NO327105B1 - Benzimidazolderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av tilstander - Google Patents

Benzimidazolderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av tilstander Download PDF

Info

Publication number
NO327105B1
NO327105B1 NO20043095A NO20043095A NO327105B1 NO 327105 B1 NO327105 B1 NO 327105B1 NO 20043095 A NO20043095 A NO 20043095A NO 20043095 A NO20043095 A NO 20043095A NO 327105 B1 NO327105 B1 NO 327105B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
residue
amino
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO20043095A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043095L (no
Inventor
Lydie Francine Poitout
Valerie Brault
Christophe Thurieau
Eric Ferrandis
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO20043095L publication Critical patent/NO20043095L/no
Publication of NO327105B1 publication Critical patent/NO327105B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

En gjenstand for foreliggende søknad er benzimidazoldenvater (amino- og tio-benzimidazoler Disse produkter har en agonistaktivitet mot GnRH (Gonadotropin-fngjørende hormon) Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende nevnte produkter og anvendelse av dem for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander
GnRH (Gonadotropin-fngjørende hormon) også betegnet LHRH (Luteiniserende-hormon-fngjørende hormon) er et hypothalamisk dekapeptid (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) som regulerer reproduksjonssystemet hos virveldyr Det blir frigjort i kapillarene i hypothalamus-hypophysealportalsystemet til den midtre forhøyning og av "infundibular stalk" Ved dette nettverk når det foranhggende hypofyselapp og når gjennom et andre kapillærnettverk den gonadotrope målcelle GnRH virker på membrannivået til målcellene gjennom reseptorer med syv transmembransegmenter koblet til fosfohpase C gjennom G-protemer, hvilket fører til en økning av intracellulær kalsiumstrøm Dens virkning fremkaller biosyntese og frigjøringen av de gonadotrope hormoner FSH (folhkkel-stimulerende hormon) og LH (luteiniserende hormon) GnRH-agonister og -antagonister har vist seg å være effektive hos kvinner ved behandling av endometnose, fibroma, polycystisk eggstokksyndrom, brystkreft, eggstokk-kreft og endometrium, gonadotrop hypophyse-desensibihsering under medisinsk støttete frembnngelsesprotokoller hos mennesker ved behandling av godartet prostata-hyperplasi og kreft i prostata, og ved behandling av menns eller kvinners tidlig utviklete pubertet
GnRH-antagonistene som for tiden anvendes er peptidforbindelser som generelt må administreres ved intravenøs eller subkutan vei på grunn av deres dårlige orale biotilgjengehghet Ikke-peptid-antagonistene av GnRH som har fordelen ved å kunne administreres ad oral vei er gjenstand for en rekke forskningsbestrebelser For eksempel ble ikke-peptid GnRH-antagonistforbindelser beskrevet i J Med Chem, 41, 4190-4195 (1998) og Bioorg Med Chem Lett, 11, 2597-2602 (2001)
Foreliggende oppfinnelse angår en ny familie av sterke ikke-peptid GnRH-antagomst-forbindelser
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor en forbindelse med den generelle formel (I) i racemisk, enantiomer form eller hvilken som helst kombinasjon av disse former og hvor
A representerer -CH2- eller -C(O)-,
Y representerer -S- eller -NH-,
Ri og R2 uavhengig representerer et hydrogenatom, (Ci-C8)alkyl,- (C5-C9)bicykloalkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige (Ci-Ce)alkylrester eller en rest med formel - (CH2)„-X hvor
X representerer amino, (C|-C6)alkylamino, di((Ci-C6)alkyl)ammo, (C3-C7)cykloalkyl, adamantyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl-karbonyl eller heteroaryl eller en rest med formel
idet (C3-C7)cykloalkyl-, heterocykloalkyl-, aryl- og heteroarylrester eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra - (CH2)„-X'-Y', halogen, okso, nitro, cyano, amino, (C|-C6)alkylammo og di((Ci-C8)alkyl)amino, hydroksy, N3,
X' representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NH-S02- eller en kovalent binding,
Y' representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogenrester, heteroaryl eller aryl eller heterocykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, halogen, nitro, cyano, amino, CF3, OCF3, hydroksy, N3, (Ci-C6)alkylammo og di((C|-C8)alkyl)amino,
n representerer et helt tall fra 0 til 6 og n' et helt tall fra 0 til 2,
eller Ri og R2 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en heterocykloalkyl, en heterobicykloalkyl eller en rest med formel
Idet resten dannet av Ri og R2 sammen eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra
-(CH2)n -X"-Y", okso, hydroksy, halogen, nitro, cyano,
X" representerer -O-, -C(O)-, -C(0)-0- eller en kovalent binding,
Y" representerer en (Ci-C6)alkyl, amino, (Ci-C6)alkylamino, di((Ci-C6)alkyl)amino, (C3-C7)cykloalkyl, heterocykloalkyl, arylalkylrest eller aryl eller heteroarylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyl-karbonyl, halogen, hydroksy, nitro, cyano, CF3, OCF3, amino, (Ci-C6)alkylamino og di((C]-C6)alkyl)amino), eller en rest med formel
n" representerer et helt tall fra 0 til 4,
R3 representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3
W3 representerer en kovalent binding, -CH(OH)- eller -C(O)-,
Z3 representerer en (Ci-Ce)alkyl-, adamantyl-, arylrest, en heteroaryl eller en rest med formel
idet arylresten eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3, halogen, nitro, cyano, N3, hydroksy,
V3 representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -SO2- eller en kovalent binding,
Y3 representerer en (Ci-Ce)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogenrester, amino-, (Ci-C6)alkylamino-, di((d-C6)alkyl)amino-, fenylkarbonylmetyl-, heterocykloalkyl- eller arylrester,
p, p' og p" uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 4,
R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4
R "4 representerer en heterocykloalkyl inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med (Ci-Ce)alkyl eller aralkyl, heteroaryl inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med (Ci-C6)alkyl, eller en rest med formel -NW4W4
W4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cgjalkyl eller (C3-C7)cykloalkyl,
W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4,
Q4 representerer en kovalent binding, -CH2-CH(OH)-[CH2]r[01t-[CH2]t -eller -C(0)-0-,
t, f og t" uavhengig representerer 0 eller 1,
Ta representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (C]-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylditio og hydroksy, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-C7)cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-C6)alkyl, (C|-C6)alkoksy-karbonyl og (Ci-C6)hydroksyalkyl, cykloheksen, adamantyl, heteroaryl, aryl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra formel -(CH2)q -V4-Y4, hydroksy, halogen, nitro, cyano,
V4 representerer -O-, -S-, -NH-C(O)- eller en kovalent binding,
Y4 representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med di((C|-C6)alkyl)amino eller én eller flere like eller forskjellige halogenrester, amino, (Ci-C6)alkylamino, di((Ci-C6)alkyl)amino, aralkyl, heterocykloalkylrester,
q" representerer et helt tall fra 0 til 4,
eller Z4 representerer en rest med formel
s og s' uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 6,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse
Det skal forstås at
heterocykloalkyl er valgt blant pipendinyl, morfohnyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, diazepanyl og tiazohdinyl,
aryl er valgt blant fenyl og naftyl,
heteroaryl er valgt blant pyndinyl, pyrazinyl, lmidazolyl, tienyl, indolyl, karbazolyl, oksazolyl, furyl, benzotienyl og benzofuryl
Om ikke på annen fåte angitt 1 kravene gjelder følgende definisjoner
I definisjonene angitt ovenfor representerer uttrykket halogen fluor-, klor-, brom- eller jod-, fortrinnsvis klor-, fluor- eller bromresten Uttrykket alkyl (om ikke spesifisert på annen måte), representerer fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, så som metyl-, etyl, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sefc-butyl- og tert- butyl-, pentyl- eller amyl-, isopentyl-, neopentyl-, 2,2-dimetyl-propyl-, heksyl-, isoheksyl- eller 1,2,2,-trimetyl-propylrester Betegnelsen (Ci-Cg)alkyl angir en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 8 karbonatomer, sa som restene inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer som definert ovenfor, men også heptyl, oktyl, 1,1,2,2-tetrametyl-propyl, 1,1,3,3-tetrametyl-butyl Betegnelsen alkyl-karbonyl angir fortrinnsvis restene hvor alkylresten er som definert ovenfor så som for eksempel metylkarbonyl og etylkarbonyl Betegnelsen hydroksyalkyl angir restene hvor alkylresten er som definert ovenfor så som for eksempel hydroksymetyl, hydroksyetyl
Med alkenyl, hvis det ikke er spesifisert på annen mate, menes en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 2 til 6 karbonatomer og som har minst én umettet binding (dobbeltbinding), så som for eksempel vinyl, allyl, propenyl, butenyl eller pentenyl Med alkynyl, hvis det ikke er spesifisert på annen måte, menes en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 2 til 6 karbonatomer og som har minst én dobbelt umettethet (tnppelbinding) så som for eksempel en etynyl-, propargyl-, butynyl- eller pentynylrest Betegnelsen alkoksy angir restene hvor alkylresten er som definert ovenfor så som for eksempel metoksy-, etoksy-, propyloksy- eller isopropyloksyrester, men ogsa lineære, sekundære eller tertiære butoksy, pentyloksy Betegnelsen alkoksy-karbonyl angir fortrinnsvis restene hvor alkoksyresten er som definert ovenfor så som for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl Betegnelsen alkyltio angir restene hvor alkylresten er som definert ovenfor så som for eksempel metyltio, etyltio Betegnelsen alkylditio angir fortrinnsvis restene hvor alkylresten er som definert ovenfor så som for eksempel metylditio (CH3-S-S-), etylditio eller propylditio
Betegnelsen (C3-C7)cykloalkyl angir et mettet karbon monocykhsk system omfattende fra 3 til 7 karbonatomer og fortrinnsvis cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptylnnger Uttrykket heterocykloalkyl omfatter pipendinyl, morfohnyl, pyrrohdinyl, piperazinyl, diazepanyl og tiazohdinyl
Betegnelsen (C5-Cci)bicykloalkyl angir et ikke-kondensert mettet bicyklisk hydrokarbon- system inneholdende fra 5 til 9 karbonatomer, så som bicyklo-heptan, så som for eksempel bicylo[2 2 l]heptan eller bicyklo-oktan så som for eksempel bicyklo[2 2 2]oktan eller bicyklo[3 2 l]oktan Betegnelsen heterobicykloalkyl angir et ikke-kondensert mettet bicyklisk hydrokarbonsystem inneholdende 5 til 8 karbonatomer og minst ett heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel Som et eksempel på en heterobicykloalkyl, aza-bicykloheptan og aza-bicyklooktan kan slike som 7-aza-bicyklo[2 2 l]heptan, 2-aza-bicyklo[2 2 2]oktan eller 6-aza-bicyklo[3 2 l]oktan nevnes
Uttrykket aryl omfatter fenyl og naftyl Uttrykket heteroaryl omfatter pyndinyl, pyrazinyl, lmidazolyl, tienyl, indolyl, karbazolyl, oksazolyl, furyl, benzotienyl og benzofuryl
Betegnelsen aralkyl (arylalkyl) angir fortrinnsvis restene hvor aryl- og alkylresten er som definert ovenfor, som eksempel på arylalkyl kan, benzyl, fenetyl, fenylpropyl og fenylbutyl nevnes Betegnelsen aryl-karbonyl angir fortrinnsvis restene hvor arylresten er som definert ovenfor, så som for eksempel fenylkarbonyl
Betegnelsene alkylamino og dialkylamino angir fortrinnsvis restene hvor alkylrestene er som definert ovenfor, så som for eksempel metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino eller (metyl)(etyl)amino
Videre representerer i foreliggende søknad (CtkVresten (i et helt tall som kan være n, n', n", p, p', p", s, s', s" og q"" som definert ovenfor), en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med i karbonatomer
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også en forbindelse med den generelle formel
(D
i racemisk, enantiomer form eller alle kombinasjoner av disse former og hvor Aa representerer -CH2- eller -C(O)-,
Ya representerer -S- eller -NH-,
R'i og R'2 uavhengig representerer et hydrogenatom, en (Ci-C8)alkyl-, en (C5-C9)bicykloalkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige (Ci-Ce)alkylrester eller en rest med formel - (CH2)„-X hvor
X representerer amino, (C|-C6)alkylamino, di((C|-C6)alkyl)amino, (C3-C7)cykloalkyl, adamantyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl-karbonyl eller heteroaryl eller en rest med formel
idet (C3-C7)cykloalkyl-, heterocykloalkyl-, aryl- og heteroarylrestene er eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra - (CH2)n-X'-Y\ halogen, okso, nitro, cyano, amino, (Ci-C6)alkylamino og di((Ci-C8)alkyl)amino, hydroksy, N3,
X' representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NH-S02- eller en kovalent binding,
Y' representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogen-, heteroaryl- eller aryl- eller heterocykloalkylrester eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, halogen, nitro, cyano, amino, CF3, OCF3, hydroksy, N3, (Ci-C6)alkylamino og di((Ci-C8)alkyl)amino,
n representerer et helt tall fra 0 til 6, og n' et helt tall fra 0 til 2,
eller R'i og R'2 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til heterocykloalkyl, heterobicykloalkyl eller en rest med formel
Idet radikalet som R'i og R'2 sammen danner, er eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra
-(CH2)n -X"-Y", okso , hydroksy, halogen, nitro, cyano,
X" representerer -O-, -C(O)-, -C(0)-0- eller en kovalent binding,
Y" representerer en (Ci-C6)alkyl-, amino-, (Ci-C6)alkylammo-, di((Ci-C6)alkyl)amino-, (C3-C7)cykloalkyl-, heterocykloalkyl-, arylalkyl-eller aryl eller heteroarylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkoksy, (Ci-C6)alkyl-karbonyl, halogen, hydroksy, nitro, cyano, CF3, OCFi, amino, (Ci-C6)alkylamino og di((Ci-C6)alkyl)amino), eller en rest med formel
