész szám.
A jelen találmány előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (Γ) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik, amelyben Aa jelentése -C(O)- és az Rj, Rj,
Rj es Rj csoportok jelentése megegyezik a .megfelelő Rj, Rj, R3 és R.s csoportok fentiek szerinti jelentésével.
A. jelen találmány előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik, amelyeben A jelentése --0(0)- és R,> jelentése -(Cifojs-R'j csoport, ahol
R* j jelentése piperidlngyürü, amely adott esetben bemilc-soporttaí helyettesített;
piperazmgyörü, amely adott esetben benzi lesöpörted helyettesített vagy -NW4W4 csoport, ahol
Xj XX » φ
W.1 jelentése hidrogénatom vagy Cj-Cg alkilcsoport;
Wh jelentése -.(CHílrCk-^ csoport; .ahol
Q4 jelentése kovalens kötés, -CH2-CH<0H}-, -CH2-CH(OH}-CH2~O-5
-ÜHrCHCOHVCB,--, -CH2~CB(0H>CH2-0-CH2- vagy -C(O)O~ csoport;
Z4 jelentése hidrogénatom, C$-Cs alkilcsoport, amely adott esetben C;~Cö aíküxl·, C$~Cs alkíltio-, CrCs alkildiíio- vagy egy vagy két hidroxiicsoporttal szubsztituált; C2-Cé afken.il·; C2-C$ alkinil·; clklopropílcsoport, amely adott esetben alkoxikarbonil· -csopöíttal helyettesített; dkloöutíl-, eilclopendfcsoport, amely adott esetben hidroxialkil-esoporttal szubszthnáh; ciklohexilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített; ciklohephl-, ciklohexenil·, adamantíl·, piridm-, íicfén-, indok, túrán, nahllcsoport; feni lesöpört, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesíted a következők közül választva;
-<CH2)s«-X4-Y4 csoport, hidroxiiesoport, halogénatom és cianocsoport; ahol
X4 jelentése -ö~ vagy kovalens kötés;
Y4jelentése Cj-Q alkílcsoport, tiifC'.-Q Aíljamino- vagy ptrrolidmcsoport.
A jelen találmány nagyon előnyös tárgyát képezik azok a. fentiek szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése ~€(O}-, Y jelentése -NH- es Rí és Rs jelentése egymástól függetlenül CrCs alkilcsoport;
R3 jelentése -{CH2^-W3~<CH2)P*~Z3, ahol
W3 jelentése kovalens kötés, Z3 jelentése fenilesoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző szuhsztííuenssel helyettesített -<<H2)P»AVY3. csoport és halogénatom közül választva;
V3 jelentése -0- vagy -S-; és Y3 jelentése C{-C« alkilcsoport; p, p' és p“ jelentése 0;
R4 jelentése -(Cldj),-R'Y csoport, ahol
R'h jelentése -NW4W4 általános képletű csoport, ahol W4 jelentése hidrogénatom vagy €j-C« alkilcsoport;
Wh jelentése -(€H2);rQ4bfo csoport; ahol Q4 jelentése kovalens kötés;
3ö Z4 jelentése hidrogénatom, Cj-Cg alkilcsoport, amely adott esetben hidroxii-, C3-C?
clkloalkíl·, heteroaril· és arilcsoporttal helyettesitett, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző -{CH2}<-WY4 csoporttal helyettesített; ahol
Y4 jelentése -0- vagy kovalens kötés;
Y,: jelentése CrCk alkil· vagy dí(Cr€s aíkil)annno~esoport;
* X q” jelentése 0; s jelentése 2-4 értékű egész, szám és s’jelentése 1. vagy 2 értékű egész szám.
Nagyon előnyösek azok a vegyületek, ahol a C3.X7 cikloaíkílcsoport jelentése ciklöpenth· vagy eiklohexí lesöpört, a heteroaríf-csoport .jelentése piti dincsoport és az árucsoport jelentése rendcsoport;, továbbá a lém! vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik.
A jelen találmány előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (Γ) -általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben As jelentése ~C(O)-, Ya. jelentése -NH-, csoportokJelentéseivel, -az R j, R'2 és R 3 esopoítokjelentése megegyezik a megfelelő Rí, R> és R3 csoportok lentiek szerinti jelentésével, és 8Λ> jelentése-(€H2)S-R”4 általános képleté csoport, ahol
R’á jelentése -NW4WN csoport, ahol;
W.i jelentése hidrogénatom vagy Cj-Q alkilcsoport;
W’4 jelentése -(CfbX'-Q.^ csoport;
Q,; jelentése kovalens kötés;
1$ Xd jelentése hidrogénatom, Cr-Cs alk.il» C3-C7 cikloalkil-, heteroanl-, árucsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző -(0-¾)^-V4-Y4 csoporttal helyettesitett;
Vfí jelentése -O- vagy kovalens kötés;
Y4 jelentése Cx-Cs alkil- vagy d:i(CrQalki!)ami no -csoport;
q jelentése 0, s jelentése 2-4 közötti egész szám, és s‘ jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám.
Még előnyösebben a C3-C7 cikloalkilcsoport jelentése ciklopentíl- vagy cíklohexílcsoport, a heteroaril-csoport jelentése pitidinesoport és az arUcsoport jelentése fenilcsoport; továbbá a fenti: vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A jelen találmány nagyon előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -€(0)~, Y jelentése kénatorn és
Rt és Rj jelentése egymástól függetlenül Cj-Cg alkilcsoport;
R3 jelentése -(CHjjp-WsACI-bjp'-Xs, ahol
W3 jelentése kovalens kötés vagy -C{O>-, Z3 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy 30 több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: -(CHOpY'v-Yd és halogenatom, Y3 jelentése ~0~ vagy kovalens kötés; és Yj jelentése Ci-Cg alkilcsoport vagy ái(Ci--Cé alkil)amino~esoport; p jelentése 1, és p* és p” jelentése ö;
R4 jelentése -{CH2)S~R4 csoport, ahol .55 RX-i jelentése -NW4W4 csoport, ahol
Í3 •A »♦
W4 jele/táe hidrogénatom vagy Cj-Q. alkilesoport;
W’4 jelentése -í€fel2)S'~Q4-Z4 csoport, ahol <A jelentése kovalens kötés;
Z4 jelentése- hidrogénatom, Cj-Cs alkil-, heteroard-,, arilcsoport, és 5 s jelentése 2-4 közötti egész szám, és rí jelentése 1 vagy 2 értékű .egész szám;
továbbá nagyon előnyösek azok a vegyületek, ahol a heteroaril-csoport jelentése piridincsoport és az arilcsoport jelentése fendcsoport; vagy a fenti vegyületek gyógyászati lag elfogadható .sói
A jelen találmány nagyon előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (1) általános lé képletü vegyétek, amelyekben As jelentése -C(O)-, Ya jelentése kénatom és az Rb, Ab, Ró és
R4 csoportok jelentése megegyezik a megfelelő R}, R2, R3 és R? csoportok fentiek szerinti jelentéseivel, és A jelentése -C(O)- és Y jelentése kénatom.
A jelen találmány előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyekben A jelentése -€H2~, Y jelentése -NH- és Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül C'rCs alkilesoport; R3. jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző Có-Cis alkoxicsoporttal helyettesitett; R jelentése -(CH2);;-R4; R”4 jelentése -NW4WU; W4 jelentése Cj-Cg alkilesoport; W 4 jelentése -ÍCB2)S-Q4~24 csoport; Q4 jelentése kovalens kötés és Z4 jelentése pirídincsoport; vagy a fenti vegyületek győg-yászatilag elfogadható sói.
A jelen találmány előnyös tárgyát képezik azok a fentiek szerinti (Γ) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható· sóik, amelyekben Ivekben A« jelentése jelentése -CH2-, Ys jelentése -NH- és Rb, Rb, R.3. és Rb csoportok jelentése megegyezik a megfelelő R>, R-2, R? és R4 csoportok fentiek szerinti jelentéseivel, és A jelentése -Cfí2- és Y jelentése -NH-.
A jelen leírásban -> * szimbólum adja meg a gyök kapcsolódási pontját. Amennyiben a gyök kapcsolódási pontja nincs megadva, ez azt jelenti, hogy a kapcsolódás létre jöhet a kérdéses gyök bármelyik kapcsolódási helyén.
Az A, Y, Rí, R2, R3 és Rt csoportok jelentésének megfelelően a találmány szerinti vegvületeket előállíthatjuk az alábbi A) - H) reakcióvázlatokban ismertetett folyadékfázisú eljárásokkal
A. Az,Alj;gal^l^^M^cnntielőallífás
Azokat az (íi általános képletü vegvületeket, amelyeknél Y jelentése -NH- és A jelentése -C(O)-, az A.) reakcióvázlatban Ismertetettek szerint állíthatjuk elő.
Az A) reakcióvázlatban az (1) képletü 4-.fIuor-3-«itrobenzoesavat egy primer vagy szekunder aminnal kapcsoljuk egy kapcsolószer, mint diizopropdkarbodiimid, dieiklobexllkarhodhnúd jelenlétében, 1 -hidroxd-benzotriaxollal (HOBt) vagy anélkül, inért szerves oldószerben, mint metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban, a környezet hőmérsékletén, 3-24 órán át, és így kapjuk a megfelelő (2) -általános képletű anűdoí. A Suorozott (2) általános képletű származékot primer aminnal kezeljük egy szervetlen bázis, mint-cézium- vagy kálium -karbonát jelenlétében> egy mert szerves oldószerben, mint di-metílformamidban vagy acetoratrilben, 20-70- C hőmérsékleten, 2-16 órán át, és így kapjuk a (3) általános kép-letű vegyületeket. A (3) általános képletű vegyületek nitro funkciós csoportját ón-kloríd-dihidrátt^ végzett kezeléssel redukáljuk egy inért oldószerben, mint etií-acetáthan vagy dímetilformamidbau, 60-80 <γ€-οη, 3-15 érán át, vagy katalitikus hidrogénezéssel '10 %-os szénre felvitt palládium jelenlétében egy mert oldószerben, mint metanolban, eíanolban, etillé -aeetátban vagy ezek keverékében, 18-25 eC-on, 2-8 órán át, és így kapjuk a (4)- általános képletű dianiUnvegyüieieket. A (4) általános képletű vegyületeket ezt követően izoíiocianáttal reagákaguk gyantához kötőd vagy gyantához nem kötöd kapcsolószerrel, mint dűzopropílkarbodűnuüdel vagy dieiklohexllkarbodiimiddeí vagy N-m^ileiklohexiítebodnmid-N-metd-pohsztirolgyantávai egy inért oldószerben, mint
Ί5 tetrabidrofbráoban, metilén-kloridban vagy kloroformban 20-70 °C hőmérsékleten, 2-72 órán át, és így kapjuk az (5) általános képletű származékok Alternatív módon a (4) általános képletű származékokat izotiocianáttal kezeljük egy inért oldószerben, mint..tetrahidroftaánban, metiléö-kloridban vagy kloroformban, a kapott dokarbamid vegyüietet metil-jodiddai kezeljük egy poláros oldószerben, mint «tartóiban, 3-24 órán át, 20-70 °C-on, és Így kapjuk az (5) általános képletű vegyületeket.
Al. példa; N,N-Diizobntil-i-(3-{metil(2~pírídin-l-iietii)aminolpropií)-2-((3,4,5-trnnet.oxifenii)arninej-lH-benziniidazo1-5-karboxams.d-hidroklorid [lásd (PAj) képlet]
1. lépés: 4-Fhaor-N, N-dilzobotll-d-nitrobenzamíd
Diizöpropilkarbödümidet (13,8 ml, .1,2 ekv.) adagolunk 4-fluor-3-nitrobenzoesav (15 g, 1 ekv.) THb-ben (150 ml) készült oldatához, A keveréket 3 órán át kb. 20 C-on keverjük, majd diizobutilaminí (12,9 ml í ekv.) adagolunk, 15 órán át kb. 20 °C-on végzett keverést követően a reakeíókeveréket csökkentett nyomáson, 40 °€-on bepároíjuk. A maradékot felvesszük dikiórmetánban (290 ml) és vízben (70 ml). Dekantálást és extrahálást követően az egyesített sz-erves fázisokat sós vízzel mossuk, majd Na^SCk felett szárítjuk, -csökkentett nyomáson, 40- °€-ο« bepároljuk. Szilikagéien végzett fiash-k-romatográfiás tisztítással (eluens; heptán/etil-acetát 8:2) kapjuk a kívánt vegyüietet sárga szilárd anyag formájában (13,8 g; 63%os kitermelés).
MS/LC: Molekulatömeg (továbbiakban: Mi.) számított 296,3; m/z =- .297,2 (MHv), Olvadáspont 47° C.
, *♦*·*♦;;·
2.. lépés.: H,N-Duzobuöl--4-((3~(meül(2-piri-din-2-iletil>mino]propíÍ}amlno)~3-nitrobenzamád
4-Fluor-N,N-diizobutll:-.3-mtmben2amid (2,07 g, 1 ekv,), N-(2-piridin-2-iletíl')propán-í,3-d'iamin (1,6 g, 1,2 ykv.) és cézium-karbonát «5 g, 2 ekv.) acetonítriiben. (70 ml) készült keverékét refluxáltatás mellett 3' órán át melegítjük, majd csökkentett nyomású», 40 °C~on töményííjüfc. A maradékot felvesszük, diklőrmetánban (100' ml) és vízben (40 ml). Dekantáiást és extrabálásí követően az egyesített szerves fázisokat sós· vízzel mossuk, majd NasSO* felett szárítjuk, csökkentett nyomáson, 40 °C«qb töményitjük, Szílikagélen végzett flash-kromatográfiás tisztítással (eiuens: í 00· %-os dlklórmetántól 8:2 arányú diklórmetán/metanol lö elégyig) kapjuk a kívánt vegyületet sárga olaj formáiban (3,1 g: 92 %-os kitermelés).
MS/LC: Mt. számított:::: 469,6; m/z ~ 470,3 (MH+),
NMR (¾ 400 MHz, .DMSO-d«); § 0,79 (m, 12H), 1,75 (ta, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, 3J = 6 Hz), 2,71 <í, 2H, 3> í Hz), 2,87 (t, 2H, 7 Hz), 3,19 (d, 4H, 3> 7
Hz), 3,33 (m, 2H), 7,01 (d, IH), 7,10 (m, IH), 7,23 (d, IH), 7,50(m, IH), 7,60 (m, IH), 7,99 (s,
1H), 8,41 (m, i H), 8,59 (ί, 1H, *3-5 Hz).
