CN107184584B - 一种治疗阿尔茨海默病的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默病的药物，其化学结构为式（Ⅰ），15μM β‑淀粉样蛋白处理分化的SH‑SY5Y细胞48h后，阳性对照组和化合物式（Ⅰ）处理过的细胞都能明显提高细胞的存活率，并且化合物式（Ⅰ）优于阳性对照组。说明化合物式（Ⅰ）对β‑淀粉样蛋白诱导的SH‑SY5Y细胞损伤的保护作用，可以作为治疗阿尔兹海默症的药物进行开发。

Description

一种治疗阿尔茨海默病的药物
技术领域
本发明涉及一种治疗阿尔茨海默病的药物。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性的，不可逆转的认知能力下降、记忆能力下降和精神行为异常为临床表现的神经系统退行性疾病。目前，AD没有早期发现的医学手段，临床症状发生时，病理改变已经发生了几年甚至几十年，所以待临床症状发生后确诊，患者的生存期只余下6～10年。随着世界人口的日益老龄化，解决阿尔茨海默病的治疗问题迫在眉睫。目前治疗该病的药物有作用于神经递质及受体的药物、神经保护剂、抑制β-淀粉样蛋白生成或聚集的药物、降低tau蛋白过度磷酸化的药物等。
根据已有研究，AD的主要病理特征之一是脑内积累大量的β-淀粉样蛋白(Amyliod-β，Aβ)，进而诱发一系列神经毒性反应，最终导致认知功能障碍。因此Amyliod-β是现阶段相当一部分AD治疗的主要研究靶点。大量研究表明，脑组织对Aβ的清除能力下降，是导致早期Aβ积累的主要原因。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病的药物，其化学结构为式(Ⅰ)
其中，R为中的一种。
其中，*相邻C原子为成键原子。
进一步地，式(Ⅰ)表示的化合物的盐或溶剂化合物。
本发明的另一目的在于提供化学结构为式(Ⅰ)的合成路线：
其中，R为中的一种。
其中，*相邻C原子为成键原子。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式(Ⅰ)和药学上可接受的载体，
其中，R为中的一种。
所述药物组合物为胶囊剂、片剂、注射剂、颗粒剂、丸剂或散剂；优选：片剂、胶囊剂或注射剂。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他药物联合给药。
具体实施方式
实施例1：N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯胺的合成
合成路线为：
合成步骤：
1-1 3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛的合成
将3,6二溴吡嗪-2-甲醛(10mmol)溶于40ml四氢呋喃，然后通氩气赶出体系中的空气，向其中加入催化剂四三苯基膦钯(2mmol)，回流一小时。在另一瓶中将2-呋喃硼酸(12mmol)溶于10ml四氢呋喃，将5ml碳酸钠的水溶液(质量分数10％)加入其中搅拌半小时。将两瓶溶液混合，回流条件下反应四小时，向其中加50ml水，用50ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂，用石油醚打浆半小时，过滤，40℃真空干燥3小时，可得2.1g淡黄色3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛固体，产率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98(t,2H),7.59(d,2H),8.07(d,2H),8.79(s,1H),9.75(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:110.99,112.07,114.5,142.9,143.63,144.29,146.03,149.73,150.32,155.1,192.75.
1-2 N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯胺的合成
将3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛(10mmol)溶于30ml甲醇，将苯胺(15mmol)的甲醇溶液缓慢滴加入上述体系，滴加完毕后继续搅拌一小时，然后向其中加入30ml水，搅拌半小时，会有大量茶绿色粉末析出，过滤，用水洗涤，40℃真空干燥4小时，得到2.8g茶绿色N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯胺固体，产率89％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98(t,3H),7.07(m,1H),7.47(m,4H),7.59(d,1H),8.07(d,1H),8.37(s,1H),8.79(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:110.99,112.07,114.5,119.73,126.04,128.95,142.9,143.63,144.05,145.97,146.92,149.12,149.87,150.32,150.97.
1-3 N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯胺的合成
将N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯胺(10mmol)加入40ml四氢呋喃中，搅拌半小时，有少量不溶物，体系降温至0℃左右，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mmol)，搅拌一小时后升至室温，继续搅拌四小时，向其中加入水，有黄色沉淀析出，过滤，50℃真空干燥，可得2.9g黄色N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯胺的固体粉末，产率91％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.39(s,2H),5.10(s,1H),6.69(m,1H),6.80(d,2H),6.98(t,2H),7.08(t,2H),7.59(d,2H),8.07(dd,2H),8.54(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:46.67,110.08,110.99,114.5,114.61,118.73,129.23,139.73,142.9,143.63,146.66,146.98,147.64,147.71,150.08.m/z:317.12.
实施例2：N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯并噻唑-5-胺的合成
2-1的合成步骤同1-1，所得产物一致。
2-2 N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯并噻唑-5-胺的合成
合成步骤同1-2，将3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛(10mmol)溶于30ml甲醇，将5-苯并噻唑胺(15mmol)的甲醇溶液缓慢滴加入上述体系，滴加完毕后继续搅拌一小时，然后向其中加入30ml水，搅拌半小时，会有大量茶绿色粉末析出，过滤，用水洗涤，40℃真空干燥4小时，得到3.5g茶绿色N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯胺固体，产率89％。m/z:372.07.
2-3 N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯并噻唑-5-胺的合成
合成步骤同1-3，将N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯并噻唑-5-胺(10mmol)加入40ml四氢呋喃中，搅拌半小时，有少量不溶物，体系降温至0℃左右，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mmol)，搅拌一小时后升至室温，继续搅拌四小时，向其中加入水，有黄色沉淀析出，过滤，50℃真空干燥，可得3.2g黄色N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯并噻唑-5-胺的固体粉末，产率86％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.39(s,2H),5.41(s,1H),6.59(d,1H),6.74(s,1H),6.97(t,2H),7.58(d,2H),7.64(d,1H),8.06(d,2H),8.53(s,1H),9.33(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:46.67,105.19,110.08,110.99,114.5,116.66,123.06,124.89,139.73,142.9,143.63,145.5,146.66,146.98,147.71,150.08,152.37,156.08.m/z:374.08.
实施例3：2,4-二氯-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯胺的合成
3-1的合成步骤同1-1，所得产物一致。
3-2 2,4-二氯-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯胺的合成
合成步骤同1-2，将3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛(10mmol)溶于30ml甲醇，将2,4-二氯苯胺(15mmol)的甲醇溶液缓慢滴加入上述体系，滴加完毕后继续搅拌一小时，然后向其中加入30ml水，搅拌半小时，会有大量绿色粉末析出，过滤，用水洗涤，40℃真空干燥4小时，得到3.7g绿色2,4-二氯-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯胺固体，产率96％。m/z:383.02.
3-3 2,4-二氯-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯胺的合成
合成步骤同1-3，将2,4-二氯-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]苯胺(10mmol)加入40ml四氢呋喃中，搅拌半小时，有少量不溶物，体系降温至0℃左右，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mmol)，搅拌一小时后升至室温，继续搅拌四小时，向其中加入水，有黄色沉淀析出，过滤，50℃真空干燥，得到3.5g黄色2,4-二氯-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]苯胺的固体粉末，产率91％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.39(s,2H),8.08(s,1H),6.55(d,1H),6.98(t,2H),7.08(d,1H),7.51(d,1H),7.59(d,2H),8.07(d,2H),8.54(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:45.93,110.08,110.99,114.5,116.34,123.81,124.69,128.41,130.75,139.73,142.9,143.63,143.86,146.66,146.98,147.71,150.08.m/z:385.04.
实施例4：4-溴-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]-2,6二氟苯胺的合成
4-1的合成步骤同1-1，所得产物一致。
4-2 4-溴-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]-2,6二氟苯胺的合成
合成步骤同1-2，将3,6-二(呋喃-2)-吡嗪-2-甲醛(10mmol)溶于30ml甲醇，将4-溴-2,6二氟苯胺(15mmol)的甲醇溶液缓慢滴加入上述体系，滴加完毕后继续搅拌一小时，然后向其中加入30ml水，搅拌半小时，会有大量绿色粉末析出，过滤，用水洗涤，40℃真空干燥4小时，得到4.1g绿色4-溴-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]-2,6二氟苯胺固体，产率95％。m/z:428.99.
4-3 4-溴-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]-2,6二氟苯胺的合成
合成步骤同1-3，将4-溴-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-亚甲基]-2,6二氟苯胺(10mmol)加入40ml四氢呋喃中，搅拌半小时，有少量不溶物，体系降温至0℃左右，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mmol)，搅拌一小时后升至室温，继续搅拌四小时，向其中加入水，有黄色沉淀析出，过滤，50℃真空干燥，得到3.7g淡黄色4-溴-N-[3,6-二(呋喃-2)吡嗪-2-甲基]-2,6二氟苯胺的固体粉末，产率86％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.39(s,2H),4.88(s,1H),6.98(t,2H),7.05(d,2H),7.59(d,2H),8.07(d,2H),8.61(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:45.8,110.08,110.99,112.24,114.5,117.33,128.67,139.73,142.9,143.63,146.66,146.98,147.71,150.08,152.75.m/z:431.01.
试验例1：对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
一、实验方法及分组
SH-SY5Y细胞以1×104个/mL接种于多孔板，培养24h贴壁后更换含10μM视黄酸(RA)的DMEM培养基。每两天更换一次培养基，处理7天，诱导细胞分化。诱导分化的细胞，用D-Hank’s液轻轻洗涤2次，试验分为空白对照组、模型组、阳性对照组、待测药物组。
空白对照组更换含10％活性炭/葡聚糖处理胎牛血清的无酚红1640培养基；模型组加入终浓度为15μM的β-淀粉样蛋白；阳性对照组在加入10μM姜黄素3h后加入β-淀粉样蛋白；待测药物组在加入10μM待测药物预孵3h后加入15μMβ-淀粉样蛋白。
各处理组细胞培养48h后用MTT法检测细胞存活率(空白对照组细胞存活率为100％)。二、实验结果
式(Ⅰ)对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用，细胞存活率见表1。
表1式(Ⅰ)对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
组别 细胞存活率
空白对照组 100
模型组 22
阳性对照组 72
Ⅰa 80
Ⅰb 95
Ⅰc 83
Ⅰd 93
由表1可以看出，15μMβ-淀粉样蛋白处理分化的SH-SY5Y细胞48h后，细胞存活率下降为空白对照组的22％。阳性对照组和化合物式(Ⅰ)处理过的细胞都能明显提高细胞的存活率，并且化合物式(Ⅰ)优于阳性对照组。需要注意的是，化合物式(Ⅰ)不同的R基团之间细胞存活率数值差距较大，可以考虑对R基团做进一步的结构优化，来选择活性数据、毒性数据、药代动力学数据最适合人体的一些结构来进行更加深入的研发。
结论：化合物式(Ⅰ)对β-淀粉样蛋白诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用，可以作为治疗阿尔兹海默症的药物进行开发。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

Claims (4)

1.一种治疗阿尔茨海默病的式（Ⅰ）结构化合物或其盐，其中式（Ⅰ）化合物结构为
其中，R为中的一种。
2.如权利要求1所述的一种治疗阿尔茨海默病的化合物，其特征是，所述式（Ⅰ）的合成路线：
其中，R为中的一种。
3.一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征是，所述药物组合物包含有效量的式（Ⅰ）化合物和药学上可接受的载体，
其中，R为中的一种。
4.如权利要求3所述的一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征是，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、注射剂、颗粒剂、丸剂或散剂。
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