n" representerer et helt tall fra 0 til 4,
R'3 representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3
W3 representerer en kovalent binding, -CH(OH)- eller -C(O)-,
Z3 representerer en (Ci-C6)alkyl-, adamantly-, aryl-, heteroarylrest eller en rest med formel
Idet arylresten eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3, halogen, nitro, cyano, N3, hydroksy,
V3 representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -SO2- eller en kovalent binding,
Y3 representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogen-, amino-, (Ci-C6)alkylamino-, di((Ci-C6)alkyl)amino-, fenylkarbonylmetyl-, heterocykloalkyl- eller arylrester,
p, p' og p" uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 4,
R'4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4
R "4 representerer en heterocykloalkyl inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med (C|-C6)alkyl eller aralkyl, en heteroaryl inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med (C|-C6)alkyl, eller en rest med formel -NW4W4
W4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl,
W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4,
Q4 representerer en kovalent binding, -CH2-CH(OH)-[CH2]t-[0]t-[CH2]t -eller -C(0)-0-,
t, t' og t" uavhengig representerer 0 eller 1,
Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, heteroaryl, aryl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra formel -(CH2)q -V4-Y4, hydroksy, halogen, nitro, cyano,
V4 representerer -O-, -S-, -NH-C(O)- eller en kovalent binding,
Y4 representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med di((Ci-C6)alkyl)amino eller én eller flere like eller forskjellige halogen-, amino-, (Ci-C6)alkylamino-, di((Ci-C6)alkyl)amino-, aralkyl-, heterocykloalkylrester,
q" representerer et helt tall fra 0 til 4,
eller Z4 representerer en rest med formel
s og s' uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 6,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse
Det skal forstås at
heterocykloalkyl er valgt blant pipendinyl, morfohnyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, diazepanyl og tiazohdinyl,
aryl er valgt blant fenyl og naftyl,
heteroaryl er valgt blant pyndinyl, pyrazmyl, lmidazolyl, tienyl, indolyl, karbazolyl, oksazolyl, furyl, benzotienyl og benzofuryl
En mer spesiell gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel I eller I' som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne og hvor A representerer -C(O)-
En mer spesiell gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den sistnevnte og hvor cykloalkyl som representerer X er cykloheksyl eller cykloheptyl, heterocykloalkyl som representerer X er valgt fra piperidin, pyrrohdm, tiazohdin, morfohn og tetrahydrotiofen,
aryl som representerer X er en fenyl-, naftyl- eller fluorenylrest,
aryl i aryl-karbonylresten som representerer X, er fenylresten,
heteroaryl som representerer X er valgt fra pyndin, lmidazol, tiofen, indol, karbazol og isokinohn,
heteroaryl som representerer Y' er valgt fra oksazol og lmidazol,
aryl som representerer Y' er fenylresten,
heterocykloalkyl som representerer Y' er piperazin,
heterocykloalkyl som Rj og R2 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er valgt fra pipendin, piperazin, diazepan, tiazohdin og morfohn,
cykloalkyl som representerer Y" er cyklopentyl eller cykloheksyl,
heterocykloalkyl som representerer Y" er valgt fra pipendin, pyrrohdin og morfohn,
arylalkyl og aryl som representerer Y" er henholdsvis benzylresten og fenylresten,
heteroaryl som representerer Y" er valgt fra pyndin, pyrazin, furan og tiofen
En mer spesiell gjenstad for foreliggende oppfinnelse er også en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den sistnevnte og hvor aryl som representerer Z3 er fenyl- eller naftylresten,
heteroaryl som representerer Z3 er valgt fra benzo[b]tiofen og benzo[b]furan,
heterocykloalkyl og aryl som representerer Y3 er henholdsvis pyrrohdin- og fenylrestene
En mer spesiell gejnstand for foreliggende oppfinnelse er også en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den sistnevnte og hvor heterocykloalkyl som representerer R "4 er valgt fra piperazin, pipendin, morfohn og pyrrohdin,
aralkyl som eventuelt substituterer heterocykloalkyl som representerer R'4 er benzylresten,
heteroaryl som representerer R'4 er lmidazol,
(C3-C7)cykloalkyl som representerer Z4 er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl,
heteroaryl som representerer Z4 er valgt fra pyridm, tiofen, mdol og furan,
aryl som representerer Z4 er fenyl eller naftyl,
aralkyl som representerer Y4 er benzyl,
heterocykloalkyl som representerer Y4 er pyrrohdin,
aralkyl som er substituert på heterocykloalkyl som danner sammen W4 og W'4 er benzylresten
Fortrinnsvis er gjenstanden for foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den sistnevnte, og hvor A representerer -C(O)- og Ri og R2 uavhengig representerer et hydrogenatom, en ((C|-C8)alkylrest eller en rest med formel -(CH2)„-X hvor
X representerer, amino, di(alkyl)amino, adamentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, pipendin, morfohn, pyrrohdin, fenyl, pyndin, lmidazol, tiofen, indol, karbazol som eventuelt er substituert med (Ci-Ce)alkyl eller en rest med formel
idet pipendin-, pyrrohdin- og fenylrestene eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra-(CH2)n-X-Y', halogen, okso, amino og di((Ci-Cg)alkyl)amino,
X' representerer -O-, -S-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NH-S02- eller en kovalent binding,
Y' representerer en (Ci-Ce)alkyl-, oksazol-, fenylrest eventuelt substituert med (Ci-C4)alkyl eller piperazin eventuelt substituert med (Ci-C4)alkyl,
eller Ri og R2 danner sammen med mtrogenatomet som de er bundet til pipendin, piperazin og diazepan, tiazohdin, morfohn eller en cykhsk rest med formel
idet resten som Ri og R2 sammen danner eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra
-(CH2)n -X"-Y",
X" representerer -C(O)-, -C(0)-0- eller en kovalent binding,
Y" representerer en (Ci-C6)alkyl-, di(alkyl)amino-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, pipendin-, pyrrohdin-, morfohn-, benzyl-, pyndine-, pyrazin-, furan-, tiofen- eller fenylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkoksy, (Ci-Ce)alkyl-karbonyl og halogen, eller Y" representerer en rest med formel Fortrinnsvis er gjenstanden for foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og hvor A representerer -C(O)- og R3 representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3
W3 representerer en kovalent binding, -CH(OH)- eller -C(O)-,
Z3 representerer en (Ci-C6)alkyl, fenyl, naftyl, benzo[b]tiofen, benzo[b]furannylrest eller en rest med formel
idet fenylresten eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3, halogen, nitro, cyano,
V3 representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -SO2- eller en kovalent binding,
Y3 representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogen-, amino-, di((Ci-C6)alkyl)amino-, fenylkarbonylmetyl-, pyrrohdin- eller fenylrester,
p, p' og p" uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 2
Fortrinnsvis er gjenstand for foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I' som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og hvor Aa representerer -C(O)- og restene R'i, R'2, R'3 og R'4 har henholdsvis definisjonene til Ri, R2, R3 og R4 restene som definert ovenfor
Fortrinnsvis er gjenstand for foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og hvor A representerer
-C(O)- og R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4
R<M>4 representerer pipendinringen eventuelt substituert med benzyl, piperazin eventuelt substituert med benzyl eller en rest med formel -NW4W4
W4 representerer et hydrogenatom eller (Ci-Cg)alkyl,
W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S -Q4-Z4,
Q4 representerer en kovalent binding, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-CH2-0-,
-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-0-CH2-eller -C(0)-0-,
Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cgjalkyl eventuelt substituert med (Ci-Ce)alkoksy-, (C|-C6)alkyltio-, (C|-C6)alkylditio- eller én eller to hydroksy-, (C2-Ce)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, cyklopropylrester eventuelt substituert med alkoksykarbonyl, cyklobutyl, cyklopentyl eventuelt substituert med hydroksyalkyl, cykloheksyl eventuelt substituert med én eller flere alkyl-, cykloheptyl-, cykloheksen-, adamantyl-, pyndin-, tiofen-, indol-, furan-, naftyl-, fenylrester eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra -(CH2)q -X4-Y4, hydroksy, halogen og cyano,
X4 representerer -O- eller en kovalent binding,
Y4 representerer en (C|-C6)alkyl-, di((Ci-C6)alkyl)amino- eller pyrrohdin-rest
Særlig foretrukket er gjenstand for foreliggende oppfinnelse også en forbindelse med formel I som definert ovenfor hvor A representerer -C(O)-, Y representerer -NH- og
R1 og R2 uavhengig representerer en (Ci-C8)alkylrest,
R3 representerer -(CH2)p-Wv(CH2)p,-Z3
W3 representerer en kovalent binding, Z3 representerer fenylresten substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3 og halogen, V3 representerer -O- eller -S-, og Y3 representerer en (Ci-C6)alkylrest, p, p' og p" representerer 0,
R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4
R "4 representerer en rest med formel -NW4W4
W4 representerer et hydrogenatom eller (Ci-Csjalkyl,
W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4,
Q4 representerer en kovalent binding,
Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl eventuelt substituert med hydroksy, (C3-C7)cykloalkyl, heteroaryl, aryl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra formel -(CH2)q -V4-Y4,
V4 representerer -O- eller en kovalent binding,
Y4 representerer en (Ci-Ce)alkyl- eller di((Ci-C6)alkyl)aminorest,
q" representerer 0, s representerer et helt tall fra 2 til 4 og s' et helt tall fra 1 til 2,
og særlig foretrukket er (C3-C7)cykloalkyl valgt fra cyklopentyl og cykloheksyl, idet heteroaryl representerer pyndin og aryl representerer fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse
Fortrinnsvis er gjenstand for foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I' som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og hvor Aa representerer -C(O)-, Ya -NH-, idet R'i, R'2 og R\ rester har henholdsvis definisjonene til Rj, R2 og R3 restene som definert ovenfor og R'4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4
R<M>4 representerer en rest med formel -NW4W4
W4 representerer et hydrogenatom eller (Ci-Cg)alkyl,
W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4,
Q4 representerer en kovalent binding,
Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, heteroaryl, aryl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra formel -(CH2)q -V4-Y4,
V4 representerer -O- eller en kovalent binding,
Y4 representerer en (Ci-Ce)alkyl eller di((Ci-C6)alkyl)amino rest,
q" representerer 0, s representerer et helt tall fra 2 til 4 og s' et helt tall fra 1 til 2
og særlig foretrukket er (C3-C7)cykloalkyl valgt fra cyklopentyl og cykloheksyl, heteroaryl representerer pyndin og aryl fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse
Særlig foretrukket er gjenstand for foreliggende oppfinnelse også en forbindelse med formel I som definert ovenfor, hvor A representerer -C(O)-, Y representerer et svovelatom og
Ri og R2 uavhengig representerer en (Ci-Cg)alkylrest,
R3 representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3
W3 representerer en kovalent binding eller -C(O)-, Z3 representerer fenylresten substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3 og halogen, V3 representerer -O- eller en kovalent binding, og Y3 representerer en (Ci-Ce)alkyl- eller di((Ci-C6)alkyl)aminorest, p representerer 1 og p' og p" representerer 0,
R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4
R "4 representerer en rest med formel -NW4W4
W4 representerer et hydrogenatom eller (Ci-Cg)alkyl,
W4 representerer en rest med formel -(CH2)S -Q4-Z4,
Q4 representerer en kovalent binding,
Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl, heteroaryl, aryl,
s representerer et helt tall fra 2 til 4, og s' et helt tall fra 1 til 2,
og særlig foretrukket representerer heteroaryl pyndin og aryl representerer fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse
Fortrinnsvis er gjenstand for foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I' som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dennne, og hvor Aa representerer -C(O)-, Ya et svovelatom og R'i, R'2, R'3 og R'4 restene har henholdsvis definisjonene til Ri, R2 , R3 og R4 restene som definert ovenfor når A representerer
-C(O)- og Y et svovelatom
Fortrinnsvis er gjenstand for foreliggende oppfinnelse også en forbindelse med formel I som definert ovenfor hvor A representerer -CH2-, Y -NH-, og Ri og R2 uavhengig representerer en ((Ci-C6)alkylrest, R^ representerer fenyl substituert med én eller flere like eller forskjellige (Ci-C6)alkoksysubstituenter, R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4, R'4 representerer en rest med formel -NW4W4, W4 representerer (Ci-Cg)alkyl, W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4, Q4 representerer en kovalent binding og Z4 representerer pyndin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse
Fortrinnsvis er gjenstand for foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I' som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og hvor Aa representerer -CH2-, Ya -NH- og R'i, R'2, R'3 og R'4 restene har henholdsvis definisjonene til Ri, R2 , R3 og R4 restene som definert ovenfor når A representerer - CH2- og Y -NH-