3. lépés. 3-Amiso-M,N-düzöbutil-4~{{3-(metil'(2-pirídin-2-íletH)amino]proptl)amíno)benzamid
N,N-Dlizd>«tiÍ-4-({3'-{metM2-pirld'ín-2ríletil)amino)propíI)amino)~3-nítróbenzamid (2,9 g) etil-aeeíát/eíanol keverékben (100 ml) készült oldatát és 10 %-os szénre felvitt palládiumot (290 mg) adagolunk együttesen egy auíoklávba. 7 órán át végzett keverést követően, amit hidrogén atmoszféra alatt (3 bar) végzünk, ceíit ágyon végzett szűréssel elválasztjuk a katalizátort, majd a szörletet csökkentett nyomáson, 40 '3C-o« töményitjük, és igy kapjuk a kívánt vegyületet olaj formájában (2,5 g, 92 %-os kitermelés).
MS/LC: Mt, számított!~ 439,6; m/z ~ 440,3 (MH-)
2.5 NMR (¾ 400 MHz, DMSG-de): A0,77 (ni, 12H), 1,71 (m, 2H), 1,90 .(m, 2H)S 2,22 (s,
3H), 2,47 (m, 3H), 2,70 ít, 2H, 77- 7 Hz), 2,87 (t, 2H, <7- 7 Hz), 3,0 (m, 2H), 3,17 (d, 4'H, 3>
7,5 Hz), 4,62 (:s, 2H)„ 4,71 (s, IH), 6,33 (d, IH), 6,50 (d, IH), 6,57 (s, IH), 7,15 (m, IH), 7,25 (d, IH), 7,63 (m, IH), 8,45 (m, IH).
4. lépés: Ν,Ν-Duzübutí 1-1-13-(mef.íl(2-pírítBn-2-i.letil)aminoJpropil j-2-((3,4,530 -trímetoxifeml)aminoj-lH-benzimíd.azöl-5-karboxamid-bídrokíoríd
3,4,5-Trí:metoHfemÍJzotlocianár (27 mg, 1,2: ekv.) és N-metilcíklobexilkatbodnmid-N-metil-poíisztímlgyantát (Novabloohem termék; töltet: 1,69 mmol/g, 236 mg, 4 ekv.) adagolunk egymást .követően 3-amino-N,N-d»zobutil~4~({3-(metil(2-pirldin-2-iletií)aminojpropil jamlno)benzamid (48 mg, 1 ekv.) tetralúdroforánban (2 mi) készült 35 oldatához. A keveréket refluxáltaíás mellett 18 órán át melegítjük, majd a környezel hőmérsékletére kötjük és aminom-etil-polisztirolgyantál (Novabiochem tennék, '2 ekv.) adagolunk. 4 órán át a környezet hőmérsékletén végzett keverést követően a keveréket fiit szűrőn szűrjük es a szürletet csökkentett nyomáson,. 40 c' C~on íöménylíjük. A maradékot etil-éterben oldjuk és etil-éterben készült IN HCl-oldatot adagolunk csepegtetve, és igy kapjuk a kívánt dm szerinti vegyületet hidroklorídső formájában (80 mg, 89 %~os kitermelés).
MS/LC: Mt számított:::: 680,8; m/z ~ 631,4 (MHv).
NMR (¾ 400 MHz, DMSG-dé): § 0,66 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 2Ή), 2,49 <m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,01-3,72 (m, 10H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, OH), 4,58 (1, 2H, 7 Hz);
6,93 (s, 2H), 7,30(m, 2H), 7.60 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,82 (d, IH), 8,1.2 <m, IH), 8,67 « IH),
11 ,2 is, IH). 11,7 (s, 1 Η), 13,0 (s, 114)
A2. példa: I {3-(Benzi.l(niet il)aminojpropd}-2-((3.5-dimetoxífemÍ)amino]-N,N· ^diizo1sutíi-lH-ben23.mjdazol~5-kad>öxamíd-hí'dFoldorid (lásd (ΡαΗ képlet)
1. lépés, 3-Ammo-4-({3~(benzíl(m<il)amíno]propíl)ammo)-N,N-dH2obuíil-benzamid:
Ón-kíond-dihidrátot (3,58 g, 5ekv.) adagolunk 4-((3-(benzil(mefil)amino]propiljamino)15 -N,N-dnzöbuál-3-mfi'obenzandd (1,44 g, az Al. példa szerinti eljárásnak megfelelő előállítva)., etil-acetátban (40 ml) készült oldatához. A keveréket, refluxáítatás mellett 7 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre, kb, 20° C-ra hűtjük, és· telített vizes NaHCCb-oldatra öntjük. Dekantálást és eíil-acétáttal végzett extrahálást, kővetően a szerves fázisokat egyesítjük, sós vízzel mossak, nátrium -szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson, 40 °C-on töményítjük.
Szilikagélen flash-kromatográfiásan végzett tisztítást követően (elcens: diklórmetm/metanot::: 95:5) kapjuk a vegyületet hab formájában (1.96 g, 78%-os kitermelés).
MS/LC: Mt. számított = 42.4,3; m/z ~ 425,3 (MH+).
NMR (’H, 400 MHz, DMSO-d«): S 0,77 (m, 12H), 1,78 (m, 214), 1,90 (rm 2H), 2,1.2 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 3,06 (t, 2H, 7 Hz), 3,17 (d, 4H, </=== 7,5 Hz), 3,48 (s, 2.0), 4,61 (s, 2H),
4,72 (s, IH), 6,38 (d, IH), 6,51 (m, IH), 6,59 (s, IH), 7,19-7,30 (m, 5H).
...lépés; 1 - (3-:[Benzi.l(metil)amino]:propil I-2-((3,5-dimetoxi fenil)· amino]-N,N-díizöbutÍl-1 H-benzimi dazo I - 5-karboxami d-hldrokl orid
3,4-Dímetoxifemlízotiodanátot (35 mg, 1,2 ekv.) és N-mefiiciklobexiik.arbodíimid-N-metíl-polisztirolgyantát (Novabiochem. termék; töltet: 1,69 mmol/g, 355 mg, 4 ekv.) adagolunk egymást követően 3-anüno-4-((3-[benzil(metíl)amíno;]propiÍ)amino)-N,N-dÍízobntílbenzamid (65 5 mg, 1 ekv.) tetrahidro&ránban (2 ml) készült oldatához. A keveréket refluxáítatás melleit 18 órán át melegítjük, majd a környezet hőmérsékletére hütjük és aminometil-pölísztirolgyantát (Novabiochem termék, 2 ekv ) adagolunk 4 órán a környezet hőmérsékletén végzett keverést követően a keveréket fiit szűrőn szűrjük es a szúr letet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szűrjük.
A. kapott maradékot etil-éterben oldjuk és etil-éterben készüli 1N HCl-oldatot adagolunk «Μ csepegtetve, és igy kapjuk a kívánt vegyületet hidrökkírídsó formájában (81 mg, 92 %-os kitermelés).
MS/LC: Mi, számított ~ 585,3; m/z~ 586,5 (MM+)
NMR (*H, 400 MHz, DMSO-d6): Ő 0,8:5 t®, éli)., 0,92 (m, ÓH), I,85 (m, IB), 2,05 (m,
IH), 2,28 <m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,08-3,3: (m, 6H) 3,78 (s, 6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,50 (m,
2H), 6,42 ($, IH); 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, IH), 7,22-7,64 (m, SH), 10,98 (m, IH).
A következő vegyületeket az A) reakcióvázlathan leírtak szerint állítottuk elő, hasonlóan az N,N-djizobutil-l-{3-[m<íl(2-píríáin-2-iletil)aniínoJpropH)-2-[(3,4,.5:-trimetöxjienii)ai«ino]-iH-henzinüdazoi-5-karhoxannd vagy 1 - {3-|benzil(metíl)ammojpro.pil )-2-((3,5W -dímetoxífenil)amino3-N,N-düzob«til-lH-benzímid:azoI-5-kaí.boxamíd előállításánál leírtakhoz, így kaptuk az (ÍA) általános képletü vegyületeket, ahol Rj-R-jN jelentése egy (?) vagy (j) képletü csoport és R3 jelentése az (1) - (39) általános képlett? csoportok közöl választott, és R4 jelentése a (40) - (88) képletü csoportok közöl választott (amennyiben R4 jelentésésében egy olyan csoport szerepel, amely szekunder amin végződésű, például propílaminometil végződésű, a vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy a megfelelő N~benzii~származékot szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikusén hidrogénezzük; amennyiben R4 jelentése egy primer amin végződést tartalmazó csoport, például etilamino végződést tartalmaz, a vegyületet ügy állítjuk elő, hogy a. terc-butoxikarbonil.-csoporttal védett megfelelő származékot savval kezeljük).
B„ Á B) reabdóvázhrt szerinti előállítás
Azokat a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknél Y jelentése -Sés A jelentése -C(O)-, a B) reakcióvázlathan ismertetettek szerint állíthatjuk elő.
Amint az a B) reakcióvazlafból kitűnik, a (4) általános képletü diauílinvegyületet kezelhetjük egy tiokarbomldümídazollal (TCD) vagy tiofoszgénnel egy inért szerves oldószerben, mint tetrahldroforánhan, metilén-kiorídhan vagy kloroformban, a környezet hőmérsékletén, 2-17 órán át, és igy kapjuk a (6) általános képletü származékokat. A (6) általános képletü vegyületeket ezt követően alkílezheíjük egy halogénszármazékkal, mint allrilvagy henzll-jodiddal, -bromiddal vagy -kloríddal, vagy egy brómkeioaoal végrehajtott reakcióval egy tercier bázis, mint trietílamfo vagy diizopropíleíilamín, vagy egy gyantához kötött tercier bázis, mint mörtólinometii-poílMtirdgyanta jelenlétében, egy inért szerves oldószerben, mint teíraíddroforánban, kloroformban vagy metilén-klóridban, 20-7CA C-on,: 3-24 órán át A kapott (7) általános képletü iiobeaztaidazol-vegyületeket izolálhatjuk, vagy szilikagélen végzett flashkromatografíilással vagy ágy, hogy a reakciókeverékhez egy polimerhez kötött nukleoíd reagenst adagolunk, mint például •aminometil-pofísztírolgyamát, és « «♦·«
IS egy polimerhez kapcsolt elektronl reagenst, mint példád 4-brómmetiifenoximeíjl·· -poli-sztirolgyaniát, majd szűrést hajtunk végre és a szőriétől bepároljuk .
B1. példa; N,N-DÜ.zobutíl-l-{3-[meül(2-piridin-2-ileríl)amino]propi1}-2-{[2-oxo-2~í3,4,5 -trímefoxifenil)etiljtío)~IH-berizimidazöl-5-kafeöx.an'dd [lásd (Pbí.) képlet] '5 1. lépés: NíN-Díizobutil-l-{3-[meríl(2-piridin-2-ileül)anhnojpropül-2-ríoxo~2,3-dihidro-1 H-beuzímidazol-S-karboxanúd
3-Ammo~N,N-diízobutíí-4~((3-(metil(2-piríditt-2-iletií)amino] propil }amino)beuzannd (1,52 g, 1 ekv.) és tíokarbouildiimidazol í'0,74 g, 1,2 ekv.) THF-ben (30 ml) készült keverékét kb. 20° C-on 15 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson és 40 *C-on végzett töményitést követően a kapott maradékot felvesszük diklörmetánhan (80 ml) és vízben (30 ml). Dekantálást és extrahálást követőén az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, majd Ha?SOa felett szárítjuk, csökkentett nyomáson, 40 X-on bépároljuk. Á maradékot sziiikagélen ílash-kromatográfiásan tisztítva (eluens: 100 %~os díklőrmetántóí 8:2 arányú dikiórmotán/metanol 8:2 elegyíg) kapjuk a kívánt vegyöletet vllágosbézs-szinü hah formájában (1,2 g; 72 %~os kitermelés).
MS/LC: Mt. számított ~ 481,7; m/z ~ 482,3 (MH+).
NMR (SH, 400 MHz, DMSO-<U); Ő 0,64 (m, ÓH), 0,91. (m, ÓH), 1,79-2,03 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3-H, ’fe 6,5 Hz), 2,66 ít, 2H, V- 1 Hz), 2,83 (t, 2H, 7 Hz), 3,19 (m, 2H),
3,24 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, 3> 7 Hz.),. 7,05-7,05 (m, OH), 8,43 (d, IFI), 1.2,79 (s, IH).
2 Jépés; Η,Ν-DúzobutiM- (3-[metíl(2~pirídin-2-íleíil)amino}propH} -2-{ [2~oxo-2-(3,4,5~írimetoxiíerűl)etil]tio)-4Hbenzlmidazol-5-karboxamid
Morfbimomeíilpolisztiroigyantát (Novabiocfeem termék, 2 ekv ) és 2~btóm-l~(3,4,5~ -tómetödfemljétanont adagolunk egymást követően N,N-düzobutil-l--(3~[metd(2~pirídm-2~iletíl)amíno]prc5pil)-2~óoxo-2,3-dÍhidro~lH-beazlmidaz€íl-5-karboxamld tetrahidrofuránbau készük oldatához. A keveréket 15 órán áí kb. 20° C-on keverjük, majd tetrahidro&ránt, anünometílpoliszíirolgyamát (2 ekv., Hovabioehem termék) és 4-hrómmetilfénoximetil-polisztirolgyantát (3 ekv., Novahíochem termék) adagolunk. 0 órán át végzett keverést követően a keveréket felt szűrőn szűrjük. A szürleíot csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk, és igy kapjuk a kívánt vegyületet
MS/LC: Mt. számított ~ 08-9,9; m/z ~ 090,5 (MH·*·)NMR(JH, 400 MHz, DMSO-tk): S fed/ (m, OH), 0,91 (m, ÓH), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3HT 2,35 <t, 3H,V = 6,5 Hz), 2,07 (í, 2H, 7- 7 Hz),. 2,85 ít, 2H, V- 7 Hz), 3,08-3,30 (m,
4-H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, ÓH), 4,15 ít, 2H, V- 7 Hz.), 5,09 is, 2H), 7,11- 7,07 (m, 8H), 8,45 (d, IH).
* ο <·
A kővetkező vegyüieteket a B) reakelőváziat szerint állítjuk elő. hasonlóan az N,N-diizobutil-l-(3:-(metíi(2-pírídin-2-iletil)aminojpropín-2~{l2-oxo-2-(3,4,5-trímetoxí-feail)etjntjo|-IH-benzimídazöl~5~k^ri>oxamid előállításánál leírtakhoz. így kapjuk az (ín) általános képletű vegyüieteket, ahol RíR.2N jelentése (i) vagy (j) képletű csoport; R.3 jelentése (89) - (128) általános képletű csoport; és R4 jelentése (129) - (13ő) általános képletű csoport..
Azokat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyüieteket, amelyeknél Y jelentése --NH- és A jelentése -0(0)-, a C) reakrióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő.
