JP2022549881A - マイコバクテリア感染症の処置のためのチアゾールカルボキサミド化合物およびその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩が本明細書で提供され、それらの置換基は、本明細書に開示される通りである。これらの化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、結核の処置に有用である。本明細書に開示される化合物および組成物は、抗菌薬であり、結核および他のマイコバクテリア感染症の処置に有用である。本発明はまた、前述の化合物を含有する医薬組成物、および結核などの微生物感染症を処置する方法を対象とする。TIFF2022549881000238.tif35109

Description

発明の分野
本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物

ならびにそれらの化合物を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に開示される化合物および組成物は、抗菌薬であり、結核および他のマイコバクテリア感染症の処置に有用である。

本願に引用されているすべての刊行物、特許、特許出願、および他の参考文献は、あらゆる目的で、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許、特許出願、または他の参考文献があらゆる目的でその全体が参照により組み込まれることが具体的に個々に示されているのと同程度に、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書における参考文献の引用は、このような参考文献が本発明の先行技術であることを認めると解釈されるものではない。

発明の背景
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（「Ｍ．ｔｂ」）は、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核（「ＴＢ」）の原因病原体である。毎年、世界的に約２００万人のＴＢ患者が死亡していると推定される。薬物感受性ＴＢの処置は、現在、４０年より前に導入された４つの抗生物質、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、およびピラジナミドを軸としている（Ｆｒａｎｚ ２０１７）。結核を適切に処置できないと、Ｍ．ｔｂの薬物耐性が世界的に引き起こされ、したがって、一部の医薬品が効かなくなってしまう。したがって、当技術分野では、ＴＢを処置するための新しい化学実体を特定する必要がある。

Franz, Nicholas D., et al. "Design, Synthesis and Evaluation of Indole-2-Carboxamides with Pan Anti-Mycobacterial Activity." Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 25, no. 14, 15 2017, pp. 3746-55. PubMed, doi:10.1016/j.bmc.2017.05.015.

発明の概要
本発明は、４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドおよび４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド、例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物

［式中、
Ｒ_１は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１１）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはシクロアルコキシであり、
Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ_３ＮＨは、
（ｉ）（Ｃ_４～Ｃ_６）アルキル－ＮＨもしくは（Ｃ_４～Ｃ_７）アルキル－ＮＨ、
（ｉｉ）（Ｃ_５～Ｃ_１０）シクロアルキル－ＮＨ、
（ｉｉｉ）－ＣＨ_２－（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキル－ＮＨ、
（ｉｖ）スピロ（Ｃ_８～Ｃ_１１）シクロアルキル－ＮＨ、
（ｖ）フェニル－ＮＨ、
（ｖｉ）

（ここで、ｍは、１または２である）、または
（ｖｉｉ）

（ここで、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３、または４である）
である］
または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
本発明はまた、前述の化合物を含有する医薬組成物、および結核などの微生物感染症を処置する方法を対象とする。

発明の詳細な説明
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明する目的のものであり、制限することを意図しないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載されるものに同様のまたは等価な任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは、ある特定の方法、デバイスおよび材料を記載する。

本発明は、結核および他のマイコバクテリア感染症を処置するための、新規なチアゾールカルボキサミド化合物、それらの調製物、および薬物としてのそれらの使用に関する。化合物は、ある特定の実施形態では、以下の一般構造を有する：

。

本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、他の抗ＴＢ剤と併用して、ＴＢを処置することができる。抗ＴＢ剤には、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン（rifapentene）、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンが含まれるが、それらに限定されない。
定義

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１～２０個の炭素原子、一実施形態では１～１６個の炭素原子、別の実施形態では１～１０個の炭素原子の分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。

「低級アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１～９個の炭素原子、一実施形態では１～６個の炭素原子、別の実施形態では１～４個の炭素原子、さらなる実施形態では４～６個の炭素原子の分岐または直鎖のアルキルラジカルを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－エチルブチルなどのラジカルによってさらに例示される。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル－Ｏ－－を意味し、「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル－ＣＯ－－を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１つまたは複数のアルキルまたはハロ基によって置換されていてよい。

本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－－を意味する。シクロアルコキシ置換基は、例えば、１個または複数のアルキルまたはハロ基によって置換されていてよい。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素ラジカルを意味し、または一部の実施形態では、フッ素、塩素もしくは臭素ラジカルを意味する。

「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、一実施形態では３～６個の炭素原子の一価の単環式または多環式炭素環ラジカルを指す。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルなどラジカルによってさらに例示される。一実施形態では、「シクロアルキル」部分は、１個、２個、３個または４個の置換基により必要に応じて置換されていてよい。各置換基は、独立に、具体的に示されない限り、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたは酸素であり得る。シクロアルキル部分の例として、必要に応じて置換されているシクロプロピル、必要に応じて置換されているシクロブチル、必要に応じて置換されているシクロペンチル、必要に応じて置換されているシクロペンテニル、必要に応じて置換されているシクロヘキシル、必要に応じて置換されているシクロヘキシレン、必要に応じて置換されているシクロヘプチルなど、または本明細書に具体的に例示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。

「スピロシクロアルキル」という用語は、共通の炭素原子を介して連結されている２つの非芳香族の炭素環式環を指す。別段特定されない限り、個々の炭素環式環は、一般に３～６員の環であり、または結合した環は、一般に８～１１員の二環式環系である。例えば、スピロ－（Ｃ_８～Ｃ_１１）シクロアルキル基には、スピロ［２．５］オクタン－６－イル、スピロ［３．５］ノナン－７－イル、スピロ［４．５］デカン－８－イル、およびスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルなどの基が含まれる。一実施形態では、スピロシクロアルキル基は、スピロ［２．５］オクタン－６－イルである。

「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式炭素環ラジカルを指す。このような基の例として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、１Ｈ－インデニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アラ－アルキル」は、少なくとも１個のアリール基で置換されているアルキル基を指す。同様に、本明細書で使用される場合、「ヘテロアラ－アルキル」基は、少なくとも１個のヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。

アルキル、低級アルキル、アリール、およびスピロシクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。さらに、アラ－アルキルおよびヘテロアラ－アルキル基は、アリールまたはヘテロアリール基に加えて、置換基で置換されていてもよい。置換されている場合、一般に、例えば１～４個の置換基が存在する。これらの置換基は、必要に応じて、それらが連結しているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と共に環を形成することができる。置換基には、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、他の実施形態では、例えば、メトキシおよびエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ－またはジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１つまたは複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル（naphthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）が含まれ得る。

本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、一般的な基に該当する基への任意の言及は、同様に置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、フェニル基は、アリール基と同様に置換されていてよい。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、または３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する、５～１２個の原子の芳香族の単環式または多環式ラジカルを指す。このような基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。

前述のヘテロアリール基は、１個、２個、または３個の置換基で独立に置換されていてよい。置換基には、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ－またはジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾイルおよびカルボリニル）が含まれ得る。

一部の場合、ある用語には「（Ｃ_＃～Ｃ_＃）」が先行する。本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、これは、その用語と関連する炭素原子の数を定義する。例えば、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルが１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。本明細書で提供される開示から容易に理解され得る通り、すべての置換の定義は、これらの構造に等しく適用される。例えば、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、アルキルが置換されるのと同様に置換されていてよい。

本明細書に開示される任意の範囲によって、その範囲内のすべての整数単位の量が、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、例えば、１～１２単位は、１単位、２単位、３単位、・・・１２単位が、本発明の実施形態として含まれることを意味する。

本明細書で使用される場合、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）は、イソニアジドおよびリファンピンに対する耐性を有しており、他の薬物に対する耐性を有するまたは有していない、ＴＢの一形態である。本明細書で使用される場合、プレ超多剤耐性（pre-extensively drug resistant）（Ｐｒｅ－ＸＤＲ－ＴＢ）は、イソニアジドおよびリファンピン、ならびにフルオロキノロンまたは注射可能な薬物のいずれか（両方ではない）に対して耐性を有する、ＴＢの一形態である。本明細書で使用される場合、超多剤耐性結核（extensively drug resistant tuberculosis）（ＸＤＲ－ＴＢ）は、イソニアジド、リファンピン、フルオロキノロンおよび少なくとも１つの注射可能な薬物（例えば、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン）に対して耐性を有する、ＴＢの一形態である。

本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物などの形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。

一実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物と少なくとも１つの他の治療剤の併用治療を提供する。対象を処置するための治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するために、その他の薬剤を調製することができる。

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つまたは本発明の化合物のいずれかの組合せは、当技術分野で公知の通常の許容される方法のいずれかを介して、単独でまたは組合せのいずれかで投与される。したがって、化合物または組成物は、例えば、眼内投与、経口（例えば、頬側口腔）投与、舌下投与、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与、直腸内（例えば、坐剤または洗浄剤によって）投与、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）投与され得るか、または吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、そして固体、液体または気体の投与形態（錠剤および懸濁剤を含む）で投与され得る。投与は、適宜、単回単位お剤形で連続治療により、または単回投与治療で実施され得る。治療組成物はまた、パモ酸などの親油性の塩と合わされた油状エマルションもしくは分散液の形態であってよく、または皮下もしくは筋肉内投与のための生分解性の徐放組成物の形態であってよい。

本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体または気体であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティング製剤または他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、または脂質－タンパク質小胞に封入されている）、徐放製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含めた様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射可能な溶液のための代表的な液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分（複数可）を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することによって調製される、活性成分（複数可）の滅菌水溶液剤を含む。適切な医薬添加剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物には、従来の医薬添加物質、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などを添加することができる。適切な医薬担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれにしても、このような組成物は、レシピエントに適切に投与するのに適した剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。

本発明の化合物の用量は、例えば、投与方式、対象の年齢および体重、ならびに処置を受ける対象の状態などのいくつかの要因に応じて決まり、最終的には、担当医または獣医によって決定される。担当医または獣医によって決定される活性化合物のこのような量は、本明細書および特許請求の範囲において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的に、１日当たり約１～約１０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量である。

本発明の化合物を、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に戻るように変換することができる誘導体を提供できることを理解されよう。インビボで一般式ＩおよびＩＩの親化合物を生成することができる、生理的に許容される代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、商業的に利用可能な出発材料を用いて出発し、当業者に公知の一般的な合成技術および手順を利用して調製することができる。化学物質は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲおよびＬａｎｃａｓｔｅｒなどの会社から購入することができる。クロマトグラフィー用品および装置は、例えば、ＡｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｗｉｓ．；Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ．；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒ．；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、Ｎ．Ｊ．；Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．、およびＭｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ．などの会社から購入することができる。Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＣＯおよびＡｎａｌｏｇｉｘカラムは、標準クロマトグラフィーで使用されるプレパック済みシリカゲルカラムである。

一部の実施形態では、化合物は、以下の構造

の１つを有するか、または薬学的に許容されるその塩であり、Ｒ_１およびＲ_２は、以下の段落に定義される通りである。

一部の実施形態では、化合物は、以下の構造

の１つを有するか、または薬学的に許容されるその塩であり、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の段落に定義される通りである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、シクロアルキル－またはシクロアルキル－アルキル－基で置換されているアルコキシ基、例えば、

であってよいが、それらに限定されない。

一部の実施形態では、化合物は、

の構造を有し得るか、または薬学的に許容されるその塩であり得、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の段落に定義される通りである。

一実施形態では、化合物は、ＭＰＬ－０２０、ＭＰＬ－０２５、ＭＰＬ－２９３、ＭＰＬ－３０８、ＭＰＬ－３０９、ＭＰＬ－３５７、ＭＰＬ－３５７Ａ、ＭＰＬ－３５８、ＭＰＬ－３５９、ＭＰＬ－３６９、ＭＰＬ－３７１、ＭＰＬ－３７３、ＭＰＬ－３９３、ＭＰＬ－３９４、ＭＰＬ－３９５、ＭＰＬ－３９５Ａ、ＭＰＬ－４０３、ＭＰＬ－４０４、ＭＰＬ－４２６、ＭＰＬ－４２７、ＭＰＬ－４３１、ＭＰＬ－４５８、ＭＰＬ－４５９、ＭＰＬ－４７２、ＭＰＬ－４７４、ＭＰＬ－４７５、およびＭＰＬ－４７８からなる群から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。

一部の実施形態では、Ｒ_３ＮＨは、

であり、ｍは、１～３であり、ｎは、１～４である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、２である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、３である。別の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、４である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、２である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、３である。別の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、４である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、１である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、２である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、３である。別の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、４である。ｍがｎに等しくない場合、アミンおよび得られたアミドには立体中心が存在する。生成物は混合物であってよく、またはアミドの個々の立体異性体が分割されていてよいが、絶対立体化学帰属は行われない。このような場合の下で、接尾語ＡまたはＢなしの数（ＭＰＬ－ｘｘｘ）は、ラセミ混合物を意味し、接尾語ＡおよびＢ（例えば、ＭＰＬ－ｘｘｘＡおよびＭＰＬ－ｘｘｘＢ）は、分割されたエナンチオマーを示すことを意味するが、絶対配置は各エナンチオマーに帰属されない。立体異性体の分離は、キラルカラムを備えた超流体（Super Fluid）クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の使用によって、最も有効に達成される。

本発明の代表的な化合物の合成
本発明の化合物は、一般法ＡおよびＢを示す以下の２つのスキームに従って調製することができる。
スキーム１

スキーム２

本開示を、以下の実施例によってさらに例示するが、それらの実施例は、本開示の範囲または趣旨を、本明細書に記載される具体的な手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本開示の範囲を制限することを意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る他の様々な実施形態、改変形態、およびその均等物を行使しなければならない場合があることを理解されたい。

使用した略語：ＡＢＰＲ、自動背圧調節器；ＡＣＮ、アセトニトリル；ａｑ．、水溶液；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＥＡ、ジエチルアミン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥＤＣＩ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；ｅｑ、当量；ＦＡ、ギ酸；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾニトリル；ＮＢＳ、Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＬＡＨ、水酸化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ、液体クロマトグラフィー－質量分析；ｍｉｎ、分；ｍ／ｚ、質量電荷比；ｎｄ、データなし；ｎｍ、ナノメートル；ＮＭＲ、核磁気共鳴；^１Ｈ ＮＭＲ、プロトンＮＭＲ；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ_２（ｄｐａ）_３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、分取ＨＰＬＣ；ｐｒｅｐ－ＴＬＣ、分取ＴＬＣ；ｐｓｉ、重量ポンド毎平方インチ；ｓａｔ．、飽和；ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン：ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ｕｌ、マイクロリットル；ｕｍｏｌ、マイクロモル；ＸａｎｔＰｈｏｓ、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；δ、化学シフト（ｐｐｍ）。

反応を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによってモニタリングし、化合物を、ＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって特徴付けた。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０－ＭＳ２０１０またはＬＣ２０－ＭＳ２０２０を、ＬＣ／ＭＳ分析のために使用した。Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ ５００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚを、ＮＭＲ測定のために使用した。
分取ＨＰＬＣ精製のための一般条件：機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１；流量：２５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２２０およびＵＶ２５４
「［水（Ｘ）－Ｙ］；Ｂ％：Ｊ％～Ｋ％、Ｌ分」は、移動相Ａ：水中Ｘ；Ｂ：Ｙ；Ｌ分にわたって勾配Ｊ％～Ｋ％Ｂを表す。例えば、「［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１１分」は、移動相：Ａ：水中０．０２５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル；勾配：１１分にわたって３６％～６６％Ｂを意味する。

（実施例１）
ＭＰＬ－０２０
スキーム

ステップ１． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエートの合成

撹拌したＮａ（７２３．１５ｍｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、７４５．５２μＬ、４当量）の無水ＥｔＯＨ（４６ｍＬ）溶液に、０℃で２－メチルチアゾール－５－カルバルデヒド（１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（４．０６ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、４当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応液を、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が終了したことが示された。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（７８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率３９．５５％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。

ステップ２． エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（７８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（４ｍＬ）溶液を、１時間にわたって１５０℃に加温した。ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析）によって、所望の生成物が検出されたことが示された。ある量の沈殿物が溶液中で形成され、次に、懸濁溶液を濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄して、黄色の固体を得た。化合物であるエチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率７５．９１％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３． ２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ、６．０１当量）を添加し、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が消費され、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル１０ｍＬ×３で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率８０．３２％、純度９７．４４７％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４． Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

ステップ４．１ ２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３９１．５８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次に、得られた溶液を、３０℃で１時間撹拌した。

ステップ４．２ イミダゾール－１－イル－（２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－イル）メタノン（５０９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（最終ステップの反応溶液１ｍＬ）溶液に、４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（２７８．８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた材料を、３０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＬｉＣｌ（３％ ５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１／１）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（３５８．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率５５．６２％、純度９９％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.81 (br s, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 1.88 (td, J = 3.5, 8.6 Hz, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 6H), 0.94 (s, 6H).

（実施例２）
ＭＰＬ－０２１
スキーム

ステップ１． ４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリドの合成

（ＣＯＣｌ）_２（２．９０ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３８．４２当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２．１７ｍｇ、２９．７３μｍｏｌ、２．２９μＬ、０．０５当量）および４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、５９４．６３μｍｏｌ、１当量）（ＤＣＭ１ｍＬで希釈した）を添加した。混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＭｅＯＨ０．５ｍＬ）によって、出発材料１が消費され、所望の（desire）生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧（reduce）下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、任意の精製なしに次のステップで直接使用した。化合物である４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、４２８．６８μｍｏｌ、収率７２．０９％、純度８０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２． Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、５３５．８５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０８．４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４９．１７μＬ、２当量）および４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（１０２．２６ｍｇ、８０３．７８μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料２が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（３５ｍｇ、１２２．７７μｍｏｌ、収率２２．９１％、純度９７．３％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.97 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 6.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.85 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 1H), 1.95 - 1.84(m, 2H), 1.52 - 1.21 (m, 8H), 0.95 (s, 6H).

（実施例３）
ＭＰＬ－０２５
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

ステップ１． ２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリドの合成

２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（８０ｍｇ、４３９．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、二塩化オキサリル（４．３５ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ、３ｍＬ、７８．０５当量）およびＤＭＦ（９６２．８２ｕｇ、１３．１７ｕｍｏｌ、１．０１ｕＬ、０．０３当量）を添加し、混合物をＮ_２下で３０℃において１２時間撹拌した（stireed）。ＬＣＭＳによって、１０％の反応物５が残存し、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。生成物である２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリド（８８ｍｇ、４３８．５９ｕｍｏｌ、収率９９．８９％）を、褐色の固体として得、精製なしに次のステップのために直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９７．０［Ｍ－Ｃｌ＋ＯＭｅ］^＋

ステップ２． ２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリド（８８ｍｇ、４３８．５９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１６８．０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴＥＡ（１１０．９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１５２．６１ｕＬ、２．５当量）を添加し、混合物を、Ｎ_２下で２５℃において０．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶媒で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次に有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１１分）によって精製した。生成物である２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１０．１ｍｇ、３１．４５μｍｏｌ、収率７．１７％、純度９８．８４０％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 9.73 (br s, 1H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (d, J = 9.9 Hz, 1H).

（実施例４）
ＭＰＬ－０２６
スキーム

ステップ１． ４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリドの合成

（ＣＯＣｌ）_２（２．９０ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３８．４２当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２．１７ｍｇ、２９．７３μｍｏｌ、２．２９μＬ、０．０５当量）および４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、５９４．６３μｍｏｌ、１当量）（ＤＣＭ１ｍＬで希釈した）を添加した。混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＭｅＯＨ０．５ｍＬ）によって、出発材料１が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物を、任意の精製なしに次のステップで直接使用した。化合物である４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、４２８．６８μｍｏｌ、収率７２．０９％、純度８０％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２． Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、５３５．８５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０８．４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４９．１７μＬ、２当量）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（１２３．１９ｍｇ、８０３．７８μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料２が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を、減圧下で直接濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）。化合物であるＮ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（５５ｍｇ、１８１．２７μｍｏｌ、収率３３．８３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.81 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m,1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 2.0, 6.7, 13.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H).

（実施例５）
ＭＰＬ－０４２
Ｎ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリド（８８ｍｇ、４３８．５９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、シクロオクタアミン（１６７．４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（１３３．１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１８３．１４μＬ、３当量）を添加し、混合物を、Ｎ_２下で２５℃において０．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶媒で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～６５％、１１分）によって精製した。生成物であるＮ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１０ｍｇ、３４．０２μｍｏｌ、収率７．７６％、純度９９．１２７％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 9.62 (br s, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.83 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 (br s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 12H).

（実施例６）
ＭＰＬ－０９０
スキーム

ステップ１． （Ｚ）－エチル２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）アクリレートの合成

Ｎａ（４５１．９８ｍｇ、１９．６６ｍｍｏｌ、４６５．９５μＬ、５当量）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に添加し、Ｎａが溶解するまで混合物を１時間撹拌した。次に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２－アジドアセテート（２．０３ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ、４当量）および２－メチルチアゾール－４－カルバルデヒド（０．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、混合物を、Ｎ_２下で０℃において２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した。粗製生成物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（０．９ｇ、粗製）を、黄色の半油状物（semi-oil）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ２２４．８［Ｍ－Ｎ］^＋

ステップ２． エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

キシレン（６ｍＬ）中エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（０．９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物をシリカゲルカラム（石油：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～３：１）に直接移して、生成物を得た。エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、８４７．５５μｍｏｌ、収率２２．４４％、純度９９％）を、白色の固体として得た。

ステップ３． ２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、８５６．１１μｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、９．００ｍＬ、２１．０３当量）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、次に水（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝６へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ１０ｍＬで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。粗製生成物である２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、５２１．４１μｍｏｌ、収率６０．９０％、純度９５％）を、赤色の固体として得た。

ステップ４． ２－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４０ｍｇ、２１９．５４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５３．４０ｍｇ、３２９．３１μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（５０．４７ｍｇ、３２９．３１μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を、Ｎ_２下で３０℃において１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＬｉＣｌ（１５％、５ｍＬ×３）によって洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧によって濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯ_２Ｈ）（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）で精製して、生成物を得た。２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ、５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、９４．５０μｍｏｌ、収率４３．０５％、純度１００％）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 11.85 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (br dd, J = 10.1, 12.2Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.81 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J = 2.1, 6.6, 13.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.09 - 1.03(m, 6H).

（実施例７）
ＭＰＬ－０９１
ステップ１． Ｎ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（６０ｍｇ、３２９．３１μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８０．１０ｍｇ、４９３．９６μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次に、シクロオクタンアミン（６２．８５ｍｇ、４９３．９６μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を、Ｎ_２下で３０℃において１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物を濾過し、固体をＤＭＦ（２ｍＬ）によって洗浄し、続いて水（５ｍＬ）によって洗浄した。次に、それを減圧下で濃縮して、Ｎ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、２０５．８９μｍｏｌ、収率６２．５２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 11.81 (br s, 1H), 7.94 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.84 - 1.44 (m, 14H).

（実施例８）
ＭＰＬ－１４２
Ｎ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１８０ｍｇ、１７２．８８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８４．１０ｍｇ、５１８．６４μｍｏｌ、３当量）を添加した。化合物１は、文献（ＣＡＳ１３７９３００－９４－３）に記載されている。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次に、シクロオクタンアミン（３２．９９ｍｇ、２５９．３２μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を同じ温度でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物を、水（１０ｍＬ）に滴下添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１１分）。生成物であるＮ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（９．７ｍｇ、３０．５６μｍｏｌ、収率１７．６７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-δ₆) δ = 12.10 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.75 - 1.47 (m, 14H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H).

（実施例９）
ＭＰＬ－１４４
２－シクロプロピル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１８０ｍｇ、１７２．８８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８４．１０ｍｇ、５１８．６４μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌し、次に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（７９．４９ｍｇ、５１８．６４μｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を同じ温度でさらに２３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物を、水（１５ｍＬ）に滴下添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％～８５％、１１分）。生成物である２－シクロプロピル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１２．２ｍｇ、３４．５６μｍｏｌ、収率１９．９９％、純度９７．２８９％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-δ₆) δ = 12.11 (s, 1H), 7.97 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.32 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 3H), 2.02 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.07 - 0.98 (m, 8H).

（実施例１０）
ＭＰＬ－１５０
２－シクロプロピル－６－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（化合物１、６０ｍｇ、２６９．９５μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（６５．６６ｍｇ、４０４．９３μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。化合物１の合成については、実施例１４を参照されたい。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、次に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－アミン（６２．０６ｍｇ、４０４．９３μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料１が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を、水（５０ｍＬ）に滴下添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７３％～９３％、１１分）。生成物（３９．７ｍｇ、１０９．９６μｍｏｌ、収率４０．７３％、純度９９．０２０％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 11.77 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J=2.3, 6.3, 13.7 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H), 1.01 - 0.96 (m, 2H).

（実施例１１）
ＭＰＬ－２０５
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、５４８．８５μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１１５．６９ｍｇ、７１３．５０μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１０２．２５ｍｇ、７１３．５０μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応液をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。かなりの沈殿が生じ、それをフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、３０℃でＡＣＮ（２．５ｍＬ）と４５分間研和し、濾過した。ケーキを底フラスコに移した。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１０８ｍｇ、３３９．６９μｍｏｌ、収率６１．８９％、純度９６．７１２％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.16 (br s, 1H), 7.89 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.67 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (br d, J=9.6 Hz, 2H),1.62 - 1.50 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.5, 14.0 Hz, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 6H).

（実施例１２）
ＭＰＬ－２０６
スキーム

ステップ１． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（４．７２ｇ、１１７．９６ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次に、２－メチルチアゾール－４－カルバルデヒド（３ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（１５．２３ｇ、１１７．９６ｍｍｏｌ、１６．５５ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）およびＬＣＭＳによって、反応が終了したことが示された。混合物を、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（１．１０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率１７．５６％、純度９０％）を、白色の固体として得た。

ステップ２． エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（１．１０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（１１ｍＬ）溶液を、１５０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応混合物を２時間浸し、次に濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解させた。混合物を真空中で濃縮した。濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。化合物であるエチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率７３．６０％、純度９５％）を、白色の固体として得た。

ステップ３． ２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ、５．６１ｅ－１当量）を添加し、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５へと酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、生成物を得た。生成物である２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（３０４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率４１．１６％、純度８８％）を、褐色の固体として得た。

ステップ４． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１５０ｍｇ、８２３．２７μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１７３．５４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１５３．３７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、１０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が存在しないことが示された。反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に滴下添加した。得られた沈殿をフィルターによって収集した。ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１１分）。次に、残留物を、ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（６１ｍｇ、１８９．７９μｍｏｌ、収率２３．０５％、純度９５．６６７％）を、褐色の固体として得た。この材料を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（３５ｍｇ、１１３．８３μｍｏｌ、収率５７．３８％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.85 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.66 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (br d, J=11.3Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.1 Hz, 2H), 0.65 - 0.54 (m, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

（実施例１３）
ＭＰＬ－２２４
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１１０ｍｇ、６０３．７３μｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１２７．２６ｍｇ、７８４．８５μｍｏｌ、１．３当量）に。混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（１３２．８５ｍｇ、７８４．８５μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応液を、３０℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料のほとんどが消費されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加した。次に濾過し、濾過ケーキを水１０ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。残留物を、ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。生成物であるＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１９．５ｍｇ、５８．４８μｍｏｌ、収率９．６９％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ－ＯＨ^－］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.29 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.89 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).

（実施例１４）
ＭＰＬ－２２８
スキーム

ステップ１． ２－シクロプロピルチアゾールの合成

２－ブロモチアゾール（２０ｇ、１２１．９３ｍｍｏｌ、１０．９９ｍＬ、１当量）およびシクロプロピルボロン酸（２０．９５ｇ、２４３．８７ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（７７．６５ｇ、３６５．８０ｍｍｏｌ、３当量）、キサントホス（７．０６ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２．７４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２下で８０℃において３６時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料１が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過し、減圧下（１０トール、１００℃）で蒸留して、粗製生成物を得た。生成物である２－シクロプロピルチアゾール（９．３ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、収率３２．９０％、純度５４％）を、無色の固体として得た。

ステップ２． ２－シクロプロピルチアゾール－５－カルバルデヒドの合成

２－シクロプロピルチアゾール（８ｇ、３４．５１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下で－７８℃においてｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２４．８５ｍＬ、１．８当量）を滴下添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次にＤＭＦ（１２．６１ｇ、１７２．５４ｍｍｏｌ、１３．２８ｍＬ、５当量）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物３が完全に消費されたことが示された。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）。生成物である２－シクロプロピルチアゾール－５－カルバルデヒド（３．２ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、収率５４．４８％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。

ステップ３． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－シクロプロピルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（２．８７ｇ、７１．８０ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に添加し、混合物を－１０℃で０．１時間撹拌し、次にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中２－シクロプロピルチアゾール－５－カルバルデヒド（２．２ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（５．５６ｇ、４３．０８ｍｍｏｌ、６．０５ｍＬ、３当量）の混合物を、－１０℃で滴下添加し、混合物を同じ温度で２．９時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料４が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）。生成物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－シクロプロピルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（１．６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率３７．９４％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。

ステップ４． エチル２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－シクロプロピルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（２．５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（２５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物６が完全に消費されたことが示された。０℃に冷却した後、固体を分離し、混合物を濾過した。生成物であるエチル２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、収率８９．４８％、純度１００％）を、褐色の固体として得た。

ステップ５． エチル６－ブロモ－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１．４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．１６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつ０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物７が完全に消費されたことが示された。混合物を、水（０．５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配＝１：０～３：１）。生成物であるエチル６－ブロモ－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１．７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率８１．９３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ６． エチル２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル６－ブロモ－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１．２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（１．６４ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ_３ＰＯ_４（１．７５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、３当量）およびＸＰｈｏｓ（１３０．６８ｍｇ、２７４．１２μｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２５１．０２ｍｇ、２７４．１２μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を、Ｎ_２下で１１０℃において１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物８が完全に消費されたことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、フィルターを減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配＝１：０～３：１）。生成物であるエチル２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（８４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率９７．９３％、純度８０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ７． ２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（８４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ、５．９６当量）を添加し、混合物を７５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物９が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、ＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ＝４へと酸性化し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させた。生成物である２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率６２．６８％、純度８５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ８． ２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３２８．２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、次に１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２９０．１３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を同じ条件下でさらに０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物（reaction）が完全に消費されたことが示された。混合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、１０分）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、１気圧下での１００℃における再結晶化によって精製した。生成物である２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１１１．８ｍｇ、３２１．５１μｍｏｌ、収率２３．８２％、純度９９．９４６％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ =11.77 (s, 1H), 7.26 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.66 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 4H), 1.98 (br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.1 Hz, 2H), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.07 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

（実施例１５）
ＭＰＬ－２４０
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１．１２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１．３０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、２当量）およびＥＤＣＩ（１．８４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。次に、ＴＥＡ（１．９４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ、４当量）を混合物に添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料のほとんどが消費され、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和３００ｍＬ）に混入した。濾過し、ケーキを水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。粗製物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配の溶出剤、３５ｍＬ／分）。化合物である２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１．０２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率６３．８２％、純度１００％）を、薄黄色の固体として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ= 12.08 (s, 1 H) 7.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 3.58 - 3.71 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 (br d, J=10.56 Hz, 2 H) 1.46 - 1.62 (m, 2 H) 1.09 - 1.16 (m, 2 H) 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 0.74 (br d, J=14.48 Hz, 2 H) 0.57 (td, J=14.09, 4.70 Hz, 2 H) 0.06 (s, 3 H) 0.01 (s, 3 H).

（実施例１６）
ＭＰＬ－２９１
Ｎ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、４４９．９２ｕｍｏｌ、１当量）およびシクロオクタンアミン（５７．２４ｍｇ、４４９．９２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１８２．３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（２５８．７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＴＥＡ（２７３．１６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３７５．７４ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水中５％ＬｉＣｌ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、勾配：１０分にわたって４６％～７６％Ｂ）。化合物であるＮ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（３９．８ｍｇ、１２０．０７ｕｍｏｌ、収率２６．６９％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 4.10 (td, J=4.5, 8.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.88 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.73(br dd, J=6.1, 14.7 Hz, 4H), 1.61 (br s, 8H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H).

（実施例１７）
ＭＰＬ－２９３
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２５ｍｇ、１１２．４８ｕｍｏｌ、１．２当量）および１，１－ジメチルシロカン－４－アミン（１９．４８ｍｇ、９３．７３ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３５．９４ｍｇ、１８７．４７ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（２５．３３ｍｇ、１８７．４７ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（３７．９４ｍｇ、３７４．９３ｕｍｏｌ、５２．１９ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物１が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）。化合物である２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１６ｍｇ、４２．６０ｕｍｏｌ、収率４５．４５％、純度１００％）を、淡褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 11.80 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.92 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 6H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.81 - 0.63 (m, 3H), 0.59 - 0.45 (m, 1H), 0.01 (d, J=8.5 Hz, 6H).

（実施例１８）
ＭＰＬ－２９７
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、１４４．０７ｕｍｏｌ、１当量）、１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２３．８８ｍｇ、１４４．０７ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５８．４０ｍｇ、４３２．２０ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（８２．８５ｍｇ、４３２．２０ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＴＥＡ（８７．４７ｍｇ、８６４．４０ｕｍｏｌ、１２０．３１ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４９％～７９％Ｂ）。化合物である２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２４ｍｇ、７２．１１ｕｍｏｌ、収率５０．０６％、純度９６％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 6.98 (s, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H),1.26 - 1.14 (m, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.87 (dd, J=6.1, 14.7 Hz, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 2H), 0.19 (s, 6H).

（実施例１９）
ＭＰＬ－３０４
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、１４４．０７ｕｍｏｌ、１当量）、１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（２９．９４ｍｇ、１４４．０７ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（５８．４０ｍｇ、４３２．２０ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（８２．８５ｍｇ、４３２．２０ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（８７．４７ｍｇ、８６４．４０ｕｍｏｌ、１２０．３１ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５０％～８０％Ｂ）。分取ＨＰＬＣ精製からの生成物を、ＳＦＣによってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ８０Ｑ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＯ_２；勾配：６０％Ｂ、均一濃度；流量：６０ｍＬ／分）。２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１１ｍｇ、３０．３４ｕｍｏｌ、収率３６．５７％、純度９９．７３９％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋１］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 6.97 (s, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.71 (br t, J=5.3 Hz, 4H), 1.21- 1.15 (m, 2H), 1.11 - 1.06 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 4H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

（実施例２０）
ＭＰＬ－３０８
スキーム

ステップ１． エチル２－フェニルチアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（７．７ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（１９．８８ｇ、１６３．０８ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０．３８ｇ、４８．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびキサントホス（３．７７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、次にＰｄ（ＯＡｃ）_２（７３２．２４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって２つの新しいスポットが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－フェニルチアゾール－５－カルボキシレート（４．７８ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、収率５９．６８％、純度９５％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． （２－フェニルチアゾール－５－イル）メタノールの合成

ＬＡＨ（１ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ、１．１２当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加した。次に、エチル２－フェニルチアゾール－５－カルボキシレート（５．５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を撹拌下で０℃において添加した。反応混合物を、０～２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、より高い極性を有する１つのスポットが示された。反応混合物を、水（１ｍＬ）、ＮａＯＨ（水中１５％、１ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である（２－フェニルチアゾール－５－イル）メタノール（４．５ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ、収率８９．８２％、純度９０％）を黄色の油状物として得、それを精製なしに次のステップのために使用した。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－フェニルチアゾール－５－カルバルデヒドの合成

（２－フェニルチアゾール－５－イル）メタノール（４．５ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（２０．４６ｇ、２３５．３０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。次に、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である２－フェニルチアゾール－５－カルバルデヒド（３．４８ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ、収率７０．４２％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（５２８．４０ｍｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－フェニルチアゾール－５－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（１．７１ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ、５当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。ｐＨが６になるまで、反応をＨＣｌ（水中３Ｍ、約５当量）でクエンチし、次に元の体積の１／５が残るまで減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（２２０ｍｇ、５８６．０１ｕｍｏｌ、収率２２．１８％、純度８０％）を、黄色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ５． エチル２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

キシレン（２ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（２２０ｍｇ、７３２．５２ｕｍｏｌ、１当量）を、１５０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を室温に冷却し、濾過した。ケーキを、石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ（１０：１、５ｍＬ×４）の混合溶媒で洗浄し、収集した。化合物であるエチル２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（９９．６ｍｇ、３２９．１７ｕｍｏｌ、収率４４．９４％、純度９０％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（９９．６ｍｇ、３６５．７４ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中４Ｍ、１ｍＬ、１０．９４当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次にＨＣｌ（水中６Ｍ）でｐＨ３に調整し、濾過した。ケーキを水（２ｍＬ×３）で洗浄し、次に水（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）の混合溶媒で希釈し、凍結乾燥させた。化合物である２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（６８ｍｇ、２７８．３８ｕｍｏｌ、収率７６．１１％）を褐色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.72 (br s, 1H), 7.96 (dd, J=1.4, 8.0 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.10 (s, 1H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド

２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（６８ｍｇ、２７８．３８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５５．０５ｍｇ、３０６．２２ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（１１２．８４ｍｇ、８３５．１４ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１６０．１０ｍｇ、８３５．１４ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１４０．８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１９３．７４ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物をＮａＨＣＯ_３溶液（飽和ＮａＨＣＯ_３：Ｈ_２Ｏ＝２：１、１０ｍＬ）に注いだ。沈殿物が形成された。混合物を、２５℃で１０分間撹拌し、次に濾過した。ケーキを水（５ｍＬ×３）で洗浄し、収集した。粗製生成物を、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）と２５℃で２０分間にわたって研和した。固体を濾過によって収集した。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（３１．１ｍｇ、８４．１６ｕｍｏｌ、収率３０．２３％、純度１００％）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 7.99 - 7.76 (m, 3H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 6.99 (br s, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 1.97 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.60 (dt, J=4.7, 13.9 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

（実施例２１）
ＭＰＬ－３０９
スキーム

ステップ１． メチル２－メトキシチアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－クロロチアゾール－５－カルボキシレート（１５ｇ、７８．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＭｅ（７０．４８ｇ、３９１．３７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％、５当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４００ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、真空中で濃縮した。化合物であるメチル２－メトキシチアゾール－５－カルボキシレート（１３ｇ、６０．０５ｍｍｏｌ、収率７６．７２％、純度８０％）を黄色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． （２－メトキシチアゾール－５－イル）メタノールの合成

氷冷したメチル２－メトキシチアゾール－５－カルボキシレート（１３ｇ、７５．０６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（４．３０ｇ、１１３．３１ｍｍｏｌ、１．５１当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０～２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物３が完全に消費され、所望の化合物が検出されたことが示された。反応を、水（４．３ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、４．３ｍＬ）および水（１２．９ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である（２－メトキシチアゾール－５－イル）メタノール（１０ｇ、５８．５５ｍｍｏｌ、収率７８．００％、純度８５％）を黄色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－メトキシチアゾール－５－カルバルデヒドの合成

（２－メトキシチアゾール－５－イル）メタノール（２０ｇ、１３７．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（１１９．７７ｇ、１．３８ｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である２－メトキシチアゾール－５－カルバルデヒド（１５．３３ｇ、９６．３７ｍｍｏｌ、収率６９．９６％、純度９０％）を、黄色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１２．９９ｇ、３２４．８０ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－メトキシチアゾール－５－カルバルデヒド（９．３ｇ、６４．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（４１．９４ｇ、３２４．８０ｍｍｏｌ、４５．５８ｍＬ、５当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、反応物５が完全に消費されたことが示された。ｐＨが６になるまで、反応をＨＣｌ（水中３Ｍ、約５当量）でクエンチし、元の体積の１／５が残るまで減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（１０ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、収率４８．４３％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ５． エチル２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（１０ｇ、３９．３３ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（２０ｍＬ）溶液を、１５０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、反応物７が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキを、石油エーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。収集した濾過ケーキをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３．３４ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、収率３５．６２％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（６．７７ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７．５３ｇ、１７９．５３ｍｍｏｌ、６当量）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（水中６Ｍ）を使用してｐＨ２に調整し、次に濾過し、減圧下で濃縮して、２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２．３ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、収率３４．９０％、純度９０％）を褐色の固体として得、それをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.39 (br s, 2H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１．９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２．０７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（３．８９ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（５．５１ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（４．８５ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ、６．６７ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液（飽和ＮａＨＣＯ_３：Ｈ_２Ｏ＝２：１、１００ｍＬ）で２５℃においてクエンチし、次に濾過した。濾過ケーキを収集し、減圧下で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～３３％酢酸エチル）。単離した生成物を、ＭＴＢＥ５０ｍＬと２５℃で３０分間にわたって研和した。固体を濾過によって収集した。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２．１９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、収率６１．４４％、純度９５．７％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.48 (br s, 1H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.71 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 0.85 - 0.61 (m, 4H), 0.06 (d, J=13.7 Hz, 6H).

（実施例２２）
ＭＰＬ－３５７、ＭＰＬ－３５７ＡおよびＭＰＬ－３５７Ｂ
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

化合物１（９９０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、純度９０％）を、エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（５ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）から、実施例２０の化合物９の合成について記載したものと同じ手順を使用して作製した。

２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４９５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（４７１．２５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８２１．４６ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１．１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和ＮａＨＣＯ_３：Ｈ_２Ｏ＝１：２、１００ｍＬ）で２５℃においてクエンチし、濾過した。濾過ケーキを収集し、減圧下で乾燥させ、次にカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（５９５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７６．５５％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.42 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.32 (m, 6H), 0.92 - 0.48 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.5 Hz, 6H).

ＭＰＬ－３５７（１３０ｍｇ、３３８．９１ｕｍｏｌ）をＳＦＣによって分離して（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ８０Ｑ、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＯ_２；勾配：４０％Ｂの均一濃度；流量：７０ｍＬ／分）、２つのピーク（２つのエナンチオマー）、（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドを得た。
ピーク１（ＭＰＬ－３５７Ａ）：４１．３ｍｇ、１０７．６７ｕｍｏｌ、収率３１．７７％、純度１００％、白色の固体

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.40 (br s, 1H), 8.11 - 7.85 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 1.93 - 1.45 (m, 6H), 0.83 - 0.53 (m, 4H), 0.04 (d, J=6.7 Hz, 6H).
ピーク２（ＭＰＬ－３５７Ｂ）：４４．３ｍｇ、１１５．４９ｕｍｏｌ、収率３４．０８％、純度１００％、白色の固体

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.40 (br s, 1H), 8.08 - 7.88 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 1.91 - 1.48 (m, 6H), 0.82 - 0.57 (m, 4H), 0.04 (d, J=7.0 Hz, 6H).

ＭＰＬ－３５７ＡおよびＭＰＬ－３５７Ｂを、分析用ＳＦＣによっても分析した。
条件：
機器：ＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０
カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ｍｍ 粒径５ｕｍ
移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ中０．０５％ＤＥＡ
勾配：４０％Ｂ、均一濃度
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１００バール
ＭＰＬ－３５７Ａ：保持時間６．０９分；１００％ｅｅ；ＭＰＬ－３５７Ｂ：７．５６分；９７．８％ｅｅ

（実施例２３）
ＭＰＬ－３５８
２－フェニル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４９５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）および５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（４５８．７５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（８２１．４６ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１．１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和ＮａＨＣＯ_３：Ｈ_２Ｏ＝１：２、１００ｍＬによって２５℃でクエンチし、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させ、次にカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～３３％酢酸エチル）。化合物である２－フェニル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（６２３．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率７７．８１％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.43 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 3H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 6H), 0.89 - 0.43 (m, 8H).

（実施例２４）
ＭＰＬ－３５９
２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２０ｍｇ、８１．８８ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（２１．６０ｍｇ、９８．２５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（３３．１９ｍｇ、２４５．６３ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（４７．０９ｍｇ、２４５．６３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（４１．４３ｍｇ、４０９．３９ｕｍｏｌ、５６．９８ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７５％～１００％Ｂ）。化合物である２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（５．３ｍｇ、１２．９４ｕｍｏｌ、収率１５．８０％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.42 (s, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 3H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 6H), 1.39 (br s, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.53 (m, 4H).

（実施例２５）
ＭＰＬ－３６４
スキーム

ステップ１． エチル２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）および２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３．１２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５０．０４ｍｇ、２１６．３８ｕｍｏｌ、５．１１ｅ－２当量）およびＣｕＩ（８０．６７ｍｇ、４２３．５７ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１２０℃において１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（２－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレート（０．８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率７６．５９％、純度９５％）を、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（２－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

エチル２－（２－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレート（０．８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１９４．４１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応を、Ｈ_２Ｏ０．２ｍＬ、ＮａＯＨ（水中３Ｍ）０．２ｍＬおよびＨ_２Ｏ０．６ｍＬでクエンチし、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、［２－（２－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノール（３７０ｍｇ、粗製）を赤色の固体として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３． ２－（２－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（２－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノール（３７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（２．５１ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物である２－（２－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率５４．６３％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（２１０．２６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次に、２－（２－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（６７８．７７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、７３７．７９ｕＬ、５当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で０℃においてクエンチし、次に石油エーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、９４５．８３ｕｍｏｌ、収率８９．９６％、純度９５％）を、無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５． エチル２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

キシレン（６ｍＬ）中エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、９９５．６１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次にＮ_２雰囲気下で１５０℃において１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に濾過して固体を収集した。化合物であるエチル２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５２１．３９ｕｍｏｌ、収率５２．３７％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ６． ２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５４８．８３ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（水中４Ｍ、１．００ｍＬ、７．２９当量）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水中６ＭのＨＣｌでｐＨ３へと酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, METHANOL-d₄) 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.13 (s, 1H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０．００ｍｇ、２０３．８７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（４７．４１ｍｇ、２４４．６４ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８２．６４ｍｇ、６１１．６１ｕｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ（１１７．２５ｍｇ、６１１．６１ｕｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（１２３．７８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１７０．２５ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ×２）および水中５％ＬｉＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２８．６ｍｇ、７０．７４ｕｍｏｌ、収率３４．７０％、純度９５．１２％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) 8.56 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (dt, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 7.11 (s,1H), 3.95 (br s, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.64 (m, 2H), 0.06 (d, J=7.0 Hz, 6H).

（実施例２６）
ＭＰＬ－３６５
スキーム

ステップ１． エチル２－（３－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）、３－ピリジルボロン酸（１．２５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．５２ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｎ_２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１９．８７ｍｇ、８４７．１５ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、１１０℃に１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性固体を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ）。化合物であるエチル２－（３－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレート（９３１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率４６．９１％）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（３－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

氷冷したエチル２－（３－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレート（９３１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２２６．２４ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０～２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって、出発材料が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応を、水（０．２ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ×１０）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）。化合物［２－（３－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノール（２９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率３６．４４％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－（３－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（３－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノール（２９３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（１．３３ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（３－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒド（２３１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７５．６９％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（３－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１４５．７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで２０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－（３－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒド（２３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（４７０．３９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５１１．２９ｕＬ、３当量）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、アルデヒドが完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。ｐＨが６になるまで、反応をＨＣｌ（水中１Ｍ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（３－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１００ｍｇ、３３１．８７ｕｍｏｌ、収率２７．３３％、純度１００％）を、黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５． エチル２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（３－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１００ｍｇ、３３１．８７ｕｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。化合物であるエチル２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（６５ｍｇ、１９０．２６ｕｍｏｌ、収率５７．３３％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（６０ｍｇ、２１９．５３ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５５．２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、６当量）のＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（水中１Ｎ）でｐＨ６～７へと酸性化し、凍結乾燥させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノール（１０：１、５ｍＬ）の混合溶液で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５３ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（３５ｍｇ、１４２．７１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（３３．１９ｍｇ、１７１．２５ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８２．０７ｍｇ、４２８．１２ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（５７．８５ｍｇ、４２８．１２ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（８６．６４ｍｇ、８５６．２５ｕｍｏｌ、１１９．１８ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を濾過して濾液を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．０５％ＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、勾配：９分にわたって５０％～７０％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１２．５ｍｇ、３２．５０ｕｍｏｌ、収率２２．７８％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.55 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 2H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.04 (d, J=6.8 Hz, 6H).

（実施例２７）
ＭＰＬ－３６９

２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５３ｍｇ、２１６．９７ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（４５．０９ｍｇ、２１６．９７ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（８７．９５ｍｇ、６５０．９２ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１２４．７８ｍｇ、６５０．９２ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１０９．７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１５１．００ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）。分取ＨＰＬＣからの残留物を、ＳＦＣによってさらに精製した（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ；Ｂ：ＣＯ_２；３０％Ｂの均一濃度、流量：６０ｍＬ／分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２４．５ｍｇ、５９．１５ｕｍｏｌ、収率２７．２６％、純度９６％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.56 (br s, 1H), 7.97 (dd, J=1.4, 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.84 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.05 (m, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 8H), 0.87 - 0.73 (m, 4H), 0.11 - -0.01 (m, 6H).

（実施例２８）
ＭＰＬ－３７０
スキーム

ステップ１． エチル２－（４－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）、４－ピリジルボロン酸（１．５６ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．５２ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１９．８６ｍｇ、８４７．１５ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（４－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．４２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、収率６８．０７％、純度９５％）を、黒色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（４－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

氷冷したエチル２－（４－ピリジル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．４２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（３５０ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．５２当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０～２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物３が完全に消費されたことが示された。反応を、水（０．３５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．３５ｍＬ）および水（１．０５ｍＬ）でクエンチし、次に濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である［２－（４－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノール（７３０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率５０．１２％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ステップ３． ２－（４－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（４－ピリジル）チアゾール－５－イル］メタノール（７３０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（３．３０ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。次に、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。化合物である２－（４－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒド（２９４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率３６．６３％、純度９０％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（４－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１８５．４５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－（４－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒド（２９４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（５９８．６８ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、６５０．７４ｕＬ、３当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（４－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１００ｍｇ、２３２．３１ｕｍｏｌ、収率１５．０３％、純度７０％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５． エチル２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（４－ピリジル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１００ｍｇ、３３１．８７ｕｍｏｌ、１当量）のキシレン（３ｍＬ）溶液を、１５０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、生成物が検出されたことが示された。混合物（rmixture）をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、５４．８８ｕｍｏｌ、収率１６．５４％、純度３０％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、１８２．９４ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３０．７１ｍｇ、７３１．７７ｕｍｏｌ、４当量）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が残存していたことが示された。混合物を、８０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（水中６Ｍ）でｐＨ６へと酸性化し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１５ｍｇ、４８．９３ｕｍｏｌ、収率２６．７５％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.58 - 8.53 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１５ｍｇ、６１．１６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（１０．５２ｍｇ、７３．３９ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（２４．７９ｍｇ、１８３．４８ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（３５．１７ｍｇ、１８３．４８ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（３０．９４ｍｇ、３０５．８０ｕｍｏｌ、４２．５６ｕＬ、５当量）を添加した。反応を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって３０％～６０％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２．８ｍｇ、７．５６ｕｍｏｌ、収率１２．３６％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.83 (br s, 1H), 8.72 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.90 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 0.86 - 0.66 (m, 4H), 0.08 (d, J=17.9 Hz, 6H).

（実施例２９）
ＭＰＬ－３７１
スキーム

ステップ１． エチル２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）中エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ｏ－トリルボロン酸（１．７３ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．５２ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（６９１．８１ｍｇ、８４７．１５ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２下で１００℃において１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を濾過して濾液を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～４％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．６４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率７０．５４％、純度９０％）を、緑色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

氷冷したエチル２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．６４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（３７７．９５ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０～２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、化合物３が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応を、水（０．３８ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．３８ｍＬ）および水（１．１４ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）。化合物である［２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率８５．８５％、純度９０％）を、緑色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（５．５１ｇ、６３．３３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、化合物４が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過して濾液を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物である２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－カルバルデヒド（１．１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率８１．１８％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（２９５．１６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで２０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（９５２．８５ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、化合物５が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率４４．６１％、純度６９％）を、黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５． エチル２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（ｏ－トリル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（３ｍＬ）溶液を、１５０℃で２０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２１３ｍｇ、７０６．６６ｕｍｏｌ、収率４４．４３％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２１３ｍｇ、７４３．８５ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１８７．２９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、６当量）のＨ_２Ｏ（４ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）でｐＨ３～４へと酸性化し、次に濾過した。ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１８０ｍｇ、６６２．０３ｕｍｏｌ、収率８９．００％、純度９５％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.72 (br s, 2H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、１９３．５８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４１．７６ｍｇ、２３２．２９ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１１．３３ｍｇ、５８０．７３ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（７８．４７ｍｇ、５８０．７３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１１７．５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．６６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。反応混合物を濾過して濾液を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、勾配：１１分にわたって８０％～１００％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（４１．２ｍｇ、１０６．９５ｕｍｏｌ、収率５５．２５％、純度９９．５７％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.42 (br s, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 3.69 (br d, J=7.8 Hz,1H), 2.59 (s, 3H), 1.99 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.9 Hz, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H), 0.11 - 0.01 (m, 6H).

（実施例３０）
ＭＰＬ－３７２
スキーム

ステップ１． エチル２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）および（２－メトキシフェニル）ボロン酸（３．８６ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０９．８８ｍｇ、４２３．５０ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３．８０ｇ、４２．３５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１２０℃において１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、次にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率５９．６３％、純度９５％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ２． ［２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

エチル２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３０２．７０ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物をＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）で０℃においてクエンチし、続いて水中ＮａＯＨ（３Ｍ）０．３ｍＬおよび水０．９ｍＬを添加した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。化合物である［２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．０５ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。

ステップ３． ２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．０５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（７．４３ｇ、８５．４１ｍｍｏｌ、１８当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒド（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率７３．０５％、純度９５％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（７２９．７３ｍｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次に、２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒド（０．８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（２．３６ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍ）の添加によって０℃でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。キシレン５ｍＬ中、化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１．２ｇ、粗製）を、無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５． エチル２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

キシレン（１０ｍＬ）中エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次にＮ_２雰囲気下で１５０℃において０．５時間撹拌した。ＴＬＣによって、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、７８５．５２ｕｍｏｌ、収率２１．６３％、純度９５％）を、黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ６． ２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、８２６．８６ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（水中２Ｍ、４．１３ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１６０ｍｇ、５５４．１５ｕｍｏｌ、収率６７．０２％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (dd, J=1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

ＤＭＦ（５ｍＬ）中２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、１８２．２９ｕｍｏｌ、１当量）、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（５０ｍｇ、２７８．１４ｕｍｏｌ、１．５３当量、ＨＣｌ塩）、ＨＯＢｔ（７３．８９ｍｇ、５４６．８６ｕｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣＩ（１０４．８３ｍｇ、５４６．８６ｕｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（１１０．６７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５２．２３ｕＬ、６当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次にＮ_２雰囲気下で２５℃において１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ×２）および水中５％ＬｉＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（３０．１ｍｇ、７４．８８ｕｍｏｌ、収率４１．０８％、純度９９．４１％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.27 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.09 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

（実施例３１）
ＭＰＬ－３７３
スキーム

ステップ１． エチル２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（５．９３ｇ、４２．３６ｍｍｏｌ、５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（６９．１８ｍｇ、８４．７１ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２下で添加した。混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、収率７５．１６％）を、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

エチル２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２４１．６７ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃において数回に分けて添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応を、水（０．２５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．２５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である［２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、収率８７．８２％、純度９０％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（１０．８０ｇ、１２４．２６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物である２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒド（１．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率８３．８９％、純度９０％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１．１６ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒド（１．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（３．７４ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ、５当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、反応物５が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物をＨＣｌ（水中０．２Ｍ、８０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～２１％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（７００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率３６．０８％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ５． エチル２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－フルオロフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（７ｍＬ）溶液を撹拌し、１５０℃で０．２時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、反応物７が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を、１０℃に徐々に冷却した。１２時間後に、生成物が反応溶液から結晶化し、それを濾過によって収集した。化合物であるエチル２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率７４．４１％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ、１１．６１当量）を添加した。混合物を、２０℃で６０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、出発材料が残存し、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を、６０℃でさらに１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次にＨＣｌ（水中３Ｎ）でｐＨ３へと酸性化し、濾過した。固体を収集し、水（５ｍＬ×２）および石油エーテル（５ｍＬ×２）によって洗浄し、凍結乾燥によって乾燥させた。化合物である２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率９４．６５％、純度９５％）を、灰色の固体として得た。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ = 12.90 - 11.97 (m, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 6.99 (s, 1H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、１９０．６５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４１．１３ｍｇ、２２８．７８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７３．１０ｍｇ、３８１．３０ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（５１．５２ｍｇ、３８１．３０ｕｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（７７．１７ｍｇ、７６２．６０ｕｍｏｌ、１０６．１４ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物９が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物を濾過して、不溶性物質を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６４％～９４％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（４７．６ｍｇ、１１９．８５ｕｍｏｌ、収率６２．８６％、純度９７．５８％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ = 12.40 (br s, 1H), 8.12 (dt, J=1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.52 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.03 -0.09 (m, 6H).

（実施例３２）
ＭＰＬ－３９３
２－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４０ｍｇ、２０１．８２ｕｍｏｌ、１当量）および５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（４５．６９ｍｇ、２２２．００ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８１．８１ｍｇ、６０５．４５ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１１６．０７ｍｇ、６０５．４５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１０２．１１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４０．４５ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５９％～８９％Ｂ）。化合物である２－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１８．８ｍｇ、５１．８０ｕｍｏｌ、収率２５．６７％、純度９６．３％）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.08 (br s, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 6H), 0.86 - 0.44 (m, 8H).

（実施例３３）
ＭＰＬ－３９４
２－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４５ｍｇ、２２７．０４ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（５４．９０ｍｇ、２４９．７５ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（９２．０４ｍｇ、６８１．１３ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１３０．５７ｍｇ、６８１．１３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１１４．８７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１５８．０１ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６５％～９５％Ｂ）。化合物である２－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（７．２ｍｇ、１９．８０ｕｍｏｌ、収率８．７２％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.08 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.73 - 1.30 (m, 8H), 0.96 - 0.47 (m, 8H).

（実施例３４）
ＭＰＬ－３９５、ＭＰＬ－３９５ＡおよびＭＰＬ－３９５Ｂ
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４０ｍｇ、２０１．８２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（４６．９３ｍｇ、２４２．１８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８１．８１ｍｇ、６０５．４５ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１１６．０７ｍｇ、６０５．４５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１０２．１１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４０．４５ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５７％～８７％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１７．６ｍｇ、５２．１５ｕｍｏｌ、収率２５．８４％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.07 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.83 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.36 (m, 6H), 0.81 - 0.50 (m, 4H), 0.03 (d, J=7.6 Hz, 6H).

ラセミであるＭＰＬ－３９５も、１．０１ｍｍｏｌのスケールで調製した。分取ＨＰＬＣから単離された生成物をＳＦＣによって分離して（ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ ８０；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＯ_２；２５％Ｂの均一濃度；流量：７０ｍＬ／分）、２つのピーク（２つのエナンチオマー）、（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドを得た。

ピーク１（ＭＰＬ－３９５Ａ）：４９．８ｍｇ、１４５．７８ｕｍｏｌ、収率１６．４％、純度９８．８％、黄色の固体。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 4H), 0.02 - -0.04 (m, 6H).

ピーク２（ＭＰＬ－３９５Ｂ）：８７．３ｍｇ、２５８．６６ｕｍｏｌ、収率２９．１％、純度１００％、黄色の固体。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 0.77 - 0.52 (m, 4H), -0.01 (d, J = 6.1 Hz, 6H).

ＭＰＬ－３９５ＡおよびＭＰＬ－３９５Ｂを、分析用ＳＦＣによっても分析した。
条件：
機器：ＰＤＡ検出器およびＱＤａ検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＭＤ－３ １００＊４．６ｍｍ、粒径３ｕｍ
移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：エタノール中０．０５％ＤＥＡ
勾配：４．５分で５％～４０％Ｂとし、４０％Ｂで０．５分間、次に５％Ｂで１分間保持
流量：２．８ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
ＭＰＬ－３９５Ａ：保持時間３．２９分、９９．６４％ｅｅ；ＭＰＬ－３９５Ｂ：３．４２分；９８．９４％ｅｅ

（実施例３５）
ＭＰＬ－３９６
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、１５１．３６ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロカン－５－アミン（２８．５３ｍｇ、１６６．５０ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６１．３６ｍｇ、４５４．０９ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（８７．０５ｍｇ、４５４．０９ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（７６．５８ｍｇ、７５６．８２ｕｍｏｌ、１０５．３４ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、勾配：１１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。分取ＨＰＬＣからの生成物を、分取ＳＦＣによってさらに精製した（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ；Ｂ：ＣＯ_２；勾配：４０％Ｂ、均一濃度、流量：６０ｍＬ／分）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（４ｍｇ、１０．５８ｕｍｏｌ、収率６．９９％、純度９３％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.06 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 1.77 - 1.45 (m, 8H), 0.88 - 0.53 (m, 4H), 0.10 - 0.04 (m, 6H).

（実施例３６）
ＭＰＬ－４０３
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４０ｍｇ、２０１．８２ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（３６．７９ｍｇ、２２２．００ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８１．８１ｍｇ、６０５．４５ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１１６．０７ｍｇ、６０５．４５ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１０２．１１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４０．４５ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５７％～８７％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１７．６ｍｇ、５６．３０ｕｍｏｌ、収率２７．９０％、純度９９％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.40 (dq, J=6.9, 12.1 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=4.9, 14.2 Hz, 1H), 0.79 (br dd, J=5.4, 14.7 Hz, 1H), 0.66 - 0.44 (m, 2H), 0.16 (d, J=1.2 Hz, 6H).

（実施例３７）
ＭＰＬ－４０４
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２９．７５ｍｇ、１２１．８１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシロラン－３－アミン（２２．２１ｍｇ、１３３．９９ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４６．７０ｍｇ、２４３．６２ｕｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（３２．９２ｍｇ、２４３．６２ｕｍｏｌ、２当量）の溶液を添加し、続いてＴＥＡ（４９．３０ｍｇ、４８７．２４ｕｍｏｌ、６７．８２ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、反応物１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことが示された。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６１％～９１％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２７ｍｇ、７４．３１ｕｍｏｌ、収率６１．００％、純度９７．８４３％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.24 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.84 (br dd, J=6.7,11.9 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.26 (dq, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 0.93 (br dd, J=5.1, 14.2 Hz, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.47 (dd, J=11.2, 13.9 Hz, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 1H), 0.00 (d, J=1.7 Hz, 6H).

（実施例３８）
ＭＰＬ－４２６
スキーム

ステップ１．エチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

ジオキサン（３ｍＬ）中エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、８４７．１５ｕｍｏｌ、１当量）、（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ボロン酸（４５２．４７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３５１．２４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｈ_２Ｏ（３０ｕＬ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１．９９ｍｇ、８４．７１ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２下で１１０℃において１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－カルボキシレート（２２０ｍｇ、６８１．２７ｕｍｏｌ、収率８０．４２％、純度８９．６％）を、黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中エチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬＡＨ（６６８．８７ｍｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応を、Ｈ_２Ｏ（０．０８５ｍＬ）、ＮａＯＨ（水中１５％、０．０８５５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．２５５ｍＬ）の添加によってクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡＣ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、真空中で濃縮した。化合物である［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．４ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、次のステップのために直接使用した。

ステップ３． ２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－イル］メタノール（１．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（９．８４ｇ、１１３．２０ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を、３０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物４が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物である２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒド（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率５２．０４％、純度８０％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１６３．０２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、８１５．２０ｕｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（３１５．７７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３４３．２２ｕＬ、３当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、混合物にゆっくり添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１３０ｍｇ、１４５．８９ｕｍｏｌ、収率１７．９０％、純度４０％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５． エチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（１３０ｍｇ、３６４．７２ｕｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣによって、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。エチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。

ステップ６． ２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．４１ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ、２０当量）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物８が消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、水中１ＮのＨＣｌでｐＨ４へと酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率８４．９９％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ =7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 9H).

ステップ６． ２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（８０ｍｇ、２６６．３３ｕｍｏｌ、１当量）、６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（５８．５５ｍｇ、２６６．３３ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１０７．９６ｍｇ、７９９．００ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１５３．１７ｍｇ、７９９．００ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１６１．７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２２２．４２ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって９０％～１００％Ｂ）。化合物である２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１４．１ｍｇ、２９．１３ｕｍｏｌ、収率１０．９４％、純度９６．２１５％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.78 (br t, J=11.4 Hz, 1H),2.14 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 6H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.97 (br d, J=14.8 Hz, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 4H).

（実施例３９）
ＭＰＬ－４２７
スキーム

ステップ１． エチル２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

２－メトキシエタノール（１６．１２ｇ、２１１．７９ｍｍｏｌ、１０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４．２４ｇ、１０５．８９ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を０℃において数回に分けて添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に、エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（５ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５０ｍＬ）でｐＨ６に調整し、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し（ltered）、減圧下で濃縮した。化合物であるエチル２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－カルボキシレート（６．４ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ステップ２． ［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

氷冷したエチル２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－カルボキシレート（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２４６．１７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０～２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応を、水（０．２４６ｍＬ）、ＮａＯＨ（水中１５％、０．２４６ｍＬ）でクエンチし、続いて水（０．７３８ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。化合物である［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］メタノール（６８６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率６３．４２％、純度７５．６５％）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋１］^＋

ステップ３． ２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］メタノール（６８６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（３．１５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって、出発材料が消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１４％酢酸エチル）。化合物である２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－カルバルデヒド（３１４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率４３．９５％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（２０１．２６ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで２０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－カルバルデヒド（３１４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（６４９．６７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、７０６．１６ｕＬ、３当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が示された。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（９９ｍｇ、３３１．８６ｕｍｏｌ、収率１９．７９％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５． エチル２－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（２－メトキシエトキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（９９ｍｇ、３３１．８６ｕｍｏｌ、１当量）のキシレン（２ｍＬ）溶液を、１５０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２２％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（９１ｍｇ、３１９．８２ｕｍｏｌ、収率９６．３７％、純度９５％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（９１ｍｇ、３３６．６６ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（８４．７６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６当量）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶液を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）でｐＨ３～４へと酸性化し、濾過した。ケーキを石油エーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。化合物である２－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４１ｍｇ、１６０．７８ｕｍｏｌ、収率４７．７６％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.53 - 12.18 (m, 2H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).

ステップ７． ２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（２－メトキシエトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（４１ｍｇ、１６９．２５ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（４４．６５ｍｇ、２０３．０９ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９７．３３ｍｇ、５０７．７４ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（６８．６１ｍｇ、５０７．７４ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１０２．７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１４１．３４ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過して濾液を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６１％～９１％Ｂ）。化合物である２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（６．７ｍｇ、１６．４４ｕｍｏｌ、収率９．７１％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.08 (br s, 1H), 7.76 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 6H), 1.38 (br s, 2H), 0.87 (br d, J=14.7 Hz, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.63 - 0.48 (m, 4H).

（実施例４０）
ＭＰＬ－４２９
スキーム

ステップ１． ２－（メトキシメチル）チアゾールの合成

チアゾール－２－イルメタノール（４．５ｇ、３９．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．０３ｇ、５０．８０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３当量）を０℃で添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌した。次に、ＣＨ_３Ｉ（１２．７６ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ、５．６０ｍＬ、２．３当量）（１４．１５ｇ）を混合物に０℃で添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によって２５℃でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～４％酢酸エチル）。化合物である２－（メトキシメチル）チアゾール（２．８ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、収率５２．６９％、純度９５％）を、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ２－（メトキシメチル）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

２－（メトキシメチル）チアゾール（２．８ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１３．０１ｍＬ、１．５当量）をＮ_２下で－７８℃において滴下添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（３．１７ｇ）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を、－７８℃でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって、反応物が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で２５℃においてクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１３％酢酸エチル）。化合物である２－（メトキシメチル）チアゾール－５－カルバルデヒド（１．７ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、収率４７．４０％、純度９５％）を、黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１．３０ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで２０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－（メトキシメチル）チアゾール－５－カルバルデヒド（１．７ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（４．１９ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって反応物が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３４９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率１１．６９％、純度９７．１８５％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４． エチル２－（メトキシメチル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（メトキシメチル）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（２ｍＬ）溶液を、１４０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３３％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（メトキシメチル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７９．６３％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。
ステップ５． ２－（メトキシメチル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（メトキシメチル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２６２ｍｇ、５４７．４９ｕｍｏｌ、純度５０．２１０％、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１３７．８５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、６当量）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶液を、ＨＣｌ（水中６Ｎ）でｐＨ３～４へと酸性化し、濾過した。ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である２－（メトキシメチル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１８６ｍｇ、粗製）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.91 - 12.47 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).

ステップ６． ２－（メトキシメチル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（メトキシメチル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、２３５．６０ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（５１．７９ｍｇ、２３５．６０ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３５．４９ｍｇ、７０６．８０ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（９５．５０ｍｇ、７０６．８０ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１１９．２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６３．９６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過して濾液を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６２％～９１％Ｂ）。化合物である２－（メトキシメチル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１２．９ｍｇ、３４．１７ｕｍｏｌ、収率１４．５０％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.30 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 6H), 1.38 (br s, 2H), 0.89 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.63 - 0.52 (m, 4H).

（実施例４１）
ＭＰＬ－４３１
スキーム

ステップ１． エチル６－ブロモ－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３４．４２ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１４３．７９ｍｇ、８０７．８７ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、３０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を飽和ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル６－ブロモ－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３３３．１３ｕｍｏｌ、収率４５．３６％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． エチル６－メチル－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

ジオキサン（２ｍＬ）中エチル６－ブロモ－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３７０．１４ｕｍｏｌ、１当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２３５．７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）およびメチルボロン酸（１１０．７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で脱気した。次に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０ｍｇ、５４．６０ｕｍｏｌ、１．４８ｅ－１当量）およびＸＰｈｏｓ（２４．７０ｍｇ、５１．８２ｕｍｏｌ、０．１４当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次にＮ_２下で１２０℃において１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が示された。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル６－メチル－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、２０９．５４ｕｍｏｌ、収率５６．６１％、純度６０％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ６－メチル－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル６－メチル－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．７６ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ、２０当量）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出され、反応物３が消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水中１ＮのＨＣｌでｐＨ４へと酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－メチル－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率８７．７７％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.91 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.38 (m, 3H), 1.87 (s, 3H).

ステップ４． ６－メチル－２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

６－メチル－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（８０ｍｇ、３０９．７２ｕｍｏｌ、１当量）および６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－アミン（６８．０９ｍｇ、３０９．７２ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１２５．５５ｍｇ、９２９．１７ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１７８．１２ｍｇ、９２９．１７ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１８８．０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２５８．６６ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって８５％～１００％Ｂ）。６－メチル－２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１１．３ｍｇ、２６．０５ｕｍｏｌ、収率８．４１％、純度９７．６７％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.97 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 3.79 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H),2.18 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 6H), 1.46 (br s, 2H), 0.99 (br s, 1H), 0.95 (br s, 1H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 4H).

（実施例４２）
ＭＰＬ－４３３、ＭＰＬ－４３３ＡおよびＭＰＬ－４３３Ｂ
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド、ｃｉｓ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドおよびｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５８ｍｇ、２３７．４４ｕｍｏｌ、１当量）、４－メチルシクロヘキサンアミン（２９．５７ｍｇ、２６１．１９ｕｍｏｌ、３４．５８ｕＬ、１．１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３６．５６ｍｇ、７１２．３３ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（９６．２５ｍｇ、７１２．３３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１４４．１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１９８．２９ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６５％～８８％Ｂ）。化合物であるＮ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、９４．２７ｕｍｏｌ、収率３９．７０％、純度８０％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４０．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ＭＰＬ－４３３を、分取ＳＦＣによって分離して（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ；ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、Ｂ ＣＯ_２；３５％Ｂの均一濃度；流量：６０ｍＬ／分）、２つのピーク（ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－異性体）を得た。

ピーク１は、ＭＰＬ－４３３Ａ：２．７ｍｇ、７．９５ｕｍｏｌ、収率６．７５％、純度１００％、白色の固体に帰属していた。

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４０．１［Ｍ＋１］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.98 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 3.82 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 1.98 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H).

ピーク２は、ＭＰＬ－４３３Ｂ：１３．３ｍｇ、３９．１８ｕｍｏｌ、収率３３．２５％、純度１００％、白色の固体に帰属していた。

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４０．０［Ｍ＋１］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.98 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 5H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H).

（実施例４３）
ＭＰＬ－４５６
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、２５２．２７ｕｍｏｌ、１当量）および４，４－ジメチルシクロヘキサンアミン（３５．３１ｍｇ、２７７．５０ｕｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（１０２．２６ｍｇ、７５６．８２ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１４５．０８ｍｇ、７５６．８２ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１２７．６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７５．５６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４５％～７５％Ｂ）。化合物であるＮ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１８．３ｍｇ、５９．５３ｕｍｏｌ、収率２３．６０％、純度１００％）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.09 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 1.63 (br dd, J=3.4, 13.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 0.92 (d, J=9.2 Hz, 6H).

（実施例４４）
ＭＰＬ－４５７
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、２５２．２７ｕｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－２－オール（５７．０９ｍｇ、２７７．５０ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（１０２．２６ｍｇ、７５６．８１ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１４５．０８ｍｇ、７５６．８１ｕｍｏｌ、３当量）の溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１２７．６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７５．５６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって４５％～７１％Ｂ）。化合物であるＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１３．７ｍｇ、３９．２０ｕｍｏｌ、収率１５．５４％、純度１００％）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.19 (s, 1H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.46 (q, J=9.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).

（実施例４５）
ＭＰＬ－４５８
スキーム

ステップ１． エチル２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

氷冷したシクロプロパノール（２２７．３８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５６．５３ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。混合物を、０～５℃で１０分間撹拌した。次に、エチル２－クロロチアゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、０～５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ６に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率６６．６６％、純度７０％）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

氷冷したエチル２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－カルボキシレート（５３０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１４０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．４８当量）を数回に分けて添加し、混合物を０～１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応を、水（０．１４ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．１４ｍＬ）および水（０．４２ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である［２（シクロプロポキシ）チアゾール－５－イル］メタノール（３４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率５５．９３％、純度７０％）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－イル］メタノール（３４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（１．７３ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－カルバルデヒド（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率５５．４８％、純度８０％）を、黄色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（２７５．３９ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－カルバルデヒド（２３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（８８９．０１ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、９６６．３１ｕＬ、５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ６に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３５０ｍｇ、８７４．０６ｕｍｏｌ、収率６３．４７％、純度７０％）を、黄色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ５． エチル２－（シクロプロポキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（シクロプロポキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を、減圧下で濃縮して、エチル２－（シクロプロポキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、８３２．３８ｕｍｏｌ、収率６６．６６％、純度７０％）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－（シクロプロポキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（シクロプロポキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、３．３６当量）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（水中２Ｍ）でｐＨ２へと酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である２－（シクロプロポキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１９０ｍｇ、８４７．３２ｕｍｏｌ、収率７１．２６％）を、褐色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.38 (br s, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.17 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 0.90 - 0.86 (m, 2H).

ステップ７． ２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（シクロプロポキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１９０ｍｇ、８４７．３２ｕｍｏｌ、１当量）および５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（１９１．８２ｍｇ、９３２．０５ｕｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（３４３．４８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（４８７．３０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（４２８．７０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、５８９．６８ｕＬ、５当量）を添加した。反応液を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。化合物である２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（５ｍｇ、１３．３１ｕｍｏｌ、収率１．５７％、純度１００％）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.07 (br s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 4.34 (tt, J=3.1, 5.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 2.17 - 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.38 (m, 6H), 0.86 - 0.51 (m, 10H).

（実施例４６）
ＭＰＬ－４５９
スキーム

ステップ１． エチル２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

氷冷したシクロブタノール（１８８．２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５６．５８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加し、０～５℃で１０分間撹拌した。次に、エチル２－クロロチアゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、０～５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を使用してｐＨ６に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるエチル２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率４９．７３％、純度５０％）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ［２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－イル］メタノールの合成

氷冷したエチル２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－カルボキシレート（５９０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．５２当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０～５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応を、水（０．１５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．１５ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である［２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－イル］メタノール（３６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６１．０６％、純度８０％）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－カルバルデヒドの合成

［２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－イル］メタノール（３６７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（１．７２ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物である２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－カルバルデヒド（２３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率５７．０２％、純度９０％）を、黄色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（２５１．０３ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－カルバルデヒド（２３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（８１０．３９ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、８８０．８５ｕＬ、５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を使用してｐＨ６に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３５０ｍｇ、８３２．４０ｕｍｏｌ、収率６６．３１％、純度７０％）を、黄色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ５． エチル２－（シクロブトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－［２－（シクロブトキシ）チアゾール－５－イル］プロパ－２－エノエート（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を、減圧下で濃縮して、エチル２－（シクロブトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、７８８．５４ｕｍｏｌ、収率６６．３１％、純度７０％）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－（シクロブトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－（シクロブトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、３．５５当量）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（水中２Ｍ）でｐＨ２へと酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である２－（シクロブトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２１９ｍｇ、７３５．３２ｕｍｏｌ、収率６５．２８％、純度８０％）を、褐色の油状物として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.35 (br s, 1H), 6.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.14 (m, 1H), 1.89 - 1.52 (m, 4H).

ステップ７． ２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（シクロブトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２１９ｍｇ、９１９．１５ｕｍｏｌ、１当量）および５－シラスピロ［４．５］デカン－８－アミン（２０８．０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（３７２．６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（５２８．６１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（４６５．０４ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、６３９．６７ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６５％～９５％Ｂ）。化合物である２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（７．５ｍｇ、１９．２５ｕｍｏｌ、収率２．０９％、純度１００％）を、褐色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.04 (br s, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.15 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.69 (dt, J=8.1, 11.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.25 - 1.96 (m, 4H), 1.89 - 1.38 (m, 8H), 0.83 - 0.46 (m, 8H).

（実施例４７）
ＭＰＬ－４７２
２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（シクロプロポキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、２２２．９８ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（５１．８５ｍｇ、２６７．５８ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（９０．３９ｍｇ、６６８．９４ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１２８．２４ｍｇ、６６８．９４ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１１２．８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５５．１８ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５５％～８５％Ｂ）。化合物である２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２８．８ｍｇ、７９．２２ｕｍｏｌ、収率３５．５３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.04 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.34 (tt, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 1.95 - 1.37 (m, 6H), 0.93 - 0.52 (m, 8H), 0.02 (d, J=7.5 Hz, 6H).

（実施例４８）
ＭＰＬ－４７４
スキーム

ステップ１． エチル２－（シクロペンテン－１－イル）チアゾール－５－カルボキシレートの合成

ジオキサン（４０ｍＬ）中エチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（３ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１当量）、シクロペンテン－１－イルボロン酸（２．１３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（１０．７９ｇ、５０．８３ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、Ｎ_２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９２９．８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、１１０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、化合物１が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－（シクロペンテン－１－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（２．２６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、収率７５．６７％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． ２－シクロペンチルチアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－（シクロペンテン－１－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（２．２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｈ_２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次にＨ_２（１５ Ｐｓｉ）下で２５℃において１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－シクロペンチルチアゾール－５－カルボキシレート（２．２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率８９．１９％、純度９０％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． （２－シクロペンチルチアゾール－５－イル）メタノールの合成

氷冷したエチル２－シクロペンチルチアゾール－５－カルボキシレート（２．２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（５５５．９１ｍｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応を、水（０．５５５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．５５５ｍＬ）および水（１．６６５ｍＬ）でクエンチし、次にＮａ_２ＳＯ_４を添加した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）。化合物である（２－シクロペンチルチアゾール－５－イル）メタノール（１．４５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、収率７２．９２％、純度９０％）を、無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． ２－シクロペンチルチアゾール－５－カルバルデヒドの合成

（２－シクロペンチルチアゾール－５－イル）メタノール（１．４５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（６．８８ｇ、７９．１２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物である２－シクロペンチルチアゾール－５－カルバルデヒド（１．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率７５．３１％、純度９０％）を、黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ５．エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－シクロペンチルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（７９４．３８ｍｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで２０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。２－シクロペンチルチアゾール－５－カルバルデヒド（１．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（２．５６ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、アルデヒドが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～６％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－シクロペンチルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（１．１ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ＋１］^＋

ステップ６． エチル２－シクロペンチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－シクロペンチルチアゾール－５－イル）プロパ－２－エノエート（１．１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１４０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、反応物が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－シクロペンチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（８３４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率７５．４７％、純度９０％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ７． ２－シクロペンチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－シクロペンチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（８３４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７９４．３７ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、６当量）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（水中１Ｎ）でｐＨ＝３～４へと酸性化し、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。化合物である２－シクロペンチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（６９０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率８３．３０％、純度９０％）を、褐色の固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップのために使用した。

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.74 - 12.25 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).

ステップ８． ２－シクロペンチル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－シクロペンチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、２１１．６０ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４５．６５ｍｇ、２５３．９３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１２１．６９ｍｇ、６３４．８１ｕｍｏｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８５．７８ｍｇ、６３４．８１ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１０７．０６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７．２６ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過して濾液を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６０％～９０％Ｂ）。化合物である２－シクロペンチル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（５７．４ｍｇ、１５８．７５ｕｍｏｌ、収率７５．０２％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 12.16 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.92 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.97 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.49 (m, 8H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.14 - 0.03 (m, 6H).

（実施例４９）
ＭＰＬ－４７５
２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（シクロブトキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、２０９．８５ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（４８．８０ｍｇ、２５１．８２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＯＢｔ（８５．０７ｍｇ、６２９．５６ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１２０．６９ｍｇ、６２９．５６ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１０６．１７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１４６．０４ｕＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６２％～９２％Ｂ）。化合物である２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２６．６ｍｇ、７０．４５ｕｍｏｌ、収率３３．５７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.02 (br s, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.15 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.38 (m, 8H), 0.82 - 0.52 (m, 4H), 0.02 (d, J=7.3 Hz, 6H).

（実施例５０）
ＭＰＬ－４７８
２－（シクロペントキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－（シクロペントキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、１９８．１９ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシレパン－４－アミン（４６．０９ｍｇ、２３７．８２ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（８０．３４ｍｇ、５９４．５６ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１１３．９８ｍｇ、５９４．５６ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（１００．２７ｍｇ、９９０．９３ｕｍｏｌ、１３７．９３ｕＬ、５当量）を添加した。反応液を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって６７％～９７％Ｂ）。化合物である２－（シクロペントキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２６．６ｍｇ、６７．９３ｕｍｏｌ、収率３４．２７％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 12.01 (br s, 1H), 7.75 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 2.04 - 1.36 (m, 14H), 0.82 - 0.51 (m, 4H), 0.02 (d, J=7.3 Hz, 6H).

（実施例５１）
ＭＰＬ－３１１
スキーム

ステップ１． ６－ブロモ－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル６－ブロモ－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、３１７．２７ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、２ｍＬ、１２．６１当量）を添加した。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ（６ｍｌ）によってｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ６ｍＬ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物である６－ブロモ－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（９０ｍｇ、粗製）を、褐色の固体として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２８８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２． ６－ブロモ－２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

６－ブロモ－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（９０ｍｇ、３１３．４４ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（４４．９２ｍｇ、３１３．４４ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１２７．０６ｍｇ、９４０．３３ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（１８０．２６ｍｇ、９４０．３３ｕｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＴＥＡ（１９０．３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２６１．７７ｕＬ、６当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水中５％ＬｉＣｌ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって７０％～１００％Ｂ）。化合物である６－ブロモ－２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（２１．６ｍｇ、５１．４０ｕｍｏｌ、収率１６．４０％、純度９８．１４％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１１．９［Ｍ＋１］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 4.03 - 3.79 (m, 1H), 2.33 (tt, J=4.9, 8.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m,2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H), 0.09 (d, J=17.4 Hz, 6H).

（実施例５２）
ＭＰＬ－３１２
スキーム

ステップ１． エチル２－イソプロペニルチアゾール－４－カルボキシレートの合成

ジオキサン（１６０ｍＬ）中エチル２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（１６ｇ、６７．７７ｍｍｏｌ、１当量）および２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３４．１７ｇ、２０３．３２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（２１．５８ｇ、１０１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（４９５．８９ｍｇ、６７７．７２ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ_２下で添加した。混合物を、Ｎ_２下で１００℃において５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（１６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－イソプロペニルチアゾール－４－カルボキシレート（３．３ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、収率２３．２９％、純度１００％）を、黄色の液体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． エチル２－イソプロピルチアゾール－４－カルボキシレートの合成

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中エチル２－イソプロペニルチアゾール－４－カルボキシレート（３．３０ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次にＨ_２雰囲気下で２５℃において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるエチル２－イソプロピルチアゾール－４－カルボキシレート（３．２ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ、収率８６．３９％、純度９０％）を、赤色の油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． エチル（２－イソプロピルチアゾール－４－イル）メタノールの合成

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中エチル２－イソプロピルチアゾール－４－カルボキシレート（２．２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ_２下で０℃においてＬｉＡｌＨ_４（４４０．００ｍｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が完全に消費されたことが示された。反応を、Ｈ_２Ｏ（０．４４ｍＬ）、ＮａＯＨ（水中１５％、０．４４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．３２ｍＬ）の添加によってクエンチし、次に濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、真空中で濃縮した。エチル（２－イソプロピルチアゾール－４－イル）メタノール（１．３０ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。

ステップ４． ２－イソプロピルチアゾール－４－カルバルデヒドの合成

（２－イソプロピルチアゾール－４－イル）メタノール（１．３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（７．１９ｇ、８２．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）、２－イソプロピルチアゾール－４－カルバルデヒド（８００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、収率６２．３４％、純度１００％）を、黄色の油状物として得た。

ステップ５．エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－イソプロピルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に添加し、混合物を－１０℃で０．１時間撹拌した。次に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中２－イソプロピルチアゾール－４－カルバルデヒド（９８０ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（２．４５ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ、３当量）の混合物を、－１０℃で滴下添加した。反応混合物を、同じ温度で２．９時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物６が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）、エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－イソプロピルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（６８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率３８．４２％、純度９５％）を、黄色の油状物として得た。

ステップ６． エチル２－イソプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－イソプロピルチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（６８０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。化合物であるエチル２－イソプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率５２．２７％、純度９５％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ７． エチル６－ブロモ－２－イソプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル２－イソプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４９２．９４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）によってクエンチし、１５分間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル６－ブロモ－２－イソプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６５．８２％、純度９５％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 9H).

ステップ８． エチル２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

エチル６－ブロモ－２－イソプロピル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（２６０ｍｇ、８１９．６７ｕｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（４９０．６５ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４５３．１５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９９．８８ｍｇ、４０９．８３ｕｍｏｌ、０．５当量）をＮ_２下で添加した。混合物を、Ｎ_２下で１１０℃において１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量が検出されたことが示された。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。化合物であるエチル２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（９８ｍｇ、３４３．２４ｕｍｏｌ、収率４１．８８％、純度８８．３８％）を、黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ９． ２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（１１６ｍｇ、４５９．７１ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、８．７０当量）（水中）を添加した。混合物を、７５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ（６ｍｌ）でｐＨ３に調整し、次にＥｔＯＡｃ６ｍＬ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物である２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（７０ｍｇ、粗製）を、褐色の固体として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ１０． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドの合成

２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（７０ｍｇ、３１２．１１ｕｍｏｌ、１当量）、１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（６７．３３ｍｇ、３７４．５３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６３．２６ｍｇ、４６８．１７ｕｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（８９．７５ｍｇ、４６８．１７ｕｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（９４．７５ｍｇ、９３６．３３ｕｍｏｌ、１３０．３３ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物が検出されたことが示された。反応混合物をＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって５９％～８９％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１６．４ｍｇ、４６．９２ｕｍｏｌ、収率１５．０３％、純度１００％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.21 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m,2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.12 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).

（実施例５３）
ＭＰＬ－３１３
スキーム

ステップ１． メチル２－メトキシチアゾール－４－カルボキシレートの合成

エチル２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（１０ｇ、４２．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（３８．１４ｇ、２１１．７９ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％、５当量）を添加した。混合物を、７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費されたことが示された。反応を、ｐＨ２になるまでＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を添加することによってクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、真空中で濃縮した。化合物であるメチル２－メトキシチアゾール－４－カルボキシレート（７．７８ｇ、粗製）を、褐色の油状物として得た。粗製生成物を、精製なしに次のステップのために使用した。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ２． （２－メトキシチアゾール－４－イル）メタノールの合成

氷冷したメチル２－メトキシチアゾール－４－カルボキシレート（７．７８ｇ、４４．９０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２．５ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ、１．４７当量）を数回に分けて添加した。混合物を、０～２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物３が完全に消費されたことが示された。反応を、水（２．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、２．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ×１０）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～６６％酢酸エチル）。化合物である（２－メトキシチアゾール－４－イル）メタノール（１．０６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、収率１４．５８％、純度９０％）を、黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ３． ２－メトキシチアゾール－４－カルバルデヒドの合成

（２－メトキシチアゾール－４－イル）メタノール（１．１５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（６．８９ｇ、７９．２１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、反応物４が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）。化合物である２－メトキシチアゾール－４－カルバルデヒド（９１４ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、収率７２．５４％、純度９０％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ４． エチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエートの合成

ＮａＨ（１．２８ｇ、３１．９２ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に数回に分けて添加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで３０℃で撹拌し、次に－１０℃に冷却した。次に、２－メトキシチアゾール－４－カルバルデヒド（９１４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル２－アジドアセテート（４．１２ｇ、３１．９２ｍｍｏｌ、４．４８ｍＬ、５当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を、－１０℃～０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物５が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。ｐＨが６になるまで、反応をＨＣｌ（水中３Ｍ、約５当量）でクエンチし、元の体積の１／５が残るまで減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）。化合物であるエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ５．エチル２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレートの合成

キシレン（２ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシチアゾール－４－イル）プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）を、１５０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、反応物７が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過した。ケーキを石油エーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、収集した。化合物であるエチル２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率９８．９０％、純度１００％）を、黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲを記録した。

ステップ６． ２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸の合成

エチル２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、３５３．５９ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５９．３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、４当量）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が残存していたことが示された。混合物を、７０℃でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応物８が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（水中６Ｍ）でｐＨ３へと酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、次に凍結乾燥させた。化合物である２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２０ｍｇ、９５．８６ｕｍｏｌ、収率２７．１１％、純度９５％）を、褐色の固体として得た。

¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ= 12.54 (br, s, 1H), 12.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).

ステップ７． Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド

２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（２０ｍｇ、１００．９１ｕｍｏｌ、１当量）および１，１－ジメチルシリナン－４－アミン（２１．７７ｍｇ、１２１．０９ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４０．９１ｍｇ、３０２．７３ｕｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣＩ（５８．０３ｍｇ、３０２．７３ｕｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＥＡ（５１．０５ｍｇ、５０４．５４ｕｍｏｌ、７０．２３ｕＬ、５当量）を添加した。反応を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が残存していたことが示された。追加の１，１－ジメチルシリナン－４－アミンＨＣｌ塩（５．４４ｍｇ、０．３当量）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料が残存していたことが示された。ＨＯＢｔ（１３．６４ｍｇ、１当量）およびＥＤＣＩ（１９．３４ｍｇ、１当量）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：Ａ：水中０．２２５％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１１分にわたって３５％～６５％Ｂ）。化合物であるＮ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（１１．８ｍｇ、３６．２４ｕｍｏｌ、収率３５．９１％、純度９９．３４％）を、白色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ = 11.66 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (dt, J=8.5, 11.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 0.75 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).

（実施例５４）
生物学的実験

抗結核薬物のＭＩＣ（最小阻害濃度）の決定。Ｍ．ｔｂ Ｈ３７Ｒｖに対する各化合物の抗結核活性を、緑色蛍光タンパク質レポーターアッセイによって測定した（Collins １９９８年）。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ＤＭＳＯで２倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、７Ｈ９ブロスに添加した。Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地で成長させた２×１０^５ＣＦＵ／ｍｌのＭｔｂ Ｈ３７Ｒｖ－ＧＦＰの初期接種物を、化合物に１０日間曝露した。蛍光を、Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａマイクロプレート蛍光光度計（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定し、ＭＩＣを、細菌だけのウェルの蛍光と比較して蛍光を９０％阻害した化合物の最少濃度と定義した。ＣＦＵ＝コロニー形成単位。表１の１列目は、本発明の代表的な化合物の抗Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ活性を示す。Ｃｏｌｌｉｎｓ １９９７に記載されている手順を使用して、１列目に示されるデータを作製した。

表１の２列目は、本発明の代表的な化合物の抗Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ活性を示す。Ｆｒａｎｚ ２０１７に記載されている手順を使用して、表１の２列目に示されるデータを作製した。

凡例: MIC:最小阻害濃度; MABA:マイクロプレートベースのAlamar Blueアッセイ;Mab: Mycobacterium abscessus; ATCC:アメリカンタイプカルチャーコレクション。

要約すると、本発明の化合物は、強力な抗マイコバクテリウム活性を示し（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびツベルクローシスではないマイコバクテリウムの感染症に対して）、公知の化合物によって示される有害な心血管副作用が少ない。

（実施例５５）
以下に示される構造を有する化合物を調製する。

［式中、Ｒ_１は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１１）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはシクロアルコキシであってよく、Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、またはハロゲンであってよい］。

これらの化合物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびツベルクローシスではないＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの感染症に対して、抗マイコバクテリウム活性を示すと考えられる。

（実施例５６）
以下に示される構造を有する化合物を調製する。

［式中、Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、またはハロゲンであってよく、Ｒ_３ＮＨは、（Ｃ_４～Ｃ_６）アルキル－ＮＨもしくは（Ｃ_４～Ｃ_７）アルキル－ＮＨ；（Ｃ_５～Ｃ_１０）シクロアルキル－ＮＨ；－ＣＨ_２－（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキル－ＮＨ；スピロ（Ｃ_８～Ｃ_１１）シクロアルキル－ＮＨ；フェニル－ＮＨ；

（ここで、ｍは、１または２である）、または

（ここで、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３、または４である）
であってよい］。

これらの化合物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびツベルクローシスではないＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの感染症に対して、抗マイコバクテリウム活性を示すと考えられる。
参考文献

Collins, L. Torrero M.. and Franzblau, S. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 344-347.

Collins, L., and S. G. Franzblau. “Microplate Alamar Blue Assay versus BACTEC 460 System for High-Throughput Screening of Compounds against Mycobacterium Tuberculosis and Mycobacterium Avium.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 41, no. 5, May 1997, pp. 1004-09.

Falzari, Kanakeshwari, et al. “In Vitro and in Vivo Activities of Macrolide Derivatives against Mycobacterium Tuberculosis.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 49, no. 4, Apr. 2005, pp. 1447-54. PubMed, doi:10.1128/AAC.49.4.1447-1454.2005.

Franz, Nicholas D., et al. “Design, Synthesis and Evaluation of Indole-2-Carboxamides with Pan Anti-Mycobacterial Activity.” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 25, no. 14, 15 2017, pp. 3746-55. PubMed, doi:10.1016/j.bmc.2017.05.015.

特定の実施形態の変更を加えることができ、それらの変更が依然、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る通り、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。

本発明を、以下の番号付き段落によって、それらに限定することなくさらに記載する。

１．
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物

［式中、
Ｒ_１は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１１）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはシクロアルコキシであり、
Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ_３ＮＨは、
（ｉ）（Ｃ_４～Ｃ_６）アルキル－ＮＨもしくは（Ｃ_４～Ｃ_７）アルキル－ＮＨ、
（ｉｉ）（Ｃ_５～Ｃ_１０）シクロアルキル－ＮＨ、
（ｉｉｉ）－ＣＨ_２－（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキル－ＮＨ、
（ｉｖ）スピロ（Ｃ_８～Ｃ_１１）シクロアルキル－ＮＨ、
（ｖ）フェニル－ＮＨ、
（ｖｉ）

（ここで、ｍは、１または２である）、または
（ｖｉｉ）

（ここで、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３、または４である）
である］
または薬学的に許容されるその塩。

２．
Ｒ_１が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_７～Ｃ_１０）アラ－アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_９）ヘテロアラ－アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはアルコキシ置換（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである、段落１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

３．
Ｒ_１が、水素、メチル、シクロプロピル、ピリジニル、またはフェニルである、段落１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

４．
Ｒ_１が、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、段落１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

５．
Ｒ_１が、
（ｉ）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、またはアリールからそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_１１）アルキル、
（ｉｉ）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基で置換されているアリール、
（ｉｉｉ）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基で置換されているフェニル、または
（ｉｖ）アルコキシで置換されているアルコキシ
である、段落１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

６．
Ｒ_２が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、クロロ、またはブロモである、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

７．
Ｒ_２が、水素またはメチルである、段落６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

８．
Ｒ_２が、低級アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である、段落１～５のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

９．
Ｒ_３ＮＨが、（Ｃ_５～Ｃ_９）シクロアルキル－ＮＨ、または架橋シクロアルキル－ＮＨである、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１０．
Ｒ_３ＮＨが、
（ｉ）低級アルキルおよびヒドロキシルから選択される１～４個の置換基で置換されている架橋シクロアルキル－ＮＨ、
（ｉｉ）（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている（Ｃ_４～Ｃ_６）アルキル－ＮＨ、
（ｉｉｉ）（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１～２個の置換基で置換されている（Ｃ_５～Ｃ_９）シクロアルキル－ＮＨ、
（ｉｖ）－ＣＨ_２－（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキル－ＮＨ（ここで、前記（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキルは、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１～２個の置換基で置換されている）、
（ｖ）スピロ（Ｃ_８～Ｃ_１１）シクロアルキル－ＮＨ、または
（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、またはヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル－ＮＨ
である、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１１．
Ｒ_３ＮＨが、

である、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１２．
Ｒ_３ＮＨが、

である、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１３．
Ｒ_３ＮＨが、

である、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１４．
ＮＨＲ_３が、

である、段落１～８のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１５．
式（Ｉ）を有する、段落１～１４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１６．
式（ＩＩ）を有する、段落１～１４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１７．
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－６－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド
２－フェニル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（メトキシメチル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
６－メチル－２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－シクロペンチル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（シクロペントキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
６－ブロモ－２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；または
Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
である、段落１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

１８．
段落１～１７のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。

１９．
１つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、段落１８に記載の医薬組成物。

２０．
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、段落１９に記載の医薬組成物。

２１．
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の段落１～１７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。

２２．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、段落２１に記載の方法。

２３．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、段落２１に記載の方法。

２４．
前記患者が、結核（ＴＢ）、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）、プレ超多剤耐性（Ｐｒｅ－ＸＤＲ－ＴＢ）または超多剤耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）に罹患している、段落２１～２３のいずれか１つに記載の方法。

特定の実施形態の変更を加えることができ、それらの変更が依然、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る通り、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_１１）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、またはシクロアルコキシであり、
   Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
   Ｒ_３ＮＨは、
   （ｉ）（Ｃ_４～Ｃ_６）アルキル－ＮＨもしくは（Ｃ_４～Ｃ_７）アルキル－ＮＨ、
   （ｉｉ）（Ｃ_５～Ｃ_１０）シクロアルキル－ＮＨ、
   （ｉｉｉ）－ＣＨ_２－（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキル－ＮＨ、
   （ｉｖ）スピロ（Ｃ_８～Ｃ_１１）シクロアルキル－ＮＨ、
   （ｖ）フェニル－ＮＨ、
   （ｖｉ）
   

   

   （ここで、ｍは、１または２である）、または
   （ｖｉｉ）
   

   

   （ここで、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１、２、３、または４である）
   である］
   または薬学的に許容されるその塩。
2. Ｒ_１が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_７～Ｃ_１０）アラ－アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_９）ヘテロアラ－アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはアルコキシ置換（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
3. Ｒ_１が、水素、メチル、シクロプロピル、ピリジニル、またはフェニルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
4. Ｒ_１が、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
5. Ｒ_１が、
   （ｉ）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、またはアリールからそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_１１）アルキル、
   （ｉｉ）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基で置換されているアリール、
   （ｉｉｉ）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基で置換されているフェニル、または
   （ｉｖ）アルコキシで置換されているアルコキシ
   である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
6. Ｒ_２が、水素、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、クロロ、またはブロモである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
7. Ｒ_２が、水素またはメチルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
8. Ｒ_２が、低級アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
9. Ｒ_３ＮＨが、（Ｃ_５～Ｃ_９）シクロアルキル－ＮＨ、または架橋シクロアルキル－ＮＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
10. Ｒ_３ＮＨが、
    （ｉ）低級アルキルおよびヒドロキシルから選択される１～４個の置換基で置換されている架橋シクロアルキル－ＮＨ、
    （ｉｉ）（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている（Ｃ_４～Ｃ_６）アルキル－ＮＨ、
    （ｉｉｉ）（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ、およびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１～２個の置換基で置換されている（Ｃ_５～Ｃ_９）シクロアルキル－ＮＨ、
    （ｉｖ）－ＣＨ_２－（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキル－ＮＨ（ここで、前記（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキルは、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１～２個の置換基で置換されている）、
    （ｖ）スピロ（Ｃ_８～Ｃ_１１）シクロアルキル－ＮＨ、または
    （Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、メトキシ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、エチニル、シアノ、ハロ、またはヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される１～２個の置換基で置換されているフェニル－ＮＨ
    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
11. Ｒ_３ＮＨが、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
12. Ｒ_３ＮＨが、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
13. Ｒ_３ＮＨが、
    

    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
14. ＮＨＲ_３が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
15. 式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
16. 式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
17. Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルノルピナン－３－イル］－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－６－メチル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロオクチル－２－シクロプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－４－イル）－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド
    ２－フェニル－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（２－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－（３－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（４－ピリジル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－メトキシ－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－メトキシ－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロカン－５－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシロラン－３－イル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（メトキシメチル）－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ６－メチル－２－フェニル－Ｎ－（６－シラスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ｃｉｓ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－２－フェニル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，６，６－トリメチル－ノルピナン－３－イル］－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（５－シラスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（シクロプロポキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－シクロペンチル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（シクロペントキシ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシレパン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    ６－ブロモ－２－シクロプロピル－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－イソプロピル－６－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；または
    Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－２－メトキシ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド；
    である化合物、または薬学的に許容されるその塩。
18. 請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
19. １つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ－アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
22. 前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、請求項２１に記載の方法。
23. 前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、請求項２１に記載の方法。
24. 前記患者が、結核（ＴＢ）、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）、プレ超多剤耐性（Ｐｒｅ－ＸＤＲ－ＴＢ）または超多剤耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）に罹患している、請求項２１に記載の方法。