I foreliggende søknad svarer symbolet -> <*> til bmdingspunktet til resten Når bindings-setet ikke er spesifisert på resten, betyr dette at bindingen sitter på et av de tilgjengelige seter for en slik binding av denne resten ;Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også forbindelse med formel I som definert over, så vel som addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable mineral- eller organiske syrer av nevnte forbindelse med formel I for anvendelse som et medikament ;Videre er gjenstand for foreliggende oppfinnelse Farmasøytiske preparat inneholdende som aktiv bestanddel minst ett medikament som nevt over 1 kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer ;Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av en forbindelse som beskrevet over, for fremstilling av et medikament for behandling hos kvinner av endometnose, fibroma, polycystisk eggstokk-syndrom, brystkreft, eggstokkkreft og kreft i endometrium, gonadotropisk hypophyse-desensibilisenng under medisinsk-assisterte fordannelsesprotokoller ;Videre er gjenstand for foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse som beskrevet over for fremstilling av et medikament for behandling hos mennesker av godartet prostatisk hyperplasi og prostatakreft ;Videre er gjenstand for foreliggende oppfinnelse anvendelse anvendelse av en forbindelse som beskrevet over, for fremstilling av et medikament for behandling av tidlig utviklet pubertet hos menn eller kvinner ;I henhold til definisjonene av de variable grupper A, Y, Ri, R2, R3 og R4 kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles 1 væskefase 1 henhold til de forskjellige prosedyrer A til H beskrevet nedenfor ;A Fremstilling 1 henhold til reaksionskiema A ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor Y representerer -NH- og A representerer -C(O)-, kan fremstilles 1 henhold til det følgende Skjema A ;;Som beskrevet 1 Skjema A kan 4-fluor-3-nitrobenzosyre (1) kobles med et primært eller sekundært amin 1 nærvær av et kobhngsmiddel så som diisopropylkarbodiimid, dicykloheksylkarbodumid, med eller uten 1-hydroksybenzotriazol (HOBt), 1 et inert, organisk løsningsmiddel så som metylenklond, tetrahydrofuran eller dimetylformamid ved omgivelsestemperatur 1 3 til 24 timer for a danne det tilsvarende amid (2) Behandling av det fluorerte derivat (2) med et primært amin i nærvær av en uorganisk base så som cesium- eller kahumkarbonat i et inert, organisk løsningsmiddel sa som dimetylformamid eller acetonitril ved en temperatur på 20-70° C 12 til 16 timer fører til derivatet (3) Nitrofunksjonen i forbindelsen (3) blir redusert ved behandling med tinnklorid-dihydrat i et inert løsningsmiddel så som etylacetat eller dimetylformamid ved en temperatur pa 60-80° C i 3 til 15 timer eller ved katalytisk hydrogenermg i nærvær av 10 % palladium på karbon i et inert løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller en blanding av disse løsningsmidler ved en temperatur på 18-25°C 12 til 8 timer for å danne dianihnet (4) Derivatet (4) blir deretter behandlet med et isotiocyanat i nærvær av et harpiks-båret eller ikke-harpiks-båret kobhngsmiddel sa som diisopropylkarbodnmid eller dicykloheksylkarbodiimid eller N-metylcykloheksylkarbodiimid N-metyl-polystyrenharpiks i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform ved en temperatur på 20-70°C 12 til 72 timer for å danne derivatet (5) Alternativt kan derivatet (4) behandles med et isotiocyanat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform og deretter kan det resulterende tiourea behandles med metyljodid i et polart løsningsmiddel så som etanol i 3 til 24 timer ved en temperatur på 20-70° C for å gi (5) ;Eksempel Al Ar,A^diisobutvl-l-(3-rmet<y>l(2-pyridrn-2-ylet<y>l) amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamidhydroklond ;;Trinn 1 4-fluor-Af,Af-diisobutyl-3-nitrobenzamid ;Diisopropylkarbodnmid (13,8 ml, 1,2 ekv) blir satt til 4-fluor-3-mtrobenzosyre (15 g, 1 ekv) i løsning i THF (150 ml) Blandingen blir rørt i 3 timer ved en temperatur pa omtrent 20 °C og deretter blir diisobutylamin (12,9 ml, 1 ekv) tilsatt Etter rønng i 15 timer ved omtrent 20 °C blir reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk ved 40° C Residuet blir tatt opp i diklormetan (200 ml) og vann (70 ml) Etter dekantenng og ekstraksjon blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, fulgt av tørking over Na2S04 og deretter inndamping under redusert trykk ved 40° C Rensning av forbindelsen ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel heptan / etylacetat 8 2) gir den forventede forbindelse i form av et gult, fast stoff (13,8 g, 63 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 296,3, m/z = 297,2 (MH+) - Smeltepunkt = 47° C ;Trinn 2 N.N-dnsobutvl-4-((3-rmetyl(2-pyridin-2-yletyl)aminolpropyl}amino)-3-nitrobenzamid ;En blanding av 4-fluor-Af,/V-diisobutyl-3-mtrobenzamid (2,07 g, 1 ekv), 7V-(2-pyridin-2-yletyl)propan-l,3-diamin (1,6 g, 1,2 ekv) og cesiumkarbonat (4,5 g, 2 ekv) i acetonitril (70 ml) blir oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter inndampet under redusert trykk ved 40° C Residuet blir tatt opp i diklormetan (100 ml) og vann (40 ml) Etter dekantenng og ekstraksjon blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og deretter inndampet under redusert trykk ved 40° C Rensning av residuet ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel diklormetan 100 til diklormetan/ metanol 8 2) gir den forventede forbindelse i form av en gul olje (3,1 g, 92 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 469,6, m/z = 470,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-40 5 0,79 (m, 12H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H,<J>7 = 6 Hz), 2,71 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,87 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 3,19 (d,4H, <3>J = 7 Hz), 3,33 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,59 (t, 1H, <3>7 = 5 Hz) ;Trinn 3 3-amino-N,N-dnsobutyl-4-({ 3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl-)amino] propyl} amino) benzamid ;N,N-dnsobutyl-4-({3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzamid (2,9 g) i løsning i en etylacetat/etanol-blanding (100 ml) og 10 % palladium pa karbon (290 mg) blir tilsatt sammen i en autoklav Etter rønng i 7 timer under en hydrogenatmosfære (3 bar) blir katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom Cehte, og filtratet blir inndampet under redusert trykk ved 40° C for a gi den forventede forbindelse i form av en olje (2,5 g, 92 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 439,6, m/z = 440,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-<fe) 8 0,77 (m, 12H), 1,71 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,47 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,87 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,0 (m, 2H), 3,17 (d, 4H, <3>J = 7,5 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,45 (m, 1H) ;Trinn 4 MA^-diisobutvl-l-(3-rmetvl(2-pvridin-2-yletyl) amino] propyl}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamidhydroklond ;3,4,5 trimetoksyfenylisotiocyanat (27 mg, 1,2 ekv) og /V-metylcykloheksylkarbodiimid-iV-metyl-polystyrenharpiks (fra Novabiochem, belastning 1,69 mmol/g, 236 mg, 4 ekv) blir tilsatt gradvis til en løsning av 3-amino-Af,A^diisobutyl-4-({3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino] propyl}amino) benzamid (48 mg, 1 ekv) i tetrahydrofuran (2 ml) Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, og aminometyl-polystyrenharpiks (fra Novabiochem, 2 ekv) blir tilsatt Etter rønng 14 timer ved omgivelsestemperatur blir blandingen filtrert på fritte, og filtratet blir inndampet under redusert trykk ved 40 °C Det oppnådde residuet blir oppløst i etyleter, og en løsning av IN HC11 etyleter blir tilsatt dråpevis for å oppnå den forventede forbindelse i form av hydroklondsaltet (80 mg, 89 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 630,8, m/z = 631,4 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-</d) 8 0,66 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,01-3,72 (m, 10H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,58 (t, 2H, <3>J = 7 Hz ), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 11,2 (s, 1H), 11,7 (s, 1H), 13,0 (s, 1H) ;Eksempel A2 1 -{3-[benzyl(metyl)amino]propyl} -2- [(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-M/v'-diisobutyl-lH-benzimidazol-5-karboksamidhydroklond ;Trinn 1 3-amino-4-({3-[benzyl(metyl)amino]propyl}amino)-A^,iV-dnsobutyl benzamid Tmnklorid-dihydrat (3,58 g, 5eq) blir satt til en løsning av 4-({3-[benzyl(metyl)amino]<p>rop<y>l}amino)-MAT-diisobut<y>l-3-nitrobenzamid (1,44 g, fremstilt i henhold til metoden beskrevet for Eksempel Al), i etylacetat (40 ml) Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer og deretter avkjølt til en temperatur på omtrent 20° C og hellet i en mettet løsning av NaHCC«3 Etter dekantenng og ekstrahenng med etylacetat samles de organiske fasene, vaskes med saltvann, tørkes over natnumsulfat og konsentreres under redusert trykk ved 40 °C Rensning ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel diklormetan / metanol 95 5) gir forbindelsen i form av et skum (1,06 g, 78% utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 424,3, m/z = 425,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-rf6) 8 0,77 (m, 12H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 3,06 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 3,17 (d, 4H, <3>J = 7,5 Hz), 3,48 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H) ;Trinn 2 l-{3-[benzyl(metyl)amino]propyl}-2-[(3,5-dimetoksy fenyl) ammo]- N, N-dnsobutyl-1 H-benzimidazol-5-karboksamidhydroklond ;3,4 dimetoksyfenyhsotiocyanat (35 mg, 1,2 ekv) og N-metylcykloheksylkarbodnmid-iV-metyl-polystyren harpiks (fra Novabiochem, belastning 1,69 mmol/g, 355 mg, 4 ekv) ;blir tilsatt suksessivt til en løsning av 3-amino-4-({3-[benzyl(metyl)amino]propyl}amino)-A',A^-diisobutylbenzaniid (65 mg, 1 ekv) i tetrahydrofuran (2 ml) Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og aminometyl-polystyrenharpiks (fra Novabiochem, 2 ekv) blir tilsatt Etter rønng i 4 timer ved omgivelsestemperatur blir blandingen filtrert på fritte, og filtratet blir inndampet under redusert trykk ved 40° C Det oppnådde residuet blir oppløst i etyleter og en IN løsning av HC1 i etyleter blir tilsatt dråpevis for å gi den forventede forbindelse i form av hydroklondsaltet (81 mg, 92 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 585,3, m/z = 586,5 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-<fe) 6 0,85 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,08-3,3 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,22-7,64 (m, 8H), 10,98 (m, 1H) ;De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til reaksjonsskjema A og på lignende mate til metoden beskrevet for syntesen av A^,A^-dnsobutyl-l-{3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-tnmetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid eller l-{3-[benzyl(metyl)amino]propyl}-2-[(3,5-dimetoksyfenyl) amino]-Af,A^diisobutyl-lH-benzimidazol-5-karboksamid ;I formelen ovenfor representerer R|R2N én av restene nedenfor ;Ri lepresenterer én av restene nedenfor ;og R4 representerer én av restene nedenfor (når R4 representerer en rest omfattende en sekundær-amin-avslutning, for eksempel propylaminometyl, ble forbindelsene oppnådd ved katalytisk hydrogenering 1 nærvær av palladium på karbon av de tilsvarende N-benzyl-denvater, og når R4 representerer en rest omfattende en pnmær-amin-avslutning, for eksempel etylarmno, ble forbindelsene oppnådd ved syrebehandhng av de tilsvarende derivater beskyttet med en tertbutoksykarbonylgruppe) ;B Fremstilling i henhold til reaksionsskiema B ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor Y representerer -S- og A representerer -C(O)-, kan fremstilles i henhold til det følgende Skjema B ;;Som beskrevet i Skjema B kan dianihnet (4) behandles med tiokarbonyldiimidazol (TCD) eller tiofosgen i et inert, organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform ved omgivelsestemperatur i 2 til 17 timer for å gi derivatet (6) Forbindelsen (6) blir deretter alkylert ved omsetning med et halogen-denvat så som et alkyl- eller benzyljodid, -bromid eller -klorid eller et bromketon i nærvær av en tertiær base sa som tnetylamin eller diisopropyletylamin eller i nærvær av en harpiks-båret tertiær base så som morfohnometyl-polystyren-harpiks, i et inert organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller metylenklond, ved en temperatur på 20-70° C i 3 til 24 timer Det resulterende tiobenzimidazol (7) kan isoleres, enten ved flashkromatografi på silikagel eller ved tilsetning av reaksjonsblandingen til et polymer-båret nukleofilt reagens så som for eksempel en aminometyl-polystyren-harpiks og et polymer-båret elektrofilt reagens så som for eksempel 4-brommetylfenoksymetyl-polystyrenharpiks fulgt av filtrering og inndampning av filtratet ;Eksempel B1 N, N-dusobutyl-1 - {3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl} -2-{[2-okso-2-(3,4,5-tnmetoksyfenyl)etyl]tio}-lH-benzimidazol-5-karboksamid ;Trinn 1 N, AT-dnsobutyl-1 - {3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino]propyl} -2-tiokso-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol- 5-karboksamid ;En blanding av 3-amino-A',A^-diisobutyl-4-({3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino] propyl} amino) benzamid (1,52 g, 1 ekv) og tiokarbonyldiimidazol (0,74 g, 1,2 ekv) i THF (30 ml) blir rørt ved omtrent 20° C i 15 timer Etter inndamping under redusert trykk ved 40° C blir det oppnådde residuet tatt opp i diklormetan (80 ml) og vann (30 ml) Etter dekantenng og ekstrahenng blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og deretter inndampet under redusert trykk ved 40° C Rensning av residuet ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel 100 % diklormetan til