A C) reakciővázlaí szerint a 4-fíoor-3-nkrobenzoesavat (8) képlete metil észterré 10 alakíthatjuk át karboxilátsó-képzéssel, melyben szervetlen bázis, mint ntium-hídroxíd-dihidráíoí vagy cézium-karbonátot alkalmazunk a környezet hőmérsékletén, 30 perctől 2 órán át terjedő Időintervallum alatt, egy inért szerves oldószerben, mint tetrahidröfdránban, majd ezt követően dimetílszulíalot adagolunk a környezet hőmérsékletén és a keverést refíuxáltaíás mellett 5-15 órán át folytatjuk. A (8) képletű fluorozott származékot primer aminnai kezeljük egv szerveden bázis, mint cézium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, inért szerves oldószerben, mint dirnetí iformamidban vagy acetonitrilben, 20-70° C hőmérsékleten, 2-lő órán át, és Így kapjuk a (9) általános képletű származékokat. A (9) általános képletű vegyületek nitro-funkciós csoportját redukálhatjuk őn-klorid-dihidráttaf végzett kezeléssel, amit egy Inért oldószerben, mint eril-acetátban vagy dimedlforrnamidban, óö °C-on, 3-1.5 órán át végzünk,.
vagy katalitikus· bidrogénezéssel, amit 1 ö %-os szénre felvitt palládium jelenlétében, egy inért oldószerben, mint metanolban, etanolban, etd-aeefátban vagy ezek keverékében, 18-25 °C hőmérsékleten, 2-8 órán át hajtunk végre, és így kapjuk a (10) általános képletű diamiinvegyüieteket, A (lö) általános képletű vegyüieteket ezt követően izotioeianátial kezelhetjük egy kapcsolószer,, mint diizopropilkarbodiimid vagy diciklohexdkarbodiimid jelenlétében, egy inért oldószerben, mint tetrabidrofuránban, fetrahídroíuránban, metilén-kloridban vagy kloroformban, 2Ö-7Ö °C~on, 2-72 órán át, és így kapjuk a (11) általános képletű származékokat. Alternatív módon a (lö) általános képletű származékokat kezelhetjük egy izöfioeianáttal egy Inért oldószerben, mint tetrahídroturánban, metilén-kloridban vagy kloroformban, majd a kapott fiokarbamid-vegyületet kezelhetjük melil-jodíddal egy poláros oldószerben, rmot etanolban, 3-24 órán át, 20-70 és igy kapjuk a (11.) általános képletű vegyüieteket. A (1 1) általános képletű metil-észfereket eiszappanosíthatjuk egy szervetlen bázis, mint btium-hidroxid-dlhídráf jelenlétében, poláros oldószerek - mint víz és tetrahidroturán — keverékében, 20-70 °C~on, 3-17 órán át. A kapott (12) általános képletű savakat primer vagy szekunder amínokkal kapcsolhatjuk kapcsolószer, mint duzöpropilkarbödhmid, dlciklohexilkarbodnmld vagy karbomldiímídazol jelenlétében, 120
.....
•ί ♦ +
-hidroxll-benzotr iazollal (HOBt) vagy anélkül, inért szerves oldószerben, mint metílén-kloridban, tetrahídroferársban vagy dimetiltbrmamiában, a környezet hőmérsékletén, 3-24 órán ál. A. megfelelő (13) általános képletű amidokat izolálhatjuk, vagy szílikagélen végzett flashfcromatográfiávaí, vagy olyan reakciókeverék adagolásával, ami egy polimerhez kapcsolt s nukleofd reagenst, mini például aminomeíil-polisztirolgyantát és egy polimerhez kapcsolt elektrofil reagenst, mint például metilizotiocianát-poiisztirolgyaníát tartalmaz, maid szőrünk és a szürietet bepároljuk, € 1. példa: 1-(2-((3,5-Dímetoxifeml)amino}-l-'(3-(meíil(2-piridin-2-iletil)aminojpropÍl)-lH-benzímidazoi-5-il)-3-tíén~2-il~propán-l-on (lásd (Pa) képlet]
10- XJépés: Metil 4-fluor-3-nítrobenzoát
Lítium-hidtoxid-monohídrátot (4,5 g, 1 -ekv.) adagolunk kis adagokban 4-lIuor-3-nitrohenzoesav (20 g, 1 ekv,). tetrahídrotűranban (WO ml) készült oldatához. Egy órán át kb.
20° C-on végzett keverést kővetően dimetilszulfátot (10,2 ml) adagolunk csepegtetve a sárga csapadékhoz. A reakcíókeveréket ezt kővetően refluxáttatás. mellett 8 órán át melegítjük, majd csökkented nyomáson, 40 öC~on töményitjűk.. A maradékot diklórmetánban és Na2C0j-mal teiitett vízben oldjuk. Dekautálást és· extrahálást követően az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, nátrínm-szultat felett felett szárítjuk, csökkentett nyomáson, 40 °C-on töményitjűk. A kapott sárga színű szilárd anyagot dielif-éter/peíroléter keverékből átkristályosítjuk, és Igy kapjuk a kívánt vegyüietet világossárga por formájában (lő,7 g, 78 %20 -os kitermelés). Olvadáspont ~ 5W€,
NMR. (5H, 400 MHz, ÖMSO-áJ: S 3,99 (s,3H), 7,39 (m, IH), 8,33 (s, IH), 8,74 (s, Hl).
2. lépés: Meti:M-({3-[metil(2-piridin-2-iletil)ammo}propil|amino)-3-mtro-benzoát Metil-4-fíuor-3-mfrobenzoát (5,08 g, I ekv.), N-(2-piridin-2-iletíl)propán-l,3-diamio (5,4 g, 1,2 ekv.) és kálium-karbonát (7,0 g, 2 ekv.) acetonitrilben (180 ml) készült keverékét refluxáttatás mellett 3 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on töményitjűk.
A maradékot felvesszük diklórmetánban (150 m-1) és vízben (60· ml). Dekautálást és extrahálást .követően az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk,. NásSOd, felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Szílikagélen flashkromatográfiával tisztítva a vegyüietet (eluens: diklórnteíántól 9:1 arányú diklórmetán/metanol efegyig) kapjuk a kívánt vegyüietet narancssárga színű olaj formájában (9,2 g; 97 %-os kitermelés).
MSZLC: Ml. számított372,4; m/z:::: 373,3 (MB+).
NMR (:iH, 400 MHz, DMSO-dJ Ő 1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (ί, 3H,3> 6 Hz),
2,71 (t, 2H/W 7,8Hz), 2,86 (X 2H, 3W 7,8 Hz), 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,05 (d, I Hí, 7,10 (m, ÍH)..7,2.3 (d, IH), 7,59 (m, IH), 7,93 8,40 (d, 1.H), 8,59 (s, 1H), 8,87 (t, IH, 3J 55
Jépés: Meti<-3~amin-0~4~{j3-.[metil(2-piridin-2-iíetil)amino]propil} aminojbenzoát MetiM-({3-[m.etii(2-ptridin-2-ileííl)aminolpropií)ammö)-3~nítrobenzoát (9,1 g) etil-aceíát/metanol keverékben készült oldatát és 10%-os szénre felvitt palládiumot (910 mg) adagolunk együtt egy autoklávba. 4 órán át hidrogén atmoszférában (3 bar) végzett keverést követően a katalizátort eelít ágyon végzett szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on tömény ilj ük, és igy kapjuk a kívánt vegyületet olaj tormájában (8,2 g, 98 %~os kitermelés),
MSZLC: Mt. számított ~ 342,4; m/z - 343,3 (MER).
NMR (¾ 400 MHz, DMSO-dg); © 1,71 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,46 (t, 3H, % - 6,8 Hz),
2,68 (t, 2H, 3> 7 Hz), 2,86 (ί, 2H, 3> 7 Hz), 3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,23 (t
IH, 3> 7 Hz), 6,37 (d, IH), 7,14-7,26 (m, 4H), 7,64 (m, IH), 8,45 (m, IH).
lépés: Metíl-2-[(3,5-dímetoxifenil)ammoj-l-{3.-:[metjl(2-piridin-2-.iletil)amino]propilj-iH-benzimÍdazol-5-karboxílát
3,5-Dímetoxifeniiixmiocíanáíöi (571 mg, 1 ekv.) és dítzopropílkarbodiimidet (1,35 mi, 4 15 ekv.) adagolunk egymást követően metil~3-ami»o~4-({3~[meíii(2~piridim-2~ilelil)amin©] pr©pil}amíno}benzoát (1,0 g, I ekv.) tetrahidrofuránban (10 ml) készült oldatához. Á. keveréket reflu-xáltatás mellett 1.8 órán át keverjük, majd a környezet hőmérsékletére hűtjük és csökkentett nyomáson, 40 “C-on íöményltjük. A maradékot etil -acélárban (100 ml) és vízben (40 ml) felvesszük. Dekauíálást és extrahálást követően az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, NazSÖ* felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson, 40 0C~on bepároljuk.. A.
maradékot szílikagélen 0asb-fcromatográflásan tisztítva (eluens: díklőrmetán/metano! 99:1 98:2) kapjuk a kívánt vegyületet bézs-színü hab formájában (1,12 g; 76 %-os kitermelés).
MS/LC: Mt. számított - 503,6 m/z ~ 504,3 (MH+)
NMRÓH, 400 MHz, CDCH): § 2,08 (m, 2H), 2,40 (t, 2H 3j - 7 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, 3J - 7 Hz), 3,09 (t, 2H, 3J - 7 Hz), 3,82 ís, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, 3J - 6 Hz), 6,15 (m, IH), 6,92-7,54 (m, 6H), 7,87 (m, 1'H), 8,25 (s, IH), 8,51 (m, IH), 9,37 (s, IH).
5. lépés: 2-((3,5-Dimetoxiíenil)amino)-1 - (3-[metii(2-piridin-2-íletil)amÍno]propll) -IH-benzimídazol-S-karhonsav
Lítíum-hidroxidot (0,350 g,, 4 ekv.) adagolunk metiÍ-2-[(3,5-di.metoxÍfenÍÍ)amifto]-l-(330 -[metil(2-píridin-2-iletil)aminojpropíl)-l.H-benzimídazol-5~karboxíiát (1,05 g, 1 ekv.) teírahidroferán. (10 mi) és víz (5 ml) keverékében készült oldatához. A keveréket 65 “C-on 18 órán át melegítjük, majd a környezet hőmérsékletére hűtjük és csökkentett nyomáson,. 40 °C-on töraényítjük. Etd-aeetátoí és vizet adagolunk a maradékhoz. A keveréket eeets&v adagolásával pH = 5 értékre savanyítjuk. Dekantálást és extrahálást követően az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson töményltjük. Szílikagélen végzett ftash-kromstögrtifiás tisztítással (efoens: 95:5 - 70:30 arányú diklórmetWetanol) kapjuk a kívánt vegyületet fehér hab formájában (0,93 g, 91 %-os kitermelés).
MSZLC: Mt számított::: 489,6; m/z - 490,1 (MH-L)
NMR (?H, 400 MHz, DMS0-dö>: ő 1,88 (m, 2H), 2,23 is, 3H), 2,31 (t, 2H, 3> 6,5 Hz),
2,74 (t„ 2H. A- 7 Hz), 2,91 (í, 2H, A- 7 Hz), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H„ 3J==== 6,5.Hz), 6,14 (m,
IH), 7,09- 7,72 (m, 8H), 7,93 (s, IH), 8,44 (m, IH), 9,21 (s, IH).
6, lépég: l-(2~((3,5-I>imetoxifeníí)ammoJ-i-(3-[metil(2~piri.din-2-íletíl) amino]propil}-l H-benzimidazol-5-il)-3-tién-2-ilpropár!-1 -on
Karbomldíimidazoí (10,5 mg, 1,3 ekv.) kloroformban (0,2 ml) készült oldatát adagoljuk 10 2- ((3,5-dim<oxifeml)ammo'j~l-(3- [metil(2-pirldÍn-2-íletíl)amíno]propiH-lH~benzimidazol-5~
-karbonsav (24 mg, 1 ekv.) tfimetilformamíd (6,2 ml) és tetrahidrofurán (0,4 ml) keverékében készült oldatához. A keveréket 15 órán át kb. 20° C-on keverjük, majd tíoíen-2-etílamin (13 mg, 2 ekv.) teírahidrotbránban (0,1 ml) készült oldatát adagoljuk. 15 órán át kb. 2öö C-on végzett keverést követően aminometil-poíisztírolgyantát (2 ekv,), TBD~mefil-poíisztirolgyant.át (2 ekv ) és metil izotlocíanát-polisztirolgyantát (4 ekv.) adagolunk a keverékhez díldórmeíános hígítás mellett. 6 órán át kb. 20° C-on végzett keverést követően a keveréket szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on iöményítjük, és Így kapjuk a kívánt vegyületet olaj formájában (27 mg, 90 %-os kitermelés).
MSZLC: Mt. számított -- 598,8; m/z = 599,2 (MHt-).
NMR (¾ 400 MHz, DMSO-d*): Ő 1,87 (m,; 2H), 2,26 (s, 3H>, 2,48 (t, 2H, 3J - 6,5 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, 3> 7 Hz), 3,08 (t, 2H, 4= 7 Hz), 3,50 (ra, 2H), 3,72 (s, ÓH),. 4,14 (t 2H, 3> 6,5 Hz), 6,14 (m, IH), 6,92-7,93 (ra, 12K), 8,45 (m, Hí), 9,16 (s, 1.H).
A következő vegyületeket a C) reakcióvázlatban leírtak szerint állítjuk elő, hasonlóan az 1-(2-((3,5~dímeloxífera!}ammo]-l~M-(metd(2~piridm~2~betd}amino1propiÍ}~lH~ben.ziraidazöl25 -54l)-3~tién~2-ilpropán-l-on előállításánál leírtakhoz. így kapjuk az (le) általános képletű vegyületeket, ahol RjR2N jelentése (137) - (171) képletű csoport; Rg jelentése (172) ~ (174) általános képletű csoport; és IC jelentése (175) vagy (176) általános képletű csoport.
Azokat a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél Y jelentése -S30 és A jelentése -C(O)-, a D) reakci.óvázhtban ismertetettek szerint állíthatjuk elő.
