CN114746089A - 噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)和式(II)的化合物及其药学上可接受的盐，其中取代基为如说明书中公开的取代基。这些化合物和含有这些化合物的药物组合物可用于结核病的治疗。

Description

噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途
发明领域
本发明涉及例如式(I)的化合物和式(II)的化合物：
Figure BDA0003664004770000011
和包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是抗菌的且可用于肺结核和其他分枝杆菌感染的治疗。
本申请案中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，且其引用的程度就如同具体地且单独地明示将每一个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文中引用的参考文献不应解释为承认所述参考文献是本发明的现有技术。
背景技术
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，“M.tb”)是一种毁灭性传染病结核病(“TB”)的病原体。据估算每年全球有约2百万TB患者死亡。目前，药物敏感性TB的治疗集中在40多年前推出的四种抗生素，即异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺(Franz 2017)。未能恰当地治疗结核病已导致M.tb的全球耐药性，并使某些药物无效。因此，本领域需要发现新的治疗TB的化学个体。
发明内容
本发明涉及4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺和4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺，例如式(I)和式(II)的化合物
Figure BDA0003664004770000021
其中
R1是氢、(C1-C11)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或环烷氧基；
R2是氢、烷基、环烷基、CN或卤素；
R3NH是
(i)(C4-C6)烷基-NH或(C4-C7)烷基-NH；
(ii)(C5-C10)环烷基-NH；
(iii)-CH2-(C5-C7)环烷基-NH；
(iv)螺(C8-C11)环烷基-NH；
(v)苯基-NH；
(vi)
Figure BDA0003664004770000022
其中m是1或2；或
(vii)
Figure BDA0003664004770000023
其中m是1、2或3，n是1、2、3或4，
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物和治疗如肺结核等疾病的微生物感染的方法。
具体实施方式
应理解，本文所用的术语是用于描述特定实施例的目的，且不意图为限制性的。此外，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但现在描述特定的方法、装置和材料。
本发明涉及用于治疗结核病的新的噻唑甲酰胺化合物、其制备及其作为治疗结核病和其他分枝杆菌感染的药物的用途。在某些实施例中，化合物具有以下通式：
Figure BDA0003664004770000031
在本发明的一个实施例中，本发明的化合物可以与其他抗TB剂组合治疗TB。抗TB剂包括(但不限于)利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸酸、利奈唑胺、苏特唑胺(sutezolid)、贝达喹啉、地依麦迪、普雷托麦迪(pretomanid)、莫西沙星和左氧氟沙星。
定义
如本文所用，单独或与其他基团组合的术语“烷基”是指1至20个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基，其在一个实施例中是1至16个碳原子，在另一个实施例中是1至10个碳原子。
单独或与其他基团组合的术语“低级烷基”是指1至9个碳原子的支链或直链烷基基团，在一个实施例中是1至6个碳原子，在另一个实施例中是1至4个碳原子，在进一步实施例中是4至6个碳原子。该术语如以下基团进一步例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O--；以及“烷酰基(alkoyl)”是指烷基-CO--。烷氧基取代基或含烷氧基取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指环烷基-O--。环烷氧基取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。
如本文所用，术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘基，或在一些实施例中是指氟、氯或溴基。
术语“环烷基”是指3至10个碳原子的单价单碳环基团或多碳环基团，在一个实施例中是3至6个碳原子。该术语进一步由如以下的基团例示：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、金刚烷基、茚满基等。在一个实施例中，“环烷基”部分可以任选被一个、两个、三个或四个取代基取代。每个取代基可以独立地是烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、芳基、杂芳基或氧，除非另有明确说明。环烷基部分的实例包括(但不限于)任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基、任选地被取代的环戊烯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的亚环己基、任选地被取代的环庚基等或本文明确例示的环烷基部分。
术语“螺环烷基”是指通过一个共同的碳原子连接的两个非芳香族碳环。除非另有说明，否则单个碳环一般为3-6元环，或连接的环一般为8-11元双环体系。例如，螺-(C8-C11)环烷基基团包括如下基团，例如：螺[2.5]辛烷-6-基、螺[3.5]壬烷-7-基、螺[4.5]癸烷-8-基和螺[5.5]十一烷-3-基。在一个实施例中，螺环烷基基团是螺[2.5]辛烷-6-基。
术语“芳基”是指具有至少一个芳香族环的6至12个碳原子的芳香族单碳环基或多碳环基。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基、1H-茚基等。
如本文所用，“芳烷基”是指被至少一个芳基基团取代的烷基基团。类似地，如本文所用，“杂芳烷基”基团是指被至少一个杂芳基基团取代的烷基基团。
烷基、低级烷基、芳基和螺环烷基基团可以被取代或不被取代。另外，芳烷基和杂芳烷基基团可以被除了芳基或杂芳基基团之外的取代基取代。当被取代时，一般将存在例如1至4个取代基。这些取代基可以任选地与其所连接的烷基、低级碳烷基或芳基形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团，如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团，如醇(例如，羟基、羟基烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、芳基氧基烷基，在其他实施例中，例如甲氧基和乙氧基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)，酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯(例如，烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲(例如，单烷基氨基羰基氨基或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团，如胺(例如，氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团，如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；以及含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂卓基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、吗啉基、硫茚基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基和咔啉基)。
如从本文提供的公开中容易理解的，对落入一类的基团的任何提及可以以相同方式被取代或不被取代。例如，可以以与芳基基团相同的方式取代苯基基团。术语“杂芳基”是指含一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子、剩余环原子为C的具有至少一个芳环的具有5至12个原子的芳香族单环或多环基团。此类基团的实例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、噁唑基、噻唑基等。
上文所描述的杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团，如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团，如醇(例如，羟基、羟基烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳基氧基、烷氧基烷基、芳基氧基烷基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)，酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯(例如，烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲(例如，单烷基氨基羰基氨基或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团，如胺(例如，氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团，如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；以及含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、吗啉基、硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基、苯并噻唑基和咔啉基)。
在某些情况下，术语前面有“(C#-C#)”。从本文提供的公开中容易理解，这定义了与该术语相关的碳原子数。例如，(C1-C6)烷基是指具有1至6个碳原子的支链或直链的单价饱和脂族烃基。从本文提供的公开中容易理解，所有的取代定义同样适用于这些结构。例如，(C1-C6)烷基可以与烷基被取代的相同方式被取代。
本文所公开的任何范围是指该范围内的所有的整数的单位数量都被具体公开为本发明的一部分。因此，例如，1至12个单位是指1、2、3……12个单位都作为本发明的实施例被包括。
如本文所用，耐多药结核病(MDR-TB)是指一种对异烟肼和利福平有耐药性，对其他药物有或没有耐药性的TB形式。如本文所用，准广泛耐药(Pre-XDR-TB)是一种对异烟肼和利福平以及对氟喹诺酮类药物或可注射药物(但非对所有二者)有耐药性的TB形式。如本文所用，广泛耐药结核病(XDR-TB)是指一种对异烟肼、利福平、氟喹诺酮类和至少一种可注射药物(例如，链霉素、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素)有耐药性的TB形式。
本发明的化合物可以有一个或多个不对称碳原子，并且可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物诸如例如外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构的外消旋体或非对映异构的外消旋体的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(利用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明涵盖所有这些形式。
在一个实施例中，本发明还提供了本发明的化合物与至少一种其他治疗剂的组合疗法。该其他药剂可以准备在疗法中同时、单独或相继使用以治疗受试者。
在本发明方法的实践中，有效量的任一本发明化合物或任何本发明化合物的组合经由单独或组合的本领域中已知的任何常见且可接受的方法来施用。因此，化合物或组合物可以例如眼部、口服(例如口腔)、舌下、肠外(例如肌内、静脉内或皮下)、直肠(例如通过栓剂或洗剂)、经皮(例如皮肤电穿孔)或通过吸入(例如通过气溶胶)，以及以固体、液体或气态剂型(包括片剂和悬浮液)施用。施用可以单一单位剂型以连续疗法或以单一剂量任意疗法进行。治疗性组合物还可以结合亲脂性盐(如双羟萘酸)呈油乳液或分散液形式，或呈生物可降解的持续释放组合物形式用于皮下或肌肉内施用。
可用于制备本发明的组合物的药物载剂可以是固体、液体或气体。因此，组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠溶包衣或其他保护制剂(如结合在离子交换树脂上或包装在脂质蛋白囊泡中)、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶等形式载剂可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、生理盐水、葡萄糖水溶液和二醇为代表性液体载剂，尤其(当与血液等渗时)用于可注射溶液。举例来说，用于静脉内施用的调配物包含通过将固体活性成分溶解于水中产生水溶液且致使溶液无菌而制备的活性成分的无菌水溶液合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻谷、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以经受常规药物添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》中描述了合适的药物载体及其配制。在任何情况下，此类组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载剂以便制备恰当剂型用于向接受者恰当施用。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，如施用方式、受试者的年龄和体重、以及待治疗的受试者的病状，且最终将由主治医生或兽医决定。由主治医生或兽医确定的活性化合物的此类量在本文中和权利要求书中被称为“治疗有效量”。举例来说，本发明化合物的剂量通常在每天约1至约1000mg范围内。在一个实施例中，治疗有效量为每天约10mg至约500mg的量。
可以理解的是，本发明的化合物可以在官能团处衍生，以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I和II的母体化合物的生理上可接受的和代谢上不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以从市售的起始物质开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序进行制备。化学品可以购自如以下的公司：Aldrich、ArgonautTechnologies、VWR和Lancaster等。色谱用品和设备可以购自如以下的公司，例如AnaLogix,Inc.,Burlington,Wis.；Biotage AB,Charlottesville,Va.；Analytical Salesand Services,Inc.,Pompton Plains,N.J.；Teledyne Isco,Lincoln,Nebr.；VWRInternational,Bridgeport,N.J.；Varian Inc.,Palo Alto,Calif和Multigram IIMettler Toledo Instrument Newark,Del等。Biotage、ISCO和Analogix柱为标准色谱法中使用的预装填硅胶柱。
在一些实施例中，化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0003664004770000081
Figure BDA0003664004770000091
或其药学上可接受的盐，R1和R2如以下段落中所定义。
在一些实施例中，化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0003664004770000101
或其药学上可接受的盐，R2和R3如以下段落中所定义。
在一些实施例中，R1可以是被环烷基-或环烷基-烷基-基团取代的烷氧基基团，例如但不限于
Figure BDA0003664004770000102
在一些实施例中，化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0003664004770000111
Figure BDA0003664004770000112
或其药学上可接受的盐，R2和R3如以下段落中所定义。
在一个实施例中，所述化合物选自由以下组成的群组：MPL-020、MPL-025、MPL-293、MPL-308、MPL-309、MPL-357、MPL-357A、MPL-358、MPL-359、MPL-369、MPL-371、MPL-373、MPL-393、MPL-394、MPL-395、MPL-395A、MPL-403、MPL-404、MPL-426、MPL-427、MPL-431、MPL-458、MPL-459、MPL-472、MPL-474、MPL-475和MPL-478或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R3NH是
Figure BDA0003664004770000113
m是1-3，n是1-4。在另一实施例中，m是1，n是1。在另一实施例中，m是1，n是2。在另一实施例中，m是1，n是3。在另一实施例中，m是1，n是4。在另一实施例中，m是2，n是1。在另一实施例中，m是2，n是2。在另一实施例中，m是2，n是3。在另一实施例中，m是2，n是4。在另一实施例中，m是3，n是1。在另一实施例中，m是3，n是2。在另一实施例中，m是3，n是3。在另一实施例中，m是3，n是4。在m不等于n的情况下，在胺和所得酰胺中存在立体中心。产物可以是混合物，或者可以拆分为酰胺的单个立体异构体，尽管没有进行绝对的立体化学分配。在此类情况下，没有后缀A或B的数字(MPL-xxx)表示外消旋混合物，而后缀A和B(例如MPL-xxxA和MPL-xxxB)表示拆分的对映异构体，尽管没有给每个对映异构体分配绝对构型。使用配备手性柱的超流体色谱(SFC)可以最有效地实现立体异构体的分离。
本发明的代表性化合物的合成
本发明的化合物可以根据以下显示的通用方法A和B的两个方案来制备：
方案1
Figure BDA0003664004770000121
方案2
Figure BDA0003664004770000122
实例
本公开通过以下实例进一步说明，该实例不应被解释为将本公开的范围或精神限制于本文所述的具体程序。应理解，提供实例以说明某些实施例且并不由此旨在限制本公开的范围。应进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸所属领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改和其等效物。
使用的缩写：ABPR，自动背压调节器；ACN，乙腈；aq.，含水CDI，1,1'-羰基二咪唑；DCM，二氯甲烷；DEA，二乙胺；DMF,二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EtOAc，乙酸乙酯；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；ESI，电喷雾电离；eq，当量；FA，甲酸；HOBt，1-羟基苯腈；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；HPLC，高效液相色谱法；LAH，氢化铝锂；LCMS或LC-MS，液相色谱法-质谱法；min，分钟；m/z，质荷比；nd，无数据；nm，纳米；NMR，核磁共振；1H NMR，质子NMR；Pd(dppf)Cl2,1,1'双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd2(dpa)3，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；prep-HPLC，制备型HPLC；prep-TLC，制备型TLC；psi，磅/平方英寸；sat.，饱和；SFC，超临界流体色谱法；TEA，三乙胺；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱法；ul，微升；umol，微摩尔；XantPhos，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；XPhos，2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯；δ，化学位移，以ppm计。
反应由TLC或LCMS监测，并且化合物由LCMS和/或NMR表征。Shimadzu LC20-MS2010或LC20-MS2020用于LC/MS分析。Varian 400MHz、Varian 500MHz或Bruker 500MHz用于NMR测量。
制备型HPLC纯化的一般条件：仪器：Gilson GX281；流速：25mL/min；检测器：UV220和UV 254
“[水(X)-Y]；B％：J％-K％，Lmin”代表流动相A：X的水溶液；B：Y；梯度J％-K％B，历经L分钟。例如，“[水(0.225％FA)-ACN]；B％：36％-66％，11min”表示流动相A：0.025％甲酸水溶液，B：乙腈；梯度：36％-66％B，历经11分钟。
实例1，MPL-020方案：
Figure BDA0003664004770000131
步骤1，(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000132
在0℃下，向Na(723.15mg,31.46mmol,745.52μL,4eq)在绝对EtOH(46mL)中的搅拌溶液中滴加2-甲基噻唑-5-甲醛(1g,7.86mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(4.06g,31.46mmol,4.41mL,4eq)在EtOH(50mL)中的溶液。反应在0℃下搅拌2小时。TLC显示反应已经完成。将反应混合物倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)中并与用EtOAc(40mL x 3)萃取。有机层用水洗涤一次，并经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/EtOAc＝20/1至3/1)纯化。得到为黄色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(780mg,3.11mmol,39.55％收率，95％纯度)。
步骤2，2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000141
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(780mg,3.27mmol,1eq)在二甲苯(4mL)中的溶液温热至150℃，持续1小时。LCMS(液相色谱法-质谱法)显示检测到所需产物。溶液中形成一定量的沉淀，然后过滤悬浮液，并用石油醚洗涤滤饼以得到黄色固体。得到为黄色固体的化合物2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(550mg,2.49mmol,75.91％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 211.0[M+H]+
步骤3，2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000142
向2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(700mg,3.33mmol,1eq)在EtOH(20mL)中的溶液中加入NaOH(2M,10mL,6.01eq)，将该混合物在70℃搅拌12小时。LCMS显示起始物质被消耗，并检测到所需产物。减压浓缩混合物以得到残余物，然后用水(10mL)稀释，用HCl(2M)酸化至pH＝5。过滤混合物，并且滤饼用10mL x 3的石油醚洗涤，减压干燥以得到为黄色固体的2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(500mg,2.67mmol,80.32％收率，97.447％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 183.0[M+H]+
步骤4，N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000151
步骤4.1向2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(400mg,2.20mmol,1eq)在DMF(8mL)中的溶液中加入CDI(391.58mg,2.41mmol,1.1eq)。然后将所得溶液在30℃下搅拌1小时。
步骤4.2向咪唑-1-基-(2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)甲酮(509mg,2.19mmol,1eq)在DMF(1mL，最后一步反应溶液)中的溶液中滴加于DMF(2mL)中的4,4-二甲基环己胺(278.82mg,2.19mmol,1eq)。所得物质在30℃搅拌30分钟。LCMS显示起始物质已被消耗。混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用LiCl(3％50mL x 2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。
产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝20/1至1/1)纯化。得到为黄色固体的化合物N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(358.8mg,1.22mmol,55.62％收率，99％纯度)
LCMS(ESI)m/z 292.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.81(br s,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.77(br d,J＝7.9Hz,1H),4.00-3.83(m,1H),2.87-2.75(m,3H),1.88(td,J＝3.5,8.6Hz,2H),1.50-1.32(m,6H),0.94(s,6H).