diklormetan/ metanol 8 2) gir den forventede forbindelse i form av et lyst beige skum ;(1,2 g, 72 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 481,7, m/z = 482,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-4s) 8 0,64 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,79-2,03 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, V = 6,5 Hz), 2,66 (t, 2H, V = 7 Hz), 2,83 (t, 2H, V = 7 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, V = 7 Hz ), 7,05-7,65 (m, 6H), 8,43 (d, 1H), 12,79 ;(s, 1H) ;Trinn 2 /V,Af-diisobutyl-l- {3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl} -2- {[2-okso-2-(3,4,5-tnmetoksyfenyl)etyl]tio} -1 H-benzimidazol-5-karboksamid Morfohnometylpolystyrenharpiks (fra Novabiochem, 2 ekv) og 2-brom-l-(3,4,5-tnmetoksyfenyl)etanon blir tilsatt suksessivt til en løsning av A^,A^-diisobutyl-l-{3-fmetyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-karboksamid i tetrahydrofuran Blandingen blir rørt i 15 timer ved omtrent 20 °C og deretter blir tetrahydrofuran, aminometylpoystyrenharpiks (2 ekv, fra Novabiochem) og 4- brommetylfenoksymetyl-polystyrenharpiks (3 ekv, fra Novabiochem) tilsatt Etter rønng i 6 timer blir blandingen filtrert på fritte Filtratet blir deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk ved 40° C for å gi den forventede forbindelse MS/LC MW beregnet = 689,9, m/z = 690,5 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-^) 8 0,61 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (t, 3H,V = 6,5 Hz), 2,67 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, V = 7 Hz), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, 37 = 7 Hz), 5,09 (s, 2H), 7,11- 7,67 (m, 8H), 8,45 (d, 1H) ;De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til reaksjonsskjema B og på lignende måte til metoden beskrevet for syntesen av Af,A^diisobutyl-l-{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}-2- {[2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl]tio} - lH-benzimidazol-5- karboksamid ;I formelen ovenfor, R1R2N representerer én av restene nedenfor ;R3 representerer én av restene nedenfor ;og R4 representerer én av restene nedenfor ;C Fremstilling 1 henhold til reaksionsskiema C ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor Y representerer -NH- og A representerer -C(O)-, kan fremstilles 1 henhold til det følgende Skjema C ;Som beskrevet i Skjema C kan 4-fluor-3-nitrobenzosyre omdannes til metylester (8) ved dannelse av et karboksylatsalt ved anvendelse av en uorganisk base så som htiumhydroksyd-dihydrat eller cesiumkarbonat ved omgivelsestemperatur i 30 minutter til 2 timer i et inert organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran fulgt av tilsetning av dimetylsulfat ved omgivelsestemperatur og rønng under tilbakeløp i 5 til 15 timer Det fluorerte derivat (8) kan behandles med et primært amin i nærvær av en uorganisk base så som cesium- eller kaliumkarbonat i et inert, organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller acetonitnl ved en temperatur på 20-70° C i 2 til 16 timer for å danne derivatet (9) Nitrogruppen i forbindelse (9) blir redusert ved behandling med tinnklond-dihydrat i et inert løsningsmiddel sa som etylacetat eller dimetylformamid, ved en temperatur på 60-80° C i 3 til 15 timer eller ved katalytisk hydrogenenng i nærvær av 10 % palladium på karbon i et inert løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller en blanding av disse løsningsmidler ved en temperatur på 18-25 °C i 2 til 8 timer for å dannet dianihnet (10) Derivatet (10) blir deretter behandlet med et isotiocyanat i nærvær av et koblingsmiddel så som diisopropylkarbodnmid eller dicykloheksylkarbodumid i et inert løsningsmiddel sa som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform ved en temperatur pa 20-70° C i 2 til 72 timer for å danne derivatet (11) Alternativt kan derivatet (10) behandles med et isotiocyanat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform, deretter kan det resulterende tiourea behandles med metyljodid i et polart løsningsmiddel så som etanol i 3 til 24 timer ved en temperatur på 20-70° C for å danne (11) Metyl esteren (11) kan deretter forsåpes i nærvær av en uorganisk base så som htiumhydroksyd-dihydrat i en blanding av polare løsningsmidler sa som vann og tetrahydrofuran ved en temperatur på 20 til 70° C i 3 til 17 timer Den resulterende syre (12) kan kobles med et primært eller sekundært amin i nærvær av et kobhngsmiddel så som diisopropylkarbodnmid, dicykloheksylkarbodnmid eller karbonyldnmidazol, med eller uten 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) i et inert, organisk løsningsmiddel så som metylenklond, tetrahydrofuran eller dimetylformamid ved omgivelsestemperatur i 3 til 24 timer Det tilsvarende amid (13) kan isoleres, enten ved flashkromatografi på silikagel, eller ved tilsetning til reaksjonsblandingen av et polymer-båret nukleofilt reagens så som for eksempel et aminometyl-polystyrenharpiks og et polymer-båret elektrofilt reagens så som for eksempel metyhsotiocyanat-polystyrenharpiks fulgt av filtrering og inndampning av filtratet ;Eksempel Cl l-(2-[(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-l-{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl) amino] propyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-3-tien-2-yl propan-l-on ;;Trinn 1 Metyl-4-fluor-3-nitrobenzoat ;Litiumhydroksydmonohydrat (4,5 g, 1 ekv) blir satt i små porsjoner til en løsning av 4-fluor-3-nitrobenzosyre (20 g, 1 ekv) i tetrahydrofuran (100 ml) Etter rønng i 1 time ved omtrent 20° C blir dimetylsulfat (10,2 ml) satt dråpevis til det gule presipitat Reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer og deretter inndampet under redusert trykk ved 40° C Residuet blir fortynnet i diklormetan og Na2CC«3 mettet vann Etter dekantenng og ekstrahenng blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket over natnumsulfat og inndampet under redusert trykk ved 40° C Det gule faste stoffet oppnådd blir omkrystalhsert fra en dietyleter/petroleter blanding for å oppnå den forventede forbindelse i form av et lysegult pulver (16,7 g, 78 % utbytte) Smeltepunkt = 59°C ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-40 8 3,99 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) ;Trinn 2 Metyl-4-({3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino]propyl}amino)-3-nitro benzoat ;En blanding av metyl-4-fluor-3-nitrobenzoat (5,08 g, 1 ekv), iV-(2-pyndin-2-yletyl)propan-l,3-diamin (5,4 g, 1,2 ekv) og kahumkarbonat (7,0 g, 2 ekv) i acetonitnl (180 ml) blir oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer deretter inndampet under redusert trykk ved 40° C Residuet blir tatt opp i diklormetan (150 ml) og vann (60 ml) Etter dekantenng og ekstrahenng blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og deretter inndampet under redusert trykk ved 40° C Rensning av forbindelsen ved flashkromatografi pa silikagel (eluenngsmiddel diklormetan til diklormetan/ metanol 9 1) gir den forventede forbindelse i form av en oransje-farget olje (9,2 g, 97 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 372,4, m/z = 373,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-40 8 1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, <3>7 = 6 Hz), 2,71 (t, 2H,V = 7,8 Hz), 2,86 (t, 2H, V = 7,8 Hz), 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,93 (m,lH), 8,40 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,87 (t, 1H, V=5Hz) ;Trinn 3 metvl-3-amino-4-((3-fmetvl(2-Dvridin-2-vletvl)aminolpropvn amino) benzoat ;Metyl-4-({3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzoat (9,1 g) i løsning i en etylacetat/ metanol-blanding og 10 % palladium på karbon (910 mg) blir tilsatt sammen i en autoklav Etter rønng i 4 timer under en hydrogenatmosfære (3 bars) blir katalysatoren fjernet ved filtrering på Cehte, og filtratet blir inndampet under redusert trykk ved 40° C for å oppnå den forventede forbindelse i form av en olje (8,2 g, 98 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 342,4, m/z = 343,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-tfe) 5 1,71 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,46 (t, 3H, V = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 2,86 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,23 (t, 1H, V = 7 Hz), 6,37 (d, 1H), 7,14-7,26 (m, 4H), 7,64 (m, 1H), 8,45 (m, 1H) ;Trinn 4 Metyl-2-[(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-l-{3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl) amino] propyl} -1 H-benzimidazol-5-karboksylat ;3,5-dimetoksyfenyhsotiocyanat (571 mg, 1 ekv) og diisopropylkarbodnmid (1,35 ml, 4 ekv) blir satt suksessivt til en løsning av metyl-3-amino-4-({3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino] propyl }amino)benzoat (1,0 g, 1 ekv) i tetrahydrofuran (10 ml) Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet under redusert trykk ved 40 °C Residuet bivr tatt opp i etylacetat (100 ml) og vann (40 ml) Etter dekantenng og ekstrahenng blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og deretter inndampet under redusert trykk ved 40 °C Rensning av residuet ved flashkromatografi pa silikagel (eluenngsmiddel diklormetan/ metanol 99 1 til 98 2) gir den forventede forbindelse i form av et beige skum (1,12 g, 76 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 503,6 m/z = 504,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, CDC1,) 5 2,08 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 3,09 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 3,82 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, <3>J = 6 Hz), 6,15 (m, 1H), 6,92-7,54 (m, 6H), 7,87 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,37 (s, 1H) ;Trinn 5 2-[(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-l -{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl) amino] propyl} -1 H-benzimidazol-5-karboksylsyre ;Litiumhydroksyd (0,350 g, 4 ekv) blir satt til en løsning av metyl-2-[(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-l-{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino] propyl}-lH-benzimidazol-5-karboksylat (1,05 g, 1 ekv) i en blanding av tetrahydrofuran (10 ml) og vann (5 ml) Blandingen blir rørt ved 65°C 118 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet under redusert trykk ved 40° C Etylacetat og vann blir satt til residuet Blandingen blir surgjort ved tilsetning av eddiksyre til pH 5 Etter dekantenng og ekstrahenng blir de samlede organiske faser tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk Rensning ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel diklormetan/ etanol 95/5 til 70/30) gir den forventede forbindelse i form av et hvitt skum (0,93 g, 91 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 489,6, m/z = 490,1 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-^) 5 1,88 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, <3>7 = 6,5 Hz), 2,74 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, V = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,09-7,72 (m, 8H), 7,93 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,21 (s, 1H) ;Trinn 6 l-(2-[(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-l-{3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl) amino] propyl} -1 H-benzimidazol-5-yl)-3-tien-2-ylpropan-1 -on ;Karbonyldnmidazol (10,5 mg, 1,3 ekv) i løsning i kloroform (0,2 ml) blir satt til en løsning av 2-[(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-l-{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5-karboksylsyre (24 mg, 1 ekv) i en blanding av dimetylformamid (0,2 ml) og tetrahydrofuran (0,4 ml) Blandingen blir rørt i 15 timer ved omtrent 20 °C og deretter blir tiofen-2-etylamin (13 mg, 2 ekv) i løsning i tetrahydrofuran (0,1 ml) tilsatt Etter rønng i 15 timer ved omtrent 20 °C blir aminometyl-polystyren harpiks (2 ekv), TBD-metyl-polystyren harpiks (2 ekv) og metyhsotiocyanat-polystyrenharpiks (4 ekv) satt til blandingen fortynnet i diklormetan Etter rønng i 6 timer ved omtrent 20 °C blir blandingen filtrert, og filtratet blir inndampet under redusert trykk ved 40 °C for å oppnå den forventede forbindelse i form av en olje (27 mg, 90 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 598,8, m/z = 599,2 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-rf6) 8 1,87 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, V = 6,5 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, V = 7 Hz), 3,08 (t, 2H, V = 7 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, V = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 6,92-7,93 (m, 12H), 8,45 (m, 1H), 9,16 (s, 1H) De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til reaksjonskjema C og på lignende måte til metoden beskrevet for syntesen av l-(2-[(3,5-dimetoksyfenyl)amino]-l-{3-rmetyl(2-pyridin-2-yletyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-3-tien-2-ylpropan-l-on ;I formelen ovenfor representerer R1R2N én av restene nedenfor ;R.3 representerer én av restene nedenfor og R4 representerer én av restene nedenfor ;D Fremstilling i henhold til reaksionsskiema D ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor Y representerer -S- og A representerer -C(O)- kan fremstilles i henhold til det følgende Skjema D ;;Som beskrevet i Skjema D kan dianihnet (10) behandles med tiokarbonyldnmidazol (TCD) eller tiofosgen i et inert organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur i 2 til 17 timer for å oppnå derivatet (14) Forbindelsen (14) blir deretter alkylert ved omsetning med et halogenen derivat så som et alkyl- eller benzyljodid, -bromid eller -klorid eller et bromketon, i nærvær av en tertiær base så som trietylamin eller dusopropyletylamin i et inert organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller metylenklond ved en temperatur på 20-70 °C i 3 til 24 timer for å oppnå tiobenzimidazoldenvatet (15) Metyl