A D) reakcióvázlat szerint a (1.0) általános képletű díanilinvegyületeket kezelhetjük íiöfcarboniidiimidazolial (TCD) vagy tiofoszgénoel egy inért szerves oldószerben, mint tetrahidrofnránban, a környezet hőmérsékletén, 247 orrán át, és így kapjuk, a (14) általános képletű származékokat. A (14) általános képletű vegyületeket ezt követően egy halogénezett származékkal, mint aíkil- vagy bemül-jodiddal, -bromíddal vagy -kloriddal vagy brómketonnaí ♦·# χ χ ♦♦♦ W* «Ο * * χ „X »» »** «ί alkilezzök, tercier bázis, mint trietilamin vagy diizopropíletilamm jelenlétében, egy mert szerves· oldószerben, mint tetrahidroíüránban, kloroformban vagy metilén-klorídban, 20-7(5 °C~ -on, 3-24 órán át, és így kapjuk a (15) általános képletű dobenzímidazol-származékokat. A (15) általános képletű metíSésztereket ezt követően elszappanosítjuk egy szervetlen bázis, mint htíum-hidroxid-monohidrát jelenlétében, poláros oldószerek, mint víz és íetrabidrofbrán keverékében, 2Ö-7ÍF C-on 3-17 órán át. A kapott (16) általános képletű savat kapcsolhatjuk egy primer vagy szekunder aminnal kapcsolószer, mint díizopfopűkarhodnmíd, diclklohexílkarbödiímid vagy karbonildíímidazol jelenlétében, 1 -hidroxil-bénzotríázollal (HOBt) vagy anélkül, inért szerves oldószerben, mint meldén-kloridban, íetrahidroferánban tö vagy dimetilfhrmamidban a környezet hőmérsékletén, 3-24 órán át. A megfelelő (17) általános képletű amidokat izolálhatjuk vagy szilikagélen végzett fiashkrornatograíálássai, vagy polimerhez kapcsolt nukleofil reagens, mint például aniinometil-poíísztirolgyanfa és polimerhez kapcsolt elefctrofil reagens, mint például metilízotiocianát-poiísztirolgyanta reakcíókeverékhez történő adagolásával, amit szűrés követ, maid a szűrretet bepároljuk.
1.5 D l . példa: 3~(2-[(3-Brómbenzil)szulíantl]~5-{[4~0 -pirrölidmil)-I-piperidmll)karbomlj-iH-benzímídazol- l-ii)-N-metil-N~(2-(2~píridiai l)eülj-l-propánamín [lásd (Pj>3) képlet)
1. lépés; Metíi-i-(3-{metil(2-piridin-2~ileül)ammojpropin-2~tíoxo-2,3~díhídro-lB-feenzi mi dazo 1 -5-kxrboxi lát
Metil-3-amino-4~({3-(meíil(2--pirldm.-2-tletil)amino] propiljamino)beazöát (4,09 g, 1 ekv,) és íiökarbonildömidazol (2,77 g, 1,3 ekv,) tetrahidro&ránban (100 ml) készült keverékét kb. 20° C-on 15 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson, 40 °C-on végzett töményitést követően a kapott maradékot felvesszük diklórmetánban (150 ml) és vízben (50 ml).
Dekantálásí és extrahálást, követően az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk,. AU2SO4 felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Szilikagélen végzett flash25 -kromatográfiás tisztítással (eluens: ISO %-os diklőrmetáníól diklórmetámmetanoi 9:1 arányú elegyíg) kapjuk a kívánt vegyületet hab íormájbas (3,94 g; 85 %-os kitermelés).
MS/LC Mt. számított ~ 384,5, m/z ~ 385,2 (MH*).
NMR (¾ 400 MHz, DMSO-tfc): δ 1,86 (m, 2H>, 2,18 is, 3H), 2,37 (t.3113J - 6,8Hz), 2,65 (t, 2H, '> 7 Hz), 2,84 (t, 2H, 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, Ófe 7 Hz), 7,16-7,81 (m,
6H), 8,44 (na, IH), 12,95 (s, IH).
2·.. .lépés;. Mefil~2-:[(3-brömbenzÍ0tioj-I-{3-[metiÍ(2-piridin-2-hetíl)amino)propil)-lH~henzimidazol~5-karhoxilát
Trietilamint (0,82 ml, 1,6 ekv.) és 3-brömbenzilbromidoí (0,97 g, 1 ekv.) adagolunk egymást követően metiI-i-(3-lmetiÍ(2-piridin-2-iletil)aminolpröpilj~2-tiöxo-2,3-difeidío-lH35 -benzimidazol-5-karboxilát (1,5 g) tetrahidroíüránban (30 ml) készült oldatához, A keveréket órán át kb. 2(6 C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-oit töményítjük. A maradékot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Dekantáiást és extrahálást követően az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, Na^SO^ felett szárítjuk, .majd csökkentett nyomáson, 40 °€-on bepároljuk. Szílikagélen végzett flash-krontaiográfíás tisztítással (eluens:
díklörmetáu/m etanol 95;5 - 90; 10 arányú elegye)· kapjuk a kívánt vegyüíetet színtelen olaj formájában (1,5 g; 70 %~os kitermelés).
MS/LC Mt. számított - 553,5; m/z - 553,3 (MH-fe.
NMR (JH, 400 MHz, DMSO-d«): § 1,76 (m, 2.H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (t, 3K, 6,5 Hz),
2,62 (t, 2H, 3> 7 Hz), 2,81 (t, 2H, 3> 7 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, 3> 7 Hz), 4,61 (s, 2H), íü 7,15-7,82 (m, 9H), 8,1.3 (s, 1H), 8,43 (d, IH).
. „lépést 2-((3-Srómbenzíl)tioj-1~{3-(mef3(2-piridtn~2-.ííetil)aminoj propii}- 1..Hbenzímidazol-5-karhonsav
Lltlum-hídroxidot (0,315 g, 3 ekv.) adagolunk metiÍ~2-((3-brómbenz'n)tio}-í-{3-[metil{2-pírídin-2~iletd)aminoipropíl)-lH-benzinndazol-5-karboxilát (1,03 g, 1 ekv.) tetrahídroferán (10 ml) és viz (5 ml) keverékében készült oldatához. A keverékei retlnxáltatás mellett 18 órán melegítjük, majd a. környezet hőmérsékletre bűtjük és csökkentett nyomáson, 40 *C-on töménvítjük. Etd-aeetátot és vizet adagolunk a maradékhoz. A keveréket pH ~ 5 értékre savanyítjuk ecetsav adagolásával, Dekantáiást és extrahálást követően az egyesített szerves fázisokat nátrium -szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson tömény ltjuk. Szílikagélen végzett fiash-kromaiográfiás tisztítással (eluens: diklórmetán/metanol 95;5 - 80:20 arányú elegye) kapjuk a kívánt vegyüíetet hab formájában (0,85 g, 85 84-os kitermelés).
MS/LC: Mt. számított - 539,5; m/z -539.2 (MFH-)
NMR (Ή, 400 MHz, DMSO-4); δ 1,76 (m, 214), 2,14 (s, 3H), 2,29 (t, 3H, 6,5 Hz),
2,62 (t, 2H, 3J- 7 Hz), 2,82 <t. 2H, 3> 7 Hz), 4,04 (t, 2H, 3>7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7, 1 5-7,82 (m,
914), 8,10 (s, IH), 8,43 (d, H4>.
4, lépés: 3~(2-((3~Brómhenzíi)szxdianílj-5-{[4-(l-pirrohdind)-Í-píperÍdmil]karboníH-lH-benzimidazol-l-ih-N-meül-N-^^-piridímOehil-l-propánamin
Kzrbortiiöumidazol (10,5 mg, 1,3 ekv.) kloroformban (0,2 ml) készült oldatát adagoljuk 2~[(3-brómbenzíl)tioj-l“(3-[metÍl(2-pindin-2~iletil)arníno]pr'opÍi)-ÍH~benzimidazol-5-karbonsav (27 mg, 1 ekv.) dimetilformamidban (0,2 ml) és tetrahidroferánban (0,4 ml) keverékében készült oldatához, A keveréket 15 órán át kb. 20° C-on keverjük. majd 4~<í~ -pirrohdmiHpiperidint (IS mg, 2 ekv.,) adagolunk, 15 órán át kb. 20° C-on végzett keverést követően ammometil-poliszürolgyantát (2 ekv., Novabiochem termék), TBD-meiil·-polHztirolgyantát (2 ekv., Novabiochem termék) és meiilizotioeianál-pohsztiroigyamáí (4 ekv,,
Novabiochem termék) adagolunk a keverékhez, dlklórmetános hígítás melleit. 6 órán át kb. 26 « **
C-on végzett keverést kővetően a keveréket szűrjük és a sahletet csökkentett nyomáson, 40 C-on töményítjük így kapjuk a kívánt vegyüietet olaj formájában (28 mg, 84 %~os kitermelés).
MSZLC:Mf. számított ~ 675,7; m/z =-674,2 (MÉH·).
NMR (¾ 400 MHz, CDCR); S 1,4-1,98 (m, ÍOH), 2,26 (s, 3H>, 2,32 (m, 5.H), 2,60-3,15 (m, 8H), 3,81 (m, IH), 4,0) (f, 2H, 3> 7 Hz), 4,50 (m, IH), 4,57 (s, 2H), 7,08-7,72 <m, IÖH), 8,51 (d, Hí).
A következő vegyületeket a D) reakció vázlat szerint-állítottuk elő, hasonlóan a 3-(2-((3-brómbenzil)sznÍfamlj-5-{(4-(l-pirrolidinii)-l-piperidínil]karbond)~lH-beuzimidazol~í-il)-N·30 ••meíií-N-í2-(2-piridíníi)etí3]-l~propánamln előállításánál leírtakhoz. így kapjuk az (b>) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben RdCN jelentése (177) - (285) képlet; R? jelentése (286) (289) általános képletű csoport; és Kijelentése (290)vagy (291) általános képletű csoport.
Azokat a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknél A jelentése
-(Cbb)-, előállíthatjuk az A jelentésében ~C(Ö> csoportot tartalmazó vegyületekböl az E) reakoióvázlarban leírtaknak megfelelően.
Az E) reakcióvázlat szerint, a (18) általános képletű amídokat, amelyeket az A) vagy B) reakció-vázlat szerint állítottunk elő, a megfelelő (19) általános képletü aminná redukálhatjuk bőrt vagy htium-aluminium-hidridet alkalmazva egy aprotíkus oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dieíh-éterben, 0 - 70° C-on,. 1 -6 órán át
BL_figlday5-((DÜ2obntiiamino)metil]~l-(3~{metil[2-(2-pltidinil)etil}amlno)propiÍ)-N~ -(3,4,5-trimetoxifeml)-lH-benzimidazol~2-amín [lásd (Pej) képlet)
Litium-akimímum-hidrid teímhidroferánban (0,83 ml, 5 ekv.) készük moláris oldatát csepegtetjük N,N-díizohutil~l~{3-[metd(2~piridln-2-iletiI) amínojpropll)-2-((3,4,525 -írmreíoxÍfonil)amjno]-IH-benzimidaxol-5-karboxamid (105 mg, 1 ekv., az Aí. példa szerint előállítva) tetrahídroíluánba» (3 ml) készült és Ö °C~ra hűtött oldatához. 1.5 percen át 0° C-on végzett keverést követően az elegyet 3 órán át 60 °C-on melegítjük, majd Ö 3C-ra hütjűk és hídrolizáljuk. Etil-acetát adagolását, dekantálást és extrakcíóf követően az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson.
töményítjük. Sziltkagéíen végzett űash-kromstográfiás tisztítással (eluens: 100 %-os diklőrmetáníól díklórmetán/métanol 9:1 arányú elegyíg) kanjuk a kívánt vegyüietet hab formájában (63 mg, 62 %-os kitermelés)
MS/L-C; Mt. számított = 616,8; m/z ~ 617,4 (MÉH),
NMR (!H, 400 MHz, DM8O-d6): Ó 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (d,
4E1), 2,24 (s, 3H), 2,49 (t, 2H,3J «-6 Hz), 2,74 (ί, 2H, 3J - 7 Hz), 2,91 (t, 2H, 3J - 7 Hz), 3,48 (s,
2Η), 3,.62 (s, 3Η), 3,78 (s, 6Η),;4,Ο5 (m, 2Η), ό «7 (d, ÍH), 7,13-7,24 (m, 5H), 7,63 (τη, 1.H), 8.43 (d, IH), 8,94 is, IH)
Azokat a találmány szerinti (I) általános képietű vegyüieteket, amelyeknél Y jelentése -S5 és -NH- és A jelentése -CB·;, az F) reakeíóvázlatban leírtaknak megfelelően állíthatjuk elő.
Az F) reakcióvázlat szerint a (3) általános képietű szárrmxxékokat (20) általános képtető vegyőletekké redukálhatjuk bőr felhasználásával egy aprotikus oldószerben, mint. ietrahidroferánhan vagy dietil-élerbem 0-79 °C-on, 18-24 órán át. A (20) általános képietű díanilinvegyületeket ezt követően izodoclanátul kezeljük gyantához kötött vagy gyantához nem kötött kapcsolószer, mint dazopropíikarfeedíimid vagy dteíklohexőkafbodhmíd vagy N~ -metiteiklohexílkarbödümid-N-metil-pohszttrolgyanía jelenlétében egy inért oldószerben, mint teírahidroőtránban, mettlen-kiondban vagy kloroformban, 20-70° C-on. 2-72 órán át és Így kapjuk a (21) általános képietö terméket. Alternatív módon a (4) képietű származékokat, kezelhetjük izotiocianáttai egy inért oldószerben, mint tetrahidroferánban, metílén-kloridban
IS vagy kloroformban, majd a kapott tiokarhatnidot hietd-jodiddal kezelhetjük egy poláros oldószerben, mint etanolban, 3-24 órán át, 20-70° C-on, és így kapjuk a (21) általános képleté vegyüieteket.
Amint az a B) reakcióvázlaton és a BI példában ismertetésre'került, a (20) általános képietö dianílinvegyületeket kezelhetjük tíokarboníldiimidazGllai (TCD) vagy tiofoszgénnél egy inért szerves oldószerben, mint tetrahidroferánban, metílén-kloridban vagy kloroformban, a környezet hőmérsékletén, 2-17'órán át, és igy kapjuk a (22) ák származékokat A (22) általános képietű vegyüieteket ezt követően alkilálhafjuk egy halogénezett származékkal, mint alkil-- vagy benzb-jodíddal, -bromiddal vagy -kioriddal vagy brómketonnal végzett reakcióval, amit tercier bázis,/mint trietdamm vagy diizopropitetilamín jelenlétében vagy gyantához kötött tercier bázis, mint morfóiinometil-polisziiroigyanta jelenlétében, inért szerves oldószerben, mint tetrahidroihránban, kloroformban vagy tnetiién-kloridban. 20-70° C-on, 3-24 órán át hajtunk végre. A kapott (23) általános képietö tiobenzinádazol-származékokat Izolálhatjuk, vagy szllikagélen végzett kromatögrafálássaí, vagy polimerhez kapcsolt nukleofíl reagens, mint például amínometií-polísztirolgyanta és polimerhez kapcsolt elektrofd reagens, mint például 4.30 -brómmetilfenoxitnetíl-pohsztírolgyanta reakeióelegyhez történő adagolásával, amit. szűrés követ, majd a szűrletet bepároljuk.
