CN116253686B - 氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用 - Google Patents
氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116253686B CN116253686B CN202211586604.XA CN202211586604A CN116253686B CN 116253686 B CN116253686 B CN 116253686B CN 202211586604 A CN202211586604 A CN 202211586604A CN 116253686 B CN116253686 B CN 116253686B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzo
- benzamide
- imidazol
- synthesis
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Aminobenzimidazole benzamide derivative Chemical class 0.000 title claims abstract description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 255
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 255
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- ODJFDWIECLJWSR-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 ODJFDWIECLJWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- ZRWNRAJCPNLYAK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZRWNRAJCPNLYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYJDUJFYKLQVMB-UHFFFAOYSA-N C1(C=CC=C1)[Fe]C1C=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)PC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(C=CC=C1)[Fe]C1C=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)PC1=CC=CC=C1 AYJDUJFYKLQVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 abstract 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 186
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WWABSNAGARGAQD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-bromobenzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 WWABSNAGARGAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BITNIXRBSBHVHL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(cyclopropylmethyl)benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)NCC2CC2)=C1 BITNIXRBSBHVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEJHBEDHLLBJFW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WEJHBEDHLLBJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFSIGVGVPPNKQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(3-methylbutyl)benzamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FFFSIGVGVPPNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WWAICHREYZHSHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(pyridin-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)NCC=2N=CC=CC=2)=C1 WWAICHREYZHSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化学药物制备技术领域，具体来说是一种氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤中的应用，本发明基于前期发现的一类6‑(2‑氨基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮类化合物为先导化合物，利用计算机辅助药物设计技术和骨架跃迁原理设计并合成了一系列结构新颖的氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物，结构通式如(Ⅰ)和(Ⅱ)所示。该类化合物对肿瘤细胞具有很好的选择性，所有活性化合物在有效浓度范围内，对正常细胞MRC5的生长均无任何明显的影响，说明其具有良好的安全性，有望开发成为一类安全性好、抗肿瘤活性高的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制备技术领域，具体来说是一种氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用。
背景技术
在我们的前期研究中报导了一系列6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其抗肿瘤活性研究，研究表明该类化合物具有广谱的抗肿瘤活性，但其抗肿瘤活性仍有待提高，基于此，我们对其母核进行了骨架跃迁得到了两种新型的化合物骨架：3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类衍生物和4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类衍生物，与原骨架相比，其中3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类衍生物的抗肿瘤活性大幅提高。
目前，并无3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类衍生物和4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类衍生物合成的相关研究和报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种通式为(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物
其中，R1选自苄基、异戊基、环丙甲基、4-甲基苄基和2-甲基吡啶基；
R2选自苄基和异戊基；
R3选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、庚酰基、己酰基、壬酰基、苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、戊酰基、三甲基乙酰基、环戊丙酰基、2,4-二氟苯磺酰基和4-三氟甲基苯甲酰基；
R4选自H和甲基。
进一步的，所述化合物包含类似物、药学上可接受的盐、立体异构体和溶剂合物。
进一步的，通式为(Ⅰ)所代表的化合物及其类似物选自：3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、3-(2-苯甲酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-(3-溴苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-壬酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-庚氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-己酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、3-(2-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-辛酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、N-异戊基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-异戊基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-苯甲酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、N-异戊基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺、N-(环丙基甲基)-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(4-甲基-2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺、N-(环丙基甲基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺或上述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
进一步的，通式为(Ⅱ)所代表的化合物及其类似物选自：4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺和N-异戊基-4-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺或上述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
发明中通式为(Ⅰ)的化合物合成方法，包括以下步骤：
(1)共有两种常规方法制备不同的3-溴苯甲酰胺中间体；
方法一，以3-溴苯甲酰氯为起始原料，与相应的胺制备不同的3-溴苯甲酰胺中间体
方法二，以3-溴苯甲腈为起始原料，与相应的氯化物制备不同的3-溴苯甲酰胺中间体
(2)以4-溴-2-硝基-苯胺和联硼酸频那醇酯为原料，1,4-二氧六环为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺
(3)以不同取代的2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺和不同取代的3-溴苯甲酰胺为原料，1,4-二氧六环与水体积比＝4:1为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类中间体
(4)以不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺为原料，使用水合肼作为还原剂，钯/碳为催化剂，将硝基还原为氨基，制备不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
(5)以不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺为原料，甲醇水为溶剂，加入溴化氰，制备不同取代的3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺
(6)以不同取代的3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺为原料，缚酸剂为三乙胺，溶剂二氯甲烷，在室温下反应制备不同的3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类终产物
本发明中通式为(Ⅱ)的化合物合成方法，包括以下步骤
(1)共有两种常规方法制备不同的4-溴苯甲酰胺中间体；
方法一，以4-溴苯甲酰氯为起始原料，与相应的胺制备不同的4-溴苯甲酰胺中间体
方法二，以4-溴苯甲腈为起始原料，与相应的氯化物制备不同的4-溴苯甲酰胺中间体
(2)以4-溴-2-硝基-苯胺和联硼酸频那醇酯为原料，1,4-二氧六环为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺
(3)以不同取代的2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺和不同取代的4-溴苯甲酰胺为原料，1,4-二氧六环与水体积比＝4:1为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺类中间体
(4)以不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺为原料，使用水合肼作为还原剂，钯/碳为催化剂，将硝基还原为氨基，制备不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺；
(5)以不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺为原料，甲醇水为溶剂，加入溴化氰，制备不同取代的4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺；
(6)以不同取代的4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺为原料，缚酸剂为三乙胺，溶剂二氯甲烷，在室温下反应制备不同的4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类终产物
本发明的有益技术效果是：本发明公开的氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物不仅具有广谱的抗肿瘤活性，对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞(A549和H1975细胞)也有很好的抑制作用，在有效浓度下对正常细胞的生长无明显影响。有望开发成为抗癌活性高、选择性好、毒副作用小，能克服吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂耐药的新型抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
具体实施方案
实施例1：3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成(化合物编号C1)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
称取苄胺(1.07g，10mmol)于少量的二氯甲烷中，倒入三颈瓶中，加入缚酸剂三乙胺(1.02g，10mmol)，排出装置内空气，用滴液漏斗在冰浴下缓慢滴加3-溴苯甲酰氯(2.12g，10mmol)在滴加过程中，溶液由无色澄清逐渐变为白色浑浊。滴毕，将装置转移至室温下反应2h。减压旋蒸除去溶剂后，通过柱层析用二氯甲烷作为流动相快速得到目标中间体2.67g，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成
安装回流装置，分别称取4-溴-2-硝基-苯胺(20.17g，0.1mol)，联硼酸频那醇酯(33.02g，0.13mol)，KOAc(14.1g，0.15mol)于250ml三颈瓶中，KOAc易吸潮需尽快称量，加入80ml的溶剂1,4二氧六环溶解，开启搅拌，排出装置内空气，在氩气环境下升温至100℃后，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(0.731g，1mmol)，加入10ml溶剂1,4二氧六环，再次排出空气，在100℃下回流2h。停止加热，待反应结束后冷却至室温，将反应液进行抽滤，滤饼用二氯甲烷反复洗涤，滤饼由黄绿色变为灰色直至滤饼完全变为灰色为止。将滤液进行减压旋蒸除去溶剂，以二氯/甲醇体系为流动相，经过柱色谱快速分离纯化，得到目标中间体2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺亮黄色晶体，22.91g，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
安装回流装置，分别称取N-苄基-3-溴苯甲酰胺(0.9g，3.1mmol)，2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺(1.11g，4.2mmol)碳酸钾(1.24g，9mmol)，加入1,4-二氧六环24ml，水6ml将原料溶解，开启搅拌，排出装置内空气，开启升温加热至100℃，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.2mmol)，再次排出装置内空气，在氩气环境下回流6h。停止加热，待反应结束后冷却至室温，将反应液进行减压旋蒸除去溶剂，以二氯/甲醇体系为流动相，经过柱色谱快速分离纯化，得到目标中间体4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺，橙红色固体0.84g，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
安装回流装置，称取4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(0.36g，1.04mmol)于100ml反应瓶中，加入25ml甲醇开启搅拌与其混悬，再加入水合肼(0.52g，10.4mmol)分散于40ml甲醇中，加入催化剂Pd/C(含量40％-60％，20％in water；0.25g，0.23mmol)，排出装置内空气，在氩气环境下开启搅拌加热，升温至80℃，80℃下回流4h。停止加热，待反应结束后稍冷，减压旋蒸除去溶剂和水，以二氯/甲醇体系为流动相，经过柱色谱快速分离纯化，得到目标中间体，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
安装回流装置，称取3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(0.32g，1mmol)于50ml反应瓶中，加入10ml甲醇和10ml水并开启搅拌将其溶解，快速称取BrCN(0.318，3mmol)将装置内的空气排出，排空瞬间投入称好的BrCN，在氩气环境下开启加热至60℃，在此温度下回流4h，停止加热，待反应结束后冷却至室温，减压旋蒸除去反应液中的溶剂后，通过柱层析分离纯化得到中间体3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺0.144g，为白色固体，收率42.1％。
(6)3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成及其衍生物的合成
称取3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺(0.342g，1mmol)于100ml反应瓶中，加入二氯甲烷20ml开启搅拌与其混悬，称量三乙胺(0.1g，1mol)分散于5ml二氯甲烷中，倒入反应瓶，称取丙酰氯(0.12g，1.5mmol)于5ml二氯甲烷中，排出装置内空气，在冰浴下用滴液漏斗缓慢滴加丙酰氯，滴毕，在室温下反应，反应2h。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，通过以二氯甲醇为体系的柱层析分离得到目标产物3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺，白色固体，产率73％。
熔点：303.1℃-304.4℃。HR-MS：385[M+H]+。
实施例2
3-(2-苯甲酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成(化合物编号C2)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率71％。熔点：244.0℃-247.3℃。HR-MS：447[M+H]+，469[M+Na]+。
实施例3
苄基-3-(2-(3-溴苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C3)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)苄基-3-(2-(3-溴苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，粉白色固体，产率68％。熔点：232.2-233.6℃。HR-MS：525，527[M+H]+，547，549[M+Na]+。
实施例4
N-苄基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C4)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，粉白色固体，产率54％。熔点：242.6-244.1℃。HR-MS：427[M+H]+，449[M+Na]+。
实施例5
N-苄基-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C5)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率47％。熔点：198.4-199.8℃。HR-MS：427[M+H]+，449[M+Na]+。
实施例6
N-苄基-3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C6)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，粉白色固体，产率51％。熔点：237.4-238.7℃。HR-MS：467[M+H]+，489[M+Na]+。
实施例7
N-苄基-3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C7)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率39％。熔点：228.2-230.1℃。HR-MS：413[M+H]+，435[M+Na]+。
实施例8
N-苄基-3-(2-壬酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C8)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-壬酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率46％。熔点：209.0-210.1℃。HR-MS：483[M+H]+，505[M+Na]+。
实施例9
N-苄基-3-(2-庚氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C9)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-庚氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率36％。熔点：229.3-229.9℃。HR-MS：441[M+H]+，463[M+Na]+。
实施例10
N-苄基-3-(2-己酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C10)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-己酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率48％。熔点：257.9-259.3℃。HR-MS：455[M+H]+，477[M+Na]+。
实施例11
3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C11)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，黄白色固体，产率66％。熔点：214.6-215.5℃。HR-MS：441[M+H]+，463[M+Na]+。
实施例12
3-(2-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C12)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率72％。熔点：180.3-182.0℃。HR-MS：479[M+H]+，501[M+Na]+。
实施例13
N-(4-甲基苄基)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C13)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)N-(4-甲基苄基)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率78％。熔点：176.8-177.9℃。HR-MS：529[M+H]+，551[M+Na]+。
实施例14
N-(4-甲基苄基)-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C14)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)N-(4-甲基苄基)-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率64％。熔点：260.7-262.3℃。HR-MS：441[M+H]+，463[M+Na]+。
实施例15
N-苄基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C15)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78.5％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42.1％。
(6)N-苄基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，黄白色固体，产率29％。熔点：289.7-291.2℃。HR-MS：399[M+H]+，421[M+Na]+。
实施例16
3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C16)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率43％。熔点：308.5-310.4℃。HR-MS：399[M+H]+，421[M+Na]+。
实施例17
3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C17)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，粉色固体，产率38％。熔点：257.3-259.0℃。HR-MS：481[M+H]+.。
实施例18
N-(4-甲基苄基)-3-(2-辛酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C18)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，粉白色固体，产率45％。熔点：225.2-259.0℃。HR-MS：483[M+H]+，505[M+Na]+。
实施例19
3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C19)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率27％。熔点：236.8-238.5℃。HR-MS：427[M+H]+，449[M+Na]+。
实施例20
N-(4-甲基苄基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C20)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，白色固体，产率89％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(4-甲基苄基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率76％。
(4)3',4'-二氨基-N-(4-甲基苄基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率68％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率47％。
(6)N-(4-甲基苄基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率43％熔点：292.1-293.9℃。HR-MS：413[M+H]+，435[M+Na]+。
实施例21
3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成(化合物编号C21)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，乳白色固体，产率93％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率82％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率69％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率49％。
(6)3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率33％。熔点：306.4-308.2℃。HR-MS：365[M+H]+，387[M+Na]+。
实施例22
N-异戊基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C22)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，乳白色固体，产率93％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率82％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率69％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率49％。
(6)N-异戊基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率20％。熔点：278.9-280.4℃。HR-MS：401[M+Na]+。
实施例23
N-异戊基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C23)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，乳白色固体，产率93％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率82％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率69％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率49％。
(6)N-异戊基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，浅黄绿色固体，产率53％。熔点：147.4-148.4℃。HR-MS：495[M+H]+，517[M+Na]+。
实施例24
3-(2-苯甲酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成(化合物编号C24)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，乳白色固体，产率93％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率82％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率69％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率49％。
(6)3-(2-苯甲酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，浅黄绿色固体，产率53％。熔点：147.4-148.4℃。HR-MS：495[M+H]+，517[M+Na]+。
实施例25
3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成(化合物编号C25)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，乳白色固体，产率93％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率82％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率69％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率49％。
(6)3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率44％。熔点：245.5-246.8℃。HR-MS：447[M+H]+，469[M+Na]+。
实施例26
3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成(化合物编号C26)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，乳白色固体，产率93％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率82％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率69％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率49％。
(6)3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率55％。熔点：193.2-193.8℃。HR-MS：467[M+Na]+。
实施例27
3-(2-乙酰氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成(化合物编号C27)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-甲基-6-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，橙黄色固体，产率78％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-甲基-5'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率79％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率67％。
(5)3-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为黄白色油状固体，收率39％。
(6)3-(2-乙酰氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率49％。熔点：286.8-288.9℃。HR-MS：421[M+Na]+。
实施例28
N-异戊基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C28)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，乳白色固体，产率93％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率82％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率69％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为白色固体，收率49％。
(6)N-异戊基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率53％。熔点：253.0-254.7℃。HR-MS：429[M+Na]+。
实施例29
3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C29)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，黄白色固体，产率91％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(环丙基甲基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，，橙红色固体，产率80％。
(4)3',4'-二氨基-N-(环丙基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率73％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42％。
(6)3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率34％。熔点：312.2-313.4℃。HR-MS：371[M+Na]+。
实施例30
N-(环丙基甲基)-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C30)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，黄白色固体，产率91％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(环丙基甲基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，，橙红色固体，产率80％。
(4)3',4'-二氨基-N-(环丙基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率73％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42％。
(6)3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率57％。熔点：312.2-313.4℃。HR-MS：391[M+H]+，413[M+Na]+。
实施例31
N-苄基-3-(4-甲基-2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C31)包括以下步骤：
(1)N-苄基-3-溴苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率92％。
(2)2-甲基-6-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，橙黄色固体，产率78％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-甲基-5'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率79％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率67％。
(5)3-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为黄白色油状固体，收率39％。
(6)N-苄基-3-(4-甲基-2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率63％。熔点：222.1-223.5℃。HR-MS：463[M+Na]+。
实施例32
3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C32)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率79％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，橙黄色固体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(吡啶-2-基甲基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率77％。
(4)3',4'-二氨基-N-(吡啶-2-基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率61％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为黄白色油状固体，收率39％。
(6)3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率63％。熔点：291.5-292.3℃。HR-MS：386[M+H]+，408[M+Na]+。
实施例33
4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成(化合物编号C33)包括以下步骤：
(1)4-溴-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率91％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，橙黄色固体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-苄基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率78％。
(4)3',4'-二氨基-N-苄基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率74％。
(5)4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为黄白色油状固体，收率43％。
(6)4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，黄白色固体，产率59％。熔点：288.8-290.6℃。HR-MS：386[M+H]+，408[M+Na]+。
实施例34
4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成(化合物编号C34)包括以下步骤：
(1)4-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率90％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，橙黄色固体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率79％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为黄白色油状固体，收率40％。
(6)4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率56％。熔点：296.5-297.8℃。HR-MS：385[M+H]+。
实施例35
N-异戊基-4-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C35)包括以下步骤：
(1)4-溴-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，为白色固体，产率90％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，橙黄色固体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-异戊基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率79％。
(4)3',4'-二氨基-N-异戊基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率71％。
(5)4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺的合成
如实施1中第(5)步，为黄白色油状固体，收率40％。
(6)N-异戊基-4-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率56％。熔点：259.4-260.3℃。HR-MS：379[M+H]+，401[M+Na]+。
实施例36
N-(环丙基甲基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成(化合物编号C36)包括以下步骤：
(1)3-溴-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(1)步，黄白色固体，产率91％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成如实施1中第(2)步，亮黄色晶体，产率86.8％。
(3)4'-氨基-N-(环丙基甲基)-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(3)步，橙红色固体，产率80％。
(4)3',4'-二氨基-N-(环丙基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成
如实施1中第(4)步，为奶白色固体，产率73％。
(5)3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺的合成如实施1中第(5)步，为白色固体，收率42％。
(6)N-(环丙基甲基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺的合成
如实施1中第(6)步，白色固体，产率59％。熔点：303.1-304.7℃。HR-MS：363[M+H]+，385[M+Na]+。
表1为上述实例1-36所得目标化合物的1H-NMR数据
/>
/>
/>
表2为上述实例1-36所得目标化合物的13C-NMR数据
/>
/>
表3为上述实例1-36所述化合物结构及其名称
/>
/>
/>
/>
增殖抑制活性试验
1、实验方法
体外培养人非小细胞肺癌细胞(A549、HCC827、PC9和H1975)、人高转移性肝癌细胞(MHCC97H)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人结直肠癌HCT116细胞、人白血病细胞HEL以及人前列腺癌细胞等肿瘤细胞，MRC5(人胚肺细胞)，37℃，5％CO2条件下于细胞培养箱中培养至对数期。将上述细胞接种于96孔板中，接种密度为3000个/孔，每孔100μL，之后继续在细胞培养箱中培养24h。