esteren (15) kan deretter forsåpes i nærvær av en uorganisk, base så som htiumhydroksyd-monohydrat i en blanding av polare løsningsmidler så som vann og tetrahydrofuran ved en temperatur på 20 til 70° C i 3 til 17 timer Den resulterende syren (16) kan kobles med et primært eller sekundært amin i nærvær av et kobhngsmiddel så som diisopropylkarbodnmid, dicykloheksylkarbodumid eller karbonyldnmidazol med eller uten 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) i et inert organisk løsningsmiddel så som metylenklond, tetrahydrofuran eller dimetylformamid ved omgivelsestemperatur i 3 til 24 timer Det tilsvarende amidet (17) kan isoleres, enten ved flashkromatografi på silikagel eller ved tilsetning av et polymer-båret nukleofilt reagens så som for eksempel en aminometyl-polystyrenharpiks og et polymer-båret elektrofilt reagens så som for eksempel metyhsotiocyanat-polystyrenharpiks til reaksjonsblandingen, fulgt av filtrering og mndampning av filtratet ;Eksempel Dl 3-(2-[(3-brombenzyl)sulfanyl]-5-{[4-(l-pyrrolidmyl)-l-piperidinyl] karbonyl} - lH-benzimidazol-1 -yl)-A^metyl-iV-[2-(2-pyridinyl)etyl]-1 -propanamin ;;Trinn 1 metyl-l-{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-karboksylat ;En blanding av metyl-3-amino-4-({3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino] propyl }amino)benzoat (4,09 g, 1 ekv) og tiokarbonyldumidazol (2,77 g, 1,3 ekv) i tetrahydrofuran (100 ml) blir rørt ved omtrent 20° C i 15 timer Etter lnndamping under redusert trykk ved 40 °C blir det oppnådde residuet tatt opp i diklormetan (150 ml) og vann (50 ml) Etter dekantenng og ekstrahenng blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket over Na2SC<4 og deretter inndampet under redusert trykk ved 40° C Rensning ved flashkromatografi pa silikagel (eluenngsmiddel 100 % diklormetan til diklormetan/ metanol 9 1) gir den forventede forbindelse i form av et skum (3,94 g, 85 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 384,5, m/z = 385,2 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-</6) 6 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, <3>7 = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 2,84 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 7,16-7,81 (m, 6H), 8,44 (m, 1H), 12,95 (s, 1H) ;Trinn 2 metyl-2-[(3-brombenzyl)tio]-l-{3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino] propyl}-lH-benzimidazol-5-karboksylat ;Tnetylamin (0,82 ml, 1,6 ekv) og 3-brombenzylbromid (0,97 g, 1 ekv) blir satt suksessivt til en løsning av metyl-l-{3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl)amino]propyl}-2-tiokso-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-karboksylat (1,5 g) i tetrahydrofuran (30 ml) Blandingen blir rørt i 15 timer ved omtrent 20 °C deretter inndampet under redusert trykk ved 40 °C Det oppnådde residuet blir fortynnet i etylacetat og vann Etter dekantenng og ekstrahenng blir de organiske fasene vasket med saltvann, tørket over natnumsulfat og inndampet under redusert trykk ved 40° C Rensning ved flashkromatografi pa silikagel (eluenngsmiddel diklormetan/ metanol 95/5 til 90/10) gir den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje (1,5 g, 70 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 553,5, m/z = 553,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-d6) 8 1,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (t, 3H, <3>7 = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, <3>7= 7 Hz), 2,81 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, <3>7= 7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 9H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) ;Trinn 3 2-[(3-brombenzvl)tiol-l-{3-rmetyl(2-pyridin-2-yletyl)aminol propyl}-lH-benzimidazol-5-karboksylsyre ;Litiumhydroksyd (0,315 g, 3 ekv) blir satt til en løsning av metyl-2-[(3-brombenzyl)tio]-l-{3-[metyl(2-pyndm-2-yletyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5-karboksylat (1,03 g, 1 ekv) i en blanding av tetrahydrofuran (10 ml) og vann (5 ml) Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og mndampet under redusert trykk ved 40° C Etylacetat og vann blir satt til residuet Blandingen blir surgjort ved tilsetning av eddiksyre til pH 5 Etter dekantenng og ekstrahenng blir de samlede organiske faser tørket over natnumsulfat og inndampet under redusert trykk Rensning ved flashkromatografi pa silikagel (eluenngsmiddel diklormetan/ metanol 95/5 til 80/20) gir den forventede forbindelse i form av et skum (0,85 g, 85 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 539,5, m/z = 539,2 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-</6) 8 1,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (t, 3H, V = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 2,82 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 4,04 (t, 2H, <3>7 = 7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 9H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) ;Trinn 4 3-(2-[(3-brombenzyl)sulfanyl]-5-{[4-(l-pyrrohdinyl)-l-pipendinyl] karbonyl}-lH-benzimidazol-l-yl)-A^-metyl-A^-[2-(2-pyndinyl)etyl]-l-propanamin Karbonyldnmidazol (10,5 mg, 1,3 ekv) i løsning i kloroform (0,2 ml) blir satt til en løsning av 2-[(3-brombenzyl)tio]-l-{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}-lH-benzimidazol-5-karboksylsyre (27 mg, 1 ekv) i en blanding av dimetylformamid (0,2 ml) og tetrahydrofuran (0,4 ml) Blandingen blir rørt i 15 timer ved omtrent 20 °C deretter 4-(l-pyrrohdinyl)piperidin (15 mg, 2 ekv) blir tilsatt Etter rønng i 15 timer ved omtrent 20 °C blir aminometyl-polystyren harpiks (2 ekv, fra Novabiochem), TBD-metyl-polystyren harpiks (2 ekv, fra Novabiochem) og metylisotiocyanat-polystyren-harpiks (4 ekv, fra Novabiochem) satt til blandingen fortynnet i diklormetan Etter rønng i 6 timer ved omtrent 20 °C blir blandingen filtrert, og filtratet blir inndampet under redusert trykk ved 40 °C for å oppnå den forventede forbindelse i form av en olje ;(28 mg, 84 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 675,7, m/z = 674,2 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, CDC13) 8 1,4-1,98 (m, 10H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (m, 5H), 2,60-3,15 (m, 8H), 3,81 (m, 1H), 4,01 (t, 2H, V = 7 Hz), 4,50 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 7,08-7,72 (m, 10H), 8,51 (d, 1H) ;De følgende forbindelser ble fremstilt 1 henhold til reaksjonsskjema D og på lignende mate til metoden beskrevet for syntesen av 3-(2-[(3-brombenzyl)sulfanyl]-5-{[4-(l-pyrrohdinyl)-1 -pipendinyl]karbonyl} -1 H-benzimidazol-1 -yl)-iV-metyl-./V- [2-(2-pyridinyl)etyl]-1 -propanamm ;I formelen ovenfor representerer R1R2N én av restene nedenfor ;R3 representerer én av restene nedenfor og R4 representerer én av restene nedenfor ;E Fremstilling 1 henhold til reaksionsskiema E ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor A representerer -(CH2)- kan fremstilles fra forbindelser hvor A representerer -C(O)-, 1 henhold til det følgende Skjema E ;;Som beskrevet 1 Skjema E kan amidet (18) fremstilt 1 henhold til reaksjonskjemaer A eller B, reduseres til det tilsvarende amin (19) ved anvendelse av boran eller htium-aluminiumhydrid 1 et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dietyleter ved en temperatur på 0 til 70° C, 11 til 6 timer ;Eksempel El 5-[(dnsobutylamino)metyl]-l-(3-{metyl[2-(2-pyridinyl) etyl] amino}propyl)-A^-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-2-amin ;A molar løsning av htium-alumimumhydrid i tetrahydrofuran (0,83 ml, 5 ekv) blir satt dråpevis til en løsning av N,N-dnsobutyl-l-{3-[metyl(2-pyridin-2-yletyl) amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid (105 mg, 1 ekv fremstilt i henhold til Eksempel Al) avkjølt til 0° C, i tetrahydrofuran (3 ml) Etter rønng i 15 minutter ved 0 °C blir blandingen oppvarmet ved 60° C i 3 timer og deretter avkjølt til 0° C og hydrolysen Etter tilsetning av etylacetat, dekantenng og ekstraksjon blir de samlede organiske faser vasket med saltvann, fulgt av tørking over natnumsulfat og konsentrenng under redusert trykk Rensning ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel 100 % diklormetan til diklormetan/metanol 9 1) gir den forventede forbindelse i form av et skum (63 mg, 62 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 616,8, m/z = 617,4 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-d6) 8 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,49 (t, 2H, V = 6 Hz), 2,74 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (s, 1H) ;F Fremstilling i henhold til reaksionskiema F ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor Y representerer -S- og -NH- og A representerer -CH2-, kan fremstilles 1 henhold til det følgende Skjema F ;Som beskrevet i Skjema F kan derivatet (3) reduseres til forbindelsen (20) ved anvendelse av boran i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dietyleter ved en temperatur pa 0 til 70 °C 118 til 24 timer Dianilinet (20) kan deretter behandles med et isotiocyanat i nærvær av et harpiks-båret eller lkke-harpiks-båret kobhngsmiddel så som diisopropylkarbodnmid eller dicykloheksylkarbodiimid eller A^-metylcykloheksylkarbodnmid-A^-metyl-polystyrenharpiks i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform ved en temperatur på 20-70° C i 2 til 72 timer for å oppnå derivatet (21) Alternativt kan derivatet (4) behandles med et isotiocyanat i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform, og deretter kan det resulterende tiourea behandles med metyljodid i et polart løsningsmiddel så som etanol i 3 til 24 timer ved en temperatur på 20-70° C for å oppnå (21) ;Som også beskrevet i reaksjonskjema B og Eksempel Bl kan dianilinet (20) behandles med tiokarbonyldumidazol (TCD) eller tiofosgen i et inert, organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklond eller kloroform ved omgivelsestemperatur i 2 til 17 timer for å oppnå derivatet (22) Forbindelsen (22) blir deretter alkylert ved omsetning med et halogenen derivat så som en alkyl- eller benzyljodid, -bromid eller -klorid eller et bromketon i nærvær av en tertiær base så som tnetylamm eller dnsopropyletylamin eller i nærvær av en harpiks-båret tertiær base så som morfohnometyl-polystyren-harpiks i et inert organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller metylenklond ved en temperatur på 20-70 °C i 3 til 24 timer Det resulterende tiobenzimidazoldenvat (23) kan isoleres, enten ved flashkromatografi på silikagel eller ved tilsetning av et polymer-båret nukleofilt reagens så som for eksempel en aminometyl-polystyren harpiks og et polymer-båret elektrofilt reagens så som for eksempel 4-brommetylfenoksymetyl-polystyrenharpiks til reaksjonsblandingen, etterfulgt av filtrering og lnndampning av filtratet ;Eksempel Fl 5-[(dusobutylamino)metyl]-l-(3-{metyl[2-(2-pyridinyl)etylamino}propyl)-N-(3,4,5-tnmetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-2-amin ;;Trinn 1 4-[(dnsobutylamino)metyl]-A^-(3-{metylL2-(4-pyridinyl)etyl]amino} propyl) - 1,2-benzendiamin ;En molar løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks (6,25 ml, 15 ekv) blir satt dråpevis til en løsning av A/,A^-diisobutyl-4-({3-[metyl(2-pyndin-4-yletyl)amino]propyl} amino)-3-nitrobenzamid (200 mg, 1 ekv) i tetrahydrofuran (3 ml) avkjølt til 0 °C Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer og deretter avkjølt til 0 °C og hydrolysert med en 6N vandig løsning av saltsyre (12 ml) Etter 1 time og 30 minutter under tilbakeløp blir blandingen avkjølt til 0 °C og bragt til basisk pH med en 6N vandig løsning av soda Etter tilsetning av etylacetat, dekantenng og ekstrahenng samles de organiske fasene etterfulgt av vasking med saltvann, tørking over natnumsulfat og inndamping under redusert trykk Rensning ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel 100 % diklormetan til diklormetan / metanol 8 2) gir den forventede forbindelse i form av en olje (92 mg, 51 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 425,6, m/z = 426,4 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-d6) 8 0,83 (d, 12H), 1,72 (m, 4H), 2,03 (d, 4H, <3>J = 7 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, <3>J = 7Hz), 2,60 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,75 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,96 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 4,30 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,41 (m, 2H) ;Trinn 2 5-[(dnsobutylamino)metyl]-1 -(3-{metyl[2-(2-pyndinyl)etyl]amino} propyl)-N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-2-amin ;3,4,5-trimetoksyfenylisotiocyanat (57 mg, 1,2 ekv) og /V-met<y>lc<y>kloheks<y>lkarbodnmid-/V-metyl-polystyrenharpiks (fra Novabiochem, belastning 1,69 mmol/g, 501 mg, 4 ekv) blir satt suksessivt til en løsning av 4-[(dusobutylamino)metyl]-A^-(3-{metyl[2-(4-pyridinyl)etyl] amino}propyl)-1,2-benzendiamin (90 mg, 1 ekv) i tetrahydrofuran (2 ml) Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og aminometyl-polystyren harpiks (fra Novabiochem, 2 ekv) blir tilsatt Etter rønng i 4 timer ved omgivelsestemperatur blir blandingen filtrert på fritte, og filtratet blir inndampet under redusert trykk ved 40 °C Rensning ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel 100 % diklormetan til diklormetan/metanol 9 1) gir den forventede forbindelse i form av et beige skum (92 mg, 83 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 616,8, m/z = 617,4 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-d6) 8 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, <3>J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 2,71 (t, 2H, <3>J = 7 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 4,11 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,13-7,25 (m, 6H), 8,39 (d, 2H), 8,90 (s, 1H) ;G Fremstilling i henhold til reaksionskiema G ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor A representerer -C(O)- og