实例2，MPL-021方案：
Figure BDA0003664004770000152
步骤1，4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯的合成
Figure BDA0003664004770000153
向(COCl)2(2.90g,22.85mmol,2mL,38.42eq)在DCM(1mL)中的溶液中加入DMF(2.17mg,29.73μmol,2.29μL,0.05eq)和4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(100mg,594.63μmol,1eq)(用DCM 1mL稀释)。将该混合物在25℃下搅拌1.5小时。LCMS(MeOH 0.5mL)显示起始物质1被消耗，并形成了期望产物。将混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。残余物直接用于下一个步骤而不经任何纯化。得到为白色固体的化合物4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯(100mg,428.68μmol,72.09％收率，80％纯度)。LCMS(ESI)m/z 182.9[M+H]+
步骤2，N-(4,4-二甲基环己基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000161
向4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯(100mg,535.85μmol,1eq)在DCM(4mL)中的溶液中加入TEA(108.45mg,1.07mmol,149.17μL,2eq)和4,4-二甲基环己胺(102.26mg,803.78μmol,1.5eq)。将该混合物在25℃下搅拌4小时。LCMS显示起始物质2被消耗，并形成了期望产物。混合物在减压下直接浓缩已得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EtOAc＝10:1至3:1)纯化。得到为白色固体的化合物N-(4,4-二甲基环己基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(35mg,122.77μmol,22.91％收率，97.3％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 278.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.97(br s,1H),8.67(s,1H),6.75(d,J＝1.8Hz,1H),5.85(br d,J＝7.9Hz,1H),4.07-3.83(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.52-1.21(m,8H),0.95(s,6H).
实例3，MPL-025
2-甲基-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000162
步骤1，2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯的合成
Figure BDA0003664004770000171
向2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(80mg,439.08umol,1eq)在DCM(3mL)中的溶液加入草酰氯(4.35g,34.27mmol,3mL,78.05eq)和DMF(962.82ug,13.17umol,1.01uL,0.03eq)，将混合物在N2下于30℃搅拌12小时。LCMS显示10％的反应物5仍然存在，并检测到一个具有所需MS的主峰。在减压下浓缩混合物，得到残余物。得到为棕色固体的产物2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯(88mg,438.59umol,99.89％收率)，并直接用于下一步骤而不经纯化。
LCMS(ESI)m/z 197.0[M-Cl+OMe]+
步骤2，2-甲基-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000172
向2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯(88mg,438.59μmol,1eq)在DCM(3mL)中的溶液中加入(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(168.05mg,1.10mmol,2.5eq)和TEA(110.95mg,1.10mmol,152.61uL,2.5eq)，将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。TLC和LC-MS显示起始物质1被完全消耗，并检测到一个具有所需MS的主峰。反应混合物用DCM溶剂(40mL)稀释，并用盐水(20mL x 2)洗涤，然后将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩已得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:0至5:1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：28％-58％，11min)纯化。得到为白色固体的产物2-甲基-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(10.1mg,31.45μmol,7.17％收率，98.840％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 318.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.73(br s,1H),6.68(d,J＝1.5Hz,1H),5.79(br d,J＝8.6Hz,1H),4.48(br t,J＝8.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.02(s,1H),1.94-1.85(m,2H),1.69-1.63(m,1H),1.26(s,3H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(s,3H),0.93(d,J＝9.9Hz,1H).
实例4，MPL-026方案：
Figure BDA0003664004770000181
步骤1，4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯的合成
Figure BDA0003664004770000182
向(COCl)2(2.90g,22.85mmol,2mL,38.42eq)在DCM(1mL)中的溶液中加入DMF(2.17mg,29.73μmol,2.29μL,0.05eq)和4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(100mg,594.63μmol,1eq)(用DCM 1mL稀释)。将该混合物在25℃下搅拌1.5小时。
LCMS(MeOH 0.5mL)显示起始物质1被消耗，并形成了期望的产物。混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。残余物直接用于下一步骤而不经任何纯化。得到为白色固体的化合物4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯(100mg,428.68μmol,72.09％收率，80％纯度)。LCMS(ESI)m/z 182.9[M+H]+
步骤2，N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000183
向4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯(100mg,535.85μmol,1eq)在DCM(4mL)中的溶液中加入TEA(108.45mg,1.07mmol,149.17μL,2eq)和(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(123.19mg,803.78μmol,1.5eq)。将该混合物在25℃下搅拌4小时。LCMS显示起始物质2被消耗，并形成了期望的产物。混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EtOAc＝10:1至3:1)纯化。得到为白色固体的化合物N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(55mg,181.27μmol,33.83％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 304.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.81(s,1H),7.16(s,1H),4.61(s,1H),4.53-4.45(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.02-1.95(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.87(br t,J＝5.7Hz,1H),1.72(ddd,J＝2.0,6.7,13.7Hz,1H),1.28(s,3H),1.16-1.10(m,6H).
实例5，MPL-042
N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000191
向2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羰酰氯(88mg,438.59μmol,1eq)在DCM(3mL)中的溶液中加入环辛胺(167.40mg,1.32mmol,3eq)和TEA(133.14mg,1.32mmol,183.14μL,3eq)，将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。TLC和LC-MS显示起始物质1被完全消耗，并检测到一个具有所需MS的主峰。反应混合物用DCM溶剂(40mL)稀释并用盐水(20mL x 2)洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:0至3:1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：43％-65％，11min)纯化。得到为棕色固体的产物N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(10mg,34.02μmol,7.76％收率，99.127％纯度)。LCMS(ESI)m/z 292.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.62(br s,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),5.83(br d,J＝7.3Hz,1H),4.20(br s,1H),2.79(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.75-1.60(m,12H).
实例6，MPL-090方案：
Figure BDA0003664004770000201
步骤1，(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000202
将Na(451.98mg,19.66mmol,465.95μL,5eq)加入到EtOH(20mL)中，将混合物搅拌1小时，直到Na溶化。然后在0℃下加入于EtOH(20mL)中的2-叠氮基乙酸乙酯(2.03g,15.73mmol,2.21mL,4eq)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.5g,3.93mmol,1eq)，将混合物在N2下于0℃搅拌2小时。TLC和LCMS显示反应完成。将该混合物加入饱和NH4Cl(40mL)中，用EtOAc(50mL)萃取，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得到为黄色半油状物的粗产物(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(0.9g，粗制)。LCMS(ESI),m/z 224.8[M-N]+
步骤2，2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000203
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(0.9g,3.78mmol,1eq)在二甲苯(6mL)中的混合物在150℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。
混合物直接转移到硅胶柱(石油：EtOAc＝100:1至3:1)以得到产物。得到为白色固体的2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(180mg,847.55μmol,22.44％收率，99％纯度)。
步骤3，2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000211
向2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(180mg,856.11μmol,1eq)在EtOH(4mL)中的溶液中加入NaOH(2M,9.00mL,21.03eq)，并将混合物在80℃搅拌20小时。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，然后用水(2mL)稀释，用HCl(2M)酸化至pH＝6。将混合物过滤，并且滤饼用10mL H2O洗涤，减压干燥以得到产物。得到为红色固体的粗产物2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(100mg,521.41μmol,60.90％收率，95％纯度)。
步骤4，2-甲基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000212
向2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(40mg,219.54μmol,1eq)在DMF(1mL)中的溶液中加入CDI(53.40mg,329.31μmol,1.5eq)，并将该混合物在30℃搅拌1小时。然后加入(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(50.47mg,329.31μmol,1.5eq)，并将混合物在N2下于30℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。加入EtOAc(5mL)，用LiCl(15％,5mL x 3)洗涤混合物，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCO2H)(柱：Boston Green ODS 150*30 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:38％-68％,10min)纯化以得到产物。得到为白色固体的2-甲基-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(30mg,94.50μmol,43.05％收率,100％纯度)。
LCMS(ESI),m/z 317.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.85(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),4.41-4.28(m,1H),2.68(s,3H),2.42(br dd,J＝10.1,12.2Hz,2H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.81(t,J＝5.0Hz,1H),1.68(ddd,J＝2.1,6.6,13.7Hz,1H),1.24(s,3H),1.21(d,J＝9.5Hz,1H),1.09-1.03(m,6H).
实例7，MPL-091
步骤1，N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000221
向2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(60mg,329.31μmol,1eq)在DMF(1mL)中的溶液中加入CDI(80.10mg,493.96μmol,1.5eq)，并将该混合物在30℃搅拌1小时。然后加入环辛胺(62.85mg,493.96μmol,1.5eq)，将混合物在N2下于30℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将混合物过滤，并且固体用DMF(2mL)洗涤，然后用水(5mL)洗涤。然后减压浓缩以得到为白色固体的N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(60mg,205.89μmol,62.52％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI),m/z 292.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.81(br s,1H),7.94(br d,J＝7.9Hz,1H),7.16(s,1H),4.06-3.94(m,1H),2.67(s,3H),1.84-1.44(m,14H).
实例8，MPL-142
N-环辛基-2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000222
向2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(180mg,172.88μmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(84.10mg,518.64μmol,3eq)。化合物1在文献中已有描述(CAS1379300-94-3)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后加入环辛胺(32.99mg,259.32μmol,1.5eq)，并且在相同温度下将混合物再搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将该混合物滴加到水(10mL)中，并搅拌10分钟，过滤，并减压干燥滤饼以得到粗产物。残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:46％-76％,11min)纯化。得到为白色固体的产物N-环辛基-2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(9.7mg,30.56μmol,17.67％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 318.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-δ6)δ＝12.10(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),3.99(br d,J＝4.4Hz,1H),2.40-2.33(m,1H),1.75-1.47(m,14H),1.16-1.10(m,2H),1.02-0.96(m,2H).
实例9，MPL-144
2-环丙基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000231
向2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(180mg,172.88μmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(84.10mg,518.64μmol,3eq)。将混合物在30℃搅拌0.5小时，然后加入(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(79.49mg,518.64μmol,3eq)，并且混合物在相同温度下再搅拌23.5小时。
LCMS显示反应完成。将该混合物滴加到水(15mL)中并搅拌10分钟，过滤，并减压干燥滤饼以得到粗产物。残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:58％-85％，11min)纯化。得到为白色固体的产物2-环丙基-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(12.2mg,34.56μmol,19.99％收率，97.289％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 344.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-δ6)δ＝12.11(s,1H),7.97(brd,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),4.32(br t,J＝7.7Hz,1H),2.44-2.33(m,3H),2.02(br t,J＝7.2Hz,1H),1.93(br s,1H),1.84-1.77(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.22(s,3H),1.19-1.11(m,3H),1.07-0.98(m,8H).
实例10，MPL-150
2-环丙基-6-甲基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000241
向2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(化合物1,60mg,269.95μmol,1eq)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入CDI(65.66mg,404.93μmol,1.5eq)。化合物1的合成参见实例14。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后加入(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(62.06mg,404.93μmol,1.5eq)，并将混合物在相同温度下搅拌0.5小时。LC-MS显示起始物质1被完全消耗，并检测到一个具有所需MS的主峰。将该混合物滴加到水(50mL)中，并搅拌10分钟，过滤，并减压干燥滤饼以得到粗产物。残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:73％-93％，11min)纯化。得到为白色固体的产物(39.7mg,109.96μmol,40.73％收率，99.020％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 558.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.77(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),4.28(br s,1H),2.47-2.42(m,1H),2.40(s,3H),2.39-2.36(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.81(t,J＝5.2Hz,1H),1.62(ddd,J＝2.3,6.3,13.7Hz,1H),1.22(s,3H),1.17-1.12(m,2H),1.09(s,1H),1.07-1.04(m,6H),1.01-0.96(m,2H).
实例11，MPL-205
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000242
向2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(100mg,548.85μmol,1eq)在DMF(3mL)中的溶液中加入CDI(115.69mg,713.50μmol,1.3eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后加入1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(102.25mg,713.50μmol,1.3eq)。将混合物在25℃下搅拌11.5小时。LCMS显示没有起始物质。将反应滴加到H2O(20mL)中。存在很多沉淀，用过滤器收集。滤饼用EtOAc(30mL)稀释，用无水Na2SO4干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液。粗产物用ACN(2.5mL)在30℃下研磨45分钟，过滤。滤饼被转移到烧瓶底部。
得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(108mg,339.69μmol,61.89％收率，96.712％纯度)。
LCMS(ESI),m/z 308.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.16(br s,1H),7.89(br d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),3.67(br d,J＝7.9Hz,1H),2.69(s,3H),1.96(br d,J＝9.6Hz,2H),1.62-1.50(m,2H),0.76(br d,J＝14.5Hz,2H),0.59(dt,J＝4.5,14.0Hz,2H),0.10-0.01(m,6H).
实例12，MPL-206方案：
Figure BDA0003664004770000251
步骤1，(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000252
将NaH(4.72g,117.96mmol,60％纯度,5eq)在EtOH(90mL)中的溶液冷却至0℃。该混合物在0℃搅拌0.5小时。然后加入2-甲基噻唑-4-甲醛(3g,23.59mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(15.23g,117.96mmol,16.55mL,5eq)。将混合物在0℃搅拌1.5小时。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)和LCMS显示反应已经完成。用HCl(2N)将混合物调至pH＝8。混合物用EtOAc(400mL x 3)萃取。合并有机层，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝1:0至5:1)纯化。得到为白色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(1.10g,4.14mmol,17.56％收率，90％纯度)。
步骤2，2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000261
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(1.10g,4.60mmol,1eq)在二甲苯(11mL)中的溶液加热到150℃，持续1小时。LCMS显示没有起始物质。反应混合物被浸没2小时，然后过滤。滤饼用EtOAc(20mL)溶解。在真空中浓缩混合物。滤液通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:0至3:1)纯化。得到为白色固体的化合物2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(750mg,3.39mmol,73.60％收率，95％纯度)。
步骤3，2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000262
向2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(750mg,3.57mmol,1eq)在EtOH(1mL)中的溶液中加入NaOH(2M,1mL,5.61e-1eq)，将混合物在70℃搅拌12小时。LCMS显示起始物质完全被消耗。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，然后用水(10mL)稀释，用HCl(2M)酸化至pH＝5。将混合物过滤，并将滤饼在减压下干燥以得到产物。得到为棕色固体的产物2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(304mg,1.47mmol,41.16％收率，88％纯度)。
步骤4，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000263
向2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(150mg,823.27μmol,1eq)在DMF(4.5mL)中的溶液中加入CDI(173.54mg,1.07mmol,1.3eq)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。然后加入1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(153.37mg,1.07mmol,1.3eq)。将混合物在10℃搅拌11.5小时。LCMS显示没有起始物质。将反应滴加到H2O(20mL)中。所得的沉淀通过过滤器收集。
滤饼用EtOAc(30mL)稀释，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:46％-76％,11min)纯化。然后用ACN(5mL)和H2O(20mL)稀释残余物，然后冻干。得到为棕色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(61mg,189.79μmol,23.05％收率，95.667％纯度)。该物质通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:42％-72％,10min)纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(35mg,113.83μmol,57.38％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI),m/z 308.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.85(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),3.66(br d,J＝7.8Hz,1H),2.66(s,3H),1.97(br d,J＝11.3Hz,2H),1.63-1.49(m,2H),0.76(br d,J＝14.1Hz,2H),0.65-0.54(m,2H),0.08(s,3H),0.03(s,3H).
实例13，MPL-224
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000271
向2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(110mg,603.73μmol,1eq)和CDI(127.26mg,784.85μmol,1.3eq)在DMF(2mL)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。加入(1R,2R,3S,5R)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(132.85mg,784.85μmol,1.3eq)。将反应在30℃下搅拌11.5小时。LC-MS显示大部分的起始物质被消耗。将反应混合物加入水(20mL)中。然后过滤，并且滤饼用10mL水洗涤，并在真空中干燥以得到产物。残余物在ACN(5mL)和H2O(20mL)中稀释，然后冻干。得到为白色固体的产物N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(19.5mg,58.48μmol,9.69％收率)。
LCMS(ESI)m/z 316.2[M-OH-]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.29(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(s,1H),4.56-4.43(m,2H),2.71(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.11(brs,1H),1.89(br d,J＝6.3Hz,2H),1.63-1.56(m,2H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),1.06(s,3H).
实例14，MPL-228
方案：
Figure BDA0003664004770000281
步骤1，2-环丙基噻唑的合成
Figure BDA0003664004770000282
向2-溴噻唑(20g,121.93mmol,10.99mL,1eq)和环丙基硼酸(20.95g,243.87mmol,2eq)在THF(250mL)中的溶液中加入K3PO4(77.65g,365.80mmol,3eq)、Xantphos(7.06g,12.19mmol,0.1eq)和Pd(OAc)2(2.74g,12.19mmol,0.1eq)。将混合物在N2下于80℃搅拌36小时。TLC显示起始物质1被完全消耗，并形成一个新的斑点。将混合物过滤并在减压(10托，100℃)下蒸馏以得到粗产物。得到为无色固体的产物2-环丙基噻唑(9.3g,40.11mmol,32.90％收率，54％纯度)。
步骤2，2-环丙基噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000283
在N2下于-78℃向2-环丙基噻唑(8g,34.51mmol,1eq)在THF(80mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,24.85mL,1.8eq)。将混合物搅拌0.5小时，然后滴加DMF(12.61g,172.54mmol,13.28mL,5eq)，并将混合物搅拌1小时，TLC显示反应物3完全消耗。加入NH4Cl(50mL)淬灭混合物，用EtOAc(200mL x 2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝1:0至3:1)纯化。得到为黄色固体的产物2-环丙基噻唑-5-甲醛(3.2g,18.80mmol,54.48％收率，90％纯度)。
步骤3，(Z)-2-叠氮基-3-(2-环丙基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000291
在EtOH(20mL)中加入NaH(2.87g,71.80mmol,60％纯度,5eq)，将混合物在-10℃下搅拌0.1小时，然后在-10℃下滴加2-环丙基噻唑-5-甲醛(2.2g,14.36mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(5.56g,43.08mmol,6.05mL,3eq)在EtOH(10mL)中的混合物，将混合物在相同温度下搅拌2.9小时，TLC显示起始物质4被完全消耗。加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)在0℃下淬灭反应混合物，然后用EtOAc(150mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝1:0至1:1)纯化。得到为黄色固体的产物(Z)-2-叠氮基-3-(2-环丙基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1.6g,5.45mmol,37.94％收率，90％纯度)。
步骤4，2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000292
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-环丙基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(2.5g,9.46mmol,1eq)在二甲苯(25mL)中的溶液在150℃搅拌1小时。TLC显示反应物6被完全消耗。冷却到0℃后，分离出固体，并将混合物过滤。得到为棕色固体的产物2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(2g,8.46mmol,89.48％收率，100％纯度)。
步骤5，6-溴-2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000301
在0℃向2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(1.4g,5.92mmol,1eq)在DCM(20mL)中的溶液中按份加入NBS(1.16g,6.52mmol,1.1eq)，将混合物在0℃搅拌1小时。LCMS显示反应物7被完全消耗。
混合物通过加水(0.5mL)淬灭，然后用DCM(30mL)稀释，用Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗产物。残余物通过快速硅胶色谱法(EtOAc/石油醚梯度＝1:0至3:1)纯化。得到为白色固体的产物6-溴-2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(1.7g,4.85mmol,81.93％收率，90％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 314.9[M+H]+
步骤6，2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000302
向6-溴-2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(1.2g,2.74mmol,1eq)、甲基硼酸(1.64g,27.41mmol,10eq)和K3PO4(1.75g,8.22mmol,3eq)和XPhos(130.68mg,274.12μmol,0.1eq)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(251.02mg,274.12μmol,0.1eq)，将混合物在N2下于110℃搅拌12小时。LCMS显示反应物8被完全消耗。混合物用EtOAc(20mL)稀释，过滤并减压浓缩滤液。残余物通过快速硅胶色谱法(EtOAc/石油醚梯度＝1:0至3:1)纯化。得到为白色固体的产物2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(840mg,2.68mmol,97.93％收率，80％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 251.0[M+H]+
步骤7，2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000311
向2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(840mg,3.36mmol,1eq)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(4M,5mL,5.96eq)，将该混合物在75℃搅拌12小时。LCMS显示反应物9被完全消耗，并检测到所需的MS。将混合物减压浓缩以除去EtOH，用HCl(6M)酸化至pH＝4，过滤，并减压干燥滤饼。得到为棕色固体的产物2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(550mg,2.10mmol,62.68％收率，85％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 223.0[M+H]+
步骤8，2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000312
向2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(300mg,1.35mmol,1eq)在DMF(3mL)中的溶液中加入CDI(328.29mg,2.02mmol,1.5eq)，将该混合物在30℃搅拌0.5小时，然后加入1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(290.13mg,2.02mmol,1.5eq)，并在相同条件下将混合物再搅拌0.5小时。LC-MS显示反应被完全消耗。混合物用DMF(1.5mL)稀释，然后通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:65％-95％,10min)纯化，并于100℃在1atm下用EtOAc(10mL)重结晶。得到为白色固体的产物2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(111.8mg,321.51μmol,23.82％收率，99.946％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 348.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.77(s,1H),7.26(brd,J＝7.8Hz,1H),3.66(br d,J＝8.2Hz,1H),2.40-2.31(m,4H),1.98(br d,J＝10.2Hz,2H),1.62-1.48(m,2H),1.19-1.11(m,2H),1.02-0.95(m,2H),0.76(br d,J＝14.1Hz,2H),0.63-0.52(m,2H),0.07(s,3H),0.03(s,3H).
实例15，MPL-240
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000321
向2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(1g,4.80mmol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(1.12g,6.24mmol,1.3eq,HCl盐)在DMF(10mL)中的溶液中加入HOBt(1.30g,9.60mmol,2eq)和EDCI(1.84g,9.60mmol,2eq)在DMF(10mL)的溶液。然后将TEA(1.94g,19.21mmol,2.67mL,4eq)加入该混合物中。该混合物在20℃下搅拌2小时。LC-MS显示大部分起始物质被消耗，检测到所需质量。将反应混合物混入NaHCO3(饱和，300mL)中。
过滤，滤饼用水(50mL x 2)洗涤。粗品通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003664004770000323
20g
Figure BDA0003664004770000324
Silica Flash Column,洗脱剂：0～30％EtOAc/石油醚梯度，35mL/min)纯化。得到为浅黄色固体的化合物2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(1.02g,3.06mmol,63.82％收率，100％纯度)。
MS(ESI)m/z 334.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.08(s,1H)7.82(d,J＝7.83Hz,1H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)3.58-3.71(m,1H)2.29-2.39(m,1H)1.95(br d,J＝10.56Hz,2H)1.46-1.62(m,2H)1.09-1.16(m,2H)0.95-1.01(m,2H)0.74(br d,J＝14.48Hz,2H)0.57(td,J＝14.09,4.70Hz,2H)0.06(s,3H)0.01(s,3H).
实例16，MPL-291
N-环辛基-2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000322
向2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(100mg,449.92umol,1eq)和环辛胺(57.24mg,449.92umol,1eq)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(182.38mg,1.35mmol,3eq)和EDCI(258.75mg,1.35mmol,3eq)，然后加入TEA(273.16mg,2.70mmol,375.74uL,6eq)。该混合物在30℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需的化合物。反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并的有机层用5％的LiCl水溶液(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN,梯度：46％-76％B，经10min)纯化。得到为白色固体的化合物N-环辛基-2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(39.8mg,120.07umol,26.69％收率)。
LCMS(ESI)m/z:332.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.10(td,J＝4.5,8.7Hz,1H),2.45(s,3H),2.37-2.29(m,1H),1.88(br d,J＝11.0Hz,2H),1.73(br dd,J＝6.1,14.7Hz,4H),1.61(br s,8H),1.21-1.14(m,2H),1.11-1.03(m,2H).
实例17，MPL-293
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000331
向2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(25mg,112.48umol,1.2eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-胺(19.48mg,93.73umol,1eq,HCl盐)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入EDCI(35.94mg,187.47umol,2eq)和HOBt(25.33mg,187.47umol,2eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(37.94mg,374.93umol,52.19uL,4eq)。将该混合物在20℃搅拌2小时。LCMS显示反应物1被完全消耗，并检测到所需质量。混合物用MeOH(2mL)稀释并过滤以除去不溶物。滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水，B：CH3CN，梯度：70％-100％B，经11min)纯化。得到为浅棕色固体的化合物2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(16mg,42.60umol,45.45％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 376.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.80(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),3.92(br s,1H),2.38(s,3H),2.37-2.33(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.72-1.50(m,6H),1.48-1.36(m,1H),1.18-1.11(m,2H),1.01-0.93(m,2H),0.81-0.63(m,3H),0.59-0.45(m,1H),0.01(d,J＝8.5Hz,6H).
实例18，MPL-297
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000341
向2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(30mg,144.07umol,1eq)、1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(23.88mg,144.07umol,1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(58.40mg,432.20umol,3eq)和EDCI(82.85mg,432.20umol,3eq)，随后加入TEA(87.47mg,864.40umol,120.31uL,6eq)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到所需的化合物。将反应混合物过滤，并且滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：49％-79％B，经11min)纯化。
得到为白色固体的化合物2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(24mg,72.11umol,50.06％收率，96％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:320.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝6.98(s,1H),4.13-4.02(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.26-1.14(m,3H),1.11-1.04(m,2H),0.87(dd,J＝6.1,14.7Hz,1H),0.67-0.56(m,2H),0.19(s,6H).
实例19，MPL-304
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000342
向2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(30mg,144.07umol,1eq)、1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(29.94mg,144.07umol,1eq,HCl盐)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入HOBt(58.40mg,432.20umol,3eq)和EDCI(82.85mg,432.20umol,3eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(87.47mg,864.40umol,120.31uL,6eq)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到所需的化合物。过滤反应混合物。滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18 150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：50％-80％B，经11min)纯化。来自制备型HPLC纯化的产物通过SFC(Waters Prep SFC 80Q；柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相：A:0.1％NH3H2O/EtOH,B:CO2；梯度：60％B,等度；流速：60mL/min)进一步纯化。得到为白色固体的2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(11mg,30.34umol,36.57％收率，99.739％纯度)。
LCMS m/z:362.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝6.97(s,1H),4.20-4.13(m,1H),2.37-2.28(m,1H),1.85-1.73(m,4H),1.71(br t,J＝5.3Hz,4H),1.21-1.15(m,2H),1.11-1.06(m,2H),0.86-0.76(m,4H),0.05(s,3H),0.03(s,3H).
实例20，MPL-308
方案：
Figure BDA0003664004770000351
步骤1，2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000352
向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(7.7g,32.62mmol,1eq)、苯基硼酸(19.88g,163.08mmol,5eq)、K3PO4(10.38g,48.92mmol,1.5eq)和Xantphos(3.77g,6.52mmol,0.2eq)的混合物中加入THF(100mL)。用N2吹扫混合物，然后加入Pd(OAc)2(732.24mg,3.26mmol,0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌24小时。TLC显示两个新的斑点。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(10mL x 2)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-1％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯(4.78g,19.47mmol,59.68％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤2，(2-苯基噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000361
将LAH(1g,26.35mmol,1.12eq)加入到THF(10mL)中。然后在0℃搅拌下加入2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯(5.5g,23.58mmol,1eq)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在0-25℃搅拌30分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)显示一个具有较高极性的斑点。用水(1mL)、NaOH(15％，于水中，1mL)和水(3mL)淬灭反应混合物。然后过滤该混合物。
滤饼用EtOAc(10mL x 5)洗涤。合并后的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到为黄色油状物的化合物(2-苯基噻唑-5-基)甲醇(4.5g,21.18mmol,89.82％收率，90％纯度)，将其用于下一步骤而不经纯化。记录1H NMR。
步骤3，2-苯基噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000362
向(2-苯基噻唑-5-基)甲醇(4.5g,23.53mmol,1eq)在DCM(50mL)中的溶液中加入MnO2(20.46g,235.30mmol,10eq)。该混合物在25℃搅拌5小时。TLC(石油醚：EtOAc＝10:1)显示起始物质被完全消耗。然后将该混合物过滤。滤饼用EtOAc(20mL x 3)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。
得到为黄色固体的化合物2-苯基噻唑-5-甲醛(3.48g,16.57mmol,70.42％收率，90％纯度)。记录1H NMR。粗制品无需另外纯化即可用于下一步骤。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-(2-苯基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000371
将NaH(528.40mg,13.21mmol,60％纯度,5eq)分批加入EtOH(5mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明的溶液，然后冷却到-10℃。滴加2-苯基噻唑-5-甲醛(500mg,2.64mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(1.71g,13.21mmol,1.85mL,5eq)在EtOH(2mL)中的溶液。将混合物在-10℃～0℃搅拌2小时。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)显示起始物质被完全消耗。用HCl(3M，于水中，约5eq)淬灭反应，直到pH变成6，然后减压浓缩，直到剩下原体积的1/5，然后用EtOAc(100mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-(2-苯基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(220mg,586.01umol,22.18％收率，80％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 301.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤5，2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000372
将于二甲苯(2mL)中的(Z)-2-叠氮基-3-(2-苯基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(220mg,732.52umol,1eq)于150℃搅拌20分钟。LCMS显示检测到所需的产物。将混合物冷却到室温并且过滤。滤饼用石油醚和EtOAc的混合溶剂(10:1，5mL x 4)洗涤并收集。得到为白色固体的化合物2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(99.6mg,329.17umol,44.94％收率，90％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 273.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤6，2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000381
向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(99.6mg,365.74umol,1eq)在EtOH(1mL)中的溶液中加入NaOH(4M，于水中,1mL,10.94eq)。将混合物在25℃搅拌12小时，然后在50℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需的产物。将反应混合物在减压下浓缩以除去EtOH，然后用HCl(6M，于水中)调节到pH3，并过滤。滤饼用水(2mL x 3)洗涤，然后用水(5mL)和CH3CN(5mL)的混合溶剂稀释并冻干。得到为棕色固体的化合物2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(68mg,278.38umol,76.11％收率)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z 245.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.72(br s,1H),7.96(dd,J＝1.4,8.0Hz,2H),7.55-7.49(m,3H),7.10(s,1H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003664004770000382
在25℃下向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(68mg,278.38umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(55.05mg,306.22umol,1.1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(112.84mg,835.14umol,3eq)和EDCI(160.10mg,835.14umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(140.85mg,1.39mmol,193.74uL,5eq)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需的产物。将混合物倒入NaHCO3溶液(饱和NaHCO3：H2O＝2:1，10mL)。沉淀形成。将该混合物在25℃搅拌10分钟，然后过滤。滤饼用水(5mL x 3)洗涤并收集。在25℃下用CH3CN(5mL)研磨粗产物20分钟。通过过滤收集固体。得到为棕色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(31.1mg,84.16umol,30.23％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 370.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.99-7.76(m,3H),7.53-7.39(m,3H),6.99(br s,1H),3.73-3.63(m,1H),1.97(br d,J＝8.9Hz,2H),1.63-1.54(m,2H),0.76(br d,J＝14.5Hz,2H),0.60(dt,J＝4.7,13.9Hz,2H),0.08(s,3H),0.03(s,3H).
实例21，MPL-309
方案：
Figure BDA0003664004770000391
步骤1，2-甲氧基噻唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003664004770000392
将2-氯噻唑-5-甲酸乙酯(15g,78.27mmol,1eq)和NaOMe(70.48g,391.37mmol,30％，于MeOH中,5eq)在MeOH(100mL)中的溶液于25℃搅拌30分钟。TLC显示起始物质完全消耗。该反应用HCl水溶液(1M，400mL)淬灭。混合物用水(300mL)稀释，然后用EtOAc(200mL x4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并在真空中浓缩。得到为黄色固体的化合物2-甲氧基噻唑-5-甲酸甲酯(13g,60.05mmol,76.72％收率，80％纯度)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。记录1H NMR。
步骤2，(2-甲氧基噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000393
向2-甲氧基噻唑-5-甲酸甲酯(13g,75.06mmol,1eq)在干燥的THF(100mL)中的冰冷溶液中分批加入LiAlH4(4.30g,113.31mmol,1.51eq)。将该混合物在0-20℃搅拌30分钟。LCMS显示反应物3被完全消耗，并检测到所需化合物。用水(4.3mL)、NaOH(15％,4.3mL)和水(12.9mL)淬灭反应。然后将混合物过滤。滤饼用EtOAc(100mL x 5)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到为黄色固体的化合物(2-甲氧基噻唑-5-基)甲醇(10g,58.55mmol,78.00％收率，85％纯度)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z 146.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤3，2-甲氧基噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000401
向(2-甲氧基噻唑-5-基)甲醇(20g,137.76mmol,1eq)在DCM(200mL)中的溶液中加入MnO2(119.77g,1.38mol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示所需质量。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(100mL x 5)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2,0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物2-甲氧基噻唑-5-甲醛(15.33g,96.37mmol,69.96％收率，90％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 144.3[M+H]+；记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲氧基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000402
将NaH(12.99g,324.80mmol,60％纯度,5eq)分批加入EtOH(150mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明的溶液，然后冷却到-10℃。然后滴加2-甲氧基噻唑-5-甲醛(9.3g,64.96mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(41.94g,324.80mmol,45.58mL,5eq)在EtOH(50mL)中的溶液。将反应混合物在-10℃～0℃搅拌2小时。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)显示反应物5被完全消耗。用HCl(3M，于水中，约5eq)淬灭反应，直到pH变为6，减压浓缩直至剩余原体积的1/5，然后用EtOAc(200mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2,0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲氧基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(10g,31.46mmol,48.43％收率，80％纯度)。记录1H NMR。
步骤5，2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000411
将在二甲苯(20mL)中的(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲氧基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(10g,39.33mmol,1eq)于150℃搅拌20分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)显示反应物7被完全消耗。将混合物过滤。滤饼用石油醚(20mL x 3)洗涤。收集的滤饼通过柱色谱法(SiO2,0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(3.34g,14.01mmol,35.62％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤6，2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000412
向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(6.77g,29.92mmol,1eq)在THF(30mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(7.53g,179.53mmol,6eq)在H2O(30mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以除去THF，然后用HCl(6M，在水中)调节到pH 2，然后过滤并减压浓缩以得到为棕色固体的2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(2.3g,10.44mmol,34.90％收率，90％纯度)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z 199.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.39(br s,2H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),4.09(s,3H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000413
向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(1.9g,9.59mmol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(2.07g,11.50mmol,1.2eq,HCl盐)在DMF(15mL)中的溶液中加入HOBt(3.89g,28.76mmol,3eq)和EDCI(5.51g,28.76mmol,3eq)在DMF(15mL)中的溶液，然后加入TEA(4.85g,47.93mmol,6.67mL,5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。反应混合物在25℃下用NaHCO3溶液(饱和NaHCO3：H2O＝2:1，100mL)淬灭，然后过滤。收集滤饼并减压干燥。残余物通过柱色谱法(SiO2,0-33％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。分离出的产物在25℃下用MTBE 50mL研磨30分钟。通过过滤收集固体。得到为黄色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(2.19g,6.48mmol,61.44％收率，95.7％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 324.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.48(br s,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.71(br d,J＝8.2Hz,1H),3.94-3.80(m,1H),2.23-2.09(m,2H),1.60-1.45(m,2H),0.85-0.61(m,4H),0.06(d,J＝13.7Hz,6H).
实例22，MPL-357、MPL-357A和MPL-357B
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺、(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺和(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000421
化合物1(990mg,3.65mmol,90％纯度)由2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(5g,21.18mmol)使用与对实例20中化合物9的合成所述相同的程序制备。
向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(495mg,2.03mmol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(471.25mg,2.43mmol,1.2eq,HCl盐)在DMF(3mL)中的溶液中加入HOBt(821.46mg,6.08mmol,3eq)和EDCI(1.17g,6.08mmol,3eq)在DMF(2mL)中的溶液，然后加入TEA(1.03g,10.13mmol,1.41mL,5eq)。将该混合物在25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。反应混合物在25℃下用NaHCO3水溶液(饱和NaHCO3：H2O＝1:2，100mL)淬灭，并过滤。收集滤饼并减压干燥，然后通过柱色谱法(SiO2,0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(595mg,1.55mmol,76.55％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 384.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.42(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.59-7.38(m,3H),7.16(d,J＝1.7Hz,1H),3.87(br d,J＝8.4Hz,1H),2.08-1.32(m,6H),0.92-0.48(m,4H),0.04(d,J＝8.5Hz,6H).
MPL-357(130mg,338.91umol)由SFC(Waters Prep SFC 80Q,DAICEL CHIRALCELOJ-H(250mm*30mm,5um)；流动相：A:0.1％NH3H2O/MeOH,B:CO2；梯度：40％B等度；流速：70mL/min)分离以得到两个锋(两个对映异构体)(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺和(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺。
锋1(MPL-357A):41.3mg,107.67umol,31.77％收率，100％纯度,白色固体
LCMS(ESI)m/z 384.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.40(br s,1H),8.11-7.85(m,3H),7.55-7.44(m,2H),7.16(s,1H),3.88(br s,1H),1.93-1.45(m,6H),0.83-0.53(m,4H),0.04(d,J＝6.7Hz,6H).
锋2(MPL-357B):44.3mg,115.49umol,34.08％收率，100％纯度,白色固体
LCMS(ESI)m/z 384.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.40(br s,1H),8.08-7.88(m,3H),7.53-7.44(m,2H),7.16(s,1H),3.88(br s,1H),1.91-1.48(m,6H),0.82-0.57(m,4H),0.04(d,J＝7.0Hz,6H).
MPL-357A和MPL-357B也由分析型SFC分析。
条件：
仪器：具有DAD检测器的Agilent 1260
柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm 5um粒度
流动相：A:CO2,B:0.05％DEA/MeOH
梯度：40％B,等度
流速：2.5mL/min
柱温：35℃
ABPR：100巴
MPL-357A：保留时间6.09min；100％ee；MPL-357B:7.56min；97.8％ee
实例23，MPL-358
2-苯基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000441
在25℃下向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(495mg,2.03mmol,1eq)和5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(458.75mg,2.23mmol,1.1eq,HCl盐)在DMF(3mL)中的溶液中加入HOBt(821.46mg,6.08mmol,3eq)和EDCI(1.17g,6.08mmol,3eq)在DMF(2mL)中的溶液，随后加入TEA(1.03g,10.13mmol,1.41mL,5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。反应混合物通过NaHCO3水溶液(饱和NaHCO3:H2O＝1:2，100mL，25℃)淬灭，并过滤。滤饼在减压下干燥，然后通过柱色谱法(SiO2,0-33％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-苯基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(623.8mg,1.58mmol,77.81％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 396.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.89(m,2H),7.60-7.40(m,3H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),3.82-3.68(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.69-1.45(m,6H),0.89-0.43(m,8H).
实例24，MPL-359
2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000442
在25℃下向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(20mg,81.88umol,1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(21.60mg,98.25umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(33.19mg,245.63umol,3eq)和EDCI(47.09mg,245.63umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，随后加入TEA(41.43mg,409.39umol,56.98uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：75％-100％B，经11min)纯化。得到为黄色固体的化合物2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(5.3mg,12.94umol,15.80％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 410.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.42(s,1H),8.05-7.88(m,3H),7.55-7.42(m,3H),7.14(s,1H),3.82-3.61(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.69-1.49(m,6H),1.39(br s,2H),0.94-0.82(m,2H),0.75-0.65(m,2H),0.65-0.53(m,4H).
实例25，MPL-364
方案：
Figure BDA0003664004770000451
步骤1，2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000452
向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(1g,4.24mmol,1eq)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(3.12g,8.47mmol,2eq)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(250.04mg,216.38umol,5.11e-2eq)和CuI(80.67mg,423.57umol,0.1eq)。将该混合物在N2气氛下于120℃搅拌12小时。TLC显示一个具有较高极性的主要新的斑点。反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc150mL(50mL x 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为无色油状物的化合物2-(2-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.8g,3.24mmol,76.59％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤2，[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000461
向2-(2-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.8g,3.41mmol,1eq)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(194.41mg,5.12mmol,1.5eq)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需质量。用0.2mL的H2O、0.2mL的NaOH(3M，于水中)和0.6mL的H2O淬灭反应，然后过滤。滤液在减压下浓缩以得到为红色固体的[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇(370mg,粗制)。将该粗产物用于下一步骤而不经纯化。
LCMS(ESI)m/z:193.1[M+H]+
步骤3，2-(2-吡啶基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000462
向[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇(370mg,1.92mmol,1eq)在DCM(20mL)中的溶液中加入MnO2(2.51g,28.87mmol,15eq)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需质量。过滤反应混合物并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(2-吡啶基)噻唑-5-甲醛(200mg,1.05mmol,54.63％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 191.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000471
在0℃下向EtOH溶液(5mL)中加入NaH(210.26mg,5.26mmol,60％纯度,5eq)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。然后加入2-(2-吡啶基)噻唑-5-甲醛(200mg,1.05mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(678.77mg,5.26mmol,737.79uL,5eq)在EtOH(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。TLC显示一个极性较低的主要新的斑点。在0℃下用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应混合物，然后用石油醚(20mL x 2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为无色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(300mg,945.83umol,89.96％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 302.1[M+H]+
步骤5，2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000472
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(300mg,995.61umol,1eq)在二甲苯(6mL)中的混合物用N2脱气并吹扫3次，然后在N2气氛下于150℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到25℃，然后过滤收集固体。得到为黄色固体的化合物2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(150mg,521.39umol,52.37％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤6，2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000473
向2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(150mg,548.83umol,1eq)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH(4M，于水中,1.00mL,7.29eq)。将该混合物在80℃下搅拌16小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除溶剂。残余物用H2O(10mL)稀释，并用6M HCl/水酸化至pH 3，然后用EtOAc(30mL x 4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到为黄色油状物的2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg，粗制)。
粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z:246.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(t,J＝8.5Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.13(s,1H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000481
向2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50.00mg,203.87umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(47.41mg,244.64umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(5mL)中的溶液中加入HOBt(82.64mg,611.61umol,3eq)、EDCI(117.25mg,611.61umol,3eq)和TEA(123.78mg,1.22mmol,170.25uL,6eq)。将该混合物在25℃搅拌16小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除溶剂。残余物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(30mL x 2)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(30mL x 2)和5％LiCl/水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-40％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(28.6mg,70.74umol,34.70％收率，95.12％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:385.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.56(d,J＝4.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.41(dd,J＝5.5,7.0Hz,1H),7.11(s,1H),3.95(br s,1H),2.10-1.90(m,3H),1.82-1.69(m,1H),1.65-1.50(m,2H),0.89-0.79(m,2H),0.78-0.64(m,2H),0.06(d,J＝7.0Hz,6H).
实例26，MPL-365
方案：
Figure BDA0003664004770000491
步骤1，2-(3-吡啶基)噻唑-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003664004770000492
在N2下向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2g,8.47mmol,1eq)、3-吡啶基硼酸(1.25g,10.17mmol,1.2eq)和Cs2CO3(5.52g,16.94mmol,2eq)在H2O(0.2mL)和二噁烷(20mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(619.87mg,847.15umol,0.1eq)。将混合物加热到110℃，持续12小时。LCMS指示检测到所需质量。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并过滤以除去不溶性固体。在真空中浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(SiO2,0-30％EtOAc/石油醚)纯化。得到为棕色固体的化合物2-(3-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(931mg,3.97mmol,46.91％收率)。
LCMS(ESI)m/z:235.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤2，[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000493
向2-(3-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(931mg,3.97mmol,1eq)在干燥THF(5mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(226.24mg,5.96mmol,1.5eq)。将该混合物在0-20℃搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)显示起始物质完全消耗，并形成两个新的斑点。用水(0.2mL)、NaOH(15％,0.2mL)和水(0.6mL)淬灭该反应，并过滤。滤饼用二氯甲烷(30mL x 10)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2,0-100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇(293mg,1.45mmol,36.44％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤3，2-(3-吡啶基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000501
向[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇(293mg,1.52mmol,1eq)在DCM(20mL)中的溶液中加入MnO2(1.33g,15.24mmol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示反应物被完全消耗并形成一个新的斑点。将混合物过滤。滤液在减压下浓缩以得到为黄色固体的2-(3-吡啶基)噻唑-5-甲醛(231mg,1.15mmol,75.69％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000502
将NaH(145.71mg,3.64mmol,60％纯度,3eq)分批加入EtOH(7mL)中。将混合物在20℃下搅拌，直到形成透明的溶液，然后冷却到-10℃。滴加2-(3-吡啶基)噻唑-5-甲醛(231mg,1.21mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(470.39mg,3.64mmol,511.29uL,3eq)在EtOH(8mL)和THF(4mL)中的溶液。将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)显示醛被完全消耗并形成许多新的斑点。用HCl(1M，于水中)淬灭反应，直到pH变为6，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-40％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(100mg,331.87umol,27.33％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:302.1[M+H]+
步骤5，2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000511
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(3-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(100mg,331.87umol,1eq)在二甲苯(5mL)中的溶液在150℃搅拌10分钟。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除溶剂。
得到为黄色固体的2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(65mg,190.26umol,57.33％收率，80％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:274.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤6，2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000512
向2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(60mg,219.53umol,1eq)在THF(1.5mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(55.27mg,1.32mmol,6eq)在H2O(1.5mL)中的溶液。将该混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到所需化合物。反应混合物在减压下浓缩以除去THF，然后用HCl(1N，于水中)酸化至pH 6-7，并冻干。残余物用二氯甲烷和甲醇混合溶液(10:1，5mL)稀释并过滤。滤液在减压下浓缩以得到为黄色固体的2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(53mg,粗制,HCl盐)。
LCMS(ESI)m/z:246.0[M+H]+
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000521
向2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(35mg,142.71umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(33.19mg,171.25umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入EDCI(82.07mg,428.12umol,3eq)和HOBt(57.85mg,428.12umol,3eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(86.64mg,856.25umol,119.18uL,6eq)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物过滤以得到滤液，滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：A:0.05％HCl/水,B:CH3CN,梯度：50％-70％B，经9min)纯化。得到为黄色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(12.5mg,32.50umol,22.78％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:385.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55(br s,1H),9.15(br s,1H),8.67(br s,1H),8.35(br s,1H),8.11(br s,1H),7.61(br s,1H),7.20(s,1H),3.87(br s,1H),1.97-1.80(m,3H),1.74-1.61(m,1H),1.57-1.44(m,2H),0.83-0.69(m,2H),0.67-0.57(m,2H),0.04(d,J＝6.8Hz,6H).
实例27，MPL-369
Figure BDA0003664004770000522
在25℃下向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(53mg,216.97umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(45.09mg,216.97umol,1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(87.95mg,650.92umol,3eq)和EDCI(124.78mg,650.92umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(109.78mg,1.08mmol,151.00uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN,梯度：70％-100％B，经11min)纯化。制备型HPLC的残余物通过SFC(Berger MG II；柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A:0.1％NH3H2O/EtOH；B:CO2；30％B等度，流速：60mL/min)进一步纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(24.5mg,59.15umol,27.26％收率，96％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 398.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ＝9.56(br s,1H),7.97(dd,J＝1.4,8.0Hz,2H),7.51-7.39(m,3H),6.72(d,J＝1.8Hz,1H),5.84(br d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.05(m,1H),1.89-1.61(m,8H),0.87-0.73(m,4H),0.11--0.01(m,6H).
实例28，MPL-370
方案：
Figure BDA0003664004770000531
步骤1，2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000532
向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2g,8.47mmol,1eq)、4-吡啶基硼酸(1.56g,12.71mmol,1.5eq)、Cs2CO3(5.52g,16.94mmol,2eq)的混合物中加入二噁烷(50mL)和H2O(0.5mL)。用N2吹扫混合物，然后加入Pd(dppf)Cl2(619.86mg,847.15umol,0.1eq)。将该混合物在110℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(50mL x 2)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黑色固体的化合物2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.42g,5.77mmol,68.07％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 235.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤2，[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000541
向2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.42g,6.06mmol,1eq)在干燥的THF(30mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(350mg,9.22mmol,1.52eq)。将该混合物在0-20℃搅拌1小时。TLC显示反应物3被完全消耗。用水(0.35mL)、NaOH(15％,0.35mL)和水(1.05mL)淬灭反应，然后过滤。滤饼用EtOAc(50mL x 3)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到为黄色固体的化合物[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇(730mg,3.04mmol,50.12％收率，80％纯度)。记录1H NMR。粗产物无需进一步纯化直接即下一步骤。
步骤3，2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000542
向[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇(730mg,3.80mmol,1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入MnO2(3.30g,37.97mmol,10eq)。将该混合物在25℃搅拌2小时。TLC显示形成一个主要的新斑点。然后过滤该混合物。滤饼用EtOAc(20mL x 5)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲醛(294mg,1.39mmol,36.63％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000551
将NaH(185.45mg,4.64mmol,60％纯度,3eq)分批加入EtOH(2mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。然后将2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲醛(294mg,1.55mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(598.68mg,4.64mmol,650.74uL,3eq)在EtOH(2mL)中的溶液滴加到该混合物中。将混合物在-10℃-0℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。反应用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(100mg,232.31umol,15.03％收率，70％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 273.9[M+H]+
步骤5，2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000552
在150℃在二甲苯(3mL)中将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-吡啶基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(100mg,331.87umol,1eq)搅拌10分钟。LC-MS显示检测到产物。混合物通过柱色谱法(SiO2，0-25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(50mg,54.88umol,16.54％收率，30％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 274.2[M+H]+；记录1H NMR。
步骤6，2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000553
向2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(50mg,182.94umol,1eq)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(30.71mg,731.77umol,4eq)在H2O(2mL)中的溶液。将该混合物在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示起始物质仍然存在。将混合物在80℃下再搅拌12小时。LC-MS显示起始物质被完全消耗，并检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以除去THF，然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。水相用HCl(6M，于水中)酸化至pH6，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到为黄色固体的2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(15mg,48.93umol,26.75％收率，80％纯度)。
粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 246.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.58-8.53(m,2H),7.87-7.81(m,2H),7.79-7.70(m,1H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000561
在25℃下向2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(15mg,61.16umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(10.52mg,73.39umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(24.79mg,183.48umol,3eq)和EDCI(35.17mg,183.48umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，随后加入TEA(30.94mg,305.80umol,42.56uL,5eq)。将该反应在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将该混合物通过制备型HPLC(柱：YMC-ActusTriart C18 150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：30％-60％B，经11min)纯化。得到为黄色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(2.8mg,7.56umol,12.36％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 371.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ＝9.83(br s,1H),
8.72(br d,J＝5.0Hz,2H),7.84(d,J＝6.1Hz,2H),6.76(d,J＝1.8Hz,1H),5.90(br d,J＝8.1Hz,1H),3.99-3.85(m,1H),2.25-2.11(m,2H),1.62-1.54(m,3H),0.86-0.66(m,4H),0.08(d,J＝17.9Hz,6H).
实例29，MPL-371
方案：
Figure BDA0003664004770000571
步骤1，2-(o-甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000572
将2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2g,8.47mmol,1eq)、o-甲苯基硼酸(1.73g,12.71mmol,1.5eq)和Cs2CO3(5.52g,16.94mmol,2eq)在H2O(0.3mL)和二噁烷(30mL)中的混合物脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(691.81mg,847.15umol,0.1eq)。将该混合物在N2下于100℃加热12小时。LCMS显示检测到所需的质量。将混合物过滤以得到滤液，滤液通过柱色谱法(SiO2，0-4％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为绿色油状物的化合物2-(o-甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.64g,5.98mmol,70.54％收率，90％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:248.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤2，[2-(o-甲苯基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000573
向2-(o-甲苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.64g,6.64mmol,1eq)在干燥THF(5mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(377.95mg,9.96mmol,1.5eq)。将该混合物在0-20℃搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示化合物3被完全消耗，并形成两个新的斑点。用水(0.38mL)、NaOH(15％,0.38mL)和水(1.14mL)淬灭该反应。然后过滤该混合物。滤饼用二氯甲烷(30mLx 3)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为绿色油状物的化合物[2-(o-甲苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.3g,5.70mmol,85.85％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤3，2-(o-甲苯基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000581
向[2-(o-甲苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.3g,6.33mmol,1eq)在DCM(20mL)中的溶液中加入MnO2(5.51g,63.33mmol,10eq)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示化合物4被完全消耗并形成许多新的斑点。将混合物过滤以得到滤液，滤液通过柱色谱法(SiO2，0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为棕色固体的化合物2-(o-甲苯基)噻唑-5-甲醛(1.1g,5.14mmol,81.18％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(o-甲苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000582
将NaH(295.16mg,7.38mmol,60％纯度,3eq)分批加入EtOH(8mL)中。将混合物在20℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。然后滴加2-(o-甲苯基)噻唑-5-甲醛(500mg,2.46mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(952.85mg,7.38mmol,1.04mL,3eq)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在-10℃-0℃下搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示化合物5被完全消耗并形成许多新的斑点。用饱和NH4Cl(40mL)淬灭反应，然后用EtOAc(20mLx 2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(o-甲苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(500mg,1.10mmol,44.61％收率，69％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:315.1[M+H]+
步骤5，2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000591
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(o-甲苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(500mg,1.59mmol,1eq)在二甲苯(3mL)中的溶液在150℃搅拌20分钟。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2,0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(213mg,706.66umol,44.43％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:287.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤6，2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000592
向2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(213mg,743.85umol,1eq)在THF(4mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(187.29mg,4.46mmol,6eq)在H2O(4mL)中的溶液。将该混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除THF。水相用HCl(1N，于水中)酸化至pH 3-4，然后过滤。滤饼用石油醚(15mL)洗涤并减压干燥。得到为白色固体的化合物2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(180mg,662.03umol,89.00％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:259.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.72(br s,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),2.59(s,3H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000601
向2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,193.58umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(41.76mg,232.29umol,1.2eq,HCl)在DMF(2mL)中的溶液中加入EDCI(111.33mg,580.73umol,3eq)和HOBt(78.47mg,580.73umol,3eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(117.53mg,1.16mmol,161.66uL,6eq)。将该混合物在20℃搅拌1小时。LC-MS显示所需的质量。将反应混合物过滤以得到滤液，滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-ActusTriart C18 150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN,梯度：80％-100％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(41.2mg,106.95umol,55.25％收率，99.57％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.42(br s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),7.14(s,1H),3.69(br d,J＝7.8Hz,1H),2.59(s,3H),1.99(br d,J＝9.4Hz,2H),1.68-1.47(m,2H),0.78(br d,J＝14.9Hz,2H),0.66-0.55(m,2H),0.11-0.01(m,6H).
实例30，MPL-372
方案：
Figure BDA0003664004770000602
步骤1，2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000611
向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2g,8.47mmol,1eq)和(2-甲氧基苯基)硼酸(3.86g,25.41mmol,3eq)在二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(309.88mg,423.50umol,0.05eq)和Cs2CO3(13.80g,42.35mmol,5eq)。将该混合物在N2气氛下于120℃搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc 150mL(50mL x 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.4g,5.05mmol,59.63％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤2，[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000612
向2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.4g,5.32mmol,1eq)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(302.70mg,7.98mmol,1.5eq)。将该混合物在0℃搅拌1小时。TLC显示一个具有较高极性的主要新的斑点。在0℃下用H2O(0.3mL)淬灭反应混合物，然后加入0.3mLNaOH水溶液(3M)和0.9mL水。将混合物过滤。滤液在减压下浓缩。得到为黄色固体的化合物[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.05g，粗制)。该粗产物用于下一步骤而不经纯化。
步骤3，2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000621
向[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.05g,4.75mmol,1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入MnO2(7.43g,85.41mmol,18eq)。将该混合物在30℃下搅拌12小时。TLC显示一个极性较低的主要的新斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲醛(0.8g,3.47mmol,73.05％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000622
在0℃向EtOH(10mL)中加入NaH(729.73mg,18.24mmol,60％纯度,5eq)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后加入2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲醛(0.8g,3.65mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(2.36g,18.24mmol,2.56mL,5eq)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。TLC显示一个极性较低的主要的新斑点。在0℃下通过加入饱和NH4Cl(20m)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为无色油状物的在5mL二甲苯中的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1.2g,粗制)。
LCMS(ESI)m/z 331.1[M+H]+
步骤5，2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000623
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1.2g,3.63mmol,1eq)在二甲苯(10mL)中的混合物用N2脱气并吹扫3次，然后在N2气氛下于150℃搅拌0.5小时。TLC显示形成一个具有较高极性的主要新的斑点。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。
得到为黄色油状物的化合物2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(250mg,785.52umol,21.63％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:303.1[M+H]+
步骤6，2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000631
向2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(250mg,826.86umol,1eq)在MeOH(10mL)中的溶液中加入LiOH(2M，于水中,4.13mL,10eq)。将该混合物在80℃下搅拌5小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除溶剂。残余物用1M HCl(20mL)稀释并过滤以得到为黄色固体的2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(160mg,554.15umol,67.02％收率，95％纯度)。将该产物用于下一步骤而不经进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z:275.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.27(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),4.03(s,3H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000632
将2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,182.29umol,1eq)、1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(50mg,278.14umol,1.53eq,HCl盐)、HOBt(73.89mg,546.86umol,3eq)、EDCI(104.83mg,546.86umol,3eq)和TEA(110.67mg,1.09mmol,152.23uL,6eq)在DMF(5mL)中的混合物用N2脱气并吹扫3次，然后在N2气氛下于25℃搅拌16小时。LC-MS显示检测到所需的质量。反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(30mL x 2)和5％的LiCl水溶液(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-50％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(30.1mg,74.88umol,41.08％收率，99.41％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:400.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.27(br d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),7.13(br d,J＝8.1Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),4.00(s,3H),3.72(brt,J＝11.4Hz,1H),2.09(br d,J＝11.7Hz,2H),1.68-1.52(m,2H),0.85-0.75(m,2H),0.73-0.59(m,2H),0.08(s,3H),0.00(s,3H).
实例31，MPL-373
方案：
Figure BDA0003664004770000641
步骤1，2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000642
向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2g,8.47mmol,1eq)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入(2-氟苯基)硼酸(5.93g,42.36mmol,5eq)和Cs2CO3(4.14g,12.71mmol,1.5eq)。然后在N2下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(69.18mg,84.71umol,0.01eq)。将该混合物在110℃下搅拌12小时。LCMS显示起始物质被完全消耗，并检测到所需质量。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-5％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为无色油状物的化合物2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.6g,6.37mmol,75.16％收率)。记录1H NMR。
步骤2，[2-(2-氟苯基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000651
在0℃下，向2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.6g,6.37mmol,1eq)在THF(30mL)中的溶液中分批加入LAH(241.67mg,6.37mmol,1eq)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)显示起始物质被完全消耗，并形成一个新的斑点。用水(0.25mL)、NaOH(15％,0.25mL)和水(0.75mL)淬灭反应并过滤。滤饼用EtOAc(30mL x5)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到为白色固体的化合物[2-(2-氟苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.3g,5.59mmol,87.82％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤3，2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000652
向[2-(2-氟苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.3g,6.21mmol,1eq)在DCM(20mL)中的溶液中加入MnO2(10.80g,124.26mmol,20eq)。将该混合物在20℃下搅拌12小时。TLC(石油醚：EtOAc＝10:1)显示起始物质被完全消耗，并形成一个新的斑点。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(10mL x 5)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲醛(1.2g,5.21mmol,83.89％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-氟苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000661
将NaH(1.16g,28.95mmol,60％纯度,5eq)分批加入EtOH(20mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。然后将2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲醛(1.2g,5.79mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(3.74g,28.95mmol,4.06mL,5eq)在EtOH(2mL)中的溶液滴加到该混合物中。将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)显示反应物5被完全消耗，并形成了一个极性较低的主要的新斑点。将反应混合物倒入HCl(0.2M，于水中，80mL)，然后用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(0-21％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-氟苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(700mg,2.09mmol,36.08％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤5，2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000662
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-氟苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(700mg,2.20mmol,1eq)在二甲苯(7mL)中的溶液搅拌并在150℃回流0.2小时。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1)显示反应物7被完全消耗，并形成一个极性较低的新的主要斑点。将混合物逐渐冷却到10℃。12小时后，产品从反应溶液中结晶出来，并通过过滤收集。得到为黄色固体的化合物2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(500mg,1.64mmol,74.41％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤6，2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000663
向2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(500mg,1.72mmol,1eq)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(4M,5mL,11.61eq)。将该混合物在20℃下搅拌60小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)显示起始物质仍然存在，并形成一个新的斑点。将该混合物在60℃下再搅拌12小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)显示反应完成。将混合物在减压下浓缩以除去MeOH，然后用HCl(3N，于水中)酸化至pH3并过滤。收集固体，并用水(5mL x 2)和石油醚(5mLx 2)洗涤，并通过冻干干燥。得到为灰色固体的化合物2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(450mg,1.63mmol,94.65％收率，95％纯度)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.90-11.97(m,1H),8.24-8.18(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.45-7.35(m,2H),6.99(s,1H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000671
向2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,190.65umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(41.13mg,228.78umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入EDCI(73.10mg,381.30umol,2eq)和HOBt(51.52mg,381.30umol,2eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(77.17mg,762.60umol,106.14uL,4eq)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。LC-MS证实反应物9完全耗尽且检测到一个具有所需质量的主峰。将混合物过滤以去除不溶物，并通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：64％-94％B，经11min)纯化。
得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(47.6mg,119.85umol,62.86％收率，97.58％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 388.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.40(br s,1H),8.12(dt,J＝1.7,7.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.36-7.26(m,2H),7.11-7.04(m,1H),3.68-3.55(m,1H),1.98-1.84(m,2H),1.56-1.42(m,2H),0.69(br d,J＝14.6Hz,2H),0.52(dt,J＝4.8,14.1Hz,2H),0.03-0.09(m,6H).
实例32，MPL-393
2-甲氧基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000681
向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(40mg,201.82umol,1eq)和5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(45.69mg,222.00umol,1.1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(81.81mg,605.45umol,3eq)和EDCI(116.07mg,605.45umol,3eq)在DMF(2mL)中的溶液，然后加入TEA(102.11mg,1.01mmol,140.45uL,5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：A:0.225％甲酸/水，B：CH3CN，梯度：59％-89％B，经11min)纯化。得到为棕色固体的化合物2-甲氧基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(18.8mg,51.80umol,25.67％收率，96.3％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 350.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.08(br s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(s,1H),4.14-3.99(m,3H),3.79-3.60(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.64-1.47(m,6H),0.86-0.44(m,8H).
实例33，MPL-394
2-甲氧基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000682
向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(45mg,227.04umol,1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(54.90mg,249.75umol,1.1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(92.04mg,681.13umol,3eq)和EDCI(130.57mg,681.13umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(114.87mg,1.14mmol,158.01uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：65％-95％B，经11min)纯化。
得到为黄色固体的化合物2-甲氧基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(7.2mg,19.80umol,8.72％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 364.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.08(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(s,1H),4.06(s,3H),3.73-3.59(m,1H),2.04-1.88(m,2H),1.73-1.30(m,8H),0.96-0.47(m,8H).
实例34，MPL-395、MPL-395A和MPL-395B
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺、(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺和(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000691
向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(40mg,201.82umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(46.93mg,242.18umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(81.81mg,605.45umol,3eq)和EDCI(116.07mg,605.45umol,3eq)在DMF(2mL)中的溶液，然后加入TEA(102.11mg,1.01mmol,140.45uL,5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：57％-87％B，经11min)纯化。得到为黄色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(17.6mg,52.15umol,25.84％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 338.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.07(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.83(br d,J＝8.4Hz,1H),1.98-1.36(m,6H),0.81-0.50(m,4H),0.03(d,J＝7.6Hz,6H).
外消旋的MPL-395也以1.01mmol的规模制备。制备型HPLC分离出的产物通过SFC(waters SFC Prep 80；柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；流动相：A：0.1％NH3H2O/EtOH，B：CO2；25％B等度；流速：70mL/min)分离以得到两个峰(两个对映异构体)(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺和(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺。
峰1(MPL-395A)：49.8mg,145.78umol,16.4％收率，98.8％纯度,黄色固体。
LCMS(ESI)m/z 338.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.03(s,1H),7.77-7.72(m,1H),6.96-6.91(m,1H),4.03(s,3H),3.83-3.75(m,1H),1.89-1.74(m,3H),1.64-1.55(m,1H),1.47-1.37(m,2H),0.77-0.53(m,4H),0.02--0.04(m,6H).
峰2(MPL-395B)：87.3mg,258.66umol,29.1％收率，100％纯度，黄色固体。
LCMS(ESI)m/z 338.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.03(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.9Hz,1H),4.06-4.01(m,3H),3.84-3.77(m,1H),1.90-1.74(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.47-1.37(m,2H),0.77-0.52(m,4H),-0.01(d,J＝6.1Hz,6H).
MPL-395A和MPL-395B也由分析型SFC分析。
条件：
仪器：具有PDA检测器和QDa检测器的Waters UPCC
柱：Chiral MD-3 100*4.6mm,3um粒度
流动相：A:CO2,B:0.05％DEA/乙醇
梯度：4.5min内5％至40％B，并保持40％B持续0.5min，然后5％B持续1min
流速：2.8mL/min
柱温：35℃
ABPR：1500psi
MPL-395A:保留时间3.29min,99.64％ee；MPL-395B:3.42min；98.94％ee
实例35，MPL-396
N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000711
向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(30mg,151.36umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(28.53mg,166.50umol,1.1eq,HCl)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(61.36mg,454.09umol,3eq)和EDCI(87.05mg,454.09umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(76.58mg,756.82umol,105.34uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN,梯度：60％-90％B，经11min)纯化。制备型HPLC的产物通过制备型SFC(Berger MG II；柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10um)；流动相：0.1％NH3H2O/EtOH；B:CO2；梯度：40％B，等度，流速：60mL/min)进一步纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(4mg,10.58umol,6.99％收率，93％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 352.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.06(s,1H),7.84
(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.04-3.93(m,1H),1.77-1.45(m,8H),0.88-0.53(m,4H),0.10-0.04(m,6H).
实例36，MPL-403
N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000712
向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(40mg,201.82umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(36.79mg,222.00umol,1.1eq,HCl)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(81.81mg,605.45umol,3eq)和EDCI(116.07mg,605.45umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(102.11mg,1.01mmol,140.45uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B:CH3CN；梯度：57％-87％B，经11min)纯化。得到为黄色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(17.6mg,56.30umol,27.90％收率，99％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 309.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.07(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.03-3.87(m,1H),2.00(br s,1H),1.40(dq,J＝6.9,12.1Hz,1H),1.06(dd,J＝4.9,14.2Hz,1H),0.79(br dd,J＝5.4,14.7Hz,1H),0.66-0.44(m,2H),0.16(d,J＝1.2Hz,6H).
实例37，MPL-404
N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000721
向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(29.75mg,121.81umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(22.21mg,133.99umol,1.1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入EDCI(46.70mg,243.62umol,2eq)和HOBt(32.92mg,243.62umol,2eq)的溶液，然后加入TEA(49.30mg,487.24umol,67.82uL,4eq)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。LC-MS证实反应物1完全耗尽且检测到一个具有所需质量的主峰。该混合物用MeOH(2mL)稀释并过滤以除去不溶物。滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水，B:CH3CN；梯度：61％-91％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(27mg,74.31umol,61.00％收率，97.843％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 356.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.24(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.38-7.26(m,3H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),3.84(br dd,J＝6.7,11.9Hz,1H),1.93-1.80(m,1H),1.26(dq,J＝7.0,12.0Hz,1H),0.93(br dd,J＝5.1,14.2Hz,1H),0.69-0.58(m,1H),0.47(dd,J＝11.2,13.9Hz,1H),0.41-0.29(m,1H),0.00(d,J＝1.7Hz,6H).
实例38，MPL-426
方案：
Figure BDA0003664004770000731
步骤1，2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000732
向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(200mg,847.15umol,1eq)、(4-叔丁基苯基)硼酸(452.47mg,2.54mmol,3eq)和K2CO3(351.24mg,2.54mmol,3eq)在二噁烷(3mL)中的混合物中加入H2O(30uL)。用N2吹扫混合物，然后加入Pd(dppf)Cl2(61.99mg,84.71umol,0.1eq)。将该混合物在N2下于110℃搅拌12小时。TLC显示反应物1被消耗，并形成新的斑点。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(50mL x 3)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥。溶剂在真空中除去。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(220mg,681.27umol,80.42％收率，89.6％纯度)。记录1H NMR。
步骤2，[2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000741
在0℃下向2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.7g,5.87mmol,1eq)在THF(20mL)中的混合物中加入LAH(668.87mg,17.62mmol,3eq)。将该混合物在0℃下搅拌20分钟。TLC显示检测到所需的化合物。通过加入H2O(0.085mL)、NaOH(15％，于水中，0.0855mL)和H2O(0.255mL)淬灭反应，并过滤。滤饼用EtOAC(5mL)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。得到为黄色油状物的化合物[2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.4g，粗制)。该粗产物被直接用于下一步骤。
步骤3，2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000742
向[2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-基]甲醇(1.4g,5.66mmol,1eq)在DCM(50mL)中的溶液中加入MnO2(9.84g,113.20mmol,20eq)。将混合物在30℃搅拌4小时。TLC显示反应物4被消耗，并形成一个新的斑点。将混合物过滤。滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-甲醛(1g,3.26mmol,52.04％收率，80％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000743
将NaH(163.02mg,4.08mmol,60％纯度,5eq)分批加入EtOH(2mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。然后将2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-甲醛(200mg,815.20umol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(315.77mg,2.45mmol,343.22uL,3eq)在EtOH(5mL)中的溶液缓慢加入到该混合物中。将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(20mL)中，然后用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(130mg,145.89umol,17.90％收率，40％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:357.2[M+H]+
步骤5，2-(4-叔丁基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000751
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(4-叔丁基苯基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(130mg,364.72umol,1eq)在二甲苯(5mL)中的溶液在150℃搅拌10分钟。TLC显示形成一个新的斑点。将混合物在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的2-(4-叔丁基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(100mg，粗制)。
步骤6，2-(4-叔丁基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000752
向2-(4-叔丁基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(550mg,1.67mmol,1eq)在EtOH(10mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(1.41g,33.49mmol,20eq)在H2O(5mL)中的溶液。将该混合物在80℃下搅拌1小时。TLC显示反应物8被消耗，并形成新的斑点。将混合物在减压下浓缩以除去EtOH，然后用水(20mL)稀释，用1N HCl/水酸化至pH 4。酸性溶液用EtOAc(30mL x 2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到为黄色固体的2-(4-叔丁基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(450mg,1.42mmol,84.99％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),1.32-1.21(m,9H).
步骤6，2-(4-叔丁基苯基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000761
向2-(4-叔丁基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(80mg,266.33umol,1eq)、6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(58.55mg,266.33umol,1eq,HCl盐)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入HOBt(107.96mg,799.00umol,3eq)和EDCI(153.17mg,799.00umol,3eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(161.70mg,1.60mmol,222.42uL,6eq)。将该混合物在25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需的化合物。将反应混合物过滤，并且滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B:CH3CN；梯度：90％-100％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物2-(4-叔丁基苯基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(14.1mg,29.13umol,10.94％收率，96.215％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:466.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.90(d,J＝8.4Hz,2H),
7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(s,1H),3.78(br t,J＝11.4Hz,1H),2.14(br d,J＝10.8Hz,2H),1.78-1.61(m,6H),1.49-1.43(m,2H),1.37(s,9H),0.97(br d,J＝14.8Hz,2H),0.80-0.76(m,2H),0.72-0.63(m,4H).
实例39，MPL-427
方案：
Figure BDA0003664004770000771
步骤1，2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000772
在0℃下向2-甲氧基乙醇(16.12g,211.79mmol,10eq)在THF(60mL)中的溶液中分批加入NaH(4.24g,105.89mmol,60％纯度,5eq)。将该混合物在此温度下搅拌1小时，然后加入2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(5g,21.18mmol,1eq)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。用HCl水溶液(1N,150mL)将反应混合物调至pH 6，然后用EtOAc(60mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。得到为黄色油状物的化合物2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(6.4g，粗制)。
粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z:232.2[M+H]+
步骤2，[2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000781
向2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(1g,4.32mmol,1eq)在干燥的THF(10mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(246.17mg,6.49mmol,1.5eq)。将该混合物在0-20℃搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被完全消耗，并形成一个新的斑点。用水(0.246mL)、NaOH(15％，于水中，0.246mL)，然后用水(0.738mL)淬灭反应。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(20mL x 2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。得到为黄色油状物的化合物[2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-基]甲醇(686mg,2.74mmol,63.42％收率，75.65％纯度)。
粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。LCMS m/z:190.1[M+1]+
步骤3，2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000782
向[2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-基]甲醇(686mg,3.63mmol,1eq)在DCM(6mL)中的溶液中加入MnO2(3.15g,36.25mmol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)显示起始物质已被消耗，并形成一个新的斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-14％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-甲醛(314mg,1.59mmol,43.95％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000783
将NaH(201.26mg,5.03mmol,60％纯度,3eq)分批加入EtOH(5mL)中。将混合物在20℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。然后将2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-甲醛(314mg,1.68mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(649.67mg,5.03mmol,706.16uL,3eq)在THF(5mL)中的溶液滴加到该混合物中。将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。LCMS显示需要的质量。用饱和NH4Cl(40mL)淬灭反应，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(99mg,331.86umol,19.79％收率)。
LCMS(ESI)m/z:299.1[M+H]+
步骤5，2-(2-甲氧基乙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000791
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(99mg,331.86umol,1eq)在二甲苯(2mL)中的溶液在150℃搅拌30分钟。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-22％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-(2-甲氧基乙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(91mg,319.82umol,96.37％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:271.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤6，2-(2-甲氧基乙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000792
向2-(2-甲氧基乙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(91mg,336.66umol,1eq)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(84.76mg,2.02mmol,6eq)在H2O(2mL)中的溶液。该混合物在80℃下搅拌6小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示反应物被完全消耗并形成一个新的斑点。将反应混合物在减压下浓缩，以去除THF。水溶液用HCl(1N，于水中)酸化至pH 3-4，并过滤。滤饼用石油醚洗涤，然后减压干燥。得到为棕色固体的化合物2-(2-甲氧基乙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(41mg,160.78umol,47.76％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.53-12.18(m,2H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),4.61-4.51(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.30(s,3H).
步骤7，2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000801
向2-(2-甲氧基乙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(41mg,169.25umol,1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(44.65mg,203.09umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(2mL)中的溶液中加入EDCI(97.33mg,507.74umol,3eq)和HOBt(68.61mg,507.74umol,3eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(102.75mg,1.02mmol,141.34uL,6eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物过滤以得到滤液，滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A：0.2％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：61％-91％B，经11min)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(6.7mg,16.44umol,9.71％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:408.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.08(br s,1H),7.76(br d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),4.59-4.47(m,2H),3.74-3.58(m,3H),3.29(s,3H),2.02-1.91(m,2H),1.72-1.44(m,6H),1.38(br s,2H),0.87(br d,J＝14.7Hz,2H),0.75-0.64(m,2H),0.63-0.48(m,4H).
实例40，MPL-429
方案：
Figure BDA0003664004770000811
步骤1，2-(甲氧基甲基)噻唑的合成
Figure BDA0003664004770000812
在0℃下向噻唑-2-基甲醇(4.5g,39.08mmol,1eq)在THF(50mL)中的溶液中加入NaH(2.03g,50.80mmol,60％纯度,1.3eq)。将该混合物在0℃下搅拌20分钟。
然后在0℃将CH3I(12.76g,89.88mmol,5.60mL,2.3eq)(14.15g)加入该混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示反应物被完全消耗，并形成一个新的斑点。在25℃下，通过加入饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(60mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-4％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为无色油状物的化合物2-(甲氧基甲基)噻唑(2.8g,20.59mmol,52.69％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤2，2-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000813
在N2下于-78℃向2-(甲氧基甲基)噻唑(2.8g,21.68mmol,1eq)在THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，于正己烷中,13.01mL,1.5eq)。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下滴加DMF(3.17g)。将反应混合物在-78℃下再搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示反应物被完全消耗，并形成许多新的斑点。在25℃下，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(60mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-13％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物2-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲醛(1.7g,10.27mmol,47.40％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤3，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000821
将NaH(1.30g,32.44mmol,60％纯度,3eq)分批加入EtOH(10mL)中。将该混合物在20℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。将2-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲醛(1.7g,10.81mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(4.19g,32.44mmol,4.55mL,3eq)在THF(10mL)中的溶液滴加至该混合物中。将该混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)显示反应物被完全消耗，并形成新的斑点。用饱和NH4Cl(50mL)淬灭反应，然后用EtOAc(50mLx 2)萃取。合并的有机层用盐水(60mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(349mg,1.26mmol,11.69％收率，97.185％纯度)
LCMS(ESI)m/z:269.2[M+H]+
步骤4，2-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000822
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(349mg,1.30mmol,1eq)在二甲苯(2L)中的溶液在140℃下搅拌30分钟。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除溶剂。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-33％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(262mg,1.04mmol,79.63％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:241.2[M+H]+；记录1H NMR。
步骤5，2-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000831
向2-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(262mg,547.49umol,50.210％纯度,1eq)在THF(3mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(137.85mg,3.28mmol,6eq)在H2O(3mL)中的溶液。将该混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物在减压下浓缩，以去除THF。水溶液用HCl(6N，于水中)酸化至pH 3-4，并过滤。滤饼用石油醚(30mL)洗涤并减压干燥。得到为棕色固体的化合物2-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(186mg,粗制)。
LCMS(ESI)m/z:213.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.91-12.47(m,
2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),4.74(s,2H),3.40(s,3H).
步骤6，2-(甲氧基甲基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000832
向2-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,235.60umol,1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(51.79mg,235.60umol,1eq,HCl盐)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入EDCI(135.49mg,706.80umol,3eq)和HOBt(95.50mg,706.80umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(119.20mg,1.18mmol,163.96uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物过滤以得到滤液，滤液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：62％-91％B，经11min)纯化。得到为黄色固体的化合物2-(甲氧基甲基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(12.9mg,34.17umol,14.50％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:378.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.30(br s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(s,1H),4.82-4.62(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.38(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.70-1.49(m,6H),1.38(br s,2H),0.89(br d,J＝14.5Hz,2H),0.72-0.65(m,2H),0.63-0.52(m,4H).
实例41，MPL-431
方案：
Figure BDA0003664004770000841
步骤1，6-溴-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000842
向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(200mg,734.42umol,1eq)在DMF(3mL)中的溶液中加入NBS(143.79mg,807.87umol,1.1eq)。将该混合物在30℃搅拌30分钟。LCMS显示检测到所需的产物。将混合物倒入饱和的LiCl(20mL)中，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。
得到为黄色固体的化合物6-溴-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(130mg,333.13umol,45.36％收率，90％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:290.7[M+1]+；记录1H NMR。
步骤2，6-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000843
在N2气氛下将6-溴-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(130mg,370.14umol,1eq)、K3PO4(235.70mg,1.11mmol,3eq)和甲基硼酸(110.78mg,1.85mmol,5eq)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气。然后加入Pd2(dba)3(50mg,54.60umol,1.48e-1eq)和XPhos(24.70mg,51.82umol,0.14eq)。将悬浮液用N2脱气并吹扫3次，然后在N2下于120℃搅拌12小时。LC-MS显示需要的质量。加入EtOAc(50mL)。将混合物过滤以除去不溶性物质。在真空中浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物6-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(100mg,209.54umol,56.61％收率，60％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:287.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤3，6-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000851
向6-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(600mg,2.10mmol,1eq)在EtOH(10mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(1.76g,41.91mmol,20eq)在H2O(5mL)中的溶液。将该混合物在80℃下搅拌1小时。LCMS显示所需质量和反应物3被消耗。将混合物在减压下浓缩以除去EtOH(10mL)。残余物用水(20mL)稀释并用1N HCl/水酸化至pH 4，然后用EtOAc(30mLx 2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到为黄色固体的6-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(500mg,1.84mmol,87.77％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:259.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.91(dd,J＝1.3,7.7Hz,2H),7.62-7.38(m,3H),1.87(s,3H).
步骤4，6-甲基-2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000852
向6-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(80mg,309.72umol,1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(68.09mg,309.72umol,1eq,HCl盐)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入HOBt(125.55mg,929.17umol,3eq)和EDCI(178.12mg,929.17umol,3eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(188.04mg,1.86mmol,258.66uL,6eq)。将该混合物在25℃搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需的化合物。将反应混合物过滤并且滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B:CH3CN；梯度：85％-100％B，经11min)纯化。得到为白色固体的6-甲基-2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(11.3mg,26.05umol,8.41％收率，97.67％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:424.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.97(dd,J＝1.6,7.8Hz,2H),7.50-7.42(m,3H),3.79(br t,J＝11.3Hz,1H),2.52(s,3H),2.18(br d,J＝12.1Hz,2H),1.79-1.61(m,6H),1.46(br s,2H),0.99(br s,1H),0.95(br s,1H),0.81-0.76(m,2H),0.74-0.64(m,4H).
实例42，MPL-433、MPL-433A和MPL-433B
N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺、顺式-N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺和反式-N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000861
向2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(58mg,237.44umol,1eq)、4-甲基环己胺(29.57mg,261.19umol,34.58uL,1.1eq)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入EDCI(136.56mg,712.33umol,3eq)和HOBt(96.25mg,712.33umol,3eq)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入TEA(144.16mg,1.42mmol,198.29uL,6eq)。该混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需化合物。过滤反应混合物。滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：65％-88％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(40mg,94.27umol,39.70％收率，80％纯度)。
LCMS m/z:340.2[M+1]+；记录1H NMR。
MPL-433通过制备型SFC(Berger MG II；柱：DAICEL CHIRALPAK；AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A：0.1％NH3H2O/MeOH,B CO2；35％B等度；流速：60mL/min)分离以得到两个峰(顺式和反式异构体)。
峰1归属为MPL-433A:2.7mg,7.95umol,6.75％收率，100％纯度,白色固体。
LCMS m/z:340.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝6.9Hz,2H),7.51-7.41(m,3H),7.09(s,1H),3.82(br t,J＝12.0Hz,1H),1.98(br d,J＝11.7Hz,2H),1.84-1.72(m,2H),1.43-1.38(m,2H),1.31-1.27(m,1H),1.16-1.06(m,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H).
峰2归属为MPL-433B:13.3mg,39.18umol,33.25％收率，100％纯度,白色固体。
LCMS m/z:340.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝6.7Hz,2H),7.51-7.41(m,3H),7.14(s,1H),4.07-3.97(m,1H),1.82-1.75(m,2H),1.74-1.61(m,5H),1.52-1.43(m,2H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H).
实例43，MPL-456
N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000871
在25℃下向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,252.27umol,1eq)和4,4-二甲基环己胺(35.31mg,277.50umol,1.1eq)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(102.26mg,756.82umol,3eq)和EDCI(145.08mg,756.82umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(127.64mg,1.26mmol,175.56uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：45％-75％B，经11min)纯化。得到为棕色固体的化合物N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(18.3mg,59.53umol,23.60％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 308.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.09(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.02-6.92(m,1H),4.13-3.99(m,3H),3.73-3.58(m,1H),1.63(br dd,J＝3.4,13.2Hz,2H),1.54-1.43(m,2H),1.39(br d,J＝12.8Hz,2H),1.31-1.20(m,2H),0.92(d,J＝9.2Hz,6H).
实例44，MPL-457
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000881
在25℃下向2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,252.27umol,1eq)和(1R,2R,3S,5R)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(57.09mg,277.50umol,1.1eq,HCl)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(102.26mg,756.81umol,3eq)和EDCI(145.08mg,756.81umol,3eq)的溶液，然后加入TEA(127.64mg,1.26mmol,175.56uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：45％-71％B，经11min)纯化。得到为棕色固体的化合物N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(13.7mg,39.20umol,15.54％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 350.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.19(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝1.4Hz,1H),4.51(s,1H),4.46(q,J＝9.1Hz,1H),4.12-4.05(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.17-2.04(m,1H),1.89(d,J＝6.0Hz,2H),1.63-1.53(m,2H),1.31-1.23(m,3H),1.18(s,3H),1.06(s,3H).
实例45，MPL-458
方案：
Figure BDA0003664004770000891
步骤1，2-(环丙氧基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000892
向环丙醇(227.38mg,3.92mmol,1.5eq)在THF(10mL)中的冰冷溶液中加入NaH(156.53mg,3.92mmol,60％纯度,1.5eq)。将该混合物在0-5℃搅拌10分钟。然后加入2-氯噻唑-5-甲酸乙酯(500mg,2.61mmol,1eq)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物在0-5℃搅拌30分钟。LC-MS显示检测到所需化合物。用HCl水溶液(2M)将反应混合物调至pH 6，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到为黄色油状物的2-(环丙氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(530mg,1.74mmol,66.66％收率，70％纯度)。
粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 214.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤2，[2-(环丙氧基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000901
向2-(环丙氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(530mg,2.49mmol,1eq)在干燥的THF(10mL)中的冰冷溶液中分批加入LiAlH4(140mg,3.69mmol,1.48eq)，将该混合物在0-10℃搅拌30分钟。LC-MS显示检测到所需化合物。通过加入水(0.14mL)、NaOH(15％，0.14mL)和水(0.42mL)淬灭反应。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(50mL x 3)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到为黄色油状物的化合物[2(环丙氧基)噻唑-5-基]甲醇(340mg,1.39mmol,55.93％收率，70％纯度)。
粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 172.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤3，2-(环丙氧基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000902
向[2-(环丙氧基)噻唑-5-基]甲醇(340mg,1.99mmol,1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入MnO2(1.73g,19.86mmol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。
LC-MS显示检测到所需化合物。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(10mL x 2)洗涤。合并的有机层在减压下浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物2-(环丙氧基)噻唑-5-甲醛(233mg,1.10mmol,55.48％收率，80％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 170.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(环丙氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000911
将NaH(275.39mg,6.89mmol,60％纯度,5eq)分批加入EtOH(5mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。将2-(环丙氧基)噻唑-5-甲醛(233mg,1.38mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(889.01mg,6.89mmol,966.31uL,5eq)在THF(2mL)中的溶液滴加到该混合物中。
将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。用HCl水溶液(2M)将混合物调至pH 6，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(环丙氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(350mg,874.06umol,63.47％收率，70％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 281.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤5，2-(环丙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000912
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(环丙氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(350mg,1.25mmol,1eq)在二甲苯(5mL)中于150℃搅拌10分钟。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以得到为黄色油状物的2-(环丙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(300mg,832.38umol,66.66％收率，70％纯度)。粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 253.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤6，2-(环丙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000921
向2-(环丙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(300mg,1.19mmol,1eq)在EtOH(2mL)中的溶液中加入NaOH(2M,2mL,3.36eq)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以除去EtOH。残余物用水(20mL)稀释，用HCl(2M，于水中)酸化至pH 2，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到为棕色油状物的化合物2-(环丙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(190mg,847.32umol,71.26％收率)。粗产物无需进一步纯化直接即下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 225.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.38(br s,1H),7.01-6.90(m,1H),1.99(s,1H),1.17(br t,J＝7.1Hz,2H),0.90-0.86(m,2H).
步骤7，2-(环丙氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000922
在25℃下向2-(环丙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(190mg,847.32umol,1eq))和5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(191.82mg,932.05umol,1.1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(343.48mg,2.54mmol,3eq)和EDCI(487.30mg,2.54mmol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(428.70mg,4.24mmol,589.68uL,5eq)。将该反应在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将该混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex SynergiC18 150*30mm*4um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：60％-90％B，经11min)纯化。得到为棕色固体的化合物2-(环丙氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(5mg,13.31umol,1.57％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 376.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.07(br s,1H),7.82-7.70(m,1H),7.04-6.91(m,1H),4.34(tt,J＝3.1,5.9Hz,1H),3.78-3.62(m,1H),2.17-1.81(m,2H),1.71-1.38(m,6H),0.86-0.51(m,10H).
实例46，MPL-459
方案：
Figure BDA0003664004770000931
步骤1，2-(环丁氧基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000932
向环丁醇(188.20mg,2.61mmol,1eq)在THF(10mL)中的冰冷溶液中加入NaH(156.58mg,3.92mmol,60％纯度,1.5eq)并在0-5℃下搅拌10分钟。然后加入2-氯噻唑-5-甲酸乙酯(500mg,2.61mmol,1eq)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物在0-5℃搅拌30分钟。LC-MS显示检测到所需化合物。用HCl水溶液(2M)将混合物调至pH 6，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得到为黄色油状物的化合物2-(环丁氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(590mg,1.30mmol,49.73％收率，50％纯度)。粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 228.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤2，[2-(环丁氧基)噻唑-5-基]甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000941
向2-(环丁氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(590mg,2.60mmol,1eq)在干燥的THF(5mL)中的冰冷溶液中分批加入LiAlH4(150mg,3.95mmol,1.52eq)。将该混合物在0-5℃搅拌30分钟。LC-MS显示检测到所需化合物。用水(0.15mL)、NaOH(15％,0.15mL)和水(0.45mL)淬灭反应。然后过滤该混合物。滤饼用EtOAc(50mL x 3)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。
得到为黄色油状物的化合物[2-(环丁氧基)噻唑-5-基]甲醇(367mg,1.58mmol,61.06％收率，80％纯度)。粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 186.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤3，2-(环丁氧基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000942
向[2-(环丁氧基)噻唑-5-基]甲醇(367mg,1.98mmol,1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入MnO2(1.72g,19.81mmol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(10mL x 2)洗涤。合并的有机层在减压下浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物2-(环丁氧基)噻唑-5-甲醛(230mg,1.13mmol,57.02％收率，90％纯度。
LCMS(ESI)m/z 184.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-[2-(环丁氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000951
将NaH(251.03mg,6.28mmol,60％纯度，5eq)分批加入EtOH(5mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。将2-(环丁氧基)噻唑-5-甲醛(230mg,1.26mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(810.39mg,6.28mmol,880.85uL,5eq)在THF(2mL)中的溶液滴加到该混合物中。
将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。用HCl水溶液(2M)将反应混合物调至pH 6，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。
得到为黄色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-[2-(环丁氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(350mg,832.40umol,66.31％收率，70％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 295.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤5，2-(环丁氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000952
将(Z)-2-叠氮基-3-[2-(环丁氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(350mg,1.19mmol,1eq)在二甲苯(5mL)中于150℃搅拌10分钟。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以得到为黄色油状物的2-(环丁氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(300mg,788.54umol,66.31％收率，70％纯度)。粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 267.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤6，2-(环丁氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770000961
向2-(环丁氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(300mg,1.13mmol,1eq)在EtOH(2mL)中的溶液中加入NaOH(2M,2mL,3.55eq)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩以除去EtOH。残余物用水(20mL)稀释，用HCl(2M，于水中)酸化至pH 2，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得到为棕色油状物的化合物2-(环丁氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(219mg,735.32umol,65.28％收率，80％纯度)。粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z 239.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.35(br s,1H),6.92(d,J＝1.8Hz,1H),5.24-5.14(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.14-2.14(m,1H),1.89-1.52(m,4H).
步骤7，2-(环丁氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000962
在25℃下向2-(环丁氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(219mg,919.15umol,1eq)和5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(208.08mg,1.01mmol,1.1eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(372.60mg,2.76mmol,3eq)和EDCI(528.61mg,2.76mmol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(465.04mg,4.60mmol,639.67uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：65％-95％B，经11min)纯化。得到为棕色固体的化合物2-(环丁氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(7.5mg,19.25umol,2.09％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 390.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.04(br s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,1H),5.15(quin,J＝7.2Hz,1H),3.69(dt,J＝8.1,11.0Hz,1H),2.46-2.38(m,2H),2.25-1.96(m,4H),1.89-1.38(m,8H),0.83-0.46(m,8H).
实例47，MPL-472
2-(环丙氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770000971
在25℃下向2-(环丙氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,222.98umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(51.85mg,267.58umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(90.39mg,668.94umol,3eq)和EDCI(128.24mg,668.94umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(112.82mg,1.11mmol,155.18uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将该混合物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*30mm*4um；流动相：A:0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：55％-85％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物2-(环丙氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(28.8mg,79.22umol,35.53％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 364.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.04(br s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,1H),4.34(tt,J＝3.1,6.0Hz,1H),3.82(br s,1H),1.95-1.37(m,6H),0.93-0.52(m,8H),0.02(d,J＝7.5Hz,6H).
实例48，MPL-474
方案：
Figure BDA0003664004770000981
步骤1，2-(环戊烯-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770000982
在N2下向2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(3g,12.71mmol,1eq)、环戊烯-1-基硼酸(2.13g,19.06mmol,1.5eq)和K3PO4(10.79g,50.83mmol,4eq)在二噁烷(40mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(929.80mg,1.27mmol,0.1eq)。将该混合物在110℃下加热12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)显示化合物1被完全消耗并形成新的斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为棕色固体的化合物2-(环戊烯-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.26g,9.62mmol,75.67％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤2，2-环戊基噻唑-5-甲酸酯的合成
Figure BDA0003664004770000983
在H2气氛下，向2-(环戊烯-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.2g,9.85mmol,1eq)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg,9.85mmol,10％纯度，1.00eq)。悬浮液用H2脱气和吹扫3次，然后在H2(15Psi)下于25℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-10％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-环戊基噻唑-5-甲酸乙酯(2.2g,8.79mmol,89.19％收率，90％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:226.1[M+H]+；记录1H NMR。
步骤3，(2-环戊基噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0003664004770000991
向2-环戊基噻唑-5-甲酸乙酯(2.2g,9.76mmol,1eq)在干燥的THF(20mL)中的冰冷溶液中分批加入LAH(555.91mg,14.65mmol,1.5eq)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)显示反应物被完全消耗，并形成一个新的斑点。用水(0.555mL)、NaOH(15％,0.555mL)和水(1.665mL)淬灭反应，然后加入Na2SO4。将混合物过滤。滤液在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱法(SiO2，0-40％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。
得到为无色油状物的化合物(2-环戊基噻唑-5-基)甲醇(1.45g,7.12mmol,72.92％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，2-环戊基噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770000992
向(2-环戊基噻唑-5-基)甲醇(1.45g,7.91mmol,1eq)在DCM(20mL)中的溶液中加入MnO2(6.88g,79.12mmol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)显示形成一个主要的新斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物2-环戊基噻唑-5-甲醛(1.2g,5.96mmol,75.31％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤5，(Z)-2-叠氮基-3-(2-环戊基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001001
将NaH(794.38mg,19.86mmol,60％纯度,3eq)分批加入EtOH(10mL)中。将混合物在20℃下搅拌，直到形成透明的溶液，然后冷却到-10℃。将2-环戊基噻唑-5-甲醛(1.2g,6.62mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(2.56g,19.86mmol,2.79mL,3eq)在THF(10mL)中的溶液滴加入该混合物。将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)显示醛被完全消耗，并形成新的斑点。用饱和NH4Cl(60mL)淬灭反应，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(60mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-6％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-(2-环戊基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1.1g,粗制)。
LCMS(ESI)m/z:293.1[M+1]+
步骤6，2-环戊基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001002
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-环戊基噻唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1.1g,3.76mmol,1eq)在二甲苯(5mL)中的溶液在140℃搅拌30分钟。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)显示反应物被完全消耗，并形成新的斑点。反应混合物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物2-环戊基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(834mg,2.84mmol,75.47％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤7，2-环戊基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770001003
向2-环戊基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸乙酯(834mg,3.15mmol,1eq)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(794.37mg,18.93mmol,6eq)在H2O(10mL)中的溶液。将该混合物在80℃下搅拌6小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)显示反应物被完全消耗并形成一个新的斑点。将反应混合物在减压下浓缩以除去THF，然后用HCl(1N，在水中)酸化至pH＝3-4并过滤。滤饼用石油醚(15mL)洗涤并减压干燥。得到为棕色固体的化合物2-环戊基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(690mg,2.63mmol,83.30％收率，90％纯度)。粗产物无需另外纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.74-12.25(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.86-1.71(m,4H),1.71-1.61(m,2H).
步骤8，2-环戊基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770001011
向2-环戊基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,211.60umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(45.65mg,253.93umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入EDCI(121.69mg,634.81umol,3eq)和HOBt(85.78mg,634.81umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(107.06mg,1.06mmol,147.26uL,5eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需质量。将反应混合物过滤以得到滤液，将其通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*30mm*4um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：60％-90％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物2-环戊基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(57.4mg,158.75umol,75.02％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:362.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.16(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.15-6.92(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.44(quin,J＝7.8Hz,1H),2.16-2.05(m,2H),1.97(br d,J＝9.8Hz,2H),1.87-1.49(m,8H),0.81-0.76(m,2H),0.65-0.53(m,2H),0.14-0.03(m,6H)，
实例49，MPL-475
2-(环丁氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770001021
在25℃下向2-(环丁氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,209.85umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(48.80mg,251.82umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(85.07mg,629.56umol,3eq)和EDCI(120.69mg,629.56umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(106.17mg,1.05mmol,146.04uL,5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。该混合物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*30mm*4um；流动相：A：0.225％甲酸/水,B：CH3CN；梯度：62％-92％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物2-(环丁氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(26.6mg,70.45umol,33.57％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 378.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.02(br s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,1H),5.15(quin,J＝7.3Hz,1H),3.82(br d,J＝8.4Hz,1H),2.47-2.38(m,2H),2.24-2.09(m,2H),1.93-1.38(m,8H),0.82-0.52(m,4H),0.02(d,J＝7.3Hz,6H).
实例50，MPL-478
2-(环戊氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770001022
向2-(环戊氧基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸(50mg,198.19umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(46.09mg,237.82umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(80.34mg,594.56umol,3eq)和EDCI(113.98mg,594.56umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(100.27mg,990.93umol,137.93uL,5eq)。将该反应在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需化合物。将该混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：67％-97％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物2-(环戊氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺(26.6mg,67.93umol,34.27％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 392.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.01(br s,1H),7.75(br d,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,1H),5.41-5.29(m,1H),3.83(br s,1H),2.04-1.36(m,14H),0.82-0.51(m,4H),0.02(d,J＝7.3Hz,6H).
实例51，MPL-311
方案：
Figure BDA0003664004770001031
步骤1，6-溴-2-环丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770001032
向6-溴-2-环丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(100mg,317.27umol,1eq)在THF(2mL)中的溶液中加入NaOH(2M，于水中,2mL,12.61eq)。将该混合物在50℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到所需的质量。用1M HCl(6ml)调节反应混合物至pH 3，并用EtOAc 6mL(2mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。得到为棕色固体的化合物6-溴-2-环丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(90mg,粗制)。粗产物用于下一步骤而不经纯化。
LCMS m/z:288.8[M+H]+
步骤2，6-溴-2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770001041
向6-溴-2-环丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(90mg,313.44umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(44.92mg,313.44umol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中加入HOBt(127.06mg,940.33umol,3eq)和EDCI(180.26mg,940.33umol,3eq)，然后加入TEA(190.30mg,1.88mmol,261.77uL,6eq)。将该混合物在30℃下搅拌1小时。LC-MS显示检测到所需化合物。反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAC(10mL x 2)萃取。合并的有机层用5％LiCl/水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150x 30mm x 5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：70％-100％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物6-溴-2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(21.6mg,51.40umol,16.40％收率，98.14％纯度)。
LCMS m/z:411.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.03-3.79(m,1H),2.33(tt,J＝4.9,8.3Hz,1H),2.18-2.05(m,2H),1.84-1.67(m,2H),1.25-1.15(m,2H),1.13-1.05(m,2H),0.89-0.79(m,2H),0.78-0.63(m,2H),0.09(d,J＝17.4Hz,6H).
实例52，MPL-312
方案：
Figure BDA0003664004770001051
步骤1，2-异丙烯基噻唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001052
在N2下向2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(16g,67.77mmol,1eq)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(34.17g,203.32mmol,3eq)在二噁烷(160mL)中的混合物中加入K3PO4(21.58g,101.66mmol,1.5eq)和环戊基(二苯基)磷烷；二氯化钯；铁(495.89mg,677.72umol,0.01eq)。将混合物在N2下于100℃搅拌5小时。LCMS显示检测到所需的质量。将反应混合物在减压下浓缩。残余物用H2O(160mL)稀释，并用EtOAc(160mL x2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色液体的化合物2-异丙烯基噻唑-4-甲酸乙酯(3.3g,16.73mmol,23.29％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 198.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤2，2-异丙基噻唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001061
将2-异丙烯基噻唑-4-甲酸乙酯(3.30g,16.73mmol,1eq)和Pd/C(0.5g,10％纯度)在MeOH(50mL)中的混合物用H2脱气并吹扫3次，然后在H2气氛下于25℃搅拌16小时。LCMS指示检测到所需质量。过滤反应混合物且在减压下浓缩。得到为红色油状物的化合物2-异丙基噻唑-4-甲酸乙酯(3.2g,14.45mmol,86.39％收率，90％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 200.0[M+H]+；记录1H NMR。
步骤3，乙基(2-异丙基噻唑-4-基)甲醇的合成
Figure BDA0003664004770001062
在N2下于0℃向2-异丙基噻唑-4-甲酸乙酯(2.2g,11.04mmol,1eq)在THF(25mL)中的混合物中加入LiAlH4(440.00mg,11.59mmol,1.05eq)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟。TLC显示反应物被完全消耗。通过加入H2O(0.44mL)、NaOH(15％，于水中,0.44mL)和H2O(1.32mL)淬灭反应，然后过滤。滤饼用EtOAC(50mL)洗涤。滤液经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到为黄色油状物的乙基(2-异丙基噻唑-4-基)甲醇(1.30g，粗制)。粗产物用于下一步骤而不经纯化。
步骤4，2-异丙基噻唑-4-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770001063
向(2-异丙基噻唑-4-基)甲醇(1.3g,8.27mmol,1eq)在DCM(20mL)中的溶液中加入MnO2(7.19g,82.68mmol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌6小时。TLC显示反应物被消耗，并形成一个新的斑点。将混合物过滤。滤饼用DCM(40mL)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到为黄色油状物的2-异丙基噻唑-4-甲醛(800mg,5.15mmol,62.34％收率，100％纯度)。
步骤5，(Z)-2-叠氮基-3-(2-异丙基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001071
将NaH(1.26g,31.57mmol,60％纯度,5eq)加入EtOH(5mL)中，并将混合物在-10℃下搅拌0.1小时。然后在-10℃下滴加2-异丙基噻唑-4甲醛(980mg,6.31mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(2.45g,18.94mmol,2.66mL,3eq)在EtOH(5mL)中的混合物。将反应混合物在同一温度下搅拌2.9小时。TLC显示反应物6被完全消耗，并形成一个新的斑点。反应混合物在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到为黄色油状物的(Z)-2-叠氮基-3-(2-异丙基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(680mg,2.43mmol,38.42％收率，95％纯度)。
步骤6，2-异丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001072
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-异丙基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(680mg,2.55mmol,1eq)在二甲苯(5mL)中的溶液在150℃搅拌1小时。TLC显示起始反应物被完全消耗以及形成一个新斑点。混合物在减压下浓缩。
得到为黄色固体的2-异丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(380mg,1.51mmol,52.27％收率，95％纯度)。记录1H NMR。
步骤7，6-溴-2-异丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001081
向2-异丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(330mg,1.38mmol,1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入NBS(492.94mg,2.77mmol,2eq)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。LCMS显示检测到所需化合物。反应混合物由饱和亚硫酸钠(10mL)淬灭并搅拌15分钟。然后用DCM(10mL)稀释该混合物。分离有机层并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为白色固体的化合物6-溴-2-异丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(350mg,1.05mmol,65.82％收率，95％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 317.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.36-3.30(m,1H),1.47-1.30(m,9H).
步骤8，2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001082
向6-溴-2-异丙基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(260mg,819.67umol,1eq)、甲基硼酸(490.65mg,8.20mmol,10eq)和K2CO3(453.15mg,3.28mmol,4eq)的混合物中加入二噁烷(10mL)。然后在N2下加入Pd(dppf)Cl2(299.88mg,409.83umol,0.5eq)。将混合物在N2下于110℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需的质量。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(5mLx 2)洗涤。将合并的滤液蒸发。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(98mg,343.24umol,41.88％收率，88.38％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 253.0[M+H]+
步骤9，2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770001091
向2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(116mg,459.71umol,1eq)在THF(2mL)中的溶液中加入NaOH(2M,2mL,8.70eq)(于水中)。将该混合物在75℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到所需的化合物。用1M HCl(6ml)调节反应混合物至pH 3，然后用EtOAc 6mL(2mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。得到为棕色固体的化合物2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(70mg，粗制)。粗产物用于下一步骤而不经纯化。
LCMS(ESI)m/z 224.9[M+H]+
步骤10，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003664004770001092
向2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(70mg,312.11umol,1eq)、1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(67.33mg,374.53umol,1.2eq,HCl)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(63.26mg,468.17umol,1.5eq)、EDCI(89.75mg,468.17umol,1.5eq)和TEA(94.75mg,936.33umol,130.33uL,3eq)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。反应混合物用CH3OH(2mL)稀释并过滤。滤液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18 150x30mmx5um；流动相：A：0.225％甲酸/水，B：CH3CN；梯度：59％-89％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(16.4mg,46.92umol,15.03％收率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 350.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.21(br d,J＝7.4Hz,1H),3.82-3.71(m,1H),3.37-3.33(m,1H),2.55(s,3H),2.19-2.10(m,2H),1.74-1.61(m,2H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H),0.87-0.79(m,2H),0.77-0.65(m,2H),0.12(s,3H),0.05(s,3H).
实例53，MPL-313
方案：
Figure BDA0003664004770001101
步骤1，2-甲氧基噻唑-4-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003664004770001102
向2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(10g,42.36mmol,1eq)在MeOH(100mL)中的溶液中加入NaOMe(38.14g,211.79mmol,30％in MeOH,5eq)。将该混合物在70℃下搅拌3小时。TLC指示反应物1完全消耗。通过加入HCl水溶液(6M)淬灭反应，直到pH 2。混合物用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(100mL x 2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并在真空中浓缩。得到为棕色油状物的化合物2-甲氧基噻唑-4-甲酸甲酯(7.78g，粗制)。粗产物用于下一步骤而不经纯化。记录1H NMR。
步骤2，(2-甲氧基噻唑-4-基)甲醇的合成
Figure BDA0003664004770001103
向2-甲氧基噻唑-4-甲酸甲酯(7.78g,44.90mmol,1eq)在干燥的THF(100mL)中的冰冷溶液中分批加入LiAlH4(2.5g,65.88mmol,1.47eq)。将该混合物在0-20℃搅拌1小时。TLC显示反应物3被完全消耗。用水(2.5mL)、NaOH(15％,2.5mL)和水(7.5mL)淬灭反应。然后过滤该混合物。滤饼用DCM(100mL x 10)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-66％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物(2-甲氧基噻唑-4-基)甲醇(1.06g,6.55mmol,14.58％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤3，2-甲氧基噻唑-4-甲醛的合成
Figure BDA0003664004770001111
向(2-甲氧基噻唑-4-基)甲醇(1.15g,7.92mmol,1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入MnO2(6.89g,79.21mmol,10eq)。将该混合物在25℃下搅拌5小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)显示反应物4被完全消耗，并形成一个极性较低的主要的新斑点。将混合物过滤。滤饼用EtOAc(10mL x 5)洗涤。合并的滤液经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，0-25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色固体的化合物2-甲氧基噻唑-4-甲醛(914mg,5.75mmol,72.54％收率，90％纯度)。记录1H NMR。
步骤4，(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲氧基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001112
将NaH(1.28g,31.92mmol,60％纯度,5eq)分批加入EtOH(10mL)中。将混合物在30℃下搅拌，直到形成透明溶液，然后冷却到-10℃。然后将2-甲氧基噻唑-4-甲醛(914mg,6.38mmol,1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(4.12g,31.92mmol,4.48mL,5eq)在EtOH(10mL)中的溶液滴加到该混合物中。将混合物在-10℃-0℃搅拌2小时。LCMS显示反应物5被完全消耗，并检测到所需质量。用HCl(3M，于水中，约5eq)淬灭反应，直到pH变为6，减压浓缩至剩余原体积的1/5，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，0-30％的乙酸乙酯/石油醚)纯化。得到为黄色油状物的化合物(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲氧基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(500mg,粗制)。记录1H NMR。
步骤5，2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003664004770001121
将(Z)-2-叠氮基-3-(2-甲氧基噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(500mg,1.97mmol,1eq)在二甲苯(2mL)中于150℃搅拌10分钟。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1)显示反应物7被完全消耗。将混合物过滤。滤饼用石油醚(5mL x 2)洗涤并收集。得到为黄色固体的化合物2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(440mg,1.94mmol,98.90％收率，100％纯度)。记录1HNMR。
步骤6，2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸的合成
Figure BDA0003664004770001122
向2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸乙酯(80mg,353.59umol,1eq)在THF(1mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(59.35mg,1.41mmol,4eq)在H2O(1mL)中的溶液。将该混合物在70℃下搅拌2小时。LCMS显示起始物质仍然存在。
将混合物在70℃下再搅拌12小时。LCMS显示反应物8被完全消耗，并检测到所需质量。反应混合物在减压下浓缩以除去THF，然后用HCl(6M，于水中)酸化至pH 3，然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到的残余物用CH3CN(5mL)和水(5mL)稀释，然后冻干。得到为棕色固体的化合物2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(20mg,95.86umol,27.11％收率，95％纯度)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.54(br,s,1H),12.03(s,1H),6.89(s,1H),4.05(s,3H).
步骤7，N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003664004770001131
向2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酸(20mg,100.91umol,1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(21.77mg,121.09umol,1.2eq,HCl盐)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(40.91mg,302.73umol,3eq)和EDCI(58.03mg,302.73umol,3eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入TEA(51.05mg,504.54umol,70.23uL,5eq)。将反应在25℃搅拌12小时。LCMS显示起始物质仍然存在。加入另外的1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺HCl盐(5.44mg,0.3eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，LCMS显示起始物质仍然存在。加入HOBt(13.64mg,1eq)和EDCI(19.34mg,1eq)，并将反应混合物在25℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um；流动相：A:0.225％甲酸/水,B:CH3CN；梯度：35％-65％B，经11min)纯化。得到为白色固体的化合物N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺(11.8mg,36.24umol,35.91％收率，99.34％纯度)。
LCMS(ESI)m/z 324.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.66(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.04(s,3H),3.65(dt,J＝8.5,11.3Hz,1H),1.99-1.93(m,2H),1.62-1.47(m,2H),0.75(br d,J＝14.6Hz,2H),0.59(dt,J＝4.7,14.2Hz,2H),0.08(s,3H),0.02(s,3H).
实例54：生物实验
抗结核药物的MIC(最小抑菌浓度)测定。每个化合物对M，tb H37Rv的抗结核活性通过绿色荧光蛋白报告基因测定(Collins 1998)来测量。简而言之，最初将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并在DMSO中进行两倍稀释。在微孔板中的7H9肉汤中加入等量的化合物溶液的每个稀释。将在Middlebrook 7H9培养基中生长的2X 105CFU/ml的Mtb H37Rv-GFP的初始接种物暴露在化合物中10天。用Fluostar Optima微孔板荧光仪(BMG Labtech，德国)测量荧光，并且将MIC定义为与仅有细菌孔的荧光相比，抑制90％荧光的最低化合物浓度。CFU＝集落形成单位。表1的第1栏显示了本发明代表性化合物的抗结核分枝杆菌活性。Collins 1997中描述的程序被用来生成第1栏中显示的数据。
表1的第2栏显示了本发明的代表性化合物的抗脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)活性。Franz 2017中描述的程序被用来生成表1第2栏中显示的数据。
Figure BDA0003664004770001141
Figure BDA0003664004770001151
关键：MIC：最小抑菌浓度；MABA：基于微孔板的Alamar蓝测定；Mab：脓肿分枝杆菌；ATCC：美国模式培养物保藏所。
综上所述，本发明的化合物表现出强大的抗分枝杆菌属活性(针对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌属感染)。
实例55：
制备具有下示结构的化合物：
Figure BDA0003664004770001161
Figure BDA0003664004770001171
其中R1可以是氢、(C1-C11)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或环烷氧基；并且R2可以是氢、烷基、环烷基、CN或卤素。
可以设想，这些化合物将显示出对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌属感染的抗分枝杆菌属活性。
实例56：
制备具有下示结构的化合物：
Figure BDA0003664004770001172
Figure BDA0003664004770001181
其中R2可以是氢、烷基、环烷基、CN或卤素，R3NH可以是(C4-C6)烷基-NH或(C4-C7)烷基-NH；(C5-C10)环烷基-NH；-CH2-(C5-C7)环烷基-NH；螺(C8-C11)环烷基-NH；苯基-NH；
Figure BDA0003664004770001182
其中m是1或2；或
Figure BDA0003664004770001183
其中m是1、2或3，n是1、2、3或4。
可以设想，这些化合物将显示出对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌属感染的抗分枝杆菌属活性。
参考文献
Collins,L.Torrero M.and Franzblau,S.《抗菌药物与化疗(Antimicrob.AgentsChemother.)》1998,42,344-347.
Collins,L.和S.G.Franzblau.“用于抗结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌的化合物的高通量筛选的微孔板Alamar蓝测定与BACTEC 460系统(Microplate Alamar Blue Assayversus BACTEC 460System for High-Throughput Screening of Compounds againstMycobacterium Tuberculosis and Mycobacterium Avium)”《抗菌药物与化疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)》vol.41,no.5,1997年5月,pp.1004–09.
Falzari,Kanakeshwari等人“大环内酯类衍生物对结核分枝杆菌的体外和体内活性(In Vitro and in Vivo Activities of Macrolide Derivatives againstMycobacterium Tuberculosis)”《抗菌药物与化疗(Antimicrobial Agents andChemotherapy)》vol.49,no.4,2005年4月,pp.1447–54.PubMed,doi:10.1128/AAC.49.4.1447-1454.2005.
Franz,Nicholas D.等人“具有泛抗分枝杆菌活性的吲哚-2-甲酰胺的设计、合成和评价(Design,Synthesis and Evaluation of Indole-2-Carboxamides with PanAnti-Mycobacterial Activity)”《生物有机与药物化学(Bioorganic&MedicinalChemistry)》vol.25,no.14,152017,pp.3746–55.PubMed,doi:10.1016/j.bmc.2017.05.015.
***
应理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施例，因为可以对特定实施例作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。
本发明将由以下编号的段落进一步描述，但不限于所述段落：
1.式(I)或式(II)的化合物：
Figure BDA0003664004770001191
其中
R1是氢、(C1-C11)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或环烷氧基；
R2是氢、烷基、环烷基、CN或卤素；
R3NH是
(i)(C4-C6)烷基-NH或(C4-C7)烷基-NH；
(ii)(C5-C10)环烷基-NH；
(iii)-CH2-(C5-C7)环烷基-NH；
(iv)螺(C8-C11)环烷基-NH；
(v)苯基-NH；
(vi)
Figure BDA0003664004770001201
其中m是1或2；或
(vii)
Figure BDA0003664004770001202
其中m是1、2或3，n是1、2、3或4，或其药学上可接受的盐。
2.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、(C1-C6)烷基、(C7-C10)芳烷基、(C6-C9)杂芳烷基、氟取代的(C1-C6)烷基或烷氧基取代的(C1-C6)烷基。
3.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、甲基、环丙基、吡啶基或苯基。
4.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1-C10)烷基；–OCH2CH2OCH3；或–CH2OCH3。
5.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
(i)被一至四个取代基取代的(C1-C11)烷基，所述取代基各自独立地选自烷氧基、卤素、CN或芳基；
(ii)被一至四个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；
(iii)被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；或
(iv)被烷氧基取代的烷氧基。
6.根据段落1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、(C1-C3)烷基、氯或溴。
7.根据段落6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或甲基。
8.根据段落1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是低级烷基、CH2F、CHF2或CF3。
9.根据段落1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是(C5-C9)环烷基-NH；或桥接环烷基-NH。
10.根据段落1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
(i)被一至四个取代基取代的桥接环烷基-NH，所述取代基选自低级烷基和羟基；
(ii)被一或两个取代基取代的(C4-C6)烷基-NH，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤素、羟基(hydroxy)和羟基(hydroxyl)；
(iii)被一至两个取代基取代的(C5-C9)环烷基-NH，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基和羟基；
(iv)-CH2-(C5-C7)环烷基-NH，其中所述(C5-C7)环烷基被一至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基和羟基；
(v)螺(C8-C11)环烷基-NH；或
被一至两个取代基取代的苯基-NH，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤素或羟基。
11.根据段落1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
Figure BDA0003664004770001211
12.根据段落1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
Figure BDA0003664004770001212
13.根据段落1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
Figure BDA0003664004770001213
Figure BDA0003664004770001221
14.根据段落1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中NHR3是
Figure BDA0003664004770001222
15.根据段落1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)。
16.根据段落1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)。
17.根据段落1所述的化合物，其为
N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲基-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-6-甲基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-苯基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲氧基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲氧基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(甲氧基甲基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
6-甲基-2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
顺式-N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
反式-N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丙氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丙氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环戊基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环戊氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
6-溴-2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；或
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含根据段落1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
19.根据段落18所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外的抗感染剂。
20.根据段落19所述的药物组合物，其中所述另外的抗感染剂是利福平、利福布汀、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸、利奈唑胺、苏特唑胺、贝达喹啉、、德拉马尼、普托马尼、莫西沙星或左氧氟沙星或其组合。
21.一种治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据段落1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
22.根据段落21所述的方法，所述分枝杆菌感染是由以下引起的：结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium avium)、脓肿分枝杆菌或龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)。
23.根据段落21所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由结核分枝杆菌引起的。
24.根据段落21-23中任一项所述的方法，其中所述患者患有结核病(TB)、耐多药结核病(MDR-TB)、准广泛耐药结核病(Pre-XDR-TB)或广泛耐药结核病(XDR-TB)。
应理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施例，因为可以对特定实施例作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。

Claims (24)

1.一种式(I)或式(II)的化合物：
Figure FDA0003664004760000011
其中
R1是氢、(C1-C11)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或环烷氧基；
R2是氢、烷基、环烷基、CN或卤素；
R3NH是
(i)(C4-C6)烷基-NH或(C4-C7)烷基-NH；
(ii)(C5-C10)环烷基-NH；
(iii)-CH2-(C5-C7)环烷基-NH；
(iv)螺(C8-C11)环烷基-NH；
(v)苯基-NH；
(vi)
Figure FDA0003664004760000012
其中m是1或2；或
(vii)
Figure FDA0003664004760000013
其中m是1、2或3并且n是1、2、3或4，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、(C1-C6)烷基、(C7-C10)芳烷基、(C6-C9)杂芳烷基、氟-取代的(C1-C6)烷基或烷氧基-取代的(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、甲基、环丙基、吡啶基或苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1-C10)烷基；–OCH2CH2OCH3；或–CH2OCH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
(i)被一至四个取代基取代的(C1-C11)烷基，所述取代基各自独立地选自烷氧基、卤素、CN或芳基；
(ii)被一至四个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；
(iii)被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；或
(iv)被烷氧基取代的烷氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、(C1-C3)烷基、氯或溴。
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是低级烷基、CH2F、CHF2或CF3。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是(C5-C9)环烷基-NH；或桥接环烷基-NH。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
(i)被一至四个取代基取代的桥接环烷基-NH，所述取代基选自低级烷基和羟基；
(ii)被一或两个取代基取代的(C4-C6)烷基-NH，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤素、氢氧根(hydroxy)和羟基(hydroxyl)；
(iii)被一至两个取代基取代的(C5-C9)环烷基-NH，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟-取代的(C1-C4)烷基、甲氧基和羟基；
(iv)-CH2-(C5-C7)环烷基-NH，其中所述(C5-C7)环烷基被一至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟-取代的(C1-C4)烷基、甲氧基和羟基；
(v)螺(C8-C11)环烷基-NH；或
被一至两个取代基取代的苯基-NH，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤素或羟基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
Figure FDA0003664004760000031
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
Figure FDA0003664004760000032
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3NH是
Figure FDA0003664004760000033
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中NHR3是
Figure FDA0003664004760000034
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)。
17.一种化合物，其为
N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲基-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-6-甲基-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环辛基-2-环丙基-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-苯基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(2-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(o-甲苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲氧基-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-甲氧基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(甲氧基甲基)-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
6-甲基-2-苯基-N-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
顺式-N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
反式-N-(4-甲基环己基)-2-苯基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲氧基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丙氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-N-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丙氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-环戊基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环丁氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(环戊氧基)-N-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
6-溴-2-环丙基-N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-异丙基-6-甲基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；或
N-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的抗感染剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述另外的抗感染剂是利福平、利福布汀、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸、利奈唑胺、苏特唑胺、贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼、莫西沙星或左氧氟沙星或其组合。
21.一种治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由以下引起的：结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌或龟分枝杆菌。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由结核分枝杆菌引起的。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述患者患有结核病(TB)、耐多药结核病(MDR-TB)、准广泛耐药结核病(Pre-XDR-TB)或广泛耐药结核病(XDR-TB)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150175539A1 (en) * 2012-09-07 2015-06-25 Novartis Ag Indole carboxamide derivatives and uses thereof
US20170044100A1 (en) * 2014-04-22 2017-02-16 The Johns Hopkins University Inhibitors of drug-resistant mycobacterium tuberculosis
US20180036283A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Creighton University Indole-based therapeutics
CN109748927A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1637529A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
RU2696278C2 (ru) * 2012-07-18 2019-08-01 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак 5,5-гетероароматические противоинфекционные соединения
WO2015193506A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
WO2017049321A1 (en) * 2015-09-17 2017-03-23 Miller Marvin J Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
KR20190017948A (ko) * 2016-06-16 2019-02-20 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항균제로서의 헤테로고리 화합물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150175539A1 (en) * 2012-09-07 2015-06-25 Novartis Ag Indole carboxamide derivatives and uses thereof
US20170044100A1 (en) * 2014-04-22 2017-02-16 The Johns Hopkins University Inhibitors of drug-resistant mycobacterium tuberculosis
US20180036283A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Creighton University Indole-based therapeutics
CN109748927A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

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