KR100927500B1 - 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 ＧｎＲＨ 길항제로서의 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체 및 그의 ＧｎＲＨ 길항제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 GnRH (성선자극호르몬-방출 호르몬) 길항제 활성을 갖는다. 또한, 본 발명은 의약 제조를 위한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112004026438999-pct00195
식 중, A, Y, R1, R2, R3 및 R4는 다양하게 변화가능한 기이다.
벤즈이미다졸 유도체, GnRH (성선자극호르몬-방출 호르몬), 성선자극 뇌하수체 탈감작증, 성조숙증

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 그의 ＧｎＲＨ 길항제로서의 용도 {Benzimidazole Derivatives and Their Use as GnRH Antagonists}
본 발명의 요지는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 (아미노- 및 티오-벤즈이미다졸)이다. 이들 화합물은 GnRH (성선자극호르몬-방출 호르몬)에 대한 작용제 활성을 갖는다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
LHRH (황체화-호르몬-방출 호르몬)으로도 지칭되는 GnRH (성선자극호르몬-방출 호르몬)은 척추 동물의 생식계를 조절하는 시상하부 데카펩티드 (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)이다. 이것은 정중 융기 및 누두 줄기의 시상하부-뇌하수체 문맥계의 모세혈관으로 방출된다. 이러한 모세혈관망에 의해 GnRH가 뇌하수체 전엽에 도달하고, 제2 모세혈관망에 의해 성선자극 표적 세포에 도달한다. GnRH는 G 단백질을 통해 포스포리파제 C에 커플링되어 세포내 칼슘 유동을 증가시키는 7개의 막횡단 세그먼트를 갖는 수용체를 통해 표적 세포의 멤브레인 레벨에서 작용한다. 그의 작용으로 성선자극 호르몬 FSH (난포-자극 호르몬) 및 LH (황체화 호르몬)의 생합성 및 방출이 유도된다. GnRH 작용제 및 길항제는 여성의 자궁내막증, 섬유종, 다낭난소증, 유방암, 난소암 및 자궁내막암, 의료-보조된 출산 프로토콜 동안의 성선자극 뇌하수체 탈감작증의 치료, 남성의 양성 전립선 과다형성증 및 전립선암의 치료, 및 남성 또는 여성의 성조숙증의 치료에 효과적인 것으로 나타났다.
현재 사용되는 GnRH 길항제는, 그의 낮은 경구 생체이용률로 인해 일반적으로 정맥내 또는 정맥하 방법으로 투여해야 하는 펩티드 화합물이다. 경구 투여할 수 있는 이점을 갖는 GnRH의 비-펩티트 길항제가 많은 연구 노력의 목표가 되고 있다. 예를 들어, 비-펩티트 GnRH 길항제 화합물은 문헌 [J. Med. Chem, 41, 4190-4195 (1998)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett, 11, 2597-2602 (2001)]에 기재되어 있다.
본 발명은 강력한 비-펩티트 GnRH 길항제 화합물의 신규한 군에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 형태 또는 이들 형태의 임의 조합의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112004026438999-pct00001
식 중,
A는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Y는 -S- 또는 -NH-이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, (C1-C8)알킬, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C6)알킬 라디칼로 치환된 (C5-C9)비시클로알킬 라디칼, 또는 화학식 -(CH2)n-X의 라디칼이고;
X는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, (C 3-C7)시클로알킬, 아다만틸, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-카르보닐 또는 헤테로아릴, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00002
(식 중, r은 1 또는 2임) 또는
Figure 112004026438999-pct00003
(식 중, r'은 1 또는 2임)의 라디칼이고, 상기 (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 -(CH2)n'-X'-Y', 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, (C1 -C6)알킬아미노 및 디((C1-C8)알킬)아미노, 히드록시, N3으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;
X'는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- 또는 공유 결합이고;
Y'는 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼, 헤테로아릴 또는 아릴, 또는 임의로 (C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, CF3, OCF3, 히드록시, N3, (C1-C6 )알킬아미노 및 디((C1-C8) 알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
n'는 0 내지 2의 정수이거나; 또는
R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00004
의 라디칼을 형성하고, R1과 R2가 함께 형성한 라디칼은 임의로 -(CH2) n"-X"-Y", 옥소, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;
X"는 -O-, -C(O)-, -C(O)-O- 또는 공유 결합이고;
Y"는 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C 1-C6)알킬)아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 라디칼, 또는 임의로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-카르보닐, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, CF 3, OCF3, 아미 노, (C1-C6)알킬아미노 및 디((C1-C6)알킬)아미노)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00005
(식 중, r은 1 또는 2임) 또는
Figure 112004026438999-pct00006
의 라디칼이며;
n"는 0 내지 4의 정수이고;
R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
W3은 공유 결합, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고;
Z3은 (C1-C6)알킬, 아다만틸, 아릴, 헤테로아릴 라디칼, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00007
(식 중, r은 1 또는 2임),
Figure 112004026438999-pct00008
(식 중, r'은 1 또는 2임) 또는
Figure 112004026438999-pct00009
의 라디칼이고;
상기 아릴 라디칼은 임의로 -(CH2)p"-V3-Y3, 할로, 니트로, 시아노, N3, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;
V3은 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
Y3은 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐카르보닐메틸, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼이며;
p, p' 및 p"는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
R"4는 1개 이상의 질소 원자를 갖고 임의로 (C1-C6)알킬 또는 아르알킬로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 질소 원자를 갖고 임의로 (C1-C6)알킬로 치환된 헤테로아릴, 또는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
W4는 수소 원자, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이며;
W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
Q4는 공유 결합, -CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t'-[CH 2]t"- 또는 -C(O)-O-이며;
t, t' 및 t"는 독립적으로 0 또는 1이고;
Z4는 수소 원자, 임의로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬디티오 및 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C8)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 임의로 (C1-C 6)알킬, (C1-C6)알콕시-카르보닐 및 (C1-C6)히드록시알킬로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C7)시클로알킬, 시클로헥센, 아다만틸, 헤테로아릴, 또는 임의로 화학식 - (CH2)q"-V4-Y4, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 아릴이며;
V4는 -O-, -S-, -NH-C(O)- 또는 공유 결합이고;
Y4는 임의로 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬라디칼이며;
q"는 0 내지 4의 정수이거나; 또는
Z4는 화학식
Figure 112004026438999-pct00010
(식 중, r은 1 또는 2임)의 라디칼이고;
s 및 s'는 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
상기 정의에서, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 브로모 라디칼을 나타낸다. 용어 "알킬"은 (달리 언급되지 않는 한), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸 또는 아밀, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸-프로필, 헥실, 이소헥실 또는 1,2,2,-트리메틸-프로필 라디칼을 나타낸다. 용어 "(C1-C8)알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어 상기에 정의한 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼 및 헵틸, 옥틸, 1,1,2,2-테 트라메틸-프로필, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸을 나타낸다. 용어 "알킬-카르보닐"은 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 나타낸다. 용어 "히드록시알킬"은 알킬 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, "알케닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 불포화기 (이중 결합)를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐을 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, "알키닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 이중 불포화기 (삼중 결합)를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐 또는 펜티닐 라디칼을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 알킬 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 이소프로필옥시 라디칼, 및 선형 2급 또는 3급 부톡시, 펜틸옥시를 나타낸다. 용어 "알콕시-카르보닐"은 바람직하게는 알콕시 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐을 나타낸다. 용어 "알킬티오"는 알킬 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오를 나타낸다. 용어 "알킬디티오"는 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메틸디티오 (CH3-S-S-), 에틸디티오 또는 프로필디티오를 나타낸다.
용어 "(C3-C7)시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소 모노시클릭계, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리를 나타낸다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 2 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 축합된 포화 모노시클릭 또는 비시클릭계를 나타낸다. 이 라디칼은 여러개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택된다. 헤테로시클로알킬의 예로는, 고리가 1개 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬, 예를 들어 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 디아제판, 모르폴린, 데카히드로이소퀴놀린, 및 고리가 질소 원자를 갖지 않는 헤테로시클로알킬, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로티오펜을 들 수 있다.
용어 "(C5-C9)비시클로알킬"은 5 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 비-축합된 포화 탄화수소 비시클릭계, 예를 들어 비시클로-헵탄, 예를 들면 비시클로[2,2,1]헵탄, 또는 비시클로-옥탄, 예를 들면 비시클로[2,2,2]옥탄 또는 비시클로[3,2,1]옥탄을 나타낸다. 용어 "헤테로비시클로알킬"은 5 내지 8개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비-축합된 포화 탄화수소 비시클릭계를 나타낸다. 헤테로비시클로알킬의 예로는, 아자-비시클로헵탄 및 아자-비시클로옥탄, 예를 들어 7-아자-비시클로[2,2,1]헵탄, 2-아자-비시클로[2,2,2]옥탄 또는 6-아자-비시클로[3,2,1]옥탄을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 축합 고리(들)로 구성된 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나 프틸 또는 플루오레닐 라디칼을 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 황, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 1개 이상의 고리를 갖는 축합 고리(들)로 구성된 방향족 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는, 1개 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로아릴라디칼, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤족사디아졸릴, 카르바졸릴, 및 질소 원자를 갖지 않는 헤테로아릴라디칼, 예를 들어 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴 또는 피라닐을 들 수 있다.
용어 "아르알킬 (아릴알킬)"은 바람직하게는 아릴 및 알킬 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 벤질, 페네틸, 페닐프로필 및 페닐부틸을 들 수 있다. 용어 "아릴-카르보닐"은 바람직하게는 아릴 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 페닐카르보닐을 나타낸다.
용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기에 정의한 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 (메틸)(에틸)아미노를 나타낸다.
또한, 본원에서, (CH2)i 라디칼 (여기서, 정수 i는 상기에 정의한 바와 같은 n, n', n", p, p', p", s, s', s" 및 q"를 나타낼 수 있음)은 i개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 나타낸다.
또한, 본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 형태 또는 이들 형태의 임의 조 합의 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112004026438999-pct00011
Aa는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
Ya는 -S- 또는 -NH-이며;
R'1 및 R'2는 독립적으로 수소 원자, (C1-C8)알킬, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C6)알킬 라디칼로 치환된 (C5-C9)비시클로알킬 라디칼, 또는 화학식 -(CH2)n-X의 라디칼이고;
X는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, (C 3-C7)시클로알킬, 아다만틸, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-카르보닐 또는 헤테로아릴, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00012
(식 중, r은 1 또는 2임) 또는
Figure 112004026438999-pct00013
(식 중, r'은 1 또는 2임)의 라디칼이고, 상기 (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 -(CH2)n'-X'-Y', 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, (C1 -C6)알킬아미노 및 디((C1-C8)알킬)아미노, 히드록시, N3으로부터 선택된 1개 이상의 동 일하거나 상이한 치환체로 치환되며;
X'는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- 또는 공유 결합이고;
Y'는 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼, 헤테로아릴 또는 아릴, 또는 임의로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, CF3, OCF3, 히드록시, N3, (C1-C6)알킬아미노 및 디((C1-C8)알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 헤테로시클로알킬 라디칼이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
n'는 0 내지 2의 정수이거나; 또는
R'1과 R'2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00014
의 라디칼을 형성하고;
R'1과 R'2가 함께 형성한 라디칼은 임의로 -(CH2)n"-X"-Y", 옥소, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;
X"는 -O-, -C(O)-, -C(O)-O- 또는 공유 결합이고;
Y"는 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C 1-C6)알킬)아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 임의로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-카르보닐, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, CF3, OCF 3, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디((C1-C6)알킬)아미노)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00015
(식 중, r은 1 또는 2임) 또는
Figure 112004026438999-pct00016
의 라디칼이며;
n"는 0 내지 4의 정수이고;
R'3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
W3은 공유 결합, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고;
Z3은 (C1-C6)알킬, 아다만틸, 아릴, 헤테로아릴 라디칼, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00017
(식 중, r은 1 또는 2임),
Figure 112004026438999-pct00018
(식 중, r'은 1 또는 2 임) 또는
Figure 112004026438999-pct00019
의 라디칼이고;
상기 아릴 라디칼은 임의로 -(CH2)p"-V3-Y3, 할로, 니트로, 시아노, N3, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;
V3은 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
Y3은 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐카르보닐메틸, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼이며;
p, p' 및 p"는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R'4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
R"4는 1개 이상의 질소 원자를 갖고 임의로 (C1-C6)알킬 또는 아르알킬로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 질소 원자를 갖고 임의로 (C1-C6)알킬로 치환된 헤테로아릴, 또는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
W4는 수소 원자, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이며;
W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
Q4는 공유 결합, -CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t'-[CH 2]t"- 또는 -C(O)-O-이며;
t, t' 및 t"는 독립적으로 0 또는 1이고;
Z4는 수소 원자, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로아릴, 임의로 화학식 -(CH2)q"-V4-Y4, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 아릴이며;
V4는 -O-, -S-, -NH-C(O)- 또는 공유 결합이고;
Y4는 임의로 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼이며;
q"는 0 내지 4의 정수이거나; 또는
Z4는 화학식
Figure 112004026438999-pct00020
(식 중, r은 1 또는 2임)의 라디칼이고;
s 및 s'는 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
보다 특별하게는, 본 발명은 A가 -C(O)-인 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
보다 특별하게는, 본 발명은
X 중 시클로알킬은 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고;
X 중 헤테로시클로알킬은 피페리딘, 피롤리딘, 티아졸리딘, 모르폴린 및 테트라히드로티오펜으로부터 선택되며;
X 중 아릴은 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐 라디칼이고;
X 중 아릴-카르보닐 라디칼의 아릴은 페닐 라디칼이며;
X 중 헤테로아릴은 피리딘, 이미다졸, 티오펜, 인돌, 카르바졸 및 이소퀴놀린으로부터 선택되고;
Y' 중 헤테로아릴은 옥사졸 및 이미다졸로부터 선택되며;
Y' 중 아릴은 페닐 라디칼이고;
Y' 중 헤테로시클로알킬은 피페라진이며;
R1과 R2가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 헤테로시클로알킬은 피페리딘, 피페라진, 디아제판, 티아졸리딘 및 모르폴린으로부터 선택되고;
Y" 중 시클로알킬은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
Y" 중 헤테로시클로알킬은 피페리딘, 피롤리딘 및 모르폴린으로부터 선택되고;
Y" 중 아릴알킬 및 아릴은 각각 벤질 라디칼 및 페닐 라디칼이며;
Y" 중 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 푸란 및 티오펜으로부터 선택되는, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 보다 특별하게는, 본 발명은
Z3 중 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고;
Z3 중 헤테로아릴은 벤조[b]티오펜 및 벤조[b]푸란으로부터 선택되며;
Y3 중 헤테로시클로알킬 및 아릴은 각각 피롤리딘 및 페닐 라디칼인 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 보다 특별하게는, 본 발명은
R"4 중 헤테로시클로알킬은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘으로부터 선택되고;
R"4 중 헤테로시클로알킬에 임의로 치환되는 아르알킬은 벤질 라디칼이며;
R"4 중 헤테로아릴은 이미다졸이고;
Z4 중 (C3-C7)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며;
Z4 중 헤테로아릴은 피리딘, 티오펜, 인돌 및 푸란으로부터 선택되고;
Z4 중 아릴은 페닐 또는 나프틸이며;
Y4 중 아르알킬은 벤질이고;
Y4 중 헤테로시클로알킬은 피롤리딘이며;
함께 W4 및 W'4를 형성하는 헤테로시클로알킬 상에 치환된 아르알킬은 벤질 라디칼인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
A는 -C(O)-이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, (C1-C8)알킬 라디칼 또는 화학식 -(CH2)n-X의 라디칼이며;
X는 아미노, 디(알킬)아미노, 아다멘틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 페닐, 피리딘, 이미다졸, 티오펜, 인돌, 임의로 (C1-C6)알킬로 치환된 카르바졸, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00021
(식 중, r은 1 또는 2임) 또는
Figure 112004026438999-pct00022
(식 중, r'은 1 또는 2임)의 라디칼이고, 상기 피페리딘, 피롤리딘 및 페닐 라디칼은 임의로 -(CH2)n'-X'-Y', 할로, 옥소, 아미노 및 디((C1-C 8)알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되며;
X'는 -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- 또는 공유 결합이고;
Y'는 (C1-C6)알킬, 옥사졸, 임의로 (C1-C4)알킬로 치환된 페닐, 또는 임의로 (C1-C4)알킬로 치환된 피페라진이거나; 또는
R1과 R2는 그들이 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 디아제판, 티아졸리딘, 모르폴린, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00023
의 시클릭 라디칼을 형성하며, R1과 R2가 함께 형성한 라디칼은 임의로 화학식 -(CH2)n"-X"-Y"로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고;
X"는 -C(O)-, -C(O)-O- 또는 공유 결합이며;
Y"는 (C1-C6)알킬, 디(알킬)아미노, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 벤질, 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜 또는 페닐 라디칼 (임의로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-카르보닐 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환됨)이거나; 또는
Y"는 화학식
Figure 112004026438999-pct00024
(식 중, r은 1임) 또는
Figure 112004026438999-pct00025
의 라디칼인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
A는 -C(O)-이고;
R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
W3은 공유 결합, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고;
Z3은 (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸라닐 라디칼, 또는 화학식
Figure 112004026438999-pct00026
(식 중, r은 1 또는 2임),
Figure 112004026438999-pct00027
(식 중, r'은 1임) 또는
Figure 112004026438999-pct00028
의 라디칼이며, 상기 페닐 라디칼은 임의로 -(CH2)p"-V3-Y3, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고;
V3은 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- 또는 공유 결합이며;
Y3은 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐카르보닐메틸, 피롤리딘 또는 페닐 라디칼이고;
p, p' 및 p"는 독립적으로 0 내지 2의 정수인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 Aa는 -C(O)-이고 R'1, R'2, R'3 및 R'4 라디칼은 각 각 상기에 정의한 바와 같은 R1, R2, R3 및 R4 라디칼의 정의를 갖는, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
A는 -C(O)-이고;
R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
R"4는 임의로 벤질로 치환된 피페리딘 고리, 임의로 벤질로 치환된 피페라진, 또는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
W4는 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬이며;
W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
Q4는 공유 결합, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2- 또는 -C(O)-O-이며;
Z4는 수소 원자, 임의로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬디티오 또는 1개 또는 2개의 히드록시로 치환된 (C1-C8)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 임의로 알콕시카르보닐로 치환된 시클로프로필, 임의로 히드록시알킬로 치환된 시클로부틸 및 시클로펜틸, 임의로 1개 이상의 알킬로 치환된 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥센, 아다만틸, 피리딘, 티오펜, 인돌, 푸란, 나프틸, 임의로 -(CH2)q"-X 4-Y4, 히드록시, 할로 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치 환된 페닐 라디칼이고;
X4는 -O- 또는 공유 결합이며;
Y4는 (C1-C6)알킬, 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 피롤리딘 라디칼인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 매우 바람직하게는, 본 발명은
A는 -C(O)-이고;
Y는 NH-이며;
R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C8)알킬 라디칼이고;
R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
W3은 공유 결합이고;
Z3은 -(CH2)p"-V3-Y3 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐 라디칼이며;
V3은 -O- 또는 -S-이고;
Y3은 (C1-C6)알킬 라디칼이며;
p, p' 및 p"는 0이고;
R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
R"4는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
W4는 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬이며;
W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
Q4는 공유 결합이며;
Z4는 수소 원자, 임의로 히드록시로 치환된 (C1-C8)알킬, (C3-C 7)시클로알킬, 헤테로아릴, 임의로 화학식 -(CH2)q"-V4-Y4로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 아릴이고;
V4는 -O- 또는 공유 결합이며;
Y4는 (C1-C6)알킬 또는 디((C1-C6)알킬)아미노 라디칼이고;
q"는 0이며;
s는 2 내지 4의 정수이고;
s'는 1 또는 2의 정수이며;
매우 바람직하게는 (C3-C7)시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 헤테로아릴은 피리딘이며, 아릴은 페닐인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
Aa는 -C(O)-이고;
Ya는 -NH-이며;
R'1, R'2 및 R'3 라디칼은 각각 상기에 정의한 바와 같은 R1, R2 및 R3의 정의를 갖고;
R'4는 화학식 -(CH2)s-R"4이며;
R"4는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
W4는 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬이며;
W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
Q4는 공유 결합이며;
Z4는 수소 원자, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 임의로 화학식 -(CH2)q"-V4-Y4로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 아릴이며;
V4는 -O- 또는 공유 결합이고;
Y4는 (C1-C6)알킬 또는 디((C1-C6)알킬)아미노 라디칼이며;
q"는 0이고;
s는 2 내지 4의 정수이며;
s'는 1 또는 2의 정수인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 매우 바람직하게는, 본 발명은
A는 -C(O)-이고;
Y는 황 원자이며;
R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C8)알킬 라디칼이고;
R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
W3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
Z3은 -(CH2)p"-V3-Y3 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐 라디칼이며;
V3은 -O- 또는 공유 결합이고;
Y3은 (C1-C6)알킬 또는 디((C1-C6)알킬)아미노 라디칼이며;
p는 1이고;
p' 및 p"는 0이며;
R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이고;
R"4는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이며;
W4는 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬이고;
W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이며;
Q4는 공유 결합이고;
Z4는 수소 원자, (C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 아릴이며;
s는 2 내지 4의 정수이고;
s'는 1 또는 2의 정수이며;
매우 바람직하게는 헤테로아릴은 피리딘이고, 아릴은 페닐인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 Aa는 -C(O)-이고, Ya는 황 원자이며, R'1, R' 2, R'3 및 R'4 라디칼은 각각 A가 -C(O)-이고 Y가 황 원자인 경우에 대해 상기에 정의한 바와 같은 R1, R2, R3 및 R4 라디칼의 정의를 갖는, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 바람직하게는, 본 발명은 A는 -CH2-이고, Y는 -NH-이며, R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬 라디칼이고, R3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C6)알콕시 치환체로 치환된 페닐이며, R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이고, R"4는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이며, W4는 (C1-C8)알킬이고, W' 4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이며, Q4는 공유 결합이고, Z4는 피리딘인, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 Aa는 -CH2-이고, Ya는 -NH-이며, R'1, R'2, R'3 및 R'4 라디칼은 각각 A가 -CH2-이고 Y가 -NH-인 경우에 대해 상기에 정의한 바와 같은 R1, R2, R3 및 R4 라디칼의 정의를 갖는, 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서, 기호 "→*"는 라디칼의 결합점을 나타낸다. 결합 위치를 라디칼 상에 나타내지 않은 경우, 이것은 결합이 라디칼의 결합이 가능한 위치 중 하나에서 행해지는 것을 의미한다.
변화가능한 기 A, Y, R1, R2, R3 및 R4의 정의에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 하기에 기재하는 A 내지 H의 상이한 방법에 따라 액상으로 제조할 수 있다.
A. 반응식 A에 따른 제조:
Y가 -NH-이고, A가 -C(O)-인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00029
상기 반응식 A에 기재된 바와 같이, 4-플루오로-3-니트로벤조산 (1)을 주변 온도에서 3 내지 24 시간 동안 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 유기 용매 중에서 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)을 사용하거나 사용하지 않고 디이소프로필카르보이미드, 디클로헥실카르보이미드 등의 커플링제의 존재 하에 1급 또는 2급 아민과 커플링시켜 상응하는 아민 (2)를 제조할 수 있다. 플루오르화 유도체 (2)를 20 내지 70 ℃에서 2 내지 16 시간 동안 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 불활성 유기 용매 중에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에 1급 아민으로 처리하여 유도체 (3)을 형성시킨다. 화합물 (3)의 니트로기를 60 내지 80 ℃에서 3 내지 15 시간 동안 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중에서 염화주석 이수화물로 처리하거나, 또는 18 내지 25 ℃에서 2 내지 8 시간 동안 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 이들 용매 혼합물 등의 불활성 용매 중에서 10 ％ 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 촉매적 수소화시켜 환원시킴으로써 디아닐린 (4)을 제조한다. 그 후, 유도체 (4)를 20 내지 70 ℃에서 2 내지 72 시간 동안 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 불활성 용매 중에서, 수지-지지된 또는 비-수지 지지된 커플링제, 예를 들어 디이소프로필카르보이미드 또는 디시클로헥실카르보이미드 또는 N-메틸시클로헥실카르보이미드 N-메틸 폴리스티렌 수지의 존재 하에 이소티오시아네이트로 처리하여 유도체 (5)를 제조한다. 별법으로, 유도체 (4)를 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 불활성 용매 중에서 이소티오시아네이트로 처리한 후, 생성된 티오우레아를 20 내지 70 ℃에서 3 내지 24 시간 동안 에탄올 등의 극성 용매 중에서 요오드화메틸로 처리하여 유도체 (5)를 제조할 수 있다.
<실시예 A1>
N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 염산염
Figure 112004026438999-pct00030
단계 1: 4-플루오로-N,N-디이소부틸-3-니트로벤즈아미드
디이소프로필카르보이미드 (13.8 ml, 1.2 당량)를 THF (150 ml) 중의 4-플루오로-3-니트로벤조산 (15 g, 1 당량) 용액에 가하였다. 혼합물을 대략 20 ℃의 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 디이소부틸아민 (12.9 ml, 1 당량)을 가하였다. 대략 20 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 ml) 및 물 (70 ml) 중에서 수집하였다. 경사분리 (decantation) 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4로 건조시킨 후, 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 헵탄/에틸 아세테이트 8:2)로 화합물을 정제하여 목적한 화합물을 황색 고형물 형태로 수득하였다 (13.8 g; 수율 63 ％).
Figure 112004026438999-pct00031
단계 2: N,N-디이소부틸-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)-3- 니트로벤즈아미드
아세토니트릴 (70 ml) 중의 4-플루오로-N,N-디이소부틸-3-니트로벤즈아미드 (2.07 g, 1 당량), N-(2-피리딘-2-일에틸)프로판-1,3-디아민 (1.6 g, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (4.5 g, 2 당량)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml) 및 물 (40 ml) 중에서 수집하였다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 100 ％ 내지 디클로로메탄/메탄올 8:2)로 정제하여 목적한 화합물을 황색 오일 형태로 수득하였다 (3.1 g; 수율 92 ％).
Figure 112004026438999-pct00032
단계 3: 3-아미노-N,N-디이소부틸-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필} 아미노)벤즈아미드
에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 (100 ml) 중의 N,N-디이소부틸-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로벤즈아미드 (2.9 g) 용액 및 10 ％ 탄소 상 팔라듐 (290 mg)을 함께 오토클레이브에 가하였다. 수소 분위기 (3 bar) 하에 7 시간 동안 교반한 후, 촉매를 셀라이트 (Celite) 상에서 여과 제거하고 여액을 40 ℃에서 감압 하에 농축시켜 목적한 화합물을 오일 형태로 수득하였다 (2.5 g, 수율 92 ％).
Figure 112004026438999-pct00033
단계 4: N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 염산염
3,4,5-트리메톡시페닐이소티오시아네이트 (27 mg, 1.2 당량) 및 N-메틸시클로헥실카르보이미드-N-메틸-폴리스티렌 수지 (노바바이오켐 (Novabiochem)에서 구입; 부가량 1.69 mmol/g, 236 mg, 4 당량)를 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 3-아미노-N,N-디이소부틸-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)벤즈아미드 (48 mg, 1 당량) 용액에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 주변 온도까지 냉각시키고, 아미노메틸 폴리스티렌 수지 (노바바이오켐에서 구입, 2 당량)를 가하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 프릿 상에서 여과하고, 여액을 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해시키고, 에틸 에테르 중의 1 N HCl 용액을 적가하여 목적한 화합물을 염산염 형태로 수득하였다 (80 mg, 수율 89 ％).
Figure 112004026438999-pct00034
<실시예 A2>
1-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-N,N-디이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 염산염
Figure 112004026438999-pct00035
단계 1: 3-아미노-4-({3-[벤질(메틸)아미노]프로필}아미노)-N,N-디이소부틸 벤즈아미드
염화주석 이수화물 (3.58 g, 5 당량)을 에틸 아세테이트 (40 ml) 중의 4-({3-[벤질(메틸)아미노]프로필}아미노)-N,N-디이소부틸-3-니트로벤즈아미드 (1.44 g, 실시예 A1에 기재된 방법에 따라 제조함)의 용액에 가하였다. 혼합물을 7 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 대략 20 ℃의 온도까지 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액 중으로 부었다. 경사분리 및 에틸 아세테이트로 여과 후, 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 화합물을 포움 형태로 수득하였다 (1.06 g, 수율 78 ％).
Figure 112004026438999-pct00036
단계 2: 1-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-2-[(3,5-디메톡시 페닐)아미노]-N,N-디이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 염산염
3,4-디메톡시페닐이소티오시아네이트 (35 mg, 1.2 당량) 및 N-메틸시클로헥실카르보이미드-N-메틸-폴리스티렌 수지 (노바바이오켐에서 구입; 부가량 1.69 mmol/g, 355 mg, 4 당량)를 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 3-아미노-4-({3-[벤질(메틸)아미노]프로필}아미노)-N,N-디이소부틸벤즈아미드 (65 mg, 1 당량) 용액에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 주변 온도까지 냉각시키고, 아미노메틸 폴리스티렌 수지 (노바바이오켐에서 구입, 2 당량)를 가하였다. 주위 온도에서 4 시간 교반한 후, 혼합물을 프릿 상에서 여과하고, 여액을 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해시키고, 에틸 에테르 중의 1 N HCl 용액을 적가하여 목적한 화합물을 염산염 형태로 수득하였다 (81 mg, 수율 92 ％).
Figure 112004026438999-pct00037
하기 화합물을 N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 또는 1-{3-[벤질(메틸)아미노]프로필}-2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-N,N-디이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 반응식 A에 따라 제조하였다.
Figure 112004026438999-pct00038
상기 식에서, R1R2N은 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00039
중 하나를 나타내고,
R3은 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00040
중 하나를 나타내며,
R4는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00041
Figure 112004026438999-pct00042
중 하나를 나타낸다 (여기서, R4가 2급 아민 말단을 포함하는 라디칼, 예를 들어 프로필아미노메틸인 경우, 화합물은 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 상응하는 N-벤질 유도체의 촉매적 수소화에 의해 얻어지고, R4가 1급 아민을 포함하는 라디칼, 예를 들어 에틸아미노인 경우, 화합물은 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 상응하는 유도체의 산 처리에 의해 얻어짐)
B. 반응식 B에 따른 제조 :
Y가 -S-이고, A가 -C(O)-인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 B에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00043
상기 반응식 B에 기재된 바와 같이, 디아닐린 (4)을 주변 온도에서 2 내지 17 시간 동안 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 불활성 유기 용매 중에서 티오카르보닐디이미다졸 (TCD) 또는 티오포스겐으로 처리하여 유도체 (6)을 제조할 수 있다. 그 후, 화합물 (6)을 20 내지 70 ℃에서 3 내지 24 시간 동안 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 불활성 유기 용매 중에서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 3급 염기의 존재 하에 또는 모르폴리노메틸 폴리스티렌 수지 등의 수지-지지된 3급 염기의 존재 하에 요오드화 알킬 또는 벤질, 브롬화 알킬 또는 벤질 또는 브로모케톤 등의 할로겐 유도체와 반응시켜 알킬화한다. 생성된 티오벤즈이미다졸 (7)은 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 또는 반응 혼합물에 중합체-지지된 친핵성 시약, 예를 들어 아미노메틸 폴리 스티렌 수지 및 중합체-지지된 친전자성 시약, 예를 들어 4-브로모메틸페녹시메틸 폴리스티렌 수지를 가한 후, 여과시키고 여액을 증발시켜 단리할 수 있다.
<실시예 B1>
N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-{[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]티오}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112004026438999-pct00044
단계 1: N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
THF (30 ml) 중의 3-아미노-N,N-디이소부틸-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)벤즈아미드 (1.52 g, 1 당량)와 티오카르보닐디이미다졸 (0.74 g, 1.2 당량)의 혼합물을 대략 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 40 ℃에서 감압 하에 증발시킨 후, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (80 ml) 및 물 (30 ml) 중에서 수집하였다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 100 ％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 8:2)로 정제하여 목적한 화합물을 밝은 베이지색 포움 형태로 수득하였다 (1.2 g; 수율 72 ％).
Figure 112004026438999-pct00045
단계 2: N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-{[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]티오}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
모르폴리노메틸폴리스티렌 수지 (노바바이오켐에서 구입, 2 당량) 및 2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄온을 테트라히드로푸란 중의 N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 용액에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 대략 20 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란, 아미노메틸폴리스티렌 수지 (2 당량, 노바바이오켐에서 구입) 및 4-브로모메틸페녹시메틸-폴리스티렌 수지 (3 당량, 노바바이오켐에서 구입)를 가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 프릿 상에서 여과하였다. 그 후, 여액을 40 ℃에서 감압 하에 건조시켜 건조물을 형성시켜 목적한 화합물을 수득하였다.
Figure 112004026438999-pct00046
하기 화합물을 N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-{[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]티오}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 반응식 B에 따라 제조하였다.
Figure 112004026438999-pct00047
상기 식에서, R1R2N은 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00048
중 하나를 나타내고,
R3은 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00049
Figure 112004026438999-pct00050
중 하나를 나타내며,
R4는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00051
중 하나를 나타낸다.
C. 반응식 C에 따른 제조:
Y가 -NH-이고, A는 -C(O)-인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 C에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00052
상기 반응식 C에 기재된 바와 같이, 4-플루오로-3-니트로벤조산은 테트라히드로푸란 등의 불활성 유기 용매 중에서 주변 온도에서 30 분 내지 2 시간 동안 수산화리튬 이수화물 또는 탄산세슘 등의 무기 염기를 사용하여 카르복실레이트 염을 형성한 후, 주변 온도에서 디메틸술페이트를 가하고, 환류 하에 5 내지 15 시간 동안 교반함으로써 메틸 에스테르 (8)로 전환할 수 있다. 플루오르화된 유도체 (8)를 20 내지 70 ℃의 온도로 2 내지 16 시간 동안 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 불활성 유기 용매 중에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에 1급 아민으로 처리하여, 유도체 (9)를 수득할 수 있다. 화합물 (9)의 니트로기는 60 내지 80 ℃의 온도에서 3 내지 15 시간 동안 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중에서 염화주석 이수화물로 처리하거나, 18 내지 25 ℃의 온도에서 2 내지 8 시간 동안 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 이 용매들의 혼합물 등의 불활성 용매 중에서 10 ％ 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 촉매적 수소화시킴으로써 환원시켜, 디아닐린 (10)을 수득한다. 그 후, 유도체 (10)를 20 내지 70 ℃의 온도에서 2 내지 72 시간 동안 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 불활성 용매 중에서 디이소프로필카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등의 커플링제의 존재 하에 이소티오시아네이트로 처리하여, 유도체 (11)를 수득한다. 별법으로, 유도체 (10)를 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 불활성 용매 중에서 이소티오시아네이트로 처리한 후, 생성된 티오우레아를 3 내지 24 시간 동안 20 내지 70 ℃의 온도에서 극성 용매 중 메틸 요오다이드로 처리하여, 유도체 (11)를 수득할 수 있다. 그 후, 메틸 에스테르 (11)를 20 내지 70 ℃의 온도에서 3 내지 17 시간 동안 물 및 테트라히드로푸란 등의 극성 용매의 혼합물 중에서, 수산화리튬 이수화물 등의 무기 염기의 존재 하에 비누화할 수 있다. 생성된 산 (12)은 주변 온도에서 3 내지 24 시간 동안 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 유기 용매 중에서, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)를 사용하거나 사용하지 않고, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸 등의 커플링제의 존재 하에 1급 또는 2급 아민으로 커플링시킨다. 상응하는 아미드 (13)를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피, 또는 반응 혼합물에 아미노메틸 폴리스티렌 수지 등의 중합체-지지된 친핵성 시약 및 메틸이소티오시아네이트 폴리스티렌 수지 등의 중합체-지지된 친전자성 시약을 가함으로써 단리한 후, 여액을 여과하고, 증발시킬 수 있다.
<실시예 C1>
1-(2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-3-티엔-2-일 프로판-1-온
Figure 112004026438999-pct00053
단계 1: 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트
수산화리튬 일수화물 (4.5 g, 1 당량)을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 4-플루오로-3-니트로벤조산 (20 g, 1 당량)의 용액에 소량으로 가하였다. 1 시간 동안 대략 20 ℃로 교반한 후, 디메틸술페이트 (10.2 ml)를 황색 침전물에 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열한 후, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 Na2CO3 포화수로 희석하였다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 수득된 황색 고형물을 디에틸 에테르/석유 에테르 혼합물로부터 재결정시켜, 목적한 화합물을 담황색 분말 형태로 수득하였다 (16.7 g, 수율 78 ％) .
Figure 112004026438999-pct00054
단계 2: 메틸 4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로 벤조에이트
아세토니트릴 (180 ml) 중 N-(2-피리딘-2-일에틸)프로판-1,3-디아민 (5.4 g, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (7.0 g, 2 당량)의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (5.08 g, 1 당량)의 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열한 후, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (150 ml) 및 물 (60 ml) 중에서 수거하였다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 화합물을 정제하여 목적한 화합물을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다 (9.2 g; 수율 97 ％).
Figure 112004026438999-pct00055
단계 3: 메틸 3-아미노-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)벤조에이트
에틸 아세테이트/메탄올 혼합물 중 메틸 4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로벤조에이트 (9.1 g)의 용액 및 10 ％ 탄소 상 팔라듐 (910 mg)을 오토클레이브에 함께 가하였다. 4 시간 동안 수소 분위기 (3 bar)하에서 교반한 후, 촉매를 셀라이트상 여과로 제거하고, 여액을 40 ℃에서 감압 하에 농 축시켜, 목적한 화합물을 오일 형태로 수득하였다 (8.2 g, 수율 98 ％).
Figure 112004026438999-pct00056
단계 4: 메틸-2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
3,5 디메톡시페닐이소티오시아네이트 (571 mg, 1 당량) 및 디이소프로필카르보디이미드 (1.35 ml, 4 당량)를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 메틸 3-아미노-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)벤조에이트 (1.0 g, 1 당량)의 용액에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열한 후, 주변 온도까지 냉각시키고, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (40 ml) 중에서 수거하였다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/ 메탄올 99:1 내지 98:2)로 정제하여 목적한 화합물을 베이지색 포움 형태로 수득하였다 (1.12 g; 수율 76 ％).
Figure 112004026438999-pct00057
단계 5: 2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산
수산화리튬 (0.350 g, 4 당량)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물 중 메틸-2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (1.05 g, 1 당량)의 용액에 가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 주변 온도까지 냉각시키고, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가하였다. 혼합물은 아세트산을 첨가하여 pH 5까지 산성화시켰다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/에탄올 95/5 내지 70/30)로 정제하여 목적한 화합물을 백색 포움 형태로 수득하였다 (0.93 g, 수율 91 ％).
Figure 112004026438999-pct00058
단계 6: 1-(2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노] 프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-3-티엔-2-일프로판-1-온
클로로포름 (0.2 ml) 중 카르보닐디이미다졸 (10.5 mg, 1.3 당량)의 용액을 디메틸포름아미드 (0.2 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.4 ml)의 혼합물 중 2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (24 mg, 1 당량)의 용액에 가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 대략 20 ℃에서 교반한 후, 테트라히드로푸란 (0.1 ml) 중 티오펜-2-에틸아민 (13 mg, 2 당량) 용액을 가하였다. 15 시간 동안 대략 20 ℃에서 교반한 후, 아미노메틸 폴리스티렌 수지 (2 당량), TBD-메틸 폴리스티렌 수지 (2 당량) 및 메틸이소티오시아네이트 폴리스티렌 수지 (4 당량)를 디클로로메탄으로 희석된 혼합물에 가하였다. 6 시간 동안 대략 20 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 40 ℃에서 감압 하에 농축시켜, 목적한 화합물을 오일 형태로 수득하였다 (27 mg, 수율 90 ％).
Figure 112004026438999-pct00059
하기 화합물을 반응식 C 및 1-(2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-3-티엔-2-일프로판-1-온의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방식에 따라 제조하였다.
Figure 112004026438999-pct00060
상기 식에서, R1R2N는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00061
Figure 112004026438999-pct00062
중 하나를 나타내고,
R3은 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00063
중 하나를 나타내며,
R4는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00064
중 하나를 나타낸다.
D. 반응식 D에 따른 제조:
Y가 -S-이고, A는 -C(O)-인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 D에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00065
상기 반응식 D에 기재된 바와 같이, 디아닐린 (10)을 주변 온도에서 2 내지 17 시간 동안 테트라히드로푸란 등의 불활성 유기 용매 중에서 티오카르보닐디이미다졸 (TCD) 또는 티오포스겐으로 처리하여, 유도체 (14)를 수득할 수 있다. 그 후, 화학식 (14)을, 20 내지 70 ℃의 온도에서 3 내지 17 시간 동안 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 불활성 유기 용매 중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 3급 염기의 존재 하에 알킬 또는 벤질 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 또는 브로모케톤 등의 할로겐화된 유도체와 반응시킴으로써 알킬화하여, 티오벤즈이미다졸 유도체 (15)를 수득한다. 그 후, 메틸 에스테르 (15)를 20 내지 70 ℃의 온도에서 3 내지 17 시간 동안 물 및 테트라히드로푸란 등의 극성 용매의 혼합물 중에서, 수산화리튬 일수화물 등의 무기 염기의 존재 하에 비누화시킬 수 있다. 생성된 산 (16)을 주변 온도에서 3 내지 24 시간 동안 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 유기 용매 중에서 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)을 사용하거나 사용하지 않고, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸 등의 커플링제의 존재 하에 1급 또는 2급 아민과 커플링시킬 수 있다. 상응하는 아미드 (17)를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피, 또는 반응 혼합물에 아미노메틸 폴리스티렌 수지 등의 중합체-지지된 친핵성 시약 및 메틸이소티오시아네이트 폴리스티렌 수지 등의 중합체-지지된 친전자성 시약을 가함으로써 단리한 후, 여액을 여과하고, 증발시킬 수 있다.
<실시예 D1>
3-(2-[(3-브로모벤질)술파닐]-5-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]카르보닐} -1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-1-프로판아민
Figure 112004026438999-pct00066
단계 1: 메틸 1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 메틸 3-아미노-4-({3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}아미노)벤조에이트 (4.09 g, 1 당량) 및 티오카르보닐디이미다졸 (2.77 g, 1.3 당량)의 혼합물을 대략 20 ℃에서 15 시간 교반하였다. 40 ℃에서 감압 하에 농축한 후, 수득된 잔류물을 디클로로메탄 (150 ml) 및 물 (50 ml) 중에서 수거하였다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 100 ％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 목적한 화합물을 포움 형태로 수득하였다 (3.94 g; 수율 85 ％).
Figure 112004026438999-pct00067
단계 2: 메틸 2-[(3-브로모벤질)티오]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로 필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
트리에틸아민 (0.82 ml, 1.6 당량) 및 3-브로모벤질브로마이드 (0.97 g, 1 당량)을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 메틸 1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (1.5 g)의 용액에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 대략 20 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에서 희석하였다. 경사분리 및 추출 후, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 내지 90/10)로 정제하여 목적한 화합물을 무색 오일 형태로 수득하였다 (1.5 g; 수율 70 ％).
Figure 112004026438999-pct00068
단계 3: 2-[(3-브로모벤질)티오]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산
수산화리튬 (0.315 g, 3 당량)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물 중 메틸 2-[(3-브로모벤질)티오]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (1.03 g, 1 당량)의 용액에 가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열한 후, 주변 온도까지 냉각시키고, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가하였다. 혼합물은 아세 트산을 첨가하여 pH 5까지 산성화시켰다. 경사분리 및 추출 후, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 내지 80/20)로 정제하여 목적한 화합물을 포움 형태로 수득하였다 (0.85 g, 수율 85 ％).
Figure 112004026438999-pct00069
단계 4: 3-(2-[(3-브로모벤질)술파닐]-5-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-1-프로판아민
클로로포름 (0.2 ml) 중 카르보닐디이미다졸 (10.5 mg, 1.3 당량)의 용액을 디메틸포름아미드 (0.2 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.4 ml) 중 2-[(3-브로모벤질)티오]-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (27 mg, 1 당량)의 용액에 가하였다. 혼합물을 대략 20 ℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (15 mg, 2 당량)을 가하였다. 대략 20 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 아미노메틸 폴리스티렌 수지 (2 당량, 노바바이오켐), TBD-메틸 폴리스티렌 수지 (2 당량, 노바바이오켐) 및 메틸이소티오시아네이트 폴리스티렌 수지 (4 당량, 노바바이오켐)을 디클로로메탄 중에 희석된 혼합물에 가하였다. 대략 20 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 40 ℃에서 감압 하에 농축시켜, 목적한 화합물을 오일 형태로 수득하였다. (28 mg, 수율 84 ％).
Figure 112004026438999-pct00070
하기 화합물을 반응식 D 및 3-(2-[(3-브로모벤질)술파닐]-5-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-1-프로판아민의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방식에 따라 제조하였다.
Figure 112004026438999-pct00071
상기 식에서, R1R2N는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00072
Figure 112004026438999-pct00073
Figure 112004026438999-pct00074
Figure 112004026438999-pct00075
Figure 112004026438999-pct00076
중 하나를 나타내고,
R3은 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00077
중 하나를 나타내며,
R4는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00078
중 하나를 나타낸다.
E. 반응식 E에 따른 제조:
A가 -(CH2)-인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 A가 -C(O)-인 화합물로부터 하기 반응식 E에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00079
상기 반응식 E에 기재된 바와 같이, 반응식 A 또는 B에 따라 제조된 아미드 (18)를 0 내지 70 ℃의 온도에서 1 내지 6 시간 동안 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등의 비양성자성 용매 중에서 보란 또는 수소화알루미늄리튬을 사용하여 상 응하는 아민 (19)으로 환원시킬 수 있다.
<실시예 E1>
5-[(디이소부틸아미노)메틸]-1-(3-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}프로필)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112004026438999-pct00080
테트라히드로푸란 (0.83 ml, 5 당량) 중 수소화알루미늄리튬의 몰용액을 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 0 ℃까지 냉각된 N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (105 mg, 1 당량, 실시예 A1에 따라 제조)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 이어서 0 ℃까지 냉각시키고, 가수분해하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 경사분리 및 추출한 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 100 ％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 목적한 화합물을 포움 형태로 수득하였다 (63 mg, 수율 62 ％).
Figure 112004026438999-pct00081
F. 반응식 F에 따른 제조 :
Y가 -S- 및 -NH-이고, A는 -CH2-인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 F에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00082
상기 반응식 F에 기재된 바와 같이, 유도체 (3)는 0 내지 70 ℃의 온도에서 18 내지 24 시간 동안 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 등의 비양성자성 용매 중에서 보란을 사용하여 화합물 (20)로 환원시킬 수 있다. 그 후, 디아닐린 (20)을 20 내지 70 ℃의 온도에서 2 내지 72 시간 동안 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 또는 클로로포름 등의 불활성 용매 중에서 디이소프로필카르보디이미드 또는 디시클로 헥실카르보디이미드 또는 N-메틸시클로헥실카르보디이미드 N-메틸 폴리스티렌 수지 등의 수지-지지된 또는 비-수지-지지된 커플링제의 존재 하에 이소티오시아네이트로 처리하여, 유도체 (21)를 수득할 수 있다. 별법으로, 유도체 (4)를 20 내지 70 ℃의 온도에서 3 내지 24 시간 동안 에탄올 등의 극성 용매 중에서 메틸 요오드로 처리하여, 유도체 (21)를 수득할 수 있다.
또한, 반응식 B 및 실시예 B1에 기재된 바와 같이, 디아닐린 (20)을 주변 온도에서 2 내지 17 시간 동안 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 불활성 유기 용매 중에서 티오카르보닐디이미다졸 (TCD) 또는 티오포스겐으로 처리하여, 유도체 (22)를 수득할 수 있다. 그 후, 화합물 (22)을 20 내지 70 ℃의 온도에서 3 내지 24 시간 동안 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 염화메틸렌 등의 불활성 유기 용매 중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 3급 염기 또는 모르폴리노메틸 폴리스티렌 수지 등의 수지-지지된 3급 염기의 존재 하에, 알킬 또는 벤질 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 또는 브로모케톤 등의 할로겐화된 유도체와 반응시킴으로써 알킬화시킨다. 생성된 티오벤즈이미다졸 유도체 (23)를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피, 또는 반응 혼합물에 아미노메틸 폴리스티렌 수지 등의 중합체-지지된 친핵성 시약 및 4-브로모메틸페녹시메틸 폴리스티렌 수지 등의 중합체-지지된 친전자성 시약을 가함으로써 단리한 후, 여액을 여과하고, 증발시킨다.
<실시예 F1>
5-[(디이소부틸아미노)메틸]-1-(3-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸 아미노}프로필 )-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112004026438999-pct00083
단계 1: 4-[(디이소부틸아미노)메틸]-N-(3-{메틸[2-(4-피리디닐)에틸]아미노}프로필)-1,2-벤젠디아민
보란-테트라히드로푸란 착체 (6.25 ml, 15 당량)의 몰용액을 0 ℃까지 냉각된 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 N,N-디이소부틸-4-({3-[메틸(2-피리딘-4-일에틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로벤즈아미드 (200 mg, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열한 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 염산 (12 ml)의 6 N 수용액으로 가수분해하였다. 환류 하에 1 시간 30 분 후, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 소다의 6 N 수용액으로 염기성으로 만들었다. 에틸 아세테이트를 가하고, 경사분리 및 추출 후, 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 100 ％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 8:2)로 정제하여 목적한 화합물을 오일 형태로 수득하였다 (92 mg, 수율 51 ％).
Figure 112004026438999-pct00084
단계 2: 5-[(디이소부틸아미노)메틸]-1-(3-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}프로필)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
3,4,5 트리메톡시페닐이소티오시아네이트 (57 mg, 1.2 당량) 및 N-메틸시클로헥실카르보디이미드-N-메틸 폴리스티렌 수지 (노바바이오켐; 부가량 1.69 mmol/g, 501 mg, 4 당량)를 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 4-[(디이소부틸아미노)메틸]-N-(3-{메틸[2-(4-피리디닐)에틸]아미노}프로필)-1,2-벤젠디아민 (90 mg, 1 당량)의 용액에 연속적으로 가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열한 후, 주변 온도까지 냉각시키고, 아미노메틸 폴리스티렌 수지 (노바바이오켐, 2 당량)를 가하였다. 4 시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 프릿상에서 여과하고, 여액을 40 ℃에서 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 100 ％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 목적한 화합물을 베이지색 포움 형태로 수득하였다 (92 mg, 수율 83 ％).
Figure 112004026438999-pct00085
G. 반응식 G에 따른 제조:
A가 -C(O)-이고, R4는 -NW4W'4인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 G에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00086
상기 반응식 G에 기재된 바와 같이, 반응식 A, B, C 또는 D에 따라 제조된 벤즈이미다졸 유도체 (24)을, 0 내지 20 ℃의 온도에서 0.5 내지 5 시간 동안 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 등의 비양성자성 용매 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 (수성 또는 가스 형태) 등의 유기 또는 무기 산으로 처리하여, 아민 (25)을 수득할 수 있다. 그 후, 아민 (25)을 20 내지 80 ℃의 온도에서 4 내지 48 시간 동안, 과염소산리튬 또는 이테르븀 트리플레이트를 사용하거나 사용하지 않고, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴 등의 양성자성 또는 비양성자성 극성 용매 중에 서 에폭시드로 처리하여, 화합물 (26)을 수득할 수 있다. 또한, 아민 (25)을 1 내지 15 시간 동안 0 내지 50 ℃의 온도에서 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 메탄올 등의 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 알데히드로 처리할 수 있다. 그 후, 생성된 이민을, 20 내지 50 ℃의 온도에서 0.2 내지 5 시간 동안 아세트산 등의 산을 사용하거나 사용하지 않고, 수지-지지된 또는 비-수지-지지된 환원제, 바람직하게는 수지-지지된 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 수소화붕소로 동일반응계에서 환원시켜, 화합물 (27)을 수득한다.
또한, s가 3인 화합물 (27)은 하기 반응식 G'에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00087
상기 반응식 G'에 기재된 바와 같이, 반응식 A, B, C 또는 D에 따라 제조된 유도체 (30)를 20 내지 70 ℃의 온도에서 2 내지 12 시간 동안 물의 존재 하에 아세톤 등의 비양성자성 용매 중, 피리디늄 토실레이트 또는 파라톨루엔술폰산 등의 유기산으로 처리하거나, 또는 0 내지 20 ℃의 온도에서 6 내지 18 시간 동안 테트라히드로푸란 등의 비양성자성 용매 중에서 수성 염화수소 등의 무기산으로 처리하여, 화합물 (31)을 수득할 수 있다. 그 후, 알데히드 (31)를 20 ℃의 온도에서 1 내지 18 시간 동안 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 메탄올 등의 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 아민으로 처리할 수 있다. 그 후, 생성된 이민을 20 내지 50 ℃의 온도에서 0.2 내지 6 시간 동안 아세트산 등의 산을 사용하거나 사용하지 않고, 환원제, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드로 동일반응계에서 환원시켜, 화합물 (27')을 수득한다.
<실시예 G1>
1-{2-[(시클로헥실메틸)아미노]에틸}-N,N-디이소부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112004026438999-pct00088
단계 1: 1-(2-아미노에틸)-N,N-디이소부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드
무수 HCl의 스트림을 0 ℃까지 냉각된 에틸 아세테이트 (100 ml) (100 ％ 에틸 아세테이트) 중 tert-부틸 2-{5-[(디이소부틸아미노)카르보닐]-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에틸카르바메이트 (2.56 g, 실시예 A1, 반응식 A에 기재된 방법에 따라 제조)의 용액에 TLC가 출발 생성물의 완전한 소멸을 나타낼 때까지 통과시켰다. 그 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 고형물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하여, 목적한 화합물을 백색 결정 형태로 수득하였다 (2.25 g, 수율 97 ％).
Figure 112004026438999-pct00089
단계 2: 1-{2-[(시클로헥실메틸)아미노]에틸}-N,N-디이소부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
메탄올 (0.7 ml) 중 1-(2-아미노에틸)-N,N-디이소부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (30 mg, 1 당량) 및 시클로헥산카르복스알데히드 (5 mg, 0.8 당량)의 용액을 대략 20 ℃의 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 수소화붕소 수지 (48 mg, 2.5 mmol/g, 앰버라이트 (등록상표 Amberlite), IRA-400)를 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (0.5 ml) 및 벤질옥시벤즈알데히드 왕 (Wang) 수지 (37 mg, 3.22 mmol/g, 노바바이오켐)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 목적한 화합물을 베이지색 포움 형태로 수득하였다 (18 mg, 65 ％).
Figure 112004026438999-pct00090
하기 화합물을 반응식 C 및 1-{2-[(시클로헥실메틸)아미노]에틸}-N,N-디이소 부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 합성에 대해 기재된 유사한 방식 (또한, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 최종 정제)에 따라 제조하였다.
Figure 112004026438999-pct00091
상기 식에서, R4는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00092
Figure 112004026438999-pct00093
중 하나를 나타낸다.
실시예 G2 : 1-{2-[(1-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}-N,N-디이소부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112004026438999-pct00094
대략 20 ℃의 온도에서 아세토니트릴 (0.5 ml) 중 2,3-에폭시프로필벤젠 (7 mg, 1 당량)의 용액에 과염소산리튬 (16 mg, 3 당량)을 가하고, 5 분 후 1-(2-아미노에틸)-N,N-디이소부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (25 mg, 1 당량)를 가하였다. 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열한 후, 주변 온도까지 냉각시키고, 탄산수소 및 디클로로메탄 포화수를 가하였다. 경사분리 및 추출 후, 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 (100 ％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 80:20) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적한 화합물을 오일 형태로 수득하였다 (31 mg, 수율 55 ％).
Figure 112004026438999-pct00095
하기 화합물은 반응식 G 및 1-{2-[(1-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}-N,N-디이소부틸-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미 드의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방식에 따라 제조하였다.
Figure 112004026438999-pct00096
상기 식에서, R4는 하기 라디칼:
Figure 112004026438999-pct00097
중 하나를 나타낸다.
H. 반응식 H에 따른 제조:
A가 -C(O)-이고, Y는 -S-이고, R3는 -(CH2)pCH(OH)-(CH2)p' -Z3인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 H에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004026438999-pct00098
상기 반응식 H에 기재된 바와 같이, 티오벤즈이미다졸 유도체 (28)를, 0 내지 20 ℃의 온도에서 0.2 내지 1 시간 동안 메탄올 등의 양성자성 용매 중에서 수소화붕소나트륨 등의 환원제로 처리하여, 상응하는 알코올 (29)을 수득할 수 있다.
<실시예 H1>
2-{[2-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]티오}-N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112004026438999-pct00099
보로하이드라이드나트륨 (8 mg, 2 당량)을 0 ℃에서 메탄올 (2 ml) 중 N,N-디이소부틸-1-{3-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로필}-2-{[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]티오}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 (69 mg, 1 당량)의 용 액에 가하였다. 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 대략 20 ℃까지 가온하고, 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 40 ℃에서 감압 하에 농축한 후, 염화암모늄 및 디클로로메탄으로 포화된 물을 가하였다. 경사분리 및 추출 후, 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 수득된 오일을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (100 ％ 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 80:20)로 정제하여 목적한 화합물을 오일 형태로 수득하였다 (61 mg, 수율 88 ％).
Figure 112004026438999-pct00100
합성 시약의 제조
N-(2-피리딘-2-일에틸)프로판-1,3-디아민
아크릴로니트릴 (10.1 ml, 1.1 당량)을 대략 4 ℃로 냉각된, 메탄올 (200 ml) 중 2-[2-(메틸아미노)에틸]피리딘 (19.5 ml, 1 당량)의 용액에 천천히 가하였다. 그 후, 반응 매질을 대략 20 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 40 ℃에서 감압 하에 농축시켜, 3-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]프로판니트릴을 황색 오일 형태로 수득하였다 (25.6 g, 수율 96 ％).
암모니아 (250 ml)로 포화된 메탄올 중 상기 오일 (15.3 g)을 대략 20 ℃에서 15 시간 동안 라니 (Raney) 니켈 (1.5 g)의 존재 하에 수소화시켰다. 그 후, 반 응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여액을 대략 40 ℃에서 감압 하에 농축시켜, 목적한 화합물을 녹색을 띤 오일의 형태로 수득하였다 (15.5 g, 수율 97 ％).
하기 화합물을 N-(2-피리딘-2-일에틸)프로판-1,3-디아민의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112004026438999-pct00101
2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄온
수지-지지된 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드 (23, g, 1 당량)를 메탄올 (150 ml) 중 3,4,5-트리메톡시-아세토페논 (10 g, 1 당량)에 가하였다. 3 시간 동안 대략 20 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 헵탄/에틸 아세테이트 8/2, 그 후 7/3)로 정제하여 목적한 화합물을 백색 분말 형태로 수득하였다 (8.2 g, 수율 60 ％). 융점은 66 ℃이었다.
3,4,5-트리메톡시벤조일 이소티오시아네이트
티오시안화칼륨을 아세토니트릴 (40 ml) 중 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이 드 (2.3 g)의 용액에 가하였다. 15 분 동안 대략 20 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜, 목적한 화합물을 베이지색 분말 형태로 수득하였다 (2.4 g, 수율 96 ％). 융점은 101 ℃이었다.
본 발명의 화합물 I (또는 I')은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이러한 방법으로, 본 발명의 화합물 I (또는 I')은 GnRH (성선자극호르몬-방출 호르몬)의 활성 길항제를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 치료적 용도로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 여성의 자궁내막증, 섬유종, 다낭난소증, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 의료-보조된 출산 프로토콜 동안의 성선자극 뇌하수체 탈감작증의 치료, 남성의 양성 전립선 과다형성증 및 전립선암의 치료, 및 남성 또는 여성의 성조숙증 치료에 유리하게 사용된다. 본 발명의 화합물의 약리학적 특성의 예시는 하기 실험부에 기재한다.
또한 본 발명의 요지는, 의약으로서 상기 정의된 화학식 I (또는 I')의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 갖는 부가염, 및 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 의약 1종 이상을 제약학적으로 허용되는 기질과 조합하여 함유하는 제약 조성물이다.
제약 조성물은 고형물 형태, 예를 들면 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐 또는 좌약제일 수 있다. 적절한 고형 기질은, 예를 들면 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물은 액체 형태, 예를 들면 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 적절한 액체 기질은, 예를 들면 물, 글리세롤 또는 글리콜 등의 유기 용매, 유사하게, 제약학적으로 허용되는 오일 또는 지방이 가해진 물 중 다양한 비율의 이들 혼합물일 수 있다. 무균 액체 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사용으로 사용될 수 있고, 또한 무균 조성물은 정맥내로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 당업자에게 공지된 의미를 갖는다. 또한, 모든 특허 (또는 특허 출원) 및 다른 독서 목록의 참고 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.
실험부 :
상기 기재된 실시예 A, B, C, D, E, F, G 및 H의 방법에 따라 수득된 본 발명에 따른 화합물은 하기 표에 나타내었다. 화합물은 체류 시간 (rt) 및 질량 분광계로 측정된 분자 피크 (MH+)에 의해 특징지워진다.
질량 분광계의 경우, 전기분무원이 장착된 단일 사극자 (single quadripole) 질량 분광계 (Micromass, Platform model)는 50 ％ 벨리 (valley)에서 0.8 Da의 해상도로 사용하였다. 보정은 이소프로판올/물 혼합물 (1/1 부피) 중에서 요오드화나트륨 및 요오드화루비듐의 보정 혼합물 용액을 사용하여 질량 80 및 1000 Da 사이에서 매달 수행하였다.
액체 크로마토그래피의 경우에, 인-라인 데가서 (in-line degasser), 워터스 (Waters) 600 4급 펌프, 길슨 (Gilson) 233 플레이트 샘플링 인젝터 및 워터스 996 PDA UV 검출기를 포함하는 워터스 시스템을 사용하였다.
용출 조건은 하기와 같다.
용출제 A 물 + 0.04 ％ 트리플루오로아세트산
B 아세토니트릴
Figure 112004026438999-pct00102
유속: 1 ml/분
주입: 10 ㎕
컬럼: 업티스피어 (Uptisphere) ODS 3 mm 75*4.6 mm i.d
본원의 실시예는 상기 방법을 예시하기 위해 나타냈고, 어느 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
R1, R2, R3 및 R4 라디칼의 각각의 예시에서, X1, X2, X3 및 X4 라디칼은 각각 화학식 I의 화합물의 잔기를 나타낸다.
실시예 1 내지 253, 254 내지 255 및 256 내지 538은, 각각 A가 -C(O)- 및 Y -S-이고, A는 CH2- 및 Y -NH-이고, A는 -C(O)- 및 Y -NH-인 화합물 I을 예시한다.
Figure 112004026438999-pct00103
Figure 112004026438999-pct00104
Figure 112004026438999-pct00105
Figure 112004026438999-pct00106
Figure 112004026438999-pct00107
Figure 112004026438999-pct00108
Figure 112004026438999-pct00109
Figure 112004026438999-pct00110
Figure 112004026438999-pct00111
Figure 112004026438999-pct00112
Figure 112004026438999-pct00113
Figure 112004026438999-pct00114
Figure 112004026438999-pct00115
Figure 112004026438999-pct00116
Figure 112004026438999-pct00117
Figure 112004026438999-pct00118
Figure 112004026438999-pct00119
Figure 112004026438999-pct00120
Figure 112004026438999-pct00121
Figure 112004026438999-pct00122
Figure 112004026438999-pct00123
Figure 112004026438999-pct00124
Figure 112004026438999-pct00125
Figure 112004026438999-pct00126
Figure 112004026438999-pct00127
Figure 112004026438999-pct00128
Figure 112004026438999-pct00129
Figure 112004026438999-pct00130
Figure 112004026438999-pct00131
Figure 112004026438999-pct00132
Figure 112004026438999-pct00133
Figure 112004026438999-pct00134
Figure 112004026438999-pct00135
Figure 112004026438999-pct00136
Figure 112004026438999-pct00137
Figure 112004026438999-pct00138
Figure 112004026438999-pct00139
Figure 112004026438999-pct00140
Figure 112004026438999-pct00141
Figure 112004026438999-pct00142
Figure 112004026438999-pct00143
Figure 112004026438999-pct00144
Figure 112004026438999-pct00145
Figure 112004026438999-pct00146
Figure 112004026438999-pct00147
Figure 112004026438999-pct00148
Figure 112004026438999-pct00149
Figure 112004026438999-pct00150
Figure 112004026438999-pct00151
Figure 112004026438999-pct00152
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Figure 112004026438999-pct00156
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Figure 112004026438999-pct00160
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Figure 112004026438999-pct00164
Figure 112004026438999-pct00165
Figure 112004026438999-pct00166
Figure 112004026438999-pct00167
Figure 112004026438999-pct00168
Figure 112004026438999-pct00169
Figure 112004026438999-pct00170
Figure 112004026438999-pct00171
Figure 112004026438999-pct00172
Figure 112004026438999-pct00173
Figure 112004026438999-pct00174
Figure 112004026438999-pct00175
Figure 112004026438999-pct00176
약리 연구
하기 프로토콜에 따라 본 발명에 따른 화합물의 GnRH에 대한 길항제 활성을 측정하였다.
인간 LHRH 수용체에 의해 핵산전달감염된 안정한 라인의 형성:
인간 LHRH 수용체의 cDNA를 포유류 발현 벡터 pCDNA3.1 (인비트로겐 인크. (InVitrogen Inc.)) 내의 EcoRI 위치에서 클로닝하였다. 이 플라스미드 구조물을 제조업자 권장 (키아겐 (Qiagen))에 따라 에펙텐 (Effectene)을 사용하여 인간 신장 배아, HEK-293 (ATCC)로부터 유래된 세포 라인에 핵산전달감염시키고, 제네티신 (geneticin) 0.5 mg/ml을 갖는 DMEM 배지 내에서 선택하였다. 그 후, LHRH 수용체에 대한 발현 벡터를 함유하는 세포를 제한된 희석 후 배양기에서 증식시켜 클로닝 하였다. 그 후, 결합의 경쟁 억제 테스트 및 이노시톨 포스페이트 측정에 의해 상기 세포 클론을 인간 LHRH 수용체의 발현에 대해 테스트하였다.
세포 배양 및 멤브레인 제조:
상기에 기재한 바와 같이 안정한 방식으로 인간 LHRH 수용체를 발현하는 HEK-293 세포를 10 ％ 우태아혈청의 존재 하에 0.4 mg/ml 제네티신 (G418, 시그마 케미칼 컴퍼니 (Sigma Chemical Company))으로 보충하여 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 0.5 mM EDTA를 사용하여 배양 배지로부터 박리시키고 4 ℃에서 500 g로 10 분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 50 mM 트리스 (pH 7.4)로 세척하고, 500 g로 10 분 동안 2회 원심분리하였다. 최종적으로 세포를 초음파로 용해시킨 후, 4 ℃에서 39000 g로 10 분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스 (pH 7.4) 중에 재현탁시키고 4 ℃에서 50000 g로 10 분 동안 원심분리하여 여러 분취량으로 분할된 멤브레인 펠렛을 수득하였고, 이것을 사용 전에 -80 ℃에 보관하였다.
인간 LHRH 수용체에 대한 친화도 연구:
인간 LHRH 수용체의 cDNA에 의해 핵산전달감염된 인간 세포에 대한 [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH의 결합 억제 측정에 의해, 본 발명의 화합물의 인간 LHRH 수용체에 대한 친화도를 측정하였다.
[125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH의 경쟁 억제 테스트를 폴리프로필렌 96 웰 플레이트에서 2회 수행하였다. 안정한 방식으로 인간 LHRH 수용체를 발현하는 HEK-293 세포의 멤브레인 (20 ㎍ 단백질/웰)을 50 mM 트리스/HCl (pH 7.4), 바시트레신 0.1 mg/ml, 0.1 ％ BSA (1 mg/ml)를 함유하는 배지에서 [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH (0.2 nM)의 존재 하에 4 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다.
결합된 [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH를 필터메이트 (FilterMate) 96 (팩커드 (Packard))을 사용하여 0.1 ％ 폴리에틸렌이민이 주입된 유리 섬유 GF/C (유니필터 (Unifilter), 팩커드)로 구성된 필터 플레이트를 통해 유리 [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH로부터 여과 분리하였다. 그 후, 필터를 4 ℃에서 4 초 동안 50 mM 트리스/HCl 완충액으로 세척하고, 섬광 계측기 (팩커드, 톱카운트 (Topcount))를 사용하여 방사능을 계측하였다.
총 결합으로부터 비-특이성 결합 (DTrp6-LHRH 0.1 μM의 존재 하에 측정함)을 뺀 후 특이성 결합을 계산하였다. 비선형 회귀 분석에 의해 결합에 대한 데이타를 얻고, 억제 상수값 (Ki)을 측정하였다.
하기에 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물의 작용제 또는 길항제 프로파일은 수행하였다.
기능 테스트: 세포내 이노시톨 포스페이트 생성 억제
안정한 방식으로 인간 GnRH 수용체를 발현하는 HEK-293 세포를 10 ％ 우태아혈청 및 0.4 mg/ml 제네티신의 존재 하에 DMEM 배지 내에서 폴리-D-리신 (팔콘 바이오코트 (Falcon Biocoat))으로 코팅된 24-웰 플레이트에서 웰 당 200,000 세포의 비율로 24 시간 동안 배양하였다.
그 후, 배지를 37 ℃에서 16 내지 18 시간 동안 10 ％ 우태아혈청 및 [3H]미오-이노시톨 (아머샴 (Amersham)) 1 μCi/ml의 존재 하에 이노시톨을 함유하지 않는 DMEM으로 교체하였다.
세포를 10 mM 염화리튬의 존재 하에 이노시톨을 함유하지 않는 DMEM으로 세척하고, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다.
37 ℃에서 45 분에 걸쳐 0.5 nM DTrp6-LHRH 을 가하여 이노시톨 포스페이트의 생성을 자극하였다.
0.5 nM DTrp6-LHRH와 테스트할 화합물을 상이한 농도 증가 (예: 10-10 내지 10-5 M)로 동시에 첨가하여 화합물의 길항제 효과를 측정하였다.
반응 배지를 제거하고 0.1 M 포름산 1 ml를 가하고, 4 ℃에서 5 분 동안 인큐베이션하였다.
그 후, 플레이트를 -80 ℃에서 동결시킨 후, 주변 온도로 해동시켰다.
그 후, 이노시톨 포스페이트를 이온 교환 수지 (바이오래드 (Biorad)) 상에서 1 M 포름산암모늄 및 0.1 M 포름산으로 용출하여 모든 세포내 이노시톨로부터 분리하였다.
최종적으로, 컬럼에서 나오는 이노시톨 포스페이트의 양을 섬광 액체의 존재 하에 측정하였다.
결과:
상기에 기재된 프로토콜에 따라 수행한 테스트로부터, 본원에서 정의한 화학 식 I의 화합물은 LHRH 수용체에 대해 높은 친화도를 갖고, 이 수용체에 대한 억제 상수 Ki는 특정 예시된 화합물에 있어 μM 미만인 것으로 나타났다.

Claims (18)

  1. 라세미체, 거울상이성질체 형태 또는 이들 형태의 조합의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009029977838-pct00177
    식 중,
    A는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    Y는 -S- 또는 -NH-이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, (C1-C8)알킬, 1개 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C6)알킬 라디칼로 치환될 수 있는 (C5-C9)비시클로알킬, 또는 화학식 -(CH2)n-X의 라디칼이고;
    X는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, (C3-C7)시클로알킬, 아다만틸, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴-카르보닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00178
    (식 중, r은 1 또는 2임) 또는
    Figure 112009029977838-pct00179
    (식 중, r'은 1 또는 2임)의 라디칼이고, 상기 (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 -(CH2)n'-X'-Y', 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디((C1-C8)알킬)아미노, 히드록시, N3으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며;
    X'는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- 또는 공유 결합이고;
    Y'는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬 라디칼, 헤테로아릴 또는 아릴, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, CF3, OCF3, 히드록시, N3, (C1-C6)알킬아미노 및 디((C1-C8)알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬이고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    n'는 0 내지 2의 정수이거나; 또는
    R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬, 또는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00180
    의 라디칼을 형성하며, R1과 R2가 함께 형성한 라디칼은 -(CH2)n"-X"-Y", 옥소, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며;
    X"는 -O-, -C(O)-, -C(O)-O- 또는 공유 결합이고;
    Y"는 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-카르보닐, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디((C1-C6)알킬)아미노)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, 또는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00181
    (식 중, r은 1 또는 2임) 또는
    Figure 112009029977838-pct00182
    의 라디칼이며;
    n"는 0 내지 4의 정수이고;
    R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
    W3은 공유 결합, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고;
    Z3은 (C1-C6)알킬, 아다만틸, 아릴, 헤테로아릴 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00183
    (식 중, r은 1 또는 2임),
    Figure 112009029977838-pct00184
    (식 중, r'은 1 또는 2임) 또는
    Figure 112009029977838-pct00185
    의 라디칼이고;
    상기 아릴 라디칼은 -(CH2)p"-V3-Y3, 할로, 니트로, 시아노, N3, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며;
    V3은 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- 또는 공유 결합이고;
    Y3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐카르보닐메틸, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼이며;
    p, p' 및 p"는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
    R"4는 1개 이상의 질소 원자를 갖고 (C1-C6)알킬 또는 아르알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 질소 원자를 갖고 (C1-C6)알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
    W4는 수소 원자, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이며;
    W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
    Q4는 공유 결합, -CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t'-[CH2]t"- 또는 -C(O)-O-이며;
    t, t' 및 t"는 독립적으로 0 또는 1이고;
    Z4는 수소 원자, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬디티오 및 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C8)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-카르보닐 및 (C1-C6)히드록시알킬로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 (C3-C7)시클로알킬, 시클로헥센, 아다만틸, 헤테로아릴, 또는 화학식 -(CH2)q"-V4-Y4, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있는 아릴이며;
    V4는 -O-, -S-, -NH-C(O)- 또는 공유 결합이고;
    Y4는 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 아르알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼이며;
    q"는 0 내지 4의 정수이거나; 또는
    Z4는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00186
    (식 중, r은 1 또는 2임)의 라디칼이고;
    s 및 s'는 독립적으로 0 내지 6의 정수이되;
    단, X 중 시클로알킬은 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고;
    X 중 헤테로시클로알킬은 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 티아졸리딘 및 테트라히드로티오펜으로부터 선택되며;
    X 중 아릴은 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐 라디칼이고;
    X 중 아릴-카르보닐 라디칼의 아릴은 페닐 라디칼이며;
    X 중 헤테로아릴은 피리딘, 이미다졸, 티오펜, 인돌, 카르바졸 및 이소퀴놀린으로부터 선택되고;
    Y' 중 헤테로아릴은 옥사졸 및 이미다졸로부터 선택되며;
    Y' 중 아릴은 페닐 라디칼이고;
    Y' 중 헤테로시클로알킬은 피페라진이며;
    R1과 R2가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 헤테로시클로알킬은 피페리딘, 피페라진, 디아제판, 티아졸리딘 및 모르폴린으로부터 선택되고;
    Y" 중 시클로알킬은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
    Y" 중 헤테로시클로알킬은 피페리딘, 피롤리딘 및 모르폴린으로부터 선택되고;
    Y" 중 아릴알킬 및 아릴은 각각 벤질 라디칼 및 페닐 라디칼이고;
    Y" 중 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 푸란 및 티오펜으로부터 선택되고;
    Z3 중 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고;
    Z3 중 헤테로아릴은 벤조[b]티오펜 및 벤조[b]푸란으로부터 선택되고;
    Y3 중 헤테로시클로알킬 및 아릴은 각각 피롤리딘 및 페닐 라디칼이고;
    R"4 중 헤테로시클로알킬은 피페라진, 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘으로부터 선택되고;
    R"4 중 헤테로시클로알킬을 치환하는 아르알킬은 벤질 라디칼이고;
    R"4 중 헤테로아릴은 이미다졸이고;
    Z4 중 (C3-C7)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고;
    Z4 중 헤테로아릴은 피리딘, 티오펜, 인돌 및 푸란으로부터 선택되고;
    Z4 중 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
    Y4 중 아르알킬은 벤질이고;
    Y4 중 헤테로시클로알킬은 피롤리딘이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -C(O)-인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    A는 -C(O)-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, (C1-C8)알킬 라디칼 또는 화학식 -(CH2)n-X의 라디칼이며;
    X는 아미노, 디(알킬)아미노, 아다멘틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 페닐, 피리딘, 이미다졸, 티오펜, 인돌, (C1-C6)알킬로 치환될 수 있는 카르바졸, 또는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00187
    (식 중, r은 1 또는 2임) 또는
    Figure 112009029977838-pct00188
    (식 중, r'은 1 또는 2임)의 라디칼이고, 상기 피페리딘, 피롤리딘 및 페닐 라디칼은 -(CH2)n'-X'-Y', 할로, 옥소, 아미노 및 디((C1-C8)알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며;
    X'는 -O-, -S-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- 또는 공유 결합이고;
    Y'는 (C1-C6)알킬, 옥사졸, (C1-C4)알킬로 치환될 수 있는 페닐, 또는 (C1-C4)알킬 라디칼로 치환될 수 있는 피페라진이거나; 또는
    R1과 R2는 그들이 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 디아제판, 티아졸리딘, 모르폴린, 또는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00189
    의 시클릭 라디칼을 형성하며, R1과 R2가 함께 형성한 라디칼은 화학식 -(CH2)n"-X"-Y"로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있고;
    X"는 -C(O)-, -C(O)-O- 또는 공유 결합이며;
    Y"는 (C1-C6)알킬, 디(알킬)아미노, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 벤질, 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 또는 페닐 라디칼 ((C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-카르보닐 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있음)이거나; 또는
    Y"는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00190
    (식 중, r은 1임) 또는
    Figure 112009029977838-pct00191
    의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 -C(O)-이고;
    R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
    W3은 공유 결합, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고;
    Z3은 (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸라닐 라디칼, 또는 화학식
    Figure 112009029977838-pct00192
    (식 중, r은 1 또는 2임),
    Figure 112009029977838-pct00193
    (식 중, r'은 1임) 또는
    Figure 112009029977838-pct00194
    의 라디칼이며, 상기 페닐 라디칼은 -(CH2)p"-V3-Y3, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있고;
    V3은 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- 또는 공유 결합이며;
    Y3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬 라디칼, 아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐카르보닐메틸, 피롤리딘 또는 페닐 라디칼이고;
    p, p' 및 p"는 독립적으로 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 -C(O)-이고;
    R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
    R"4는 벤질로 치환될 수 있는 피페리딘 고리, 벤질로 치환될 수 있는 피페라진, 또는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
    W4는 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬이며;
    W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
    Q4는 공유 결합, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2- 또는 -C(O)-O-이며;
    Z4는 수소 원자, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬디티오 또는 1개 또는 2개의 히드록시로 치환될 수 있는 (C1-C8)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 시클로프로필 라디칼, 히드록시알킬로 치환될 수 있는 시클로부틸 및 시클로펜틸, 1개 이상의 알킬로 치환될 수 있는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥센, 아다만틸, 피리딘, 티오펜, 인돌, 푸란, 나프틸, -(CH2)q"-X4-Y4, 히드록시, 할로 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있는 페닐 라디칼이고;
    X4는 -O- 또는 공유 결합이며;
    Y4는 (C1-C6)알킬, 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 피롤리딘 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 -C(O)-이고;
    Y는 NH-이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C8)알킬 라디칼이고;
    R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
    W3은 공유 결합이고;
    Z3은 -(CH2)p"-V3-Y3 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐 라디칼이며;
    V3은 -O- 또는 -S-이고;
    Y3은 (C1-C6)알킬 라디칼이며;
    p, p' 및 p"는 0이고;
    R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
    R"4는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
    W4는 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬이며;
    W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
    Q4는 공유 결합이며;
    Z4는 수소 원자, 히드록시로 치환될 수 있는 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로아릴, 화학식 -(CH2)q"-V4-Y4로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있는 아릴이고;
    V4는 -O- 또는 공유 결합이며;
    Y4는 (C1-C6)알킬 또는 디((C1-C6)알킬)아미노 라디칼이고;
    q"는 0이며;
    s는 2 내지 4의 정수이고;
    s'는 1 또는 2의 정수이되;
    단, (C3-C7)시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 헤테로아릴은 피리딘이며, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    A는 -C(O)-이고;
    Y는 황 원자이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C8)알킬 라디칼이고;
    R3은 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3이며;
    W3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    Z3은 -(CH2)p"-V3-Y3 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐 라디칼이며;
    V3은 -O- 또는 공유 결합이고;
    Y3은 (C1-C6)알킬 또는 디((C1-C6)알킬)아미노 라디칼이며;
    p는 1이고;
    p' 및 p"는 0이며;
    R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이고;
    R"4는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이며;
    W4는 수소 원자 또는 (C1-C8)알킬이고;
    W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이며;
    Q4는 공유 결합이고;
    Z4는 수소 원자, (C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 아릴이며;
    s는 2 내지 4의 정수이고;
    s'는 1 또는 2의 정수이되;
    단, 헤테로아릴은 피리딘이고, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    A는 -CH2- 또는 Y-NH-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬 라디칼이며;
    R3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C6)알콕시 치환체로 치환된 페닐이고;
    R4는 화학식 -(CH2)s-R"4의 라디칼이며;
    R"4는 화학식 -NW4W'4의 라디칼이고;
    W4는 (C1-C8)알킬이며;
    W'4는 화학식 -(CH2)s'-Q4-Z4의 라디칼이고;
    Q4는 공유 결합이며;
    Z4는 피리딘인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으 로 허용되는 염.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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