R4 representerer -NW4W4, kan fremstilles 1 henhold til det følgende Skjema G ;Som beskrevet i Skjema G kan benzimidazoldenvatet (24), fremstilt i henhold til reaksjonskjemamer A, B, C eller D, behandles med en organisk eller uorganisk syre så som tnfluoreddiksyre eller hydrogenklond (vandig eller gassformig) i et aprotisk løsningsmiddel sa som diklormetan eller etylacetat ved en temperatur på 0-20° C i 0,5 til 5 timer for å oppnå aminet (25) Aminet (25) kan deretter behandles med et epoksyd i et protisk eller aprotisk polart løsningsmiddel sa som metanol, etanol eller acetonitril, i nærvær eller ikke av htiumperklorat eller ytterbium-triflat ved en temperatur på 20-80° C i 4 til 48 timer for å oppnå forbindelse (26) Aminet (25) kan også reagere med et aldehyd i et protisk eller aprotisk løsningsmiddel, så som diklormetan, tetrahydrofuran eller metanol, i 1 til 15 timer ved en temperatur pa 0-50° C Det resulterende lmin blir deretter redusert in situ med et harpiks-båret eller ikke-harpiks-båret reduksjonsmiddel, fortrinnsvis harpiks-båret natnumtriacetoksyborhydrid, natriumc<y>anoborh<y>dnd eller borhydrid, med eller uten tilstedeværelse av en syre sa som eddiksyre ved en temperatur på 20 til 50° C i et tidsrom pa 0,2 til 5 timer for å oppnå forbindelsen (27) ;Forbindelsene 27 for hvilke s = 3 kan også fremstilles i henhold til det følgende Skjema G' ;Så som beskrevet i Skjema G' kan derivatet (30) fremstilt i henhold til reaksjonskjemaer A, B, C eller D behandles enten med en organisk syre så som pyndinium-tosylat eller paratoluensulfonsyre i et aprotisk løsningsmiddel så som aceton i nærvær av vann ved en temperatur på 20-70° C i 2 til 12 timer eller med en uorganisk syre så som vandig hydrogenklond i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved en temperatur på 0-20° C i 6 til 18 timer for å oppnå forbindelsen (31) Aldehydet (31) kan deretter behandles med et amin i et protisk eller aprotisk løsningsmiddel sa som diklormetan, tetrahydrofuran eller metanol i 1 til 18 timer ved en temperatur på 20 °C Det resulterende imm blir deretter redusert in situ med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumtriacetoksyborhydnd eller natriumcyanoborhydnd, i nærvær eller ikke av en syre så som eddiksyre ved en temperatur på 20-50° C i et tidsrom pa 0,2 til 6 timer for å oppnå forbindelsen (27') ;Eksempel Gl l-{2-[(cykloheksylmetyl)amino]etyl}-A/,A^-dusobutyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino] -1 H-benzimidazol-5-karboksamid ;Trinn 1 l-(2-aminoetyl)-/V,Af-diisobutyl-2-[(3,4,5-tnmetoksy fenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamidhydroklond ;En strøm av tørt HC1 føres gjennom en løsning av tert-butyl 2-{5-[(dnsobutylamino)karbonyl]-2- [(3,4,5-trimetoksy-fenyl)amino] -1 H-benzimidazol-1 - ;yl}etylkarbamat (2,56 g, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel Al, reaksjonskjema A) i etylacetat (100 ml), (100 % etylacetat) avkjølt til 0 °C inntil TLC viser fullstendig forsvinning av utgangsproduktet Den resulterende blanding blir deretter inndampet under redusert trykk Det faste stoffet som oppnås blir gnidd ut i dietyleter og filtrert for å oppnå den forventede forbindelse i form av hvite krystaller ;(2,25 g, 97 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 497,6, m/z = 498,3 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-^) 5 0,67 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,84-2,03 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,76 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,56 (m, 3H) ;Trinn 2 l-{2-[(cykloheksylmetyl)amino]etyl}-MA^-dnsobutyl-2-[(3,4,5-trimetoksy fenyl) amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid ;En løsning av l-(2-aminoetyl)-MA'-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid (30 mg, 1 ekv) og cykloheksanekarboksaldehyd (5 mg, 0,8 ekv) i metanol (0,7 ml) blir rørt ved en temperatur på omtrent 20° C i 4 timer Borhydndharpiks (48 mg, 2,5 mmol/g, Amberlite ®, IRA-400) blir tilsatt og blandingen bhr rørt i 18 timer, og deretter blir diklormetan (0,5 ml) og benzyloksybenzaldehyd Wang harpiks (37 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem) tilsatt Etter rønng natten over blir blandingen filtrert, og filtratet bhr inndampet under redusert trykk for å oppnå den forventede forbindelse i form av et beige skum (18 mg, 65 %) ;MS/LC MW beregnet = 593,8, m/z = 594,4 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, CDCh) 8 0,65-1,80 (m, 23H), 2,60 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,07, 7,16 (AB, 2H), 7,53 (s, 1H), 10,1 (s, 1H) ;De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til reaksjon Skjema G og på lignende måte som metoden beskrevet for syntesen av l-{2-[(cykloheksylmetyl)amino]etyl}-MA^-dusobutyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid (en sluttrensning ved flashkromatografi på silikagel kan også utføres) ;I formelen ovenfor representerer R4 én av restene nedenfor ;Eksempel G2 l-{2-[(l-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl}-MA^-dusobutyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid ;Litiumperklorat (16 mg, 3 ekv) og deretter etter 5 minutter blir l-(2-aminoetyl)-./v',/V-dnsobut<y>l-2-[(3,4,5-trimetoksy fenyl) amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid (25 mg, 1 ekv) satt ved en temperatur pa omtrent 20 °C til en løsning av 2,3-epoksypropylbenzen (7 mg, 1 ekv) i acetonitnl (0,5 ml) Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, og hydrogenkarbonat og diklormetan-mettet vann blir tilsatt Etter dekantenng og ekstrahenng samles de organiske fasene og vaskes med saltvann, fulgt av tørking over natnumsulfat og lnndamping under redusert trykk ved 40 °C Rensning av oljen oppnådd ved flashkromatografi på silikagel (100 % diklormetan til diklormetan/metanol 80 20) gir den forventede forbindelse i form av en olje (31 mg, 55 % utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 631,8, m/z = 632,4 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-</6) 60,83 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,81-2,10 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, 7H), 4,22 (m, 2H), 4,74 (d, 1H), 6,97-7,33 (m, 10H) ;De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til reaksjonskjema G og på lignende måte som metoden beskrevet for syntesen av l-{2-f(l-hydroksy-2-fenyletyl)amino]etyl}-N,N-dnsobutyl-2-[(3,4,5-tnmetoksyfenyl)amino]-lH-benzimidazol-5-karboksamid I formelen ovenfor, R4 representerer én av restene nedenfor ;H Fremstilling 1 henhold til reaksionskiema H ;Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen hvor A representerer -C(O)-, Y representerer -S- og R3 representerer -(CH2)p-CH(OH)-(CH2)p'-Z3, kan fremstilles 1 henhold til det følgende skjema H ;Som beskrevet i Skjema H kan tiobenzimidazolderivatet (28) fremstilt i henhold til reaksjonskjemaer B eller D behandles med et reduksjonsmiddel sa som natnum-borhydnd i et protisk løsningsmiddel så som metanol ved en temperatur på 0-20°C i 0,2 timer til 1 time for a oppnå den tilsvarende alkohol (29) Eksempel Hl 2-{[2-hydroksy-2-(3,4,5-tnmetoksyfenyl)etyl]tio}-ty/V-dnsobutyl-1 - {3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl} - lH-benzimidazol-5-karboksamid ;Natriumborh<y>dnd (8 mg, 2 ekv) blir satt ved 0°C til en løsning av MA^-dnsobutyl-l-{3-[metyl(2-pyndin-2-yletyl)amino]propyl}-2-{[2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl]tio}-lH-benzimidazol-5-karboksamid (69 mg, 1 ekv) i metanol (2 ml) Etter rønng i 10 minutter ved 0°C blir blandingen brakt til en temperatur på omtrent 20°C og rørt ved denne temperaturen i 30 minutter Blandingen blir deretter inndampet under redusert trykk ved 40 °C og deretter bhr vann mettet med ammoniumklorid og diklormetan tilsatt Etter dekantenng og ekstrahenng samles de organiske fasene og vaskes med saltvann, tørkes over natnumsulfat og inndampes under redusert trykk ved 40 °C Rensning av oljen oppnådd ved flashkromatografi på silikagel (100 % diklormetan til diklormetan/metanol 80 20) gir den forventede forbindelse i form av en olje (61 mg, 88% utbytte) ;MS/LC MW beregnet = 691,9, m/z = 692,4 (MH+) ;NMR ('H, 400 MHz, DMSO-d6) 8 0,61 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (t, 3H,V = 6,5 Hz), 2,65 (t, 2H, V = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, V = 7 Hz), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 4,05 (t, 2H, V = 7 ;Hz), 4,86 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,11- 7,65 (m, 6H), 8,43 (d, 1H) ;Fremstilling av syntesereagensene ;N-( 2- pyndin- 2- yletyl) propan- l, 3- diamin ;Akrylonitnl (10,1 ml, 1,1 ekv) blir satt langsomt til en løsning avkjølt til omtrent 4° C av 2-[2-(metylamino)etyl]pyridin (19,5 ml, 1 ekv) i metanol (200 ml) Reaksjonsmediet blir deretter rørt i 3 timer ved omtrent 20 °C og deretter inndampet under redusert trykk ved 40 °C for å oppnå 3-[(2-pyridin-2-yletyl)amino]propannitril i form av en gul olje (25,6 g, 96 % utbytte) ;En løsning av denne oljen (15,3 g) i metanol mettet med ammoniakk (250 ml) blir hydrogenen i nærvær av Raney-mkkel (1,5 g) ved omtrent 20 °C i 15 timer Reaksjonsblandingen bhr deretter filtrert på cehte Filtratet blir inndampet under redusert trykk ved omtrent 40 °C for å oppnå den forventede forbindelse i form av en grønnaktig olje (15,5 g, utbytte 97 %) ;De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte til metoden beskrevet for syntesen av iV-(2-pyndin-2-yletyl)propan-l,3-diamin ;2- brom- l-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl jetanon ;Harpiks-baret pyndinhydrobromid-perbromid (23, g, 1 ekv) blir satt til en løsning av 3,4,5-trimetoksy-acetofenon (10 g, 1 ekv) i metanol (150 ml) Etter rønng i 3 timer ved omtrent 20 °C blir blandingen filtrert og filtratet bhr inndampet under redusert trykk Rensning av det oppnådde residuet ved flashkromatografi på silikagel (eluenngsmiddel heptan /etylacetat 8/2 deretter 7/3) gir den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver (8,2 g, 60 % utbytte) Smeltepunkt = 66 °C ;3, 4, 5- trimetoksybenzoyl- isotiocyanat ;Kahumtiocyanat bhr satt til en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklond (2,3 g) i acetonitnl (40 ml) Etter rønng 115 minutter ved omtrent 20 °C bhr blandingen filtrert, og filtratet bhr inndampet under redusert trykk for å oppnå den forventede forbindelse i form av et beige pulver (2,4 g, 96 % utbytte) Smeltepunkt = 101°C ;Forbindelsene I (eller I') ifølge foreliggende oppfinnelse har anvendelige farmakologiske egenskaper På denne måten ble det oppdaget at forbindelsene I (eller F) ifølge foreliggende oppfinnelse har en antagonistaktivitet mot GnRH (gonadotropin-frigj ørende hormon ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes i forskjellige terapeutisk applikasjoner De kan fordelaktig anvendes på kvinner ved behandling av endometnose, fibroma, polycystisk eggstokksyndrom, kreft i bryst, eggstokk og endometnum, gonadotropisk hypophyseal desensibihsenng under medisinsk-støttete prokreasjon-protokoller, hos menn ved behandling av godartet prostatisk hyperplasi og prostatakreft, og ved behandling av tidlig pubertet hos kvinner og menn En illustrasjon av de farmakologiske egenskapene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil finnes nedenfor i den eksperimentelle del ;Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også som medikamenter produktene med formel I (eller F) som definert ovenfor, så vel som addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable mineral- eller organiske syrer av nevnte produkter med formel I (eller F), så vel som de farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst ett av medikamentene som definert ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer ;Det farmasøytiske preparatet kan foreligge i form av et fast stoff, for eksempel pulvere, granuler, tabletter, gelatinkapsler eller suppositorier Egnete faste bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrm, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrohdin og voks ;De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også presenteres i væskeform, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller siruper Egnete flytende bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glyserol eller glykoler, tilsvarende deres blandinger i varierende forhold i vann med farmasøytisk akseptable oljer eller fett tilsatt De sterile væskepreparater kan anvendes for intramuskulære, intraperitoneale eller subkutane injeksjoner, og de sterile preparater kan også administreres intravenøst ;Alle de tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt i foreliggende tekst har betydningene som kjent for fagfolk på området Videre er alle patenter (eller patentsøknader) så vel som andre bibliografiske referanser inntatt som referanse Eksperimentell del ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, oppnådd i henhold til metodene i Eksempler A, B, C, D, E, F, G og H beskrevet tidligere, er angitt i tabellen nedenfor ;Forbindelsene er karakterisert ved sin retensjonstid (rt) og sin molekylærtopp bestemt ved massespektrometri (MH+) ;For massespektrometri blir et enkelt kvadripol-massespektrometer (Micromass, Platform modell) utstyrt med en elektrospray kilde anvendt med en spaltning på 0,8 Da ved 50 % dalbunn Kalibrering blir utført månedlig mellom masser 80 og 1000 Da ved anvendelse av en kahbrenngsblanding av natriumjodid og rubidiumjodid i løsning i en isopropanol/vann blanding (1/1 vol) ;For væskekromatografi bhr et Waters system omfattende en in-line-avgasser, en Waters 600 kvaternær pumpe, en Gilson 233 plate-prøvetakningsinjektor og en Waters 996 PDA UV detektor anvendt ;Eluenngsbetingelsene som bhr anvendt er de følgende ;Eluenngsmiddel A vann + 0,04 % trifluoreddiksyre ;B acetomtril ;;Strømningshastighet 1 ml/min ;Injeksjon 10 (il ;Kolonne Uptisphere ODS 3 um 75*4,6 mm i d
Disse eksempler er presentert for å illustrere prosedyrene ovenfor og bør pa ingen måte betraktes som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse
I hver illustrasjon av Ri, R2, R^ og R4 restene representerer henholdsvis Xi, X2, X3 og X4 restene den gjenværende del av forbindelsen med den generelle formel (I)
Eksempler 1 til 253, 254 til 255 og 256 til 538 illustrerer henholdsvis forbindelser I hvor A representerer -C(O)- og Y -S-, A representerer -CH2- og Y -NH- og A representerer -C(O)- og Y -NH-
Farmakologisk studium
Antagonistaktiviteten mot GnRH av forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir målt i henhold til de følgende protokoller
Etablering av en stabil lime transfektert med den humane LHRH reseptor
cDNA donator for den humane LHRH reseptor bhr klonet i EcoRI-setet hos en pattedyr-ekspresjonsvektor pCDNA3 1 (InVitrogen Inc) Denne plasmid bhr er transfektert ved anvendelse av forskriftene i henhold til produsentens anbefalinger (Qiagen) i en cellelinje avledet fra humant embryonyre, HEK-293 (ATCC) og seleksjonen blir utført i et DMEM-medium inneholdende 0,5 mg/ml geneticin Cellene inneholdende ekspresjonsvektoren for LHRH-reseptoren bhr deretter klonet ved begrenset fortynning og deretter multiplisert i kultur Disse cellekloner bhr deretter testet for ekspresjon av den humane LHRH-reseptor ved kompetitive hemningstester av binding og måling av inositol-fosfater
Cellekultur og membranpreparat
HEK-293-cellene som på stabil måte uttrykker den humane LHRH-reseptor som beskrevet ovenfor bhr dyrket i et DMEM-medium i nærvær av 10 % føtalt kalveserum og supplementert med 0,4 mg/ml geneticin (G418, Sigma Chemical Company) Cellene bhr løsnet fra dyrkmngsmediet med EDTA 0,5 mM og sentrifugert ved 500 g i 10 minutter ved 4° C Cellepelleten blir vasket med Tris 50 mM, pH 7,4 og sentrifugert to ganger ved 500 g i 10 minutter Cellene bhr til slutt lyset ved ultralydbehandhng og deretter sentrifugert ved 39000 g i 10 minutter ved 4 °C Pelleten bhr gjenoppslemmet i Tris 50 mM, pH 7,4 og sentrifugert ved 50000 g i 10 minutter ved 4 °C for a oppnå en membranpellet, delt opp i mange alikvoter og lagret ved -80 °C før bruk
Undersøkelse av affiniteten for den humane LHRH- reseptor
Affiniteten av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for deN humane LHRH-reseptor bhr bestemt ved maling av hemning av bindingen av [<l25>I-Tyr5]-DTrp<6->LHRH på menneskeceller transfektert med cDNA for den humane LHRH-reseptor De kompetitive hemningstester for bindingen av [<125>I-Tyr5]-DTrp<6->LHRH blir utført dobbelt i polypropylen 96-brønners plater Membranene til HEK-293 cellene som uttrykker på en stabil måte den humane LHRH-reseptor (20 ug proteiner/brønn) bhr inkubert i nærvær av [<125>I-Tyr5]-DTrp<6->LHRH (0,2 nM) i 60 minutter ved 4 °C i et medium inneholdende Tns/HCl 50 mM pH 7,4, Bacitracin 0,1 mg/ml, BSA 0,1 % (1 mg/ml)
Det bundete [<l25>I-Tyr5]-DTrp<6->LHRH bhr separert fra det fri [<125>I-Tyr5]-DTrp<6->LHRH ved filtrering gjennom filterplater bestående av glassfiber GF/C (Unifilter, Packard) impregnert med polyetylenimin 0,1 %, ved anvendelse av en FilterMat 96 (Packard) Filtrene blir deretter vasket med Tns/HCl 50 mM buffer ved 4° C i 4 sekunder og radioaktiviteten bhr tellet ved anvendelse av en scintillasjonsteller (Packard, Topcount)
Den spesifikke binding bhr beregnet etter subtrahenng av den uspesifikke bindingen (bestemt i nærvær av DTrp<6->LHRH 0,1 uM) fra den totale binding Dataene i forhold til bindingen oppnådd ved ikke-lineær regresjonsanalyse og hemningskonstantverdiene (Ki) bhr bestemt
Bestemmelse av agomst- eller antagonistprofilen til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir utført ved metoden beskrevet nedenfor
Funksionell test Hemning av produksion av intracellulære inositolfosfater
HEK-293-celler som på stabil måte uttrykker den humane GnRH-reseptor blir dyrket til en mengde pa 200 000 celler pr brønn i en 24-brønners plate belagt med poly-D-lysin (Falcon Biocoat) i et DMEM-medium i nærvær av 10 % føtalt kalveserum og 0,4 mg/ml geneticin 124 timer
Mediet bhr deretter erstattet med DMEM som ikke inneholder inositol i nærvær av 10 % føtalt kalveserum og luCi/ml [3H]myo-inositol (Amersham) i 16-18 timer ved 37
°C
Cellene blir vasket med DMEM som ikke inneholder inositol i nærvær av 10 mM litiumklorid og inkubert i 30 minutter ved 37° C
Fremstilling av inositolfosfater bhr stimulert ved tilsetning av DTrp<6->LHRH 0,5 nM over 45 minutter ved 37 °C
Antagonisteffekten av en forbindelse blir målt ved samtidig tilsetning av DTrp<6->LHRH 0,5 nM og forbindelsene som skal testes i forskjellige økende konsentrasjoner
(eksempel 10 10 M til 10 <5>M)
Reaksjonsmediet blir fjernet og 1 ml 0,1 M maursyre blir tilsatt og inkubert i 5 minutter ved 4 °C
Platen blir deretter frosset ved -80 °C og deretter tint ved omgivelsestemperatur
Inositolfosfatene blir deretter separert fra alle de intracellulære inositoler på lonebytterharpiks (Biorad) under eluenng med IM ammoniumformiat og 0,1 M maursyre
Mengden av inositolfosfater ut fra kolonnen blir til slutt målt i nærvær av scintillasjons-væske
Resultater
Testene utført i henhold til protokollens beskrevet ovenfor har gjort det mulig a vise at produktene med den generelle formel (I) definert i foreliggende søknad har en god affinitet for LHRH-reseptoren, idet hemningskonstanten Ki for denne reseptoren ligger under mikromolar for visse av de eksemplifiserte forbindelser

Claims (18)

1 Forbindelse med den generelle formel i racemisk, enantiomer form eller hvilken som helst kombinasjon av disse former og hvor A representerer -CH2- eller -C(O)-, Y representerer -S- eller -NH-, Ri og R2 uavhengig representerer et hydrogenatom, en (Ci-Cgjalkyl-, en (C5-C9)bicykloalkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige (Ci-Ce) alkylrester eller en rest med formel - (CH2)„-X hvor X representerer amino, (Ci-C6)alkylamino, di((Ci-C6)alkyl)amino, (C3-C7)cykloalkyl, adamantyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl-karbonyl eller heteroaryl eller en rest med formel idet (C3-C7)cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl og heteroarylrester eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra - (CH2)n-X'-Y', halogen, okso, nitro, cyano, amino, (Ci-C6)alkylamino og di((Ci-C8)alkyl)amino, hydroksy, N3, X' representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NH-S02- eller en kovalent binding, Y' representerer en (Ci-Ce)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogenrester, heteroaryl eller aryl eller heterocykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, halogen, nitro, cyano, amino, CF3, OCF3, hydroksy, N3, (Ci-C6)alkylamino og di((C|-C8)alkyl)ammo, n representerer et helt tall fra 0 til 6 og n' et helt tall fra 0 til 2, eller Ri og R2 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en heterocykloalkyl, en heterobicykloalkyl eller en rest med formel Idet resten som Ri og R2 sammen danner eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)n -X"-Y", okso , hydroksy, halogen, nitro, cyano, X" representerer -O-, -C(O)-, -C(0)-0- eller en kovalent binding, Y" representerer en (C|-C6)alkyl-, amino-, (Ci-Ce)alkyl amino-, di((Ci-C6)alkyl)amino-, (CvC7)cykloalkyl-, heterocykloalkyl-, arylalkyl-eller aryl- eller heteroarylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (C|-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkoksy, (Ci-C6)alkyl-karbonyl, halogen, hydroksy, nitro, cyano, CF3, OCF3, amino, (Ci-C6)alkylamino og di((C|-C6)alkyl)amino), eller en rest med formel n" representerer et helt tall fra 0 til 4, Ri representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3 W3 representerer en kovalent binding, -CH(OH)- eller -C(O)-, Z3 representerer en (Ci-C6)alkyl, adamantyl, aryl, en heteroarylrest eller en rest med formel Idet arylresten eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3, halogen, nitro, cyano, N3, hydroksy, V3 representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -SO2- eller en kovalent binding, Y3 representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogen-, amino-, (C|-C6)alkylamino-, di((Ci-C6)alkyl)amino-, fenylkarbonylmetyl-, heterocykloalkyl- eller arylrester, p, p' og p" uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 4, R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4 R "4 representerer en heterocykloalkyl inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med (Ci-Ce)alkyl eller aralkyl, en heteroaryl inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med (Ci-C6)alkyl, eller en rest med formel -NW4W4 W4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl, W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4, Q4 representerer en kovalent binding, -CH2-CH(OH)-[CH2]r[0]t-[CH2]t-eller -C(0)-0-, t, f og t" uavhengig representerer 0 eller 1, Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-Ce)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio, (C|-C6)alkylditio og hydroksy, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C3-C7)cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og (Ci-C6)hydroksyalkyl, cykloheksen, adamantyl, heteroaryl, aryl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra formel -(CH2)q -V4-Y4, hydroksy, halogen, nitro, cyano, V4 representerer -O-, -S-, -NH-C(O)- eller en kovalent binding, Y4 representerer en (Ci-C6)alkylrest eventuelt substituert med di((Ci-C6)alkyl)amino eller én eller flere like eller forskjellige halogen, amino, (Ci-C6)alkylamino, di((Ci-C6)alkyl)amino, aralkyl, heterocykloalkylrester, q" representerer et helt tall fra 0 til 4, eller Z4 representerer en rest med formel s og s' uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, det skal forstås at heterocykloalkyl er valgt blant pipendinyl, morfohnyl, pyrrohdinyl, piperazinyl, diazepanyl og tiazolidmyl, aryl er valgt blant fenyl og naftyl, heteroaryl er valgt blant pyridinyl, pyrazinyl, lmidazolyl, tienyl, indolyl, karbazolyl, oksazolyl, furyl, benzotienyl og benzofuryl
2 Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A representerer -C(O)-, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
3 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 2, karakterisert ved at cykloalkyl representert ved X er cykloheksyl eller cykloheptyl, heterocykloalkyl representert ved X er valgt fra pipendin, morfohn, pyrrohdin, tiazohdin og tetrahydrotiofen, aryl representert ved X er en fenyl-, naftyl- eller fluorenylrest, aryl i aryl-karbonylresten representert ved X, er fenylresten, heteroaryl representert ved X er valgt fra pyndm, lmidazol, tiofen, indol, karbazol og isokinolin, heteroaryl representert ved Y' er valgt fra oksazol og lmidazol, aryl representert ved Y' er fenylresten, heterocykloalkyl representert ved Y' er piperazin, heterocykloalkyl som Ri og R2 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er valgt fra pipendin, piperazin, diazepan, tiazohdin og morfohn, cykloalkyl representert ved Y" er cyklopentyl eller cykloheksyl, heterocykloalkyl representert ved Y" er valgt fra pipendin, pyrrohdin og morfohn, arylalkyl og ryi representert ved Y" er henholdsvis benzylresten og fenylresten, heteroaryl representert ved Y" er valgt fra pyndin, pyrazin, furan og tiofen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den sistnevnte
4 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at aryl representert ved Z3 er fenyl- eller naftylresten, heteroaryl representert ved Z3 er valgt fra benzo[b]tiofen og benzo[b]furan, heterocykloalkyl og aryl representert ved Y3 er henholdsvis pyrrohdin- og fenylrester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
5 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at heterocykloalkyl representert ved R "4 er valgt fra piperazin, pipendin, morfohn og pyrrohdin, aralkyl som eventuelt er substituent på heterocykloalkyl representert ved R'4 er benzylresten, heteroaryl representert ved R'4 er lmidazol, (CrC7)cykloalkyl representert ved Z4 er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, heteroaryl representert ved Z4 er valgt fra pyndin, tiofen, indol og furan, aryl representert ved Z4 og er fenyl eller naftyl, aralkyl representert ved Y4 er benzyl, heterocykloalkyl representert ved Y4 er pyrrohdin, aralkyl som er substituent på heterocykloalkyl dannet av W4 og W'4 sammen er en benzylrest, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
6 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at A representerer -C(O)- og Ri og R2 uavhengig representerer et hydrogenatom, en ((Ci-Cgjalkylrest eller en rest med formel -(CH2VX hvor X representerer, amino, di(alkyl)amino, adamentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, pipendin, morfohn, pyrrohdin, fenyl, pyndin, lmidazol, tiofen, indol, karbazol being eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl eller en rest med formel pipendin-, pyrrohdin- og fenylrestene eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)n -X'-Y', halogen, okso, amino og di((Ci-Cg)alkyl)amino, X' representerer -O-, -S-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-, -NH-S02- eller en kovalent binding, Y' representerer (Ci-C6)alkyl, oksazol, fenyl eventuelt substituert med (Ci-Qjalkyl eller piperazin eventuelt substituert med en (Ci-C4)alkylrest, eller Ri og R2 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til pipendin, piperazin og diazepan, tiazohdin, morfohn eller en cykhsk rest med formel hvilken rest som blir dannet av Ri og R2 sammen eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)n -X"-Y", X" representerer -C(O)-, -C(0)-0- eller en kovalent binding, Y" representerer en (Ci-C6)alkyl, di(alkyl)amino, cyklopentyl, cykloheksyl, pipendin, pyrrohdin, morfohn, benzyl, pyndin, pyrazin, furan, tiofen eller fenylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra (C]-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyl-karbonyl og halogen, eller Y" representerer en rest med formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
7 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at A representerer -C(O)- og R3 representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3 W3 representerer en kovalent binding, -CH(OH)- eller -C(O)-, Z3 representerer en (C|-C6)alkyl, fenyl, naftyl, benzo[b]tiofen, benzo[b]furannylrest eller en rest med formel idet fenylresten eventuelt er substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3, halogen, nitro, cyano, V3 representerer -O-, -S-, -C(O)-, -C(0)-0-, -SO2- eller en kovalent binding, Y3 representerer en (C]-C6)alkylrest eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige halogen-, amino-, di((Ci-C6)alkyl)amino-, fenylkarbonylmetyl-, pyrrohdin- eller fenylrester, p, p' og p" uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
8 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at A representerer -C(O)- og R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4 R'4 representerer en pipendinring eventuelt substituert med benzyl, piperazin eventuelt substituert med benzyl eller en rest med formel -NW4W4 W4 representerer et hydrogenatom eller (Ci-Cg)alkyl, W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4, Q4 representerer en kovalent binding, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-CH2-0-, -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-0-CH2-eller -C(0)-0-, Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-C8)alkyl eventuelt substituert med (Ci-C6)alkoksy, (C)-C6)alkyltio, (C|-C6)alkylditio eller én eller to hydroksy, (C2-C6)alkenyl, (C2-Ce)alkynyl, cyklopropylrester eventuelt substituert med alkoksykarbonyl, cyklobutyl, cyklopentyl eventuelt substituert med hydroksyalkyl, cykloheksyl eventuelt substituert med én eller flere alkyl, cykloheptyl, cykloheksen, adamantyl, pyndin, tiofen, indol, furan, naftyl, fenylrester eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra -(CH2)q -X4-Y4, hydroksy, halogen og cyano, X4 representerer -O- eller en kovalent binding, Y4 representerer en (C]-C6)alkyl, di((Ci-C6)alkyl)amino eller pyrrohdin rest, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
9 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at A representerer -C(O)-, Y representerer -NH- og Ri og R2 uavhengig representerer en (Ci-C8)alkylrest, R3 representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3 W3 representerer en kovalent binding, Z3 representerer en fenylrest substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3 og halogen, V3 representerer -O- eller -S-, og Y3 representerer en (Ci-C6)alkylrest, p, p' og p" representerer 0, R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4 R'4 representerer en rest med formel -NW4W4 W4 representerer et hydrogenatom eller (Ci-Cg)alkyl, W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4, Q4 representerer en kovalent binding, Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-Cg)alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, (C3-C7)cykloalkyl, heteroaryl, aryl eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige rester valgt fra formel -(CH2)q -V4-Y4, V4 representerer -O- eller en kovalent binding, Y4 representerer en (Ci-Ce)alkyl- eller di((Ci-C6)alkyl)amino rest, q" representerer 0, s representerer et helt tall fra 2 til 4 og s' et helt tall fra 1 til 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
10 Forbindelse med formel I ifølge krav 9, karakterisert ved at (C3-C7)cykloalkyl er valgt fra cyklopentyl og cykloheksyl, heteroaryl representerer pyndin og aryl representerer fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
11 Forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at A representerer -C(O)-, Y representerer et svovelatom og Ri og R-2 uavhengig representerer en (Ci-Cg)alkylrest, R3 representerer -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3 W3 representerer en kovalent binding eller -C(O)-, Z3 representerer fenylresten substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt fra -(CH2)P -V3-Y3 og halogen, V3 representerer -O- eller en kovalent binding, og Y3 representerer en (Ci-Ce)alkyl eller di((Ci-C6)alkyl)amino rest, p representerer 1 og p' og p" representerer 0, R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4 R'4 representerer en rest med formel -NW4W4 W4 representerer et hydrogenatom eller (Ci-C8)alkyl, W'4 representerer en rest med formel -(CH2)S-Q4-Z4, Q4 representerer en kovalent binding, Z4 representerer et hydrogenatom, (Ci-C8)alkyl, heteroaryl, aryl s representerer et helt tall fra 2 til 4 og s' et helt tall fra 1 til 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
12 Forbindelse med formel I ifølge krav 11, karakterisert ved at heteroaryl representerer pyndin og aryl representerer fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
13 Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A representerer -CH2-, Y-NH- og Ri og R2 uavhengig representerer en ((Ci-Ce)alkylrest, R3 representerer fenyl substituert med én eller flere like eller forskjellige (Ci-C6)alkoksy-substituenter, R4 representerer en rest med formel-(CH2)s-R"4, R<n>4 representerer en rest med formel -NW4W4, W4 representerer (Ci-Cg)alkyl, W'4 representerer en rest med formel -(CH2)s -Q4-Z4, Q4 representerer en kovalent binding og Z4 representerer pyndin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne
14 Forbindelse med formel I som definert 1 hvert av kravene 1 til 13, så vel som addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable mineral- eller organiske syrer av nevnte forbindelse med formel I for anvendelse som et medikament
15 Farmasøytiske preparat inneholdende som aktiv bestanddel minst ett medikament som definert 1 krav 14 1 kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer
16 Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 13, for fremstilling av et medikament for behandling hos kvinner av endometnose, fibroma, polycystisk eggstokk-syndrom, brystkreft, eggstokkkreft og kreft 1 endometnum, gonadotropisk hypophyse-desensibihsenng under medisinsk-assisterte fordannelsesprotokoller
17 Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 13 for fremstilling av et medikament for behandling hos mennesker av godartet prostatisk hyperplasi og prostatakreft
18 Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 13, for fremstilling av et medikament for behandling av tidlig utviklet pubertet hos menn eller kvinner
NO20043095A 2001-12-21 2004-07-19 Benzimidazolderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av tilstander NO327105B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116647A FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
PCT/FR2002/004477 WO2003053939A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-20 Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043095L NO20043095L (no) 2004-07-19
NO327105B1 true NO327105B1 (no) 2009-04-20

Family

ID=8870830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043095A NO327105B1 (no) 2001-12-21 2004-07-19 Benzimidazolderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av tilstander

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7495110B2 (no)
EP (1) EP1467974B1 (no)
JP (1) JP4418679B2 (no)
KR (1) KR100927500B1 (no)
CN (1) CN100334077C (no)
AT (1) ATE370126T1 (no)
AU (1) AU2002365016B2 (no)
CA (1) CA2471044C (no)
CZ (1) CZ2004819A3 (no)
DE (1) DE60221901T2 (no)
ES (1) ES2291544T3 (no)
FR (1) FR2833948B1 (no)
HK (1) HK1070359A1 (no)
HU (1) HU228339B1 (no)
NO (1) NO327105B1 (no)
NZ (1) NZ533558A (no)
PL (1) PL212986B1 (no)
RU (1) RU2294326C2 (no)
WO (1) WO2003053939A1 (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
US7071216B2 (en) * 2002-03-29 2006-07-04 Chiron Corporation Substituted benz-azoles and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
DE10337993A1 (de) * 2003-08-19 2005-03-17 Bayer Healthcare Ag Aminobenzimidazole
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
BRPI0417273A (pt) * 2003-12-18 2007-03-27 Tibotec Pharm Ltd derivados de benzimidazola 5- ou 6-substituìdos como inibidores de replicação do vìrus sincical respiratório
ATE435222T1 (de) 2003-12-18 2009-07-15 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazole und benzimidazole als inhibitoren der replikation von respiratory syncytial virus
US7896927B2 (en) * 2004-02-12 2011-03-01 össur hf. Systems and methods for actuating a prosthetic ankle based on a relaxed position
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006058012A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006078907A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Amgen Inc. 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006096785A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Wyeth Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor
BRPI0608581A2 (pt) 2005-03-14 2010-01-19 Transtech Pharma Inc derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
AU2007215247B2 (en) * 2006-02-10 2012-12-13 Transtech Pharma, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
WO2008020455A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
CN101547923A (zh) 2006-12-07 2009-09-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为via受体拮抗剂的螺环-哌啶衍生物
WO2008077810A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
MX2010008700A (es) 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
AU2009301210B2 (en) 2008-10-09 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
MX2011004954A (es) 2008-11-10 2011-05-30 Hoffmann La Roche Moduladores heterociclicos de gamma-secretasa.
CN101619058A (zh) * 2009-01-08 2010-01-06 上海交通大学 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
JP2012518037A (ja) * 2009-02-18 2012-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としてのインドール／ベンゾイミダゾール化合物
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
JP2012525389A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
EP2445345B1 (en) * 2009-06-23 2014-08-27 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2549874A4 (en) 2010-03-23 2013-10-02 High Point Pharmaceuticals Llc SUBSTITUTED IMIDAZOLE [1,2-B] PYRIDAZINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS BETA-SECRETASE INHIBITORS
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
MX357841B (es) * 2012-02-28 2018-07-26 Tiumbio Co Ltd Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina, método para la preparación de éstos y composición farmacéutica que los contienen.
CN104230896A (zh) * 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103450093A (zh) * 2013-09-06 2013-12-18 中国药科大学 2-苄氨基苯并咪唑类化合物及其用途
CN105916848B (zh) * 2013-12-31 2018-01-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US20200113901A1 (en) * 2017-03-31 2020-04-16 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
AU2018254577B2 (en) 2017-04-21 2024-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
BR112019027676A2 (pt) 2017-06-27 2020-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de quinolinona
CN109796349A (zh) * 2019-03-01 2019-05-24 西南石油大学 一种还原芳香硝基化合物制备芳胺类化合物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP3092947B2 (ja) * 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
CA2458533C (en) * 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
CA2464419A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
HK1070359A1 (en) 2005-06-17
US7495110B2 (en) 2009-02-24
DE60221901T2 (de) 2008-04-30
EP1467974A1 (fr) 2004-10-20
AU2002365016A1 (en) 2003-07-09
FR2833948A1 (fr) 2003-06-27
US20090170922A1 (en) 2009-07-02
DE60221901D1 (de) 2007-09-27
RU2004122102A (ru) 2005-06-27
ATE370126T1 (de) 2007-09-15
HUP0500183A2 (hu) 2005-05-30
KR100927500B1 (ko) 2009-11-17
RU2294326C2 (ru) 2007-02-27
WO2003053939A1 (fr) 2003-07-03
CN100334077C (zh) 2007-08-29
NZ533558A (en) 2005-12-23
CN1615300A (zh) 2005-05-11
JP2005514397A (ja) 2005-05-19
US8236965B2 (en) 2012-08-07
PL212986B1 (pl) 2012-12-31
US20050049290A1 (en) 2005-03-03
CA2471044C (fr) 2012-02-07
PL371085A1 (en) 2005-06-13
KR20040068295A (ko) 2004-07-30
CZ2004819A3 (cs) 2005-03-16
HU228339B1 (en) 2013-03-28
JP4418679B2 (ja) 2010-02-17
ES2291544T3 (es) 2008-03-01
NO20043095L (no) 2004-07-19
FR2833948B1 (fr) 2004-02-06
EP1467974B1 (fr) 2007-08-15
CA2471044A1 (fr) 2003-07-03
AU2002365016B2 (en) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327105B1 (no) Benzimidazolderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av tilstander
AU778393B2 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
AU2010258566B2 (en) Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP1300398B1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
JP6441861B2 (ja) Ｆａｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体
CZ2004760A3 (cs) Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
AU2006327317B2 (en) GABA-B receptor modulators
CZ82098A3 (cs) Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté
SG182684A1 (en) Pyrazole compounds as crth2 antagonists
AU2012291041A1 (en) Uracil derivative and use thereof for medical purposes
WO2018157190A9 (en) Haloallylamine pyrazole derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof
CA2312987A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
AU2005250156A1 (en) Mercaptoimidazoles as CCR2 receptor antagonists
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
NO312721B1 (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-amin-2-imidazolin-, guanidin- og 2-amin-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-derivater
KR20240046742A (ko) 소분자 sting 길항제
de la Fuente Revenga BIOISOSTERISMO Y RESTRICCIÓN CONFORMACIONAL: DISEÑO BASADO EN EL LIGANDO APLICADO AL ESTUDIO DE LA SELECTIVIDAD EN RECEPTORES NICOTÍNICOS Y AL DESARROLLO DE ANÁLOGOS DE MELATONINA CON PROPIEDADES NEUROGÉNICAS
IL134420A (en) AMINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE PREPARATION OF β3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
MXPA01006816A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees