MX2011008674A - Compuestos de indol/bencimidazol como inhibidores de quinasa mtor. - Google Patents

Compuestos de indol/bencimidazol como inhibidores de quinasa mtor.

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MX2011008674A
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Russell Graceffa
Daniel La
Philip R Olivieri
Jean-Christophe Harmange
Alessandro Boezio
Laurie Schenkel
Alan C Cheng
Emily A Peterson
Katrina W Copeland
Hongbing Huang
James R Coats
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de quinasa, específicamente inhibidores de quinasa PIK, más específicamente inhibidores de mTOR y, por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de quinasas, específicamente inhibidores de quinasa PIK, más específicamente mTOR, tales como cáncer. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procesos para preparar dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE INDOL/BENCIMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE QUINASA mTOR REFERENCIA CRUZADA La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/153,580, presentada el 18 de febrero de 2009, cuya divulgación se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de quinasa, específicamente inhibidores de quinasa PIK, más específicamente inhibidores de mTOR y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de quinasas, específicamente inhibidores de quinasa PIK, más específicamente mTOR, tales como cáncer. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procesos para preparar dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) es una serina/treonina quinasa de aproximadamente 289 kDa de tamaño e integrante de las quinasas TOR eucariotas evolutivamente conservadas. La proteína mTOR es integrante de la familia de quinasas similares a la quinasa PI3 (PIKK) de proteínas debido a su homología C-terminal (dominio catalítico) con la quinasa PI3 y los otros integrantes de la familia, por ejemplo, la proteina quinasa dependiente del ADN (ADN-PKcs) y el gen de Ataxia telangiectasia mutado (ATM) .
Se ha demostrado que la quinasa mTOR es un regulador central del crecimiento y la supervivencia celular que media en múltiples funciones celulares importantes, incluidas la traducción, regulación del ciclo celular, reorganización esquelética, apoptosis y autofagia. La mTOR reside en dos complejos bioquímica y funcionalmente diferenciados que se mantienen conservados de levadura al ser humano. El complejo mTOR-Raptor (mTORCl) sensible a la rapamicina regula la traducción mediante la activación de la quinasa p70S6 y la inhibición de la proteína de unión a eIF4E 4EBP1 a través de la fosforilación, que es la función fisiológica mejor descrita de la señalización de mTOR. La actividad de mTORCl es regulada por señales extracelulares (factores de crecimiento y hormonas) a través de la vía PI3K/AKT y por la disponibilidad de nutrientes, el estado de energía intracelular y el oxígeno a través de reguladores tales como LKB1 y AMPK. La rapamicina y sus análogos inhiben la actividad de mTORCl alterando la interacción entre mTOR y Raptor. El complejo insensible a la rapamicina, mT0RC2, se ha descubierto recientemente. A diferencia de mTORCl, que contiene raptor, el complejo mTORC2 contiene otras proteínas, incluidas Rictor y mSinl. El mT0RC2 fosforila AKT en el sitio hidrófobo Ser473 y parece ser esencial para la actividad de AKT. Otros sustratos de mT0RC2 incluyen PKCa y SGK1. Aún no se comprende exactamente cómo se regula la actividad de mT0RC2.
La via de mTORCl puede activarse mediante una elevada señalización o mutaciones de PI3K/AKT en los genes supresores de tumores PTEN o TSC2, lo que brinda a las células una ventaja de crecimiento al promover la síntesis de proteínas. Las células cancerosas tratadas con el inhibidor de mTORCl rapamicina muestran una inhibición del crecimiento y, en algunos casos, apoptosis. Tres análogos de rapamicina, a saber CCI-779 (Wyeth) , RAD001 (Novartis) y AP23573 (Ariad) , se encuentran en pruebas clínicas para el tratamiento de cáncer. Sin embargo, las tasas de respuesta varían entre los tipos de cáncer desde baja o menor de 10% en pacientes con glioblastoma y cáncer de mama a alta o de aproximadamente 40% en pacientes con linfoma de células del manto. Estudios recientes demostraron que la rapamicina puede, de hecho, inducir una fuerte fosforilación de AKT en tumores atenuando la inhibición por retroalimentación en tirosinas quinasas receptoras mediada por p70S6K, uno de los efectores corriente abajo de mTORCl. Por ejemplo, en los ensayos clínicos en Fase I de RAD001 se observó un aumento de pAKT (+22,2 a 63,1% de los valores iniciales) luego de la dosificación. Si la fosfo-AKT inducida por la inhibición de mTORCl conduce a una mayor supervivencia de células cancerosas y adquisición de lesiones adicionales, esto podría contrarrestar los efectos de la inhibición del crecimiento por parte de análogos de rapamicina y explicar la variabilidad en la tasa de respuesta. Por lo tanto, identificar y desarrollar pequeñas moléculas que apunten a la actividad catalítica de mTOR (inhibiendo tanto mTORCl como mT0RC2) podría conducir a productos terapéuticos más eficaces para tratar pacientes con cáncer y prevenir la activación de AKT provocada por inhibidores específicos de mTORCl como la rapamicina y sus análogos. Se ha demostrado que la actividad desregulada de mTOR se asocia con distintos cánceres humanos, tales como cáncer de mama, pulmón, riñon, cerebro, ovario, colon, cervical, de endometrio, próstata, hígado, tiroides, tracto GI, sangre y linfoma y otras enfermedades tales como síndromes de hamartoma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. En vista del importante papel de mTOR en procesos biológicos y estados de enfermedad, serían deseables inhibidores catalíticos de esta proteína quinasa. La presente invención proporciona inhibidores de quinasa PIK, más específicamente inhibidores de mTOR, que son útiles para tratar enfermedades mediadas por quinasas, específicamente quinasas PIK y más específicamente mTOR.
Compendio En un aspecto, en la presente se proporcionan compuestos de Fórmula (I): (I) en donde: Z1 es -N- o -CH-; X es -NR6- u -0- en donde R6 es hidrógeno o alquilo; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo fusionado o heterociclilo; estando cada anillo sustituido por Ra, Rb o Rc seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, ciano, aminoalquilo, hidroxialquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, amino, ureido, tioureido, amino monosustituido o disustituido; R2 es: en donde Y y Z son independientemente - N= o -C=; o (ii) un anillo heterociclilo de cinco o seis miembros; cada anillo en (i) y (íi) está sustituido por Rd y Re en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o disustituido; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi , aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilalquiloxi , aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino, en donde el anillo aliciclico o aromático en R3 y R4 está opcionalmente sustituido por Rf, Rg o Rh que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino; y R5 es hidrógeno, alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siempre que: (i) cuando Z1 es -N=, R2 es piperidin-4-ilo, 4-metilpiperidin-l-ilo o l-metilpiperidin-4-ilo; X es -NH-, R3 es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido en la posición 4 por etilo o -COR en donde R es metilamino, metoxi, metilo o amino; 3 , 4 , 5-trimetiloxifenilo o 3 , 5-dimetoxifenilo, entonces R4 no es -CON (CH2CH2CH (CH3) 2) 2; ni -CON (i-Bu) 2; (ii) cuando Z1 es -N=, R2 es 6-cloro-5-metilpirimidin-4-ilo, 5-metil-6- [4-dietilaminobutilamino] -pirimidin-4-ilo o 6-amino-5-metilpirimidin-4-ilo, X es -NH-, R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es 6-metil-3- ( 3-trifluorometilfenil ) carbonilamino) -fenilo; (iii) cuando Z1 es -N=, R2 es tetrahidropiran-2-ilo, X es -NH-, R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es piperidin- 4-ilo ni l-etoxicarbonilpiperidin-4-ilo; y (iv) el compuesto no es 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-3-pirrolidinil-lH-bencimidazol-2-amina ni 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-imidazol-2-il-lH-bencimidazol-2-amina .
En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) está donde R3 y R4 están sustituidos por Rf, Rg o Rh que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino; y R5 es hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino .
En un segundo aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En un tercer aspecto, esta invención se dirige a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quinasas, específicamente quinasas PIK, más específicamente mTOR, en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización la enfermedad es un cáncer humano tal como de mama, pulmón, riñon, cerebro, ovario, colon, cervical, de endometrio, próstata, hígado, tiroides, tracto GI, sangre y linfoma y otras enfermedades tales como síndromes de hamartoma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.
En un cuarto aspecto, esta invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quinasas, específicamente quinasas PIK, más específicamente mTOR, aun más específicamente para el tratamiento de cánceres, más específicamente para el tratamiento de cánceres tales como mama, pulmón, riñon, cerebro, ovario, colon, cervical, de endometrio, próstata, hígado, tiroides, tracto GI, sangre y linfoma y otras enfermedades tales como síndromes de hamartoma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple .
En un quinto aspecto, esta invención se dirige a compuestos de Fórmula (I) para su uso en terapia, preferiblemente la terapia es el tratamiento de cánceres, más específicamente en el tratamiento de cánceres tales como mama, pulmón, riñon, cerebro, ovario, colon, cervical, de endometrio, próstata, hígado, tiroides, tracto GI, sangre y linfoma y otras enfermedades tales como síndromes de hamartoma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple siempre que : (i) cuando Z1 es -N=, R2 es piperidin-4 -ilo, 4-metilpiperidin-l-ilo o l-metilpiperidin-4-ilo; X es -NH-, R3 es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido en la posición 4 por etilo o -COR en donde R es metilamino, metoxi, metilo o amino 3 , 4 , 5-trimetiloxifenilo o 3 , 5-dimetoxifenilo, entonces R4 no es -CON (CH2CH2CH (CH3) 2) 2; o ' -CON (i-Bu) 2; (ii) cuando Z1 es -N=, R2 es 6-cloro-5-metilpirimidin-4-ilo, 5-metil-6- [ 4-dietilaminobutilamino] -pirimidin-4 -ilo o 6-amino-5-metilpirimidin-4-ilo, X es' -NH-, R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es 6-metil-3- ( 3-trifluorometilfenilcarbonilamino) -fenilo; y (iii) cuando Z1 es -N=, R2 es tetrahidropiran-2-ilo, X es -NH-, R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es piperidin-4-ilo ni l-etoxicarbonilpiperidin-4-ilo (iii) cuando Z1 es -N=, R2 es tetrahidropiran-2-ilo, X es -NH-, R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es piperidin-4-ilo ni l-etoxicarbonilpiperidin-4-ilo; y (iv) el compuesto no es 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-3-pirrolidinil-lH-bencimidazol-2-amina ni 1-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-imidazol-2-il-lH-bencimidazol-2-amina .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones : A menos que se indique de otra forma, los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva y reivindicaciones se definen a los efectos de esta solicitud y tienen los siguientes significados: "Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y similares.
"Aliciclico" significa un anillo no aromático por ejemplo, un anillo cicloalquilo o heterociclilo .
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se indique de otra forma, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alquiltio" significa un radical -SR en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio y similares.
"Alquilsulfonilo" significa un radical -S02R en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
"Amino" significa un -NH2.
"Alquilamino" significa un radical -NHR en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino o 2-propilamino y similares .
"Alcoxi" significa un radical -0R en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi, n- , iso- o terc-butoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical -C{0)OR en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares.
"Alcoxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido por uno o dos grupos alcoxi tal como se definen anteriormente, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-, 2- o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo y similares.
"Alcoxialquiloxi" o "alcoxialcoxi" significa un radical -OR en donde R es alcoxialquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metoxietoxi, 2-etoxietoxi y similares .
"Aminoalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido por uno o dos -NRR' en donde R es hidrógeno, alquilo o -COR" en donde R" es alquilo, cada uno tal como se define anteriormente y R' se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o haloalquilo, cada uño tal como se define en la presente, por ejemplo, aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino-2-metiletilo, 1,3-diaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, acetilaminopropilo y similares.
"Aminoalcoxi" significa un - radical OR en donde R es aminoalquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, 2-aminoetoxi , 2-dimetilaminopropoxi y similares.
"Aminocarbonilo" significa un radical -CONRR' en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, cada uno tal como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cada uno tal como se define en la presente. Preferiblemente, R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, por ejemplo, -CONH2, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y similares.
"Aminosulfonilo" significa un radical -S02NRR' en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, cada uno tal como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cada uno tal como se define en la presente. Preferiblemente, R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, por ejemplo, -S02NH2, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y similares.
"Acilo" significa un radical -COR en donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cada uno tal como se define en la presente. Preferiblemente R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo y similares. Cuando R es alquilo, también se hace referencia al radical en la presente como alquilcarbonilo .
"Acilamino" significa un radical -NHCOR en donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido o disustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cada uno tal como se define en la presente. Preferiblemente R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido o disustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, por ejemplo, acetilamino, propionilamino y similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monociclico o biciclico monovalente de 6 a 10 átomos en el anillo por ejemplo, fenilo o naftilo.
"Aralquilo" significa un radical - (alquileno) -R en donde R es arilo tal como se define anteriormente.
"Ariloxi" significa un radical -OR en donde R es arilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, fenoxi, naftiloxi .
"Aralquiloxi" significa un radical -0R en donde R es aralquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, benciloxi y similares.
"Cianoalquilo" significa un radical - (alquileno) -CN por ejemplo, cianometilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a diez átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical - (alquileno) -R en donde R es cicloalquilo tal como se define anteriormente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexilmetilo y similares .
"Carboxi" significa -COOH.
"Amino disustituido" significa un radical -NRR' en donde R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cada uno tal como se define en la presente. Preferiblemente R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, por ejemplo, dimetilamino, fenilmetilamino y similares. Cuando R y R' son alquilo, también se hace referencia al mismo en la presente como dialquilamino .
"Cicloalquenilo fusionado" significa un radical hidrocarburo monovalente cíclico insaturado de tres a diez átomos de carbono que se fusiona a fenilo y en donde uno o dos de los átomos de carbono se reemplazan por un grupo -C=0, por ejemplo, indenilo, l-oxo-2 , 3-dihidroindenilo y similares.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro o cloro.
"Haloalquilo" significa radical alquilo tal como se define anteriormente, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno a cinco átomos de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, incluyendo los sustituidos por diferentes halógenos, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 y similares. Cuando el alquilo está sustituido solo por fluoro, se hace referencia al mismo en esta solicitud como fluoroalquilo .
"Haloalcoxi" significa un radical -OR en donde R es haloalquilo tal como se define anteriormente por ejemplo, -OCF3, -0CHF2 y similares. Cuando R es haloalquilo en donde el alquilo está sustituido solo por fluoro, se hace referencia al mismo en esta solicitud como fluoroalcoxi .
"Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido por uno o dos grupos hidroxi, siempre que si dos grupos hidroxi están presentes no estén los dos en el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen, a modo no taxativo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil ) -2-hidroxietilo .
"Hidroxialcoxi" o "hidroxialquiloxi" significa un radical -OR en donde R es hidroxialquilo tal como se define anteriormente .
"Heterociclilo" significa un grupo monociclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8, preferiblemente 5 a 8, átomos del anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de N, O o S(0)n, en donde n es un número entero de 0 a 2 y los átomos remanentes del anillo son C. El anillo heterociclilo está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo tal como se define en la presente siempre que los anillos arilo y heteroarilo sean monociclicos . En esta solicitud también se hace referencia al anillo heterociclilo fusionado al anillo monocíclico de arilo o heteroarilo como anillo "heterociclilo biciclico" y es un subconjunto de heterociclilo fusionado. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono del anillo en el anillo heterociclilo opcionalmente pueden reemplazarse por un grupo -C0-. Más específicamente el término heterociclilo incluye, a modo no taxativo, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo es insaturado puede contener uno o dos enlaces dobles del anillo siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, también se hace referencia al mismo en la presente como heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo. Cuando el grupo heterociclilo es un anillo saturado y no está fusionado al anillo arilo o heteroarilo como se señala previamente, también se hace referencia al mismo en la presente como heterociclilo monocíclico saturado.
Heterociclilalquilo" significa un radical (alquileno) -R en donde R es un anillo heterociclilo tal como se define anteriormente por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo y similares.
"Heterocicliloxi" significa un radical -0R en donde R es heteroaciclilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, piperidiniloxi y similares.
"Heterociclilalquiloxi" significa un radical -0- ( alquileno) -R en donde R es un anillo heterociclilo tal como se define anteriormente por ejemplo, tetrahidrofuranilmetiloxi, piperazinilmetiloxi , morfoliniletiloxi y similares.
"Heteroarilo" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente de 5 a 10 átomos en el anillo en donde uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de N, 0 o S y los átomos remanentes del anillo son carbono. Ejemplos representativos incluyen, a modo no taxativo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares.
"Heteroaralquilo" significa un radical - (alquileno) -R en donde R es heteroarilo tal como se define anteriormente.
"Heteroariloxi" significa un radical -0R en donde R es heteroarilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, piridiniloxi , tiofeniloxi y similares.
"Heteroaralquiloxi" significa un radical -.0-(alquileno) -R en donde R es heteroarilo tal como se define anteriormente .
"Amino monosustituido" significa un radical -NHR en donde R ' es alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cada uno tal como se define en la presente. Preferiblemente, R es alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, por ejemplo, metilamino, fenilamino, hidroxietilamino y similares.
La presente invención también incluye los profármacos de compuestos de Fórmula (I). Se pretende que el término profármaco represente portadores covalentemente enlazados que sean capaces de liberar el ingrediente activo de fórmula (I) cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo. Los profármacos pueden prepararse mediante técnicas conocidas por el experto en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados sin embargo regeneran grupos funcionales originales in vivo o mediante manipulación de rutina. Los profármacos de compuestos de Fórmula (I) incluyen compuestos en los cuales se modifica un grupo hidroxi, amino, carboxílico o similar. Ejemplos de profármacos incluyen, a modo no taxativo ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formato y benzoato) , carbamatos (por ejemplo, N, I\7-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en compuestos de Fórmula (I)), amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino y similares) y similares. Los profármacos de compuestos de Fórmula (I) también se encuentran dentro del alcance de la invención .
La presente invención también incluye derivados protegidos de compuestos de Fórmula (I) . Por ejemplo, cuando los compuestos de Fórmula (I) contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga uno o más átomos de nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con grupos protectores adecuados. Una lista completa de grupos protectores adecuados puede encontrarse en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Inc. (1999), cuya divulgación se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad. Los derivados protegidos de compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
La presente invención también incluye análogos de deuterio de compuestos de Fórmula (I).
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto base. Dichas sales incluyen: sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( -hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4- toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido , ' -metilenobis- ( 3-hidroxi-2-eno-l-carboxilico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto base se reemplaza por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , trometamina, N-metilglucamina y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Información adicional acerca de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas puede encontrarse en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora a la presente a modo de referencia.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conoce bien cómo preparar formas ópticamente activas tales como mediante resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas se encuentran dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los tautómeros e isómeros cis y trans posibles, como formas individuales y mezclas de los mismos, se encuentran dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente , tal como se utiliza en la presente, el término alquilo incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo alquilo aunque se describen solamente unos pocos ejemplos. Más aun, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales , aunque se describen solamente unos pocos ejemplos. Más aun, todas las formas polimórficas e hidratos de un compuesto de fórmula (I) se encuentran dentro del alcance de esta invención .
"Oxo" o "carbonilo" significa grupo -C=(0).
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia que se describe a continuación puede ocurrir, aunque no necesariamente, y que toda la descripción incluye ejemplos en los que el evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, aunque no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclilo está sustituido por un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclilo no está sustituido por alquilo.
"Fenilo sustituido opcional" significa un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino, preferiblemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, haloalcoxi, alcoxi, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino .
"Heteroarilo sustituido opcional" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente de 5 a 10 átomos del anillo en donde uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de N, O o S y los átomos remanentes del anillo son carbono, que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino. Preferiblemente, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino.
"Heterociclilo sustituido opcional" significa heterociclilo, tal como se define anteriormente, que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino .
Un "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y que no es biológicamente ni de otra forma indeseable e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para uso veterinario asi como uso farmacéutico humano. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye uno y más de uno de dicho excipiente .
"Sulfonilo" significa un radical -S02 en donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cada uno tal como se define en la presente. Preferiblemente, R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, por ejemplo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, piridinilsulfonilo y similares.
"Arilo sustituido" significa un anillo arilo tal como se define anteriormente que está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino .
"Heteroarilo sustituido" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente de 5 a 10 átomos del anillo en donde uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de N, O o S y los átomos remanentes del anillo son carbono, que está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino .
La frase en la definición de los grupos Ar1 y Ar2 en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva de esta solicitud "....en donde los anillos mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos por Ra, Rb o Rc seleccionados independientemente de " y frases similares utilizadas para otros grupos en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva con respecto al compuesto de Fórmula (I) significa que los anillos pueden ser mono-, di- o trisustituidos a menos que se indique de otra forma.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: prevenir la enfermedad, es decir hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que no experimenta ni presenta aún síntomas de la enfermedad; inhibir la enfermedad, es decir, detener o ralentizar la evolución de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o aliviar la enfermedad, es decir, provocar la remisión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para que el tratamiento de la enfermedad surta efecto. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del mamífero a ser tratado.
"Tioureido" significa un radical -NHCSNHR en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente, por ejemplo, 3-metilureido, 3-etilureido y similares .
"Ureido" significa un radical -NHCONHR en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente por ejemplo, 3-metilureido, 3-etilureido y similares .
En la Tabla 1 que figura a continuación se muestran compuestos representativos de la invención en donde X1 es nitrógeno y R5 es hidrógeno, asi como otros grupos: Comp N° X R1 RJ R" Mas Mas obs. cal . (M+H) 1 -NH- 3,5- 4-amino-6- H H 349, 3 350, 4 dihidroxife metil-1, 3, 5- nilo triazin-2-ilo 2 -NH- 3- 4-amino-6- H 6-C02H 377, 4 378 hidroxifeni metil-1, 3, 5- lo triazin-2-ilo 3 -NH- 3- 4-amino-6- H H 333,4 334, 0 hidroxifeni metil-l , 3 , 5- lo triazin-2-ilo 4 -NH- 3-(- 4-amino-6- H H 389, 4 390,2 NHCONHCH3) - metil-1, 3, 5- fenilo triazin-2-ilo 5 -NH- 3-(- 4-amino-6- H H 403, 4 404, 3 NHCONHCH2CH metil-1, 3, 5- 3) -fenilo triazin-2-ilo 6 -NH- 3- 4- H H 372, 4 373 hidroxifeni cianometilami lo ??-6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo -NH- 3- (3- 4-amino-6- H H 467,5 468,2 hidroxifeni metil-1, 3, 5- 1-NHCONH- triazin-2-ilo ) fenilo - H- 3-hidroxi- 4-amino-6- H H 391,4 392, 3 5- metil-1 ,3,5- metoxicarbo triazin-2-ilo nil-fenilo -NH- pirazol-5- 4-amino-6- 5-F 6-F 343, 3 344, 2 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- pirazol-3- 4-amino-6- H H 307, 3 308, 4 ilo metil-1 ,3,5- triazin-2-ilo -NH- pirazol-5- 4-amino-6- H mezcla 325, 3 326, 4 ilo metil-1, 3, 5- de 5 y triazin-2-ilo 6-F -NH- 3-hidroxi- 4-amino-6- H H 363, 4 364,2 4-metoxi- metil-1, 3, 5- fenilo triazin-2-ilo -NH- 3,5- 4-amino-6- H H 363, 4 364, 3 dihidroxife etil-1, 3,5- nilo triazin-2-ilo -NH- indazol-6- 4-amino-6- H H 357, 4 358, 2 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- indol-6-ilo 4-amino-6- H H 356, 4 357, 2 raetil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 347, 4 348,3 ciclopropil metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo pirazol-5- ilo -NH- 3- (3- 4-amino-6- H H 481, 5 482,2 metoxifen.il metil-l, 3, 5- -NHCONH- triazin-2-ilo ) fenilo -NH- 3-(4- 4-amino-6- H H 509, 5 510, 2 metoxicarbo metil-1 , 3 , 5- nilfenil- triazin-2-ilo NHCONH- ) fenilo -NH- 3- 4-amino-6- 5-CH3 6-CH3 361, 4 362, 4 hidroxifeni metil-1, 3, 5- lo triazin-2-ilo -NH- 2- 4-amino-6- H H 333, 4 334,2 aminopiridi metil-1, 3, 5- ?-5-ilo triazin-2-ilo -NH- indazol-3- 4-amino-6- H H 357, 4 358, 2 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 4-carboxi- 4-amino-6- H H 377, 4 378, 3 2- metil-1, 3 , 5- hidroxifeni triazin-2-ilo lo -NH- indol-4-ilo 4-amino-6- H H 356, 4 357 metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 4- 4-amino-6- H H 375, 4 376, 2 fluoroindaz metil-1, 3, 5- ol-3-ilo triazin-2-ilo -NH- 4- 4-amino-6- H H 333, 3 334 hidroxifeni metil-1, 3 , 5- lo triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 361, 4 362 carboxifeni metil-l , 3 , 5- lo triazin-2-ilo -NH- pirazol-3- 4-amino-6- H mezcla 386, 2 386, 1 ilo metil-1, 3, 5- de 5 0 triazin-2-ilo 6-Br -NH- pirazol-5- 4-amino-6- 5-CH3 6-CH3 335, 4 336, 3 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- piridin-3- 4-amino-6- H H 318,3 319,2 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- isoxazol-3- 4-amino-6- H H 308, 3 309, 2 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- pirazol-4- 4-amino-6- H H 307,3 308, 4 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 4-fluoro-3- 4-amino-6- H H 351, 3 352 hidroxi- metil-1, 3, 5- fenilo triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H 5- 405, 4 406 metoxifenil metil-1, 3, 5- COOCH3 o triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 360, 4 361, 2 CONH2fenilo metil-1 , 3 , 5- triazin-2-ilo -NH- 3-hidroxi- 4-amino-6- H H 347, 4 348 4-metil- metil-1, 3, 5- fenilo triazin-2-ilo -NH— 3- 4-amino-6- H 5-CH2OH 377, 4 378 metoxifenil metil-1, 3, 5- o triazin-2-ilo -NH- 4- (4- 4-amino-6- H H 491, 2 490, 1 fluorofenil metil-1, 3, 5- -sulfonil) - triazin-2-ilo aminofenilo -NH- 6- 4-amino-6- H H 333, 4 334, 2 aminopiridi metil-1, 3, 5- ?-2-ilo triazin-2-ilo -NH- l-oxo-2 , 3- 4-amino-6- H H 371,4 372, 2 dihidroinde metil-1 , 3 , 5- ?-6-ilo triazin-2-ilo -NH- 1- 4-amino-6- H H 321, 3 322, 2 raetilpirazo metil-1, 3, 5- 1-3-ilo triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 347, 4 348 metoxifenil metil-1, 3, 5- 0 triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- 5-CH3 6-CH3 375, 4 376,2 ciclopropil metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo pirazol-5- ilo -NH- 4- (4- -amino-6- H H 487, 2 486, 2 metilfenil- metil-1, 3, 5- sulfonil ) - triazin-2-ilo aminofenilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 338, 4 339,2 metilisotia metil-1, 3, 5- zol-5-ilo triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 396, 4 397, 2 S02NH2fenil metil-1, 3, 5- o triazin-2-ilo - H- fenilo 4-amino-6- H H 317,3 318, 3 metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 4- 4-amino-6- H H 411,3 410, 1 metilsulfon metil-1 , 3 , 5- ilamino- triazin-2-ilo fenilo -NH- 3- 4-amino-6- 6- CH2OH H 377, 4 378 metoxifenil metil-1, 3, 5- 0 triazin-2-ilo -NH- 3-hidroxi- 4-amino-6- H H 391, 4 392, 2 4- metil-l , 3 , 5- metoxicarbo triazin-2-ilo nilfenilo -NH- 5- 4-amino-6- H H 321, 3 322, 2 metilpirazo metil-1, 3, 5- 1-3-ilo triazin-2-ilo -NH- pirazol-3- 4-metilamino- H H 321, 3 322, 2 ilo 6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo -NH- 3-furan-2- 4-amino-6- H H 373, 4 374, 4 ilpirazol- metil-1, 3, 5- 5-ilo triazin-2-ilo -NH- 4- 4-amino-6- H H 388, 4 389, 2 etilcarboni metil-1 , 3, 5- lamino- triazin-2-ilo fenilo -NH- 3- 2- H H 317, 3 318, 3 hidroxifeni metilpirimidi lo ?-4-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 331, 4 332 metilfenilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- 5-CH3 6-CH3 349, 4 350, 4 metilpirazo metil-1, 3, 5- 1-5-ilo triazin-2-ilo - H- 3- 4-amino-6- H H 349, 4 350, 2 isopropilpi metil-í , 3, 5- razol-5-ilo triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 351, 8 352; 354 clorofenilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 335,3 336 fluorofenil metil-1, 3, 5- o triazin-2-ilo -NH- 3-tiofen-2- 4-amino-6- H H 389, 4 390, 2 il- metil-1 , 3 , 5- pirazol-5- triazin-2-ilo ilo -NH- tetrahidrof 4-amino-6- H H 311, 3 312, 3 uran-3-ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- ciclopropil 4-amino-6- H H 281,3 282, 3 o metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 1,2,4- 4-amino-6- H H 308, 3 309, 3 triazol-3- metil-1, 3, 5- ilo triazin-2-ilo -NH- 5- 4-amino-6- H H 334, 3 335, 4 hidroxipiri metil-1, 3,5- din-3-ilo triazin-2-ilo -NH- 5-metil- 4-amino-6- H H 322, 3 323, 4 1,2,4- metil-1, 3, 5- triazol-3- triazin-2-ilo ilo -NH- tetrahidrop 4-amino-6- H H 325, 4 362, 2 iran-4-ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 7- 4-amino-6- H H 358, 4 359, 2 azaindazol- metil-1, 3, 5- 3-ilo triazin-2-ilo -NH- 1- 4-amino-6- H H 371, 4 372, 2 metilindazo metil-1, 3, 5- 1-3-ilo triazin-2-ilo -NH- 2- 4-amino-6- H H 334, 3 335, 4 hidroxipiri metil-1, 3, 5- din-5-ilo triazin-2-ilo - H- 3- 4-amino-6- H H 342,4 343, 2 cianofenilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo -NH- 4- 4-amino-6- H H 374, 4 375,2 acetilamino metil-1, 3, 5- fenilo triazin-2-ilo -NH- 2,3- 4-amino-6- H H 357, 4 358, 2 dihidroinde metil-1, 3, 5- ?-2-ilo triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 323, 3 324 hidroxipira metil-1, 3, 5- zol-5-ilo triazin-2-ilo -NH- 1- 4-amino-6- H H 411, 5 412,2 ciclopropil metil-1, 3, 5- metil- triazin-2-ilo indazol-3- ilo -NH- 2,3- 4-amino-6- H H 357, 4 358, 2 dihidroinde metil-1, 3, 5- n-l-ilo triazin-2-ilo -NH- 3- 4-amino-6- 5-C1 6-C1 402, 2 402 hidroxifeni metil-1 , 3 , 5- lo triazin-2-ilo -NH- 4- 4-amino-6- H H 332, 3 333, 3 cianopirazo metil-1 , 3 , 5- 1-5-ilo triazin-2-ilo -NH- 1- 4-amino-6- H H 321, 3 322, 2 metilpirazo metil-1, 3, 5- 1-5-ilo triazin-2-ilo -NH- 4- 4-amino-6- H H 379, 4 380, 2 etoxicarbon metil-1, 3, 5- il-pirazol- triazin-2-ilo 5-ilo -NH- 3- 4-amino-6- H H 375, 4 376 metoxicarbo metil-1, 3, 5- nil-fenilo triazin-2-ilo -0- 3- 4-amino-6- H H 323, 3 324 aminopirazo metil-1, 3, 5- 1-5-ilo triazin-2-ilo -0- 3- 4-amino-6- H H 348, 4 349, 3 metoxifenil metil-1, 3, 5- o triazin-2-ilo 83 -NH- imidazol-2- 4-amino-6- H H 307, 3 308, 4 ilo metil-1 , 3 , 5- triazin-2-ilo 84 - H- isoindolin- 4-amino-6- H H 372, 4 373, 2 l-ona-4-ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 85 -NH- 1, 3-tiazol- 4-amino-6- H H 324, 4 325, 2 2-ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 86 -NH- 3-hidroxi- 4-amino-6- H H 375, 4 376,2 4- metil-1, 3, 5- acetilfenil triazin-2-ilo o 87 -NH- 1- 4-amino-6- H H 339,4 340, 2 metoxicarbo metil-1 , 3 , 5- nil- triazin-2-ilo ciclopropil 0 88 -NH- 3- terc- 4-amino-6- H H 363, 4 364,2 butilpirazo metil-1, 3, 5- 1-5-ilo triazin-2-ilo 89 -NH- 5- 4-amino-6- H H 425, 4 425, 2 trifluorome metil-1, 3, 5- tilindazol- triazin-2-ilo 3-ilo 90 -NH- l-(4- 4-amino-6- H H 391, 9 392, 4 clorofenil) metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo ciclopropil o 91 -NH- 3- 4-amino-6- H 6- 405, 4 460 metoxifenil metil-1, 3,5- COOCH3 o triazin-2-ilo 92 -NH- 3- 4-amino-6- H H 389, 5 390, 3 ciclohexilp metil-1 , 3 , 5- irazol-5- triazin-2-ilo ilo 93 -NH- 3- 6-amino-2- H H 332, 4 333, 2 hidroxifeni metilpirimidi lo ?-4-ilo 94 -NH- 3- 6-pirimidin- H H 410,2 411,3 hidroxifeni 5-ilamino-2- lo metilpirimidi ?-4-ilo 95 - H- pirazol-3- 6-amino-2- H H 306,3 307, 4 ilo metilpirimidi ?-4-ilo 96 -NH- 3- 6-pirimidin- H H 410, 2 411, 3 hidroxifeni 2-ilaniino-2- lo metilpirimidi 97 -NH- 3- 6-amino-2- H H 346, 4 347, 4 ciclopropil metilpirimidi pirazol-5- ?-4-ilo ilo 98 -0- 3- 2-amino-6- H H 333, 3 334, 2 hidroxifeni metilpirimidi lo ?-4-ilo 99 -0- 3- 2-amino-6- H H 347, 4 348, 4 metoxifenil metilpirimidi o ?-4-ilo 100 -NH— pirazol-5- 4-amino-6- 5-C1 6-C1 376, 2 375, 9 ilo metil-1 , 3 , 5- triazin-2-ilo 101 -NH- 4-[4- 4-amino-6- H H 497,5 498,2 metoxifenil metil-1, 3, 5- -NHCSNH-] triazin-2-ilo fenilo 102 -NH— 4-[3- 4-amino-6- H H 497, 5 498, 2 metoxifenil metil-1, 3, 5- -NHCSNH-] triazin-2-ilo fenilo 103 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- 4-CH3 H 321, 3 322, 2 ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 104 -NH- 2,6- 4-amino-6- H H 541, 4 541 diclorofeni metil-1 ,3,5- 1-sulfonil- triazin-2-ilo aminofenilo 105 -NH- pirazol-3- 4- H H 346,3 347,2 ilo cianometilami ??-6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo 106 -NH- isoxazol-3- 4-metilamino- H H 322, 3 323, 2 ilo 6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo 107 -NH- isoxazol-3- 4- H H 347,3 348,2 ilo cianometilami ??-6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo 108 -NH- 4- 4-amino-6- H H 419,5 420,3 [etilNHCSNH metil-1 , 3, 5- -] -fenilo triazin-2-ilo 109 -NH- 3-[3,5- 4-amino-6- H H 536, 4 536 dlclorofeni metil-1, 3, 5- 1-NHCSNH- triazin-2-ilo ] fenilo 110 -NH- 4-[2- 4-amino-6- H H 540, 5 541 trifluorome metil-1, 3, 5- til-fenil- triazin-2-ilo sulfonilami no] ] -fenilo 111 -NH- 4-[- 4- H H NHCONHCH3] - ( (cianometilo fenilo ) amino) -6- 428, 45 429,2 metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 112 —NH— 4- [- 4- H H NHCONHCH2CH ( (cianometilo 3] -fenilo ) amino) -6- 442,45 443,1 metil-1 , 3, 5- triazin-2-ilo 113 -NH- pirazol-3- 4- 6- H ilo (metilamino) - pirimidi 6-metil- ?-5-ilo 399,41 400, 2 1,3,5- triazin-2-ilo 115 -NH- 4-[- 4-amino-6- H H NHCONHpirid metil-1 , 3 , 5- 452, 47 453, 3 in-4- triazin-2-ilo ilo] fenilo 116 -NH- pirazol-3- 4- mezcla H ilo (metilamino) - de 5- y 6-metil- 6- (2- 412,45 413,4 1,3,5- metilpir triazin-2-ilo idin-4- ilo) 117 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- mezcla H ilo metil-1, 3, 5- de 5- y triazin-2-ilo 6- 373, 38 374, 4 pirazol- 4-ilo 118 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5 y 1,3,5- 6- 399, 41 400,0 triazin-2-ilo pirimidi ?-5-ilo 119 -NH- 4- 4-metilamino- H H metilcarbon 6-metil- 388, 43 389,2 il- 1,3,5- aminofenilo triazin-2-ilo 120 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- mezcla H ilo metil-1, 3, 5- de 5- y triazin-2-ilo 6- 384, 4 385,2 piridin- 4-ilo 121 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- 6- H ilo metil-1, 3, 5- piridin- 384, 4 385,2 triazin-2-ilo 3-ilo 122 -NH— pirazol-3- -metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- triazin-2-ilo (1,2,3,6 402, 46 403, 0 tetrahid ropiridi ?-4-ilo 123 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- 6- H ilo metil-1, 3, 5- piridin- 384, 4 385, 2 triazin-2-ilo¦ 4-ilo 124 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- mezcla H ilo metil-1 , 3 , 5- de 5- y triazin-2-ilo 6- (3- hidroxim 443,46 444,3 etil-4- metoxi- ) fenilo 125 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- (4- triazin-2-ilo metil- 454, 9 455, 0 aminocar bonil) - fenilo 126 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- (3-F- triazin-2-ilo 4- 472, 48 473, 0 metilami nocarbon il) fenil o 127 -NH- 4- 4- H H metilcarbon ( cianometilami il- no) - 6-metil- 413, 44 414,2 aminofenilo 1, 3, 5-triazin- 2-ilo 128 -NH- pirazol-3- 4- mezcla H ilo (cianometilam de 5- y ino) -6-metil- 6- (3- 1,3,5- hidroxim 482, 50 483, 0 triazin-2-ilo etil-4- metoxi ) f enilo 129 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- (4- triazin-2-ilo metilcar 454, 49 455, 0 bonilami no) fenil o 130 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de .5- y 1,3,5- 6- 398, 2 399, 3 triazin-2-ilo piridin- 3-ilo 131 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- mezcla H ilo metil-1 , 3 , 5- de 5- y 323, 31 324, 3 triazin-2-ilo 6- hidroxi 132 -NH- pirazol-3- 4- mezcla H ilo cianometilami de 5- y ??-6-metil- 6- 423, 43 424,2 1,3,5- piridin- triazin-2-ilo 4-ilo 133 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- mezcla H ilo metil-1 , 3 , 5- de 5- y 337, 34 338, 0 triazin-2-ilo 6-metoxi 134 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- (3- triazin-2-ilo hidroxi- 457, 50 458, 0 metil-4- metoxi) f enilo 135 -NH- 2- 4-amino-6- H H aminopirimi metil-1, 3, 5- 334, 34 335, 1 din-5-ilo triazin-2-ilo 136 -NH- pirazol-3- 4- 5-metilo 6-CH3 ilo cianometilami ??-6-metil- 374, 0 375, 3 1,3,5- triazin-2-ilo 137 -NH— 4- 4-amino-6- H H metilaminoc metil-1, 3, 5- 374, 4 375, 3 arbonil- triazin-2-ilo fenilo 138 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- 5-metilo 6-CH3 ilo 6-metil- 349,39 350, 4 1,3,5- triazin-2-ilo 139 - H- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- 398, 2 399, 3 triazin-2-ilo piridin- 4-ilo 140 - H- pirazol-5- 4-amino-6- 5- (3- H ilo metil-l, 3, 5- hidroxi- triazin-2-ilo metil-4- 443,46 444 ,3 metoxi) f enilo 141 -NH- 4- 4-amino-6- H H ciclopropil metil-1 , 3 , 5- carbonil- triazin-2-ilo 400, 43 401,2 amino- fenilo 142 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- (4- 427, 46 428,0 triazin-2-ilo metoxi) - fenilo 143 -NH- pirazol-3- 4-(2- H H ilo cianoetilamin o) -6-metil- 360, 38 361,2 1,3,5- triazin-2-ilo 144 -NH- pirazol-3- 4- (2- H H ilo hidroxietil- amino) -6- 351, 37 352, 0 metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 145 -NH- pirazol-5- 4-metilamino- 5-F 6-F ilo 6-metil- 357,32 358 1,3,5- triazin-2-ilo 146 -NH- pirazol-5- 4-amino-6- 5- H ilo metil-1, 3, 5- piridin- 384, 4 385,2 triazin-2-ilo 4-ilo 147 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- mezcla H ilo 6-metil- de 5- y 1,3,5- 6- (4- 415, 43 416, 0 triazin-2-ilo fluorofe nil) - 148 -NH- 3-F-4- 4 -amino-6 - H H hidroxifeni metil-1,3,5- 351, 34 352,2 lo triazin-2-ilo 149 -NH- 1H-2- 4-amino-6- H H oxobencimid metil-1 ,3,5- 373 , 37 374 , 1 azol-5-ilo triazin-2-ilo 150 -NH- pirazol-3- 4-metilamino- 5- H ilo 6-metil- pirimidi 399,41 400 , 2 1,3,5- ?-5-ilo triazin-2-ilo 151 -NH- pirazol-3- 4- (2- H H ilo metoxietil- amino) -6- 365,39 366 , 0 metil-1,3,5- triazin-2-ilo 152 -NH- pirazol-5- 4- H H ilo ciclopropilam ino-6-metil- 347,38 348, 3 1,3,5- triazin-2-ilo 153 -NH- 6- 4-amino-6- H H metoxipirid metil-1 , 3 , 5- 348, 36 349,2 in-3-ilo triazin-2-ilo 154 -NH- 4- 4-amino-6- H H (etilaminoc metil-1 , 3 , 5- 388,43 389,4 arbonil) - triazin-2-ilo fenilo 155 -NH- pirazol-3 - 4- H H ilo bencilamino- 6-metil- 397, 44 398, 1 1,3,5- triazin-2-ilo 156 -NH- lH-indazol- 4-amino-6- H H 4-ilo metil-1,3,5- 357, 37 358,1 triazin-2-ilo 157 -NH- pirazol-3- 4- (2- H H ilo piperazin-l- iloetilamino) 419, 49 420,0 -6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo 158 -NH- pirazol-3- 4-(2- H H ilo morfolin-4- iletilamino) - 420, 7 421, 2 6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo 159 - H- 4- (piridin- 4-amino-6- H H 4- metil-1 , 3, 5- ilaminocarb triazin-2-ilo 437, 6 438, 3 onil) - fenilo 160 -NH- pirazol-3- 4-etilamino- H H ilo 6-metil- 335, 37 336, 3 1,3,5- triazin-2-ilo 161 -NH- 3- 4-amino-6- H H metilcarbon metil-1 , 3, 5- 374, 4 375, 1 ilamino- triazin-2-ilo fenilo 162 -NH- pirazol-3- 4- H H ilo ( tetrahidropi ran-4- ilmetilamino) 405, 6 406,2 -6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo 163 -NH- pirazol-3- 4- H H ilo (tetrahidropi ran-4- 391, 43 392, 2 ilamino) -6- metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 164 -NH- 4- (2,3- 4-amino-6- H H dihidro-1- metil-1, 3, 5- benzofuran- triazin-2-ilo 478, 51 479, 2 5- ilcarbonila mino) fenilo 165 -NH- pirazol-3- 4-(2- H H ilo propilamino) - 6-metil- 349,39 350,2 1,3,5- triazin-2-ilo 166 - H- pirazol-3- 4- ( imidazol- H H ilo 2-ilmetil- amino) -6- 387, 40 388, 0 metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 167 -NH- 4- 4-amino-6- H H aminofenilo metil-1, 3, 5- 332, 36 333, 2 triazin-2-ilo 168 -NH- 4-(3- 4-amino-6- H H dimetilamin metil-1, 3, 5- o-fenil- triazin-2-ilo 479, 54 480,2 carbonilami no) -fenilo 169 -NH- 1- 4-amino-6- H H metilpirazo metil-1, 3, 5- 321,34 322, 2 1-4-ilo triazin-2-ilo 170 -NH- 4- 4-amino-6- H H (ciclopenti metil-1, 3, 5- lcarbonil- triazin-2-ilo 428, 49 429, 3 amino) - fenilo 171 -NH- 4- ( terc- 4-amino-6- H H butilcarbon metil-1, 3, 5- 416, 48 417,2 ilamino) - triazin-2-ilo fenilo 172 -NH- pirazol-3- 4- H H ilo (ciclopropilm etil-amino) - 361, 0 362, 4 6-metil- 1,3,5- triazin-2-ilo 173 -NH- pirimidin- 4-metil- H H 2-ilo 1,3,5- 319, 32 320, 2 triazin-2-ilo 174 -NH- pirazol-3- 4-amino-6- H H ilo metil-1, 3, 5- 292,30 293,0 triazin-2-ilo 175 -NH- 4-(2,l,3- 4-amino-6- H H benzotiadia metil-1, 3, 5- zol-4- triazin-2-ilo 494, 53 495, 2 ilcarbonila mino) fenilo 176 -NH- pirazol-3- 4- (pirimidin- H H ilo 2-ilamino) -6- 385, 39' 386, 0 metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 177 -NH- 4-(2- 4-amino-6- H H isopropilam metil-1 , 3 , 5- ino- triazin-2-ilo 402, 5 403,2 carbonil) - fenilo 178 -NH- 3- 4-amino-6- H H 331,4 metilfenilo metil-1, 3, 5- rlazin-2-ilo 179 -NH— l-(2,2,2- 4-amino-6- H H trifluoroet metil-1, 3, 5- il)- triazin-2-ilo 389, 34 390, 2 pirazol-3- ilo 180 -NH- pirimidin- 4-amino-6- H H 4-ilo metil-1, 3, 5- 319, 32 320, 2 triazin-2-ilo 181 -NH- 3- 4-amino-6- H H (metilamino metil-1, 3, 5- carbonil) - triazin-2-ilo 364, 37 365,2 pirazol-5- ilo 182 -NH- 4-(3,5- 4- H H diClfenil- (cianometil- NHCSNH- amino) -6- 575, 48 575, 0 ) fenilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 183 -NH- pirazin-2- 4-amino-6- H H ilo metil-1 , 3 , 5- 319, 32 320, 2 triazin-2-ilo 184 -NH- 3- 4-amino-6- H H cianofenilo metil-1 , 3 , 5- 342, 36 343, 2 triazin-2-ilo 185 -NH- piridazin- 4-amino-6- H H 4-ilo metil-1, 3, 5- 319, 32 319, 9 triazin-2-ilo 186 -NH- 2- 4-amino-6- H H oxopirrolid metil-1, 3, 5- 324, 34 325, 1 in-4-ilo triazin-2-ilo 187 -NH- 3- 4-amino-6- H H (ciclopropi metil-1, 3, 5- lamino- triazin-2-ilo 390, 40 391,2 carbonil) - pirazol-5- ilo 188 -NH- ciclopentil 4-amino-6- H H 0 metil-1, 3, 5- 309, 37 310, 1 triazin-2-ilo 189 -NH- 3- 4-amino-6- H H cianofenilo metil-1, 3, 5- 342,36 343,2 triazin-2-ilo 190 -NH- piridazin- 4-amino-6- H H 319, 32 320, 1 3-ilo metil-1, 3, 5- triazin-2-ilo 191 -NH- ciclohexilo 4-amino-6- H H metil-1 , 3 , 5- 323, 4 324, 2 triazin-2-ilo 1902 -NH- 2- 4-amino-6- H H oxopirrolid metil-1 , 3 , 5- 324, 34 325, 1 in-3-ilo triazin-2-ilo 193 -NH- pirrolidin- 4-amino-6- H H 3-ilo metil-1, 3, 5- 310, 36 311, 1 triazin-2-ilo 194 -NH- pirazol-5- 4- H H ilo dimetilamino- 6-metil- 335, 37 336,0 1,3,5- triazin-2-ilo 195 -NH- 4- (4-terc- 4-amino-6- H H butilfenil- metil-l, 3, 5- carbonil- triazin-2-ilo 492, 58 493,2 araino) fenil 0 196 -NH- 4- 4-amino-6- H H (ciclohexil metil-1 , 3 , 5- carbonil- triazin-2-ilo 442, 52 443,2 amino) fenil 0 197 -NH- 4-(3- 4-amino-6- H H CF3fenilcar metil-1 , 3 , 5- bonil- triazin-2-ilo 504, 7 505,2 amino) fenil 0 198 -NH- 4- (4- 4-amino-6- H H OCF3fenilca metil-1, 3, 5- rbonil- triazin-2-ilo 520, 47 521, 2 amino) fenil o 199 -NH- 3- 4-amino-6- H H etoxicarbon metil-1, 3, 5- 379, 38 380, 4 ilpirazol- triazin-2-ilo 5-ilo 200 -NH- 4- (4- 4-amino-6- H H fluorofenil metil-l , 3 , 5- sulfonil- triazin-2-ilo 490, 51 491, 2 amino) fenil o 201 -NH- 1- 4-amino-6- H H (morfolin- metil-1, 3, 5- 4- triazin-2-ilo 420, 43 421,2 ilcarbonil ) -pirazol-4- ilo 202 - H- 1,3- 4-amino-6- H H benzoxazol- metil-1 , 3, 5- 358, 36 359, 4 6-ilo triazin-2-ilo 203 -NH- 1- (piridin- 4-amino-6- H H 4- metil-1 , 3 , 5- ilaminocarb triazin-2-ilo 427, 2 428, 2 onil ) - pirazol-4- ilo y se denominan: 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -1 , 3-bencenodiol ; ácido 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( (3- hidroxifenil ) amino) -lH-bencimidazol-6-carboxilico; 3- ( ( 1- ( -amino-6-metil-l , 3,5-triazin-2-il)-lH-bencimidazol-2-il } amino) fenol; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3-metilurea ; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3-etilurea ; ( ( 4- ( 2- ( ( 3-hidroxifenil ) amino) -lH-bencimidazol-l-il ) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) acetonitrilo; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea; metil 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -5-hidroxibenzoato; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-difluoro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; Mezcla de 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -5-fluoro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina y l-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -6-fluoro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-metoxifenol ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H- bencimidazol-2-il ) -lH-indazol-6-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-indol-6-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil ) -3- ( 3-metoxifenil ) urea; metil 4- ( ( (4- ( (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -lH-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) carbamoil) amino) benzoato; 3- ( (1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-il ) amino) fenol; N~5~- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) -2, 5-piridinadiamina; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) -lH-indazol-3-amina; ácido 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-hidroxibenzoico; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-indol-4-il-lH-bencimidazo1-2-amina ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) -4-f1uoro-1H-indazol-3-amina ; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenol; ácido 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H- bencimidazol-2-il ) amino) benzoico; mezcla de 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -5-bromo-N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina y l-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -6-bromo-N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-dimetil-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -?-3-piridinil-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -?-3-isoxazolil-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-4-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-fluorofenol ; metil 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -2- ( (3-metoxifenil) amino) -lH-bencimidazol-5-carboxilato; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) benzamida; 5- ( (1- ( -amino-6-.netil-1, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -2-metilfenol ; (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -2- ( (3-metoxifenil) amino) -lH-bencimidazol-5-il ) metanol ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H- bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -4 -fluorobencenosulfonamida ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) -2, 6-piridinadiamina ; 6- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1-metil-lH-pirazol-3-il ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-metoxifenil ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il ) -5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -4-metilbencenosulfonamida; 1- ( -amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- (3-metil-5-isotiazolil) -lH-bencimidazol-2-amina ; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) bencenosulfonamida ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-fenil-lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil ) metanosulfonamida ; (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2- (3-metoxifenilamino) -lH-benzo [d] imidazol-6-il ) metanol ; metil 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-hidroxibenzoato; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- ( 5-metil-lH-pirazol-3-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-IH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- (3- (2-furanil) -lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) propanamida; 3- ( (1- (2-metil-4-pirimidinil) -lH-bencimidazol-2-il) amino) fenol; 1- (4-amino-6-raetil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-metilfenil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-dimetil-N- ( 3-metil-lH-pirazol-5-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3- (1-metiletil) -lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- (3-clorofenil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-fluorofenil ) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3- (2-tiofenil) -lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- ( (3RS) -tetrahidro-3-furanil ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-ciclopropil-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -3-piridinol ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (5-metil-4H-1/2, -triazol-3-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (tetra idro-2H-piran-4-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -??-pirazólo [3, 4-b] piridin-3-amina ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) -l-metil-lH-indazol-3-amina; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-piridinol; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) benzonitrilo; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) acetamida; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; 5- ( (1- ( 4 -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1?-bencimidazol-2-il ) amino) -lH-pirazol-3-ol; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -1- (ciclopropilmetil) -lH-indazol-3-amina ; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N- (2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-dicloro-lH-bencimidazol-2-il) amino) fenol; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3 , 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- ( 1-metil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; etil 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -lH-pirazol-4-carboxilato; metil 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) benzoato; 4- (2- ( ( 3-amino-lH-pirazol-5-il ) oxi) -lH-bencimidazol-1-il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-amina ; 4- (2- ( 3-metoxifenoxi ) -lH-bencimidazol-l-il) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-imidazol-2-il-lH-bencimidazol-2-amina; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N-l, 3-tiazol-2-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-hidroxifenil ) etanona; metil 1- ( ( 1- ( -amino-6-metil-l , 3 , 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) ciclopropanocarboxilato; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- ( 3- terc-butil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) -5- (trifluorometil) -lH-indazol-3-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- (1- (4-clorofenil) ciclopropil) -lH-bencimidazol-2-amina ; metil 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( (3-metoxifenil) amino) -lH-bencimidazol-6-carboxilato; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- ( 3-ciclohexil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( ( 1- ( 6-amino-2-metil-4-pirimidinil ) -lH-bencimidazol-2-il) amino) fenol; 3- ( (1- ( 6-pirimidin-5-ilamino-2-metil-4-pirimidinil ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenol 1- ( 6-amino-2-metil-4-pirimidinil) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (1- ( 6-pirimidin-2-ilamino-2-metil-4-pirimidinil) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenol 1- (6-amino-2-metil-4-pirimidinil) -N- ( 3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; 3- ( (1- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -lH-bencimidazol-2-il) oxi) fenol; 4- (2- ( 3-metoxifenoxi ) -lH-bencimidazol-l-il) -6-metil-2-pirimidinamina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-dicloro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (4-metoxifenil) tiourea; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- ( 3-metoxifenil ) tiourea; 1- ( -amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -4-metil-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -2, ß-diclorobencenosul onamida ; ( (4-metil-6- (2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) acetonitrilo; ?-3-isoxazolil-l- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -lH-bencimidazol-2-amina; ( (4- (2- ( 3-isoxazolilamino) -lH-bencimidazol-l-il) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) acetonitrilo; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3-etiltiourea; 1- (4- ( (1- (4 -amino- 6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (3, 5-diclorofenil) tiourea; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -2-(trifluorometil) bencenosulfonamida ; 1- ( 4- ( ( 1- ( 4- ( (cianometil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -lH-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3-metilurea ; l-(4-((l-(4-( (cianometil) amino ) -6-metil-l , 3,5-triazin-2-il) -lH-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3-etilurea; 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-pirazol-3-il-6- ( 5-pirimidinil ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4- ( (1- (4 -amino- 6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (4-piridinil) urea; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -5- (2-metil-4-piridinil) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -6- (2-metil-4-piridinil) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5- (1H-pirazol-4-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina y 1-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -6- ( lH-pirazol-4-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-5- (5-pirimidinil) -lH-bencimidazol-2- amina y 1- ( 4 -metí1-6- (metilamino ) -1 , 3 , 5-triazin-2-il ) -N-1H-pirazol-3-il-6- ( 5-pirimidinil ) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-metil-6- (metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il ) -lH-bencimidazol-2-il) amino) fenil) acetamida; mezcla de 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-pirazol-5-il-5- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; y l-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-6- (4-piridinil ) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3,5-triazin-2-il)-N-lH-pirazol-5-il-6- ( 3-piridinil ) -lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-5- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-bencimidazol-2-amina; y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-6- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-6- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de ( 5- ( 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3 , 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-6-il) -2-metoxifenil ) metanol ; y (5- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -2- ( lH-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-5-il ) -2-metoxifenil) metanol; mezcla de N-metil-4- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-5- il) benzamida; y N-metil-4- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-6-il) benzamida; mezcla de 2-fluoro-N-metil-4- ( 1- ( -metil-6-(metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -1H-bencimidazol-5-il) benzamida; y 2-fluoro-N-metil-4- ( 1- ( 4-metil-6- (metilamino) -l,3,5-triazin-2-il)-2-(lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-6-il) benzamida; N- ( 4- ( ( 1- ( 4- ( (cianometil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -lH-bencimidazol-2-il) amino) fenil) acetamida; mezcla de ( (4- (5- (3- (hidroximetil ) -4-metoxifenil) -2-( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-l-il ) -6-metil-l, 3,5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; y (( 4- ( 6- ( 3- (hidroximetil ) -4-metoxifenil) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-1-il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; mezcla de N- (4- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-5-il) fenil) acetamida; y N- (4- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-6-il) fenil) acetamida; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-5- ( 3-piridinil ) -lH-bencimidazol-2-amina; y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-pirazol-3-il-6- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina ; mezcla de 1- ( -amino-6-metil-l , 3 , 5-triazin-2-il ) -2- ( 1H-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-5-ol; y - (4-amino-6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-6-ol; mezcla de ( ( 4-metil-6- ( 2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -5- ( 4-piridinil) -lH-bencimidazol-l-il) -1,3, 5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; y ( ( 4-metil-6- (2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -6- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-l-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; mezcla de 1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5-metoxi-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; y l-(4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -6-metoxi-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; mezcla de (2-metoxi-5- ( 1- ( 4-metil-6- (metilamino) -1 , 3 , 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-5-il) fenil)metanol; y ( 2-metoxi-5- ( 1- ( 4-metil-6- (metilamino ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-6-il) fenil)metanol; N~5— (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) -2, 5-pirimidinadiamina; ( (4- (5, 6-dimetil-2- (lH-pirazol-3-ilamino) -1H-bencimidazol-l-il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H- bencimidazol-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 5, 6-dimetil-l- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-5- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-1H-pirazol-3-il-6- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina ; mezcla de (5- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-( lH-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-5-il ) -2- . metoxifenil ) metanol ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) ciclopropanocarboxamida; 5- ( 4-metoxifenil) -1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (4-metil-6- (2- (lH-pirazol-3-ilamino) -1H-bencimidazol-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) propanonitrilo; 2- ( (4-metil-6- (2- (lH-pirazol-3-ilamino) -1H-bencimidazol-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) etanol; 5, 6-difluoro-1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-5-il-5- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina ; mezcla de 5- (4-fluorofenil) -1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2- amina; y 6- ( 4-fluorofenil) -1- ( 4-metil-6- (metilamino) -1 , 3 , 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -2-fluorofenol; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-1H-pirazol-3-il-5- ( 5-pirimidinil ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4- ( (2-metoxietil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4- (ciclopropilamino) -6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -N-etilbenzamida; 1- (4- (bencilamino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-1H-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; N- (1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -lH-indazol-4-amina; 1- (4 -meti1-6- ( (2- ( 1-piperazinil ) etil) amino) -1,3,5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-metil-6- ( (2- ( 4 -morfolinil ) etil) amino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 4- ( (1- (4 -amino- 6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -?-4-piridinilbenzamida; 1- (4- (etilamino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-IH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino ) fenil ) acetamida ; 1- ( 4-metil-6- ( (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-metil-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -1,3,5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-carboxamida; 1- (4-metil-6- ( ( 1-metiletil) amino) -1,3, 5-triazin-2-il) - N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4- ( ( lH-imidazol-2-ilmetil ) amino) -6-metil-l , 3,5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) -1, 4-bencenodiamina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3- (dimetilamino) benzamida; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) ciclopentanocarboxamida; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -2, 2-dimetilpropanamida; 1- (4- ( (ciclopropilmetil ) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -?-2-pirimidinil-1H-bencimidazo1-2-amina,· 1- (4-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -2, 1, 3-benzotiadiazol-4-carboxamida; 1- (4-metil-6- ( 2-pirimidinilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -N- ( 1-metiletil ) benzamida ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-metilfenil) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -lH-pirazol-3-il ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -?-4-pirimidinil-lH-bencimidazo1-2-amina; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -IH- bencimidazol-2-il ) amino) -N-metil-lH-pirazol-3-carboxamida ; l-(4-((l-(4-( (cianometil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -lH-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (3, 5-diclorofenil ) tiourea; 1- ( -amino-6-metil-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -?-2-pirazinil-lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (1- (4 -amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) benzonitrilo; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -?-4-piridazinil-lH-bencimidazol-2-amina; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-pirrolidinona; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -N-ciclopropil-lH-pirazol-3-carboxamida ; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N-ciclopentil-lH-bencimidazol-2-amina 1- ( 4-amino-6-metil-l ,3,5-triazin-2-il)-N-3-piridazinil-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-ciclohexil-lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-pirrolidinona; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-3- pirrolidinil-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4- (dimetilamino) -6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N-IH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -4 - terc-butilbenzamida N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) ciclohexanocarboxamida; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil ) -4- ( trifluorometoxi ) benzamida; etil 5- ( ( 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -lH-pirazol-3-carboxilato; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -4-fluorobencenosulfonamida ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1- (4-morfolinilcarbonil ) -lH-pirazol-4-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -1, 3-benzoxazol-6-amina; y 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -?-4-piridinil-lH-pirazol-l-carboxamida .
REALIZACIONES A. En una realización se proporcionan compuestos Fórmula (I) tal como se define en el Compendio, B. En otra realización se proporcionan compuestos Fórmula ( I ) : en donde: Z1 es -N- o -CH-; X es -NR6- u -0- en donde R6 es hidrógeno o alquilo; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo fusionado o heterociclilo; estando cada anillo sustituido por Ra, Rb o Rc seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, ciano, aminoalquilo, hidroxialquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, amino, ureido, tioureido, amino monosustituido o disustituido; R2 es: (i) en donde Y y Z son independientemente N= o -C=; o (ii) un anillo heterociclilo de cinco o seis miembros; estando cada anillo sustituido por Rd y Re en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi , aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilalquiloxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino en donde el anillo aliciclico o aromático en R3 y R4 está sustituido por Rf, R9 o Rh que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino; y R5 es hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde los siguientes términos dentro del alcance de (B) , ya sea solos o como parte de otro término, tienen las definiciones proporcionadas a continuación: "Aminocarbonilo" significa un radical -CONRR' en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, cada uno tal como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo; "Aminosulfonilo" significa un radical -S02NRR' en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, cada uno tal como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo; "Acilo" significa un radical -COR en donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; "Acilamino" significa un radical -NHCOR en donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido o disustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; "Amino disustituido" significa un radical -NRR' en donde R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo; "Amino monosustituido" significa un radical -NHR en donde R es alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo; "Fenilo sustituido opcional" significa un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, haloalcoxi, alcoxi, amino, alquilamino, ciano o dialquilamino; "Heteroarilo sustituido opcional" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente de 5 a 10 átomos en el anillo en donde uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de N, 0 o S y los átomos remanentes del anillo son carbono, que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, , amino, alquilamino, ciano o dialquilamino; "Sulfonilo" significa un radical -SO2R en donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; "Heterociclilo" significa un grupo monociclico monovalente saturado o insaturado de 5 a 8 átomos del anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de N, O o S(0)n, en donde n es un número entero de 0 a 2 y los átomos remanentes del anillo son C. El anillo heterociclilo está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo tal como se define en la presente, siempre que los anillos arilo y heteroarilo sean monociclicos . En esta solicitud también se hace referencia al anillo heterociclilo fusionado al anillo monociclico de arilo o heteroarilo como anillo "heterociclilo biciclico" y es un subconjunto de heterociclilo fusionado. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono del anillo en el anillo heterociclilo opcionalmente pueden reemplazarse por un grupo -CO- . Más específicamente el término heterociclilo incluye, a modo no taxativo, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo es insaturado puede contener uno o dos enlaces dobles del anillo siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, también se hace referencia al mismo en la presente como heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo. Cuando el grupo heterociclilo es un anillo saturado y no está fusionado al anillo arilo o heteroarilo como se señala previamente, también se hace . referencia al mismo en la presente como heterociclilo monociclico saturado. y otros grupos son tal como se definen en la sección Definiciones .
I. Dentro de las realizaciones A y B en una realización, el compuesto de Fórmula (I) está en donde: Z1 es -N- y X es -NR6-. Preferiblemente R6 es alquilo, más preferiblemente metilo.
II. Dentro de las realizaciones A y B, en otra realización, el compuesto de Fórmula (I) está en donde: Z1 es -N- y X es -O- .
III. Dentro de las realizaciones A y B, en otra realización, el compuesto de Fórmula (I) está en donde: Z1 es -CH- y X es -NR6- . Preferiblemente R6 es alquilo, más preferiblemente metilo.
IV. Dentro de las realizaciones A y B, en otra realización, el compuesto de Fórmula (I) está en donde: Z1 es -CH- y X es -0- .
V. Dentro de las realizaciones A y B, en otra realización, el compuesto de Fórmula (I) está en donde: Z1 es -N- y X es -NH- . (a) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV) y (V) precedentes, en un grupo de compuestos R1 es fenilo sustituido tal como se define en el Compendio de la invención . (b) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV) y (V) precedentes, en otro grupo de compuestos R1 es heteroarilo, preferiblemente pirazolilo, sustituido tal como se define en el Compendio de la invención. (c) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV) y (V) precedentes, en otro grupo de compuestos R1 es cicloalquilo sustituido tal como se define en el Compendio de la invención. (d) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV) y (V) precedentes, en otro grupo de compuestos R1 es heterociclilo sustituido tal como se define en el Compendio de la invención. (i) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV), (V) , (a) , (b) , (c) y (d) precedentes y grupos contenidos en Y^N la presente, en un grupo de compuesto, R es ^ z 3 en donde Y y Z son independientemente -N= o -C=; preferiblemente Z es nitrógeno, más preferiblemente Y y Z son nitrógeno, y está sustituido por Rd en donde Rd es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido, preferiblemente Rd es amino o amino monosustituido y se ubica en la posición 4 del anillo triazin-2-ilo y Re es hidrógeno. Preferiblemente, R2 es 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-ilo . (ii) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV) , (V), (a), (b) , (c) y (d) precedentes y grupos contenidos en la presente, en un grupo de compuesto, R2 es Y^N Z n3 en donde Y y Z son independientemente -N= o -C=; preferiblemente Z es nitrógeno, más preferiblemente Y y Z son nitrógeno, y está sustituido por Rd en donde Rd es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido. Preferiblemente R2 es 4- cianometilamino- 6-metil-l, 3, 5-triazin-2-ilo . (1) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV), (V) , (a), (b) , (c) y (d) , (i) y (ii) precedentes y grupos contenidos en la presente, en un grupo de compuesto, R1 es fenilo sustituido por Ra, Rb o Rc en donde Ra es hidrógeno, Rb es hidrógeno o hidroxi y Rc es hidrógeno, ciano, acilo, ureido, tioureido, alcoxicarbonilo, alcoxi, hidroxi, amino, cicloalquilo, carboxi, halo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo o amino monosustituido (-NRR' en donde R es hidrógeno y R' es acilo de hidrógeno o sulfonilo) . Preferiblemente, R1 es 3, 5-dihidroxifenilo; 3- (-NHCONHCH3) -fenilo; 3- (- NHCONHCH2CH3 ) -fenilo; 3- ( 3-hidroxifenil-NHCONH- ) fenilo; 3-hidroxi-5-metoxicarbonil-fenilo; 3-hidroxi-4-metoxifenilo; 3- ( 3-metoxifenil-NHCONH- ) fenilo; 3- ( -metoxicarbonilfenil- NHCONH- ) fenilo; 4-carboxi-2-hidroxifenilo; 4-hidroxifenilo; 3-carboxifenilo; 4-fluoro-3-hidroxifenilo; 3-metoxifenilo; 3-CONH2fenilo; 3-hidroxi-4-metilfenilo; 4- (4-fluorofenilsulfonil ) -aminofenilo; 4- ( 4-metilfenilsulfonil ) -aminofenilo; 3-S02NH2fenilo; fenilo; 4-metilsulfonilaminofenilo; 3-hidroxi-4-metoxicarbonilfenilo; 4-etilcarbonilaminofenilo; 3-metilfenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 3-cianofenilo; 4-acetilaminofenilo; 3-hidroxifenilo; 3-metoxicarbonilfenilo; 3-hidroxi-4-acetilfenilo; 4- [4-metoxifenilNHCSNH-] fenilo; 4- [3-metoxifenilNHCSNH-] fenilo; 2, 6-diclorofenilsulfonil-aminofenilo; 4- [etilNHCSNH-] fenilo; 3- [3, 5-diclorofenilNHCSNH-] fenilo; 4- [2-trifluorometilfenil- sulfonilamino] ] fenilo; 4- [-NHC0NHCH3] fenilo; 4-[- NHCONHCH2CH3] fenilo; 4- [-NHC0NHpiridin-4-il] fenilo; 4-metilcarbonilaminofenilo; 4 -ciclopropilcarbonilamino-fenilo; 3-F-4-hidroxifenilo; 4- (etilaminocarbonil ) fenilo; 4-(piridin-4 -ilaminocarbonil ) -fenilo; 3-metilcarbonilamino-fenilo ; 4- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilcarbonilamino) fenilo; 4-aminofenilo; 4- ( 3-dimetilaminofenil-carbonilamino) fenilo; 4- (ciclopentilcarbonilamino) -fenilo; 4- ( terc-butilcarbonilamino) -fenilo; 4- (2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilcarbonilamino) fenilo; 4- (2-isopropilaminocarbonil ) -fenilo; 4- (3, 54-diClfenilNHCSNH-) fenilo; 4- (4-terc-butilfenilcarbonil-amino) fenilo; 4- (ciclohexilcarbonil-amino) fenilo; 4- (3-CF3fenilcarbonil-amino) fenilo; 4- (4-OCF3fenilcarbonil-amino) fenilo; o 4- ( 4-fluorofenilsulfonil-amino) fenilo. (2) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (a), (b), (c) y (d) , (i) y (ii) precedentes y grupos contenidos en la presente, en un grupo de compuesto, en un grupo de compuestos R1 es heteroarilo, preferiblemente pirazolilo, indazolilo, indolilo, piridinilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, azaindazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o benzoxazolilo, preferiblemente pirazol-3-ilo, sustituido por Ra, Rb o Rc en donde Ra y Rb son hidrógeno y Rc es hidrógeno, ciano, acilo, ureido, tioureido, alcoxicarbonilo, alcoxi, hidroxi, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,- heteroarilo opcionalmente sustituido, carboxi, halo, aminocarbonilo, alquilo, haloalquilo o amino monosustituido (-NRR' en donde R es hidrógeno y R' es acilo de hidrógeno o sulfonilo) . Preferiblemente, Rc es hidrógeno, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, hidroxi, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, aminocarbonilo, alquilo o haloalquilo. Preferiblemente R1 es pirazol-5-ilo; pirazol-3-ilo; indazol-6-ilo; indol-6-ilo; 3-ciclopropilpirazol-5-ilo; 2-aminopiridin-5-ilo; indazol-3-ilo; indol-4-ilo; 4-fluoroindazol-3-ilo; piridin-3-ilo; pirazol-4-ilo; 6-aminopiridin-2-ilo; l-metilpirazol-3-ilo; 3-ciclopropilpirazol-5-ilo; 3-metilisotiazol-5-ilo; 5-metilpirazol-3-ilo; 3-furan-2-ilpirazol-5-ilo; 3-metilpirazol-5-ilo; 3-isopropilpirazol-5-ilo; 3-tiofen-2-ilpirazol-5-ilo; 1, 2, 4-triazol-3-ilo; 5-hidroxipiridin-3-ilo; 5-metil-l , 2 , 4-triazol-3-ilo; 7-azaindazol-3-ilo; 1-metilindazol-3-ilo; 2-hidroxipiridin-5-ilo; 3-hidroxipirazol-5-ilo; l-ciclopropilmetil-indazol-3-ilo; 4-cianopirazol-5-ilo; l-metilpirazol-5-ilo; 4-etoxicarbonilpirazol-5-ilo; 3-aminopirazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; 1 , 3-tiazol-2-ilo; 3-terc-butilpirazol-5-ilo; 5-trifluorometilindazol-3-ilo; 3-ciclohexilpirazol-5-ilo; isoxazol-3-ilo; 2-aminopirimidin-4- ilo; 6-metoxipiridin-3-ilo; lH-indazol-4-ilo; 1-metilpirazol-4-ilo; pirimidin-2-ilo; 1- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) pirazol-3-ilpirimidin-4-ilo; 3- (metilaminocarbonil ) -pirazol-5-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; 3- ( ciclopropilamino-carbonil) -pirazol-5-ilo; piridazin-3-ilo; 3-etoxicarbonilpirazol-5-ilo; 1- (morfolin-4-ilcarbonil ) -pirazol-4-ilo; 1 , 3-benzoxazol-6-ilo ; o 1- (piridin-4-ilaminocarbonil ) -pirazol-4-ilo. (3) Con las realizaciones A, B, (I), (II), (III), (IV), (V), (a), (b), (c) y (d) , (i) y (ii) y (1) y (2) precedentes y grupos contenidos en la presente, en un grupo de compuesto, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, halo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo en donde el anillo aliciclico o aromático en R4 está opcionalmente sustituido por Rf en donde Rf es alquilo, halo o alcoxi y R5 es hidrógeno, alquilo, halo, hidroxilo o hidroxialquilo; preferiblemente R4 y R5 son hidrógeno.
Esquema sintético general Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante los métodos descritos en los esquemas de reacción que figuran a continuación.
Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos se encuentran disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co . , (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse y varias modificaciones a estos esquemas podrán realizarse y sugerirse al experto en la técnica que se haya remitido a esta divulgación. Los materiales de partida y los intermediarios y los productos finales de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales incluyendo, a modo no taxativo, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectros.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se producen a presión atmosférica sobre un rango de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C y aun más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20°C.
Los compuestos de Fórmula (I) en donde Z1 es -N-, X es -NH- y otros grupos son tal como se definen en el Compendio de la invención pueden prepararse como se describe en Esquema A que figura a continuación.
Esquema A (I) El tratamiento de un compuesto de bencimidazol de fórmula 1 en donde Hal es un grupo halo tal como cloro o bromo, con un compuesto de fórmula 2 en donde LG es un grupo adecuado saliente tal como halo bajo condiciones de reacción de sustitución nucleófila proporciona un compuesto de fórmula 3. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base no nucleófila tal como DIPEA, piridina y similares en un disolvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano y similares.
Los compuestos de fórmula 1 y 2 se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, compuestos de fórmula 1 tales como 2-clorobencimidazol , 2-cloro-5-metoxibencimidazol, 2, 5-dicloro-lH-benzoimidazol, 2-cloro-5, 6-dimetilbencimidazol , 2-cloro-5-nitro-lH-l , 3-bencimidazol, 5-bromo-2-cloro-lH-l, 3-bencimidazol, 2-cloro-5-(trifluorometil) bencimidazol , 2-cloro-4,5-dimetilbencimidazol, 2-cloro-5-fluorobencimidazol, 2-cloro-3H-benzoimidazol-5-carbonitrilo, cloruro de 2-cloro-lH-bencimidazol-5-sulfonilo, 2-cloro-6-yodo-lH-benzoimidazol y 2-cloro-4-metil-lH-benzoimidazol se encuentran disponibles comercialmente. Los compuestos de fórmula 2 tales como 2,4-dicloro-6-alquil-l , 3, 5-triazina pueden prepararse haciendo reaccionar 2 , 4 , 6-tricloro-l , 3 , 5-triazina disponible comercialmente con RMgX en donde R es un grupo alquilo. Los compuestos de fórmula 2 tales como 2 , 4-dicloro-6-metilpirimidina, 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, 4-cloro-2-picolina, 2-anilino-4-cloro-6-metilpirimidina, 4,6-dicloro-2-metilpirimidina, 4-cloro-2-metilpirimidina, 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina, NI- ( -cloro-6-metilpirimidin-2-il ) -2,2- dimetilpropanamida, N-bencil-4-cloro-6-metilpirimidin-2-amina, 4-cloro-6-metilpiridin-2-amina, 4-cloro-2,6-dimetilpiridina, 4-cloro-6-metilpirimidina, 4-cloro-2-isopropil-6-metilpirimidina, 4-cloro-2-metilpiridina clorhidrato, 4-cloro-2-metil-6-trifluorometilpirimidina, 4-cloro-N- (4-clorofenil) -6-metil-2-pirimidinamina, 4-cloro-6-etil-2-metilpirimidina, 4-amino-6-cloro-2-metilpirimidina, 4- (N, N-dimetilamino) -6-cloro-2-metilpirimidina , N- (4-cloro-6-metilpirimidin-2-il ) -N-metilo, 4-cloro-n, 6-dimetil-2-pirimidinamina, 4-cloro-N, N-6-trimetil-2-pirimidinamina, 2,4-dicloro-6-picolina, 4-cloro-6-metil-2-propilpirimidina, 4-cloro-6-metil-2-trifluorometilpirimidina, 4, 5-dicloro-2-metilpiridina, 4-cloro-5-yodo-2-metil-pirimidina, 4-cloro-5-etil-2-metilpirimidina, 4-cloro-2 , 5-dimetilpirimidina, (4-cloro-6-metilpiridin-2-il) metanamina, 4-cloro-5-fluoro-2-metilpirimidina, 3, 4-dicloro-2-picolina, 5-bromo-4-cloro-2-picolina, 4-cloro-5-fluoro-2-metilpiridina, 4 , 5-dicloro-6-metilpirimidina, 6-cloro-N-2-dimetil-4-pirimidinamina y 2- [( 6-cloro-2-metil-4-pirimidinil ) amino] -1-etanol se encuentran disponibles comercialmente . Los compuestos de fórmula 1 en donde R3 y R4 son halógeno tal como fluoro pueden prepararse como se describe en Ejemplo de Trabajo 2 que figura más adelante .
El tratamiento del compuesto de fórmula 3 con un compuesto amino de fórmula 4 proporciona entonces un compuesto de fórmula (I). La reacción se lleva a cabo en un disolvente de alto punto de ebullición tal como DMSO y similares y tras el calentamiento. Los compuestos de fórmula 4 tales como 2-aminopiridina , 5-aminopirazol , 3,4-dihidroxianilina , 3-hidroxianilina, 3-hidroxi-4-metoxianilina , 6-aminoindazol , 5-aminoindol , 3-amino-4-fluoroindazol , 3-carboxianilina, 3-aminoisoxazol , 4-fluoro-3-hidroxianilina, 3-metoxianilina, 3-hidroxi-4-metilanilina, 2 , 6-diaminopiridina, l-metil-3-aminopirazol y 5-amino-3-ciclopropilpirazól se encuentran disponibles comercialmente . Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de Fórmula (I) mediante métodos bien conocidos en la técnica. Algunas de dichas transformaciones se describen más adelante.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es arilo, heteroarilo o ciano puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de Fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es bromo, yodo o triflato. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es halo con un ácido aril o heteroarilborónico o ésteres aril o heteroarilborónicos empleando un catalizador de metal de transición tal como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4 con un ligando apropiado tal como RuPhos o X-Phos proporciona un compuesto de fórmula (I) sustituido por un grupo arilo o heteroarilo. El tratamiento con CuCN proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es ciano. El grupo ciano puede hidrolizarse para proporcionar un grupo carboxi que puede convertirse en varios derivados de carboxi tales como alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroximetilo y alcoximetilo, mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, aminocarbonilo y alcoxicarbonilo pueden prepararse mediante acoplamiento con alcoholes y aminas en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDCI o DCC y una base de amina tal como base de Hunig o TEA.
De forma alternativa, un compuesto de fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es halo puede convertirse en ácido borónico o derivado de éster y luego puede hacerse reaccionar con haluro de arilo o heteroarilo bajo condiciones que se describieron anteriormente para proporcionar un correspondiente compuesto de Fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es un anillo arilo o heteroarilo. El derivado de éster borónico de fórmula (I) también puede hacerse reaccionar con un alcohol, fenol o amidas primarias o secundarias para probar un correspondiente compuesto de Fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es un grupo alcoxi, ariloxi o acilamino, respectivamente. El éster borónico también puede hacerse reaccionar con un peróxido tal como peróxido de hidrógeno para proporcionar un correspondiente compuesto de Fórmula (I) sustituido por un grupo hidroxilo que luego puede convertirse en grupos hidroxialcoxi , aralquiloxi, heteroaralcoxi o heterociclilalcoxi utilizando métodos bien conocidos en la técnica .
Los compuestos de Fórmula (I) en donde R3 y/o R4 es amino, amino mono o disustituido y acilamino pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 o R4 es halo con una fuente de Pd(0) y benzofenona imina para proporcionar el aducto de imina que tras la hidrólisis del grupo imina proporciona el correspondiente compuesto de amina . El tratamiento de amina con un tionilcloruro o haluro de ácido sustituido puede proporcionar compuestos de Fórmula (I) que tienen el grupo sulfonilamino o acilamino, respectivamente. Pueden prepararse aminas sustituidas por arilo o heteroarilo haciendo reaccionar el compuesto de amina con haluro de arilo o heteroarilo en presencia de un catalizador de metal de transición tal como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4 con un ligando apropiado tal como RuPhos o X-Phos.
Los compuestos de Fórmula (I) en donde Z1 es -N-, X es -NH- u -0- y otros grupos son tal como se definen en el Compendio de la invención pueden prepararse como se describe en el Esquema B que figura a continuación.
Esquema B (i) El tratamiento de un compuesto de bencimidazol de fórmula 1 en donde Hal es un grupo halo tal como cloro o bromo, con un compuesto de fórmula 5 en donde X es -NH- u -0-bajo condiciones de reacción de sustitución nucleófila proporciona un compuesto de fórmula 6. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base no nucleófila tal como DIPEA, piridina y similares o una base inorgánica tal como carbonato de cesio y similares, en un disolvente orgánico adecuado tal como un disolvente alcohólico y similares.
Los compuestos de fórmula 1 y 5 se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. El tratamiento del compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 2 en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio en un disolvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano proporciona entonces un compuesto de fórmula (I) .
Los compuestos de Fórmula (I) en donde Z1 es -CH-, X es -NH- u -0- y otros grupos son tal como se definen en el Compendio de la invención pueden prepararse como se describe en Esquema C que figura a continuación.
Esquema C La adición nucleófila mediada por base del haluro de indol de fórmula 8 con un compuesto de fórmula 2 proporciona un compuesto de fórmula 9. De forma alternativa, un compuesto 9 puede prepararse mediante adición de ácido borónico de fórmula 7, en donde R2 es tal como se define en el Compendio de la invención, a un compuesto 8 en presencia de acetato de cobre y una base de amina (ver Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2005054631). Un compuesto 9 puede convertirse en un compuesto de Fórmula (I) haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula 10 en donde R1 y X son tal como se definen en el Compendio, bajo condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base no nucleófila tal como DIPEA, piridina y similares o una base inorgánica tal como carbonato de cesio y similares, en un disolvente orgánico adecuado tal como un disolvente alcohólico y similares. De forma alternativa, la reacción puede emplear amina 4 y un catalizador de metal de transición tal como Pd(OAc)2, Pd2Ídba)3 o Pd(PPh3)4 con un ligando apropiado tal como RuPhos o X-Phos.
Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores de quinasa, específicamente inhibidores de PIK quinasa, más específicamente, inhibidores de mTOR y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de cánceres tales como mama, pulmón, riñon, cerebro, ovario, colon, cervical, de endometrio, próstata, hígado, tiroides, tracto GI, sangre y linfoma y otras enfermedades tales como síndromes de hamartoma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.
Prueba La actividad inhibitoria de mTOR de los compuestos de la presente invención puede probarse utilizando el ensayo in vitro descrito en Ejemplo Biológico 1 que figura más adelante .
Administración y composición farmacéutica En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que presentan una utilidad similar. Las cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de Fórmula (I) pueden abarcar desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente por dia, que pueden administrarse en dosis única o múltiple. Preferiblemente, el nivel de dosificación será aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 250 mg/kg por dia; más preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/kg por día, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg por día o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Dentro de este rango la dosificación puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 o aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg por día.
Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente aproximadamente 1,0, 5, 0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo. La cantidad efectiva del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración y otros factores.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma de administración preferida es oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles u otras composiciones adecuadas.
La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran una biodisponibilidad insuficiente en base al principio de que la biodisponibilidad puede aumentar mediante el aumento del área de superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el rango de tamaño de 10 a 1.000 nm en la que el material activo está sostenido sobre una matriz macromoléculas reticulada. La Patente de los Estados Unidos No. 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia del fármaco se pulveriza hasta obtener nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para proporcionar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad excepcionalmente alta.
En general, las composiciones están compuestas por un compuesto de fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, favorecen la administración y no afectan de forma adversa el beneficio terapéutico del compuesto de fórmula (I). Dicho excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso y que está disponible para un experto en la técnica.
Excipientes sólidos farmacéuticos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, caliza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol , agua, etanol y varios aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed. , 1990) .
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango total empleado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, sobre una base de porcentaje en peso (% p) , entre aproximadamente 0,01-99, 99% p de un compuesto de fórmula (I) en base a la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto se encuentra presente en un nivel de aproximadamente 1-80% p.
E emplos Las siguientes preparaciones de compuestos de Fórmula (I) e intermediarios (Referencias) se proporcionan para permitir a los expertos en la técnica a comprender más claramente y poner en práctica la presente invención. Las mismas no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma.
Ejemplo 1 Síntesis de 1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-pirimin-2-il-lH-benzo [d] imidazol-2-amina Etapa 1 A una solución de 2, 4, 6-tricloro-l, 3, 5-triazina (20,4 g, 111 mmol) en DCM (221 mL) a 0°C, se agregó una solución de bromuro de metilmagnesio (3M) en éter (36,9 mL, 111 mmol) lentamente durante 15 minutos a 0°C. La mezcla resultante se volvió de color amarillo brillante y se entibió lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. La solución se agitó durante toda la noche y luego se agregó agua y se agitó durante 5 minutos - exotermia leve. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación que contenia agua y la capa acuosa se lavó con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2, 4-dicloro-6-metil-l, 3, 5-triazina (16,1 gramos, 89% de rendimiento). Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 2, 4-dicloro-6-metil-l, 3, 5-triazina (8,2 g, 50 mmol) y 2-cloro-lH-benzo [d] imidazol (7,6 g, 50 mmol) en THF (152 mi, 50 mmol) se agregó base de Hunig (9,6 mi, 55 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción luego se concentró y purificó mediante PLC (100% DCM a 40% 90:10:1 DCM : MeOH : NH4OH) para proporcionar 2-cloro-l- (4-cloro-6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il) -??-benzo [d] imidazol eluido con 100% DCM (10,2 g, 73% de rendimiento).
Etapa 3 A 2-cloro-l- ( 4-cloro-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol (4,7 g, 17 mmol) en un matraz de fondo redondo se agregó amoniaco en MeOH (7 N) (7,2 mi, 50 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 10 minutos y luego se concentró hasta obtener un sólido blanco. El sólido luego se trituró con eOH y se filtró a través de un filtro de membrana para proporcionar 4-(2-cloro-??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-amina (3,2 gramos) . El filtrado liquido se concentró y el proceso de trituración / filtración se repitió para proporcionar 700 mg del compuesto limpio (89% de rendimiento) .
Etapa 4 Una solución de 4- (2-cloro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-amina (0,058 g, 0,22 mmol) y 2-aminopiridina (0,021 g, 0,22 mmol), disuelto en DMSO (1,1 mi, 0,22 mmol) se calentó hasta alcanzar 135°C durante 25 minutos en el microondas. El producto bruto resultante se transfirió directamente a un tubo de muestra de HPLC y la mezcla bruta se purificó mediante HPLC y al producto se le retiró la base libre con bicarbonato acuoso para proporcionar 1- ( 4-amino-6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-pirimidin-2-il-lH-benzo [d] imidazol-2-amina como un sólido (5,9 mg, 8,3% de rendimiento) . LCMS (modificador de ácido fórmico, ESI) m/z: 318,3 (M+l); ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,12 - 3,21 (s, 3 H) ; 7,05 (dd, J = 7,34 Hz, 1 H) ; 7,13 (dd, 1 H) ; 7,23 (dd, 1 H); 7,35 - 7,47 (m, 3 H) ; 7,91 - 8,04 (m, 3 H) ; 8,15 (s, 1 H) ; 8,58 (dd, J = 8, 07, 0, 54 Hz, 1 H) ; 11, 67 - 11, 89 (m, 1 H) .
Ejemplo 2 Síntesis de 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -5, 6-difluoro-N- (lH-pirazol-5-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-amina «sal de TFA Etapa 1 Un vial sellable se cargó con 1 , 2-diamino-4 , 5-difluorobenceno (66,4 mg, 461 µ?a??) , THF (1 mL) , luego 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (112 mg, 691 mol). La mezcla de reacción resultante se mantuvo a TA durante 18 h. La solución se absorbió en un cartucho de carga de 5 g de sílice y se pasó a través de una columna de gel de sílice Redi-Sep® precargada (12 g) utilizando un gradiente de 1% de MeOH en CH2C12 a 10% de MeOH en CH2C12 para proporcionar 5, 6-difluoro-??-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -ona como un sólido incoloro, que se contaminó con biproductos de CDI. El sólido se transfirió a un vial y se agregó oxicloruro de fósforo (1,265 mL, 13,82 mmol) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90°C durante 18 h y luego se concentró para purificarse mediante MPLC (CombiFlash Companion Teledyne Isco) . El residuo bruto se recogió en CH2C12 mínimo y se absorbió en un cartucho de carga de 5 g de sílice y se pasó a través de una columna de gel de sílice Redi-Sep® precargada (12 g) utilizando un gradiente de 2% EtOAc en hexanos a 90% EtOAc en hexanos para proporcionar 2-cloro-5 , 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol (49,0 mg, 56,4% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Etapa 2 A un matraz cargado con 2-cloro-5, 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol (49 mg, 260 µp???) se agregó 2 , 4-dicloro-6-metil-1, 3, 5-triazina (43 mg, 260 pmol), 1,4-dioxano (15 mL, 0,4 M) y luego N, N-diisopropiletilamina (68 µ?, 390 µp???). La mezcla de reacción se mantuvo a 35°C durante 18 h y luego se concentró para purificarse mediante MPLC (CombiFlash Companion Teledyne Isco) . El residuo bruto se recogió en CH2CI2 mínimo y se absorbió en un cartucho de carga de 25 g de sílice y se pasó a través de una columna de gel de sílice Redi-Sep® precargada (80 g) utilizando un gradiente de 1% de eOH en CH2C12 a 10% de eOH en CH2C12 para proporcionar 2-cloro-1- ( 4-cloro-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol (29 mg, 35% de rendimiento) como un sólido incoloro .
Etapa 3 A un matraz cargado con 2-cloro-l- (4-cloro-6-metil-1,3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol (29,0 mg, 92 pmol) se agregó CH2C12 (0,5 mL) y luego amoníaco en MeOH, 7N (1311 µ?, 9174 µp???) . La mezcla de reacción se mantuvo a TA durante 30 min, luego se concentró. El residuo se transfirió a un recipiente de reacción para microondas y se agregó 5-aminopirazol (7,6 mg, 92 µp???), y luego 2-butanol (1,8 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 130°C en el microondas (Biotage Initiator) durante 10 min. La mezcla de reacción bruta se diluyó con MeOH/DMSO mínimo y se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson: 5-90% (0,1% TFA en CH3CN) en H20 durante 15 min) . Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron para proporcionar 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3 , 5-triazin-2-il) -5, 6-difluoro-N- ( lH-pirazol-5-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina 2 , 2 , 2-trifluoroacetato (21 mg, 50% de rendimiento) como un sólido incoloro. LCMS (modificador de ácido fórmico, ESI) m/z: 344,2 (M+l); 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 2,46 (s, 3 H) ; 6,77 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J = 10, 95, 7, 63 Hz, 1 H) ; 7,59 - 7,65 (m, J = 18,19 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J = 2,25 Hz, 1 H) ; 8,03 (s, 1 H) ; 8,21 (s, 1 H); 8,62 (dd, J = 11,88, 7,97 Hz, 1 H) ; 11,69 (s, 1 H) .
Ejemplo 3 Síntesis de 1- ( 4-amino-6-metil-1 , 3 , 5-triazin-2-il ) -N- ( lH-pirazol-5-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-amina A un recipiente de microondas cargado con 4-(2-cloro-??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-amina (-770 mg, 2954 µ?????) y 5-aminopirazol (295 mg, 3545 µp???) se agregó 2-butanol (10 mL) . El recipiente de reacción se selló y se calentó en el microondas (Biotage Initiator) a 135°C durante 10 min. Después de enfriarse, un sólido blanco se precipitó de la reacción. El sólido se recogió mediante filtración al vacio y luego se suspendió en isopropanol (IPA) (5 mL) :NaHC03 acuoso saturado (5 mL) 1:1 y se agitó durante 18 h a TA bajo flujo de nitrógeno positivo. La suspensión luego se calentó a 60°C durante 2 h (hasta que cesó el desprendimiento de gas) . La mezcla de reacción se enfrió y el sólido suspendido se recogió mediante filtración al vacio, lavando con agua (5 mL) e IPA (10 mL) . El sólido adicionalmente se secó a presión reducida para proporcionar 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (lH-pirazol-5-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-amina (626, 0 mg, 69,0% de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS (modificador de ácido fórmico, ESI) m/z: 308,4 (M+l); 1H NMR (400 MHz , D SO-d6) d ppm 2,46 (s, 3 H) ; 6,82 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) ; 7,06 - 7,13 (m, 1 H) ; 7,18 - 7,24 (m, 1 H) ; 7,38 (d, J = 7,14 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J = 2,05 Hz, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H) ; 8,07 (s, 1 H) ; 8, 50 - 8,66 (m, 1 H) ; 11,61 (s, 1 H) ; 12,37 (s, 1 H) .
Ejemplo 4 Síntesis de 3- (1- (2-cloro-6-metilpirimidin-4-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-iloxi ) fenol Etapa 1 Se agregó carbonato de cesio (2,11 g, 6,60 mmol) a una solución de 2-cloro-benzoimidazol (0,500 g, 3,32 mmol) y 3-metoxifenol (3,32 g, 2,81 mL, 26,3 mmol) en isopropanol (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 17 h y luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio 2,0 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido blancuzco. La trituración con acetato de etilo y la filtración proporcionaron 2- (3-metoxifenoxi) -??-benzo [d] imidazol como un sólido blanco.
Etapa 2 Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,025 g, 1,04 mmol) a una solución de 2- (3- metoxifenoxi ) -??-benzo [d] imidazol (0,0,250 g, 1,04 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) . Se agregó 4 , 6-dicloro-2-metilpirimidina (0,161 g, 0,989 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó solución de cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y- se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido marrón. Este sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-100% 90%DCM/10%MeOH/l%NH4OH - DCM) para proporcionar 1- (6-cloro-2-metilpirimidin-4-il) -2- (3- i metoxifenoxi ) -??-benzo [d] imidazol como un sólido blanco.
Ejemplo 5 Síntesis de 4- (2- ( 3-metoxifenoxi ) -??-benzo [d] imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-2-amina Se cargó un tubo resellable con 1- (2-cloro-6-metilpirimidin-4-il) -2- ( 3-metoxifenoxi) -lH-benzo [d] imidazol (0,100 g, 0,270 mmol) e hidróxido de amonio (0,48 g, 0,53 mL, 14,0 mmol) . El tubo se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta proporcionar un aceite y luego se diluyó con MeOH (3 mi) . La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson: 10-90% (0,1% TFA en MeCN) en agua durante 20 min) . La fracción limpia se combinó y se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 de 2g. Se pasó MeOH (10 mL) a través de la columna y se descartó. La columna se lavó con NH3 (solución de MeOH 2N, 20 mL) . El filtrado se concentró, se trituró con éter dietilico y se filtró para proporcionar 4- (2- ( 3-metoxifenoxi ) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-metilpirimidin-2-amina como un sólido blancuzco. MS (MH+) 348, 2; Calculado 347, 37 para Ci9Hi7N502; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,34 (s, 3 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 6,84 - 6,87 (m, 1 H) ; 6,90 - 6, 95 (m, 2 H) ; 6,98 (d, J = 0,29 Hz, 1 H) ; 7,02 - 7,05 (m, 1 H) ; 7,10 (d, J = 2,25 Hz, 1 H) ; 7,21 - 7,24 (m, 2 H) ; 7,44 - 7,47 (m, 1 H) ; 8,17 - 8,20 (m, 1 H) .
Ejemplo 6 Síntesis de 3- (1- (2-amino-6-metilpirimidin-4-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-iloxi) fenol Una solución de 4- (2- (3-metoxifenoxi) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-metil-pirimidin-2-amina (0,025 g, 0,072 mmol) en diclorometano (2 mL) se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó tribromuro de boro (1,0 M en DC , 0,018 g, 0,072 mL, 0,072 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas' y se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta proporcionar un aceite y luego se diluyó con MeOH (3 mi). La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson: 10-90% (0,1% TFA en MeCN) en agua durante 20 min) . La fracción limpia se combinó y se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 de 2g. -Se pasó MeOH (10 mL) a través de la columna y se descartó. La columna se lavó con NH3 (solución de MeOH 2N, 20 mL) . El filtrado se concentró, se trituró con éter dietilico y se filtró para proporcionar 3- (1- (2-amino-6-metilpirimidin-4-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-iloxi ) fenol como un sólido blancuzco. MS (MH+) 334,2; Calculado 333,34 para ??8?15 5?2; 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2,33 (s, 3 H) ; 6, 70 - 6, 74 (m, 1 H ; ) 6,83 -6,88 (m, 2 H) ; 6,94 (d, J = 0,29 Hz, 1 H; ) 6,96 (s, 2 H) ; 7,20 - 7,25 (m, 2 H) ; 7,44 - 7,47 (m, 1 H) ; 8,16 - 8,20 (m, 1 H) ; 9, 86 (s, 1 H) .
Ejemplo 7 Síntesis de metil 1- ( -amino-6-metil-l , 3 , 5-triazin-2- il) -2- ( 3-metoxifenilamino) -IH-benzo [d] imidazol-5-carboxilato Etapa 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se disolvió metil 3, 4-diaminobenzoato (1,00 g, 6,02 mmol) en THF (6,00 mL) y después de agregar 3-metoxifenil isotiocianato (0,994 g, 6,02 mmol) la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas. Se agregaron HATU (2,75 g, 7,22 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,09 mL, 12,0 mmol) y se continuó agitando. Después de 3 horas el producto bruto metil 2- (3-metoxifenilamino) -IH-benzo [d] imidazol-5-carboxilato se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 En un tubo sellado de 20 mL se disolvió metil 2- (3-metoxifenilamino) -IH-benzo [d] imidazol-5-carboxilato (0,750 g, 2,52 mmol) en THF (4,00 mL) . Se agregaron 2, 4-dicloro-6-metil-1, 3, 5-triazina (0,414 g, 2,52 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,879 mL, 5,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 24 horas. Se agregó amoniaco, 2,0 M en metanol (1,26 mL, 2,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se redujo la concentración de la mezcla de reacción y se purificó utilizando cromatografía de fase inversa Gilson. El eluyente se extrajo y colocó en diclorometano, se lavó con carbonato de sodio, H2O, se secó con Na2S0 , se filtró a través de embudo con frita y se concentró para proporcionar metil 3- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2- (3-metoxifenilamino) -3H-benzo [d] imidazol-5-carboxilato como un sólido amarillo claro. MS [M+H] = 406,0; Calculado 405,4 para C2oHi9N703.
Ejemplo 8 Síntesis de ( 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( 3-metoxifenilamino) -lH-benzo [d] imidazol-5-il ) metanol Etapa 1 En un tubo sellado de 20 mL se disolvió metil 2- (3-metoxifenilamino) -??-benzo [d] imidazol-5-carboxilato (0,300 g, 1,009 mmol) en THF (2,00 mL) . La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se agregó hidruro de aluminio y litio (0,191 g, 5,045 mmol) y se continuó agitando a 0°C durante 2 horas y luego la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una mezcla de hielo y cloruro de amonio saturado. Se precipitó un sólido gris que se filtró a través de una almohadilla de celite. El producto se extrajo y colocó en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron con Na2S04, se filtraron a través de embudo con frita y se redujo la concentración. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 0-100% CH2Cl2:MeOH (90: 10) /CH2C12 proporcionó (2- ( 3-metoxifenilamino) -??-benzo [d] imidazol-5-il ) metanol (0,130 g) como un sólido amarronado .
Etapa 2 En un tubo sellado de 20 mL se disolvió (2- (3-metoxifenilamino) -??-benzo [d] imidazol-5-il)metanol (0,130 g, 0,483 mmol) en THF (4,00 mL) y se agregó 2, 4-dicloro-6-metil-1, 3, 5-triazina (87 mg, 531 µp???) . La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 24 horas. Se agregó amoníaco, 2,0 en metanol (0,241 mL, 0,483 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa Gilson. El eluyente se extrajo y colocó en diclorometano, se lavó con carbonato de sodio, H20, se secó sobre Na2S04, se filtró a través de embudo con frita y se redujo la concentró para proporcionar una mezcla de regioisómeros que se separaron mediante HPLC prep. para proporcionar ( 1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -2- ( 3-metoxifenilamino) -1H-benzo f d] imidazol-5-il) metanol como un sólido amarillo claro. MS [M+H] = 378,0; Calculado 377, 4 para C19Hi9N702.
Ejemplo 9 Síntesis de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -6- (2-metilpiridin-4-il) -N- ( lH-pirazol-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina 2 , 2 , 2-trifluoroacetato y l-(4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -5- (2-metilpiridin-4-il) -N- ( lH-pirazol-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-amina 2,2,2-trifluoroacetato Etapa 1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2, utilizando dioxano como el disolvente y 5-bromo-2-cloro-lH-benzo [d] imidazol para hacer 6-bromo-2-cloro-l- ( 4-cloro-6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol y 5-bromo-2-cloro-1- (4-cloro-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol (2,86 g, 41% de rendimiento) como una mezcla 1:1 de regioisómeros .
Etapa 2 A una solución de 6-bromo-2-cloro-l- (4-clorc—6-metil-1 , 3 , 5-triazin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol y 5-bromo-2-cloro-l- ( 4-cloro-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol como una mezcla 1:1 de regioisómeros (2,86 g, 8 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se agregó metilamina, solución 2,0 M en THF (8 mL, 1,59 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 4- ( 6-bromo-2-cloro-??-benzo [d] imidazol-l-il ) -N, 6-dimetil-l, 3, 5-triazin-2-amina y 4- ( 5-bromo-2-cloro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -N, 6-dimetil-1, 3, 5-triazin-2-amina (2,542 g, 90% de rendimiento).
Etapa 3 A un recipiente de microondas cargado con 4- ( 6-bromo-2-cloro-??-benzo [d] imidazol-l-il) -N, 6-dimetil-l, 3, 5-triazin-2-amina y 4- ( 5-bromo-2-cloro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -N, 6-dimetil-1 , 3, 5-triazin-2-amina como una mezcla 1:1 de regioisómeros (2,542 g, 7,2 mmol) y 3-aminopirazol (0,597 mL, 7,2 mmol) se agregó 2-butanol (36 mL) . El recipiente de reacción se selló y se calentó en el microondas (Biotage Initiator) a 100°C durante 15 min. El sólido se recogió mediante filtración al vacio para proporcionar 6-bromo-l- ( 4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N- ( lH-pirazol-3-il ) -lH-benzo [d] imidazol-2-amina clorhidrato puro y 5-bromo-l- (4- metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N- ( lH-pirazol-3-il ) -IH-benzo [d] imidazol-2-amina clorhidrato (3,00 g, 96% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 4 A un recipiente sellable cargado con 6-bromo-l- ( 4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N- ( lH-pirazol-3-il ) -IH-benzo [d] imidazol-2-amina clorhidrato y 5-bromo-l- ( 4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N- ( lH-pirazol-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina clorhidrato como una mezcla 1:1 de regioisómeros (200 mg, 4,58 mmol), 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (37,4 mg, 46 µ?t???) y ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico (157 mg, 1,15 mmol) se agregó 1,4-dioxano (2,3 mL) y luego carbonato de sodio (194 mg, 1,83 mmol) como una solución 2 M en agua. El recipiente de reacción se selló y se calentó en una placa caliente a 80°C durante .16 h. El material bruto se filtró a través de Celite lavando con metanol (20 mL) . El filtrado se concentró y se diluyó con MeOH/DMSO mínimo y se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson: 5-90% (0,1% TFA en CH3CN) en H2O durante 15 min) . Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron para proporcionar 1- ( 4-metil-6-(metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -6- (2-metilpiridin-4-il) -N-(lH-pirazol-3-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-amina 2,2,2-trifluoroacetato y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2- il) -5- (2-metilpiridin-4-il) -N- (lH-pirazol-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina 2 , 2 , 2-trifluoroacetato (4,5 mg, 5% de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS (modificador de ácido fórmico, ESI) m/z: 413,4 (M+l). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,64 - 2,82 (m, 3 H) ; 2,86 - 3,12 (m, 3 H) ; 3,57 (s, 1 H) ; 6, 76 - 6,95 (m, 1 H) ; 7,57 (d, J = 7,92 Hz, 1 H) ; 7, 67 - 8, 49 (m, 5 H) ; 8, 52 - 8,92 (m, 3 H) ; 9,09 (br s, 1 H) ; 11, 58 - 12, 21 (m, 1 H) .
Ejemplo 10 Síntesis de 4- (2- (lH-pirazol-3-ilamino) -1- (4-metil-6-(metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-6-il ) -N-metilbenzamida 2 , 2 , 2-trifluoroacetato y 4- (2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-5-il ) -N-metilbenzamida 2,2,2-trifluoroacetato Etapa 1 Siguiendo el procedimiento Ejemplo 9, Etapa 4, utilizando ácido 4- (metilcarbamoil ) fenilborónico en lugar de ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico se obtuvo 4- (2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-6-il ) -N-metilbenzamida 2,2,2-trifluoroacetato y 4- (2- (lH-pirazol-3-ilamino) -1- (4-metil-6- (met i lamino) -l,3,5-triazin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-5-il ) -N-metilbenzamida 2, 2, 2-trifluoroacetato (15 mg, 5,7% de rendimiento) . LCMS (modificador de ácido trifluoroacético, ESI) m/z: 455, 0 (M+l) . 1H N R (400 MHz, DMSO-CÍ6) d ppm 2,81 (br s, 3 H) ; 2,91 - 3,16 (m, 4 H); 6,74 - 6, 90 (m, 1 H) ; 7,52 (br. s., 1 H) ; 7,62 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) ; 7,69 - 7,88 (m, 4 H) ; 7,89 - 8,02 (m, 2 H) ; 8,31 - 8,74 (m, 3 H) ; 8,79 - 9,06 (m, 1 H) ; 11,76 -12, 14 (m, 1 H) .
Ejemplo 11 Síntesis de 1- (4- ( ciclopropilmetilamino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- ( lH-pirazol-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-amina 2, 2, 2-trifluoroacetato Etapa 1 A un matraz de fondo redondo se agregó 2-cloro-l- (4-cloro-6-metil-l, 3, 5-triazinL2-il ) -lH-benzo [d] imidazol (0,200 g, 7,14 mmol) y ciclopropano metilamina (0,073 mL, 8,57 mmol) en metanol (3,5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y el sólido se aisló mediante filtración al vacio para proporcionar 4- (2-cloro-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -N-( ciclopropilmetil ) -6-metil-l , 3 , 5-triazin-2-amina (0,154 g, 68,5 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2 A un recipiente de reacción para microondas cargado con 4- ( 2-cloro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -N- (ciclopropilmetil) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-amina (0,154 g, 0,489 mmol) y 3-aminopirazol (0,045 g, 0,538 mmol) se agregó 2-butanol (4,89 mL) . El recipiente de reacción se selló y se calentó en el microondas (Biotage Initiator) a 135°C durante 10 min.
La purificación se llevó a cabo mediante HPLC preparativa (Gilson: 10-90% (0,1% TFA en CH3CN) en H20 durante 15 min) . Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron para proporcionar 1- (4- (ciclopropilmetilamino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (lH-pirazol-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina 2 , 2 , 2-trifluoroacetato (0,039 g, 16,8 % de rendimiento) como un sólido blanco.
LCMS (modificador de ácido fórmico, ESI) m/z: 362,4 (M+l) . 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,31 (d, J = 5,58 Hz, 2 H) ; 0,51 (d, J = 8,22 Hz, 2 H) ; 1,02 - 1,26 (m, 1 H) ; 3,21 - 3,44 (m, 2 H) ; 6,57 - 6, 77 (m, 1 H) ; 7,13 - 7,40 (m, 2 H) ; 7,52 (dd, J = 19,71, 7,38 Hz, 1 H) ; 7, 67 - 7, 98 (m, 1 H) ; 8,48 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) ; 8, 60 - 9,03 (m, 2 H) ; 12,15 (br s, 1 H) .
Ejemplo 12 Síntesis de 2- (4- (2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-ilamino) etanol clorhidrato Etapa 1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, Etapa 1, utilizando etanolamina en lugar de ciclopropanometilamina se obtuvo 2- (4- (2-cloro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6-metil-l, 3,5-triazin-2-ilamino) etanol clorhidrato (250 mg, 92% de rendimiento) .
Etapa 2 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, Etapa 2, se obtuvo 2- (4- (2- (lH-pirazol-3-ilamino) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-metil-l , 3, 5-triazin-2-ilamino) etanol clorhidrato (20 mg, 7% de rendimiento) . LCMS (modificador de ácido trifluoroacético, ESI) m/z: 352, 0 (M+l) . H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,42 - 2,48 (m, 3 H) 3,45 - 3,75 (m, 4 H) 4,80 (br. s., 0,5 H) 4,95 (br. s., 0,5 H) 6, 78 - 6, 92 (m, 1 H) 7,13 (d, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,22 (t, J = 6,11 Hz, 1 H) 7,31 -7,51 (m, 1 H) 7,70 (br. s., 1 H) 8, 36 - 8, 74 (m, 2 H) 11,56 (br. s., 0,5 H) 11,80 (br. s., 0,5 H) 12r27 - 12,53 (m, 1 H) Ejemplo 13 Síntesis de 1- (4-metil-6- (2- (piperazin-l-il ) etilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N- ( lH-pirazol-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-amina 2 , 2 , 2-trifluoroacetato Etapa 1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, Etapa 1, utilizando éster terc-butílico de ácido 4- (2-amino-etil ) -piperazina-l-carboxílico se obtuvo terc-butil 4- (2- (4- (2-cloro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-ilamino) etil) piperazina-l-carboxilato (250 mg, 99% de rendimiento) .
Etapa 2 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, Etapa 2, se obtuvo 2, 2, 2-trifluoroacetato de (terc-butil 4- (2- (4- (2- (1H-pirazol-3-ilamino) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-ilamino) etil) piperazina-l-carboxilato (20 mg, 6% de rendimiento) .
Etapa 3 El tratamiento de 2, 2 , 2-trifluoroacetato de 1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-metil-l, 3, 5-tri'azin-2-ilamino) etil) piperazina-l-carboxilato con TFA proporcionó 2, 2, 2-trifluoroacetato de 1- (4-metil-6- (2- (piperazin-1-il) etilamino) -1,3, 5-triazin-2-il ) -N- ( lH-pirazol-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina (13 mg, 17% de rendimiento).
LCMS (modificador de ácido trifluoroacético , ESI) m/z: 420,0 (M+l) . XH NMR (400 MHz, DJ SO-d6) d ppm 2,80 - 3,42 (m, 10 H) ; 3,69 (br s, 2 H) ; 6,67 - 6,91 (m, 1 H) ; 7,05 - 7,34 (m, 2 H) ; 7,44 (d, J = 6,36 Hz, 1 H) ; 7,73 (br s, 1 H) ; 8,20 - 9,16 (m, 3 H); 11,50 - 12, 00 (m, 1 H) .
Ejemplo 14 Síntesis de 3- (1- (2-amino-6-metilpirimidin-4-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-iloxi) fenol Etapa 1 Se agregó carbonato de cesio (2,11 g, 6,60 mmol) a una solución de 2-cloro-benzoimidazol (0,500 g, 3,32 mmol) y 2- metoxifenol (3,32 g, 2,81 mL, 26,3 mmol) en isopropanol (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 17 h y luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio 2,0 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido blancuzco. La trituración con acetato de etilo y filtración proporcionó 2- ( 3-metoxifenoxi ) -1H-benzo [d] imidazol como un sólido blanco.
Etapa 2 Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,025 g, 1,04 mmol) a una solución de 2- (3-metoxifenoxi ) -IH-benzo [d] imidazol (0,0,250 g, 1,04 mmol) en N, -dimetilformamida (10 mL) . Se agregó 4 , 6-dicloro-2-metilpirimidina (0,161 g, 0,989 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó solución de cloruro de amonio saturado y la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido marrón. Este sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-100% 90%DCM/10%MeOH/l%NH„OH - DCM) para proporcionar 1- ( 6-cloro-2-metilpirimidin-4-il) -2- ( 3-metoxifenoxi ) -??-benzo [d] imidazol como un sólido blanco.
Etapa 3 Se cargó un tubo resellable con 1- (2-cloro-6-metilpirimidin-4-il ) -2- ( 3-metoxifenoxi ) -??-benzo [d] imidazol (0,100 g, 0,270 mmol) e hidróxido de amonio (0,48 g, 0,53 mL, 14,0 mmol) . El tubo se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta proporcionar un aceite y luego se diluyó con MeOH (3 mL) . La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson: 10-90% (0,1% TFA en MeCN) en agua durante 20 min) . La fracción limpia se combinó y se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 de 2g. Se pasó MeOH (10 mL) a través de la columna y se descartó. La columna se lavó con NH3 (solución de MeOH 2N, 20 mL) . El filtrado se concentró, se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar 4- (2- ( 3-metoxifenoxi ) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-metilpirimidin-2-amina como un sólido blancuzco.
Etapa 4 Una solución de 4- (2- (3-metoxifenoxi) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-metilpirimidin-2-amina (0,025 gf 0,072 mmol) en diclorometano (2 mL) se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó tribromuro de boro (1,0 M en DCM, 0,018 g, 0, 072 mL, 0, 072 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h y se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta proporcionar un aceite y luego se diluyó con MeOH (3 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson: 10-90% (0,1% TFA en MeCN) en agua durante 20 min) . La fracción limpia se combinó y se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 de 2g. Se pasó MeOH (10 mL) a través de la columna y se descartó. La columna se lavó con NH3 (solución de MeOH 2N, 20 mL) . El filtrado se concentró, se trituró con éter dietilico y se filtró para proporcionar 3- ( 1- (2-amino-6-metilpirimidin-4-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-iloxi ) fenol como un sólido blancuzco. MS (MH+) 334, 2; Calculado 333,34 para Ci8Hi5 502; XH NMR (400 MHz, DMSO-CÍ6) d ppm 2,33 (s, 3 H) ; 6, 70 - 6, 74 (m, 1 ?;) 6, 83 - 6, 88 (m, 2 H) ; 6,94 (d, J = 0,29 Hz, 1 H; ) 6,96 (s, 2 H) ; 7,20 - 7,25 (m, 2 H) ; 7,44 - 7,47 (m, 1 H) ; 8,16 -8, 20 (m, 1 H) ; 9, 86 (s, 1 H) .
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Ensayos in vitro LanthaScreen para mTOR El LanthaScreen para mTOR es un ensayo de TR-FRET que mide la fosforilación del sustrato de mTOR 4EBP1. Se prepararon placas de 384 pocilios para compuestos que contenían 1 µ? de compuesto por pocilio, comenzando en- 5 mM y diluyendo 1:2 a lo largo de la fila, lo que resultó en una dilución en serie de 22 pocilios. Se agregaron 24 µ? de solución amortiguadora de ensayo (Invitrogen, PV4794) con DTT 2 mM a la placa de compuesto en las filas 1-24 usando el VEL0CITY11™ VPREP™ 384 ST, lo que resultó en una concentración de DMSO de 4%. La placa de compuesto se mezcló y se agregaron 2,5 µ? de compuesto diluido en serie o testigos a la placa de ensayo (Costar, 3658) .
El ensayo se llevó a cabo en el FlexDrop PLUS de PerkinElmer®. Se agregó una mezcla de 5 µ? de GFP-4E-BP1 800 nM (Invitrogen, PV4759) y ATP 20 µ? (Amgen) a las filas 1-24. Se agregaron 2,5 µ? de 0,6 µ?/p?? de enzima mTOR (Amgen) a la filas 1-23. Se agregaron 2,5 µ? de solución amortiguadora de ensayo a la fila 24 para el testigo bajo. La concentración final de los compuestos fue de 50 µ? diluidos en serie hasta 23,84 pM en 1% DMSO. El testigo alto final tuvo 1% de DMSO y el testigo bajo fue un testigo que no era enzima con una concentración de 1% de DMSO. Las concentraciones finales en los reactivos de ensayo fueron GFP-4E-BP1 400 nM, 10 µ? de ATP y 0,15 de enzima mTOR. El compuesto, la enzima y el sustrato se incubaron durante 90 minutos. En este momento se agregaron 10 µ? de solución de interrupción (Tris 20 mM, pH 7,5 (Invitrogen, 15567-027), 0,02 % de azida de sodio (Teknova, S0208), 0,01 % de NP-40 (Roche, 11754599001), EDTA 20 mM (Invitrogen, 15575-038) y 4 nM de Tb-anti-p4E-BPl (Invitrogen, PV4758)) para una concentración final de 2 nM de Tb-anti-p4E-BPl.
Sesenta minutos más tarde, las placas se leyeron en la lectora de placas EnVision™ 2103 Multilabel Reader de PerkinElmer® usando un filtro de excitación de 340 nm y filtros de emisión de 520 nm y 495 nm. Se calculó la relación de 520 nm/495 nm y los datos de POC se analizaron para reportar el IP de CI50 para la fosforilación de 4EBP1.
AlphaScreen para p4EBP 1 El ensayo de AlphaScreen p4EBP 1 determina si hay fosforilación de 4EBP 1 en Thr37/Thr46 mediante reclutamiento de un anticuerpo fosfoespecifico . Este ensayo se realizó utilizando células U87 MG. Los medios de crecimiento U87 consisten en MEM (Gibco, 51200-038) complementado con 10% de FBS (Gibco, 16140-071), Ix Aminoácidos No Esenciales (Gibco, 11140-050) y lx Penicilina/Estreptomicina/Glutamina (Gibco, 10378-016) . Las células se mantuvieron semanalmente utilizando 0,05% de Tripsina (Gibco, 25300-054) y se volvieron a colocar en placas de cultivo tratadas con TC de 150 mm (Corning, 430599) .
El primer día del ensayo, las células adherentes se tripsinizaron, se agregaron medios a las células sueltas y las células se mezclaron en una mezcla homogénea. Se contaron 0,5 mi de la mezcla homogénea sobre un XR Beckman Coulter® Vi-CELL™ XR. Se contaron 50 marcos de células y se determinó el número de células viables. Las células se diluyeron luego hasta 0,25 millones de células por mi y se centrifugaron a 200 rcf durante 5 minutos. Se extrajeron los medios y se reconstituyeron las células en medios nuevos para colocarse en placas. Las células se colocaron en placas a razón de 20 µ? por pocilio sobre el FlexDrop PLUS de PerkinElmer® en placas blancas de cultivo de tejidos de 384 pocilios de bajo volumen (Corning, 3826) con una densidad celular final de 5K células por pocilio. Las placas se incubaron durante toda la noche a 37° Celsius, 5% de C02.
El segundo dia se prepararon las placas del compuesto, las células se trataron con compuesto y la mezcla de reacción de p4EBO 1 se agregó al lisado celular. Se prepararon placas de 384 pocilios mediante un banco de muestras Amgen que contenia 1 µ? de compuesto por pocilio, comenzando en 5 mM y diluyendo 1:2 a lo largo de la fila, lo que resultó en una dilución en serie de 22 pocilios. Se agregaron 39 µ? de medios de crecimiento a la placa del compuesto en las filas 1-22 utilizando el FlexDrop PLUS PerkinElmer®, lo que resultó en una concentración de DMSO de 2,5%. Las columnas testigo se agregaron manualmente; se agregaron 40 µ? de 2,5% de DMSO (Sigma, D4540-100ml) en medios de crecimiento a la placa para el testigo alto y se agregaron 40 µ? de 50 µ? de AMG2203766 con 2,5% de DMSO a la placa como el testigo bajo. Las placas celulares y las placas de compuestos diluidos se colocaron sobre el VELOCITY11™ VPREP™ 384 ST donde se mezcló la placa de los compuestos y se agregaron 5 µ? de compuestos diluidos en serie o testigos a la placa celular. La concentración final de los compuestos fue de 25 µ? diluidos en serie hasta 11,9 pM en 0,5% de DMSO. El testigo alto final tuvo 0,5% de DMSO y la concentración de testigo bajo fue de 10 µ? de AMG2203766 en 0,5% de DMSO. Las placas celulares se incubaron luego con compuesto durante dos horas a 37° Celsius, 5% de C02. Después de dos horas, los medios en las placas celulares se aspiraron utilizando el lavador de placas BioTek® ELx405HT extrayendo la mayoría de los medios y de compuesto sin alterar las células U87 adherentes. Los siguientes reactivos de ensayos son componentes del SureFire Phospho-4EBP 1 (Thr37/Thr46) 50K Point Kit (TGR BioSciences, TGR4ES50K) y un Kit de Detección de IgG (PerkinElmer, 6760617R) . Se agregaron 5 µ? de Ix solución amortiguadora de lisis a cada pocilio utilizando el FlexDrop PLUS PerkinElmer®. Las placas se incubaron luego a temperatura ambiente sobre un agitador durante diez minutos. La reacción AlphaScreen se preparó en condiciones de luz baja (luz tenue o verde) incluida la solución amortiguadora de reacción de p-4E-BPl (Thr37/46), solución amortiguadora de activación, perlas aceptoras y perlas donantes a una relación de 60:10:1:1, respectivamente. La reacción AlphaScreen se agregó al lisado celular a razón de 6 µ? por pocilio utilizando el FlexDrop PLUS de PerkinElmer®. Las placas se colocaron en un entorno húmedo para reducir los efectos de borde y se incubaron toda la noche a temperatura ambiente con flujo de aire restringido en la oscuridad.
El último día del experimento, las placas se leyeron sobre la lectora de placas EnVision™ 2103 Multilabel Reader de PerkinElmer® utilizando la lectura AlphaScreen estándar. El POC se calcula y los datos se analizan para reportar el IP de CI50 para p4EBP 1 en Thr37/Thr46.
AlphaScreen para pAkt El ensayo AlphaScreen para p4EBP 473 determina si hay fosforilación de Akt en Serina 473 por el reclutamiento de un anticuerpo fosfoespecifico . Este ensayo se realizó utilizando células U87 MG. Los medios de crecimiento U87 consisten en MEM (Gibco, 51200-038) complementado con 10% de FBS (Gibco, 16140-071), lx Aminoácidos No Esenciales (Gibco, 11140-050) y lx Penicilina/Estreptomicina/Glutamina (Gibco, 10378-016) . Las células se mantuvieron semanalmente utilizando 0,05% de Tripsina (Gibco, 25300-054) y se volvieron a colocar en placas de cultivo tratadas con TC de 150 MI (Corning, 430599) .
El primer día del ensayo, las células adherentes se tripsinizaron, se agregaron medios a las células sueltas y las células se mezclaron en una mezcla homogénea. Se contaron 0,5 mi de la mezcla homogénea sobre un XR Beckman Coulter® Vi-CELL™ XR. Se contaron 50 marcos de células y se determinó el número de células viables. Las células se diluyeron luego hasta 0,25 millones de células por mi y se centrifugaron a 200 rcf durante 5 minutos. Se extrajeron los medios y se reconstituyeron las células en medios nuevos para colocarse en placas. Las células se colocaron en placas a razón de 20 µ? por pocilio sobre el FlexDrop PLUS de PerkinElmer® en placas blancas de cultivo de tejido de 384 pocilios de bajo volumen (Corning, 3826) con una densidad celular final de 5K células por pocilio. Las placas se incubaron durante toda la noche a 37° Celsius, 5% de C02.
El segundo dia se prepararon las placas de compuesto, las células se trataron con compuesto y la mezcla de reacción de pAkt se agregó al lisado celular. Se prepararon placas de 384 pocilios mediante un banco de muestras de Amgen que contenia 1 µ? de compuesto por pocilio, comenzando en 5 m y diluyendo 1:2 a lo largo de la fila, lo que resultó en una dilución en serie de 22 pocilios. Se agregaron 39 µ? de medios de crecimiento a la placa del compuesto en las filas 1-22 utilizando el FlexDrop PLUS de PerkinElmer®, lo que resultó en una concentración de DMSO de 2,5%. Las columnas testigo se agregaron manualmente; se agregaron 40 µ? de 2,5% de DMSO (Sigma, D4540-100ml) en medios de crecimiento a la placa para el testigo alto y se agregaron 40 µ? de 50 µ? de AMG2203766 con 2,5% de DMSO a la placa como el testigo bajo. Las placas celulares y las placas de compuestos diluidos se colocaron sobre el VELOCITY11™ VPREP™ 384 ST donde se mezcló la placa de los compuestos y se agregaron 5 µ? de compuestos diluidos en serie o testigos a la placa celular. La concentración final de los compuestos fue de 25 µ? diluidos en serie hasta 11,9 pM en 0,5% DMSO. El testigo alto final tuvo 0,5% de DMSO y la concentración de testigo bajo fue de 10 µ? de AMG2203766 en 0,5% de DMSO. Las placas celulares se incubaron luego con compuesto durante dos horas a 37° Celsius, 5% de C02. Después de dos horas, los medios en las placas celulares se aspiraron utilizando el lavador de placas BioTek® ELx405HT extrayendo la mayoría de los medios y compuesto sin alterar las células U87 adherentes. Los siguientes reactivos de ensayos son componentes del SureFire Akt (Ser 473) Phosphorylation 50K Point Kit (TGR BioSciences, TGRAS50K) y un Kit de Detección de IgG (PerkinElmer, 6760617 ) . Se agregaron 5 µ? de solución amortiguadora de lisis lx a cada pocilio utilizando el FlexDrop PLUS de PerkinElmer®. Las placas se incubaron luego a temperatura ambiente sobre un agitador durante diez minutos. La reacción AlphaScreen se preparó en condiciones de luz baja (luz tenue o verde) incluida la solución amortiguadora de reacción de p-Akt (Ser 473) , solución amortiguadora de activación, perlas aceptoras y perlas donantes a una relación de 40:20:10:1:1, respectivamente. La reacción AlphaScreen se agregó al lisado celular a razón de 6 µ? por pocilio utilizando el FlexDrop PLUS de PerkinElmer®. Las placas se colocaron en un entorno húmedo para reducir los efectos de borde y se incubaron toda la noche a temperatura ambiente con flujo de aire restringido en la oscuridad.
El último día del experimento, las placas se leyeronsobre la lectora de placas EnVision™ 2103 Multilabel Reader de PerkinElmer® utilizando la lectura AlphaScreen estándar. El POC se calcula y los datos se analizan para reportar el IP de CI50 para pAkt en Serina 473 Tabla 1 AA12047+++PI3Ka_Al Com. AA11016+++mTor AA11809+++pAKT_ pha No. A_CI50_IP U87_CI50_IP _CI50_IP 1 0, 000269 0, 000646 0, 00496 111 0, 000765 0, 05282 0, 06992 2 0, 001377 0, 22387 113 0, 00166 0, 058085 0, 00668 115 0, 004403 0, 007312 0, 131735 116 0, 003207 - 0, 029181 119 0, 003569 0, 053064 0, 005891 122 0, 007017 4,239355 0, 041638 124 0, 006647 0, 094349 0, 039437 126 0, 007603 0, 787953 0, 028767 9 0, 024348 0, 485173 0, 044624 16 0, 062164 4, 125903 1, 26409 138 0, 038717 1, 394119 0, 157543 141 0, 055093 0, 118705 0, 202535 144 0, 066588 7, 255058 0, 125215 24 0, 075036 2, 736503 0, 444948 37 0, 105293 1, 335177 0, 062791 151 0, 123652 4, 547887 0, 08892 152 0, 212761 4, 854141 0, 264003 156 0, 183021 0, 014555 0, 054702 157 0, 194491 31, 80534 0, 767003 159 0, 241046 0, 242973 0, 491474 163 0, 443711 17, 19096 0, 616867 170 1, 170847 1, 371565 1, 683836 108 2,291394 0, 69732 1, 071766 60 7, 818196 2, 356391 61 10, 82164 3, 832257 1, 039572 62 11, 08824 2, 014562 201 - 3, 525334 0, 652379 182 - 3, 392344 1, 181681 198 - 2, 548212 - 90 >50 6, 455284 1, 102809 Ejemplos de formulación Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I).
Formulación en comprimidos Los siguientes ingredientes se mezclaron bien y se prensaron para formar comprimidos con una sola ranura.
Ingrediente Cantidad por comprimido mg compuesto de esta invención 400 almidón de maiz 50 croscarmelosa de sodio 25 lactosa 120 estearato de magnesio 5 Formulación en cápsulas Los siguientes ingredientes se mezclaron bien y se cargaron en una cápsula de gelatina dura.
Ingrediente Cantidad por cápsula mg compuesto de esta invención 200 lactosa secada por aspersión 148 estearato de magnesio 2 La invención precedente ha sido descrita detalladamente mediante ilustraciones y ejemplos a los efectos de claridad y comprensión. Resultará obvio para el experto en la técnica que pueden realizarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se comprenderá que se pretende que la descripción previa sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no puede, por lo tanto, determinarse con relación a la descripción previa, sino que debe determinarse con relación a las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance total de equivalentes a los cuales tienen derecho dichas reivindicaciones .
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad para todo fin en la misma medida que si cada patente, solicitud de patente o publicación individual se indicase individualmente de esa manera.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I): en donde: Z1 es -N- o -CH-; X es -NR6- u -0- en donde R6 es hidrógeno o alquilo; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo fusionado o heterociclilo; estando cada anillo sustituido por Ra, Rb o Rc seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, ciano, aminoalquilo, hidroxialquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, amino, ureido, tioureido, amino monosustituido o disustituido; R2 es (i) ^\ ? 3 en donde Y y ? son independientemente -N= o -C=; o (ii) un anillo heterociclilo de cinco o seis miembros; cada anillo en (i) y (ii) está sustituido por Rd y Re en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi , aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilalquiloxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino, en donde el anillo aliciclico o aromático en R3 y R4 está opcionalmente sustituido "por Rf, Rg o Rh que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo o acilamino; y R5 es hidrógeno, alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que : (i) cuando Z1 es -N=, R2 es piperidin-4-ilo, 4-metilpiperidin-l-ilo o l-metilpiperidin-4-ilo; X es -NH-, R3 es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido en la posición 4 por etilo o -COR en donde R es metilamino, metoxi, metilo o amino; 3, , 5-trimetiloxifenilo o 3, 5-dimetoxifenilo, entonces R4 no es -CON (CH2CH2CH (CH3) 2) 2 ; ni -CON (i-Bu) 2; (ii) cuando Z1 es -N=, R2 es 6-cloro-5-metilpirimidin-4-ilo, 5-metil-6- [ -dietilaminobutilamino] -pirimidin-4-ilo o 6-amino-5-metilpirimidin-4-ilo, X es -NH-, R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es 6-metil-3- ( 3-trifluorometilfenilcarbonilamino) fenilo; y (iii) cuando Z1 es -N=, R2 es tetrahidropiran-2-ilo, X es -NH-, R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es piperidin-4-ilo ni l-etoxicarbonilpiperidin-4-ilo; y (iv) el compuesto no es 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-3-pirrolidinil-lH-bencimidazol-2-amina ni 1-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-imidazol-2-il-lH- bencimidazol-2-amina .
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 es -N- y X es -NR6- .
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 es -N- y X es -NH-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 es -N- y X es -0-.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es fenilo sustituido por Ra, Rb o R .
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es heteroarilo sustituido Ra, Rb o Rc.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es pirazolilo sustituido Ra, Rb o Rc.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es fenilo sustituido por Ra, Rb o Rc en donde Ra es hidrógeno, Rb es hidrógeno o hidroxi y Rc es hidrógeno, ciano, acilo, ureido, tioureido, alcoxicarbonilo, alcoxi, hidroxi, amino, cicloalquilo, carboxi, halo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo o amino monosustituido (-NRR' en donde R es hidrógeno y R' es acilo de hidrógeno o sulfonilo) y R3, R4 y R5 son hidrógeno.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es 3, 5-dihidroxifenilo; 3- ( -NHCONHCH3 ) fenilo; 3- (-NHCONHCH2CH3) -fenilo; 3- ( 3-hidroxifenil-NHCONH-) fenilo; 3- hidroxi-5-metoxicarbonil-fenilo; 3-hidroxi-4-metoxifenilo; 3-(3-metoxifenil-NHCONH-) fenilo; 3- ( 4-metoxicarbonilfenil- NHCONH-) fenilo; 4-carboxi-2-hidroxifenilo; 4-hidroxifenilo; 3-carboxifenilo; 4-fluoro-3-hidroxifenilo; 3-metoxifenilo; 3-CONH2fenilo; 3-hidroxi-4-metilfenilo; 4- (4-fluorofenilsulfonil ) -aminofenilo; 4- ( 4-metilfenilsulfonil ) -aminofenilo; 3-S02NH2fenilo; fenilo; 4-metilsulfonilaminofenilo; 3-hidroxi-4-metoxicarbonilfenilo; 4-etilcarbonilaminofenilo; 3-metilfenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 3-cianofenilo; 4-acetilaminofenilo; 3-hidroxifenilo ; 3-metoxicarbonil fenilo ; 3-hidroxi-4-acetilfenilo; 4- [4-metoxifenilNHCSNH-] fenilo; 4- [3-metoxifenilNHCSNH-] fenilo; 2, 6-diclorofenilsulfonil-aminofenilo; 4- [etilNHCSNH-] fenilo; 3- [ 3, 5-diclorofenil-NHCSNH-] fenilo; 4- [2-trifluorometilfenilsulfonilamino] ] fenilo; 4- [-NHCONHCH3] -fenilo; 4-[- NHCONHCH2CH3 ] fenilo; 4- [-NHCONHpiridin-4-il] fenilo; 4-metilcarbonil-aminofenilo; -ciclopropilcarbonilamino-fenilo; 3-F-4-hidroxifenilo; 4- (etilamino-carbonil ) fenilo; 4-(piridin-4-ilaminocarbonil) -fenilo; 3-metilcarbonilamino-fenilo; 4- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilcarbonilamino) fenilo; 4-aminofenilo; 4- ( 3-dimetilamino-fenil-carbonilamino) fenilo; 4- (ciclopentilcarbonilamino) -fenilo; 4- ( terc-butilcarbonilamino) -fenilo; 4- (2, 1, 3-benzotiadiazol-4- ilcarbonilamino) fenilo; 4- ( 2-isopropilaminocarbonil ) -fenilo; 4- (3, 5-diClfenilNHCSNH-) fenilo; 4- ( 4- erc-butilfenilcarbonil-amino) fenilo; 4- (ciclohexilcarbonil-amino) fenilo; 4-(3-CF3fenilcarbonil-amino) fenilo; 4- ( 4-OCF3fenilcarbonil-amino) fenilo; o 4- ( 4-fluorofenilsulfonil-amino) fenilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es heteroarilo sustituido por Ra, Rb o Rc en donde Ra y Rb son hidrógeno y Rc es hidrógeno, ciano, acilo, ureido, tioureido, alcoxicarbonilo, alcoxi, hidroxi, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, carboxi, halo, aminocarbonilo , alquilo, haloalquilo o amino monosustituido (-NRR' en donde R es hidrógeno y R' es acilo de hidrógeno o sulfonilo) y R3, R4 y R5 son hidrógeno.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es heteroarilo sustituido por Ra, Rb o Rc en donde Ra y Rb son hidrógeno y Rc es hidrógeno, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, hidroxi, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, aminocarbonilo, alquilo o haloalquilo y R3, R4 y R5 son hidrógeno.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R2 es en donde Y y Z son independientemente -N= o -C= y está sustituido por Rd en donde Rd es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido y Re es hidrógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1-11, en Y^N donde en donde R es A" Z^CH3 en donde Z es -N= y esta sustituido por Rd en donde Rd es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido y Re es hidrógeno.
14. El compuesto de la reivindicación 1-11, en donde en donde R2 es en donde Y y Z son -N= y está sustituido por Rd en donde Rd es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, amino monosustituido o amino disustituido y Re es hidrógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 1-11, en donde Y^N en donde R es \ Z ^n3 en donde Y y Z son -N= y está sustituido por Rd en donde Rd es amino monosustituido y está en la posición 4 del anillo triazin-2-ilo y Re es hidrógeno.
16. El compuesto de la reivindicación 1-11, en donde R2 es 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-ilo .
17. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona de: 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -1, 3-bencenodiol; ácido 1- ( 4 -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( (3-hidroxifenil ) amino) -lH-bencimidazol-6-carboxilico; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenol; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3-metilurea; 1- (4- ( (1- (4-amino~6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3-etilurea; ( (4- (2- ( ( 3-hidroxifenil ) amino) -lH-bencimidazol-l-il ) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) -amino) acetonitrilo; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (3-hidroxifenil) urea; metil 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -5-hidroxibenzoato ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -5, 6-difluoro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- ( -amino-6-metil-l , 3 , 5-triazin-2-il') -5-fluoro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina y l-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -6-fluoro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-metoxi-fenol ; N- (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -lH-indazol-6-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-indol-6-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (3-metoxifenil) urea; metil 4- ( ( (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -lH-bencimidazol-2-il) amino) -fenil) carbamoil) amino) benzoato; 3- ( (1- ( -amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-il ) -amino) fenol; N~5— (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -2, 5-piridina-diamina ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -lH-indazol-3-amina; ácido 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-hidroxibenzoico; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-indol-4-il-lH-bencimidazol-2-amina; N- (1- ( -amino-6-metil-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -4-fluoro-lH-indazol-3-amina; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenol; ácido 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) benzoico; mezcla de 1- ( -amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5-bromo-N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina y l-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -6-bromo-N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -5, 6-dimetil-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -?-3-piridinil-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -?-3-isoxazolil-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-4-il-lH-bencimidazol-2-amina; 5- ( (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -2-fluoro-fenol ; metil 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( (3-metoxifenil) amino) -lH-bencimidazol-5-carboxilato; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) benzamida; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-metil-fenol; (1- ( 4-amino-6-me il-l , 3,5-triazin-2-il)-2-( (3-metoxifenil ) amino) -lH-bencimidazol-5-il ) metanol ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -4-fluorobencenosulfonamida ; N- (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -2, 6-piridina-diamina; 6- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3 , 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- ( 1-metil-lH-pirazol-3-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-metoxifenil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) -5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-araina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -4-metilbencenosulfonamida ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-metil-5-isotiazolil) -lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H- bencimidazol-2-il) amino) -bencenosulfonamida ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-fenil-lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -metanosulfonamida; (1- (4-amino-6-metil-l, 3,5-triazin-2-il)-2-(3-metoxifenilamino ) -??-benzo [d] -imidazol-6-il)metanol; metil 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-hidroxibenzoato; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-IH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3- (2-furanil) -lH-pirazol-5-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -propanamida ; 3- ( (1- (2-metil-4-pirimidinil ) -lH-bencimidazol-2-il) amino) fenol; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-metilfenil) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -5, 6-dimetil-N-( 3-metil-lH-pirazol-5-il ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3- (1- metiletil) -lH-pirazol-5-il ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (3-clorofenil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- (3-fluorofenil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (3- (2-tiofenil) -lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- ( (3RS) -tetrahidro-3-furanil) -lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-ciclopropil-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-amino-e-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -3-piridinol ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) -lH-pirazolo [3, 4-b] -piridin-3-amina; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) -l-metil-lH-indazol-3-amina ; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3 , 5-triazin-2-il ) -1H- bencimidazol-2-il ) amino) -2-piridinol ; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) benzonitrilo ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -fenil) acetamida; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -lH-bencimidazol-2-amina; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -lH-pirazol-3-ol ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) -1- (ciclopropil-metil) -lH-indazol-3-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) -lH-bencimidazol-2-amina ; 3- ( (1- ( -amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -5, 6-dicloro-lH-bencimidazol-2-il) -amino) fenol; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1-metil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; etil 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H bencimidazol-2-il ) amino) -lH-pirazol-4-carboxilato; metil 3- ( (1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H bencimidazol-2-il ) amino) -benzoato; 4- (2- ( (3-amino-lH-pirazol-5-il) oxi) -lH-bencimidazol-1- il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-amina ; 4- (2- ( 3-metoxifenoxi ) -lH-bencimidazol-l-il) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-imidazol-2-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona ; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-l, 3-tiazol-2-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-hidroxi-fenil ) etanona; metil 1- ( (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H bencimidazol-2-il ) amino) -ciclopropanocarboxilato; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N- (3- terc-butil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina; N- (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) -5- (trifluorometil) -lH-indazol-3-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1- (4-clorofenil) ciclopropil) -lH-bencimidazol-2-amina ; metil 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( (3 metoxifenil) amino) -lH-bencimidazol-6-carboxilato; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- ( 3-ciclohexil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; 3- ( ( 1- ( 6-amino-2-metil-4-pirimidinil ) -lH-bencimidazol- 2-il) amino) fenol; 3- ( ( 1- ( 6-pirimidin-5-ilamino-2-metil-4-pirimidinil ) -1H-bencimidazol-2-il ) -amino) fenol 1- ( 6-amino-2-metil-4-pirimidinil) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (1- ( 6-pirimidin-2-ilamino-2-metil-4-pirimidinil ) -1H-bencimidazol-2-il ) -amino) fenol 1- ( 6-amino-2-metil-4-pirimidinil) -N- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) -lH-bencimidazo1-2-amina; 3- ( (1- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -lH-bencimidazol- 2-il ) o i ) fenol ; 4- (2- (3-metoxifenoxi) -lH-bencimidazol-l-il ) -6-metil-2-pirimidinamina ; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -5, 6-dicloro-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3- (4-metoxifenil) tiourea; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3- ( 3-metoxifenil ) tiourea; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -4-metil-N-lH-pirazol-5-il-lH-benz-imidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -2, 6-diclorobencenosulfonamida ; ( (4-metil-6- (2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol- 1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) -amino) acetonitrilo ; ?-3-isoxazolil-l- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin- 2-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; ( (4- (2- ( 3-isoxazolilamino) -lH-bencimidazol-l-il) -6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) -acetonitrilo; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3-etiltiourea ; 1- (4- ( (1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil ) -3- ( 3, 5-diclorofenil ) tiourea; y N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -2- (trifluorometil) bencenosulfonamida . l-(4-((l-(4-( (cianometil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -lH-bencimidazol-2-il) -amino) fenil) -3-metilurea; 1- ( 4- ( ( 1- ( 4- ( (cianometil) mino) -6-metil-l, 3, 5-triazin- 2-il) -lH-bencimidazol-2-il ) -amino) fenil) -3-etilurea ; 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-IH-pirazol-3-il-6- (5-pirimidinil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3- ( 4-piridinil ) urea; mezcla de 1- ( 4-metil-6- (metilamino) -1 , 3, 5-triazin-2-il) -5- (2-metil-4-piridinil) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimida2ol-2-amina y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -6- (2-metil-4-piridinil ) -N-lH-pirazol-3-il-lH- bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -5- (1H-pirazol-4-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina y 1-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -6- ( lH-pirazol-4-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-5- ( 5-pirimidinil ) -lH-bencimidazol-2-amina y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-pirazol-3-il-6- (5-pirimidinil) -lH-bencimidazol-2-amina ; N- (4- ( (1- (4-metil-6- (metilamino ) -1 , 3 , 5-triazin-2-il ) -lH-bencimidazol-2-il) -amino) fenil) acetamida; mezcla de 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-pirazol-5-il-5- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; y l-(4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-5-il-6- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-5-il-6- ( 3-piridinil ) -lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-5- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -1H-bencimidazol-2-amina; y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-6- (1,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil ) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-ß- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de (5- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-6-il) -2-¦ metoxifenil ) metanol ; y ( 5- ( 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin- 2-il) -2- ( lH-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-5-il) -2- metoxifenil ) metanol ; mezcla de N-metil-4- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5- triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-5- il) benzamida; y N-metil-4- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5- triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-6- il) benzamida; mezcla de 2-fluoro-N-metil-4- ( 1- ( 4-metil-6- (metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -1H- bencimidazol-5-il)benzamida; y 2-fluoro-N-metil-4- ( 1- ( 4- metil-6- (metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il) -2- ( lH-pirazol-3- ilamino) -lH-bencimidazol-6-il ) benzamida; N- (4- ( (1- (4- ( (cianometil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin- 2-il) -lH-bencimidazol-2-il) amino) fenil) acetamida; mezcla de ( (4- (5- (3- (hidroximetil) -4-metoxifenil ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-l-il) -6-metil-l, 3, 5- triazin-2-il) amino) acetonitrilo; y ( (4- (6- (3- (hidroximetil) - 4-metoxifenil) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-1- il) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; mezcla de N- (4- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5- triazin-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-5- il ) fenil ) acetamida ; y N- ( 4- ( 1- ( 4 -metil-6- (metilamino ) -1 , 3 , 5 triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-6-il) fenil) acetamida; mezcla de 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2 il) -N-lH-pirazol-3-il-5- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H pirazol-3-il-6- (3-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -2- (1H pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-5-ol; y - (4-amino-6 metil-1, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-5-ilamino) -1H-bencimidazol-6-ol ; mezcla de ( (4-metil-6- (2- (lH-pirazol-3-ilamino) -5- (4 piridinil) -lH-bencimidazol-l-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; y ( ( 4-metil-6- (2- ( lH-pirazol-3 ilamino) -6- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-l-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il) amino) acetonitrilo; mezcla de 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -5 metoxi-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; y l-(4 amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -6-metoxi-N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de (2-metoxi-5- (1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5 triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol-5-il) fenil)metanol; y (2-metoxi-5- (1- (4-metil-6- (metilamino) 1, 3, 5-triazin-2-il) -2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -lH-bencimidazol- 6-il) fenil)metanol; ~5— (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) -2, 5-pirimidinadiamina ; ( (4- (5, 6-dimetil-2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -1H-bencimidazol-l-il ) -6-metil-1 , 3, 5-triazin-2-il ) amino) acetonitrilo; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -N-metilbenzamida; 5, 6-dimetil-l- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de 1- ( 4 -metil-6- (metilamino ) -1 , 3 , 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-5- ( 4-piridinil ) -lH-bencimidazol-2-amina; y 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-IH-pirazol-3-il-6- (4-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina; mezcla de (5- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2- ( lH-pirazol-5-ilamino) -lH-bencimidazol-5-il ) -2-metoxifenil ) metanol ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) ciclopropanocarboxamida; 5- (4-metoxifenil) -1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 3- ( (4-metil-6- (2- ( lH-pirazol-3-ilamino) -1H-bencimidazol-l-il ) -1,3, 5-triazin-2-il ) amino) propanonitrilo; 2- ( (4-metil-6- (2- (lH-pirazol-3-ilamino) -1H- bencimidazol-l-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) amino) etanol; 5, 6-difluoro-1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-5- ( -piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina ; mezcla de 5- (4-fluorofenil) -1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; y 6- ( 4-fluorofenil) -1- ( 4-metil-6- (metilamino) -1 , 3 , 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-fluorofenol ; 5- ( (1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1- (4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -N-IH-pirazol-3-il-5- ( 5-pirimidinil ) -lH-bencimidazol-2-amina 1- (4- ( (2-metoxietil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4- (ciclopropilamino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-bencimidazol-2-amina ; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-lf 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -N-etil-benzamida ; 1- (4- (bencilamino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N-IH- pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -1H-indazol-4 -amina; 1- ( -metil- 6- ( (2- ( 1-piperazinil ) etil) amino) -1,3,5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-metil-6- ( (2- ( 4-morfolinil ) etil) amino) -1,3,5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; 4- ( (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -?-4-piridinilbenzamida; 1- (4- (etilamino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-1H-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; N- (3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -fenil) acetamida; 1- ( 4-metil-6- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-metil-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-carboxamida ; 1- (4-metil-6- ( ( 1-metiletil ) amino) -1,3, 5-triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4- ( ( lH-imidazol-2-ilmetil ) amino) -6-metil-l, 3, 5- triazin-2-il ) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina ; N- (1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) -1, 4-benceno-diamina ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -3- (dimetilamino) benzamida; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-bencimidazol-2-amina ; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) mino) fenil) -ciclopentanocarboxamida; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil ) -2 , 2-dimetilpropanamida; 1- (4- ( (ciclopropilmetil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-araina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -?-2-pirimidinil-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -2,1, 3-benzotiadiazol-4-carboxamida; 1- (4-metil-6- (2-pirimidinilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -N-lH-pirazol-3-il-lH-benz-iraidazol-2-amina; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3 , 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -N- ( 1-metiletil ) benzamida; 1- ( 4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -N- (3-metilfenil) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1- (2, 2, 2 -trifluoroetil ) -lH-pirazol-3-il) -lH-bencimidazol-2-amina; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -?-4-pirimidinil-lH-bencimidazol-2-amina; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -N-metil-lH-pirazol-3-carboxamida ; 1- ( 4- ( ( 1- ( 4- ( (cianometil) amino) -6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -lH-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3- (3, 5-diclorofenil ) tiourea; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -?-2-pirazinil-lH-bencimidazo1-2-amina ; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) benzonitrilo; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -?-4-piridazinil-lH-bencimidazol-2-amina; 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3 , 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -2-pirrolidinona; 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -N-ciclopropil-lH-pirazol-3-carboxamida; 1- ( 4-amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N-ciclopentil-lH-bencimidazol-2-amina 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -?-3-piridazinil-lH-bencimidazol-2-amina; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N-ciclohexil-lH-bencimidazol-2-amina; 3- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -2-pirrolidinona ; 1- ( -amino-6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il) -N-3-pirrolidinil-lH-bencimidazol-2-amina ; 1- (4- (dimetilamino) -6-metil-l , 3, 5-triazin-2-il ) -N-IH-pirazol-5-il-lH-bencimidazol-2-amina; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -4- erc-butilbenzamida N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -ciclohexanocarboxamida; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -3- ( trifluorometil) benzamida; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) fenil) -4- (trifluorometoxi)benzamida; etil 5- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il) amino) -lH-pirazol-3-carboxilato; N- (4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil) -4-fluorobencenosulfonamida; 1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -N- (1- (4-morfolinilcarbonil ) -lH-pirazol-4-il ) -lH-bencimidazol-2-amina ; N- (1- (4-amino-6-metil-l, 3, 5-triazin-2-il) -1H-bencimidazol-2-il ) -1, 3-benzoxazol-6-amina; y 4- ( (1- (4-amino-6-metil-l, 3 , 5-triazin-2-il ) -1H-bencimidazol-2-il ) amino) -?-4-piridinil-lH-pirazol-l-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en terapia.
20. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
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