FI . példa: 5-((Diizobutilamíno)metil3-l-(3-{metiÍ[2-(2~piridínil)etÍlann«o)propU)-N~ ~(3 A5-ttiruetoxifeüő)-lH~henzimidazol-2-amrr! (lásd (¾) képlet] k„lépést 4~((l>iizotelÍlamino)metllj-N~(3-(mettl(2-(4~píridmihetüjamino}propíl)-1,235 -benzoldíamin
BóMdrahrdro&rán komplex (6,25 ml, 15 ekv ) moláris oldatát adagoljak csepegtetve N\N-düzobutiM»({3-(®eul(2~phidm~4-iMin&mínojprőpil}amino}-3~nilrobenzamid (200 mg, .1 ekv.) tetrahidrofuránban (3 ml) készült és 0 &C-r& hűtött oldatához. A keveréket refluxáltatás mellett 20 órán át melegítjük, majd 0° C-ra hüpük és 6N vizes hidrogén-k.lorid-oldaítal (12 ml) hídrullzáljuk. 1 óra 30 percen át végzett retluxslíatásí követően a keveréket 0 ^'C-ra. hűtjük és. lúgos pH-értekűre állítjuk be őN vizes nátríum-karbonát-oldat adagolásával. Etíl-acetát adagolását, dekantálást és extrahálást követően a szerves fázisokat egyesítjük, sós vízzel .mossuk, náíríum-szulíaí felett szárítjuk és csökkented nyomáson bepároljuk. Szilíkagélen végzett tlash-kromatográfíás tisztítással (eluens:. 100 %-os diklórmetántől 8:2 arányú diklórmetán/metanol elegyig) kapjuk a kívánt vegyüietet olaj formájában (92 mg, 51 '%-os kitermelés).
MS/LC: Mt számított ™ 425,6; m/z ™ 426,4 (MER).
NMR (*Η, 4ÖÖ MHz, DMSO-dí): δ 0,83 (d, 12H), 1,72 (m, 4H), 2,03 (d, 4H, 3J - 7 Hz), 2,23 (s, 3H)S 2,48 (t, 2H, - 7 Hz), 2,60 (t, 2B, 3J = 7 Hz), 2,75 (t, 2H, 3J - 7 Hz), 2,96 (m,
IH), 8,41 (m, 2H).
2. lépés' 5-[(Dnzohuríbmino)metil]-l-(3~{metíl[2-(2~piridiml)eríl)amino}propil)-K~ -(3:,4,$-trimetoxi£eníl)-lH~benzimidázol-2~arm.n
3,4,5-Tnmetoxi'fánilizotiooianátot (57 mg, 1.2 ekv.) és N-metileíklohexilkarbodiimid-N20 -metil-polisztirolgyantáí (Novabioehem termék; töltet; 1,69 mmol/g, 501 mg, 4 ekv.) adagolunk egymást követően 4-((dnzöbutílammö)metil]-N-(3-{metíí(2-(4-pirídinil)etíl]amino}propH)-L2~ -benzoldiamin (90 mg, I ekv.) tetrahidroferánbatr (2 mi) készült oldatához. A keveréket reflaxáltatás mellett 18 órán át melegítjük, majd a környezet hőmérsékletére hűtjük és aminometil-polisztirolgyantát (Novabiocfeem termék, 2 ekv.) adagolunk, 4 órán át a környezet hőmérsékletén végzett keverést követően a keveréket fiát szőrön szűrjük és a. szőrietet csökkentett nyomáson, 40 °€-on töményítjük. Szilíkagélen végzett flash-kromatográfiás tisztítással (eluens; 100 %-os diklórmetántől 9:1 arányú diklórmeíán/metanol elegyig) kapjuk a kívánt vegyüleíet bézs-szinü .formájában (92 rng, 83 %-os kitermelés).
MS/LC·- Mt. számított:::: 616,8; m/z:::: 617,4 (MH>).
G. A G) nmkdóváziai szerinti előállítás:
Azokat a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekei, amelyeknél A jelentése -C'(Ö)- és íG jelentése -NW4W4, a G) reakelóváziatban leírtak szerint állíthatjuk elő.
A G) reakcióvázlat szerint a (24) általános képletü benzimidazol-származékokat, amelyeket az A), B), C) vagy D) reakcióvázlatok szerint állítottunk elő, kezelhetjük szerves vagy szervetlen savakkal, mint tníluorecetsavvaí vagy bidrogénkloriddaí (vizes oldatként vagy gáz formájában), aprotikus oldószerben, mint dikfórmetánban vagy etli-acetátban, 0-20 °G-on 0,5 - 5 órán át, és igy kapjuk a (25) általános képleté aminokat. A. (25) általános képletü aminokat ezt követően kezelhetjük egy epoxiddal protikus vagy aprotikus poláros oldószerben, ?ö mint metanolban, standban vagy aeotoniirilben, lítium-perklorát vagy itterbium-triííát jelenlétében vagy hiányában, 20-80 °C-on, 4-48 órán át, és Így kapjuk a (26) általános· képletü vegyületekei. A (25) általános képletü aminokat feagáltathaijuk továbbá egy aldehiddel protikus vagy aprotikus oldószerben, mini diklőnnetánban, tetrahidrofüránban vagy metanolban, 1-15 órán át, 0-50 ° C hőmérsékleten. A kapott imínvegyületeket ezt követően ő/ .őúr redukálhatjuk gyantához kötött vagy gyantához nem kötött redukálószerrel, előnyösen gyantához kötött nátrium-triacetoxlbörhídríddei, nátríum-cianoboröhídríddel vagy bórhidriddel, egy sav mint. ecetsav jelenlétében vagy hiányában, 20-50 hőmérsékleten, 0,2-5 órán át, és így kapjuk a (27) általános képletü vegyületekei.
A (27) általános képletü vegyületek közül azok, amelyekben s ~ 3, előállíthatok továbbá a
G') reakció vázlat szerint.
A G’) reakciővázlat alapján a (30)· általános képletü származékokat, amiket az A), B), C) vagy D) reakcíóváziatban leírtak szerint állítottuk elő, kezelhetjük vagy egy szerves savval, mint piridínium-tözíláí vagy paratoluolszulfőnsav, vagy aprotikus oldószerben, mint aceton, víz jelenlétében, 20-70 °C-on, 2-12 óráig, vagy egy szervetlen savval mim vizes hídrogén-kloríd25 -oldattal aprotikus oldószerben, mint tetrahídro&ránban, 0-20® C-on 6-18 órán át, és igy kapjuk a (31) általános képletü vegyül eteket. A (31) általános képletü aldehideket ezt követően kezelhetjük egy aminnal protikus vagy aprotikus oldószerben, mint dikíórmetánban, tetrahidrofüránban vagy metanolban, 1-18 órán át, 20° C hőmérsékleten. A kapott ímínvegyüleíekei ezt követően redukálhatjuk egy r.edukálószer, előnyösen triaeetoxibórbldríd vagy nátrium-cíanobórhidrid segítségével, egy sav mint ecetsav jelenlétében vagy hiányában, 20-50 °C hőmérsékleten, 0,2-6 óra időtartamig, és igy kapjuk a (27) általános képletü vegyületekei.
Gl. példa: 1-1'2-((CikionexiimetiÍ)aminojetil }-N,N-diizobutíl-2-((3,4,5-írímeíoxifeni Baminoj-1 H-benzimidazol- 5-karboxamid
ϊ.*
1. lépés: i -•(Z-Ammoeti i)-N, N-dÜzobu í 11 -2 - {.(3, 4,5 - trí metoxi feni 1 )ami no] - iH~
-bénái mi dazoi-5-karboxannd-hsdro klorid
Száraz HC1 gázáramot vezetünk át terc-bntil-2-{5-[(dilzobndlamirbo)karbonil]-2-[(3,4,5~ -trimetoxifenil)amino]- IK-henzimídazol-i-ii}etilkarbamát (2,56 g, az Al. példa szerinti eljárással előállítva, A) reakcióvázlat] etil-acetátban (100 ml, 100 %-os etü-acetát) készült oldatán, amit 0° C-ra hütünk, és a reakciót addig folytatjuk, amíg vékonyréteg-kromatográriás vizsgálat a kiindulási anyag elfogyását jelzi. A kapott keveréket ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot díetíl-éterben eldörzsöljük és szűrjük.; így kapjuk a kívánt vegyüietet fehér kristályok formájában (2,25 g, 97'%-os kitermelés).
Id MS/LC: Mt. számított ~ 497,6; m/z ::: 498,3 (MH+),
NMR0-1, 400 MHz, DMSO-rL). δ 0,.67 (ms 6H), 0,92 (m, 6ΗΪ 1,84-2,03 ím, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 181 ($, 6Ή), 4,76 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m,2H), 7,81 (d, 1H), 8,56 (m, 3H).
2. lépés; l~{2-t(Cikloíníxilrnetíl)amino]etil}-N,N~dnzobutil~2-[(3!4,5~trimetoxií:énil)15 -aminoj-lH-benzímídazol-5-karboxamid i-(2-AminoetiÍ)-N,N-áiizobuiil-2-{(3,4,5-trimetoxifenn)aminoj-lH-benzímídazol-5-karboxamíd (30 mg, 1 ekv.) és cíklohexánkarboxaldehid (5 mg, 0,8 ekv.) metanolban (0,7 ml) készült oldatát kb. 20 C-on 4 órán át követjük.. Bórhídrídgyantát (48 mg, 2,5 namoí/g, Ámberíite*, IR.Á-400) adagolunk és a keveréket 18 órán át keverjük, majd dikíörmetáa (0,5 ml) és benzíloxíbenzaidehides Wang-gyantát (37 mg, 3,22 romoi/g, Novabíochem) adagolunk. Egész éjen át végzett keverést követően a keveréket szűrjük és a szürietet csökkentett nyomáson, bepároljuk és Így kapjuk a kívánt vegyüietet bézs-színű hab formájában (18 mg, 65%),
MS/LC; Mt. Számított: 593,8; m/z~ 594,4 (MH+).
2.5 NMR (ΐ-ί, 400 MHz, CDCb): δ 0,65-1,80 (m, 23H), 2,60'(d, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,90 (s, 6H), 4,1.0 (m, 2H), 6,91 (s, 20), 7,07; 7,16 (AB, 20), 7,53 <s, ÍH), 10,1 (&, ÍH).
A kővetkező vegyületeket a G) reakció vázlat szerint állítottuk elő, hasonlóan az i-{2-((ciklohexilmetíi)ammo]etíi]-N,N'-dílzobutiÍ-2-((3,4,5-trimeíoxlfonil)amino]-IH-ben.zi.mídazol-5-katboxarnid előállításánál leírtakhoz (szilikagéien végzett végső fíash30 -kromatográfiás tisztítási szintén végrehajthatunk). Így kapjuk az (fo) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben 1% jelentése (292) - (353) általános képlet szerinti csoport.
G2;példa; 1 - {2-(( 1 -Hidroxí-2-feni leril)amino jetii} -N,N~diÍ/obutil~2-[(3,4,5-trimetoxirénd)aminoj-lH-benzímidazoi-5-karboxamid [lásd (Pö2) képlet]
Ijtiurn-peridofátoí (16 mg, 3 ekv.), majd 5 perc elteltével l-(2.~ammoetíí)~N,N~düzohuri!~ 35 -2-2-[(3s4,5~trimetoxi-fenil)ammo]-l:H~benzimidazol-5-karfeoxamtdot (25 mg, 1 ekv.) ***» ♦ *
adagolunk kb. 20 °C hőmérsékleten 2,3-epoxipropilbeuzol (7 mg, 1 ekv.) acetonitrííben (0,5 ml) készült oldatához. A keverékei refluxáltatás mellett 24 órán át keverjük, majd a környezet hőmérsékletére hűtjük és hidrogén-karbonátot és diklórmetánnal telített vizet adagolunk. Oekaníálást és extrahálást követően az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, nátrium5 -szálfát feleit szárítjuk, .majd csökkenteti nyomáson, 40 °C~on bepároljuk. A kapott obinak szilikagélen végzett flash-hromatográriás. tisztításával (eluens 100 %-os díklórmetántól 80:20 arányú diklórmetáfometanol elegyíg) kapjuk a kivám terméket olaj formájában (31 mg, 55% yielá),
MS/LC: Mi. számított ~ 631,8; m/z - 632,4 (MIR-). lö NMR (¾ 400 MHz, DMSÖ~d6): § 0,83 (m, ÓH), 0,91 (m, ÓH), 1,81-2,10 (m, 2H), 2,57
-2,65 (m, 3H), 2,91 (m, 213), 3,21 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, ?H), 4,22 (m, 2H), 4,74 (<f, IH), 6,97-7,33 (m, IOH).
A kővetkező vegyületeket a G) reakcióvázlat szerint állítottuk elő, hasonlóan az 1-(2-((1-hidroxíl-2-femletd)amÍnoJetili~N,N-dIizöbütÍl-2-[(3,4,5-trímetoxifend)amino]-lH1.5 -benzimldazol-5~karboxamíd előállitásál leírtakhoz. így kapjuk azokat az. (ío) általános képletű vegyületeket, amelyeknél R-. jelentése a (354) - (356)-általános képletű csoportok közűi választott.
IL A IQ reakdóvázlat szerinti előállítás:
Azokat a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknél A jelentése ~C(O)-, Y jelentése -S- és IH, jelentése ~(CH2)p“CH(ÖI-l)-(CH2)p'-2 j, a H) reakcíóvázlatb-an leírtak szerint állíthatjuk elő.
Á H) reafccióvázlaí szerint, a (28) általános képlete tiobenzíniidszol-származékokat, amelyeket a B) vagy D) reakeiővázial szerint .állítottunk elő, kezelhetjük egy redukálöszerrel, mint nátrium-bőrhidriddei egy preíikus oldószerben, mint például metanolban, 0-20 € -on, 0,225 -I órán át, és Így kapjuk a megfelelő (29) általános képletű alkoholokat,
Hl példa: 2.-{(2-Hidroxíl-2-(3,4,5-t.ri.metoxífeníl)edl]tio)~N,N~diÍ2obntÍl-i~f3-[meíd(z~ -piridin~2-iletil)amino]propil} -IH-benzimidazol-5-karboxamíd [lásd (Pnt) képlet]
Nátrium-bórhidíidet (8 mg, 2 ekv.) adagolunk ö°C~on N,N-d«zobutil~l~{3-(metil(2~ -plridin-2-ilemíl)ammojpropil)-2~{(2-oxo~2~(3J4,5-trimetöxifenil)etíI]íio}-lH-benziruidazol~5~
-karhoxamid (69 mg, I ekv.) metanolban (2 ml) készült oldatához, 10 percen át ö °C-on végzett keverést kővetően a keveréket 20 'O-ra melegítjük, majd ezen. a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a keveréket csökkentett nyomáson töményítjük, majd ammónium-klorídáal és diklórmetánnal telített vizet adagolunk. Dekantáiást és extrahálást követően az egyesített, szerves fázisokat sós vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett
3$ nyomáson, 40 °C-on bepároljuk, Szilikagélen végzett flash-kromatográfiás tisztítással (eluens:
100 %-os dlklórmetániól 80:20 arányú díklörmetőfometanol elegyig) kapjuk a kívánt vegyületet olaj formájában (61 mg, 88%-os kitermelés).
MS/LC: Mi számított - 691,9, m/z ~ 692,4 (MH+).
NMR (Ή, 400 MHz, DMS0-&): A0,6i (m, 6H), 0,91 (m, ÓH), 1,71-2,03 ón, 4H), 2,1?
(s, 3H), 2,31 (t, 3H, 3J - 6,5 Hz), 2,65 <t, 2H, V- 7 Hz), 2,85 (ζ 2H, 3> 7 Hz), 3,08-3,30 ím,
4H), 3,5-6(m, ÍH), 3,60 (s, 3H), 3,71 <m, IH), 3,75 (s, 6H), 4,05 (t, 2H, 3J - íHz ), 4,86 (m,
IH), 5,8? (d, iH), 6,75 (s, 2ΗΪ 7,11- 7,65 (m, ÓH), 8,43 (d, IH).
A szintézisekben alkalmazott regeasek előállítása
A~(2~/.unR/.«-2-//-íVí/i/uzy.ví«-./s3-í/ümu>r
Akriíonitrilt (10,1 ml, 1,1 -ekv.) adagolunk lassan 2-(2~(met.ilamino)etilJpiridin (19,5 ml, 1 ekv.) metanolban (200 ml) készült oldatához, amit. kb, 4 °'C-ra hütöttünk. A reakciökeveréket ezt követően 3 órán át kb. 20 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on töményitjük, és így kapjuk a 3~(<2-pÍrídíü~2- 15 íletiljammojprapánmtrilt sárga olaj formájában (25,-6 g, 96 %-os kitermelés).
Ennek az olajnak (15,3 g) ammóniával telített metanolban (250 ml) készült oldatát hidrogénezzük Raney•nikkel (1,5 g) jelenlétében kb, 20° C-on, 15 órán át. A reakciókeveréket ezt követően celit ágyon szűrjük. A szörletet csökkentett nyomáson, kb. 40 C-on töményUjük, és így kapjuk a kívánt vegyületet zöldes színű olaj formájában (15,5 g, 97 %-os kitermelés).
A (357) - (363) képletű vegyületeket az N-(2-pírídin-2-iledl)propán-l3-diamin előállításához leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
2-/ö’őm- 7-(3, <
Gyantához kötött púidin-hidrobmmid-perbronűdot (23 g, 1: ekv.) adagolunk 3,4,5-trímetoxi-acetofenon (10 g, 1 ekv.) metanolban (150 ml) készült oldatához. Három órán át kb.
20 C-on végzett keverést kővetően a keveréket szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen végzett fíash-kromaíográfíás tisztítással (eluens: heptán/etil-acetát 8:2, majd 7:3 arányú elegye) kapjuk a kívánt vegyületet fehér por formájában (8,2 g, 60 %-os kitermelés). Olvadáspont - 66°C.
3,4,5- snrfoHíwdí
Kálium-tíocianátot adagolunk 3,4,5-tnmetoxibenzoil-kloríd (2,3 g) acetonitríiben (40 ml) készült oldatához. 15 percen át kb. 20 C-on végzett keverést kővetően a keveréket szűrjük-és. a szűrletet csökkentett nyomáson tömény ttjuk; így kapjuk a kívánt terméket bézs-színű por tormájában (2,4 g, 96 %-os kitermelés). Olvadáspont101 *C,
A jelen találmány szerinti (.1) [vagyf í')j általános képietű vegyületek értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek. Azt találtok., hogy a jelen találmány szerinti (1) (vagy (l’)j általános képietű vegyületek antagonista hatást mutatnak a GriRH-ra (gonadotropím felszabadító hormonra) nézve.
Ennélfogva a. jelen találmány szerinti vegyületeket különféle terápiás célokra alkalmazhatjuk. Előnyösen nők esetében endontetríózis, fíbróma, policisziás petefészek-szindrőma, mellrák, petefészekrák és endometrlumrák kezelésére alkalmazzuk a vegyületeket, továbbá a mesterséges megtermékenyítés során szükséges gonadoiróp hipofízis deszenziti válás során; férfiakban jóindulatú prosztata híperplázía és prosztatarák kezelésében, továbbá férfiak
h) vagy nők idő előtti pubertásának kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyületek farmakológia! tulajdonságainak bemutatását az alábbi kísérleti részben mutatjuk be.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá gyógyszerek, amelyek a fentiekben megbatározott (I) [vagy (f)j általános képietű vegyületekböl, továbbá azok ásványi vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiból készült termékek;
továbbá gyógyászati készítmények, amelyek aktív hatóanyagként legalább egy fentiek szerinti gyógyszert tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt,
A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájuak, például porok, granulátumok, tabletták, zselatin kapszulák vagy kúpok. Megfelelő szilárd hordozóanyag lehet például a kalcium-foszfát, magnézlum-szlearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karhoximetil-cehuióz, polivinilpirrolidin és viasz.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek továbbá folyadék formájuak, például oldatok, emulziók, szuszpenziók vagy szirupok. Megfelelő folyékony hordozó lehet például a víz, szerves oldószerek, mint például glicerin vagy glíkolok, vízbe adagolt, gyógyászatilag elfogadható olajok és zsírok, különféle arányú keverékei. A steril folyékony készítményeket használhatjuk intramuszkulárisan, intraperitoneáiisan vagy szubktóáft injekciókként és a steril készítményeket adagolhatjuk továbbá intravénásán.
A jelen szövegben használt összes technikai és tudományos kifejezést a szakterületen jártas szakember tudásával összhangban alkalmaztuk. Ezen túlmenően az összes hivatkozott szabadalmat vagy szabadalmi bejelentést és egyéb bibliográfiai referenciát a jelen találmány részének tekintjük.
BísÉKiisé
A fentiekben említett, az A), B), C), D), E), F), Gjés H) példák szerinti eljárásokkal kapott találmány szerinti vegyületeket az alábbi táblázatban adjuk meg. A vegyületeket reteneiós idejűkkel (rt) és fömegspektrometriásan kapott molekuiacsúcsaikkal (MH+) jellemezzük.
A tömegspektrometriás mérések során egy egyszeres kvadripol tömegspektrométert (Micromass, Platform modell) alkalmaztunk, ami eZeuAavnray forrással rendelkezett, az 5Ö%~os völgynél 0,8 Da felbontással,
A kalibrálást havonta végeztük 80 és 1000 Da között, náüiura-jodid és rubídium-jodíd 5 izopropanol/vlz 1: I térfogatú elegyében készült keverékének a felhasználásával.
A. folyadékkromatográfiás mérésekhez ót Zfoe gázmentesítöt tartalmazó Waters-rendszert alkalmaztunk, ami még Waters 600 kvatemer pompát, -Gilson 233 mmtaiemezes injektort és Waters 996 PDA UV detektort Is magába foglalt.
Az elúoiós körülmények, a kővetkezők voltak:
eiuens: A: víz ·*· 0,04 %-tri.fluorecetsav;.
B: aeetonítrik
T (min) A%. B%
1 95 5
8,5 5 95
10,5 5 95
10.6 95 5
14,9 95 5
15,0 95 5
Átfolyási sebesség: 1 ml/min.
Injektálás: 10 )d.
Oszlop: Uptisfee ÖDS 3 μΙ, 75*4,6 mm belső átmérő.
A megadott példák a fenti, eljárások illusztrációjára szolgáinak, és azok nem korlátozzák a találmány oltalmi köréi.
Az R.}, R2, Rs és P.4 gyökök összes illusztrációja esetén az Xb X2, X2 és X4 csoportok 20 jelentik az (I) általános képletü vegyületek. maradék részét.
.Az (!) - (253), a (.254) és (255), továbbá a (256) - (538) példák a következő (I) általános képiéin vegyületeket jelentik: A jelentése ~€(O)·- és Y jelentése -S~; A jelentése -CH2- és Y jelentése -NH~; és A jelentése -C(€>}~ és Y jelentése -NH-.
* »
« » X φ * ♦*
V » « ♦ ♦ ♦ ·»*
V -XX *
smexicios.
|!Μ*βη^
\ ί / 5 ti ! ' ! Ο), j 64 í ,3 S ’ I V
zi i
\ 653.5 1 S;4
2 N 1 Ϊ >
»κ« ♦
H ψ ♦ 4 Φ « *
V ♦
4Ö «*♦ * « *
1·/ν
X * V φ» « ♦ * * φ:
* » φ ♦ ΦΦ
**
ΦΦ» φ ♦ ♦
Λ Κ'
ΦΦ >*♦
Φφ
Φ * **
» fr A »♦*
* 9 9
»** * * *«? **
(Példaszáml S2
-
I Ζ'-:
7? 1 t U.JÁ
! ί
Ο#* »'*
«» ♦ « * * ♦ *
* X *
ΦΦ ) « * φ φ \
·;2 ♦ * *«
« * ♦ φ. *
W * * Φ Φ ♦ * ♦ * Κ< Λ» **Φ ** *»'
♦ *w
*·*'♦
«. « * »6
k*« *** * > w * ♦
** <· *
χ
» * «> ***
«««w *««« «*** ** ** • * * *' * ./* * « ***· »·♦:♦. ·♦' * Λ ♦ ' ♦ **** *
φ ν *:* * ... *
**
Χ«Φ* **** φ φ * χ «Φφ Φ # X * Φ φφ φφ>
e » * <ι> *
K ♦ ♦ * ,<ς7
φ »
>Ά 'V
*„*» ♦**9 * * *
«♦ »*# « *»
♦ V « « * «*♦ * .♦
Ο * *
XV ♦ * A
χ ί»»* **«* *« φ X X * * * χ, ΑΦχ Χ*Φ **
ΧΦ Φ · * * * * φχ «φφ. ** **
* 9
A« *
» * » * <
«•♦Φ **** »* > Λ *** ·* V * '
ΦΦ· »♦ » * * *« φ*
*»· .*♦* «Φ tfx « * * X Λ v
«. X ♦•♦Χ *« * ♦ * χ * « ♦ «' ' ♦
XX *Α Χ#ν »0 *♦
·*ίν.χ. ♦*·*» ♦ « V * „ « ί ♦# *** α * * ****** «><( ».» **# <βΡ
4* ί
* Λ «« ό·
♦ ÍA-V **»* * « V * * * * * #·♦»»· «·«♦.·* ·· V < «ί *:Λ ·* >
# * * »$ :**
ί | reíeaci ί (M-f-H/;· j (peje:
Κ *· * « ·** * s.*.* «>
ί .*» * «
♦ ♦'·
A * *
8© *♦
» * · * * a
* * »f κ *
«« * * *> « ♦ * ♦ **
i ·»*
J ♦
»** ****
Φ**»« * X v * * ·
Φ >··’·
Jí *
♦ * * » X '§5 ♦»
*
* «
« * ♦
* φ φ
««
X *
« >· * ♦·* * « « »φ φ»
*·*.·« ·***♦' * ν * ** **
I xetenciósf f*w[ I
* «
X * fíjíf «
»4♦ *x ♦ <* « * <e
308 mu -’rt * , »”
Λ f, ·» X
- * * , w. ttS <
Farmakológia* vizsgálatok
A találmány szerinti vegyüietek GnRH-antagonista aktivitását a következő protokollok szerint vizsgáltuk.
Stahh^fyoí^lakdőálhtM.lI^^
Humán LHRH-reeepior cDNS-ét klónoztuk pCDNA.3.1 (InYitrogen Inc.) emlős expressziós vektor EcoRI helyére. Ezt a píazmidoí Effectene alkalmazásával transzfektáltuk a kézikönyv ajánlásai szerint (Qiagen) egy humán embrió veséből származó HEK-293 (ATCC) sejtvonalba, és a szelektálást 0,5 mg/m.l geneticíat tartalmazó DMEM-közegben végeztük. Az LHRH-receptort termelő expressziós vektorokat tartalmazó sejteket ezt követően részleges hígítással klónoztuk, majd többszöröztük a tenyészetet Ezt követően ezeket a sejtvonalakat vizsgáltuk a humán LHRH-reeepior expressziére nézve a kötődés kompetitív inhíbiciős vizsgálatával és az inozid-foszfát mérésével,
S^tkuhúraés membrán készítményt
Azokat a HEK-293 sejteket, amelyek stabil módon expresszálják a fentiek szerinti humán
LHRH-reeeptorokat, DMEM-kőzeghen tenyésztjük 10 %-os magzati bojjúszérum jelenlétében, ami 0,4 g/ml geneticmt tartalmaz (G41.8, Sígma Chemical Company). A sejteket 0,5 mM EDT.A~vai távalííjuk el a tenyésztő közegből és 10 percen át 500 g-n centrifugáljuk 4 °-C-on, A sejfpeíleteket pH - 7,4 értékű 50 mM Tris-oldatt&l mossuk és 10 percen át centrifugáljuk 500 g~ -n. A sejtekét végül szömfíkálással lizáljuk, majd 39000 g-n centrifugáljuk 10 percen át, 4 °C 20 -on. A gebeieket pH- 7,4 értékű 50 mM Tris-ben újraszuszpendáljuk, és 10 percen át, 4 °C-on centrifugáljuk 50000 g-n, és igy kapjuk, a membrán pelleteket, amelyeket néhány alikvot sorozatba osztunk és -80° C-on tárolunk használat előtt.
AhrnnánLMytaxptori^
A jelen találmány szerinti vegyületeknek humán LHRH-receptorokhoz való affinitását úgy határozzuk meg, hogy mértük a [J';5l~Tyr5]-DTrp6-LHR;H kötődésének a gátlását humán LBRH-teeeptof eDMS-ével transzfektált humán sejtekben,
A [!';>I-Tyr5j-DTrpo-LHKH' kötődésének, kompetitív gátlás! vizsgálatát dupükátban végeztük 96-lyakú polipropilén lemezeken. A humán LHRH-receptort stabilan expresszáló .HEK-293 sejtek membránjait (20 ug féhérjeőyuk) [“^l-TyrSj-DTrpALHRH (0,2 nM)· jelenlétében inkubáljuk 50 percen át 4° C-on, egy olyan közegben, amelynek jellemzői a következők.: 50 ntM Tris/HCL, pH 7,4, 0,1 mg/ml Baeitracin, 0,1. % (1. mg/ml) BSA.
A kötött (ml-Tyr5]-DTrpö-EHRH-t szűréssel választjuk el a szabad {i25X-Tyr5]~DTrp<'-LHRH-tól, amit GF/C üvegszálas szűr öl em ezeken (Uniöíter, Faekard) végzünk, melyeket 0,1 %-os poliefiléniíninnel Impregnáltunk FiiíerMaíe 96 berendezést (Packard) használva. Ezt
109 ϊ>· φ
követően a szőrieteket 50 mM Tris/HCl puffénál. mossuk 4 °C-o« 4 másodpercen át, majd a radioaktivitást szcintillációs számlálóval számoljuk. .(Packard, Topoount).
A specifikus kötődést úgy számítottuk ki, hogy az összes kötődésből levontok a nem-specifikus kötődést (0J μΜ DTrpALHRH jelenlétében meghatározva). A kötődésre vonatkoz adatokat nem lineáris regressziós analízissel kaptuk, és meghatároztok az gátlást konstans értékelt (KI).
A jelen találmány -szerinti vegyüietek agonista vagy antagonisía profiljának a meghatározását az alább ismertetett módszerrel hajlóitok végre.
Eonkpi;onáli.s.iesztjzjítoacelkdáns.ínozlt-fosz&.termelésének.gátíása lö Humán GnRH-receptor stabilan expresszáló HEK-29-3 sejteket tenyésztettünk 200000 sejt/lyuk mennyiségben egy poíi-D-lízmnei bontott 24-lyukú lemezen (Falcon Biocoat), DMEM-közegben, 10 %-os magzati borjöszérum és -0,4 mg/ml geneticin jelenlétében, 24 órán át.
Ezt követően a közeget olyan DMEM-re cseréltük, amely nem tartalmazott ínozitot, de 15 tartalmazott 10 % magzati boíjúszémmot és 1 pCi/ml (3H'jmío-ínositot (Amersham), -és az rnkubálást lő-1.8 órán át 3?C-öb folytattuk;
A sejteket ínozitot nem tartalmazó DMBM-mel mostuk, ami tartalmazott azonban 10 mM lítium-kloridot, és az inkubálást 30 percen át 37 °C~on végeztük.
Az mozit-foszfát termelését 0,5 mM DTrp6-LHRH adagolásával stimuláltuk 45 percen át, 2ö 37 °C-on. A vegyüietek -antagonisía hatását úgy határoztuk meg, hogy párhuzamosan 0,5 m.M
PTrpM..HRH-t adagoltunk, és a vegyöiéteket különféle növekvő koncentrációkban vizsgáltuk (például iOÍO'M-től lö^M-ig).
A reakcíéközeget .eltávolítoituk és 1 ml GJ M hangyasavat adagoltunk, majd 5 percen át 4 °C-on végeztük .az inkubálást.
A lemezeket -80 °C-ra. hüíöítük, majd .a környezet hőmérsékletére hagytuk melegedni.
Ezt követően az inozit-foszfatot elválasztottuk az összes többi intraeelíuíáris inozittól ioncserélő gyantán (Blorad), elmemként 1M ammónium-fbrmíátot és 0,1 M hangyasavat alkalmazva.
Végül az oszopot elhagyó ínozít-foszfát mennyiségét, megmértük szcintillációs folyadék 30 jelenlétében.
fedwrpek
A fentiek szerint végrehajtott vizsgálati protokollok segítségével azt lehetett, kimutatni, hogy a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyűletekből képzett termékek jó affinitást mutattak az- LHRH-receptorokra nézve, és az. ezen receptoron- mutatott Κ» gáítási konstans bizonyos vegyüietek esetében mikromolárlsnál kisebb volt.

Claims (18)

  1. I, Az (0 általános képietö. vegyületek, ások racém és enanti-omer formái, vagy ezek tetszőleges kombinációi, ahol a képletben
    3 A jelentése vagy ~C(O)~;
    Y jelentése- -S~ vagy -XB-;
    Rí és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Cj-C? alkil-, Cs-C^bicikloalkii-csoport, amely adott esetben egy vagy több megegyező vagy különböző Cb-Cgalkilesöporttal helyettesített, vagy ~{€Η2)„~Χ képletü csoport, ahol
    10 X jelentése amino-, Cr-Cs alkllarnino-, dl(Cs-(XalkiÍ)amino-, C2-C?cikloaiki!
    adamantil-, heterocikloaíkii-, aríl- aril-karhoml- vagy heteroaril-csoport, vagy (a) vagy (b) általános képletü csoport, amelyeknél r és r* jelentése 1 vagy 2, továbbá ahol a C3-C7crk.loalk.il~, heterocikloalkil-, arii- és heteroaril-csoportok adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szubsztituensseí helyettesítettek a következők
    15 közül választva: -(CHaj^-X'-T csoport, halogénatom, 0x0-, nit.ro-, ciano-, amino-, (Ct-Cé: a&ihamino- és di(Ci-Cg alkil)amino-, hídroxd- és Nj csoport;
    X! jelentése -0-, -S-, -C(O)~, -€{O)~Ö~, -NH-C(O)-, -NH-SO2- vagy egy kovalens kötés; Y' jelentése CrQ alkilesoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő halogénatommal helyettesített: heteroaril- vagy arii- vagy heterocikloalkíl-osoport,
    20 amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő szühsztlmenssel helyettesített a kővetkezők közül választva: CrCs alkil-, Cj-Cs alkoxiesoport, halogén-atom, niírociano-, amin.©-, CFv OCF3, hídroxrl- Nj, (Ci-Csaikrl)amrno és di(Cj-C« alki hamino-csoport;
    n jelentése 0-6 értékű egész szám és
    25- n1 jelentése 0-2 értékű egész szám; vagy
    R> és R2 együtt a kapcsolódó nítrogénatömmaí együtt egy heterocikloalkil-, heterobicikloalkdvagy (c), (d), (e) vagy (í) képletü csoport, ahol az R.j és Rj által együttesen kialakított csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztítuenssel helyettesített a következők közül választva:. -(€Η2)κ»-Χ,!~Υ\ οχο-, hidroxí lesöpört, halogénaíom, minő-,
    30 cianoesopofi;
    X jelentése -Ö-, -C(O)-, -€(0}~0- vagy kovalens kötés;
    Y“ jelentése Cj-Q alkil-, amin©-, (Cj-Cs· alkrl)amrno~, di(C;-Cs alkihamin©-, C3-C? cikloaiki!-, heteroeikloalkíl·, ariialkii-csoport, vagy arii- vagy beteroarli-csoport, amely adott esetben egy
    35 vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített a következők közül & *
    Πί választva: Ci-Ckalkil-, CrQ alkoxi-, (GrQ aiklljkarbonil-csoport, halogénatom, hldroxil-, nitro-, eiano-, CFj, ÖClő, amino-, (Cj-Q alkil)anüno~ éS'ái(C?-C« alkiljamlno-csoport; vagy (a) általános képietö csoport, ahol rjelentése 1 vagy 2, vagy (g) képietö csoport;
    5· n jelentése 0-4 értékű egész szám;
    R;? jelentése csoport, ahol
    Wá jelentése kovalens kötés, -CH(ÖH}- vagy -C(Q)-;
    Z; jelentése Cí-Csaikii-, adamantil-, árit-, heteroaril-csoport vagy (a) vagy (b) általános képietö csoport, ahol r és r' jelentése 1 vagy 2, vagy (h) képietű csoport, ahol az
    10 arilcsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző sxuhsztituenssel helyettesített a következők közül választva: -{CH2V-V3-Y3 csoport, halogénatom, nitro-, clano-, Ny hidroxilcsoport;
    V3 jelentése -Ö-, -S-, ~C(O}-, -C(ö)~ö-, -SOz- vagy kovalens kötés;
    Y3 jelentése Cj-Cs alkdcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy
    15 különböző haiogénatommai, amino-, (CrQ alkiljaniino--<ü(Cj -€$ alküjatnino-, fenilkarboniiroeti!-, hereroeikloalkil- vagy arUcsoporttal helyettesített;
    p, p’ és p jelentése egymástól függetlenül 0-4 értékű egész szám;
    Ra jelentése -(CHA-R'b csoport, ahol
    R% jelentése heterocikloalkil-csoport, amely legalább egy nítrogénatomof tartalmaz és
    20 adott esetben Ci-C§ alki!- vagy araiki Icsoporrtal helyettesített, heteroaril-csoport., amely legalább egy nitrogénaíomot tartalmaz és adott esetben Ci-Ceaikdcsoporttal helyettesített; vagy -HW^WÜ általános képietű csoport, ahol
    W4 jelentése hidrogénatom, Ci-Cga&jl- vagy C3-C? eíkloalkilcsoport;
    W’.í jelentése -(CB2VQ4-Z4 csoport; ahol
    25 Q4 jelentése kovalens kötés, -CH2-CH(OH)-[CH2]r[Oli-[CH2]e- vagy -C(O)-O- csoport;
    ahol t, f és f jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    Z4 jelentése hidrogénatom, Cj-C* alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztteenssel helyettesített a következők közöl választva; CrC«
    30 alkoxi-, €{-€$ alkiitio-, (Cr-C^ülkí Ildibe- és hidroxilcsoport; C2-C0 alkemlcsoport;
    C2-C0 alkinilcsoport; C3-C7 eikíoalkil csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szehsxtrtoenssel helyettesített a következők közöl választva: CrCsalkil-, <€}-€« alkoxijkarhonii- és Cj-€« hidroxialkil-csoport; elklohsxen-; adamaníii-; heíeroaril·, arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több *»* »·»* « * azonos vagy különböző csoporttal helyettesített a következők közöl választva; -·(€.%ly-V-rYí csoport, hidroxiicsoport, halogénatom, niíro-, cianocsoport;
    Va jelentése -O~, -S-, -NH-C(O)- vagy kovalens kötés;
    Y4 jelentése tb-G alkilcsoport, amely adott esetben di(€}~G alkű)amino-csoporttal vagy 5 egy vagy több azonos vagy különböző halogénatcanmal helyettesitett; amino-; (€j~
    -€<$ alkii)antino-; di('€j-G alkil)amino~; araiál-; heterocikloaikil-csoport;
    q jelentése 0-4 értékű egész, szám;
    Z4 jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol .r jelentése 1 vagy 2; tO s és sf jelentése egymástól függetlenül 0-6 értékű egész szám;
    vagy a vegyületek gyógyászati lag elfogadható sót.
  2. 2, Az 1.. Igénypont szerinti (.1) általános képiéin vegyületek, ahol A jelentése ~C(Ö)~; vagy a vegyületek győgyászatűag elfogadható sót.
  3. 3. Az 1. vagy 2, igénypont. szerinti (!) általános- képletű vegyületek; ahol
    15 az X jelentéseként szereplő cíkloaíkilcsoportjelentése ciklohexil- vagy eikloheptil-csoport;
    az X jelentéseként szereplő heterocikloalkil-csoport jelentése a ρ-íperidín-, pirrolidin-, tiazolidin-, morfolin- és tetrahidrotiolén-csoport közül választott, az X jelentéseként szereplő-arílesopoft jelentése fenti-, naffil- vagy fluorenílcsoport;
    20 az X jelentéseként szereplő stíl- vagy aril-fearhonil-osoport jelentése fenücsoport;
    az X jelentéseként szereplő heteroaril-csoport jelentése a piridin- Imídazol-, botén-, indol-, karbazol- és izökmolmesoport közül választott;
    az ¥! jelentéseként szereplő heteroaril-csoport jelentése -az oxazoí- és imidazoícsoport közű 1. v ál asztott;
    25 az V jelentésekéül szereplő arilcsoport jelentése feni lesöpört;
    az Y’ jelentéseként szereplő heterooikloalkíl-csopori jelentése piperazincsoport, az. Rj és Rj csoportoknak a kapcsolódó nitrogénalontnial együtt alkotott jelentéseként szereplő beterocikloalkű-csoport jelentése piperidin-, piperazin-, dlazepán-, tiazolidin- és morfoiincsoport közül választott;
    30 az ¥” jelentéseként szereplő cikloalkilcsoport jelentése eiklopentil- vagy ciklo betűcsoport;
    az Y jelentéseként szereplő heterocikloalkű-csoport jelentése piperidin-, pirrolidin- és woríolmcsopoit közül választott;
    az Y” jelentéseként szereplő araiki 1- és arilcsoport jelentése, ebben a sorrendben,
    35 benz/ϋcsoport es fenücsoport;
    * «1 *«♦* >X az. Y,: jelentésében szereplő heteroaríl-csoport jelentése piridin-, ptrazin-, furán- és tiofénesoport közül választott;
    vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  4. 4. Áz 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
  5. 5 a Z3 jelentéseként szereplő arilcsoport jelentése fenti- vagy naftilesoport;
    a Z3 jelentéseként szereplő heteroari l-csoport jelentése benz.o[b]tiöfén és benzo[b]furán-csoport közül választott;
    az Y3 jelentéseként szereplő heierocíkioalkii- és arí l esöpört jelentése, ebben a sorrendben, pirrolídín- vagy íénílesoport,
    10 vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
    5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az R'b jelentéseként szereplő heterooikloalkil-csoport jelentése piperazín-., píperidin-, morfelin- és pirrolidincsoport. közül választott;
    az Rm4 jelentéseként szereplő- araik!lesöpört, amely adott esetben beterocikloalkil15 -csoporttal helyettesített, jelentése henxilesopon;
    az. R% jelentéseként szereplő heteroaril-osoport jelentése inhdazolesoport; a Z4 jelentéseként szereplő Cű-C? eikloalkilcsoport jelentése cíklopropíl-, ciklőbutíl-, cíklopeniil-, ciklohexil- vagy cikloheptílcsoport;
    a jelentéseként szereplő heteroaril-csoport jelentése piridin-, tíofén-, indok és
    2.0 füráncsoport közül választott;
    a Z4 jelentéseként szereplő arílesoport jelentése fénil- vagy naftilesoport;
    az Y4 jelentéseként szereplő aralkilosoport jelentése benzilcsoport;
    az. Y4 jelentéseként szereplő heterooiktesikil-csoport jelentése pírrolidíncsoport;
    a Wa és Wk jelentéseként szereplő araikiiesoport, amely heterodkloalkíl-csoporttal
    25 helyettesített, j elöntése benzi lesöpört;
    vagy a vegyületek gyögyászatílag elfogadható sót,
  6. 6. Áz 1-4, igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képiem vegyületek, ahol A jelentése ~C(O)- ésRj és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, €5-Cg alkilcsoport vagy -<CHg)»-X csoport, ahol
    30 X jelentése mno-» di(a!kil)amino~ adamanük ciklohexíi-, cikfoheptil-, plperidin-, rnorfolin-, pirrolldin-·, feni!-, piridin-, Imidazoi-.. tíofén-, indol-, karbazoiesoport, amely adott esetben 1 -6 szénatomos aikücsoporttal helyettesített, vagy (a.) vagy (b) általános képletű csoport, ahol r és f jelentése 1 vagy 2, ahol a piridin-, pirrolidrn- és feni lesöpörtök adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző -szubszüíuenssel ***< ♦»»» φψ,Ιφ «« * * ♦ » » helyettesítettek a következők fcöxül választva: -(CHajs-X'-Y' csoport, halogénatom, οχ©-, amíno- ésdi(C>~Cs alkiljamino-csoport;
    X! jelentése -0-, -S-, -C(0}~0-, ~NH-C(<)>, ~NH-S02- vagy kovalens kötés;
    Y' jelentése Ch-Có alkii-, oxazol-, fénilcsoport, amely adott esetben Ch-CX ahol- vagy
    5 piperazincsoporttai helyettesített, amely adott esetben C3-C4 aikllcsoporttal helyettesített; vagy
    Rí és Ra a kapcsolódó mtrogénatommal együtt píperidín-, piperazrn- és áíazepán-, tíazolídín-, morfouncsoportot vagy (c), (d), (e) vagy (í)· képletű csoportot alkot, ahol az Rs és R2 együ ttes jelentéseként szereplő csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző
    10 ~(CH2>a-Xi’-Y szubsztituenssel helyettesített, ahol
    X” jelentése ~€(ÖK -C(0)-O- vagy kovalens kötés;
    Y jelentése CrC* atfcit-, di<&lkil)andno-, ciklopentól·, áklohexíl- piperídín-, pírrorídín-, morfbliu-, benzil-, piridin-, pirazin-, &rán~, tioféncsopott, vagy fertilcsoport, amely adod. esetben egy vagy több azonos vagy különböző szuhsztítuenssel helyettesített a
    15 következők közül választva: Ci~C7 alkl!-, Cj-Gs aikoxi-, (Cj-CX alkiljkarbonri-csoport és halögénatom; vagy Y” jelentése (a) általános képletü csoport, ahol r jelentése 1, vagy (g) képletü csoport;
    vagy a vegyületek gyógyászatllag elfogadható sói.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol Á
    20 jelentése -C(O)- és R$ jelentése -(CHjjp-Ws-fCHslp-Z;, csoport, ahol
    W3 jelentése kovalens kötés, -CH(0H)- vagy -C(0)~;
    Z3 jelentése Cr<X alldl-, fenik, naftil-, henzojojtíoten- benzo(bjturanil~csoport vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol r jelentése 1 vagy 2 és r jelentése 1, vagy (h) képletü csoport, ahol a femícsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző
    25 szubsztituenssel helyettesített a következők közül választva: -(CHajp-YX-Yó csoport, halogénatom, nitro- és eianoesoport,
    V3 jelentése -0-, -S-, -0(0)-, -0(0)-0-, -S02- vagy kovalens kötés;
    Y3 jelentése Cj~Q alkilesoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatonnnal helyettesített; amíno-, dl(Cj~Cg alkíljanúno-;
    30 íénllkaröondmertl-; plrrolidm- vagy fénilcsoport;
    p, p' és p* jelentése egymástól függetlenül 0-2 értékű egész szám; vagy a vegyültetek gyógyászatllag elfogadható sói.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü vegyületek, ahol A jelentése -€(O}- és R4 jelentése 4€bh)s-R% csoport, ahol i 15 * X* V * * * «Κ * « * * * * « * k ».» » .φ 4 ..
    R!,4 jelentése piperidingyürü, amely adott esetben benzilcsoporttal helyettesített, píperazingyürű, amely adott esetben benzilcsoporttal helyettesített vagy -HW4W4 csoport, ahol
    W4 jelentése hidrogénatom vagy €}-€* alkilcsoport;
    W‘4 jelentése -(€%)s-Qr^4 csoport; ahol
    Qa jelentése kovalens kötés, -CH2-CH(OH)~, -CH2~CH(OH)-CH2-O-, ~CH2-CH(OH)-CH2-„ -€H2<WW~CHrO-CHr vagy -C(ö)(3- csoport;
    Z4 jelentése hidrogénatom, CrQ alkilcsoport, amely adott esetben Cj*C& alkoxi-, Cj-Cs alkíltio-, Ci-Cs alkílditio- vagy egy vagy két hídroxi Csoporttal szubsztituált; C2-Cg alkenil-, C2~C$ alkinil-; ciklopropilesoport, amely adott esetben alkoxikarbonll-csoporttal helyettesített; áklohutib, eíklopentücsoport, .amely adott esetben hidroxialkil-csoporttal szubsztituált; eíkfohexí lesöpört, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített; eikloheptil-, ciklohexenil-, adamantíl-, pírídin-, tíorén-, indol-, furán, aattilcsoport; fenilesoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített a. következők közül választva.;
    -(€H2)q«X.4-Y4 csoport, hidroxiiesoport, halogénatom és cianocsoport; ahol
    X4 jelentése -O- vagy kovalens kötés;
    Y.j jelentése Ci--C« alkilcsoport, di{Cj-Q alkíljamíno- vagy pirroiídíncsopört; vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (Ϊ) általános képletű vegyületek, ahol A. jelentése -€(O)~, Y jelentése -HH- és
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül Cs-C« alkilcsoport;
    R.3 jelentése -(€H2)p-WHC]%)n'--2b, ahol
    VVj jelentése kovalens kötés; Z3 jelentése fenilesoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített -(€%)„’-V3-Y3 csoport és halogénatom közül választva;
    V3 jelentése -O~ vagy -S-; és Y3 jelentése Cs-Cg alkilcsoport; p, p‘ és p” jelentése 0;
    R,; jelentése -(Clí2)s-RKa csoport, ahol
    R% jelentése -NW4W4 általános képletű csoport, ahol W4 jelentése hidrogénatom vagy G-C$- alkilcsoport;
    W 4 jelentése -(CHaK-Q^-Z^ csoport; ahol Q.i jelentése kovalens kötés;
    »·.·*«
    Z4 jelentése hidrogénatom, Ci-Cs aikilcsoport, .amely adott esetben hidroxil-, C3-C7 cikloalkii-, heteroaril- és arilesoporttal helyettcsiíeű, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített; ahol
    V4 jelentése -O- vagy kovalens kötés;
    5 Y4 jelentése Ci-C« alkü- vagy dí(Cj-Cfe alktijaminő-csoporí;
    q” jelentése 0, s jelentése 2-4 értékű egész szám és s’ jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám;
    vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek,. ahol a C3-C? lö cikloalkilesoport jelentése clklopentil· vagy ciklohexiieseport, a heíeroaril-csoport jelentése plrídincsöport és az arilcsoport jelentése fenilcsoport; vagy a fenti vegyületek gyógyászati lag elfogadható sói.
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -€(ö)-, Y jelentése kénatom és
    35 Rs és R2 jelentése egymástól függetlenül Ch -Cs aikilcsoport;
    Rj jelentése -<CH2)p-W3-(CH2)y-Z3:, ahol
    W3 jelentése kovalens kötés vagy -€(O)-; Z3 jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző sznbszdíuenssel helyettesített a következők közül választva: ·-{(%)£» V3-Y3 és halogénatom; Ύ3 jelentése -O- vagy kovalens kötés; és
    20 Y3. jelentése €;~€s aikilcsoport vagy di(C}~Gs slkil)amíno-csoport; p jelentése 1, és p és pi! jelentése 0;
    fos jelentése -(Cbbk-RA csoport, ahol
    Rfo jelentése-NW4.W4csoport, ahol
    W4 jelentése hidrogénatom vagy Cj-C«: aikilcsoport;
    25 W4 jelentése -(CHagAArZo csoport, ahol •Q4 jelentése kovalens kötés;
    Z4 jelentése hidrogénatom, Cj-Cs· aikii-, hsíeroaril- arilcsoport, és s jelentése 2-4 közötti egész szám, és s* jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám; vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
    30
  12. 12. A Π. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a heíeroaril-csoport jelentése piridinosoport és az arilcsoport jelentése fenilcsoport; vagy a vegyületek gyögyászaíifag elfogadható sói.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -C.H·?-, Y jelentése -NH- és Rt és Rj jelentése egymástól függetlenül €rG; aikilcsoport , R.3 jelentése
    25 feni lcsoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző €rCr> alkoxlcsoporttal helyettesített.;
    Ki
    Rá· jelentése -(€Η2)ΪΓΕ.%; R'b jelentése -NVY4W4; W4 jelentése Cj-C».-alkdcso-porf; W4 jelentése -(CH2X-Q4-Z4 csoport; Q4 jelentése kovalens kötés és Z4 jelentése plridlnesoport; vagy·-a vegyületek gyógyászaillag elfogadható sói.
  14. 14. Gyógy szerként az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek, továbbá azok győgyászatilag elfogadható· ásványi vagy szerves savakkal alkotott savadd íeíós sói.
  15. 15. Gyógyászati készítmény, amely aktív alkotóként legalább egy 14. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaz gyógyászaidag elfogadható hordozóval együtt.
  16. 16. .Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása, olyan gyógyszerek előállítására, amelyek nők esetében endometriózis, fíbróma, policiszíás petefészek-szindróma, mellrák, petefészekrák és endometriumrák kezelésére, továbbá a mesterséges megtermékenyítés során szükséges gonadotrőp hipofízis deszenzkiválásra szolgálnak.
    '
  17. 17. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására,, amelyek férfiak esetében jóindulatú prosztata hiperplázia és prosztatarák kezelésére szolgálnak.
  18. 18. Az 1-13. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerek
HU0500183A 2001-12-21 2002-12-20 Benzimidazole derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use HU228339B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116647A FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
PCT/FR2002/004477 WO2003053939A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0500183A2 HUP0500183A2 (hu) 2005-05-30
HU228339B1 true HU228339B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=8870830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500183A HU228339B1 (en) 2001-12-21 2002-12-20 Benzimidazole derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7495110B2 (hu)
EP (1) EP1467974B1 (hu)
JP (1) JP4418679B2 (hu)
KR (1) KR100927500B1 (hu)
CN (1) CN100334077C (hu)
AT (1) ATE370126T1 (hu)
AU (1) AU2002365016B2 (hu)
CA (1) CA2471044C (hu)
CZ (1) CZ2004819A3 (hu)
DE (1) DE60221901T2 (hu)
ES (1) ES2291544T3 (hu)
FR (1) FR2833948B1 (hu)
HK (1) HK1070359A1 (hu)
HU (1) HU228339B1 (hu)
NO (1) NO327105B1 (hu)
NZ (1) NZ533558A (hu)
PL (1) PL212986B1 (hu)
RU (1) RU2294326C2 (hu)
WO (1) WO2003053939A1 (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
SI1499311T1 (sl) * 2002-03-29 2010-03-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituirani benzazoli in njihova uporaba kot inhibitorji Raf kinaze
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
DE10337993A1 (de) * 2003-08-19 2005-03-17 Bayer Healthcare Ag Aminobenzimidazole
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
WO2005058874A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US8044073B2 (en) 2003-12-18 2011-10-25 Tibotec Pharmaceuticals Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7637959B2 (en) * 2004-02-12 2009-12-29 össur hf Systems and methods for adjusting the angle of a prosthetic ankle based on a measured surface angle
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1856105A1 (en) * 2005-03-07 2007-11-21 Wyeth Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
WO2007095124A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
CA2660799C (en) * 2006-08-14 2013-03-19 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
EP2102207B1 (en) 2006-12-07 2010-06-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
CN101563324A (zh) * 2006-12-22 2009-10-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺-哌啶衍生物
GB0706072D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
KR101293421B1 (ko) 2008-11-10 2013-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 감마 분비효소 조절제
CN101619058A (zh) * 2009-01-08 2010-01-06 上海交通大学 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
AU2010216239B2 (en) * 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
JP2012525389A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
JP5868851B2 (ja) * 2009-06-23 2016-02-24 ザ・トランスレーショナル・ジェノミクス・リサーチ・インスティチュート ベンズアミド誘導体
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2549874A4 (en) 2010-03-23 2013-10-02 High Point Pharmaceuticals Llc SUBSTITUTED IMIDAZOLE [1,2-B] PYRIDAZINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS BETA-SECRETASE INHIBITORS
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
ES2613856T3 (es) * 2012-02-28 2017-05-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina, método para su preparación y composición farmacéutica que comprende los mismos
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103450093A (zh) * 2013-09-06 2013-12-18 中国药科大学 2-苄氨基苯并咪唑类化合物及其用途
RU2670762C2 (ru) * 2013-12-31 2018-10-25 Хуаньчжу Фарма Ко., Лтд. Производные 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола, полезные для лечения рака
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CA3058639A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
CN109796349A (zh) * 2019-03-01 2019-05-24 西南石油大学 一种还原芳香硝基化合物制备芳胺类化合物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3092947B2 (ja) * 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
WO2003030902A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
YU37904A (sh) * 2001-11-09 2006-08-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoli kao korisni inhibitori proteinske kinaze
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
PL212986B1 (pl) 2012-12-31
JP2005514397A (ja) 2005-05-19
US20090170922A1 (en) 2009-07-02
NO327105B1 (no) 2009-04-20
EP1467974A1 (fr) 2004-10-20
JP4418679B2 (ja) 2010-02-17
KR100927500B1 (ko) 2009-11-17
NZ533558A (en) 2005-12-23
HK1070359A1 (en) 2005-06-17
DE60221901T2 (de) 2008-04-30
RU2004122102A (ru) 2005-06-27
ES2291544T3 (es) 2008-03-01
RU2294326C2 (ru) 2007-02-27
CN1615300A (zh) 2005-05-11
US8236965B2 (en) 2012-08-07
CA2471044A1 (fr) 2003-07-03
KR20040068295A (ko) 2004-07-30
AU2002365016A1 (en) 2003-07-09
DE60221901D1 (de) 2007-09-27
AU2002365016B2 (en) 2008-11-20
FR2833948A1 (fr) 2003-06-27
EP1467974B1 (fr) 2007-08-15
WO2003053939A1 (fr) 2003-07-03
CZ2004819A3 (cs) 2005-03-16
US20050049290A1 (en) 2005-03-03
NO20043095L (no) 2004-07-19
FR2833948B1 (fr) 2004-02-06
CA2471044C (fr) 2012-02-07
US7495110B2 (en) 2009-02-24
HUP0500183A2 (hu) 2005-05-30
CN100334077C (zh) 2007-08-29
PL371085A1 (en) 2005-06-13
ATE370126T1 (de) 2007-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228339B1 (en) Benzimidazole derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
US7285554B2 (en) Pyrazole derivative
EP1300398B1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
US7087623B2 (en) Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
US20030087306A1 (en) Methods for identifying novel multimeric agents that modulate receptors
US20080064734A1 (en) Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
PL166214B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
BG64848B1 (bg) Циклични аминопроизводни и използването им като лекарства
JP2003516965A (ja) ４−アミノピペリジン誘導体及びその医薬としての使用
MXPA05002862A (es) Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos del receptor de canna binoide-cb1.
CZ200036A3 (cs) Triazolové sloučeniny a jejich použití
EP1177188A1 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
MXPA05010278A (es) Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de la melanocortina.
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
TWI461421B (zh) 經取代３－苯并呋喃－吲哚－２－酮－３－乙醯胺哌衍生物，其製備及其治療應用
MXPA03006812A (es) Uso de antagonistas de receptores de gal3 para el tratamiento de depresion y/o ansiedad y compuestos utiles en los metodos de tratamiento.
CA2696314C (en) Therapeutic compounds
WO2006006610A1 (ja) オキソピペラジン誘導体
TWI285197B (en) 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
MXPA01006816A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.), FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees