WO2016080361A1 - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents

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WO2016080361A1
WO2016080361A1 PCT/JP2015/082152 JP2015082152W WO2016080361A1 WO 2016080361 A1 WO2016080361 A1 WO 2016080361A1 JP 2015082152 W JP2015082152 W JP 2015082152W WO 2016080361 A1 WO2016080361 A1 WO 2016080361A1
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pyrrolidin
amino
thiazole
carbonitrile
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正輝 野河
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日本新薬株式会社
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    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention contains a compound represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter collectively referred to as “the present compound [1]”).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration for the treatment of primary central nervous system tumors involving ROS1 tyrosine kinase or cancer metastasized to the central nervous system involving ROS1 tyrosine kinase.
  • R 1 represents phenyl which may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of halogen, alkyl optionally substituted with halogen, and alkoxy.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl optionally substituted with halogen, cycloalkyl, alkoxy, halogen, or heteroaryl optionally substituted with alkyl.
  • X represents CR 3 and Y represents N or CR 4 , or X represents N and Y represents CR 4 .
  • Such R 3 represents hydrogen or alkyl.
  • R 4 is 1) hydrogen, 2) alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of alkoxy and halogen, 3) cycloalkyl, 4) phenyl optionally substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and alkylsulfonyl, 5) heteroaryl optionally substituted with one group selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxyl and alkoxy optionally substituted with hydroxyl or alkoxy; 6) Carboxyl, 7) alkyloxycarbonyl, or 8) alkyl optionally substituted with hydroxyl or alkoxy, alkylsulfonyl, saturated heterocyclic group optionally substituted with alkyl, and cyclo optionally substituted with hydroxyl or carboxyl It represents a carbamoyl which may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl.
  • R 2 and R 4 are combined together to form a carbon atom to which R 2 is bonded, a carbon atom to which R 4 is bonded, and the following general formula:
  • the group represented may be formed.
  • Q represents alkylcarbonyl or alkylsulfonyl.
  • Z represents CR 5 or N, such R 5 represents alkyl, alkoxycarbonyl, halogen or cyano.
  • Crizotinib which is approved as an ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer therapeutic agent, has ROS1 tyrosine kinase inhibitory action. Is going. As a result, an effect equivalent to that of an ALK fusion gene-positive patient is shown for a ROS1 fusion gene-positive patient (see, for example, Non-Patent Document 1), and a ROS1 tyrosine kinase inhibitor for a ROS1 fusion gene-positive patient The effectiveness of is becoming clear. In addition, crizotinib is highly effective against ALK fusion gene-positive patients, while a problem has been reported that many patients relapse about one year after administration (see Non-Patent Document 2, for example).
  • the biggest factor is brain metastasis. Since crizotinib has low central migration (see, for example, Non-Patent Document 3), it does not succeed in patients with brain metastasis (see, for example, Non-Patent Document 4). Furthermore, the appearance of brain metastases has also been reported in ROS1 fusion gene-positive non-small cell patients who have been administered crizotinib, and there is a need for an ROS1 tyrosine kinase inhibitor effective for cancer that has metastasized to the central nervous system such as brain metastases. Yes.
  • the compound [1] of the present invention has glioma, non-small cell lung cancer, hemangiosarcoma, inflammatory myofibroblastoma, cholangiocarcinoma, gastric cancer, ovarian cancer, epithelial hemangioendothelioma as ROS1 tyrosine kinase inhibitor. It has already been reported to be useful for the treatment of colon cancer, liposarcoma, or juvenile melanoma (see, for example, Patent Document 1).
  • the main object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration for the treatment of a primary central nervous system tumor involving a novel ROS1 tyrosine kinase or a cancer metastasized to the central nervous system involving a ROS1 tyrosine kinase.
  • the present invention includes, for example, oral treatment for treatment of a primary central nervous system tumor involving ROS1 tyrosine kinase or cancer metastasized to the central nervous system involving ROS1 tyrosine kinase, containing the compound [1] of the present invention. Mention may be made of pharmaceutical compositions for administration.
  • FIG. 1 shows an HE-stained image of the brain of a vehicle administration group in an intraventricular transplant model mouse in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle. Arrows indicate cancer cells.
  • FIG. 2 shows an HE-stained image of brain in the crizotinib 100 mg / kg / day administration group in an intraventricular transplant model mouse in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle. Arrows indicate cancer cells.
  • FIG. 3 shows an HE-stained image of the brain of a group administered with the compound of Example 75, 10 mg / kg / day, in an intraventricular transplant model mouse in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle.
  • FIG. 4 shows HE-stained images of the spleen of the vehicle administration group in an intraventricular transplant model mouse in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle.
  • FIG. 5 shows HE-stained images of the spleen of the crizotinib 100 mg / kg / day administration group in an intraventricular transplant model mouse in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle.
  • FIG. 6 shows HE-stained images of the spleen of the group administered with 10 mg / kg / day of the compound of Example 75 in an intraventricular transplant model mouse in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle.
  • FIG. 5 shows HE-stained images of the spleen of the crizotinib 100 mg / kg / day administration group in an intraventricular transplant model mouse in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle.
  • FIG. 6 shows HE
  • FIG. 7 shows a crizotinib 100 mg / kg / day administration group (solid line), a compound of Example 1 30 mg / kg / day administration group (intraventricular transplant model mice transplanted with BaF3 / FIG-ROS cells into the ventricle) Dotted line) shows the efficacy evaluation (life-prolonging effect) of the compound of Example 1 100 mg / kg / day administration group (dashed line).
  • the vertical axis represents the number of surviving mice, and the horizontal axis represents the number of days after BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricles of nude mice. * Represents p ⁇ 0.05 in Log-Rank test.
  • FIG. 8 shows a crizotinib 100 mg / kg / day administration group (solid line), a compound of Example 9, 100 mg / kg / day administration group using intraventricular transplant model mice in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle.
  • Dotted line the efficacy evaluation (life extension effect) of the compound of Example 74 10 mg / kg / day administration group (broken line) is shown.
  • the vertical axis represents the number of surviving mice, and the horizontal axis represents the number of days after BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricles of nude mice. * Represents p ⁇ 0.05 in Log-Rank test.
  • FIG. 8 shows a crizotinib 100 mg / kg / day administration group (solid line), a compound of Example 9, 100 mg / kg / day administration group using intraventricular transplant model mice in which BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricle.
  • FIG. 9 shows a crizotinib 100 mg / kg / day administration group (solid line), a compound of Example 70, 30 mg / kg / day administration group (intraventricular transplant model mice transplanted with BaF3 / FIG-ROS cells into the ventricle).
  • Dotted line the efficacy evaluation (life-prolonging effect) of the compound of Example 70 100 mg / kg / day administration group (broken line) is shown.
  • the vertical axis represents the number of surviving mice, and the horizontal axis represents the number of days after BaF3 / FIG-ROS cells were transplanted into the ventricles of nude mice. * Represents p ⁇ 0.05 in Log-Rank test.
  • a compound in which Z is CR 5 and R 5 is cyano or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferable.
  • the active ingredient in the compound represented by the general formula [1], for example, a compound in which R 1 is phenyl substituted with alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferable.
  • a compound in which Y is CR 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferable.
  • a compound in which X is N, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferable.
  • X is N
  • Y is CR 4 and
  • R 2 is alkyl or alkoxy, or (2 ) R 2 and with R 4 are taken together, the carbon atom to which R 2 is bonded, represented by the following formula together with the carbon atom to which R 4 is bonded group: (Wherein Q is as defined above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferred.
  • any one of the following compounds (1) to (6), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is preferable.
  • the active ingredient is preferably a compound in which the carbon atom to which R 1 is bonded is in the S configuration, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Alkyl is, for example, linear or branched one having 1 to 8 carbon atoms, specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, and n-octyl. Of these, alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and alkyl having 1 to 3 carbon atoms is more preferable.
  • alkylcarbonyl examples include those similar to the above “alkyl”.
  • Alkoxy is, for example, a linear or branched one having 1 to 8 carbon atoms, specifically, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy can be mentioned.
  • alkoxycarbonyl examples include the same “alkoxy” as described above.
  • Cycloalkyl includes, for example, those having 3 to 8 carbon atoms, specifically, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, and cyclooctyl.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Heteroaryl is, for example, a 5- or 6-membered ring member having 1 to 4 N, O, or S, specifically, for example, furyl (for example, 2-furyl, 3 -Furyl), thienyl (eg 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) Pyrazolyl (eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2, 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2-oxyl) Zolyl, 4-oxazo
  • pyridyl pyrimidyl, furyl, pyrazolyl, or oxazolyl is preferable
  • saturated heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group having 1 or 2 N, S or O as ring-constituting atoms, specifically, for example, 2-pyrrolidinyl , 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl.
  • the compound [1] of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizeable intermediate according to the method described in Patent Document 1 (WO2013 / 180183).
  • the compound [1] of the present invention can be used as a pharmaceutical as it is as a free base or acid, but can also be used as a pharmaceutically acceptable salt form which can be produced by a known method.
  • acid addition salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzene
  • Examples thereof include salts with organic acids such as sulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt, lithium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as aluminum salt, calcium salt and magnesium salt, and ammonium salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt, lithium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as aluminum salt, calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt examples of the base addition salt.
  • the compound [1] of the present invention is a hydrochloride
  • it can be obtained by dissolving the compound represented by the general formula [1] in an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution or a diethyl ether solution.
  • solvates include solvates with organic solvents such as alcohol solvates (for example, ethanol solvates) and solvates (hydrates) with water. Also included are solvates of the above pharmaceutically acceptable salts.
  • the compound [1] of the present invention has an asymmetric carbon, but any optical isomers and mixtures thereof are included in the present invention.
  • the optical isomer can be optically resolved from a racemate by a known method using an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) utilizing its basicity,
  • An optically active compound prepared in advance can also be used as a raw material.
  • it can also be produced by optical resolution using a chiral column or asymmetric synthesis.
  • any of the compounds [1] of the present invention that can form a tautomer is included. As an example, Example 16 etc. are mentioned.
  • the compound [1] of the present invention has a high ROS1 tyrosine kinase inhibitory activity as shown in Patent Document 1 (WO2013 / 180183).
  • the compound [1] of the present invention is a peripheral tissue in a model animal in which tumor cells are transplanted into the brain cortex by orally administering the compound [1] of the present invention as shown in Test Examples 1 and 2 to be described later. It was confirmed that the growth of cancer cells not only in the spleen but also in the brain, which is the central nervous tissue, was significantly suppressed and compared with crizotinib, which is known to have low central migration. .
  • the compound [1] of the present invention was confirmed to have higher central migration than crizotinib.
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention can be used for diseases involving ROS1 tyrosine kinase such as central nervous system diseases, primary central nervous system tumors (primary tumor of the central nervous system). It can be used as a therapeutic agent for cancer that has metastasized to the central nervous system (tumor metastasized to the central nervous system).
  • a primary central nervous system tumor means a tumor that begins in the central nervous system, for example, an astrocytic tumor, an oligodendrocyte tumor, an oligodendrocyte tumor, an ependymal tumor, a choroid plexus tumor, a germoma, Meningioma, hemangiopericytoma, germ cell tumor, pituitary tumor glioma, primary malignant lymphoma of the central nervous system.
  • Cancer that has metastasized to the central nervous system means cancer in which a primary tumor other than the central nervous system has metastasized to the central nervous system.
  • Examples of primary tumors include lung cancer, breast cancer, melanoma, gastric cancer, colon Cancer, renal cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, colon cancer, uterine cancer, biliary tract cancer, liver cancer, prostate cancer, bladder cancer, esophageal cancer, testicular cancer, angiosarcoma And inflammatory myofibroblastoma, lymphoma, leukemia.
  • Examples of the central nervous system include brain and spinal cord.
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention has metastasized to, for example, the central nervous system involving ROS1 tyrosine kinase.
  • a therapeutic agent for cancer that has metastasized to the central nervous system whose primary tumor is a ROS fusion gene-positive tumor or cancer that has metastasized to the central nervous system whose primary tumor is a tumor overexpressing ROS1 tyrosine kinase for example, a therapeutic agent for cancer that has metastasized to the central nervous system whose primary tumor is a ROS fusion gene-positive tumor or cancer that has metastasized to the central nervous system whose primary tumor is a tumor overexpressing ROS1 tyrosine kinase).
  • ROS fusion gene positive tumors examples include glioblastoma, non-small cell lung cancer, biliary tract cancer, ovarian cancer, gastric cancer, hemangiosarcoma, inflammatory myofibroblastoma, hemangioendothelioma, colon cancer , Liposarcoma and melanoma.
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention is, for example, a cancer metastasized to the central nervous system whose primary tumor is non-small cell lung cancer positive for ROS fusion gene, biliary tract cancer positive for ROS fusion gene CNS that metastasizes to the central nervous system with primary tumors, cancer that metastasizes to the central nervous system with ovarian cancers positive for ROS fusion genes, and CNSs with gastric cancers that are positive for ROS fusion genes Metastasized to the CNS, cancer metastasized to the central nervous system with ROS fusion gene positive hemangiosarcoma as the primary tumor, metastasis to the central nervous system with ROS fusion gene positive inflammatory myofibroblastic tumor as the primary tumor Cancer, cancer that has metastasized to the central nervous system with ROS fusion gene-positive hemangioendothelioma as the primary tumor, cancer that has metastasized to central nervous system with ROS fusion gene-positive colon cancer as the primary tumor, ROS
  • ROS fusion genes include FIG-ROS fusion gene, SLC34A2-ROS fusion gene, CD74-ROS fusion gene, TPM3-ROS fusion gene, SDC4-ROS fusion gene, EZR-ROS fusion gene, LRIG3-ROS fusion gene, Examples thereof include CCDC6-ROS fusion gene, KDELR2-ROS fusion gene, CEP85L-ROS fusion gene, YWHAE-ROS fusion gene, and TFG-ROS1 fusion gene.
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention comprises, for example, a cancer metastasized to the central nervous system whose primary tumor is a FIG-ROS fusion gene positive tumor, a tumor positive for SLC34A2-ROS fusion gene Cancer that has metastasized to the central nervous system as the primary tumor, cancer that has metastasized to the central nervous system whose primary tumor is a CD74-ROS fusion gene-positive tumor, and central nervous system whose primary tumor is a TPM3-ROS fusion gene-positive tumor Cancer that has metastasized to the system, cancer that has metastasized to the central nervous system with an SDC4-ROS fusion gene positive tumor as the primary tumor, cancer that has metastasized to the central nervous system with an EZR-ROS fusion gene positive tumor as the primary tumor , Cancer that has metastasized to the central nervous system with LRIG3-ROS fusion gene-positive tumor as the primary tumor, and tumor with CCDC6-ROS fusion gene-positive as the primary tumor Cancer that has
  • Fig-ROS fusion gene-positive tumors include, for example, glioblastoma (see, for example, Alain Charest, et al., 2003, Genes, Chromosomes & Cancer, 37, 58-71), non-small cell lung cancer (for example, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medi3-381.
  • glioblastoma see, for example, Alain Charest, et al., 2003, Genes, Chromosomes & Cancer, 37, 58-71
  • non-small cell lung cancer for example, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203
  • Yoshiyuki Suehara et al.
  • Clinical Cancer Research Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medi3-3
  • SLC34A2-ROS fusion gene-positive tumors include, for example, non-small cell lung cancer (see, for example, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203), gastric cancer (see, for example, Jeeyun Lee, et al.,). 2013, Cancer, 119, 1627-1635).
  • CD74-ROS fusion gene-positive tumors include non-small cell lung cancer (eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 1121-1134).
  • non-small cell lung cancer eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. ,
  • TPM3-ROS fusion gene-positive tumors include non-small cell lung cancer (eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 1121-1134).
  • non-small cell lung cancer eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal.
  • SDC4-ROS fusion gene-positive tumors include, for example, non-small cell lung cancer (eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 1121-1134).
  • non-small cell lung cancer eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 150
  • EZR-ROS fusion gene positive tumors include non-small cell lung cancer (for example, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 1121-1134).
  • non-small cell lung cancer for example, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 11
  • LRIG3-ROS fusion gene positive tumors include, for example, non-small cell lung cancer (eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 1121-1134).
  • non-small cell lung cancer eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 150
  • CCDC6-ROS fusion gene positive tumors include, for example, non-small cell lung cancer (eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 1121-1134).
  • non-small cell lung cancer eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502,
  • tumors positive for KDELR2-ROS fusion gene include non-small cell lung cancer (eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal. , 1121-1134).
  • non-small cell lung cancer eg, Klarisa Rikova, et al., 2007, Cell, 131, 1190-1203, Yoshiyuki Suehara, et al., 2012, Clinical Cancer Research, Kengo Takeuchi, et al., 2012, Nature Medicine, 18, 378-381, Jeon-Sun Seo, et al., 2012, Genome Research, 22, 2109-2119, Ramawashy Govindan, 1502, Cal.
  • Examples of CEP85L-ROS fusion gene-positive tumors include hemangiosarcoma (see, for example, Craig P Giacomini, et al., 2013, PLOS Genetics, 9, e1003464).
  • Examples of YWHAE-ROS fusion gene-positive tumors include inflammatory myofibroblastoma (see, for example, Christine Marieière, et al., 2013, Journal of Clinical Oncology, Abstract, 31, 10513). it can.
  • Examples of TFG-ROS1 fusion gene-positive tumors include inflammatory myofibroblastoma (see, for example, Christine Marierie, et al., 2013, Journal of Clinical Oncology, Abstract, 31, 10513). it can.
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention is useful, for example, as a therapeutic agent for cancer metastasized to the central nervous system whose primary tumor is non-small cell lung cancer positive for the FIG-ROS fusion gene. It is. Specifically, for example, it can be used as a therapeutic agent for metastatic brain tumors in which the primary tumor is non-small cell lung cancer positive for the FIG-ROS fusion gene.
  • Tumors overexpressing ROS tyrosine kinase include, for example, glioma, meningiomas, breast cancer (eg, David Watkins, et al., 1994, Cancer Genet Cytogene, 72, 130-136, Jing-Feng Zhao). , Et al., 1995, Cancer Genet Cytogene, 83, 148-154, Minseob Eom, et al., 2013, Yonsei Medical Journal, 54, 650-657), leukemia (see, eg, Daniela Clononi, et al., 200). , Annual meeting of American Society of Hematology Abstract, 112,687).
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention for example, a cancer that has metastasized to the central nervous system whose primary tumor is breast cancer that overexpresses ROS tyrosine kinase, and overexpresses ROS tyrosine kinase. It can be used as a therapeutic agent for cancer that has metastasized to the central nervous system and has leukemia as the primary tumor.
  • the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention contains the compound [1] as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.001% to It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 99.5%, preferably 0.1% to 90%.
  • a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier for example, 0.001% to It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 99.5%, preferably 0.1% to 90%.
  • the carrier one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliary agents are used.
  • the cancer therapeutic agent metastasized to the central nervous system according to the present invention is a solid or liquid dosage unit, and is a powder, capsule, tablet, dragee, granule, powder, suspension, liquid, syrup, elixir. Any form of an orally administered preparation such as an agent or a troche can be used.
  • the powder can be produced by making the compound [1] of the present invention fine.
  • the powder can be produced by comminuting the compound [1] of the present invention to a suitable fineness and then mixing it with a finely divided pharmaceutical carrier, for example, an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • flavor, etc. can be added arbitrarily.
  • Capsules are produced by first filling a powdered powder, powder, or a granulated product as described in the section above into a capsule shell such as a gelatin capsule as described above. be able to.
  • Lubricants and fluidizing agents such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid polyethylene glycol are mixed with powdered powders and powders and then filled. It can also be manufactured.
  • disintegrators and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate
  • the effectiveness of the medicine can be improved.
  • the fine powder of the compound [1] of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule.
  • Tablets are produced by adding excipients to powdered compound [1] to make a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and then tableting. be able to.
  • a syrup can be produced by dissolving the compound [1] of the present invention in a suitable flavor aqueous solution.
  • An elixir can be produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • the suspension can be produced by dispersing the compound [1] of the present invention in a non-toxic carrier.
  • solubilizers and emulsifiers for example, ethoxylated isostearic alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavoring agents (for example, peppermint oil, saccharin) and the like can be added.
  • dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also be extended in action time or sustained release by being coated or embedded in a polymer, wax or the like. Solutions and lozenges can also be in dosage unit form so that a given quantity contains a certain amount of the compound [1] of the present invention.
  • the dosage of the pharmaceutical composition for oral administration containing the compound [1] of the present invention is preferably adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, type of disease, degree, etc., and administration route.
  • an active ingredient amount of the compound [1] of the present invention for an adult in the case of oral administration, it is within a range of 0.01 mg to 5 g / adult, preferably within a range of 1 mg to 500 mg / adult, per day. Is appropriate. In some cases, less than this may be sufficient, and vice versa.
  • it is administered once or divided into several times a day, or in the case of intravenous administration, it can be administered rapidly or continuously within 24 hours.
  • Reference Example 1 2- (4-Methylphenyl) pyrrolidine-1-carboxyimidamide hydrochloride
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • Step 2 Preparation of 5- (2-methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrole tert-butyl [4- (2-methoxyphenyl) -4-oxobutyl] carbamate was added to 404 mg of trifluoroacetic acid at 0 ° C. 78 mL was added and stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was made alkaline by adding 5N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate.
  • Step 3 Preparation of 2- (2-methoxyphenyl) pyrrolidine 285 mg of 5- (2-methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrole was dissolved in methanol, and 123 mg of sodium borohydride was added at 0 ° C. for 1 hour. Stir. 6N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour, basified with 5N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with water and saturated brine successively, Dried with magnesium.
  • Reference Example 11 In the same manner as in Reference Example 10, 2- (3-methoxy-4-methylphenyl) pyrrolidine , instead of ethyl 2-methoxy-4-methylbenzoate, ethyl 3-methoxy-4-methylbenzoate was used. Used to give the title compound as a yellow oil.
  • Reference Example 12 In the same manner as in 2- (3-methylphenyl) pyrrolidine Reference Example 10, ethyl 3-methylbenzoate was used instead of ethyl 2-methoxy-4-methylbenzoate, and the title compound was converted into a yellow oily substance. Got as.
  • the reaction mixture was degassed and then stirred at 100 ° C. for 11 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 513 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 2 Preparation of 5-ethyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4,6-diyl bis (trifluoromethanesulfonate)
  • 5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4,6-diol 5-ethyl-2-[(2S) -2- (4-Methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4,6-diol was used to give the title compound as a yellow oil.
  • Step 3 6-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-ethyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-
  • 4-yl trifluoromethanesulfonate In the same manner as in Reference Example 13, 5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4,6-diyl bis
  • 5-ethyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4,6-diyl bis (trifluoromethanesulfonate) was used, The title compound was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 6-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-methyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-
  • 4-yl trifluoromethanesulfonate In the same manner as in Reference Example 13, 5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4,6-diyl bis
  • 5-methyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4,6-diyl bis (trifluoromethanesulfonate) was used, The title compound was obtained as a yellow oil.
  • the reaction mixture was degassed and then stirred at 100 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 696 mg of the title compound as a yellow oil.
  • Step 2 Preparation of 2-( ⁇ 6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile hydrochloride
  • XPhos 257 mg, tripotassium phosphate 287 mg and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium hereinafter referred to as “Pd 2
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 41 mg of the title compound.
  • Step 2 2-( ⁇ 5-Methoxy-2- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -4,5′-bipyrimidin-6-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5
  • 6-chloro-5-methoxy-2- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -4,5′-bipyrimidine 40 mg, 2-amino-1,3-thiazole-5 13 mg carbonitrile, 18 mg 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (hereinafter referred to as “t-Butyl XPhos”), 44 mg tripotassium phosphate and Pd 2 (dba 3 ) 14 mL of 1,4-dioxane was added to 14 mg.
  • t-Butyl XPhos 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6
  • the reaction mixture was degassed and then stirred at 100 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 10 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 2 Preparation of methyl 6-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -2- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxylate 2 -300 mg of methyl 6-chloro-6-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] pyrimidine-4-carboxylate, 0.54 mL of DIPEA and 179 mg of 2- (4-methylphenyl) pyrrolidine were added to 2 mL of NMP. The mixture was stirred at 180 ° C. for 30 minutes while being irradiated with a microwave.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 215 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 352 mg of the title compound.
  • Step 2 2-( ⁇ 5-Methoxy-6-methyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-
  • 5-carbonitrile maleate 5-methoxy-6-methyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate
  • 2- Amino-1,3-thiazole-5-carbonitrile 101 mg
  • t-Butyl XPhos 138 mg
  • tripotassium phosphate 344 mg
  • Pdba) 3 111 mg
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 154 mg of the title compound.
  • Example 11 2-( ⁇ 5-Methoxy-2- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -6- (1,3-oxazol-5-yl) pyrimidin-4-yl ⁇ amino) 1,3-thiazole-5-carbonitrile
  • 5- 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
  • dioxaborolan-2-yl -2- (tripropan-2-ylsilyl) -1,3-oxazole (synthesized according to the method described in Tetrahedron, 2009, 65, 6348)
  • the title compound as a pale yellow powder Obtained.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, adjusted to pH 9 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained solid was washed with ethyl acetate to obtain the title compound as a yellow powder.
  • Step 2 2-( ⁇ 5-Bromo-6-methyl-2- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile
  • 2-( ⁇ 6-Methyl-2- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile in 4 mL of chloroform
  • 89 mg of N-bromosuccinimide hereinafter referred to as “NBS”) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 3 Preparation of 3-chloro-2-methyl-5-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine
  • 2-bromo-3-chloro-5-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine 460 mg, methyl boronic acid 190 mg, potassium carbonate 538 mg and [PdCl 2 (dppf) 2 ] CH successively added 2 Cl 2 53 mg, under an argon atmosphere and stirred for 8 hours at 100 ° C..
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 300 mg of the title compound.
  • Step 4 2-( ⁇ 3-Methyl-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile
  • hydrochloride 3-chloro-2-methyl-5-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine 190 mg, 2-amino-1,3-thiazole-5-carbonitrile 124 mL, XPhos 189 mg, tripotassium phosphate 280 mg and Pd 2 (dba) 3 90 mg were added with 5 mL of 1,4-dioxane.
  • the reaction mixture was degassed and then stirred at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and 2-( ⁇ 3-methyl-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine-1- Yl] pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile (157 mg) was obtained as a pale yellow amorphous.
  • Example 21 2-( ⁇ 6- [2- (4-Fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] -3- (1,3-oxazol-5-yl) pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3 -Thiazole-5-carbonitrile
  • Step 1 Preparation of 2-bromo-3-chloro-5- [2- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine Similar to Example 20, Steps 1 and 2
  • 2- (4-fluorophenyl) pyrrolidine instead of (2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
  • Pd (PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphos
  • reaction mixture was degassed and then stirred at 100 ° C. for 3.5 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 126 mg of the title compound as a pale yellow amorphous product.
  • Step 4 2-( ⁇ 6- [2- (4-Fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] -3- (1,3-oxazol-5-yl) pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3- Preparation of thiazole-5-carbonitrile 2-( ⁇ 6- [2- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] -3- [2- (tripropan-2-ylsilyl) -1,3-oxazole- 126 mg of 5-yl] pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile was dissolved in 2 mL of THF, and 0.43 mL of 1M tetrabutylammonium fluoride / THF solution was added.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 15 minutes, diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 59 mg of the title compound as an orange amorphous.
  • Step 2 2-( ⁇ 6- [2- (4-Methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile
  • Example 31 6- [2- (4-Chlorophenyl) pyrrolidin-1-yl] -3-cyclopropyl-N- (5-methyl-1,3-thiazol-2-yl) pyrazin-2-amine
  • Example 20 Using 2- (4-chlorophenyl) pyrrolidine instead of (2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine in Step 1 and using cyclopropylboronic acid instead of methylboronic acid in Step 3
  • 2-amino-5-methylthiazole was used in place of 2-amino-1,3-thiazole-5-carbonitrile to give the title compound as a pale red powder.
  • Example 41 2-( ⁇ 6- [2- (4-Fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] -3-methylpyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile
  • Example 20 In the same manner as in 1, using 2- (4-fluorophenyl) pyrrolidine instead of (2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine in Step 1, the title compound was obtained as a pale green powder.
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-3,5-dimethyl-6- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine
  • methylboronic acid 200 mg potassium carbonate 360 mg
  • [PdCl 2 (dppf) 2 ] CH 2 Cl 2 70 mg Were sequentially added and stirred at 100 ° C.
  • Step 3 Preparation of 2-( ⁇ 3,5-dimethyl-6- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile 2-Chloro-3,5-dimethyl-6- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine 197 mg, 2-amino-1,3-thiazole-5-carbonitrile 82 mg, t-Butyl XPhos 110 mg Then, 4 mL of 1,4-dioxane was added to 276 mg of tripotassium phosphate and 89 mg of Pd 2 (dba) 3 , and after deaeration, the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-6- [2- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-1-yl] -3-cyclopropyl-5-methylpyrazine
  • 2-bromo-5-chloro-3- [2- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-1-yl] -6-cyclopropylpyrazine 138 mg, methylboronic acid 39 mg, potassium carbonate 138 mg and [PdCl 2 (dppf) 2 ] CH 2 Cl 2 27 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 51 Ethyl 2-( ⁇ 6- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carboxylate Step 1 Preparation of 2-chloro-6- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine 2.78 g 2- (4-methylphenyl) pyrrolidine, 2.33 g 2,6-dichloropyrazine and 4.0 mL DIPEA was added to 1,4-dioxane (8 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 45 minutes while being irradiated with microwaves.
  • Step 2 Preparation of ethyl 2-( ⁇ 6- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazin-2-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carboxylate
  • 2-chloro-6- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazine, 632 mg of ethyl 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylate, t-Butyl XPhos (467 mg), tripotassium phosphate (779 mg) and Pd 2 (dba) 3 (251 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 2 6-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-methyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-
  • 4-carboxylic acid 6-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-methyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine-1-
  • Il] ethyl pyrimidine-4-carboxylate 1.49 g, 2.6% 10% aqueous sodium hydroxide solution and 5 mL THF were used in the same manner as in Example 7 to obtain 1.3 g of the title compound as a yellow powder.
  • Step 3 6-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-methyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -N
  • (1-methylpiperidin-4-yl) pyrimidine-4-carboxamide 6-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-methyl-2-[(2S)- Similar to Example 12 using 25 mg of 2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxylic acid, 20 mg of 4-amino-1-methylpiperidine, 46 mg of PyBOP (registered trademark), 30 mg of DIPEA, and 1 mL of DMF The title compound 19 mg was obtained as a white powder.
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 3-bromo-2-chloro-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyridine-4-carboxylate 2-chloro-6-[( 1.1 g of tert-butyl 2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyridine-4-carboxylate was dissolved in 10 mL of chloroform, and 604 mg of NBS was added under ice-water cooling, followed by stirring overnight.
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 2-chloro-3-methyl-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyridine-4-carboxylate 3-bromo-2-chloro- 6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyridine-4-carboxylate 797 mg, methylboronic acid 112 mg, potassium carbonate 730 mg, [PdCl 2 (dppf) 2 ] CH 2
  • the same operation as in Step 3 of Example 3 was performed using 144 mg of Cl 2 , 18 mL of 1,4-dioxane and 6 mL of water to obtain 637 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 4 2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -3-methyl-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyridine-
  • tert-butyl 4-carboxylate 623 mg 2-chloro-3-methyl-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyridine-4-carboxylate
  • Step 2 using 302 mg of amino-1,3-thiazole-5-carbonitrile, 273 mg of t-Butyl XPhos, 752 mg of tripotassium phosphate and 222 mg of Pd 2 (dba) 3 and 10 mL of 1,4-dioxane.
  • Step 5 2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -3-methyl-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyridine-
  • 4-carboxylic acid 2-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -3-methyl-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine-1- Yl] pyridine-4-carboxylic acid tert-butyl (720 mg) was dissolved in acetonitrile (25 mL), montmorillonite K-10 (2.1 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hr.
  • Step 2 Preparation of 5-ethyl-6- (methoxymethyl) -2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-ol (2S) -2- (4- 218 mg of methylphenyl) pyrrolidine-1-carboxyimidamide hydrochloride and 190 mg of methyl 2-ethyl-4-methoxy-3-oxobutanoate are dissolved in 5 mL of ethanol, and 0.36 mL of a 5M sodium methoxide / methanol solution is added, and an argon atmosphere is added. Stir at 90 ° C. for 5 hours.
  • reaction solution was cooled, concentrated under reduced pressure, added with 18 mL of water, acidified with 10% hydrochloric acid, and stirred for 30 minutes.
  • the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 262 mg of the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 3 Preparation of 5-ethyl-6- (methoxymethyl) -2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate 5-ethyl-6- (Methoxymethyl) -2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-ol 105 mg, trifluoromethanesulfonic anhydride 70 ⁇ L, triethylamine 89 ⁇ L and dichloromethane 8 mL The same operation as in Reference Example 8 was performed to obtain 127 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Step 4 2-( ⁇ 5-Ethyl-6- (methoxymethyl) -2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3 -Preparation of thiazole-5-carbonitrile 5-ethyl-6- (methoxymethyl) -2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate 125 mg , 2-amino-1,3-thiazole-5-carbonitrile 34 mg, t-Butyl XPhos 34 mg, tripotassium phosphate 114 mg, Pd 2 (dba) 3 28 mg and 1,4-dioxane 3 mL
  • Example 2 Step 2 The same operation was carried out to obtain 22 mg of the title compound as an orange powder.
  • Step 2 2-( ⁇ 5-Methoxy-6- [1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine-1- Yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile 5-methoxy-6- [1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2- [(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate 790 mg, 2-amino-1,3-thiazole-5-carbonitrile 452 mg, t-Butyl XPhos 510 mg, To 957 mg of tripotassium phosphate and 550 mg of Pd 2 (dba) 3 , 5 mL of 1,4-dioxane was added.
  • the reaction mixture was degassed and then stirred at 100 ° C. for 4 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 441 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 166 mg of the title compound.
  • Step 2 2-( ⁇ 6- [1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine-1- Yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile 2-( ⁇ 6- [1- (2- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ ethyl)- 1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5 -166 mg of carbonitrile was dissolved in 2 mL of acetonitrile, 0.2 mL of methanol and 0.29 mL of methanesulfonic acid were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 61 2- (4- ⁇ 5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -6- (1,2,4-thiadiazol-5-ylamino) Pyrimidin-4-yl ⁇ -1H-pyrazol-1-yl) ethanol
  • 2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate 5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methyl Phenyl) pyrrolidin-1-yl] -6- (1,2,4-thiadiazol-5-ylamino) pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate was used to give the title compound as a yellow powder.
  • Step 2 6-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -5-methoxy-2-[(2S) -2- ( Preparation of 4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide 6-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-methoxy-2-[(2S)- 2- (4-Methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxylic acid 50 mg, trans-4-aminocyclohexanol 26 mg, HBTU 65 mg, DIPEA 44 mg, DMF 1 mL 41 mg of compound was obtained as a white powder.
  • Step 2 trans-4-[( ⁇ 6-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine -1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid trans-4-[( ⁇ 6-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5 Methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] methyl cyclohexanecarboxylate 111 mg, 10% aqueous sodium hydroxide 0.4 mL, THF 2 mL And 2 mL of methanol were used in the same manner as in Example 7 to obtain 69 mg of the title compound as a pale yellow powder.
  • Step 2 2-( ⁇ 6- (6-Hydroxypyridin-3-yl) -5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇
  • 2-( ⁇ 6- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methoxy-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) ) Pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile 75 mg, sodium iodide 67 mg, trimethylsilyl chloride 49 mg, acetonitrile 2 mL
  • the title compound 60 mg was obtained as a brown powder.
  • Step 2 6-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-ethyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -N
  • Step 2 6-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -5-ethyl-2-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -N
  • the mixture was stirred for 2 hours at °C.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 257 mg of the title compound.
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-6-[(2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine 2,6- To 161 mg of dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine, 137 mg of (2S) -2- (4-methylphenyl) pyrrolidine, 57 mg of DPEphos, 102 mg of sodium tert-butoxide and 16 mg of palladium (II) acetate After adding 2 mL of toluene and degassing, the mixture was stirred at 100 ° C. for 9 hours under an argon atmosphere.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 104 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Step 3 6-[(2S) -2- (4-Methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N- (1,2,4-thiadiazole
  • Example 3 using -yl) pyridine 104 mg, 5-amino-1,2,4-thiadiazole 33 mg, t-Butyl XPhos 50 mg, tripotassium phosphate 125 mg, Pd 2 (dba) 3 40 mg and 1,4-dioxane 2 mL The same operation as in Step 2 was performed to obtain 21 mg of the title compound as a yellow powder.
  • Step 4 2-( ⁇ 2-[(2S) -2- (4-Methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine-4- Yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile tert-butyl 4-[(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] -2-[(2S) -2- 2 mL of trifluoroacetic acid was added to 370 mg of (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate, and the mixture was stirred at room temperature for 1
  • Step 2 2-( ⁇ 2- [2- (4-Methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -6- (methylsulfonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine
  • 2-( ⁇ 2- [2- (4-methylphenyl) pyrrolidin-1-yl] -5,6,7,8- 50 mg of tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-4-yl ⁇ amino) -1,3-thiazole-5-carbonitrile is dissolved in 2 mL of methylene chloride, and 42 ⁇ L of DIPEA and 11 ⁇ L of methanesulfonyl chloride are added, and 1 at room temperature is added.
  • Test Example 1 Drug efficacy test (examination of intraventricular transplantation model) Male Balb / C-type nude mice (CLEA Japan) 5-6 weeks old were used for the test. 2 ⁇ 10 5 BaF3 / FIG-ROS cells transformed by introducing FIG-ROS fusion gene (derived from U118MG human glioma cells) were transplanted into the mouse ventricle. Administration of the test compound was started 5 days after transplantation, administration was carried out twice a day for 15 consecutive days, and the brain and spleen were taken out the day after the final administration day and fixed with 10% formalin buffer. Thereafter, the fixed tissue was embedded in paraffin, and a hematoxylin-eosin stained (HE stained) sample was prepared and observed with a microscope.
  • HE stained hematoxylin-eosin stained
  • crizotinib and the compound of Example 75 were used as the test compound.
  • aqueous methylcellulose solution 400 methylcellulose 400 cP, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the concentration of crizotinib was 5 mg / mL
  • the compound of Example 75 was 0.5 mg / mL.
  • Suspensions were prepared and administered directly into the stomach of mice at a volume of 10 mL / kg.
  • the dosages of crizotinib and the compound of Example 75 are as follows.
  • the spleen was filled with cancer cells in the vehicle-administered mice ( Figure 4), but in the mice administered with crizotinib, the growth of cancer cells was suppressed, confirming the normal follicular structure of the spleen (Fig. 5).
  • the mice administered with the compound of Example 75 no cancer cells were detected in both brain and spleen, and the growth inhibitory action of cancer cells infiltrating the central nervous system was confirmed (FIGS. 3 and 6).
  • Example 1 As test compounds, the compounds of Example 1, Example 9, Example 74 and Example 70, and crizotinib were used. Using a 0.5 wt / vol% methylcellulose aqueous solution 400 (methylcellulose 400 cP, Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo), the compound of Example 1 was prepared at a concentration of 1.5 mg / mL and 5.0 mg / mL. Is at a concentration of 5.0 mg / mL, the compound of Example 74 is at a concentration of 0.5 mg / mL, the compound of Example 70 is at a concentration of 1.5 mg / mL and 5.0 mg / mL, and crizotinib is at a concentration of 5.
  • Each suspension was prepared to a concentration of 0 mg / mL, and these suspensions were administered directly into the stomach of mice at a volume of 10 mL / kg.
  • the administration dose of the test compound is as follows. Compound of Example 1: 30 mg / kg / day and 100 mg / kg / day Compound of Example 9: 100 mg / kg / day Compound of Example 74: 10 mg / kg / day Compound of Example 70: 30 mg / kg / day and 100 mg / kg / day Crizotinib: 100 mg / kg / day As a result, the compound of Example 1 was administered at 30 mg / kg / day and 100 mg / kg / day (FIG.
  • Example 7 the compound of Example 9 was administered at 100 mg / kg / day (FIG. 8).
  • FIG. 8 the compound of Example 74, in the 10 mg / kg / day administration group (FIG. 8), for the compound of Example 70, in the 30 mg / kg / day and 100 mg / kg / day administration groups (FIG. 9), crizotinib 100 mg / kg / day Compared with the day administration group, the survival-prolonging action was shown significantly.
  • test compounds the compounds of Example 1, Example 9, Example 60, Example 70, Example 73 and Example 74, and crizotinib were used.
  • a 0.5 wt / vol% methylcellulose aqueous solution 400 methylcellulose 400 cP, Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo
  • the compound of Example 1 was adjusted to the concentrations of 0.5 mg / mL and 5.0 mg / mL.
  • the compound was at a concentration of 5.0 mg / mL, the compound of Example 60 was at a concentration of 10 mg / mL, the compound of Example 70 was at concentrations of 0.5 mg / mL and 5 mg / mL, and the compound of Example 73 was 3
  • the suspension was administered directly into the stomach of mice at a volume of 10 mL / kg.
  • the administration dose of the test compound is as follows.
  • Example 1 5.0 mg / kg / day and 50 mg / kg / day
  • Compound of Example 9 50 mg / kg / day
  • Compound of Example 60 100 mg / kg / day
  • Compound of Example 70 5.0 mg / kg / day and 50 mg / kg / day
  • Compound of Example 73 30 mg / kg / day and 300 mg / kg / day
  • Compound of Example 74 5.0 mg / kg / day Crizotinib: 100 mg / kg / day
  • blood was collected from the abdominal vena cava and lethal. Thereafter, the brain was removed, weighed, and stored frozen at ⁇ 20 ° C.
  • the brain tissue concentration was calculated according to the following formula.
  • the homogenate 100 ⁇ L weight (g / mL) is 1 g / mL, and the total amount of homogenate (g) is 1 mL of purified water / methanol solution when homogenized. In this case, a value obtained by adding 1.86 was used.
  • the plasma concentration, brain tissue concentration, and brain tissue concentration / plasma concentration ratio of the test compound are shown in Table 6 (numerical values are average values of 2 cases).
  • the brain tissue concentration / plasma concentration ratio of the compounds of Examples 1, 9, 60, 70, 73 and 74 was larger than the brain tissue concentration / plasma concentration ratio of crizotinib.
  • Example 1 Tablet (internal tablet) Prescription 1 tablet 80mg Compound of Example 1 5.0 mg Corn starch 46.6mg Crystalline cellulose 24.0mg Methylcellulose 4.0mg Magnesium stearate 0.4mg This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.

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Abstract

　本発明の主目的は、新規なＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物を提供することにある。 【解決手段】次の一般式［１］で表される化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物を挙げることができる。 式中、 Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表し、ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表し、ＺはＣＲ５若しくはＮを表す。

Description

経口投与用医薬組成物
　本発明は、次の一般式［１］で表わされる化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物（以下、これらを合わせて「本発明化合物［１］」という。）を含有する、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　　　　　　　　　　　　　　　　　 
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表す。
かかるＲ３は、水素、又はアルキルを表す。
かかるＲ４は、
　１）水素、
　２）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1個から３個の基で置換されていてもよいアルキル、
　３）シクロアルキル、
　４）カルバモイル及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいフェニル、
　５）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
　６）カルボキシル、
　７）アルキルオキシカルボニル、又は
　８）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、及び、ヒドロキシル若しくはカルボキシルで置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいカルバモイルを表す。また、ＸがＮであって、ＹがＣＲ４である場合には、Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基を形成してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　　　　　　　　　　　　　　　　　 
（式中、Ｑは、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルを表す。）
Ｚは、ＣＲ５又はＮを表し、かかるＲ５は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン又はシアノを表す。
 
　ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん治療剤として承認されているクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害作用を有しているため、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性非小細胞肺がん患者に対しても臨床試験を行っている。その結果、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性患者に対してもＡＬＫ融合遺伝子陽性患者に対する有効性と同等の効果が示されており（例えば、非特許文献１参照）、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性患者に対するＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤の高い有効性が明らかとなってきている。
　また、クリゾチニブはＡＬＫ融合遺伝子陽性患者に対して高い有効性を示す一方、投与後１年ほどで多くの患者が再発するという問題が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。最も大きな要因は脳転移である。クリゾチニブは中枢移行性が低いため（例えば、非特許文献３参照）、脳転移した患者には奏功しない（例えば、非特許文献４参照）。
　さらに、クリゾチニブを投与されたＲＯＳ１融合遺伝子陽性非小細胞患者でも脳転移の出現が報告されており、脳転移などの中枢神経系に転移したがんに有効なＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤が求められている。
　一方、本発明化合物［１］は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害剤として、神経膠腫、非小細胞肺癌、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、胆管癌、胃癌、卵巣癌、上皮血管内皮腫、大腸癌、脂肪肉腫、又は若年性黒色腫の治療に有用であることが既に報告されている（例えば、特許文献１参照）。
 
ＷＯ２０１３／１８０１８３
Ｓｈａｗ　ＡＴ，　ｅｔ　ａｌ．，２０１３，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３１，ｓｕｐｐｌ；　ａｂｓｔｒ　８０３２ Ｓｈａｗ　ＡＴ，　ｅｔ　ａｌ．，２０１３，Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６８，　２３８５－２３９４ Ｃｏｓｔａ　ＤＢ，　ｅｔ　ａｌ．，２０１１，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２９，ｅ４４３－４４５ Ｏｔｔｅｒｓｏｎ　ＧＡ　ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３０，ｓｕｐｐｌ；　ａｂｓｔｒ　７６００
　本発明の主目的は、新規なＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物を提供することにある。
 
　本発明者は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんに有効な医薬を見出すべく鋭意検討した結果、本発明化合物［１］が中枢移行性を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明としては、例えば、本発明化合物［１］を含有する、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物を挙げることができる。
 
図１は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、ビークル投与群の脳のＨＥ染色像を示す。矢印はがん細胞を示す。 図２は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群の脳のＨＥ染色像を示す。矢印はがん細胞を示す。 図３は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、実施例７５の化合物　１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与投与群の脳のＨＥ染色像を示す。 図４は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、ビークル投与群の脾臓のＨＥ染色像を示す。 図５は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群の脾臓のＨＥ染色像を示す。 図６は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスにおける、実施例７５の化合物　１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与投与群の脾臓のＨＥ染色像を示す。 図７は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスを用いた、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（実線）、実施例１の化合物　３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（点線）、実施例１の化合物　１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（破線）の薬効評価（延命効果）を示す。縦軸は、マウス生存匹数を、横軸は、ヌードマウスにＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植してからの日数を表す。＊は、Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ　ｔｅｓｔにおける、ｐ＜０．０５を表す。 図８は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスを用いた、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（実線）、実施例９の化合物　１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（点線）、実施例７４の化合物　１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（破線）の薬効評価（延命効果）を示す。縦軸は、マウス生存匹数を、横軸は、ヌードマウスにＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植してからの日数を表す。＊は、Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ　ｔｅｓｔにおける、ｐ＜０．０５を表す。 図９は、ＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植した脳室内移植モデルマウスを用いた、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（実線）、実施例７０の化合物　３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（点線）、実施例７０の化合物　１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群（破線）の薬効評価（延命効果）を示す。縦軸は、マウス生存匹数を、横軸は、ヌードマウスにＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞を脳室内に移植してからの日数を表す。＊は、Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ　ｔｅｓｔにおける、ｐ＜０．０５を表す。
　有効成分としては、一般式［１］で表される化合物において、例えば、ＺがＣＲ５であり、かかるＲ５がシアノである化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
　また、有効成分としては、一般式［１］で表される化合物において、例えば、Ｒ１がアルキルで置換されているフェニルである化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
　また、有効成分としては、一般式［１］で表される化合物において、例えば、ＹがＣＲ４である化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
　また、有効成分としては、一般式［１］で表される化合物において、ＸがＮである化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
　また、有効成分としては、一般式［１］で表される化合物において、ＸがＮであり、ＹがＣＲ４であって、（１）Ｒ２がアルキル、若しくはアルコキシであるか、又は（２）Ｒ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　　　　　　　　　　　　　　　　　 
（式中、Ｑは、前記と同義である。）を形成している化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
 
　具体的には、有効成分としては、例えば、以下の（１）～（６）のいずれかの化合物、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
（１）２－（｛６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、
（２）２－（｛５－メトキシ－６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、
（３）２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミド、
（４）２－（｛５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、
（５）２－（｛５－メトキシ－２’－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４，５’－ビピリミジン－６－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、
（６）２－（｛５－エチル－６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル。
 
　さらに、有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ１の結合する炭素原子がＳ配置である化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物が好ましい。
 
　以下に本明細書における各用語について詳述する。
　「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のもの、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチルを挙げることができる。なかでも、炭素数１～６のアルキルが好ましく、炭素数１～３のアルキルがより好ましい。
　「アルキルカルボニル」、「モノアルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシカルボニル」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」と同様のものを挙げることができる。
　「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のもの、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシを挙げることができる。
　「アルコキシカルボニル」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」と同様のものを挙げることができる。
　「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３～８のもの、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、シクロオクチルを挙げることができる。
　「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｏ、Ｓを１個ないし４個有する５員又は６員のもの、具体的には、例えば、フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例えば、１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）を挙げることができる。なかでも、ピリジル、ピリミジル、フリル、ピラゾリル、又はオキサゾリル、が好ましく、３－ピリジル、４－ピリジル、４－ピリミジニル、３－フリル、４－ピラゾリル、又は５－オキサゾリルがより好ましい。
　「飽和複素環基」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｓ又はＯを１個又は２個個有する５員又は６員の飽和複素環基、具体的には、例えば、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルを挙げることができる。
 
　本発明化合物［１］は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、特許文献１（ＷＯ２０１３／１８０１８３）に記載の方法に従って製造することができる。
 
　本発明化合物［１］は、そのまま遊離の塩基又は酸のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により製造しうる医薬上許容される塩の形として用いることもできる。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を挙げることができる。
　例えば、本発明化合物［１］が塩酸塩である場合、一般式［１］で表わされる化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
 
　溶媒和物としては、例えば、アルコール和物（例えば、エタノール和物を挙げることができる。）などの有機溶媒との溶媒和物、水との溶媒和物（水和物）を挙げることができ、上記医薬上許容される塩の溶媒和物も含まれる。
 
　本発明化合物［１］は不斉炭素を有するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。光学異性体は、例えば、ラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することもできる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
　また、本発明化合物［１］のうち、互変異性体を形成し得るものは、そのいずれも含む。一例としては、実施例１６などが挙げられる。
 
　本発明化合物［１］は、前記特許文献１（ＷＯ２０１３／１８０１８３）に示すように、高いＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害活性を有する。
　本発明化合物［１］は、後記する試験例１及び２に示すように、本発明化合物［１］を経口投与することによって、腫瘍細胞を脳質内に移植したモデル動物において、末梢組織である脾臓だけではなく、中枢神経組織である脳におけるがん細胞の増殖が抑制されるとともに、中枢移行性が低いことが知られているクリゾチニブと比較して有意に生存延長効果を有することを確認した。
　また、本発明化合物［１］は、後記する試験例３に示すように、クリゾチニブよりも高い中枢移行性を有することを確認した。
 
　以上より、本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する疾患、例えば、中枢神経系疾患、原発性中枢神経系腫瘍（ｐｒｉｍａｒｙ　ｔｕｍｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ）、中枢神経系に転移したがん（ｔｕｍｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｚｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ）の治療剤として用いることができる。
 
　中枢神経系疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病を挙げることができる。
　原発性中枢神経系腫瘍とは、中枢神経系において初発する腫瘍を意味し、例えば、星細胞性腫瘍、乏突起膠細胞腫瘍、乏突起膠星細胞腫瘍、上衣腫瘍、脈絡叢腫瘍、胚芽腫、髄膜腫、血管周皮細胞腫、胚細胞性腫瘍、下垂体腫瘍神経膠腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫を挙げることができる。
　中枢神経系に転移したがんとは、中枢神経系以外に生じた原発腫瘍が中枢神経系に転移したがんを意味し、原発腫瘍としては、例えば、肺がん、乳がん、黒色腫、胃がん、大腸がん、腎がん、卵巣がん、頭頸部がん、大腸がん、子宮がん、胆道がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、食道がん、精巣がん、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、リンパ腫、白血病を挙げることができる。
　中枢神経系としては、例えば、脳、脊髄を挙げることができる。
　本発明化合物［１］は高いＲＯＳ１チロシンキナーゼ阻害活性を有することから、本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがん（例えば、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん又はＲＯＳ１チロシンキナーゼを過剰発現している腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤）として用いることができる。
　ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、神経膠芽腫、非小細胞肺がん、胆道がん、卵巣がん、胃がん、血管肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫、血管内皮腫、大腸がん、脂肪肉腫、黒色腫を挙げることができる。
　本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の胆道がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の卵巣がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の胃がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の血管肉腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の炎症性筋線維芽細胞性腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の血管内皮腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の大腸がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳ融合遺伝子陽性の脂肪肉腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、又はＲＯＳ融合遺伝子陽性の黒色腫を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として用いることができる。
　ＲＯＳ融合遺伝子としては、例えば、ＦＩＧ－ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＤ７４－ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＰＭ３－ＲＯＳ融合遺伝子、ＳＤＣ４－ＲＯＳ融合遺伝子、ＥＺＲ－ＲＯＳ融合遺伝子、ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＣＤＣ６－ＲＯＳ融合遺伝子、ＫＤＥＬＲ２－ＲＯＳ融合遺伝子、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ融合遺伝子、ＹＷＨＡＥ－ＲＯＳ融合遺伝子、ＴＦＧ－ＲＯＳ１融合遺伝子を挙げることができる。
　本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＦＩＧ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＣＤ７４－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＴＰＭ３－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＳＤＣ４－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＥＺＲ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＣＣＤＣ６－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＫＤＥＬＲ２－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＹＷＨＡＥ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、又はＴＦＧ－ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の腫瘍を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として用いることができる。
　ＦＩＧ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、神経膠芽腫（例えば、Ａｌａｉｎ　Ｃｈａｒｅｓｔ，ｅｔ　ａｌ．，２００３，Ｇｅｎｅｓ、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ　＆　Ｃａｎｃｅｒ，３７，５８－７１参照）、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）、胆道がん（例えば、Ｇｕ　Ｔｉｎｇ－Ｌｅｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１１，ＰＬｏＳ　ＯＮＥ，６，ｅ１５６４０参照）、卵巣がん（例えば、Ａｓｈｌｅｙ　Ｈ．　Ｂｉｒｃｈ，ｅｔ　ａｌ．，２０１１，ＰＬｏＳ　ＯＮＥ，６，ｅ２８２５０参照）を挙げることができる。
　ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３参照）、胃がん（例えば、Ｊｅｅｙｕｎ　Ｌｅｅ，ｅｔ　ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ，１１９，１６２７－１６３５参照）を挙げることができる。
　ＣＤ７４－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）を挙げることができる。
　ＴＰＭ３－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）を挙げることができる。
　ＳＤＣ４－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）を挙げることができる。
　ＥＺＲ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）を挙げることができる。
　ＬＲＩＧ３－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）を挙げることができる。
　ＣＣＤＣ６－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）を挙げることができる。
　ＫＤＥＬＲ２－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、非小細胞肺がん（例えば、Ｋｌａｒｉｓａ　Ｒｉｋｏｖａ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｃｅｌｌ，１３１，１１９０－１２０３、Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ　Ｓｕｅｈａｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｋｅｎｇｏ　Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８，３７８－３８１、Ｊｅｏｎｇ－Ｓｕｎ　Ｓｅｏ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２，２１０９－２１１９、Ｒａｍａｓｗａｍｙ　Ｇｏｖｉｎｄａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２０１２，Ｃｅｌｌ，１５０，１１２１－１１３４参照）を挙げることができる。
　ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、血管肉腫（例えば、Ｃｒａｉｇ　Ｐ　Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ，ｅｔ　ａｌ．，２０１３，ＰＬＯＳ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，９，ｅ１００３４６４参照）を挙げることができる。
　ＹＷＨＡＥ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、炎症性筋線維芽細胞性腫（例えば、Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ　Ｍａｒｉｅ　Ｌｏｖｌｙ，ｅｔ　ａｌ．，２０１３，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，１０５１３参照）を挙げることができる。
　ＴＦＧ－ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の腫瘍としては、例えば、炎症性筋線維芽細胞性腫（例えば、Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ　Ｍａｒｉｅ　Ｌｏｖｌｙ，ｅｔ　ａｌ．，２０１３，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　，Ａｂｓｔｒａｃｔ，３１，１０５１３参照）を挙げることができる。
　とりわけ、本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＦＩＧ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として有用である。具体的には、例えば、ＦＩＧ－ＲＯＳ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんを原発腫瘍とする転移性脳腫瘍の治療剤として用いることができる。
　ＲＯＳチロシンキナーゼを過剰発現している腫瘍としては、例えば、神経膠腫、髄膜腫、乳がん（例えば、Ｄａｖｉｄ　Ｗａｔｋｉｎｓ，ｅｔ　ａｌ．，１９９４，Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅｔ　Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，７２，１３０－１３６、Ｊｉｎｇ－Ｆｅｎｇ　Ｚｈａｏ，ｅｔ　ａｌ．，１９９５，Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅｔ　Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，８３，１４８－１５４、Ｍｉｎｓｅｏｂ Ｅｏｍ，ｅｔ　ａｌ．，２０１３，Ｙｏｎｓｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，５４，６５０－６５７参照）、白血病（例えば、Ｄａｎｉｅｌａ　Ｃｉｌｌｏｎｉ，　ｅｔ　ａｌ．，２００８，Ａｎｎｕａｌ　ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　Ａｂｓｔｒａｃｔ，１１２，６８７参照）を挙げることができる。
　本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、例えば、ＲＯＳチロシンキナーゼを過剰発現している乳がんを原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがん、ＲＯＳチロシンキナーゼを過剰発現している白血病を原発腫瘍とする中枢神経系に転移したがんの治療剤として用いることができる。
 
　本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物は、本発明化合物［１］を、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは、０．１％～９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
　上記担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
　本発明に係る中枢神経系に転移したがん治療剤は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤のいずれかの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。
　末剤は、本発明化合物［１］を適当な細かさにすることにより製造することができる。
　散剤は、本発明化合物［１］を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。
　カプセル剤は、まず上述したように粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中に充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することもできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本発明化合物［１］の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。
　錠剤は、粉末化された本発明化合物［１］に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化若しくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
　シロップ剤は、本発明化合物［１］を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。
　懸濁剤は、本発明化合物［１］を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリンアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
　液剤、トローチ剤もまたその一定量が本発明化合物［１］の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。
 
　本発明化合物［１］を含有する経口投与用医薬組成物の投与量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物［１］の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１ｍｇ～５ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。
 
　以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
 
参考例１　２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド　塩酸塩
　アセトニトリル１５ｍＬに、２－（４－メチルフェニル）ピロリジン２．７ｇ、１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン塩酸塩２．４ｇ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という。）２．２ｍＬを加え、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却した後、析出した固体をろ取し、標記化合物３．２ｇを白色粉末として得た。
 
参考例２　５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオール
　アルゴン雰囲気下、エタノール１８ｍＬに金属ナトリウム３６８ｍｇ加え、金属ナトリウムが溶解するまで室温で撹拌した。続いて２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩１．６ｇ及びメトキシマロン酸ジメチル０．９７ｍＬを加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、減圧濃縮し、残渣に水１８ｍＬを加え、更に１０％塩酸で酸性にして３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物１．７１ｇを白色粉末として得た。
 
参考例３　４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン
　５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオール１．７１ｇにオキシ塩化リン３ｍＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．７ｇを淡黄色固体として得た。
 
参考例４　５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオール
　参考例２と同様の方法により、メトキシマロン酸ジメチルの代わりに、メチルマロン酸ジメチルを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
 
参考例５　４，６－ジクロロ－５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン
　参考例３と同様の方法により、５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオールの代わりに、５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
 
参考例６　（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド　塩酸塩
　参考例１と同様の方法により、２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに、（Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
 
参考例７　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオール
　参考例２と同様の方法により、２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
 
参考例８　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）
　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオール４３５ｍｇをジクロロメタン８ｍＬに溶解し、０℃でトリエチルアミン０．４８ｍＬ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．５３ｍＬを滴下し３０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、続いてジクロロメタンで抽出操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６９０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
 
参考例９　２－（２－メトキシフェニル）ピロリジン
工程１　ｔｅｒｔ－ブチル　［４－（２－メトキシフェニル）－４－オキソブチル］カルバメートの製造
　テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）５ｍＬにｔｅｒｔ－ブチル　｛４－［メトキシ（メチル）アミノ］－４－オキソブチル｝カルバメート４９３ｍｇ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，７４３２に記載の方法に準じて合成）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で１．０Ｍ２－メトキシフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液６ｍＬを加え２時間撹拌し、室温にしてさらに終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出操作を行い、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４２７ｍｇを得た。
 
工程２　５－（２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　［４－（２－メトキシフェニル）－４－オキソブチル］カルバメート４０４ｍｇに０℃でトリフルオロ酢酸０．７８ｍＬを加え１時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５０ｍｇを得た。
 
工程３　２－（２－メトキシフェニル）ピロリジンの製造
　５－（２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール２８５ｍｇをメタノールに溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１２３ｍｇを加え１時間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸を加え１時間撹拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２４７ｍｇを得た。
 
参考例１０　２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン
　ＴＨＦ２１ｍＬに６０％水素化ナトリウム８４０ｍｇを懸濁させ、加熱還流した。ここに、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン１．９１ｍＬと２－メトキシ－４－メチル安息香酸エチル２．９５ｇのＴＨＦ溶液７ｍＬを１０分かけて滴下し、さらに２時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出操作を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣に、６Ｎ塩酸１１ｍＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした。ジクロロメタンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物８５８ｍｇを得た。
 
参考例１１　２－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン
　参考例１０と同様の方法により、２－メトキシ－４－メチル安息香酸エチルの代わりに、３－メトキシ－４－メチル安息香酸エチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
 
参考例１２　２－（３－メチルフェニル）ピロリジン
　参考例１０と同様の方法により、２－メトキシ－４－メチル安息香酸エチルの代わりに、３－メチル安息香酸エチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
 
参考例１３　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）１．０ｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル２２１ｍｇ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン（以下、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という。）７７ｍｇ、リン酸三カリウム７５１ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」という。）８１ｍｇに１，４－ジオキサン２０ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物５１３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
 
参考例１４　１－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール３．３ｇをアセトニトリル３３ｍＬに溶かし、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン８．７ｇ及び炭酸セシウム１２ｇ加え、８０℃で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物５．９６ｇを黄色油状物として得た。
 
参考例１５　１－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
　参考例１４と同様の方法により、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランの代わりに、２－ブロモエチルメチルエーテルを用い、標記化合物を茶色油状物として得た。
 
参考例１６　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート
工程１　５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオールの製造
　（Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩６００ｍｇ、エチルマロン酸ジメチル０．６１ｍＬ、５Ｍナトリウム　メトキシド／メタノール溶液１．０ｍＬ、エタノール１８ｍＬを用いて参考例２と同様の操作を行い、標記化合物４２７ｍｇを白色粉末として得た。
 
工程２　５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の製造
　参考例８と同様の方法により、５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオールの代わりに、５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジオールを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
 
工程３　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの製造
　参考例１３と同様の方法により、５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の代わりに、５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
 
参考例１７　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート
工程１　５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の製造
　参考例１６の工程１と工程２と同様の方法により、エチルマロン酸ジメチルの代わりに、メチルマロン酸ジメチルを用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
 
工程２　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの製造
　参考例１３と同様の方法により、５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）の代わりに、５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
 
参考例１８　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１，２，４－チアジアゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２．０ｇ、５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール３５８ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ１５３ｍｇ、リン酸三カリウム１．５ｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１６２ｍｇに１，４－ジオキサン２０ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物６９６ｍｇを黄色油状物として得た。
 
実施例１　２－（｛６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　塩酸塩
工程１　２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン１００ｍｇ及び２，６－ジクロロピラジン１０２ｍｇを１－ブタノール２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ１３０μＬを加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１４８ｍｇを白色アモルファスとして得た。
 
工程２　２－（｛６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　塩酸塩の製造
　脱気した１，４－ジオキサン４ｍＬに、２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン１２２ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１６９ｍｇ、ＸＰｈｏｓ２５７ｍｇ、リン酸三カリウム２８７ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３」という。）１４０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（｛６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル９６ｍｇを褐色アモルファスとして得た。これをエタノールに溶解し、２Ｎ塩酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｓ・ＨＣｌとして）
　計算値（％）　Ｃ：５７．２１　Ｈ：４．８０　Ｎ：２１．０７
　実測値（％）　Ｃ：５６．９２　Ｈ：４．７７　Ｎ：２１．４３
 
実施例２　２－（｛５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　脱気した１，４－ジオキサン７ｍＬに、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン２６９ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１９１ｍｇ、リン酸三カリウム７００ｍｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ９５ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３７６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した。続いて得られた固体９４ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０．２０ｍＬ及び２－（４－メチルフェニル）ピロリジン７８ｍｇをＮ－メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という。）１ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１８０℃、３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３　２－（｛５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４，５’－ビピリミジン－６－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　６－クロロ－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４，５’－ビピリミジンの製造
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン１００ｍｇ（参考例３）、ピリミジン－５－ボロン酸３７ｍｇ、炭酸カリウム１２２ｍｇ及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（以下、「［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２」という。）１２ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４１ｍｇを得た。
 
工程２　２－（｛５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４，５’－ビピリミジン－６－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　６－クロロ－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４，５’－ビピリミジン４０ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１３ｍｇ、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（以下、「ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ」という。）１８ｍｇ、リン酸三カリウム４４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１４ｍｇに１，４－ジオキサン２ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４　４－｛６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド
　実施例３と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、４－アミノカルボニルフェニルボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５　２－（｛５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、ジエチル（３－ピリジル）ボランを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸メチル
工程１　２－クロロ－６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］ピリミジン－４－カルボン酸メチルの製造
　脱気した１，４－ジオキサン５ｍＬに、２，４－ジクロロピリミジン－６－カルボン酸メチル５００ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル３０２ｍｇ、リン酸三カリウム１．０２ｇ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ１３９ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１１０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸０．２７ｍＬ加え、室温で１０分間撹拌し、析出した固体をろ取し、標記化合物３０２ｍｇを得た。
 
工程２　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸メチルの製造
　２－クロロ－６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］ピリミジン－４－カルボン酸メチル３００ｍｇ、ＤＩＰＥＡ０．５４ｍＬ及び２－（４－メチルフェニル）ピロリジン１７９ｍｇをＮＭＰ２ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１８０℃、３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例７　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸メチル２１３ｍｇ（実施例６）をメタノール６ｍＬに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．６１ｍＬ加え、室温で３日間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、水で希釈し、１０％塩酸でｐＨを３にした。酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物１４５ｍｇを得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例８　２－（｛５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジンの代わりに、４，６－ジクロロ－５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジンを用い、またピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、標記化合物を橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例９　２－（｛５－メトキシ－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　マレイン酸塩
工程１　５－メトキシ－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの製造
　脱気した１，４－ジオキサン２１ｍＬと水７ｍＬの混合溶媒に、５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２．０ｇ（参考例８）、メチルボロン酸２０５ｍｇ、炭酸カリウム９７７ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２１４４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３５２ｍｇを得た。
 
工程２　２－（｛５－メトキシ－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　マレイン酸塩の製造
　５－メトキシ－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート３５０ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１０１ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ１３８ｍｇ、リン酸三カリウム３４４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３１１１ｍｇに１，４－ジオキサン６ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、２－（｛５－メトキシ－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル２１２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。これをエタノールに溶かし、マレイン酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６ＯＳ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４＋０．３Ｅｔ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：　５７．７６　Ｈ：　５．３７　Ｎ：１５．４３
　実測値（％）　Ｃ：　５７．４１　Ｈ：　５．３０　Ｎ：１５．１１
 
実施例１０　２－（｛５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの製造
　脱気した１，４－ジオキサン６ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に、５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２９３ｍｇ、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール１０８ｍｇ、炭酸カリウム１４３ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２２１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１５４ｍｇを得た。
 
工程２　２－（｛５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート１５２ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル３８ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ５２ｍｇ、リン酸三カリウム１３０ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３４２ｍｇに１，４－ジオキサン３ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１１　２－（｛５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリプロパン－２－イルシリル）－１，３－オキサゾール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，６３４８に記載の方法に準じて合成）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１２　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸４０ｍｇ（実施例７）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）１ｍＬに溶かし、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（以下、「ＰｙＢＯＰ（登録商標）」という。）７７ｍｇ、ＤＩＰＥＡ８４ｍＬ、Ｄ－アラニノール２２ｍｇを順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１３　２－（｛５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、４－メタンスルホニルフェニルボロン酸を用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１４　２－（｛５－メトキシ－２－［２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２と同様の方法により、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジンの代わりに、２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジンを用い、また２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに、２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１５　２－（｛６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジンの代わりに、４，６－ジクロロ－５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン（参考例５）を用い、またピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１６　２－（｛６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　２－（｛６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１００ｍｇをアセトニトリル３ｍＬに溶解させ、ヨウ化ナトリウム９３ｍｇ及びトリメチルシリルクロリド７９μＬ加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、ｐＨを９にした後、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１７　２－（｛５－ブロモ－６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－（｛６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　実施例２と同様の方法により、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジンの代わりに、２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
 
工程２　２－（｛５－ブロモ－６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－（｛６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１５７ｍｇをクロロホルム４ｍＬに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（以下、「ＮＢＳ」という。）８９ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１４４ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１８　２－（｛６－シクロプロピル－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、シクロプロピルボロン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例１９　２－（｛５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２と同様の方法により、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジンの代わりに、２，４－ジクロロ－５－メトキシピリミジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２０　２－（｛３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　塩酸塩
工程１　２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　２，６－ジクロロピラジン３．０ｇを１，２－ジクロロエタン１２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ０．９５ｍＬを加えた。反応液に、氷水冷下、（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン８００ｍｇの１，２－ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物６８５ｍｇを白色アモルファスとして得た。
 
工程２　２－ブロモ－３－クロロ－５－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン５２５ｍｇをクロロホルム１０ｍＬに溶解し、ＮＢＳ３７５ｍｇを加え、氷冷下にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４６２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程３　３－クロロ－２－メチル－５－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　脱気した１，４－ジオキサン１０ｍＬと水３ｍＬの混合溶媒に、２－ブロモ－３－クロロ－５－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン４６０ｍｇ、メチルボロン酸１９０ｍｇ、炭酸カリウム５３８ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２５３ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３００ｍｇを得た。
 
工程４　２－（｛３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　塩酸塩の製造
　３－クロロ－２－メチル－５－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン１９０ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１２４ｍｇ、ＸＰｈｏｓ１８９ｍｇ、リン酸三カリウム２８０ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３９０ｍｇに１，４－ジオキサン５ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、２－（｛３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１５７ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。これをメタノールに溶かし、１Ｎの塩酸を当量加えた後、溶媒を留去して、標記化合物を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｓ・１ＨＣｌ＋０．２Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：５７．６７　Ｈ：５．１８　Ｎ：２０．１８
　実測値（％）　Ｃ：５７．８０　Ｈ：５．０２　Ｎ：２０．３６
 
実施例２１　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－ブロモ－３－クロロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　実施例２０工程１，２と同様の方法により、（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
 
工程２　３－クロロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－［２－（トリプロパン－２－イルシリル）－１，３－オキサゾール－５－イル］ピラジンの製造
　脱気したＤＭＦ３．５ｍＬに、２－ブロモ－３－クロロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン１２０ｍｇ、５－（トリブチルスタニル）－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール１９０ｍｇ（ＷＯ２００７／１７０９６に準じて合成）、塩化リチウム４３ｍｇ、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（以下、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」という。）３９ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）でろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２５ｍｇを淡橙色油状物として得た。
 
工程３　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－［２－（トリプロパン－２－イルシリル）－１，３－オキサゾール－５－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　３－クロロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－［２－（トリプロパン－２－イルシリル）－１，３－オキサゾール－５－イル］ピラジン１２５ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル４７ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ６３ｍｇ、リン酸三カリウム１１６ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３３４ｍｇに１，４－ジオキサン３ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で３．５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）でろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１２６ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
 
工程４　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－［２－（トリプロパン－２－イルシリル）－１，３－オキサゾール－５－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１２６ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液０．４３ｍＬを加えた。反応液を室温で１５分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５９ｍｇを橙色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２２　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにピリミジン－５－ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２３　２－（｛３－シクロプロピル－６－［２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を橙色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２４　２－（｛３－シクロプロピル－６－［２－（２－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（２－メトキシフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を赤色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２５　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（フラン－３－イル）ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりにフラン－３－ボロン酸を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２６　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに４－ピリジンボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２７　２－（｛６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－クロロ－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
　２－（４－メチルフェニル）ピロリジン１１２ｍｇ及び２，６－ジクロロピラジン１００ｍｇを１－ブタノール１ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ３０２μＬを加え、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３９ｍｇを白色アモルファスとして得た。
 
工程２　２－（｛６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　脱気した１，４－ジオキサン４ｍＬに、２－クロロ－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン１３９ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル５１ｍｇ、ＸＰｈｏｓ１１７ｍｇ、リン酸三カリウム１２２ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３５６ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９７ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２８　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例２９　３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピラジン－２－アミン
　実施例２０と同様の方法により、工程４において２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの代わりに、２－アミノ－５－メチルチアゾールを用いて、標記化合物を橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３０　２－（｛６－［２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン（参考例１０）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３１　６－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－Ｎ－（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピラジン－２－アミン
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－クロロフェニル）ピロリジンを用い、工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、工程４において２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの代わりに、２－アミノ－５－メチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡赤色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３２　２－（｛６－［２－（３，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（３，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６２０７に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３３　２－（｛６－［２－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）ピロリジン（参考例１１）を用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３４　３－シクロプロピル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）ピラジン－２－アミン
　実施例２０と同様の方法により、工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、また工程４において２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの代わりに、２－アミノ－５－メチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３５　２－（｛３－シクロプロピル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３６　２－（｛６－［（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－シクロプロピルピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を赤色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３７　２－（｛６－［２－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－メトキシフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３８　２－（｛６－［２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（３－メトキシフェニル）ピロリジン（ＵＳ２００６／２９３３１６に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例３９　２－［（６－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－１－イル｝ピラジン－２－イル）アミノ］－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－トリフルオロメチルフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４０　２－（｛３－シクロプロピル－６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４１　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－メチルピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４２　２－（｛６－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－メチルピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－クロロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４３　２－（｛３，５－ジメチル－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２，６－ジブロモ－３－クロロ－５－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　２－ブロモ－３－クロロ－５－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン３３８ｍｇ（実施例２０の工程２に準じて合成）をクロロホルム７ｍＬに溶解し、ＮＢＳ３００ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物３７７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
 
工程２　２－クロロ－３，５－ジメチル－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　脱気した１，４－ジオキサン６ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に、２，６－ジブロモ－３－クロロ－５－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン３７５ｍｇ、メチルボロン酸２００ｍｇ、炭酸カリウム３６０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２７０ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９８ｍｇを得た。
 
工程３　２－（｛３，５－ジメチル－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－クロロ－３，５－ジメチル－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン１９７ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル８２ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ１１０ｍｇ、リン酸三カリウム２７６ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３８９ｍｇに１，４－ジオキサン４ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１３８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４４　２－（｛６－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－５－メチルピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－ブロモ－５－クロロ－３－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－シクロプロピルピラジンの製造
　３－クロロ－５－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－シクロプロピルピラジン８５ｍｇ（実施例３１の工程３）をクロロホルム３ｍＬに溶解し、ＮＢＳ６８ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１４０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
 
工程２　２－クロロ－６－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－５－メチルピラジンの製造
　脱気した１，４－ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、２－ブロモ－５－クロロ－３－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－シクロプロピルピラジン１３８ｍｇ、メチルボロン酸３９ｍｇ、炭酸カリウム１３８ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２２７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９５ｍｇを得た。
 
工程３　２－（｛６－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－５－メチルピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－クロロ－６－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－シクロプロピル－５－メチルピラジン９４ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル３４ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ４６ｍｇ、リン酸三カリウム１１４ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３３７ｍｇに１，４－ジオキサン２ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物２６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４５　Ｎ－（５－エチル－１，３－チアゾール－２－イル）－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－アミン
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－メチルフェニル）ピロリジンを用い、工程２において２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの代わりに、２－アミノ－５－エチルチアゾールを用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４６　２－（｛６－［２－（３－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（３－メチルフェニル）ピロリジン（参考例１２）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４７　２－（｛６－［２－（２－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（２－メチルフェニル）ピロリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６２０７に記載の方法に準じて合成）を用いて、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４８　２－（｛６－［２－（４－クロロフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例１と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－クロロフェニル）ピロリジンを用いて、標記化合物を緑色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例４９　２－（｛６－（２－フルオロピリジン－３－イル）－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５０　２－（｛６－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、ピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジンを用いて、標記化合物を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５１　２－（｛６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボン酸エチル
工程１　２－クロロ－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジンの製造
　２－（４－メチルフェニル）ピロリジン２．７８ｇ、２，６－ジクロロピラジン２．３３ｇ及びＤＩＰＥＡ４．０ｍＬを１，４－ジオキサン８ｍＬに加え、マイクロウエーブを照射しながら１２０℃、４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３．７ｇを白色アモルファスとして得た。
 
工程２　２－（｛６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボン酸エチルの製造
　脱気した１，４－ジオキサン１０ｍＬに、２－クロロ－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン５００ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボン酸エチル６３２ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ４６７ｍｇ、リン酸三カリウム７７９ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３２５１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（｛６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボン酸エチル２７８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５２　２－（｛５，６－ジメチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例３と同様の方法により、４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジンの代わりに、４，６－ジクロロ－５－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジンを用い、またピリミジン－５－ボロン酸の代わりに、メチルボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５３　２－（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル］－３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　実施例２０と同様の方法により、工程１において（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを用い、また工程３においてメチルボロン酸の代わりに２－メチルピリジン－４－ボロン酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５４　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸エチルの製造
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート（参考例１７）２．０ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２５ｍｇ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下、「ｄｐｐｆ」という。）６１５ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３．２ｍＬ、ＤＭＦ４０ｍＬ、エタノール２０ｍＬの混合物をアルゴン置換して、５分間一酸化炭素をバブリングした。その後、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．４９ｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程２　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸の製造
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸エチル１．４９ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍＬ、ＴＨＦ５ｍＬを用いて実施例７と同様の操作を行い、標記化合物１．３ｇを黄色粉末として得た。
 
工程３　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの製造
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸２５ｍｇ、４－アミノ－１－メチルピペリジン２０ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）４６ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３０ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１９ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５５　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミド
工程１　２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
　２，６－ジクロロイソニコチン酸　ｔｅｒｔ－ブチル１．５ｇ、（Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン１．０２ｇを１－ブタノールに溶かし、ＤＩＰＥＡ２．０ｍＬを加え、１００℃で終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．１ｇを黄色油状物として得た。
 
工程２　３－ブロモ－２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
　２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１．１ｇをクロロホルム１０ｍＬに溶かし、氷水冷下にてＮＢＳ６０４ｍｇ加え、終夜撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７９７ｍｇを淡黄色固体として得た。
 
工程３　２－クロロ－３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
　３－ブロモ－２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル７９７ｍｇ、メチルボロン酸１１２ｍｇ、炭酸カリウム７３０ｍｇ、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２１４４ｍｇ、１，４－ジオキサン１８ｍＬ及び水６ｍＬを用いて実施例３工程１と同様の操作を行い、標記化合物６３７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程４　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
　２－クロロ－３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６２３ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル３０２ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ２７３ｍｇ、リン酸三カリウム７５２ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３２２２ｍｇ及び１，４－ジオキサン１０ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物７２０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程５　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸の製造
　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル７２０ｍｇをアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、モンモリロナイトＫ－１０　２．１ｇを加え、２４時間加熱還流した。反応液をＴＨＦで希釈し、セライト（登録商標）ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮して標記化合物４９３ｍｇを黄色固体として得た。
 
工程６　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの製造
　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボン酸２５ｍｇ、メチルアミン塩酸塩１２ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）４７ｍｇ、ＤＩＰＥＡ３０ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１１ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５６　Ｎ－（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）－５－メトキシ－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－アミン
　実施例９と同様の方法により、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの代わりに、２－アミノ－５－フルオロチアゾールを用い、標記化合物を黒色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４００（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５７　２－（｛５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－エチル－４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチルの製造
　アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム３７１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬに懸濁させ、氷水冷下で４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチル１．０ｍＬをゆっくり滴下した。反応液を室温で３０分撹拌した後、ヨウ化エチル０．３４ｍＬを加え、７０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１９２ｍｇを無色油状物として得た。
 
工程２　５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－オールの製造
　（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩２１８ｍｇ及び２－エチル－４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチル１９０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、５Ｍナトリウム　メトキシド／メタノール溶液０．３６ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却した後、減圧濃縮し、水１８ｍＬ加え、更に１０％塩酸で酸性にして３０分間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物２６２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
 
工程３　５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの製造
　５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－オール１０５ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物７０μＬ、トリエチルアミン８９μＬ及び、ジクロロメタン８ｍＬを用いて参考例８と同様の操作を行い、標記化合物１２７ｍｇを無色油状物として得た。
 
工程４　２－（｛５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート１２５ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル３４ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ３４ｍｇ、リン酸三カリウム１１４ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３２８ｍｇ及び１，４－ジオキサン３ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物２２ｍｇを橙色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５８　２－（｛５－メトキシ－６－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　５－メトキシ－６－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの製造
　脱気した１，４－ジオキサン１０ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４，６－ジイル　ビス（トリフルオロメタンスルホネート）１．２ｇ（参考例８）、１－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（参考例１５）６４０ｍｇ、炭酸カリウム５９０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２８７ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９５℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７９４ｍｇを黄色油状物として得た。
 
工程２　２－（｛５－メトキシ－６－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　５－メトキシ－６－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート７９０ｍｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル４５２ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ５１０ｍｇ、リン酸三カリウム９５７ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３５５０ｍｇに１，４－ジオキサン５ｍＬを加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物４４１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例５９　２－（｛６－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－（｛６－［１－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　脱気した１，４－ジオキサン２ｍＬと水０．４ｍＬの混合溶媒に、６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート１７０ｍｇ（参考例１３）、１－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール２２５ｍｇ、炭酸カリウム８７ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２５１ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１６６ｍｇを得た。
 
工程２　２－（｛６－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－（｛６－［１－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１６６ｍｇをアセトニトリル２ｍＬに溶かし、メタノール０．２ｍＬ及びメタンスルホン酸０．２９ｍＬ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水１５ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６０　２－（｛５－メトキシ－２’－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４，５’－ビピリミジン－６－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
　脱気した１，４－ジオキサン４ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に、６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート２５０ｍｇ、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン２００ｍｇ、炭酸カリウム１３０ｍｇ及び［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２］ＣＨ２Ｃｌ２３８ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、１００℃で４０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２２０ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６１　２－（４－｛５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１，２，４－チアジアゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール
　実施例５９と同様の方法により、６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（１，２，４－チアジアゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６２　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロへキシル）－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸の製造
　実施例５４工程１及び工程２と同様の方法により、６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート（参考例１３）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
 
工程２　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロへキシル）－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボキサミドの製造
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸５０ｍｇ、トランス－４－アミノシクロヘキサノール２６ｍｇ、ＨＢＴＵ６５ｍｇ、ＤＩＰＥＡ４４ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物４１ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６３　トランス－４－［（｛６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
工程１　トランス－４－［（｛６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸１００ｍｇ、トランス－４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル６６ｍｇ、ＨＢＴＵ１３０ｍｇ、ＤＩＰＥＡ８８ｍｇ、ＤＭＦ２ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物１１３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程２　トランス－４－［（｛６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の製造
　トランス－４－［（｛６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１１１ｍｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、ＴＨＦ２ｍＬとメタノール２ｍＬを用いて実施例７と同様の操作を行い、標記化合物６９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６４　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸３０ｍｇ、２－メトキシエチルアミン１５ｍｇ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）５４ｍｇ、ＤＩＰＥＡ４４ｍｇ、ＤＭＦ１ｍＬを用いて実施例１２と同様の操作を行い、標記化合物４３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６５　２－（｛６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－（｛６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　実施例９と同様の方法により、メチルボロン酸の代わりに、２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸を用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
 
工程２　２－（｛６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－（｛６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メトキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル７５ｍｇ、ヨウ化ナトリウム６７ｍｇ、トリメチルシリルクロリド４９ｍｇ、アセトニトリル２ｍＬを用いて実施例１６と同様の操作を行い、標記化合物６０ｍｇを茶色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６６　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－３－シクロプロピル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミド
　実施例５５と同様の方法により、工程３においてメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用い、また工程６においてメチルアミン塩酸塩の代わりに塩化アンモニウムを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６７　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸の製造
　実施例５４工程１及び工程２と同様の方法により、６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート（参考例１６）を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
 
工程２　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボキサミドの製造
　６－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－５－エチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－カルボン酸６８ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶かし、１，１’－カルボニルジイミダゾール１２７ｍｇ、トリエチルアミン７９ｍｇ加え、室温で１時間撹拌した。続いて、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン１４３ｍｇ、メタンスルホンアミド８９ｍｇを加え、マイクロウエーブを照射しながら１４０℃で９０分間撹拌した。反応液に酢酸を加え中和した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５３ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６８　２－［(５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル)アミノ］－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキシアミド
　実施例５５と同様の方法により、工程６においてメチルアミン塩酸塩の代わりにトランス－４－アミノシクロヘキサノールを用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例６９　　６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン
工程１　２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンの製造
　脱気したジオキサン７．５ｍｌと水２．５ｍｌの混合溶液に、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン５００ｍｇ、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール３７９ｍｇ、炭酸カリウム７５３ｍｇ及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体７４ｍｇを順次添加し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２５７ｍｇを得た。
 
工程２　２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンの製造
　２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン１６１ｍｇ、（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン１３７ｍｇ、ＤＰＥｐｈｏｓ５７ｍｇ、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド１０２ｍｇ及び酢酸パラジウム（ＩＩ）１６ｍｇにトルエン２ｍＬを加え、脱気した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物１０４ｍｇを無色油状物として得た。
 
工程３　６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピリジン－２－アミンの製造
　２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン１０４ｍｇ、５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール３３ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ５０ｍｇ、リン酸三カリウム１２５ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３４０ｍｇ及び１，４－ジオキサン２ｍＬを用いて実施例３工程２と同様の操作を行い、標記化合物２１ｍｇを黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例７０　２－（｛５－エチル－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　マレイン酸塩
　実施例９と同様の方法により、工程１において５－メトキシ－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネートの代わりに５－エチル－６－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル　トリフルオロメタンスルホネート（参考例１６の工程２）を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｓ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として）
　計算値（％）　Ｃ：　５９．９８　Ｈ：　５．４２　Ｎ：１６．１４
　実測値（％）　Ｃ：　５９．８８　Ｈ：　５．４３　Ｎ：１５．９０
 
実施例７１　２－（｛６－アセチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの製造
　（Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩５００ｍｇ、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル　４－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート６７８ｍｇ、５Ｍナトリウム　メトキシド／メタノール溶液０．８４ｍＬ、エタノール１０ｍＬを用いて参考例２と同様の操作を行い、標記化合物９０２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程２　ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート９００ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４８ｍＬ、トリエチルアミン０．６１ｍＬ、ジクロロメタン１５ｍＬを用いて参考例８と同様の操作を行い、標記化合物１．０２ｇを無色油状物として得た。
 
工程３　ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの製造
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート１．０２ｇ、２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル２３５ｍｇ、ｔ－Ｂｕｔｙｌ　ＸＰｈｏｓ３１９ｍｇ、リン酸三カリウム７９７ｍｇ及びＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣl3２９２ｍｇに１，４－ジオキサン１０ｍＬを用いて実施例１０の工程２と同様の操作を行い、標記化合物３７２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程４　２－（｛２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート３７０ｍｇにトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出操作を行い、得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２００ｍｇを淡黄色粉末として得た。
 
工程５　２－（｛６－アセチル－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１,３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－（｛２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル１００ｍｇを塩化メチレン１．５ｍＬとＴＨＦ１．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン８３μＬと無水酢酸２９μＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例７２　２－（｛２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
工程１　２－（｛２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　実施例７１工程１～４と同様の方法により、（Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩の代わりに、２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミド塩酸塩を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
 
工程２　２－（｛２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－６－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルの製造
　２－（｛２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル５０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ４２μＬとメタンスルホニルクロライド１１μＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出操作を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、標記化合物３５ｍｇを白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例７３　２－（｛５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル　塩酸塩
　２－（｛５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルにメタノール及び当量の１Ｎ塩酸を加え溶解した。溶媒を留去して、標記化合物を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
 
実施例７４　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミドにメタノール及び当量のメタンスルホン酸を加え溶解した。溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯＳ・ＣＨ４Ｏ３Ｓ＋０．１Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：　５４．３４　Ｈ：　５．３６　Ｎ：１５．８４
　実測値（％）　Ｃ：　５４．００　Ｈ：　５．２６　Ｎ：１６．１０
 
実施例　７５　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミド　塩酸塩
　２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［（２Ｓ）－２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミドにメタノールおよび１Ｎ塩酸を２当量加え溶かした。溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　元素分析値　（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯＳ．ＨＣｌ＋０．３Ｈ２Ｏとして）
　計算値（％）　Ｃ：　５８．２３　Ｈ：　５．４４　Ｎ：１７．７１
　実測値（％）　Ｃ：　５８．１６　Ｈ：　５．４８　Ｎ：１７．６８
 
　実施例１～実施例７５の構造式を表１～５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
  
 
試験例１：薬効試験（脳室内移植モデルの検討）
　５～６週齢の雄性Ｂａｌｂ／Ｃ系のヌードマウス（日本クレア）を試験に供した。ＦＩＧ－ＲＯＳ融合遺伝子（Ｕ１１８ＭＧヒト神経膠腫細胞由来）を導入することで形質転換したＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞２×１０５個をマウス脳室内に移植した。移植５日後から被験化合物の投与を開始し、１日２回１５日間連続で投与を行い、最終投与日の翌日に脳及び脾臓を取り出し、１０％ホルマリン緩衝液で固定した。その後、固定した組織をパラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ染色）標本を作製して顕微鏡で観察した。
　被験化合物としては、クリゾチニブ及び実施例７５の化合物を使用した。０．５重量／容量％メチルセルロース水溶液４００（メチルセルロース４００ｃＰ、信越化学工業）を用いて、クリゾチニブは５ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７５の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬの濃度になるように、それぞれの懸濁液を調製し、それら懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
　クリゾチニブ及び実施例７５の化合物の投与用量は以下の通りである。
 
　クリゾチニブ：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例７５の化合物：１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
 
　また、被験化合物を投与しないマウス（ビークル投与マウス）には、０．５重量／容量％メチルセルロース水溶液４００を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
 
　その結果、中枢神経組織である脳においては、クリゾチニブを投与したマウス、ビークル投与マウスともがん細胞の増殖がみられた（図１、２）。末梢の組織である脾臓においては、ビークル投与マウスではがん細胞で満たされていた（図４）が、クリゾチニブを投与したマウスではがん細胞の増殖が抑制され、脾臓の正常な濾胞構造が確認できた（図５）。一方、実施例７５の化合物を投与したマウスでは脳、脾臓ともがん細胞が全く検出されず、中枢神経系に浸潤したがん細胞の増殖抑制作用が確認できた（図３、６）。
 
試験例２：薬効試験（脳室内移植モデル）
　５～６週齢の雄性Ｂａｌｂ／Ｃ系のヌードマウス（日本クレア）を試験に供した。各群の例数はｎ＝４とした。ＦＩＧ－ＲＯＳ融合遺伝子（Ｕ１１８ＭＧヒト神経膠腫細胞由来）を導入することで形質転換したＢａＦ３／ＦＩＧ－ＲＯＳ細胞２×１０５個をマウス脳室内に移植した。移植５日後から被験化合物の投与を開始し、１日２回３０日間連続で投与を行い、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに対する生存延長作用で被験化合物の薬効を評価した。
 
　被験化合物として、実施例１、実施例９、実施例７４及び実施例７０の化合物、並びにクリゾチニブを使用した。
　０．５重量／容量％メチルセルロース水溶液４００（メチルセルロース４００ｃＰ、信越化学工業、東京）を用いて、実施例１の化合物は１．５ｍｇ／ｍＬ及び５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例９の化合物は５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７４の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７０の化合物は１．５ｍｇ／ｍＬ及び５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、クリゾチニブは５．０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように、それぞれの懸濁液を調製し、それら懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
　被験化合物の投与用量は、以下の通りである。
 
　実施例１の化合物：３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例９の化合物：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例７４の化合物：１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例７０の化合物：３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　クリゾチニブ：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
 
　その結果、実施例１の化合物では３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（図７）の投与群で、実施例９の化合物では１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群で（図８）、実施例７４の化合物では１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群で（図８）、実施例７０の化合物では３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群で（図９）、クリゾチニブ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群に比べて有意に生存延長作用を示した。
 
試験例３：中枢移行性試験
　７～８週齢の雄性Ｂａｌｂ／Ｃ系のマウス（日本エスエルシー）を試験に供した。各群の例数はｎ＝２とした。
　被験化合物として、実施例１、実施例９、実施例６０、実施例７０、実施例７３及び実施例７４の化合物、並びにクリゾチニブを使用した。０．５重量／容量％のメチルセルロース水溶液４００（メチルセルロース４００ｃＰ、信越化学工業、東京）を用いて、実施例１の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬ及び５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例９の化合物は５．０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例６０の化合物は１０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７０の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬ及び５ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７３の化合物は３．０ｍｇ／ｍＬ及び３０ｍｇ／ｍＬの濃度に、実施例７４の化合物は０．５ｍｇ／ｍＬの濃度に、クリゾチニブは１０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように、それぞれの懸濁液を調製し、それら懸濁液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で直接マウスの胃内に投与した。
　被験化合物の投与用量は、それぞれ以下の通りである。
 
　実施例１の化合物：５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例９の化合物：５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例６０の化合物：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例７０の化合物：５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例７３の化合物：３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　実施例７４の化合物：５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
　クリゾチニブ：１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
 
　被験化合物を投与した１及び４時間後にイソフルランで麻酔後、腹部大静脈より採血を行い、放血致死させた。その後、脳を摘出、秤量後、分析当日まで－２０℃以下で冷凍保存した。また、採取した血液はヘパリン処理をした後、遠心（９，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）し血漿を分離した。得られた血漿は測定日まで－２０℃以下で冷凍保存した。
　各時点で得られた５０μＬの血漿サンプルにそれぞれ５μＬのジメチルスルホキシド、内部標準物質であるプロプラノロールを含むアセトニトリル溶液を適宜加えて撹拌し、遠心（１３，０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、４℃）後、フィルターで吸引濾過を行い、濾液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｑｕａｔｔｒｏ　ｍｉｃｒｏ、ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ）に注入し、化合物の血漿中濃度を求めた。
　冷凍保存した脳は、１ｍＬ又は２ｍＬの精製水／メタノール＝１／１溶液を添加し、ホモジナイザーを用いて氷冷下でホモジナイズした。その後、ホモジネート液から１００μＬを採取し、１０μＬのジメチルスルホキシド及び内部標準物質であるプロプラノロールを含むアセトニトリル溶液を適宜加えて撹拌し、遠心（１３，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）した。遠心後、フィルターで吸引濾過を行い、濾液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｑｕａｔｔｒｏ　ｍｉｃｒｏ、ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ）に注入し、化合物の脳組織中濃度を求めた。脳組織中濃度は以下の計算式に従って算出した。なお、ホモジネート１００μＬ重量（ｇ／ｍＬ）は１ｇ／ｍＬとし、ホモジネート全量（ｇ）はホモジナイズした時の精製水／メタノール溶液が１ｍＬの場合は脳重量に０．９３を加えた値を、２ｍＬの場合は１．８６を加えた値を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
　被験化合物の血漿中濃度、脳組織中濃度及び脳組織中濃度／血漿中濃度比を表６に示す（数値は２例の平均値）。実施例１、９、６０、７０、７３及び７４の化合物の脳組織内濃度／血漿中濃度比は、クリゾチニブの脳組織内濃度／血漿中濃度比よりも大きかった。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
  
製剤例１
錠剤（内服錠）　
　処方１錠８０ｍｇ　中　
　　実施例１の化合物　　　　　　　　　　５．０ｍｇ　
　　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　４６．６ｍｇ　
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ　
　　メチルセルロース　　　　　　　　　　４．０ｍｇ　
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．４ｍｇ　
　この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。

Claims (8)

  1. 次の一般式［１］で表される化合物、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、ＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する原発性中枢神経系腫瘍又はＲＯＳ１チロシンキナーゼが関与する中枢神経系に転移したがんの治療のための経口投与用医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　　　　　　　　　　　　　　　　　 
    式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル及びアルコキシからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
    Ｒ２は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン又は、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
    ＸはＣＲ３を、ＹはＮ若しくはＣＲ４を表すか、又は、ＸはＮを、ＹはＣＲ４を表す。
    かかるＲ３は、水素、又はアルキルを表す。
    かかるＲ４は、
    　１）水素、
    　２）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1個から３個の基で置換されていてもよいアルキル、
    　３）シクロアルキル、
    　４）カルバモイル及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいフェニル、
    　５）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される1個の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    　６）カルボキシル、
    　７）アルキルオキシカルボニル、又は
    　８）ヒドロキシル若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、及び、ヒドロキシル若しくはカルボキシルで置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいカルバモイルを表す。また、ＸがＮであって、ＹがＣＲ４である場合には、Ｒ２とＲ４が一緒になって、
    Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基を形成してもよい。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　　　　　　　　　　　　　　　　 
    （式中、Ｑは、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）
    Ｚは、ＣＲ５又はＮを表し、かかるＲ５は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン又はシアノを表す。
  2. 有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＺがＣＲ５であり、かかるＲ５がシアノである化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
  3. 有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ１がアルキルで置換されているフェニルである化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
  4. 有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＹがＣＲ４である化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物。
  5. 有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、ＸがＮである化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項４に記載の経口投与用医薬組成物。
  6. 有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ２がアルキル、若しくはアルコキシであるか、又はＲ２とＲ４が一緒になって、Ｒ２が結合する炭素原子、Ｒ４が結合する炭素原子とともに下記一般式で表される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　　　　　　　　　　　　　　　　　 
    （式中、Ｑは、前記と同義である。）
    を形成している化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項５に記載の経口投与用医薬組成物。
  7. 有効成分が、以下の（１）～（６）のいずれかの化合物、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物。
    （１）２－（｛６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、
    （２）２－（｛５－メトキシ－６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、
    （３）２－［（５－シアノ－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ，３－ジメチル－６－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキサミド、
    （４）２－（｛５－エチル－６－（メトキシメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、
    （５）２－（｛５－メトキシ－２’－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］－４，５’－ビピリミジン－６－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル、又は
    （６）２－（｛５－エチル－６－メチル－２－［２－（４－メチルフェニル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル。
  8. 有効成分が、一般式［１］で表される化合物において、Ｒ１の結合する炭素原子がＳ配置である化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物である、請求項１～７のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物。
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