CN105102454A - 作为cetp抑制剂的新型噁唑烷酮衍生物、其制备方法和包含其的药物组合物 - Google Patents

作为cetp抑制剂的新型噁唑烷酮衍生物、其制备方法和包含其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了表现出抗CETP的抑制活性的新型唑烷酮衍生物、其制备方法和包含其的药物组合物。由于表现出优异的抗CETP的抑制活性，

Description

作为CETP抑制剂的新型噁唑烷酮衍生物、其制备方法和包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有抗CETP的抑制活性的新型唑烷酮衍生物、其制备方法、和包含其的药物组合物。
背景技术
冠心病(CHD)，也称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，由血小板沿着心脏动脉内壁沉积并且堆积引起的疾病。动脉狭窄的风险因吸烟、运动不足、肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常而增加。冠心病是不分性别的死亡的首要原因，每年在美国1580万冠心病患者中有大约500,000人死亡。
根据NCEP(国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram))ATP-III(成人治疗组III(AdultTreatmentPanelIII))，管理血胆固醇水平对于预防和改善CHD非常重要。NCEP根据冠心病发病10年风险(<10％、10-20％、>20％)以及生活行为改善和用于减少每个组的LDL-胆固醇水平的药物治疗的提出的标准/目标将具有冠心病史或冠心病等同的危险因素的人分成三组(美国医学会杂志2001；285：2486-2497，美国职业保健护士协会期刊2002；50：360-364，血管医学002；7：187-194(JAMA2001；285：2486-2497，AAOHNJ2002；50：360-364，VascularMedicine2002；7：187-194))。3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂，如斯达汀，据报道为通过抑制胆固醇合成并且增加LDL受体表达来降低血胆固醇水平，并且通过减少心脏病发病率高达约30％，不分性别和年龄对心血管疾病的治疗或预防作出贡献(柳叶刀1994；344：1383-1389，柳叶刀2002；360：7-22，柳叶刀2004；364：7-22，美国医学会杂志1999；282：2340-2346(Lancet1994；344：1383-1389，Lancet2002；360：7-22，Lancet2004；364：7-22，JAMA1999；282：2340-2346))。然而，这些斯达汀谱系的药物不能足够有效地用于治疗或预防动脉粥样硬化引起的冠心病。
由于报道称冠心病的发病率随着HDL胆固醇水平的降低而增加(新英格兰医学杂志1976；294：293-298，柳叶刀1977；1：965-968，美国医学杂志1977；62：707-714(N.Engl.J.Med.1976；294：293-298，Lancet1977；1：965-968，Am.J.Med.1977；62：707-714))，已经开发了增加HDL胆固醇的药物，如贝特类药物或烟酸(血管医学2002；7：187-194，美国医学会杂志2001；285：2486-2497(VascMed2002；7：187-194，JAMA2001；285：2486-2497))。特别是，由于HDL显露出具有各种功能，包括抑制LDL氧化(自由基生物学杂志41：1031-1040(FreeRadic.Biol.Med.41：1031-1040))、抗血栓形成/抗炎活性(循环研究98：1352-1364，动脉硬化、血栓形成与血管生物学15：1987-1994(Circ.Res.98：1352-1364，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.15：1987-1994))并且预防和改善动脉粥样硬化(循环100：1816-1822(Circulation.100：1816-1822)以及胆固醇逆向转运，已经预料到单独或结合斯达汀使用增加HDL胆固醇的药物作为CHD的新的疗法。然而，据报道这种疗法产生安全问题如抗药性，并且其疗效实际上并不是所预料的那么高。因此，需要更强的增加HDL胆固醇的药物。
为了响应这种需求，已经开发了CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂作为具有新的机制的增加HDL胆固醇的试剂。CETP是主要与血液中的HDL相关地循环的疏水性糖蛋白(TallAR等，脂类研究期刊1993；34：1255-1274(TallARetal.，JLipidRes.1993；34：1255-1274))。这种血浆蛋白通过从极低密度脂蛋白(VLDL)和LDL收集甘油三酯来执行同质交换(homoexchange)，并且将它们与来自HDL的胆固醇酯进行交换，从而有助于重新分配胆固醇并且重塑脂蛋白。与CETP的体内活性一致，据报道血液HDL胆固醇水平随着血液CETP活性的增加而降低(当代脂质视点11；4：389-396(Curr.Opin.Lipidol.11；4：389-396))。另外，降低的CETP活性导致HDL胆固醇水平的增加，这继而便于胆固醇逆向转运，从而造成预防动脉粥样硬化的效果(PhilipJ等，动脉硬化、血栓形成与血管生物学2003；23：160-167(PhilipJetal.，ArteriosclerThrombVascBiol.2003；23：160-167))。通过CETP抑制来提高HDL胆固醇的暗示刺激制药公司开发药物来预防或治疗CHD，包括默克公司的anacetrapib、瑞辉公司的torcetrapib和罗氏公司的dalcetrapib。在临床试验期间，torcetrapib由于安全问题首先下降，随后是dalcetrapib，由于其抗CETP微弱的抑制活性以及不充分的临床疗效。
因此，迫切需要安全且更强的CETP抑制剂，从而允许开发用于预防或治疗CHD的具有出色疗效的药物。
发明内容
技术问题
本发明提供了一种新型唑烷酮衍生物、其制备方法和包含其的药物组合物。
技术方案
本发明的一方面提供了由以下化学式1表示的化合物、其同分异构体或其可药用盐。
其中，
X为N，Y为N或CH；
R1选自由氢、氰基、卤素、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、-NR4R5、任选地被C1-C4烷基取代或可以未取代的-(O)SO2R6、取代或未取代的C3-C20环烷基、取代或未取代的C3-C20杂环、取代或未取代的C6-C40芳基和取代或未取代的C3-C40杂芳基组成的组；
R4和R5独立地选自由氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基组成的组，条件是当R4和R5独立地为C1-C4烷基时，R4和R5可以彼此键合以形成含N的杂环；
R1中取代的C3-C20环烷基或C3-C20杂环可以被选自由卤素、卤素取代的或未取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、-(CH2)nCOR7和-(CH2)nCO(O)R7所组成的组中的官能自由基取代；
R1中取代的C6-C40芳基可以被选自由卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷氧基组成的组中的官能自由基取代；
R1中C3-C40杂芳基可以被氰基、硝基、氧代、-NR8R9、卤素、卤素取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)nCOR10和-(CH2)nCO(O)R10取代；
R2选自由氢、羟基取代或未取代的C1或C6烷基、C3-C7环烷基和-(CH2)nCO(O)R11组成的组；
R3选自由可以由取代或未取代的C3-C7环烷基取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C20杂环和取代或未取代的C6-C20的螺环杂环组成的组；
R2和R3可以彼此键合以形成含N的杂环，所述杂环可以被卤素取代或未取代的C1-C4烷基取代或未取代；
R3中C3-C7环烷基可以被选自由氧代、-NR12R13、C1-C4羟烷基和-(CH2)nCO(O)R14组成的组中的官能自由基取代；
R3中取代的C3-C20杂环和取代的C6-C20螺环杂环可以被选自由氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)nCO(O)R15、-COR16和-SO2R17组成的组中的官能自由基独立地取代；
R16和R17独立地为C1-C4烷基或-NR18R19；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R18和R19独立地为氢或C1-C4烷基；
n是0、1或2的整数。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备根据化学式1的新型化合物的方法，以及包括化学式1的新型化合物的具有抗CETP的抑制活性的药物组合物。
如以下实施例部分所提供的，化学式1的化合物是新型唑烷酮衍生物，并且被证实比已知的CETP抑制剂表现出抗CETP的出色的抑制活性。因此，化学式1的化合物以及包括该化合物的药物组合物可有效地应用于预防或治疗与CETP活性或HDL胆固醇水平有关的各种疾病，包括血脂异常、动脉粥样硬化和冠心病(CHD)。
以下，将详细描述根据本发明的实施方式的新型化合物、其制备方法以及包括其的药物组合物。
根据该化合物的一个实施方式，本发明提供了表现出CETP抑制活性的化学式1的新型化合物、其同分异构体或其可药用盐。
化学式1的化合物的特征在于杂环结构，在该杂环结构中，X为N并且Y为N或CH。此特定的杂环结构可以发挥化学式1的化合物的性能如CETP抑制活性和安全。因此，具有这种杂环结构的化学式1的化合物可以比没有这些杂环结构的化合物更有效地用于预防或治疗与CETP酶活性或HDL胆固醇水平有关的各种疾病。
就CETP抑制活性或安全而言，优选的是杂环结构，其中X为N，并且Y为N。就这一点而言，在化学式1中，R1是未取代的C3-C20环烷基或被C1-C4烷基取代的C3-C40杂芳基；R2是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，R3是C3-C7环烷基，或被取代的C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基；R2和R3彼此键合以形成可以被卤素取代或未取代的C1-C4烷基取代或未取代的杂环。
同时，根据实施方式的新型化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以存在作为外消旋体或单独的光学异构体，所有这些都在本发明的范围内。如本文所用的，术语“异构体”总体上涉及具有相同的分子式但是具有不同的化学结构的化合物，并且术语“光学异构体”是指包含对一个实施方式的化合物可行、包括相同的几何异构体的任何立体异构体。
可以理解的是，在根据一个实施方式的化学式1的化合物中，每个取代基可以连接到碳原子的手性中心。根据实施方式的化合物上的不对称碳原子可以是(R)-、(S)-或(R，S)构型的形式。合适地是，所述化合物可以存在作为具有(R)-或(S)-构型的对映异构体。另外，根据本发明的一个实施方式的化合物可以具有任何可行的异构体或可行的异构体的混合的形式，例如，纯几何异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋体或它们的混合物。此外，当根据一个实施方式的化合物具有双键时，连接在双键上的取代基可以具有E或Z构型。此外，当一个实施方式的化合物包含双取代环烷基时，环烷基部分上的每个取代基可以具有顺式或反式构型。
如本文所用的，术语“可药用盐”是指具有与根据本发明的一个实施方式的化学式1的化合物相同的生物活性和性能并且就药物特性、生物特性或其他特性而言优选的任何盐。盐的非限制性实施例包括化学式1的化合物的无机或有机碱加成盐或酸加成盐。更具体地讲，化学式1上存在胺基或类似碱性基团使其能够用有机酸或无机酸形成酸加成盐。适用于形成酸加成盐的有机酸的实施例包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸。本发明中可用的无机酸是盐酸、氢溴酸、磺酸、硝酸和磷酸。参照其他可药用盐，可以参照文献例如[雷明顿药学，第20版，Mack出版社出版，Easton，Pa.，(1985年)(Remington'sPharmaceuticalSciences，20thed.，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985))]。
根据本发明的一个实施方式的化合物的可药用盐可以通过典型的化学方法从游离碱或由此得到的碱性或酸性残基形式的化合物合成。另外，第二可药用盐可以从第一可药用盐合成。例如，游离碱形式的化合物可以与化学计量的合适的酸反应以得到本发明的一个实施例的化合物的酸加成盐。就这一点而言，该反应可以在水、有机溶剂或它们的混合物中进行，例如，在非水性介质，例如，乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈中进行。此外，通过使用对本领域技术人员显而易见的典型反应可以获得其他可药用盐。
化学式1的化合物的具体实施例包括以下表1中列出的化合物、其异构体及其可药用盐。在表1中，化学式1至93具有杂环结构，其中X为N并且Y为CH，而化学式94至131具有杂环结构，其中X为N并且Y为N。由于表现出抗CETP的出色的抑制活性，化学式1的这些化合物可以有效地应用于预防或治疗与CETP酶活性或HDL胆固醇水平有关的各种疾病，优先使用X为N并且Y为N的化合物：
表1
根据本发明的另外方面预期的是一种用于制备化学式1的化合物的方法。在一个实施方式中，所述制备方法包括：将离去基团引入到化学式2-1的化合物中以得到化学式2-2的化合物；使化学式2-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3的化合物；以及使化学式3的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以提供化学式1的化合物：
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素或甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
在此制备方法中，化学式2-1的化合物可以通过还原化学式2的化合物来获得：
其中R是氢或C1-C4烷氧基，例如，甲氧基，并且Hal和R1为如在化学式2-1中所定义的。
上述制备方法可以总结成如以下反应方案1所示：
在此制备方法中，胺基(-NR2R3)的偶联可以在使用NHR2R3作为反应物的单步过程中进行，或者在使用NHR2或NHR3作为反应物、随后引入R2或R3的多步过程中进行。通过使用本领域技术人员根据每个取代基的种类已知的烷化或其他环烷基或杂环偶联反应可以实现R2或R3的这种额外引入。当R2是含羟基的取代基，例如，羟基取代的C1-C6烷基时，制备方法可以进一步包括用保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基团保护所述羟基，并且最后去除所述羟基保护基团以提供化学式1的化合物。
在一个实施方式中，用于制备化学式1的化合物的方法包括：将离去基团引入到化学式4-1的化合物中以得到化学式4-2的化合物；使化学式4-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应：
其中，LG表为示选在自由卤式素和磺酰基义所的组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
此制备方法可以进一步包括：在形成化学式4-2的化合物之前，使化学式2的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以形成化学式4的化合物；以及使化学式4的化合物还原成化学式4-1的化合物：
其中，Hal表示卤素，R表示氢或C1-C4烷氧，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
此方法可以总结成如以下反应方案2所示：
根据另外的实施方式，该制备方法可以进一步包括：在形成化学式4-2的化合物之前，将R2和R3中的至少一个引入到化学式5的化合物的胺基上以得到化学式6的化合物；在化学式6的化合物上进行酰基取代以形成化学式4的化合物；以及将化学式4的化合物还原成化学式4-1的化合物。对于酰基取代，化学式6的化合物的卤素可以被醛或烷基羰基基团取代：
其中，Hal表示卤素，R表示氢或C1-C4烷氧基，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
此制备方法可以总结成如以下反应方案3所示：
在另外的实施例中，该制备方法可以包括：在形成化学式4-2的化合物之前，使化学式2b的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以得到化学式4b'的化合物；将R1引入到化学式4b'的化合物中以形成化学式4的化合物(除了R1是氢或卤素)；以及使化学式4的化合物还原成化学式4-1的化合物：
其中，Hal表示卤素，R表示氢或C1-C4烷氧基，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，除了R1是氢或卤素。
此制备方法可以总结成如以下反应方案4所示，通过该反应方案可以合适地制备化学式1的化合物，除了R1是氢或卤素：
在反应方案4中，R1b与R1相同，除了R1是氢或卤素。
另外在反应方案2至4所示的制备方法中，胺基(-NR2R3)的偶联可以在使用NHR2R3作为反应物的单步过程中进行，或者在使用NHR2或NHR3作为反应物、随后引入R2或R3的多步过程中进行。当R2是含羟基的取代基时，该制备方法可以进一步包括用保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基团保护所述羟基，并且最后去除所述羟基保护基团以提供化学式1的化合物。
根据本发明又另外的方面，本发明提供了一种用于制备化学式1的化合物的方法，其中R1不是氢。
在一个实施方式中，该制备方法包括：将离去基团引入到化学式2a-1的化合物中以形成化学式2a-2的化合物；使化学式2a-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3a的化合物；使化学式3a的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以形成化学式1a'的化合物；已将将R1引入到化学式1a'的化合物中以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢。
此制备方法的更示例性的实施方案可以总结成如以下反应方案5所示：
其中R1a与R1相同，条件是R1不是氢。
在反应方案5的制备方法中，化学式2a的化合物可以被还原成化学式2a-1的化合物，然后通过上述步骤将其制备成化学式1a'的化合物。此外，将R1(例如，R1a，但不是氢)引入到化学式1a'的化合物可以通过使化学式1a'的化合物卤化成化学式1b’的化合物，并且用R1(例如，R1a，但不是氢)取代化学式1b'的化合物上的卤素。
在另一个实施方式中，用于制备化学式1的化合物(其中R1不是氢)的方法包括将离去基团引入到化学式4a-1的化合物中以得到化学式4a-2的化合物；使化学式4a-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式1a'的化合物；以及将R1引入到化学式1a'的化合物中以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
其中，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢。
此制备方法的示例性的实施方案可以总结成如以下反应方案6所示：
在反应方案6中，R1a为如在反应方案5中所定义的。
在反应方案6的制备方法中，化学式2a的化合物可以与胺基(-NR2R3)偶联以提供化学式4a的化合物，然后该化合物被还原成化学式4a-1的化合物，该化合物继而通过上述步骤制备化学式1a'的化合物。此外，将R1(例如，R1a，但不是氢)引入到化学式1a'的化合物可以通过使化学式1a'的化合物卤化成化学式1b’的化合物，并且用R1(例如，R1a，但不是氢)取代化学式1b'的化合物上的卤素，由此可以合适地制备化学式1的化合物，其中R1不是氢(反应方案6中化学式1a的化合物)。
在根据另一个实施方式中，用于制备化学式1的化合物(其中R1不是氢)的方法包括将离去基团引入到化学式4a-1的化合物中以得到化学式4a-2的化合物；使化学式4a-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式1a'的化合物；以及将R1引入到化学式1a'的化合物中以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
其中，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢。
此制备方法的示例性的实施方案可以总结成如以下反应方案7所示：
在反应方案7中，R1a为如在反应方案5中所定义的。
在反应方案7的制备中，R2和R3中的至少一个，例如，R3和任选的R2(不是氢)可以被引入到化学式5a的化合物的胺基上以提供化学式6a的化合物，然后化学式6的化合物上的卤素可以被取代以形成化学式4a的化合物。随后，化学式4a的化合物可以被还原成化学式4a-1的化合物，然后通过上述步骤将其制备成化学式1a'的化合物。在反应方案7的制备方法中，将R1(例如，R1a，但不是氢)引入到化学式1a'的化合物可以通过使化学式1a'的化合物卤化成化学式1b’的化合物，以及用R1(例如，R1a，但不是氢)取代化学式1b'的化合物上的卤素，由此可以合适地制备化学式1的化合物，其中R1不是氢(反应方案7中化学式1a的化合物)。
另外，在反应方案5至7所示的制备方法中，胺基(-NR2R3)的偶联可以在使用NHR2R3作为反应物的单步过程中进行，或者在使用NHR2或NHR3作为反应物、随后引入R2或R3的多步过程中进行。当R2是含羟基的取代基时，该制备方法可以进一步包括用保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基团保护所述羟基，最后去除所述羟基保护基团以提供化学式1的化合物。
根据本发明又另一个方面，本发明提供了一种用于制备化学式1的化合物的方法，其中R1不是氢。
根据一个实施方式，该制备方法包括：将离去基团引入到化学式4b'-1的化合物中以得到化学式4b'-2的化合物；使化学式4b'-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式1b'的化合物；以及用R1取代化学式1b’的化合物上的卤素以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
此制备方法的示例性的实施方案可以总结成如以下反应方案8所示：
在反应方案8中，R1b为如R1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
在反应方案8的制备方法中，化学式2b的化合物可以与胺基(-NR2R3)偶联以提供化学式4b'的化合物，然后该化合物被还原成化学式1b'的化合物，该化合物继而通过上述步骤制备化学式1b'的化合物。此外，化学式1b'的化合物上的卤素可以用R1(例如，R1b但既不是氢又不是卤素)取代来制备化学式1的化合物，其中R1既不是氢又不是卤素(反应方案8中的化学式1b的化合物)。
在根据另一个实施方式中，用于制备化学式1的化合物(其中R1既不是氢又不是卤素)的方法包括：将离去基团引入到化学式2b-1的化合物中以得到化学式2b-2的化合物；使化学式2b-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3b'的化合物；以及使化学式3b'的化合物与胺基(-NR2R3)反应以形成化学式1b'的化合物；用R1取代化学式1b'的化合物上的卤素以提供化学式1的化合物(除了R1是氢或卤素)：
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
此制备方法的示例性的实施方案可以总结成如以下反应方案9所示：
在反应方案9中，R1b为如在反应方案8中所定义的。
在此制备方法中，化学式2b的化合物可以被还原成化学式2b-1的化合物，然后通过上述步骤将其制备成化学式1b'的化合物。另外，在此制备方法中，化学式1b'的化合物上的卤素可以用R1(例如，R1b但既不是氢又不是卤素)取代来产生化学式1的化合物，其中R1既不是氢又不是卤素(反应方案9中的化学式1b的化合物)。
在根据另一个实施方式中，用于制备化学式1的化合物(其中R1既不是氢又不是卤素)的方法包括：将离去基团引入到化学式2b-1的化合物中以得到化学式2b-2的化合物；使化学式2b-2的化合物与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3b'的化合物；用R1取代化学式3b'的化合物上的卤素以形成化学式3的化合物(除了R1既不是氢又不是卤素)；以及使化学式3的化合物与胺基(-NR2R3)反应以形成化学式1的化合物：
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
此制备方法的示例性的实施方案可以总结成如以下反应方案10所示：
在反应方案10中，R1b为如在反应方案8中所定义的。
在此制备方法中，化学式2b的化合物被还原成化学式2b-1的化合物，然后通过上述步骤将其制备成化学式3b'的化合物。随后，用R1(例如，R1b既不是氢也不是卤素)取代化学式3b'的化合物上的卤素产生化学式3的化合物，其中R1既不是氢也不是卤素(在反应方案10的化学式3b化合物)，随后与胺基(-NR2R3)偶联以制备化学式1的化合物(在反应方案10的化学式1b化合物)。
另外，在反应方案8至10所示的制备方法中，胺基(-NR2R3)的偶联可以在使用NHR2R3作为反应物的单步过程中进行，或者在使用NHR2或NHR3作为反应物、随后引入R2或R3的多步过程中进行。当R2是含羟基的取代基时，该制备方法可以进一步包括用保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基团保护所述羟基，最后去除所述羟基保护基团以提供化学式1的化合物。
应该注意的是，在反应方案1至10所示的制备方法中，化学式1的化合物(或化学式1a或1b的化合物)，即最终产物可以以同分异构体或同分异构体的混合物的形式获得。因此，可以进行额外的过程以分离纯的同分异构体。用于分离同分异构体的反应过程和条件可以按照本领域已知的方法和条件。
作为在每种制备方法中使用的反应物，(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮可以使用众所周知的方法，例如，根据美国专利号7781426的公开内容来合成。该制备方法可以总结成如以下反应方案11所示：
在反应方案11中，PG表示胺基的保护基团，可以是例如，t-Boc或Cbz。
参照反应方案11，(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮的制备从胺保护的2-丙氨酸开始，随后依次与二甲基羟基胺偶联反应，进行格氏反应，还原反应，并且用碱处理以形成唑烷酮环。
根据本发明的又另外的方面，本发明提出了具有CETP抑制活性的包含化学式1的化合物、其同分异构物或作为活性成分的其可药用盐的药物组合物。由于表现出抗CETP的出色的抑制活性，该药物组合物可以有效地用于预防或治疗与各种CETP酶活性或HDL胆固醇水平相关的疾病，例如，血脂异常、动脉粥样硬化和冠心病。
该药物组合物可以采用典型的药物配方。也就是说，该药物组合物可以以各种形式给药，如口服剂或非口服剂形式，优选的是口服剂。就这一点而言，本发明的药物组合物可以结合稀释液或赋形剂如填料、增稠剂、粘结剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等进行配制。
用于口服的固形制剂可以是药片、药丸、粉末、颗粒剂、胶囊等形式。就这些固形剂而言，本发明的活性成分结合至少一种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶进行配制。除简单的赋形剂外，也可以使用润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服的液体制剂是混悬剂、内用溶液剂、乳液剂、糖浆剂等。加上简单的稀释液如水或液态石蜡；各种赋形剂如保湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等可以包含在液体药剂中。另外，本发明的药物组合物可以是胃肠外剂型如无菌水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冷冻干产物、栓剂等。可注射的丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和酯类(如油酸乙酯)是合适的非水性溶剂和混悬剂。栓剂的基本材料包括Witepsol、聚乙二醇、Tween61、可可黄油、月桂酸甘油酯黄油和甘油明胶。
有益效果
本发明提供了作为有效的CETP抑制剂的可用于治疗和预防血脂异常、动脉粥样硬化和冠心病的新型化合物、其制备方法和包含其的药物组合物。
具体实施方式
通过以下实施例可以获得本发明的更好的理解，实施例阐述用于说明，但不得理解成限制本发明。
[实施例1](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮
[步骤1]2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲烷氯化物的制备
[步骤1-1]2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的制备
在-65℃下向溶于甲苯(400ml)的3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(20.00g，0.077mol)溶液中逐滴地滴加DMF(二甲基甲醛)(7.72ml，0.10mol)，随后添加n-BuLi(正丁基锂)(1.57M溶于己烷的溶液；64ml，0.10mol)。在搅拌30分钟后，用1NHCl终止反应，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在真空下浓缩以获得2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛。此产品在无需进一步提纯的情况下用于随后的反应。
[步骤1-2]2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲醇的制备
在室温下，向溶于乙醇(60ml)的步骤1-1的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的溶液中逐滴滴加NaBH4(2.90g，0.077mol)，同时搅拌30分钟。在用饱和氨溶液终止反应后，进行乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩有机层。残留物通过色谱法提纯以得到2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲醇(12.3g，76％)。
[步骤1-3]2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲烷氯化物的制备
将溶于DMF(300ml)的步骤1-2的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲醇(46g，135.0mol)溶液冷却至0℃。在1小时内在搅拌的情况下向溶液中逐滴滴加SOCl2(亚硫酰氯)(17.6g，148mol)。用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物，然后添加水终止反应。用Na2SO4干燥、过滤，并且浓缩由此形成的有机层以得到2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲烷氯化物，然后在无需进一步提纯的情况下将后者用于随后的反应。
[步骤2](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-唑烷-2-酮的制备
[步骤2-1](S)-苄基1-(N，O-二甲基羟胺)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯的制备
在0℃下向溶于四氢呋喃(THF)(200ml)的Cbz-L-丙氨酸(21.38g，95.78mmol)溶液中逐滴滴加HOBT□H2O(17.60g，114.93mmol)、Weinreb酰胺□HCl(12.15g，124.51mmol)、Hunig碱(30.95g，239.45mmol)和EDC□HCl(23.87g，124.51mmol)。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物冷却至0℃并且添加2NHCl以终止反应。在用乙酸乙酯萃取后，由此形成的有机层分别用1NHCl和饱和碳酸钠溶液各清洗一次。有机层在真空下用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩。在己烷中重结晶浓缩物，并且在减压下过滤以获得标题化合物(23.39g，92％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.35(m，5H)，5.55(m，1H)5.07(m，2H)，4.72(m，1H)，3.75(s，3H)，3.18(s，3H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H).
[步骤2-2](S)-苄基-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯的制备
在0℃下向溶于THF(四氢呋喃)(10ml)的步骤2-1的(S)-苄基-1-(N，O-二甲基羟胺)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.00g，3.75mmol)溶液中缓慢滴加3，5-双(三氟甲基)苯基MgBr(0.5M的THF，18.8mL，9.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时后，用饱和氯化铵溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(1.2g，76％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.40(m，2H)，8.09(brs，1H)，7.21-7.38(m，5H)，5.66(m，1H)，5.34(m，1H)5.12(s，2H)1.44(d，J＝7.2Hz，3H).
[步骤2-3](1R，2S)-苄基-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯的制备
在室温下向溶于甲苯(5.4mL)和异丙醇(3.6mL)的在步骤2-2中获得的(S)-苄基-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(0.3g，0.72mmol)溶液中滴加Al(OPri)3(0.22g，1.08mmol)，并且在50℃下回流搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，并且用2NHCl终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩由此形成的有机层。残留物在己烷中重结晶，并且在减压下过滤以提供标题化合物(0.3g，99％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.82(m，3H)，7.26-7.40(m，5H)，5.12(s，2H)，5.03(brs，1H)，4.85(d，J＝7.2Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.24(brs，1H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H).
[步骤2-4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮的制备
向溶于5mL异丙醇的步骤2-3中的(1R，2S）-苄基-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯(0.3g，0.71mmol)溶液滴加KOH(0.1g，1.78mmol)，然后在室温下搅拌4小时。用水终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩由此形成的有机层。在己烷中重结晶残留物，并且在减压下过滤以提供标题化合物(0.28g，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(brs，1H)，7.77(brs，2H)，5.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.32(brs，1H)，4.29(m，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H).
[步骤3](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮的制备
在-40℃下向溶于DMF(150ml)的步骤2中获得的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基唑烷-2-酮(46g，147mol)溶液逐滴滴加NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)(176ml，176mol)。将反应混合物搅拌30分钟，并且缓慢滴加溶于DMF(30ml)的步骤1中所获得的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲烷氯化物的稀释液。将所获得的反应混合物加热至室温，搅拌3小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并且添加水(500ml)以终止反应。取出由此形成的有机层，用水(2.5L)清洗，并且在减压下通过塞利特硅藻土垫(silica-selitepad)以提供标题化合物(60g，67％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.64(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，2H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.84(d，J＝16.0Hz，1H)，4.47(d，J＝16.4Hz，1H)，4.22(m，1H)，083(d，3H).
[步骤4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-(四氢呋喃-3-基)氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮的制备
将四氢呋喃胺(198mg，1.92mmol)逐滴滴加至步骤3中获得的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮。将反应混合物在130℃下回流搅拌4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水萃取。用盐水清洗由此形成的有机层，用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(130mg，36％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.36(s，1H)，7.89(s，1H)，7.71(d，J＝2.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，5.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.13-3.97(m，4H)，3.90(m，2H)，3.76(m，2H)，2.33(m，1H)，1.99(m，1H)，0.88(t，3H)，0.80(m，3H).
[步骤5](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮的制备
将溶于DMF(1ml)的步骤4中获得的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-(四氢呋喃-3-基)氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮(70mg，0.13mmol)溶液冷却至0℃。在NaH(15mg，0.38mmol)存在下将该溶液搅拌5分钟。在添加碘甲烷(27mg，0.19mmol)之外，在室温下将反应混合物搅拌2小时。用饱和铵溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。由此获得的有机层在真空下干燥、过滤，并且浓缩。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(65mg，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(s，2H)，5.72(t，J＝6.8Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.34-424(m，2H)，4.01-3.85(m，4H)，3.75(m，2H)，3.63(m，1H)，2.80(s，3H)，2.79(s，3H)，2.27(m，2H)，1.99(m，2H)，0.66(m，3H)
[实施例2](4S，5R)-5-[3，5-bis(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{(2-[乙基(四氢呋喃-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基}-唑烷-2-酮
按照与实施例1相同的方式来制备标题化合物，除了使用38mg(93％)碘乙烷代替步骤5中的碘甲烷。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H，主峰)，8.47(s，1H，次峰)，7.89(s，1H，次峰)，7.81(s，1H，主峰)，7.80(s，1H，次峰)，7.76(s，2H，次峰)，7.74(s，2H，主峰)，5.74(d，1H，次峰)，5.71(d，1H，主峰)，4.83(d，1H，次峰)，4.78(d，1H，主峰)，4.33(m，1H)，4.29(m，1H)，3.99(m，4H)，3.76(m，2H)，3.63(m，1H，次峰)，3.49(m，1H，主峰)，3.30(m，3H)，2.24(m，1H)，1.98(m，2H)，0.94(t，6H)，0.62(d，3H，主峰)，0.63(d，3H，次峰).
[实施例3](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[(3R，4R)-4-乙氧基四氢呋喃-3-基)(甲基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
[步骤1]3-溴-N-(4R-乙氧基-四氢呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
向溶于DMF(4ml)的2-氯-3-溴-5-三氟甲基吡啶(1.17g，4.48mmol)溶液中滴加TEA(三乙基胺)(1.24ml，8.96mmol)，然后滴加(4R)-3-乙氧基-4-四氢呋喃胺(824mg，4.93mmol)，在110℃下回流搅拌5小时，冷却至室温，并且用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。干燥、过滤并且浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(537mg，34％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.32(s，1H)，7.80(s，1H)，5.41(d，J＝6.0Hz，1H)，5.58(t，J＝5.2Hz，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.93(d，J＝4.4Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.74(d，J＝8.4Hz，1H)，3.62(ddd，J＝7.2，6.0，6.0Hz，1H)，1.23(t，3H).
[步骤2]3-溴-N-(4R-乙氧基-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
向溶于DMF(6ml)的步骤1中获得的3-溴-N-(4R-乙氧基-四氢呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(537mg)溶液添加NaH(2.0eq)和碘甲烷(1.5eq)，并且在室温下搅拌1小时。用铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。干燥、过滤并且浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(470mg，79％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.38(s，1HO，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，4.57(ddd，J＝6.8，6.8，4.0Hz，1H)，4.26-4.17(m，H)，4.11(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.0，4.4Hz，1H)，3.49-3.39(m，1H)，3.0(s，3H)，1.15(t，3H).
[步骤3]2-[(4R-乙氧基四氢呋喃-3-基)(甲基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲醇的制备
在-78℃下向溶于DMF(30mg，1.23mmol)和甲苯(0.5ml)的步骤2中获得的3-溴-N-(4R-乙氧基-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.27mmol)溶液添加正丁基锂(0.6ml，1.23mmol)，并且搅拌3小时。用铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。干燥、过滤并且浓缩有机层。将浓缩物溶解于乙醇(2ml)。将反应混合物冷却至0℃，并且滴加NaBH4(20mg，0.54mmol)。30分钟后，用饱和铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。在真空下干燥、过滤并浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(33mg，38％).
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.89(s，1H)，4.73(q，2H)，4.25(m，1H)，4.22(m，1H)，4.15-4.01(m，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.53(m，2H)，2.86(s，3H)，1.18(t，3H).
[步骤4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[(3R，4R)-乙氧基四氢呋喃-3-基)(甲基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
按照实施例1的步骤3中相同的方式将步骤3中获得的2-[(4R-乙氧基四氢呋喃-3-基)(甲基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基-甲醇(33mg)与溶于DMF(1ml)的SOCl2(亚硫酰氯)反应，然后与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以提供标题化合物(14.7mg，23％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.73(m，3H)，5.72(d，1H)，4.91(d，1H)，4.21-4.06(m，4H)，3.87(m，1H)，3.77(m，1H)，3.70(m，1H)，3.50(m，2H)，2.87(s，3H)，1.14(t，3H)，0.65(d，3H).
[实施例4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[(3S，4R)-乙氧基四氢呋喃-3-基)(甲基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例3相同的过程以提供标题化合物(35.6mg，57％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，5.69(d，1H)，4.85(d，1H)，4.35(d，1H)，4.28(m，4H)，3.89(m，1H)，3.72(m，2H)，3.55(m，2H)，2.85(s，3H).
[实施例5](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
将在实施例1的步骤3中获得的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮(500mg，0.99mmol)和TEA(270mg，1.98mmol)溶解于DMF(3ml)，并且滴加四氢吡喃胺(0.3ml，2.96mmol)。在120℃下将反应混合物回流搅拌48小时，然后冷却至室温。用50ml的乙酰氯稀释冷却的混合物，并且用盐水清洗两次。用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(368mg，65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.334(d，J＝0.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.70(s，2H)，7.34(d，J＝4.0Hz，1H)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，5.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64(AB，JAB＝14.8Hz，ΔAB＝215.4，1H)，4.24-4.20(m，1H)，4.11-4.04(m，2H)，4.01-3.98(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，2.05-1.68(m，2H)，1.68-1.51(m，2H)，0.80(d，J＝6.0Hz，3H).
[实施例6](4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
将实施例5的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-三氟甲基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(214mg，0.37mmol)溶解于DMSO(二甲基亚砜)(10ml)，并且冷却至0℃。向反应混合物滴加NaH(22.4mg，0.56mmol)，并且搅拌5分钟。然后，滴加碘甲烷(68.27mg，0.48mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，添加盐水以终止反应，并且用50ml的乙酸乙酯稀释。用盐水清洗有机层两次，用无水硫酸镁干燥。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(190mg，88％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.442(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73(s，3H)，5.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(AB，JAB＝15.6Hz，ΔAB＝222.8，1H)，4.26(AB，JAB＝15.6Hz，ΔAB＝222.8，1H)，4.06-3.978(m，2H)，3.89(dddd，J＝6.4，13.2，13.2Hz，1H)，3.49-3.37(m，2H)，2.82(s，3H)，1.96-1.74(m，3H)，1.62-1.58(m，1H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H).
[实施例7](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
[方法1]
重复实施例6相同的过程，不同之处在于，碘乙烷代替碘甲烷与(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-三氟甲基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮反应，以提供标题化合物(6mg，15％)。
[方法2]
[步骤1]2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)烟碱醛的制备
实施例1的步骤1-1获得的2-氯-5-三氟甲基吡啶甲醛(1.2g，5.5mmol)与N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺(1.3g，16.5mmol)和K2CO3(3.03g，22mmol)一起溶解于甲苯(15ml)，并且在130℃下回流搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，并且添加水终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(1.1g，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(s，2H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝16.0Hz，1H)，4.34(d，J＝16.0Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.46(m，6H)，1.86(m，4H)，0.93(t，3H)，0.63(d，3H).
[步骤2](2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
将步骤1的2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)烟碱醛(1.0g，3.31mmol)溶于甲醇(10ml)的溶液冷却至0℃，并且滴加NaBH4(188mg，4.96mmol)。30分钟后，用饱和铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。干燥、过滤并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(986mg，98％)。
[步骤3]3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
在0℃下向溶于DMF(10ml)的步骤2的(2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.57g，5.16mmol)溶液滴加SOCl2(739mg，6.19mmol)，并且在室温下搅拌30分钟。用水终止反应。用乙酸乙酯萃取、干燥，并且在减压下浓缩反应混合物。在无需进一步提纯此残留物的情况下用于随后的反应。
[步骤4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
在-40℃下向溶于DMF(10ml)的实施例1的步骤2中获得的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮(1.78g，5.68mmol)溶液滴加NaHMDS(5.16ml，5.16mmol)，并且搅拌30分钟。向该混合物缓慢添加步骤3中获得的3-(氯甲基)-N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的DMF(5ml)溶液，之后在室温下将反应混合物搅拌2小时。用饱和铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。通过色谱法提纯残留物以得到标题化合物(1.92g，64％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(s，2H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝16.0Hz，1H)，4.34(d，J＝16.0Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.46(m，6H)，1.86(m，4H)，0.93(t，3H)，0.63(d，3H).
[实施例8](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺(2.36g，16.5mmol)代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺，以提供标题化合物(2.4g，58％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74(s，2H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝16.4Hz，1H)，4.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.03(m，3H)，3.46-3.27(m，4H)，3.18(m，1H)，3.08(m，1H)，1.92(m，1H)，1.82(m，2H)，1.35(m，2H)，0.86(s，3H)，0.62(d，3H).
[实施例9](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(丁基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-丁基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺，以提供标题化合物(84.6mg，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77-7.71(m，4H)，5073(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝16.0Hz，1H)，4.32(d，J＝16.0Hz，1H)，4.04(m，3H)，3.47-3.06(m，5H)，1.92-1.71(m，4H)，0.81(t，3H)，0.61(d，J＝6.8Hz，3H)
[实施例10](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[2-(环丙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-环丙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺，以提供标题化合物(50mg，45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，2H)，5.73(d.，1H)，4.84(d1H)，4.32(d，1h).，4.04(m，2H)，3.91(m，1H)，3.6(m，3H)，2.83(m，1H)，2.13(m，2h)，1.89(m，2H)，1.78(m2H)，0.82(m，3H)，0.65(d，3H).
[实施例11](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(环丁基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟)甲基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-环丁基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺，以提供标题化合物(22mg，70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.57(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(s，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝16.4Hz，1H)，4.50(d，J＝16.4Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.97(m，3H)，3.34(m，2H)，3.08(m，1H)，2.15(m，2H)，1.81-1.40(m，8H)，0.73(d，3H).
[实施例12]叔丁基[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-(四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基甲酸酯
在-10℃下向溶于THF(0.5ml)的实施例5获得的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(30mg，0.09mmol)溶液滴加NaHMDS(0.13ml)，并且搅拌10分钟。然后向溶液添加(BOC)2O(二叔丁基二碳酸酯)(29mg，0.131mmol)，并且搅拌4小时。用水终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物13.3mg(23％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.75(s，3H)，7.51(s，1H)，5.87(d，J＝6.0Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.62(m，1H)，4.26(q，2H)，4.09(m，2H)，3.51(m，2H)，2.88(m，2H)，1.32-1.23(m，14H).
[实施例13]乙基[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基]吡啶-2-基]-(四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基甲酸酯
重复实施例12相同的过程，不同之处在于使用焦碳酸二乙酯代替(BOC)2O，以提供标题化合物(11.2mg，20％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.76(s，3H)，7.50(s，1H)，5.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.62(m，1H)，4.25(m，8H)，3.51(m，2H)，2.87(m，2H)，1.31(m，6H).
[实施例14](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用2-氯-吡啶甲醛代替2-氯-5-三氟甲基吡啶甲醛，以提供标题化合物(15mg，9％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.32(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.73(s，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，5.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73(d，J＝16.4Hz，1H)，4.42(d，J＝16.4Hz，1H)，3.94(m，3H)，3.37(m，3H)，3.13(m，2H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，0.90(t，3H)，0.65(d，3H).
[实施例15](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-乙基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-胺代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺，以提供标题化合物(70mg，45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(m，1H)，7.74(s，2H)，5.71(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.34(m，1H)，3.94-3.79(m，3H)，3.52-3.14(m，6H)，1.93-1.59(m，4H)，0.93(m，3H)，0.64(m，3H).
[实施例16](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用2-氯-5-氟吡啶甲醛代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲醛，以提供标题化合物(100mg，47％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.18(d，1H，J＝3.2Hz)，7.87(s，1H)，7.74(s，2H)，7.43-7.40(m，1H)，5.72(d，1H，J＝8.0Hz)，4.70(d，1H，J＝16.4Hz)，4.63(d，1H，J＝16.4Hz)，4.01-3.90(m，3H)，3.39-3.22(m，4H)，3.12-3.04(m，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.61-1.57(m，2H)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)，0.67(d，3H，J＝6.4Hz).
[实施例17]叔丁基2-([3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-乙酸酯
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用叔丁基2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-乙酸酯代替N-乙基-N-环己胺，以提供标题化合物(70mg，45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，2H)，5.78(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(d，J＝15.6Hz，1H)，4.36(d，J＝15.6Hz，1H)，4.06-3.99(m，5H)，3.41(m，3H)，1.74(m，2H)，1.8(s，9H)，0.56(d，3H).
[实施例18](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(羟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
[步骤1]2-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}-5-(三氟甲基)烟碱醛
重复实施例7的方法2的步骤1相同的过程，不同之处在于使用N-[(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺，以提供标题化合物(110mg，58％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)9.90(s，1H)，8.50(s，1H)，8.15(s，1H)，4.04(m，2H)，3.71(m，3H)，3.39(m，2H)，2.03(m，2H)，1.77(m，2H)，0.82(s，9H)，-0.05(s，6H).
[步骤2][2-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲磺酸甲酯的制备
在0℃下向溶于乙醇(2ml)的步骤1的2-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}-5-(三氟甲基)烟碱醛(50mg，0.12mmol)溶液滴加NaBH4(5.2mg)，并且在室温下搅拌1小时。用饱和铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层。浓缩物溶解于2ml的二氯甲烷，并且添加TEA(14mg，0.14mmol)，然后滴加MsCl(16mg，0.14mmol)。在室温下搅拌1小时后，用水终止反应。用乙酸乙酯稀释并且萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层。在无需进一步提纯此残留物的情况下用于随后的反应。
[步骤3](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-唑烷-2-酮的制备
按照与实施例3的步骤4相同的方式使用步骤2的[2-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲磺酸甲酯和(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮以提供标题化合物(55mg，63％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝16.0Hz，1H)，4.33(d，J＝16.0Hz，1H)，4.04-3.87(m，3H)，3.67(m，1H)，3.50(m，2H)，3.38-3.17(m，6H)，1.91-1.72(m，4H)，0.78(s，9H)，0.61(d，3H)，-0.03(d，3H).
[步骤4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(羟乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
在0℃下向溶于THF/H2O(1/3，2ml)的步骤3的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-唑烷-2-酮(28mg，0.038mmol)溶液滴加TFA(22mg，0.38mmol)。在室温下将该溶液搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并且添加水终止反应，随后萃取。用饱和碳酸钠水溶液清洗由此形成的有机层，用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩获得标题化合物(24mg，100％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74(s，2H)，5.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(d，J＝16.0Hz，1H)，4.31(d，J＝16.0Hz，1H)，4.03(m，3H)，3.66-3.46(m，4H)，3.39(m，2H)，3.13(m，1H)，1.95(m，2H)，1.69(m，2H)，0.68(d，3H).
[实施例19](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(环氧己烷-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例1的步骤4相同的过程，不同之处在于使用环氧己烷-4-胺代替四氢呋喃-3-胺，以提供标题化合物(26mg，68％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.37(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(s，2H)，7.36(s，1H)，6.13(dd，1H)，5.73(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.09(m，3H)，3.86(m，4H)，2.04(m，2H)，1.89(m，2H)，1.60(m，2H)，0.99(d，3H)。
[实施例20](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(甲基)(环氧己烷-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例1的步骤5相同的过程，不同之处在于使用(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(环氧己烷-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮代替(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(2-(四氢呋喃-3-基)氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-唑烷-2-酮，以提供标题化合物(3.4mg，28％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，7.89(s，1H)，7.75(s，2H)，7.72(m，1H)，5.71(dd，1H)，4.84(dd，1H)，4.26(dd，1H)，3.83(m，3H)，3.66(m，2H)，2.83(s，3H)，2.07(m，4H)，1.84(m，2H)，1.02(d，3H)。
[实施例21](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基]-5-三氟甲基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-乙基-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-胺代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)胺，以提供标题化合物(1.39g，80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，5.70(d，1H，J＝8.0Hz)，4.71(d，1H，J＝15.6Hz)，4.29(d，1H，J＝15.6Hz)，3.92(s，5H)，3.49(m，1H)，3.18(m，1H)，3.03(m，1H)，1.43～2.00(m，8H)，0.90(m，3H)，0.60(m，3H)。
[实施例22](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(4-氧环己基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于1，4-二烯(6ml)的实施例21的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基]-5-三氟甲基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(820mg，1.25mmol)溶液滴加2NHCl(3ml)，在70℃下回流搅拌4小时，并且冷却至室温，随后用乙酸乙酯和水萃取。干燥、过滤并且浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(650mg，85％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(s，2H)，5.74(d，1H，J＝8.0Hz)，4.80(d，1H，J＝16.0Hz)，4.37(d，1H，J＝16.0Hz)，3.93(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(m，1H)，3.19(m，1H)，2.29～2.50(m，4H)，1.90～2.21(m，4H)，0.97(m，3H)，0.62(m，3H)
[实施例23](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(4-乙基氨基环己基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于二氯甲烷(10ml)的实施例22的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(4-氧环己基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(160mg，0.26mmol)溶液添加乙胺盐酸盐(32mg，0.392mmol)和NaBH(OAc)3(110mg，0.52mmol)，随后在室温下搅拌24小时。在用二氯甲烷萃取之前，用水终止反应。用硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层。在正己烷中重结晶残留物以提供标题化合物(100mg，52％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，5.70(m，1H)，4.73(m，1H)，4.33(m，1H)，3.87(m，1H)，3.50(m，1H)，3.14(m，1H)，2.93(m，1H)，2.66(m，2H)，2.42(m，1H)，2.03(m，4H)，1.84-1.23(m，4H)，123(m，3H)，093(m，3H)，0.62(d，3H).
[实施例24]甲基2-(4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}环己基)乙酸酯
向溶于THF(1ml)的实施例22的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(4-氧环己基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(86mg，14.0mmol)溶液添加(甲氧羰基亚甲基)三苯基膦(73mg，0.21mmol)，并在室温下搅拌3天。用水终止反应，随后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层。残留物通过色谱法提纯并且溶解于甲醇(1ml)。向该溶液添加10％Pd/C，并且从氢气球中提供氢气。在室温下搅拌6小时，随后通过塞利特硅藻土垫过滤。滤液浓缩以提供标题化合物(20mg，30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70～7.89(m，3H)，5.73(m，1H)，4.72(m，1H)，4.30(m，1H)，4.04～4.20(m，4H)，3.89(m，1H)，3.42～3.61(m，2H)，3.16(m，2H)，2.87(m，1H)，2.17(m，1H)，1.40～1.90(m，6H)，1.22(m，3H)，0.96(m，3H)，0.62(m，3H)
[实施例25](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-胺代替步骤1的N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)胺以提供标题化合物(450mg，58％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，4.69(d，1H)，4.24(d，1H)，3.88-3.48(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.86-2.83(m，1H)，2.73-2.59(m，4H)，2.05-1.89(m，4H)，0.92-0.86(m，3H)，0.60(d，3H).
[实施例26](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
在0℃下向溶于二氯甲烷(20ml)的实施例25的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(100mg，0.16mmol)溶液添加H2O2(54mg，0.48mmol)。在室温下搅拌4天，随后用二氯甲烷萃取。通过色谱法提纯萃取物以得到标题化合物(80mg，78％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，3H)，5.73(d，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，3.93-3.92(m，1H)，3.37-3.04(m，4H)，2.74-2.36(m，4H)，2.22-1.87(m，3H)，0.86(d，3H)，0.66-0.62(m，3H).
[实施例27]叔丁基4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}哌啶-1-甲酸酯
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用叔丁基4-(乙基氨基)哌啶-1-甲酸酯代替N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)胺，以提供标题化合物(80mg，46％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(s，2H)，5.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝16.0Hz，1H)，4.32(d，J＝16.0Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.90(m，1H)，3.47(m，1H)，3.17(m，2H)，2.71(m，2H)，1.76(m，4H)，1.43(s，9H)，0.93(t，3H)，0.63(d，3H).
[实施例28](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(乙基)(哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-4-甲基唑烷-2-酮
向溶于二氯甲烷(0.75ml)的实施例27的叔丁基4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}哌啶-1-甲酸酯溶液滴加TFA(三氟乙酸)(0.25ml，0.36mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，并且添加水以终止反应。用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩通过萃取获得的有机层以提供标题化合物(48mg，82％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，2H)，5.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝16.0Hz，1H)，4.32(d，J＝16.0Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.54(m，1H)，3.20(m，4H)，2.62(m，2H)，1.78(m，4H)，0.94(t，3H)，0.62(d，3H).
[实施例29](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于THF(0.5ml)的实施例28的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(乙基)(哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-4-甲基唑烷-2-酮(35mg，0.058mmol)溶液添加TEA(8.8mg，0.09mmol)和碘甲烷(12.4mg，0.09mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸乙酯和水萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层，随后通过色谱法提纯以得到标题化合物(7mg，2％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，2H)，5.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.72(d，J＝15.6Hz，1H)，4.32(d，J＝15.6Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.47(m，1H)，3.47(m，1H)，3.21-3.00(m，4H)，2.34(bs，3H)，2.02-1.65(m，6H)，0.92(t，3H)，0.63(d，3H).
[实施例30](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1，1--二甲基哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例29相同的方式来制备标题化合物并且通过色谱法提纯(20mg，57％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，2H)，7.77(s，2H)，5.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(d，J＝16.4Hz，1H)，4.44(d，J＝16.4Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.02-3.71(m，5H)，3.46(s，3H)，3.37(s，3H)，3.26(m，2H)，2.44(m，2H)，2.17(m，2H)，1.03(t，3H)，0.53(d，3H).
[实施例31]((4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1-丙基哌啶-4-基)氨基]-5-三氟甲基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于二氯甲烷(2ml)的实施例28的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(乙基)(哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-4-甲基唑烷-2-酮(70mg，0.12mol)溶液添加丙醛(14mg，0.234mmol)和NaBH(OAc)3(50mg，0.234mmol)。在室温下搅拌4小时，随后添加水以终止反应。然后，用二氯甲烷进行萃取。在真空下干燥，并且浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(22mg，29％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74(s，2H)，5.71(d，1H)，4.70(d，1H)，4.29(d，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.04-2.86(m，4H)，2.32-2.22(m，2H)，1.78-1.47(m，5H)，0.97-0.79(m，6H)，0.68(d，3H).
[实施例32](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]-5-三氟甲基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例18的步骤2相同的方式使用实施例28的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(乙基)(哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-4-甲基唑烷-2-酮和MsCl以提供标题化合物(20mg，35％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(s，2H)，5.74(d，1H，J＝8.0Hz)，4.73(d，1H，J＝16.0Hz)，4.31(d，1H，J＝16.0Hz)，3.95-3.83(m，3H)，3.49-3.44(m，1H)，3.21-3.16(m，2H)，2.79(s，3H)，2.76-2.60(m，2H)，1.95-1.78(m，4H)，0.94(t，3H，J＝6.8Hz)，0.64(d，3H，J＝6.8Hz)
[实施例33](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基}吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于二氯甲烷(0.5ml)的实施例28的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(乙基)(哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-4-甲基唑烷-2-酮(50mg，0.084mmol)溶液添加TEA(13mg，0.126mmol)，然后滴加乙酰氯(7.9mg，0.10mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，并且用水淬灭，随后用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸钠水溶液清洗由此形成的有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。在真空下浓缩滤液以提供标题化合物(46mg，86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，2H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(m，2H)，4.34(m，1H)，3.91(m，3H)，3.45-2.97(m，4H)，2.53(m，2H)，2.07(s，3H)，1.85-1.60(m，2H)，0.91(m，3H)，0.60(bs，3H).
[实施例34](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(1-丙酰基吡啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例33相同的过程，不同之处在于使用丙酰氯代替乙酰氯以提供标题化合物(48mg，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，7.74(s，2H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.30(m，1H)，3.91(m，2H)，3.46-2.90(m，4H)，2.55(m，2H)，2.36(m，2H)，1.85(m，4H)，1.18(m，3H)，0.96(m，3H)，0.55(m，3H).
[实施例35]甲基4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}哌啶-1-甲酸酯
重复实施例33相同的过程，不同之处在于使用氯甲酸甲酯代替乙酰氯，以提供标题化合物(480mg，65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(s，2H)，5.74(d，J＝16.0Hz，1H)，4.34(d，J＝16.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.69(s，3H)，3.4(m，1H)，3.19(m，2H)，2.79(m，2H)，1.80(m，4H)，0.94(t，3H)，0.64(d，3H).
[实施例36]乙基4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}哌啶-1-甲酸酯
重复实施例33相同的过程，不同之处在于使用氯甲酸乙酯代替乙酰氯，以提供标题化合物(20mg，36％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，2H)，5.70(d，1H，J＝8.0Hz)，4.71(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29(d，1H，J＝16.0Hz)，4.18-4.08(m，4H)，3.90-3.86(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，1.84～1.68(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.25-1.22(m，3H)，0.90(t，3H，J＝10.8Hz)，0.61(d，3H，J＝6.4Hz).
[实施例37]甲基4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-酰胺
重复实施例33相同的过程，不同之处在于使用二甲氨基甲酰氯代替乙酰氯，以提供标题化合物(40mg，71％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(s，2H)，5.73(d，1H)，4.74(d，1H)，4.38(d，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.77-3.68(m，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.20-3.15(m，2H)，2.78-2.66(m，4H)，2.81(s，6H)，1.81-1.66(m，4H)，0.94-0.91(m，3H)，0.64(d，3H)
[实施例38]甲基2-(4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}哌啶-1-基)乙酸酯
向溶于DMF(1ml)的实施例29的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(乙基)(哌啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-4-甲基唑烷-2-酮(100mg，0.167mmol)溶液滴加K2CO3(46mg，0.334mmol)和溴乙酸甲酯(26mg，0.167mmol)。在室温下搅拌6小时，随后用乙酸乙酯和水萃取。用无水硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(53mg，47％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，2H)，5.72(d，1H，J＝8.0Hz)，4.72(d，1H，J＝15.6Hz)，4.31(d，1H，J＝15.6Hz)，4.13-4.11(m，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.72(s，2H)，3.53-3.47(m，1H)，3.22-3.17(m，2H)，3.02-2.94(m，4H)，2.24-1.78(m，5H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，0.62(d，3H，J＝6.8Hz).
[实施例39]2-(4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}哌啶-1-基)乙酸
向溶于THF/H2O(2/1，0.75ml)的实施例38的甲基2-(4-{[3-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基](乙基)氨基}哌啶-1-基)乙酸酯(25mg，0.037mmol)溶液添加LiOH(1.79mg，0.07mmol)。在室温下将反应混合物搅拌6小时，并且用2NHCl中和，随后用乙酸乙酯萃取。在真空下干燥，并且浓缩有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(10mg，40％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，2H)，5.72(d，1H，J＝8.0Hz)，4.72(d，1H，J＝15.6Hz)，4.31(d，1H，J＝15.6Hz)，4.13-4.11(m，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.72(s，2H)，3.53-3.47(m，1H)，3.22-3.17(m，2H)，3.02-2.94(m，4H)，2.24-1.78(m，5H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，0.62(d，3H，J＝6.8Hz).
[实施例40](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用2-氯-5-溴-吡啶甲醛代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶3-甲醛与N-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-胺反应，以提供标题化合物(3.5g，68％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81-7.77(m，3H)，5.74(d，1H)，4.71(d，1H)，4.35(d，1H)，4.14-4.09(m，1H)，4.02-3.94(m，3H)，3.41-3.28(m，3H)，3.12-3.06(m，2H)，1.81-1.62(m，3H)，0.90-0.87(m，3H)，0.68(d，3H).
[实施例41](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基1}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于甲苯(4ml)的实施例40的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(100mg，0.16mmol)溶液添加吡咯烷(60ul，0.64mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)、NatOBu(22mg，0.22mmol)和Pd2(dba)3(219.8，0.24mmol)。用氮气吹扫反应混合物，在100℃下搅拌3小时并且冷却至室温。通过塞利特硅藻土垫过滤器过滤，随后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(60mg，60％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.89(s，1H)，7.79-7.77(m，3H)，6.82(d，1H)，5.68(d，1H)，4.52(d，1H)，4.01-3.91(m，3H)，3.35-3.18(m，6H)，3.05-3.02(m，2H)，2.04-2.02(m，3H)，1.69-1.50(m，6H)，0.87-0.80(m，3H)，0.73(d，3H).
[实施例42]甲基2-(4-{5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙酸酯
[步骤1]叔丁基4-[5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基}甲基)-6-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸酯的制备
重复实施例41相同的过程，不同之处在于使用1-叔丁氧基羰基-哌嗪(1-t-Boc-piperazine)代替吡咯烷，以提供标题化合物(60mg，54％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.04(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，3H)，5.70(d，1H)，4.67(d，1H)，4.47(d，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.65-3.58(m，4H)，3.37-3.29(m，4H)，3.18-3.12(m，6H)，1.75-1.37(m，12H)，1.49(s，9H)，0.89(m，3H)，0.72(d，3H).
[步骤2](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例33相同的方式使用步骤1的叔丁基4-[5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基}甲基)-6-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸酯(60mg，0.08mmol)的二氯甲烷溶液以提供标题化合物(52mg，100％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.48(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，4.69(d，1H)，4.24(d，1H)，3.88-3.48(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.86-2.83(m，1H)，2.73-2.59(m，4H)，2.05-1.89(m，4H)，0.92-0.86(m，3H)，0.60(d，3H).
[步骤3]甲基2-(4-{5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙酸酯的制备
按照与实施例43相同的方式使用步骤2的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和溴乙酸甲酯以提供标题化合物(29mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.04(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，2H)，7.23(s，1H)，5.69(d，1H)，4.69(d，1H)，4.46(d，1H)，3.99-3.61(m，2H)，3.81(s，3H)，3.37-3.24(m，6H)，2.77(m，4H)，1.71-1.62(m，13H)，0.86(s，3H)，0.72(d，3H)
[实施例43](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例41相同的过程，不同之处在于使用氮杂环丁烷代替吡咯烷，以提供标题化合物(18mg，8％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.89(s，1H)，7.76(s，2H)，7.64(s，1H)，6.73(s，1H)，5.68(d，1H，J＝8.0Hz)，4.67(d，1H，J＝16.0Hz)，4.49(d，1H，J＝16.0Hz)，3.80～4.05(m，6H)，3.33(m，2H)，3.22(m，1H)，3.03(m，2H)，2.41(m，2H)，1.48～1.72(m，5H)，0.84(m，3H)，0.67(m，3H).
[实施例44](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例41相同的过程，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷，以提供标题化合物(19mg，13％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，2H)，7.20(s，1H)，5.67(d，1H，J＝8.0Hz)，4.66(d，1H，J＝15.2Hz)，4.45(d，1H，J＝15.6Hz)，3.83～4.00(m，3H)，2.93～3.38(m，9H)，1.48～1.78(m，10H)，0.84(t，3H，J＝6.8Hz)，0.69(d，3H，J＝6.4Hz).
[实施例45](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-苯基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于H2O/1，4-二氧杂环己烷(1/2，3ml)的实施例40的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(100mg，0.16mmol)溶液添加Na2CO3(52.15mg，0.49mol)、苯硼酸(30mg，0.25mol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)。在40℃下将反应混合物搅拌24小时，然后冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(70mg，70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.57(s，1H)，7.86(d，2H，J＝11.6Hz)，7.75(s，2H)，7.56～7.57(m，2H)，7.49(t，2H，J＝7.6Hz)，7.41(s，1H)，5.69(d，1H，J＝8.0Hz)，4.82(d，1H，J＝15.6Hz)，4.45(d，1H，J＝15.6Hz)，4.03(m，1H)，3.94(m，2H)，3.42(m，2H)，3.32(m，1H)，3.15(m，2H)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)，0.95(m，3H)，0.69(m，3H).
[实施例46](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例45相同的过程，不同之处在于使用2-甲基甲苯硼酸代替苯硼酸，以提供标题化合物(80mg，51％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.56(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(s，2H)，7.37(s，3H)，7.23(s，1H)，5.68(d，1H，J＝7.6Hz)，4.82(d，1H，J＝15.6Hz)，4.44(d，1H，J＝15.6Hz)，3.87～4.05(m，3H)，3.24～3.50(m，3H)，3.07～3.23(m，2H)，2.41(s，3H)，1.52～1.90(m，4H)，0.94(m，3H)，0.69(m，3H).
[实施例47](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例45相同的过程，不同之处在于使用3-氟苯基硼酸代替苯硼酸，以提供标题化合物(79mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.73(s，3H)，7.44(m，1H)，7.31(s，1H)，7.08(m，1H)，5.68(d，1H，J＝7.6Hz)，4.79(d，1H，J＝15.6Hz)，4.41(d，1H，J＝152Hz)，3.83～4.02(m，3H)，3.22～3.50(m，3H)，3.16(m，2H)，1.60～1.89(m，4H)，0.93(m，3H)，0.68(m，3H).
[实施例48](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例45相同的过程，不同之处在于使用3-乙氧基苯硼酸代替苯硼酸，以提供标题化合物(75.9mg，71％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.56(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(s，2H)，7.49(m，1H)，7.03～7.16(m，2H)，6.93(m，1H)，5.69(d，1H，J＝7.2Hz)，4.82(d，1H，J＝15.6Hz)，4.43(d，1H，J＝15.6Hz)，3.86～4.16(m，5H)，3.26～3.50(m，3H)，3.08～3.26(m，2H)，1.40～1.90(m，4H)，1.25(m，3H)，0.91(m，3H)，0.68(m，3H)
[实施例49](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(呋喃-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例45相同的过程，不同之处在于使用1-呋喃基硼酸代替苯硼酸，以提供标题化合物(33.8mg，34％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.62(s，1H)，7.84～7.92(m，2H)，7.74(s，2H)，7.50(s，1H)，6.66(d，1H，J＝2.8Hz)，6.49(s，1H)，5.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.76(d，1H，J＝16.4Hz)，4.40(d，1H，J＝15.6Hz)，3.89～4.02(m，3H)，3.24～3.42(m，3H)，3.05～3.21(m，2H)，1.50～1.82(m，4H)，0.90(m，3H)，0.66(m，3H)
[实施例50](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
向溶于甲苯(4ml)的实施例40的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-溴吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(100mg，0.16mmol)溶液滴加1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡咯(90mg，0.24mmol)和P(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌24小时，并且冷却至室温，随后用乙酸乙酯和水萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以得到标题化合物(33.8mg，34％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，7.75(s，2H)，7.68(s，1H)，6.78(s，1H)，6.21～6.29(m，2H)，5.70(d，1H，J＝7.6Hz)，4.79(d，1H，J＝16.0Hz)，4.41(d，1H，J＝16.8Hz)，3.89～4.03(m，3H)，3.70(s，3H)，3.26～3.43(m，3H)，3.07～3.23(m，2H)，1.62～1.86(m，4H)，0.95(m，3H)，0.68(m，3H).
[实施例51](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例45相同的过程，不同之处在于使用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)异唑代替苯硼酸，以提供标题化合物(18mg，17％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)824(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(s，2H)，7.58(s，1H)，5.68(d，1H，J＝8.4Hz)，4.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.40(d，1H，J＝15.6Hz)，3.84～4.03(m，3H)，3.24～3.42(m，4H)，3.14(m，1H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)，1.49～2.88(m，4H)，0.92(m，3H)，0.67(m，3H).
[实施例52](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用2-氯代烟碱醛代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲醛，以提供标题化合物(15mg，9％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.31(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，2H)，7.66(d，1H)，7.00(dd，1H)，5.69(d，1H)，4.71(d，1H)，4.39(d，1H)，3.92(m，1H)，3.50(m，1H)，3.11(m，1H)，2.74(m，1H)，1.86-1.05(m，10H)，0.90(t，3H)，0.65(d，3H).
[实施例53](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例7的方法2相同的过程，不同之处在于使用N-乙基-N-环己胺代替N-乙基-N-(四氢吡喃-4-基)胺，以提供标题化合物(160mg，32％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76(s，2H)，7.24(s，1H)，5.69(d，1H，J＝8.0Hz)，4.70(d，1H，J＝15.6Hz)，4.27(d，1H，J＝15.6Hz)，3.84(m，1H)，3.55(m，1H)，3.15(m，1H)，2.82(m，1H)，1.38～1.81(m，6H)，1.00～1.36(m，4H)，0.92(m，3H)，0.80(m，3H)
[实施例54]5-({4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基]烟腈
[步骤1]甲基5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]烟酸酯的制备
在室温下向溶于甲苯(400ml，1M)的甲基2-氯-5-溴烟酸酯(100g，399mol)溶液滴加N-乙基-N-环己胺(62.2g，489mol)。在140℃下将反应混合物回流6小时并且进一步滴加N-乙基-N-环己胺(62.2g，489mol)。再次将反应混合物回流20小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水、氯化铵和2NHCl清洗。真空浓缩以提供标题化合物(130g，95.5％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，3.86(s，3H)，3.41(m，2H)，3.34(m，1H)，1.78(m，2H)，1.46～1.69(m，4H)，1.18～1.29(m，4H)，1.80(t，3H，J＝6.8Hz)
[步骤2]{5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲醇的制备
将溶于四氢呋喃(700ml，0.9M)的步骤1的甲基5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]烟酸酯(226g，662mol)溶液冷却至0℃，并且缓慢滴加LAH(25g，662mol)。将反应混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，并且滴加十水合Na2SO4(430g)。在室温下搅拌24小时，随后通过真空过滤。在减压下浓缩以提供标题化合物(201g，97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.65(s，1H，J＝2.4Hz)，4.69(s，2H)，3.22(m，2H)，2.92(m，1H)，1.69～1.83(m，3H)，1.62(m，1H)，1.30～1.50(m，2H)，1.08～1.30(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)
[步骤3]5-溴-3-(氯甲基)-N-环己基-N-乙基吡啶-2-胺的制备
将溶于DMF(300ml)的步骤2的{5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲醇(46g，135mol)溶液冷却至0℃，并且在搅拌1小时的同时缓慢滴加SOCl2，(17.6g，148mol)。在用水淬灭前用乙酸乙酯(200ml)稀释反应溶液。在真空下用无水Na2SO4干燥，并且浓缩由此形成的有机层以得到5-溴-3-(氯甲基)-N-环己基-N-乙基吡啶-2-胺，在无需进一步提纯的情况下立即将后者用于随后的反应。
[步骤4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
在-40℃下向溶于DMF(150ml)的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基-4-甲基唑烷-2-酮(46g，147mol)溶液滴加NaHMDS(176ml，176mol)。将反应混合物搅拌30分钟，并且缓慢滴加溶于DMF(30ml)的步骤3中的5-溴-3-(氯甲基)-N-环己基-N-乙基吡啶-2-胺的稀释液。将所得反应混合物加热至室温，搅拌3小时，在用水(500ml)淬灭前用乙酸乙酯(200ml)稀释。取出有机层，用水(1.5L)清洗，并且通过塞利特硅藻土垫真空过滤以提供标题化合物(60g，67％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，2H)，7.74(s，1H)，5.73(d，1H，J＝8.0Hz)，4.68(d，1H，J＝16.0Hz)，4.30(d，1H，J＝16.0Hz)，3.93(m，1H)，3.44(m，1H)，3.03(m，1H)，2.68(m，1H)，1.44～1.86(m，5H)，1.02～1.44(m，5H)，0.86(t，3H，J＝6.8Hz)，0.66(d，3H，J＝6.4Hz)
[步骤5]5-({4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基]烟腈的制备
向溶于DMF(3ml)的步骤4的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(500mg，0.82mmol)滴加CuCN(147mg，1.64mmol)和CuI(232mg，1.23mmol)，然后回流搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水提取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(200mg，44％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.47(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.76(s，2H)，5.75(d，1H，J＝8.0Hz)，4.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.13(d，1H，J＝16.4Hz)，3.84(m，1H)，3.62(m，1H)，3.17(m，1H)，2.98(m，1H)，1.72～1.90(m，2H)，1.42～1.71(m，4H)，1.02～1.40(m，4H)，0.96(t，3H，J＝6.4Hz)，0.63(d，3H，J＝6.0Hz).
[实施例55]5-{[(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基]甲基}-6-[(环己基)(乙基)氨基]-吡啶-3-基甲磺酸酯
[步骤1](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[环己基(乙基)氨基]-5-羟基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
向溶于1，4-二氧杂环己烷/H2O(1/1，8ml)的实施例54的步骤3的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(500mg，0.8mmol)溶液添加Pd2(dba)3(90mg，0.08mmol)、KOH(135mg，2.4mmol)和2-二叔丁膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(100mg，0.16mmol)。在100℃下将反应混合物回流搅拌3小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷和水进行萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(200mg，45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.03(d，1H)，7.87(s，1H)，7.72(s，2H)，7.25(m，1H)，5.84(d，1H)，4.68(d，1H)，4.46(d，1H)，4.0(m，1H)，3.37(m，1H)，3.03(m，1H)，2.64(m，1H)，1.79(m，4H)，1.41(m，2H)，1.28(m，4H)，0.86(t，3H)，0.73(d，3H)
[步骤2]5-{[(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基]甲基}-6-[(环己基)(乙基)氨基]-吡啶-3-基甲磺酸酯的制备
按照与实施例32相同的方式使用步骤1的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({2-[环己基(乙基)氨基]-5-羟基吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和MsCl以提供标题化合物(18mg，12％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.56(s，2H)，7.59(s，1H)，5.74(d，1H，J＝8.4Hz)，4.73(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29(d，1H，J＝16.0Hz)，3.90(m，1H)，3.50(m，1H)，3.34(s，3H)，3.07(m，1H)，2.74(m，1H)，1.06～1.84(m，10H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)，0.62(d，3H，J＝6.8Hz).
[实施例56](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基-4-基)氨基]-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例50相同的方式使用(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡咯(137mg，0.37mmol)以提供标题化合物(45mg，30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.37(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，2H)，7.66(s，1H)，6.77(s，1H)，6.24(m，2H)，5.68(d，1H，J＝7.6Hz)，4.74(m，1H)，4.38(m，1H)，3.90(m，1H)，3.69(s，3H)，3.54(m，1H)，3.06(m，1H)，2.76(m，1H)，1.50～1.92(m，5H)，1.06～1.50(m，5H)，0.93(m，3H)，0.66(m，3H)
[实施例57](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(甲基)(环己基-4-基)氨基]-5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例53相同的过程，不同之处在于使用N-甲基-N-环己胺代替N-乙基-N-(四氢吡喃-4-基)胺，以提供5-溴-2-[环己基(甲基)氨基]烟碱醛。按照与实施例56相同的方式将该化合物与3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-异唑反应，不同之处在于，使用DME/H2O(2/1)代替1，4-二氧杂环己烷/H2O，以提供标题化合物(85mg，42％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(s，1H)，5.68(d，1H)，4.78(d，1H)，4.33(d，1H)，3.92(m，1H)，3.00(m，1H)，2.79(s，3H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)，1.83-1.13(m，10H)，0.70(d，3H).
[实施例58](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例56相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-异唑以提供标题化合物(85mg，42％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.57(s，1H)，5.68(d，1H，J＝8.0Hz)，4.73(d，1H，J＝15.6Hz)，4.37(d，1H，J＝15.6Hz)，3.94(m，1H)，3.52(m，1H)，3.11(m，1H)，2.78(m，1H)，2.50(s，3H)，2.31(s，3H)，1.50～1.90(m，4H)，1.43(m，2H)，1.25(m，2H)，1.12(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，0.70(d，3H，J＝6.8Hz).
[实施例59](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例50相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物(300mg，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，6.34(s，1H)，5.69(d，1H，J＝8.0Hz)，4.76(d，1H，J＝15.6Hz)，4.35(d，1H，J＝16.0Hz)，3.92(s，4H)，3.58(m，1H)，3.11(m，1H)，2.80(m，1H)，1.40～1.92(m，6H)，1.04～1.40(m，4H)，0.97(m，3H)，0.88(m，3H).
[实施例60](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基-4-基)氨基]-5-(1-甲基-1H-3-(三氟甲基)-吡唑-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1-甲基-3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物(160mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.34(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，7.68(s，1H)，6.57(s，1H)，5.70(d，1H，J＝7.6Hz)，4.74(d，1H，J＝16.4Hz)，4.34(d，1H，J＝15.6Hz)，2.85～4.00(m，4H)，3.56(m，1H)，3.16(m，1H)，2.84(m，1H)，1.40～1.90(m，6H)，1.03～1.39(m，4H)，0.98(m，3H)，0.97(m，3H)，0.68(m，3H).
[实施例61]乙基(2-{4-[5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)]-6-[(环己基)(乙基)氨基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和甲基3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)-丙酸酯以提供标题化合物(15mg，5％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71～7.45(m，4H)，5.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.97(s，2H)，4.75(d，1H，J＝15.6Hz)，4.38(d，1H，J＝15.2Hz)，4.28(t，2H，J＝7.2Hz)，3.89(m，1H)，3.53(m，1H)，3.05(m，1H)，2.72(m，1H)，1.08～1.91(m，13H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，0.69(d，3H，J＝6.4Hz).
[实施例62](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例50相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物(100mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，3H)，7.69(s，1H)，7.62(s，1H)，5.67(d，1H，J＝8.0Hz)，4.72(d，1H，J＝16.4Hz)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz)，3.97(s，3H)，3.92(m，1H)，3.51(m，1H)，3.06(m，1H)，2.74(m，1H)，1.31～1.90(m，6H)，1.04～1.31(m，4H)，0.92(m，3H)，0.68(m，3H).
[实施例63](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3-甲基-噻吩-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例50相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-噻吩以提供标题化合物(50mg，25％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，3H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，5.71(d，1H，J＝8.4Hz)，4.75(d，1H，J＝16.0Hz)，4.35(d，1H，J＝16.0Hz)，3.90(m，1H)，3.53(m，1H)，3.06(m，1H)，2.70(m，1H)，2.04(s，3H)，1.09～1.80(m，10H)，0.91(m，3H)，0.67(m，3H)
[实施例64](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1，3，5-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物(30mg，8％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.53(s，1H)，5.66(d，1H，J＝7.6Hz)，4.74(d，1H，J＝15.6Hz)，4.38(d，1H，J＝15.2Hz)，3.94(m，1H)，3.80(s，3H)，3.51(m，1H)，3.08(m，1H)，2.76(m，1H)，2.27(s，6H)，1.03～1.92(m，10H)，0.94(m，3H)，0.69(m，3H).
[实施例65](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基-4-基)氨基]-5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例50相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯以提供标题化合物(42mg，35％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.58(s，1H)，5.83(bs，1H)，5.68(d，1H)，4.77(d，1H)，4.41(d，1H)，3.94(m，1H)，3.52(m，1H)，3.08(m，1H)，2.76(m，1H)，2.33(s，6H)，1.87-1.13(m，10H)，1.02(m，3H)，0.71(m，3H).
[实施例66](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
[步骤1](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]3-({2-[环己基(乙基)氨基]-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
向溶于甲苯(4ml)的实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(1.0g，1.64mmol)溶液滴加Pd(dppf)Cl(134mg，0.164mmol)、KOAc(483mg，4.92mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(500mg，1.97mmol)。在100℃下将反应混合物回流搅拌5小时，然后冷却至室温，随后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供二氧杂环戊硼烷化合物(750mg，70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.61(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，5.70(d，1H)，4.78(d，1H)，4.28(d，1H)，3.83(m，1H)，3.59(m，1H)，3.08(m，1H)，2.78(m，1H)，1.95(m，5H)，1.34(m，5H)，1.24(s，12H)，0.92(t，3H)，0.64(d，3H).
[步骤2](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
向步骤1的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({2-[环己基(乙基)氨基]-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮(200mg，0.30mmol)的DME/H2O(2/1，4.5ml)溶液滴加1-甲基-5-碘代-四唑(90mg，0.46mmol)、K2CO3(82mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(50mg，0.03mmol)，并且在90℃下回流搅拌62小时。冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(17mg，9％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.63(d，1H)，8.04(d，1h)，7.88(s，1H)，7.75(s，2H)，5.76(d，1H)，4.84(d，1H)，4.28(d，1H)，4.22(s，3H)，3.95(m，1H)，3.67(m1H)，3.19(m，1H)，2.94(m，1H)，1.87(m，1H)，1.79(m，1H)，1.67(m，4H)，1.34(m，4H)，1.00(t，3H)，0.68(d，3H).
[实施例67](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1-异丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物(60mg，28％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.46(d，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74(s，2H)，7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，5.69(d，1H)，4.75(d，1H)，4.41(d，1H)，4.41(d，1H)，3.97(m，3H)，3.53(m，1H)，3.08(m，1H)，2.71(m，1H)，2.28(m，1H)，2.17-1.24(m，10H)，0.96(m，12H)，0.70(d，3H).
[实施例68](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1H-吡唑-4-基硼酸以提供标题化合物(50mg，25％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(d，1H)，7.87(s，2H)，7.74(s，3H)，7.63(s，1H)，6.37(bs，1H)，5.69(d，1H)，4.77(d，1H)，4.42(d，1H)，3.93(m，1H)，3.54(m，1H)，3.09(m，1H)，2.73(m，1H)，1.88-1.50(m，6H)，1.40(m，2H)，1.14(m，2H)，0.94(t，3H)，0.70(d，3H).
[实施例69](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物(56mg，54％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.36(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.64(s，1H)，7.45(s，1H)，4.75(d，1H)，4.41(d，1H)，3.90(s，3H)，3.50(m，1H)，3.06(m，1H)，2.73(m，1H)，2.41(m，3H)，1.93-1.13(m，10H)，093(m，3H)，0.70(d，3H).
[实施例70](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和3-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-噻吩以提供标题化合物(55mg，55％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.64(d，1H)，8.00(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76(s，2H)，7.20(d，1H)，6.96(d，1H)，5.69(d，1H)，4.79(d，1H)，4.36(d，1H)，3.94(m，4H)，3.56(m，1H)，3.07(m，1H)，2.75(m，1H)，1.87-1.33(m，7H)，1.14(m，3H)，0.94(m，3H)，0.68(d，3H).
[实施例71]5-{5-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基]吡啶-3-基}-噻吩-2-甲腈
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-噻吩以提供标题化合物(78mg，76％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(d，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，1H)，7.74(s，2H)，7.62(d，1H)，7.24(d，1H)，5.70(d，1H)，4.76(d，1H)，4.34(d，1H)，3.92(m，1H)，3.58(m，1H)，3.58(m，1H)，3.15(m，1H)，2.84(m，1H)，1.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.30(m，2H)，1.20(m，2H)，0.96(t，3H)，0.68(d，1H).
[实施例72](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和3-(三氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑以提供标题化合物(40mg，18％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，3H)，7.72(d，1H)，5.72(d，1H)，4.78(d，1H)，4.37(d，1H)，3.94(m，1H)，3.57(m，1H)，3.12(m，1H)，2.78(m，1H)，1.87-1.00(m，10H)，0.96(t，3H)，0.67(d，3H).
[实施例73]乙基4-{5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑啉-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基)]吡啶-3-基}-3-甲基异唑-5-甲酸酯
重复实施例66相同的过程，不同之处在于使用乙基4-溴-3-甲基异唑-5-甲酸酯代替1-甲基-5-碘代-四唑，以提供标题化合物(30mg，14％)。
1HNMR(400MHz，CDCl，3)8.69(d，1H)，8.30(d，1H)，7.87(s，1H)，7.81(s，2H)，5.98(d，1H)，7.87(d，1H)，4.36(q，2H)，4.23(d，1H)，4.15(m，1H)，3.73(m，1H)，3.11(m，1H)，2.96(m，1H)，2.52(s，3H)，1.94(m，1H)，1.69(m9H)，1.40(t，3H)，0.98(t，3H)，0.65(d，3H).
[实施例74]乙基5-{5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑啉-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基)]吡啶-3-基}-3-甲基异唑-4-甲酸酯
重复实施例66相同的过程，不同之处在于使用乙基5-溴-3-甲基异唑-4-甲酸酯代替1-甲基-5-碘代-四唑，以提供标题化合物(15mg，15％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.69(d，1H)，7.88(s，2H)，7.82(s，1H)，7.75(s，1H)，5.69(d，1H)，4.71(d，1H)，4.42(m，2H)，4.15(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(m，1H)，3.50(m，1H)，2.40(s，3H)，1.82(m，10H)，1.43(t，3H)，0.94(t，3H)，0.66(d，3H).
[实施例75](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(2-甲基-呋喃-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-呋喃以提供标题化合物(30mg，15％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.56(d，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，1H)，7.75(s，2H)，6.54(d，1H)，6.08(d，1H)，5.71(d，1H)，4.78(d，1H)，4.39(d，1H)，3.90(m，1H)，3.55(m，1H)，3.07(m，1H)，2.73(m，1H)，1.82-1.05(m，10H)，0.93(t，3H)，0.68(d，3H).
[实施例76]叔丁基2-{5-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基]吡啶-3-基}-1H-吡咯-1-甲酸酯
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和叔丁基2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸酯以提供标题化合物(350mg，47％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，7.72(s，1H)，7.38(m，1H)，6.26(m，1H)，5.77(d，1H)，4.88(d，1H)，4.32(d，1H)，3.99(m，1H)，3.62(m，1H)，3.05(m，1H)，2.73(m，1H)，1.90(m，10H)，1.48(s，9H)，097(t，3H)，0.68(d，3H).
[实施例77](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例66相同的过程，不同之处在于使用噻吩-3-硼酸代替1-甲基-5-碘代-四唑，以提供标题化合物(130mg，64％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.56(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(s，2H)，7.46(m，2H)，7.37(d，1H)，5.69(d，1H)，4.79(d，1H)，4.40(d，1H)，3.91(m，1H)，3.57(m，1H)，3.09(m，1H)，2.78(m，1H)，1.89-1.06(m，10H)，0.95(t，3H)，0.69(d，3H).
[实施例78](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3-甲基-噻吩-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-噻吩以提供标题化合物(110mg，53％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.41(d，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，2H)，7.71(s，1H)，7.26(d，1H)，6.97(d，1H)，5.70(d，1H)，4.79(d，1H)，4.38(d，1H)，3.94(m，1H)，3.58(m，1H)，3.11(m，1H)，2.78(m，1H)，2.35(s，3H)，1.72-1.07(m，10H)，0.96(t，3H)，0.70(d，3H).
[实施例79](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(2-甲基-噻吩-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-苯硫以提供标题化合物(30mg，42％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(d，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，1H)，7.75(s，2H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，5.70(d，1H)，4.78(d，1H)，4.37(d，1H)，3.93(m，1H)，3.58(m，1H)，3.10(m，1H)，2.78(m，1H)，1.89-1.02(m，10H)，0.94(t，3H)，0.68(d，3H).
[实施例80](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(噻吩-2-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例50相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和三丁基(噻吩-2-基)锡烷以提供标题化合物(33mg，16％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.56(d，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，1H)，7.75(d，2H)，7.33(d，1H)，7.29(d，1H)，7.13(t，1H)，5.70(d，1H)，4.78(d，1H)，4.38(d，1H)，3.94(m，1H)，3.57(m，1H)，3.12(m，1H)，2.79(m，1H)，1.89-1.069(m，10H)，0.95(t，3H)，0.69(d，3H).
[实施例81](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(噻唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例66相同的过程，不同之处在于使用4-溴噻唑代替1-甲基-5-碘代-四唑，以提供标题化合物(85mg，45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.91(d，1H)，8.83(d，1H)，8.17(d，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，7.54(d，1H)，5.72(d，1H)，4.82(d，1H)，4.40(d，1H)，3.94(m，1H)，3.59(m，1H)，3.12(m，1H)，2.83(m，1H)，1.90(m，4H)，1.46(m，2H)，1.34(m，2H)，1.16(m，2H)，0.96(t，3H)，0.68(d，3H).
[实施例82]3-{5-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基]吡啶-3-基}-噻吩-2-甲腈
重复实施例66相同的过程，不同之处在于使用3-溴-2-氰基噻吩代替1-甲基-5-碘代-四唑，以提供标题化合物(80mg，38％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，2H)，7.68(d，1H)，7.30(d，1H)，6.06(d，1H)，4.88(d，1H)，4.32(d，1H)，4.12(m，1H)，3.65(m，1H)，3.06(m，1H)，2.85(m，1H)，1.95-1.13(m，10H)，1.11(m，3H)，0.67(d，3H).
[实施例83]叔丁基4-[5-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基]-5-甲基异唑-3-基-氨基甲酸酯
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和叔丁基5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-异唑-3-基-甲酸酯以提供标题化合物(50mg，16％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.35(d，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，2H)，7.65(d，1H)，5.70(d，1H)，4.76(d，1H)，4.37(d，1H)，3.96(m，1H)，3.57(m，1H)，3.15(m，1H)，2.81(m，1H)，2.07(s，3H)，2.48(s，3H)，1.89-1.07(m，10H)，0.96(t，3H)，0.69(d，3H).
[实施例84](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例45相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-噻唑以提供标题化合物(70mg，33％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.35(d，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，2H)，7.65(d，1H)，5.70(d，1H)，4.76(d，1H)，4.37(d，1H)，3.96(m，1H)，3.57(m，1H)，3.15(m，1H)，2.81(m，1H)，2.07(s，3H)，2.48(s，3H)，1.89-1.07(m，10H)，0.96(t，3H)，0.69(d，3H).
[实施例85](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3-氨基-5-甲基-异唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例28相同的方式使用实施例83的叔丁基4-[5-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基]-5-甲基异唑-3-基-氨基甲酸酯以提供标题化合物(30mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.28(d，1H)，7.89(s，1H)，7.75(s，2H)，7.65(d，1H)，5.72(d，1H)，4.74(d，1H)，4.37(d，1H)，3.99(m，4H)，3.56(m，1H)，3.13(m，1H)，2.79(m，1H)，2.39(s，1H)，1.89-1.04(m，10H)，0.96(t，3H)，0.72(d，3H).
[实施例86](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3-甲基-噻吩-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例66相同的过程，不同之处在于使用3-溴-4-甲基噻吩代替1-甲基-5-碘代-四唑以提供标题化合物(40mg，19％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.36(d，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，1H)，7.25(d，1H)，7.08(d，1H)，5.69(d，1H)，4.78(d，1H)，4.40(d，1H)，3.94(m，1H)，3.57(m，1H)，3.11(m，1H)，2.77(m，1H)，2.31(s，3H)，1.90-1.01(m，10H)，0.96(t，3H)，0.70(d，3H).
[实施例87](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3-甲基-异噻唑-4-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例66相同的过程，不同之处在于使用4-溴-3-甲基异噻唑代替1-甲基-5-碘代-四唑以提供标题化合物(70mg，34％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.53(s，1H)，8.35(d，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.69(d，1H)，5.69(d，1H)，4.78(d，1H)，4.40(d，1H)，3.97(m，1H)，3.57(m，1H)，3.16(m，1H)，2.82(m，1H)，2.58(s，3H)，1.90-1.08(m，10H)，0.97(t，3H)，0.71(d，3H)
[实施例88](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例41相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和吡咯烷以提供标题化合物(60mg，60％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.88(s，1H)，7.76(s，3H)，6.84(s，1H)，5.66(d，1H，J＝7.6Hz)，4.67(d，1H，J＝15.2Hz)，4.49(d，1H，J＝16.0Hz)，3.97(m，1H)，3.28(s，4H)，3.00(m，1H)，2.64(m，1H)，2.03(s，4H)，1.60～1.83(m，5H)，0.98～1.38(m，6H)，0.84(m，3H)，0.72(m，3H)
[实施例89](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例41相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和2-甲基吡咯烷以提供标题化合物(110mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.87(s，1H)，7.76～7.78(m，3H)，6.85(s，1H)，5.68(m，1H)，4.67(d，1H，J＝15.6Hz)，4.49(m，1H)，3.98(m，1H)，3.85(m，1H)，3.43(m，1H)，3.30(m，1H)，3.13(m，1H)，3.00(m，1H)，2.64(m，1H)，1.02～2.07(m，14H)，1.18(d，3H，J＝7.2Hz)，0.85(m，3H)，0.73(d，3H，J＝6.0Hz).
[实施例90](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(2-乙基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例88相同的过程，不同之处在于使用2-乙基吡咯烷代替吡咯烷，以提供标题化合物(30mg，15％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.88(s，1H)，7.76(s，3H)，6.84(s，1H)，5.69(dd，1H)，4.69(d，1H)，4.50(dd，1H)，3.99(m，1H)，3.54(m，1H)，3.43(m，1H)，3.30(m，1H)，3.11(m，1H)，3.01(m，1H)，2.64(m，1H)，2.00(m，4H)，1.85(m，6H)，1.32(m，4H)，0.96(m，3H)，0.87(t，3H)，0.74(d，3H).
[实施例91](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例41相同的方式使用实施例54的步骤4制备的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮和3，3-二氟吡咯烷以提供标题化合物(110mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.88(s，1H)，7.76(m，3H)，6.90(d，1H)，5.68(d，1H)，4.68(d，1H)，4.50(d，1H)，3.99(m，1H)，3.70(t，2H)，3.55(m，2H)，3.36(m，1H)，3.05(m，1H)，2.66(m，1H)，2.56(m，2H)，1.83(m，6H)，1.42-1.00(m，4H)，0.88(t，3H)，0.73(d，3H).
[实施例92](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(2-(三氟甲基)-吡咯烷-1-基)吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例88相同的过程，不同之处在于使用2-三氟甲基吡咯烷代替吡咯烷以提供标题化合物(140mg，70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.94(d，1H，major)，7.91(d，1H，minor)，7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，7.75(s，1H)，5.70(d，1H，major)，5.64(d，1H，minor)，4.72(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(m，1H，minor)，3.72(m，1H)，3.41(m，1H，minor)，3.31(m，2H)，3.11(m，1H)，2.98(m，1H，minor)，2.67(m，1H)，2.29(m，4H)，1.82(m，5H)，1.44(m，5H)，0.91(m，3H)，0.69(d，3H).
[实施例93]3-[5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-唑烷-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基]吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-5(H)-酮
[步骤1](z)-5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基}甲基)-6-[环己基(乙基)氨基]-N′-羟基烟酰胺的制备
向溶于IPA(2ml)的实施例54的5-({4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}甲基)-6-[(环己基)(乙基)氨基]烟腈(200mg，0.36mmol)溶液添加20当量的50％氨溶液。在80℃下搅拌24小时，随后用乙酸乙酯萃取。干燥、过滤并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(110mg，45％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.88(s，2H)，7.77(s，2H)，5.78(d，1H，J＝7.6Hz)，4.93(s，2H)，4.77(d，1H，J＝15.6Hz)，427(d，1H，J＝15.2Hz)，3.86(m，1H)，3.56(m，1H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，1.60～1.88(m，6H)，126(m，2H)，1.10(m，2H)，0.90(m，3H)，0.64(m，3H).
[步骤2]3-[5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基}甲基)-6-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-5(4H)-酮的制备
向溶于二氯甲烷(2ml)的步骤1的(Z)-5-({(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代唑烷-3-基}甲基)-6-[环己基(乙基)氨基]-N′-羟基烟酰胺溶液滴加CDI(羰基二咪唑)(61.6mg，0.38mmol)，随后在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并且用水淬灭。用二氯甲烷进行萃取。用无水硫酸镁干燥、过滤，并且在减压下浓缩由此形成的有机层。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(71mg，62％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.61(s，1H)，7.89(s，2H)，7.76(s，2H)，5.73(d，1H，J＝8.4Hz)，5.23(s，1H)，4.75(d，1H，J＝14.8Hz)，4.26(d，1H，J＝14.2Hz)，3.90(m，1H)，3.59(m，1H)，3.12(m，1H)，2.85(m，1H)，1.51～1.84(m，6H)，1.26(m，2H)，1.23(m，2H)，0.94(m，3H)，0.65(d，3H，J＝6.4Hz).
[实施例94](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[2-(环己基氨基)-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基]甲基}-唑烷-2-酮
[步骤1](3-氯吡嗪-2-基)甲醇的制备
向溶于甲醇(10ml)的3-氯吡嗪-2-甲醛(700mg，4.9lmmol)溶液滴加NaBH4(223mg，5.89mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，并且用饱和铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。在真空下用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩有机层。
[步骤2]2-氯-3-(氯甲基)吡嗪的制备
在0℃下向步骤1的(3-氯吡嗪-2-基)甲醇滴加溶于DMF(10ml)的SOCl2(700mg，5.89mmol)溶液。在0℃下搅拌30分钟，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3溶液清洗有机层，在真空下用无水硫酸镁干燥、过滤，并且浓缩。在无需进一步提纯此残留物的情况下用于后续步骤。
[步骤3](4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-实4-甲基-3-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]-唑烷-2-酮的制备
在-40℃下向溶于DMF(10ml)的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基唑烷-2-酮(1.84g，5.89mmol)溶液滴加NaHMDS(5.4ml，5.4mmol)。在搅拌30分钟后，向反应混合物缓慢滴加溶于DMF(10ml)的步骤2中获得的2-氯-3-(氯甲基)吡嗪的稀释液。将所得反应混合物加热至室温，搅拌3小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并且用水(200ml)淬灭。用水清洗有机层，在真空下用无水硫酸镁干燥、过滤，并且浓缩。通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(900mg，35％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.51(d，1H)，8.36(d，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，2H)，5.85(d，1H)，5.05(d，1H)，4.50(d，1H)，4.45(m，1H)，0.81(d，3H).
[步骤4](4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[3-(环己氨基)吡嗪-2-基]甲基}-唑烷-2-酮的制备
向步骤3的(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]-唑烷-2-酮(910mg，2.07mmol)添加环己胺(1ml，8.28mmol)，并且在100℃下将反应混合物搅拌4小时。冷却后，色谱分离提纯以提供标题化合物(650mg，75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.97(s，1H)，7.87(s，1H)，7.70(s，2H)，7.60(d，1H)，5.82(d，1H)，5.69(d，1H)，4.68(d，1H)，4.32(d，1H)，4.14(m，1H)，3.89(m，1H)，2.03(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61-1.24(m，6H)，0.79(d，3H).
[步骤5](4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[6-溴-3-(环己氨基)吡嗪-2-基]甲基}-唑烷-2-酮的制备
在0℃下向溶于DMF(3ml)的步骤4的(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[3-(环己氨基)吡嗪-2-基]甲基}-唑烷-2-酮(300mg，0.6mmol)溶液滴加NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(128mg，0.72mmol)。将反应混合物搅拌2小时并且用水淬灭。萃取以提供标题化合物(370mg，92％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.72(s，2H)，6.01(d，1H)，5.73(d，1H)，4.63(d，1H)，4.32(d，1H)，4.23(m，1H)，3.85(m，1H)，2.06(m，10H)，0.83(d，3H).
[步骤6](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[2-(环己氨基)-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基]甲基}-唑烷-2-酮的制备
按照与实施例45相同的方式使用(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[6-溴-3-(环己氨基)吡嗪-2-基]甲基}-唑烷-2-酮和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-异唑以提供标题化合物(340mg，72％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.72(s，2H)，6.02(bd1H)，5.73(d，1H)，475(d，1H)，4.35(d，1H)，4.22(m，1H)，3.94(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.68(m，2H)，1.49(m，4H)，0.88(d，3H).
[实施例95](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(甲基)(环己基)氨基]-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
按照与实施例6相同的方式使用实施例94的(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-{[2-(环己氨基)-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基]甲基}-唑烷-2-酮和碘甲烷以提供标题化合物(5mg，4％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.20(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(2H)，5.69(d，1H)，5.01(d，1H)，4.24(d，1H)，4.18(m，1H)，3.32(m，1H)，2.85(s，3H)，2.61(s，3H)，2.47(s，3H)，1.89-1.12(m，10H)，0.74(d，3H).
[实施例96](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
[方法1]
[步骤1]6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-甲醛的制备
向溶于甲苯(6ml)的2，5-二溴吡嗪甲醛(300mg，1.13mmol)溶液滴加K2CO3(314mg，2.26mmol)和N-乙基-N-环己胺(0.26ml，1.69mmol)。在60℃下将反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至室温。在真空下浓缩之后，通过色谱法提纯残留物以提供标题化合物(80mg，23％)。
1HNMR(400)MHz，CDCl3)9.85(s，1H)，8.18(s，1H)，3.87(m1H)，3.58(m2H)，1.88(m，2H)，1.68(m，4H)，1.36(m2H)，1.03(t，3H).
[步骤2]{6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲醇的制备
向溶于甲醇(1ml)的步骤1的6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-甲醛(80mg，0.26mmol)溶液滴加NaBH4(30mg，0.79mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟并且用乙酸乙酯萃取。通过色谱法提纯萃取物以得到标题化合物(40mg，50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.23(s，1H)，4.64(s，2H)，3.31(q，2H)，3.07(m，1H)，1.81-1.42(m，8H)，1.17(m，2H)，1.03(t，3H).
[步骤3]5-溴-3-(氯甲基)-N-环己基-N-乙基吡嗪-2-胺的制备
向溶于DMF(1ml)的{6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲醇(40mg，0.127mmol)溶液中滴加SOCl2(18mg，0.153mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，并且用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。在真空下用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩由此形成的有机层。在无需进一步提纯的情况下浓缩物用于后续步骤。
[步骤4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-4-甲基-唑烷-2-酮的制备
重复实施例54的步骤4的相同过程，不同之处在于使用5-溴-3-(氯甲基)-N-环己基-N-乙基吡嗪-2-胺代替5-溴-3-(氯甲基)-N-环己基-N-乙基吡啶-2-胺以提供标题化合物(150mg，80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.23(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，5.82(d，1H)，4.91(d，1H)，4.28(m，1H)，4.21(d，1H)，3.42(m，1H)，3.23(m，1H)，3.03(m，1H)，1.83(m，10H)，0.96(t，3H)，0.72(d，3H).
[步骤5](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
重复实施例58的相同过程，不同之处在于使用(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)-4-甲基-唑烷-2-酮代替(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({5-溴-2-[环己基(乙基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-唑烷-2-酮以提供标题化合物(30mg，70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)1HNMR(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.69(d，1H)，4.96(d，1H)，4.14(m，1H)，3.54(m，1H)，3.22(m，1H).，3.04(m，1H)，2.64(s，3H)，2.50(m，3H)，1.91-1.45(m，10H)，1.00(t，3H)，0.72(d，3H).
[方法2]
[步骤1]甲基6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-甲酸酯的制备
向溶于甲苯(300ml)的甲基2，5-二溴吡嗪甲酸酯(40g，135mmol)溶液滴加K2CO3(28g，202mmol)和N-乙基-N-环己胺(35g，270mmol)。在120℃下将反应混合物回流搅拌3小时，然后冷却至室温。在用乙酸乙酯萃取后，分别用2NHCl清洗由此形成的有机层，并且进一步用水清洗。然后，用无水硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩有机层以提供标题化合物(46g，99％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.15(s，1H)，3.92(s，3H)，3.50(，3H)，1.81(m，4H)，1.66(m，2H)，1.57(m，2H)，1.28(m2H)，1.12(t，3H).
[步骤2]甲基3-[环己基(乙基)氨基]-6-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡嗪-2-甲酸酯的制备
按照与实施例45相同的方式使用步骤1的甲基6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-甲酸酯和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-异唑以提供标题化合物(33g，68％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.15(s，1H)，3.96(s，3H)，3.54(m，3H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，1.85(m，4H)，1.67(m，2H)，1.59(m，2H)，1.31(m，2H)，1.16(t，3H).
[步骤3]{6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲醇的制备
在0℃下向溶于乙醚(50ml)的步骤2的甲基3-[环己基(乙基)氨基]-6-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡嗪-2-甲酸酯(4.0g，11.16mmol)溶液滴加甲醇(1ml)和2MLiBH4(12.3ml，24.6mmol)。一小时后，再次添加甲醇(1ml)和LiBH4(12.3ml，24.6mmol)。向反应混合物也添加甲醇(30ml)，然后添加NaBH4(422mg，11.26mmol)，并且在室温下搅拌该反应混合物30分钟。用饱和铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。在真空下用无水硫酸镁干燥、过滤并且浓缩由此形成的有机层。通过色谱法将残留物提纯以得到标题化合物(2.5g，68％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.18(s，1H)，4.71(s，2H)，4.34(s，1H，交换质子)，3.39(q，2H)，3.19(m，1H)，2.58(s，3H)，2.44(s，3H)，1.81(m，4H)，1.68(m，4H)，1.31(m，2H)，1.03(t，3H).
[步骤4](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-({[2-(乙基)(环己基)氨基]-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基}甲基)-唑烷-2-酮的制备
按照与实施例7的步骤3和4相同的方式使用步骤3的{6-溴-3-[环己基(乙基)氨基]吡嗪-2-基}甲醇，不同之处在于使用{3-[环己基(乙基)氨基]-6-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡嗪-2-基}甲醇代替(2-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，以提供标题化合物(5.0g，70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.69(d，1H)，4.96(d，1H)，4.14(m，1H)，3.54(m，1H)，3.22(m，1H)，3.04(m，1H)，2.64(s，3H)，2.50(m，3H)，1.91-1.45(m，10H)，1.00(t，3H)，0.72(d，3H)
[实施例97](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[2-(环丙基)(环己基)氨基]-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)吡嗪-3-基}甲基)-4-甲基唑烷-2-酮
重复实施例96的方法1相同的过程，不同之处在于使用N-环丙基-N-环己胺代替N-乙基-N-环己胺，以提供标题化合物(32mg，70％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.28(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(s，2H)，5.80(d，1H)，4.95(d，1H)，4.33(m，1H)，4.18(m，1H)，3.10(m，1H)，2.74(m，1H)，1.81-1.13(m，14H)，0.74(d，3H).
[实施例98](4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6-(3，5-二甲基异唑-4-基)-3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基]甲基}-4-甲基唑烷-2-酮
重复实施例96的方法2相同的过程，不同之处在于使用哌啶代替N-乙基-N-环己胺，以提供标题化合物(520mg，74％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.24(s，1H)，7.89(s，1H)，7.75(s，2H)，5.71(d，1H)，5.03(d，1H)，4.29(d，1H)，4.23(m，1H)，3.24(m，2H)，3.16(m，2H)，2.60(s，3H)，2.46(s，3H)，1.80(m，6H)，0.77(d，3H).
[实施例99](4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6-(3，5-二甲基异唑-4-基)-3-(2，6-二甲基吗啉基)吡嗪-2-基]甲基}-4-甲基唑烷-2-酮
重复实施例96的方法2相同的过程，不同之处在于使用2，6-二甲基吗啉代替N-乙基-N-环己胺以提供标题化合物(510mg，71％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.26(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，2H)，5.72(d，1H)，5.05(d，1H)，4.27(m，2H)，3.94(m，1H)，3.83(m，1H)，3.43(dd，2H)，2.84(m，1H)，2.68(m，3H)，2.46(s，3H)，1.27(d，6H)，0.73(d，3H).
[实施例100](4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[6-(3，5-二甲基异唑-4-基)-3-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基]甲基}-4-甲基唑烷-2-酮
重复实施例96的方法2相同的过程，不同之处在于使用3-(2，2，2-三氟甲基)哌啶代替N-乙基-N-环己胺，以提供标题化合物(50mg，48％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.29(s，1H)，8.28(s，1H)，7.75(s，2H)，5.71(d，1H)，5.03(d，1H)，4.29(m，2H)，3.75(m，1H)，3.48(m，1H)，3.05(m，2H)，2.82(m，1H)，2.63(m，8H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.61(m，8H)，0.79(m，6H)，
[实施例101](4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-({[3-(环戊基甲基)(乙基)氨基]-4-甲基-6-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡嗪-3-基}甲基)-唑烷-2-酮
重复实施例96的步骤2相同的过程，不同之处在于使用N-(环戊基甲基)乙胺代替N-乙基-N-环己胺，以提供标题化合物(100mg，30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.24(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.70(d，1H)，4.99(d，1H)，4.30(d，1H)，4.18(m，1H)，3.40(m，2H)，3.12(m，1H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.14(m，1H)，1.68(m，8H)，1.17(t，3H)，0.73(d，3H).
[实施例102]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
[步骤1]乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-溴-吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯的制备
重复实施例96的方法2相同的过程，不同之处在于使用乙基反式-{4-[(N-乙基氨基)甲基]环己基}乙酸酯代替N-乙基-N-环己胺，以提供标题化合物乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-溴-吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯(120mg，77％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.16(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，2H)，5.78(d，1H，J＝8.4Hz)，4.87(d.，1H，J＝16.8Hz)，4.31-427(m，1H)，4.15-4.05(m，3H)，3.23-3.01(m，4H)，2.11(d，2H.，J＝6.8Hz)，1.73-1.71(m，5H)，1.46-1.38(m，1H)，1.21(t，3H，J＝72Hz)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，0.91-0.88(m，4H)，0.70(d，3H，J＝6.8Hz)
[步骤2]乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯的制备
按照与实施例58相同的方式来制备标题化合物乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯(66mg，49％)。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.23(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.68(d，1H，J＝8.4Hz)，4.96(d，1H，J＝16.8Hz)，4.26(d，1H，J＝16.8Hz)，4.18-4.16(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.34-3.22(m，3H)，3.34-3.01(m，1H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.14(d，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.71(m，5H)，1.52-1.48(m，1H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，0.97-0.84(m，4H)，0.71(d，3H，J＝6.6Hz).
[步骤3]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸的制备
向溶于乙醇(2mL)的步骤2的乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯(18mg)溶液滴加4NNaOH(0.8mL)，随后在室温下搅拌6小时。在用2NHCl中和后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并且在真空下干燥并浓缩有机层。通过蒸馏柱提纯残留物以得到标题化合物(50mg，50％)。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.23(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.68(d，1H，J＝8.4Hz)，4.96(d，1H，J＝16.8Hz)，4.26(d，1H，J＝16.8Hz)，4.18-4.16(m，1H)，3.34-3.22(m，3H)，3.34-3.01(m，1H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，2.14(d，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.71(m，5H)，1.52-1.48(m，1H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，0.97-0.84(m，4H)，0.71(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例103]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
[步骤1]乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯的制备
按照与实施例88相同的方式使用实施例102的步骤2的乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯以提供标题化合物乙基反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸酯(35mg，51％)。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60(s，2H)，5.73(d，1H，J＝8.4Hz)，4.82(d，1H，J＝16.8Hz)，4.36-4.30(m，2H)，4.10-4.07(m，2H)，3.51-3.42(m，4H)，2.96-2.88(m，3H)，2.74-2.71(m，1H)，2.12(d，2H，J＝6.6Hz)，2.04-2.01(m，4H)，1.82-1.70(m，4H)，1.30-125(m，1H)，1.22(t，3H，J＝72Hz)，0.97(t，3H，J＝72Hz)，0.96-0.85(m，4H)，0.73(d，3H，J＝6.0Hz).
[步骤2]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸的制备
按照与实施例102的步骤3相同的方式使用步骤1的化合物以提供标题化合物(15mg，98％)。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(s，2H)，5.73(d，1H，J＝9.0Hz)，4.83(d，1H，J＝17.4Hz)，4.36-4.30(m，2H)，3.51-3.44(m，4H)，3.00-2.85(m，3H)，2.71-2.78(m，1H)，2.17(d，2H，J＝7.2Hz)，2.04-2.01(m，4H)，1.82-1.69(m，5H)，0.98-0.85(m，7H)，0.73(d，3H，J＝6.0Hz).
[实施例104]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(23mg，98％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73(s，2H)，6.76(s，1H)，6.61-6.60(m，1H)，6.21-6.20(m，1H)，5.66(d，1H，J＝8.4Hz)，4.92(d，1H，J＝17.4Hz)，4.31(d，1H，J＝162Hz)，4.14-4.09(m，1H)，3.96(s，3H)，3.35-3.12(m，3H)，3.11-2.88(m，1H)，2.18(d，2H，J＝7.2Hz)，1.78-1.63(m，5H)，1.48-1.42(m，1H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，0.98-0.84(m，4H)，0.67(d，3H，J＝6.6Hz).＊CO2H未观测到
[实施例105]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(噻吩-3-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(60mg，78％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.76(s，2H)，7.62-7.61(m，1H)，7.43-7.42(m，1H)，5.74(d，1H，J＝9.0Hz)，4.97(d，1H，J＝16.8Hz)，4.27-4.21(m，2H)，3.35-3.19(m，3H)，3.02-2.98(m，1H)，2.18(d，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.65(m，5H)，1.52-1.45(m，1H)，1.12(t，3H，J＝7.2Hz)，0.98.-0.87(m，4H)，0.72(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例106]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(32mg，84％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.89(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(d，1H，J＝1.8Hz)，7.59(d，1H，J＝1.8Hz)，5.68(d，1H，J＝9.0Hz)，4.98(d，1H，J＝16.2Hz)，4.19(s，3H)，4.17-4.12(m，1H)，，3.41-3.22(m，3H)，3.03-3.02(m，1H)，2.19(d，2H，J＝72Hz)，1.79-1.75(m，5H)，1.52-1.45(m，1H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，0.99-0.85(m，4H)，0.69(d，3H，J＝6.6Hz)
[实施例107]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(60mg，96％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.39(s，1H)，7.87(s，1H)，7.71(s，2H).，6.35(s，1H)，5.65(d，1H，J＝8.0Hz)，4.95(d，1H，J＝16.8Hz)，4.23(d，1H，J＝16.8Hz)，4.10-4.04(m，6H)，3.39-3.18(m，3H)，3.00-2.95(m，1H)，2.30(s，3H)，2.11(d，2H，J＝6.0Hz)，1.79-1.68(m，5H)，1.52-1.45(m，1H)，1.22-1.16(m，3H)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)，0.98-0.85(m，4H)，0.67(d，3H，J＝6.4Hz).
[实施例108]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(34mg，89％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.39(s，1H)，7.87(s，1H)，7.71(s，2H)，6.35(s，1H)，5.65(d，1H，J＝8.0Hz)，4.95(d，1H，J＝16.8Hz)，4.23(d，1H，J＝16.8Hz)，4.10-4.04(m，6H)，3.39-3.18(m，3H)，3.00-2.95(m，1H)，2.30(s，3H)，2.11(d，2H，J＝6.0Hz)，1.79-1.68(m，5H)，1.52-1.45(m，1H)，1.22-1.16(m，3H)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)，0.98-0.85(m，4H)，0.67(d，3H，J＝6.4Hz).1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，2H)，7.73(s，1H)，5.69(d，1H，J＝8.4Hz)，4.94(d，1H，J＝16.8Hz)，4.28(d，1H，J＝16.8Hz)，4.17-4.12(m，1H)，3.90(s，3H)，3.31-3.13(m，3H)，2.95-2.92(m，1H)，2.31(s，3H)，2.18(d，2H，J＝7.2Hz)，1.78-1.70(m，5H)，1.48-1.42(m，1H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，0.97-0.85(m，4H)，0.69(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例109]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3-甲氧基噻吩-2-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(110mg，95％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，2H)，7.26(s，1H)，6.94(d，1H，J＝5.4Hz)，5.88(d，1H，J＝8.4Hz)，4.95(d，1H，J＝16.2Hz)，4.43-4.38(m，2H)，4.20(d，1H，J＝17.4Hz)，3.99(s，3H)，3.28-3.16(m，3H)，3.02-2.99(m，1H)，2.18(d，2H，J＝7.2Hz)，1.79-1.69(m，5H)，1.48-1.42(m，1H)，1.11(t，3H，J＝72Hz)，0.96-0.84(m，4H)，0.74(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例110]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(4-甲基噻吩-？？？基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(140mg，95％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，2H)，7.31(s，1H)，6.95(s，1H)，5.87(d，1H，J＝8.4Hz)，4.97(d，1H，J＝17.4Hz)，4.43-4.40(m，1H)，4.20(d，1H，J＝16.2Hz)，3.28-3.21(m，3H)，3.07-3.04(m，1H)，2.31(s，3H)，2.19(d，2H，J＝7.2Hz)，1.79-1.70(m，5H)，1.48-1.45(m，1H)，1.13(t，3H，J＝6.6Hz)，0.93-0.88(m，4H)，0.75(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例111]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(35mg，99％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，2H)，7.27(s，1H)，6.94-6.93(m，1H)，5.87(d，1H，J＝8.4Hz)，4.98(d，1H，J＝16.8Hz)，4.45-4.42(m，1H)，4.21(d，1H，J＝17.4Hz)，3.30-3.23(m，3H)，3.08-3.05(m，1H)，2.52(s，3H)，2.19(d，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.71(m，5H)，1.52-1.48(m，1H)，1.14(t，3H，J＝6.6Hz)，0.96-0.91(m，4H)，0.75(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例112]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(噻唑-2-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(70mg，93％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.92(s，1H)，7.89(m，2H)，7.79(s，2H)，7.38(s，1H)，5.84(d，1H，J＝7.8Hz)，4.97(d，1H，J＝17.4Hz)，4.35-4.33(m，1H)，4.22(d，1H，J＝16.2Hz)，3.39-3.32(m，3H)，3.18-3.15(m，1H)，2.19(d，2H，J＝72Hz)，1.79-1.60(m，5H)，1.58-1.52(m，1H)，1.18(t，3H，J＝6.6Hz)，0.98-0.91(m，4H)，0.76(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例113]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(噻唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(160mg，95％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.95-8.91(m，2H)，7.95-7.79(m，2H)，7.75(s，2H)，5.73(d，1H，J＝8.4Hz)，4.97(d，1H，J＝16.8Hz)，4.28(d，1H，J＝162Hz)，4.15-4.10(m，1H)，3.40-3.24(m，3H)，3.05-3.01(m，1H)，2.17(d，2H，J＝72Hz)，1.78-1.68(m，5H)，1.52-1.48(m，1H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，0.95-0.86(m，4H)，0.70(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例114]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(噻吩-2-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(110mg，88％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，2H)，7.49(dd，J＝1.2，4.2Hz)，7.34(d，1H，J＝4.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝4.2，4.8Hz)，5.86(d，1H，J＝8.4Hz)，4.95(d，1H，J＝17.4Hz)，4.43～4.38(m，1H)，4.19(d，1H，J＝17.4Hz)，3.27～3.19(m，3H)，3.06～3.02(m，1H)，2.16(d，2H，J＝7.2Hz)，1.77～1.68(m，5H)，1.51～1.43(m，1H)，1..12(t，3H，J＝7.2Hz)，0.95～0.86(m，4H)，0.74(d，3H，J＝6.6Hz)
[实施例115]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(5-乙酰基噻吩-2-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(109mg，90％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，2H)，7.66(d，1H，J＝4.0Hz)，7.46(d，1H，J＝4.0Hz)，5.85(d，1H，J＝8.4Hz)，4.96(d，1H，J＝16.4Hz)，4.50～4.45(m，1H)，4.15(d，1H，J＝16.4Hz)，3.33～3.14(m，4H)，2.55(s，3H)，2.15(d，2H，J＝6.8Hz)，1.76～1.64(m，5H)，1.54～1.45(m，1H)，1.15(t.3H，J＝6.8Hz)，0.77(d，3H，J＝6.8Hz).
[实施例116]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-苯基吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(112mg，78％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.60(s，1H)，7.95(d，2H，J＝7.8Hz)，7.86(s，1H)，7.74(s，2H)，7.46(t，2H，J＝7.8Hz)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，5.72(d，1H，J＝9.0Hz)，4.99(d，1H，J＝16.8Hz)，4.26(d，1H，J＝16.2Hz)，4.25～4.22(m，1H)，3.33～3.21(m，3H)，3.05～3.01(m，1H)，2.16(d，2H，J＝6.6Hz)，1.78～1.63(m，5H)，1.52～1.45(m，1H)，1.12(t，3H，J＝6.6Hz)，0.96～0.85(m，4H)，0.71(d，3H，J＝6.6Hz)
[实施例117]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(4-氰基苯基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(70mg，45％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.62(s，1H)，8.07-8.06(m，2H)，7.89(s，1H)，7.76-7.74(m，4H)，5.71(d，1H，J＝7.8Hz)，4.98(d，1H，J＝16.2Hz)，4.26(d，1H，J＝16.2Hz)，4.16-4.11(m，1H)，3.40-3.30(m，3H)，3.14-3.11(m，1H)，2.19(d，2H，J＝6.6Hz)，1.77-1.66(m，5H)，1.54-1.50(m，1H)，1.17(t，3H，J＝6.6Hz)，0.98-0.83(m，4H)，0.72(d，3H，J＝6.0Hz)
[实施例118]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(4-羟甲基苯基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(25mg，16％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.61(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.88(s，1H)，7.75(s，2H)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，5.73(d，1H，J＝8.4Hz)，5.00(d，1H，J＝16.2Hz)，4.77(s，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.36-3.24(m，3H)，3.07-3.03(m，1H)，2.19(d，2H，J＝7.2Hz)，1.82-1.69(m，5H)，1.52-1.48(m，1H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，0.99-0.87(m，4H)，0.73(d，3H，J＝6.0Hz)
[实施例119]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(140mg，88％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：9.23(s，1H)，8.61(m，2H)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(s，1H)，7.77(s，2H)，7.46-7.43(m，1H)，5.80(d，1H，J＝8.4Hz)，5.01(d，1H，J＝16.2Hz)，4.33-4.19(m，2H)，3.37-3.27(m，3H)，3.13-3.10(m，1H)，2.18(d，2H，J＝7.2Hz)，1.82-1.68(m，5H)，1.56-1.50(rn，1H)，1.17(t，3H，J＝6.6Hz)，0.98-0.84(m，4H)，0.74(d，3H，J＝6.6Hz).＊CO2H未观测到
[实施例120]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(140mg，91％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：9.01(s，1H)，8.60(s，1H)，8.47(s，1H)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，5.76(d，1H，J＝8.4Hz)，5.00(d，1H，J＝16.2Hz)，4.27-4.23(m，2H)，3.38-3.33(m，3H)，3.17-3.13(m，1H)，2.19(d，2H，J＝7.2Hz)，1.82-1.68(m，5H)，1.54-1.50(m，1H)，1.18(t，3H，J＝6.6Hz)，0.97-0.87(m，4H)，0.75(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例121]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(环丙基吡嗪-2-基)]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(60mg，91％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，5.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.83(d，1H，J＝16.8Hz)，4.21-4.09(m，2H)，3.18-3.03(m，3H)，2.92-2.87(m，1H)，2.16(d，2H，J＝6.8Hz)，2.03-1.97(m，1H)，1.75-1.68(m，5H)，1.41-1.32(m，1H)，1.06-0.87(m，11H)，0.67(d，3H，J＝6.4Hz).
[实施例122]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(环丁基吡嗪-2-基)]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(100mg，90％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：7.96(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，5.75(d，1H，J＝8.4Hz)，4.92(d，1H，J＝16.2Hz)，4.28～4.24(m，1H)，4.23(d，1H，J＝16.8Hz)，3.66～3.57(m，1H)，3.20～3.09(m，3H)，2.95～2.91(m，1H)，2.32～2.27(m，4H)，2.15(d，2H，J＝7.2Hz)，2.08～2.03(m，1H)，1.96～1.88(m，1H)，1.79～1.62(m，5H)，1.41～1.33(m，1H)，1.23～1.18(m，1H)，1.06(t，3H，J＝6.6Hz)，0.95～0.80(m，4H)，0.70(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例123]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(丙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(35mg，98％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，7.87(s，1H)，7.72(s，2H)，5.65(d，1H，J＝8.4Hz)，4.94(d，1H，J＝16.8Hz)，4.23(d，1H，J＝16.4Hz)，4.17-4.07(m，1H)，3.32-3.02(m，4H)，2.60(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(d，2H，J＝72Hz)，1.78-1.48(m，9H)，0.92-0.81(m，7H)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)
[实施例124]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]{[N-(丙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(90mg，98％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：7.88(s，1H)，7.77(s，2H)，7.59(s，1H)，5.74(d，1H，J＝7.2Hz)，4.81(d，1H，J＝16.8Hz)，4.37-4.30(m，2H)，3.57-3.43(m，4H)，2.92-2.17(m，4H)，2.11(d，2H，J＝6.6Hz)，2.05-1.98(m，4H)，1.78-1.61(m，5H)，1.48-1.38(m，2H)，1.26-1.21(m，1H)，0.94-0.82(m，7H)，0.64(d，3H，J＝7.2Hz).
[实施例125]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(环己基吡嗪-2-基)]{[N-(丙基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(80mg，99％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(s，2H)，5.71(d，1H，J＝7.8Hz)，4.85(d，1H，J＝16.2Hz)，4.21-4.14(m，2H)，3.21-2.94(m，4H)，2.18(d，2H，J＝6.0Hz)，2.04-2.01(m，1H)，1.77-1.65(m，5H)，1.58-1.38(m，3H)，1.01-0.82(m，11H)，0.68(d，3H，J＝4.8Hz)
[实施例126]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(甲基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(70mg，99％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.17(s，1H)，7.87(s，1H)，7.72(s，2H)，5.66(d，1H，J＝8.4Hz)，5.00(d，1H，J＝16.8Hz)，4.23(d，1H，J＝16.0Hz)，3.26～3.06(m，2H)，2.94(s，3H)，2.58(s，3H)，2.44(s，3H)，2.20(d，2H，J＝7.2Hz)，1.82～1.58(m，6H)，1.03～0.88(m，4H)，0.71(d，3H，J＝6.4Hz)
[实施例127]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]{[N-(甲基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(70mg，92％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.87(s，1H)，7.76(s，2H)，7.55(s，1H)，5.72(d，1H，J＝8.8Hz)，4.82(d，1H，J＝17.2Hz)，4.36-4.28(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.86-2.78(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.59(s，3H)，2.18(d，2H，J＝6.8Hz)，2.04-1.98(m，4H)，1.86-1.72(m，5H)，1.42-1.36(m，1H)，0.98-0.84(m，4H)，0.73(d，3H，J＝6.4Hz)
[实施例128]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(环丁基吡嗪-2-基)]{[N-(甲基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(60mg，92％)，不同之处在于使用不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，5.75(d，1H，J＝8.0Hz)，4.96(d，1H，J＝16.8Hz)，4.30～4.24(m，2H)，3.62～3.57(m，1H)，3.12～3.07(m，1H)，3.00～2.93(m，1H)，2.83(s，3H)，2.32～2.26(m，3H)，2.19(d，2H，J＝6.4Hz)，2.11～1.99(m，1H)，1.96～1.89(m，1H)，1.81～1.50(m，7H)，1.00～0.82(m，4H)，0.72(d，3H，J＝6.8Hz)
[实施例129]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(环戊基吡嗪-2-基)]{[N-(甲基)氨基甲基]环己基)}乙酸
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(50mg，79％)，不同之处在于使用反式-{4-[(N-甲氨基)甲基]环己基}乙酸酯和不同的反应物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74(s，2H)，5.71(d，1H，J＝8.0Hz)，4.93(d，1H，J＝16.8Hz)，4.23～4.17(m，2H)，3.15～3.05(m，2H)，2.98～2.83(m，1H)，2.81(s，3H)，2.18(d，2H，J＝6.8Hz)，2.08～1.97(m，2H)，1.83～1.56(m，12H)，1.00～0.85(m，4H)，0.70(d，3H，J＝6.8Hz).
[实施例130]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}丙醇
将溶于THF(2mL)的实施例102制备的反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(3，5-二甲基唑-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}乙酸(100mg，0.14mmol)溶液冷却至0℃并且缓慢滴加LAH(11mg，0.28mmol)。然后，将溶液搅拌1小时，滴加十水合硫酸钠，并且再次搅拌6小时。反应混合物通过塞利特硅藻土垫过滤，在真空下浓缩，并且通过蒸馏柱提纯以提供标题化合物(25mg，26％)。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：8.23(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.68(d，1H，J＝9.0Hz)，4.97(d，1H，J＝16.8Hz)，4.27(d，1H，J＝16.8Hz)，4.18-4.15(m，1H)，3.69-3.65(m，2H)，3.33-3.21(m，3H)，3.04-3.00(m，1H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)，1.78-1.74(m，5H)，1.45-1.30(m，3H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，0.94-0.83(m，4H)，0.71(d，3H，J＝6.6Hz).
[实施例131]反式-4-({[3-({(4S，5S)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-唑烷-3-基}甲基)-5-(吡咯烷-4-基)吡嗪-2-基]{[N-(乙基)氨基甲基]环己基)}丙醇
按照与实施例102相同的方式来制备标题化合物(70mg，51％)，不同之处在于将实施例103的化合物用作反应物。
1HNMR(600MHz，CDCl3)：7.88(s，1H)，7.77(s，2H)，7.60(s，1H)，5.73(d，1H，J＝9.0Hz)，4.83(d，1H，J＝17.4Hz)，4.35(d，1H，J＝16.8Hz)，4.33-4.30(m，1H)，3.65(t，2H，J＝6.6Hz)，3.52-3.40(m，4H)，2.97-2.90(m，3H)，2.74-2.71(m，1H)，2.05-2.02(m，4H)，1.82-1.70(m，5H)，1.44-125(m，3H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz)，0.90-0.81(m，4H)，0.73(d，3H，J＝7.2Hz).
[测试实例1]用于人血中抗CETP的抑制活性的体内试验
从罗拉生化品有限公司(RoarBiochemical，Inc.)采购CETP活性试剂盒(#RB-CETP)。在黑色圆底96孔板(Coming#3792)的每个孔中添加供体和受体(均为4μl)、10×分析缓冲液(177μl)以及二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich)(0.01nM～10000nM)中的测试化合物的每种稀释剂。来自健康人体的血浆样品在分析缓冲液(1∶10＝血浆∶分析缓冲液)中稀释，并且添加到每个孔中。孔板用密封膜(sigma-Aldrich，#Z369659)密封，并且在37℃培养箱微孔板振动筛(#SLST-3，SeolinBio)中温育3小时。在去除密封膜之后，使用465nm的激发波长和535nm的发射波长在SpectraMaxGeminiEM(Moleculardevices)上读取荧光。根据以下公式计算测量结果。
计算值＝(有化合物和血浆的荧光强度-有化合物但没有血浆的荧光强度)/(有血浆但是没有化合物的荧光强度-既没有化合物又没有血浆的荧光强度)
由该计算值，使用Origin软件(OriginLabCorporation，ver.8.0724)绘制S形曲线(y＝start+(end-start)xn/kn+xn)以获得IC50的值。实施例的化合物的IC50值总结在以下表2中。由于它们的IC50值被测定为小于10μM，尤其是低于0.5μM，所以化合物表现出抗CETP的优异抑制活性。
表2人血浆中CETP活性的体内抑制
实施例编号 IC50(μM) 实施例编号 IC50(μM)
1 0.112 69 0.0134
2 0.143 70 0.0099
3 0.194 71 0.0067
6 0.049 72 0.1695
7 0.0063 74 0.0632
8 0.014 75 0.0311
9 0.068 76 0.0874
10 0.060 77 0.0021
11 0.317 78 0.0177
14 0.098 79 0.0243
15 0.010 80 0.022
16 0.075 81 0.0265
17 0.379 82 0.2459
18 0.091 84 0.0297
20 0.059 85 0.0319
21 0.114 86 0.0304
22 0.010 87 0.0056
23 0.0444 88 0.0107
24 0.1854 89 0.007
25 0.108 90 0.0118
26 0.100 91 0.0267
27 0.430 92 0.048
29 0.54 95 0.0038
31 0.108 96 0.002
32 0.410 97 0.01161
33 0.0399 98 0.00261
34 0.062 99 0.0831
35 0.020 100 0.0156
36 0.220 101 0.00345
37 0.498 102 0.00065
38 0.0193 103 0.00326
39 0.492 104 0.0038
40 0.0198 105 0.0008
41 0.0024 106 0.0303
43 0.0079 107 0.0370
44 0.0570 108 0.0459
45 0.0269 109 0.00384
46 0.0280 110 0.05617
47 0.0450 111 0.00311
48 0.133 112 0.03744
49 0.0237 113 0.01604
50 0.0111 114 0.0103
51 0.0127 116 0.00629
52 0.0734 117 0.01172
53 0.0052 119 0.07816
54 0.019 120 0.02475
55 0.0111 121 0.00388
56 0.0109 122 0.00468
57 0.0167 123 0.00719
58 0.0027 124 0.00713
59 0.0057 125 0.04027
60 0.0347 126 0.0170
62 0.1507 127 0.043
63 0.0189 128 0.0239
64 0.0293 129 0.03401
65 0.2235 130 0.00886
66 0.0463 131 0.00498
68 0.3336
[测试实例2]单剂量给药对仓鼠CETP活性的影响
口服实施例的每种化合物，剂量为100mg/kg，每组为3只7周龄的雄性金色叙利亚仓鼠。在给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时，从后眼窝丛抽取血样，并且使用罗拉活性检测试剂盒(Cat#：RB-CETP，RoarBiomedicalInc)测量血液的CETP活性。
如表3所示，实施例50、56、58、77、87、88、89、96、103、105、124和125的化合物比预治疗抑制45～72％至最大的CETP活性。
表3：单剂量给药仓鼠CETP活性的抑制
实施例 预给药的CETP活性的相对最大抑制(％)
50 57
56 49
58 55
77 50
87 59
88 45
89 53
96 56
103 52
105 72
124 52
125 56
[测试实例3]多剂量给药的仓鼠血脂水平和药物浓度试验
持续两周每天口服实施例58、96、103和125的每种化合物，剂量为10mg/kg，每组为10只7周龄的雄性金色叙利亚仓鼠。在最后给药后的2小时，从仓鼠抽取血样，然后进行尸体解剖以分析血液和组织(脂肪组织和肝脏)的血脂水平和药物浓度。
如表4所示，实施例的化合物有效地增加了HDL水平。
表4：化合物对多剂量仓鼠的血液HDL-C水平的影响
实施例 相对于VC(溶媒)的相对增加HDL-C(％)
58 47
96 48
103 47
125 27
此外，从表5的数据可以理解，在血液和肝脏组织中检测到低水平的实施例58和96的化合物，但是在脂肪组织中检测到高水平的水合物，显示出亲脂性分布方式。在大多数动物物种中，脂肪被称作是作为表达CETP的主要器官。尤其是在人类和仓鼠的脂肪与血液之间存在CETP表达的一种关联(动脉粥样硬化，1998；139：369-376，JLipidRes.34：845-852(Atherosclerosis，1998；139：369-376，JLipidRes.34：845-852)。亲脂性化合物被认为是在从脂肪组织生成CETP后有效地抑制脂肪组织的CETP，因此可以有效地改善HDL-C，如表4所示，尽管它们的低血药浓度。
表5：多剂量给药的仓鼠的血液和组织的药物浓度

Claims (22)

1.一种由以下化学式1表示的化合物：
[化学式1]
其中，
X为N，Y为N或CH；
R1选自由氢、氰基、卤素、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、-NR4R5、任选地被C1-C4烷基取代或可以未取代的-(O)SO2R6、取代或未取代的C3-C20环烷基、取代或未取代的C3-C20杂环、取代或未取代的C6-C40芳基和取代或未取代的C3-C40杂芳基组成的组；
R4和R5独立地选自由氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基组成的组，条件是当R4和R5独立地为C1-C4烷基时，R4和R5可以彼此键合以形成含N的杂环；
R1中取代的C3-C20环烷基或C3-C20杂环可以被选自由卤素、卤素取代的或未取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、-(CH2)nCOR7和-(CH2)nCO(O)R7组成的组中的官能自由基取代；
R1中取代的C6-C40芳基可以被选自由卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基和C1-C4烷氧基组成的组中的官能自由基取代；
R1中C3-C40杂芳基可以被氰基、硝基、氧代、-NR8R9、卤素、卤素取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)nCOR10和-(CH2)nCO(O)R10取代；
R2选自由氢、羟基取代或未取代的C1或C6烷基、C3-C7环烷基和-(CH2)nCO(O)R11组成的组；
R3选自由可以被取代或未取代的C3-C7环烷基取代或可以未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C20杂环以及取代或未取代的C6-C20的螺环杂环组成的组；
R2和R3可以彼此键合以形成含N的杂环，所述杂环可以被卤素取代或未取代的C1-C4烷基取代或未取代；
R3中C3-C7环烷基可以被选自由氧代、-NR12R13、C1-C4羟烷基和-(CH2)nCO(O)R14组成的组中的官能自由基取代；
R3中取代的C3-C20杂环和取代的C6-C20螺环杂环可以被选自由氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)nCO(O)R15、-COR16和-SO2R17组成的组中的官能自由基独立地取代；
R16和R17独立地为C1-C4烷基或-NR18R19；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R18和R19独立地为氢或C1-C4烷基；
n是0、1或2的整数；
该化合物的同分异构体、或该化合物的可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为N，并且Y为N；该化合物的同分异构体、或该化合物的可药用盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
R1是未取代的C3-C20环烷基、或被C1-C4烷基取代的C3-C40杂芳基；
R2是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，R3是C3-C7环烷基、或被取代的C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基；
R2和R3彼此键合以形成可以被卤素取代或未取代的C1-C4烷基取代或可以未取代的杂环；
该化合物的同分异构体、或该化合物的可药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下化合物1至93组成的组：
；或该化合物的同分异构体、或该化合物的可药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下化合物94至131组成的组：
；或该化合物的同分异构体、或该化合物的可药用盐。
6.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式2-1的化合物中以得到化学式2-2的化合物；
使化学式2-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3的化合物；以及
使化学式3的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以提供化学式1的化合物：
[化学式2-1]
[化学式2-2]
[化学式3]
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，化学式2-1的化合物通过还原化学式2的化合物来获得：
[化学式2]
其中，R是氢或C1-C4烷氧基，例如，甲氧基，并且Hal和R1为如在化学式2-1中所定义的。
8.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式4-1的化合物中以得到化学式4-2的化合物；以及
使化学式4-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应：
[化学式4-1]
[化学式4-2]
[化学式4]
其中，LG表示选自由卤素和磺酰基组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
9.根据权利要求8所述的方法，进一步包括：在形成化学式4-2的化合物之前，
使化学式2的化合物与胺基团(-NR2R3)偶联以形成化学式4的化合物；以及
将化学式4的化合物还原成化学式4-1的化合物：
[化学式2]
其中，Hal表示卤素，R是氢或C1-C4烷氧基，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
10.根据权利要求8所述的方法，进一步包括：在形成化学式4-2的化合物之前，
将R2和R3中的至少一个引入到化学式5的化合物的胺基中以得到化学式6的化合物；以及
在化学式6的化合物上进行酰基取代以形成化学式4的化合物；以及
将化学式4的化合物还原成化学式4-1的化合物：
[化学式5]
[化学式6]
[化学式4]
[化学式4-1]
其中，Hal表示卤素，R是氢或C1-C4烷氧基，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的。
11.根据权利要求8所述的方法，进一步包括：在形成化学式4-2的化合物之前，
使化学式2b的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以得到化学式4b'的化合物；
将R1引入到化学式4b'的化合物中以形成化学式4的化合物(除了R1是氢或卤素)；以及
将化学式4的化合物还原成化学式4-1的化合物：
[化学式2b]
[化学式4b']
[化学式4]
[化学式4-1]
其中，Hal表示卤素，R是氢或C1-C4烷氧基，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
12.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式2a-1的化合物中以形成化学式2a-2的化合物；
使化学式2a-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3a的化合物；
使化学式3a的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以形成化学式1a'的化合物；以及
将R1引入到化学式1a'的化合物中以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
[化学式2a-1]
[化学式2a-2]
[化学式3a]
[化学式1a']
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢。
13.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式4a-1的化合物中以得到化学式4a-2的化合物；
使化学式4a-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式1a'的化合物；以及
将R1引入到化学式1a'的化合物中以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
[化学式4a-1]
[化学式4a-2]
[化学式1a']
其中，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢。
14.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式4a-1的化合物中以得到化学式4a-2的化合物；
使化学式4a-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式1a'的化合物；以及
将R1引入到化学式1a'的化合物中以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
[化学式4a-1]
[化学式4a-2]
[化学式1a']
其中，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中，将R1引入包括：
将化学式1a'的化合物卤化成化学式1b'的化合物；以及
用R1取代化学式1b'的化合物上的卤素，
[化学式1b']
其中，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢。
16.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式4b'-1的化合物中以得到化学式4b'-2的化合物；
使化学式4b'-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式1b'的化合物；以及
用R1取代化学式1b'的化合物上的卤素以提供化学式1的化合物(除了R1是氢)：
[化学式4b'-1]
[化学式4b'-2]
[化学式1b']
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
17.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式2b-1的化合物中以得到化学式2b-2的化合物；
使化学式2b-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3b'的化合物；以及
使化学式3b'的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以形成化学式1b'的化合物；用R1取代化学式1b'的化合物上的卤素以提供化学式1的化合物(除了R1是氢或卤素)：
[化学式2b-1]
[化学式2b-2]
[化学式3b']
[化学式1b']
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
18.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
将离去基团引入到化学式2b-1的化合物中以得到化学式2b-2的化合物；
使化学式2b-2的化合物与(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基])-4-甲基-唑烷-2-酮反应以形成化学式3b'的化合物；
用R1取代化学式3b'的化合物上的卤素以形成化学式3的化合物(除了R1不是氢也不是卤素)：以及
使化学式3的化合物与胺基(-NR2R3)偶联以提供化学式1的化合物：
[化学式2b-1]
[化学式2b-2]
[化学式3b']
[化学式3]
其中，Hal表示卤素，LG表示选自由卤素和甲磺酰基所组成的组中的离去基团，并且X、Y、R1、R2和R3为如在化学式1中所定义的，条件是R1不是氢也不是卤素。
19.根据权利要求6、9、11、12、17和18中任一项所述的方法，其中，胺基(-NR2R3)的偶联是通过使用NHR2R3作为反应物或通过使用NHR2或NHR3作为反应物，然后通过引入R2或R3来进行的。
20.根据权利要求6、8、12-14和16-18中任一项所述的方法，其中，R2是含羟基的取代基，并且所述方法进一步包括用保护基团保护所述羟基，最后去除所述羟基保护基团。
21.一种具有抗CETP的抑制活性的药物组合物，包括根据权利要求1所述的化合物、该化合物的同分异构体或该化合物的可药用盐。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，是血脂异常、动脉粥样硬化或冠心病的预防剂或治疗剂。
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