采用MTT法测定发明化合物对上述肿瘤细胞的毒性。用细胞培养液倍比稀释发明化合物，得到不同浓度的含药培养基。细胞铺板24h后，于每孔中分别加入100μL含药培养基，每个浓度设置3个复孔，同时设置空白对照孔和调零孔。继续孵育72h后，加入20μL浓度为5mg·mL-1的MTT溶液，同条件下继续培养4h后弃去培养液，向每孔加入150μL DMSO溶解甲瓒，平板震荡仪震荡10min，在酶标仪中测定490nm波长处的吸光度值，依据下述公式计算细胞生长抑制率％，并计算IC50值。
2、实验结果
实验结果如表3所示：所测化合物对多中肿瘤细胞均表现出较好的增殖抑制活性，部分化合物的最小半数抑制浓度(IC50)最小值为10nM。此外，大部分化合物对表皮生长因子抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞A549和H1975细胞液表现出了较强的抑制作用，具有克服EGFR-TKI耐药的活性。其构效关系总结如下：化合(1)与R1位为芳香环相比，当R1位取代基为短链状烷烃和环烷烃时，化合物的抗肿瘤活性有所提高，以短链状烷烃活性最佳；(2)当R2位被取代时，化合物的抗肿瘤活性的大幅降低；(3)随着R3位碳链长度的增加，化合物的抗肿瘤活性逐渐降低。当R3位为短链烷烃取代时，活性较为芳香环取代时较好，这可能是由于空间位阻造成的；(4)当R4位被取代时，化合物的抗肿瘤活性有所降低。综上结果可知，R2基团取代会降低该类化合物的抗肿瘤活性；R1由空间位阻大的取代基取代时，其抗肿瘤活性逐渐下降；R3位被长度适合的烷烃侧链取代时，抗肿瘤活性大幅提高。所有化合物对所测的肿瘤细胞均有较好的选择性，在有效浓度范围内，对人正常胚肺细胞MRC5的生长无明显影响。综上，本发明中所涉及的氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物有望开发成为一类安全性好、抗肿瘤活性高的抗肿瘤药物。
表4为上述实例1-36制得的化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性
/>
/>
最后所应说明的是：以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应该理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (6)
1.通式为(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物
其中，R1选自苄基、异戊基、环丙甲基、4-甲基苄基和2-甲基吡啶基；
R2选自苄基和异戊基；
R3选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、庚酰基、己酰基、壬酰基、苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、戊酰基、三甲基乙酰基、环戊丙酰基、2,4-二氟苯磺酰基和4-三氟甲基苯甲酰基；
R4选自H和甲基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物包含药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述通式为(Ⅰ)所代表的化合物选自：3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、3-(2-苯甲酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-(3-溴苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-壬酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-庚氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-己酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、3-(2-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-辛酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-丁酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、N-异戊基-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-异戊基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-苯甲酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、3-(2-(3-环戊基丙酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、3-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、N-异戊基-3-(2-戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺、N-(环丙基甲基)-3-(2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、N-苄基-3-(4-甲基-2-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺、3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺、N-(环丙基甲基)-3-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺或上述化合物药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述通式为(Ⅱ)所代表的化合物选自：4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苄基苯甲酰胺、4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-异戊基苯甲酰胺和N-异戊基-4-(2-丙酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺或上述化合物药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-3任一项所述通式为(Ⅰ)的化合物合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)共有两种常规方法制备不同的3-溴苯甲酰胺中间体；
方法一，以3-溴苯甲酰氯为起始原料，与相应的胺制备不同的3-溴苯甲酰胺中间体
方法二，以3-溴苯甲腈为起始原料，与相应的氯化物制备不同的3-溴苯甲酰胺中间体
(2)以4-溴-2-硝基-苯胺和联硼酸频那醇酯为原料，1,4-二氧六环为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺
(3)以不同取代的2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺和不同取代的3-溴苯甲酰胺为原料，1,4-二氧六环与水体积比＝4:1为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类中间体
(4)以不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺为原料，使用水合肼作为还原剂，钯/碳为催化剂，将硝基还原为氨基，制备不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
(5)以不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺为原料，甲醇水为溶剂，加入溴化氰，制备不同取代的3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺
(6)以不同取代的3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺为原料，缚酸剂为三乙胺，溶剂二氯甲烷，在室温下反应制备不同的3-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类终产物
6.根据权利要求1、2、4任一项所述通式为(Ⅱ)的化合物合成方法，其特征在于，包括以下步骤
(1)共有两种常规方法制备不同的4-溴苯甲酰胺中间体；
方法一，以4-溴苯甲酰氯为起始原料，与相应的胺制备不同的4-溴苯甲酰胺中间体
方法二，以4-溴苯甲腈为起始原料，与相应的氯化物制备不同的4-溴苯甲酰胺中间体
(2)以4-溴-2-硝基-苯胺和联硼酸频那醇酯为原料，1,4-二氧六环为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺
(3)以不同取代的2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺和不同取代的4-溴苯甲酰胺为原料，1,4-二氧六环与水体积比＝4:1为溶剂，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯为催化剂制备不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺类中间体
(4)以不同取代的4'-氨基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺为原料，使用水合肼作为还原剂，钯/碳为催化剂，将硝基还原为氨基，制备不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺；
(5)以不同取代的3',4'-二氨基-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺为原料，甲醇水为溶剂，加入溴化氰，制备不同取代的4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺；
(6)以不同取代的4-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺为原料，缚酸剂为三乙胺，溶剂二氯甲烷，在室温下反应制备不同的4-(2-乙酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺类终产物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211586604.XA CN116253686B (zh) | 2022-12-09 | 2022-12-09 | 氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211586604.XA CN116253686B (zh) | 2022-12-09 | 2022-12-09 | 氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116253686A CN116253686A (zh) | 2023-06-13 |
| CN116253686B true CN116253686B (zh) | 2023-11-17 |
Family
ID=86680034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211586604.XA Active CN116253686B (zh) | 2022-12-09 | 2022-12-09 | 氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116253686B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010096314A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Amgen Inc. | INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS |
| WO2013016720A2 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Gerinda Therapeutics, Inc. | Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
| CN110655505A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-07 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物 |
| CN112312899A (zh) * | 2018-05-04 | 2021-02-02 | 治疗方案股份有限公司 | 靶向癌症干细胞的癌症治疗 |
| CN113501819A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-10-15 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7618974B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| WO2020097400A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Imidazopyridine derivatives and aza-imidazopyridine derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof |
-
2022
- 2022-12-09 CN CN202211586604.XA patent/CN116253686B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010096314A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Amgen Inc. | INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS |
| WO2013016720A2 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Gerinda Therapeutics, Inc. | Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
| CN112312899A (zh) * | 2018-05-04 | 2021-02-02 | 治疗方案股份有限公司 | 靶向癌症干细胞的癌症治疗 |
| CN110655505A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-07 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物 |
| CN113501819A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-10-15 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116253686A (zh) | 2023-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102604876B1 (ko) | Mcl-1 억제제의 합성 | |
| Chen et al. | A new approach to pyrrolocoumarin derivatives by palladium‐catalyzed reactions: expedient construction of polycyclic Lamellarin scaffold | |
| WO2007036131A1 (fr) | Dérivés de carzole sulfamide et leur procédé de préparation | |
| WO2015154637A1 (zh) | 一种制备西洛多辛中间体的方法 | |
| CN108290867A (zh) | 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法 | |
| CN113354622B (zh) | 对苯二胺类lsd1抑制剂及其制备方法 | |
| WO2018126898A1 (zh) | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN102746210A (zh) | 一种西洛多辛关键中间体的合成方法 | |
| CN108864050B (zh) | 一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法 | |
| CN112851646A (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
| CN110407812B (zh) | 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN116253686B (zh) | 氨基苯并咪唑苯甲酰胺类衍生物及应用 | |
| CN109942499B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CZ300544B6 (cs) | Deriváty chromanu, zpusob jejich prípravy a použití jako meziproduktu pro syntézu léciv | |
| CN109020895B (zh) | 一种金属催化的1-苄胺基取代苯并咪唑的合成方法 | |
| CN109336828B (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109369417B (zh) | 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法 | |
| US9643959B2 (en) | Tubulin polymerization inhibitor and method for synthesizing same | |
| TWI480281B (zh) | 三環性苯并哌喃化合物的新穎結晶形態及其製造方法 | |
| CN114174283B (zh) | 作为nmt抑制剂的化合物及其应用 | |
| Jiang et al. | Synthesis and evaluation of the antitumor activity of 2-amino-4-tetrahydroindazole-substituted benzamide derivatives as HSP90 inhibitors | |
| CN113493433B (zh) | 一种可作为gpr35受体激动剂的苯并吡喃酮衍生物、制备方法及其应用 | |
| KR20200092945A (ko) | 레날리도마이드의 결정형 | |
| CN103724306B (zh) | 一种苯并呋喃衍生物的制备方法 | |
| CN114181145B (zh) | 一种依匹哌唑中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |