KR102582563B1 - 항감염 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소분자 화합물 및 박테리아성 감염, 특히 결핵의 치료에 있어 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

항감염 화합물{ANTI-INFECTIVE COMPOUNDS}
본 발명은 소분자 화합물 및 이의 바이러스성 감염, 특히 결핵 (Tuberculosis)의 치료 용도에 관한 것이다.
결핵 (TB) 은 여전히 매년 1만 8천명 이상의 생명을 요구한다. 화학요법의 부적절한 사용은 증가하는 수의 다중 약제 저항적 (multi-drug resistant, MDR) TB를 초래했으며, 그리고 그 상황은 상기 질환의 광범위한 약물 저항성의 발생(emergence)과 퍼짐(spread)으로 악화된 것으로 보인다 (Chaisson R.E.&Nuermberger E.L., N Engl J Med 2012). 가장 긴박한 임상적 요구는 흔한(susceptible) 결핵에 필적하여 성공적인 속도로 M/XDR 결핵 요법의 시간을 저감할 수 있는 강력한 약물(agent)들을 발견하는 것이다. 지난 십 년은 결핵의 관리를 위한 유망한 새로운 약물 분류(class)의 개시를 보여왔으며 (Stover C.K. et al. Nature 2000　; Andreis K. et al. Science 2005), 그 중 일부는 최근 임상 개발 하에 있다 (Diacon A.H. et al. Antimicrob Agents Chemother　2012　;　 Gler M.T. et al. N Engl J Med 2012). 그러나, 임상 개발 동안 높은 감소 속도(attrition rate) 및 저항성의 발생을 감안하면, 상기 추가적인 임상 후보자들의 개시가 명백히 요구된다.
최근의 화학요법은 DNA, RNA 또는 단백질 합성과 같은 거대분자(macromolecule)들의 합성 또는 그 세포-벽의 주요 구성요소들의 합성을 목표로 함으로써, 직접적으로 결핵균 바실루스(Mycobacterium tuberculosis bacillus)를 직접적으로 표적으로 하는(target) 화합물들로 이루어진다. 가장 넓게 사용되는 항-결핵 전용 약물들 아이소나이아지드(isoniazid), 에티오너마이드(ethionamide) 및 피라진아미드(pyrazinamide)는 활성화를 첫 째로 요구하는 프로드러그(pro-drug)들이다. 활성 형태들로서, 그들은 주로 세포-벽 합성 및/또는 넓은 범위의 마이코박테리아(mycobacterial) 표적들 상의 억제성 활성을 나타내며, 아직 완전히 특정화되지 않았다.
새로운 항-결핵(TB) 약물들의 발견에 있어 가장 도전적인 장애들 중 하나는 체 내(in vivo)에서 발견되는 중요한 특징들을 재생하는 예측 가능한 체 외(in vitro) 스크리닝 방법들의 부족이다. 여전히 결핵균 잔여(persistence), 예컨대 인간에 잠복한 박테리아의 위치 및 상태 뒤의 생물학적 기전을 이해하는 것이 부족할 지라도, 결핵균은 일차 육아종(primary granulomas) 및 다양한 세포 형 내에 잔여하는 것으로 생각된다 (Houben et al., 2006; Neyrolles et al., 2006). 상기 바실루스는 주로 대식세포 및 수지상 세포와 같은 식세포들 내에 위치하며, 여기서 이것은 전문적인 식세포들에서 발견되는 거친 환경에서 살아남기 위해 이것들의 대사활동(metabolism)을 극적으로 적응한다 (Rohde et al., 2007). 따라서, 우리는 신규한 항결핵 화합물들(WO2010003533A2)을 확인하기 위해 감염된 대식세포들에서 표현형의 고-함량 스크리닝 기술을 개발했고 사용했으며, 다른 방법론들 (Arain et al., 1996)에 포함된 많은 다수의 부담스러운 단계들을 극복하였다. 상기 기술은 전통적인 표현형 스크리닝 접근법들과 비교하여 i) 본 기술분야에서 알려진 과제들인 생리적으로 타당한 조건들 하에서 스크리닝 하는 것(Stanley S.A. et al., ACS Chem Biol 2012), ii) 대식세포 내로 효과적으로 침투하는 세포독성 없는(non-cytotoxic) 화합물들을 선별하는 것(Pethe K. et al. Nat Med. 2013), 및 iii) 대식세포로-유발된 유출 기전들을 위해 빈약한(poor) 기질들인 화합물들을 선별하는 것이 가능하도록 하기 때문에 여러 이점들을 갖으며, 그럼으로 인해 상기 발견 및 새로운 심 분자(lead molecule)들의 최적 시간을 압축한다.
본 발명의 과제는 박테리아성 감염에 대하여 유효한 화합물들, 특히 상기 숙주 대식세포 내의 결핵균 증식을 방지할 화합물들을 제공하는 것이었다.
본 발명의 설명
일 양태에서, 본 발명은 일반식 I을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
I
여기에서
n1 및 n2 는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
m 은 0 또는 1이고;
A는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 모이어티이며,
R1은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR3, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR3, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -NR6C(O)Rc, -(NRd)(V)pRe, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기 및 하기에 나타나는 화학식 Ia의 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
화학식 Ia
여기서,
O는 각각의 경우에서, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1이고,
q는 0 또는 1이고;
X1은 C=O, O, S, -S(O)2-, -S(O)2NR6-, -C(O)O-, -C(O)NR6-, - NHC(O)- 또는 -(NR6)-이며;
X2는 CRbRc, O, S, 또는 NR6로부터 선택되며;
Y는 C1-C6 알킬렌, O, S 또는 NR6이며;
V 및 W는 각각의 경우에서, 독립적으로 C1-C6 알킬렌이며;
R3는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 할로알킬 특히, C1-C3 할로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐(alkynyl), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R4는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R6)C(O)R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbRc , -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, -OR6 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R5는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbRc , -CHOHR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NRbRc, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R6는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
Z는 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, OR7, 아릴옥시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기, 예컨대 피페리딘일(piperidinyl), 모르폴린일(morpholinyl), 및 하기에 나타나는 화학식 Ib의 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 화학식 Ib의 기들 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
화학식 Ib
여기서
p는 0 또는 1이고;
l 는 1, 2 또는 3이고;
X3는 각각의 경우에서, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
X4는 C=O, CRbRc, O, S, 또는 NR7으로부터 선택되며;
화학식 Ib로 표시된 경우, Re는 또한 동일한 탄소 원자에서 치환기로서 두 번 나타날 수 있고 여기서 Re는 각각의 경우에서 독립적으로 선택되며;
Ra는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질로 치환된 C1-C4 알콕시, 아릴옥시; C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐(sulfonyl), 설폭사이드(sulfoxide), C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -NH2로 임의로 치환되며, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 탄소 원자 당 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 이 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 특히 C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로겐, 아릴옥시, C1-C3 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, -NO2, -NH2, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며; 또는
Rb 및 Rc는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 사이클릭(cyclic) 또는 헤테로 사이클릭(hetero cyclic) 고리를 형성하기 위해 서로에 연결되며, 또는 그들은 접합된 (fused) 사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며;
Rd는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l은 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환된다.
일 양태에서, 상기 화합물은 일반식 II를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
II
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0 또는 1이며;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
X2 는 CRbRc, O, S, 또는 NR6로부터 선택되며;
Y 는 C1-C6 알킬렌, O, S 또는 NR6이며;
R4는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R6)C(O)R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbRc , -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NRbRc, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R6 는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
Z는 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, OR6, 아릴옥시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군, 및 하기에 나타나는 화학식 Ib의 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 화학식 Ib의 기들 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
화학식 Ib
여기서,
p는 0 또는 1이고;
l 는 1, 2 또는 3이고;
X3는 각각의 경우에서, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
X4는 C=O, CRbRc, O, S, 또는 NR7으로부터 선택되며;
화학식 Ib로 표시된 경우, Re는 또한 동일한 탄소 원자에서 치환기로서 두 번 나타날 수 있고 여기서 Re는 각각의 경우에서 독립적으로 선택되며;
Ra는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 아릴옥시;로 치환된 C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐(sulfonyl), 설폭사이드(sulfoxide), C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -NH2로 임의로 치환되며, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 탄소 원자 당 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 특히 C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로겐, 아릴옥시, C1-C3 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, -NO2, -NH2, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며 또는 그들은 접합된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며; 또는
Rb 및 Rc는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 사이클릭(cyclic) 또는 헤테로 사이클릭(hetero cyclic) 고리를 형성하기 위해 서로에 연결되며, 또는 그들은 접합된 (fused) 사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며;
Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l은 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환된다.
일 양태에서, 상기 화합물은 일반식 III을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
III
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0 또는 1이며;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 0 또는 1이며;
X2 는 CRbRc, O, S, 또는 NR6로부터 선택되며;
Y 는 C1-C6 알킬렌, O, S 또는 NR6이며;
W 는 C1-C6 알킬렌이며;
R5는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbRc , -CHOHR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NRbRc, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R6는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR9, -CN, -NO2, -NH2, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R9는 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
Z는 C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, OR6, 아릴옥시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기, 및 하기에 나타나는 화학식 Ib의 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 화학식 Ib의 기들 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
화학식 Ib
여기서
p는 0 또는 1이고;
l 는 1, 2 또는 3이고;
X3는 각각의 경우에서, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
X4는 C=O, CRbRc, O, S, 또는 NR7으로부터 선택되며;
화학식 Ib로 표시된 경우, Re는 또한 동일한 탄소 원자에서 치환기로서 두 번 나타날 수 있고 여기서 Re는 각각의 경우에서 독립적으로 선택되며;
Ra는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴 예컨대 페닐, 아릴옥시로 치환된 C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 벤질, 알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -NH2로 임의로 치환되며, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 탄소 원자 당 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 특히 C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로겐, 아릴옥시, C1-C3 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, -NO2, -NH2, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며; 또는
Rb 및 Rc는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 사이클릭(cyclic) 또는 헤테로 사이클릭(hetero cyclic) 고리를 형성하기 위해 서로에 연결되며, 또는 그들은 접합된 (fused) 사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며;
Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l은 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환된다.
일 양태에서, 상기 화합물은 일반식 IV 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
IV
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0 또는 1이며;
V는 C1-C6 알킬렌이며
R10 및 Rd 는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l이 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7 , -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
Z는 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, OR7, 아릴옥시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기, 및 하기에 나타나는 화학식 Ib의 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 화학식 Ib의 기들은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
화학식 Ib
여기서,
p는 0 또는 1이고;
l 는 1, 2 또는 3이고;
X3는 각각의 경우에서, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
X4는 C=O, CRbRc, O, S, 또는 NR7으로부터 선택되며;
화학식 Ib로 표시된 경우, Re는 또한 동일한 탄소 원자에서 치환기로서 두 번 나타날 수 있고 여기서 Re는 각각의 경우에서 독립적으로 선택되며;
Ra는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질로 치환된 C1-C4 알콕시, 아릴옥시; C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -NH2로 임의로 치환되며, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 탄소 원자 당 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로겐, 아릴옥시, C1-C3 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, -NO2, -NH2, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질, 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 하나 이상의 치환기, 예컨대 2개 또는 3개 치환기들이 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 2개 또는 3개 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며; 또는
Rb 및 Rc는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 사이클릭(cyclic) 또는 헤테로 사이클릭(hetero cyclic) 고리를 형성하기 위해 서로에 연결되며, 또는 그들은 접합된 (fused) 사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며;
Rd는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l은 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;
R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환된다.
한 실시예에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 특정된 범위의 많은 탄소원자를 갖는 1가의 직쇄상(straight) 사슬 또는 분지상(branched) 사슬, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 노말(n)-, 이소(iso)-, 이차(sec)- 및 삼차(t)-부틸, 노말- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸 뿐만 아니라 임의의 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체들도 의미한다.
알킬기들은 여기에 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기들은 직쇄상(straight) 또는 분지상(branched)일 수 있다. 대표적인 분지상 알킬기들은 하나, 둘, 또는 세 개의 가지들을 가진다. 한 실시예에서, "알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16 C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23 및/또는 C24, 알킬, 및 범위를 포함하는 다음의 임의의 조합을 의미한다: C1 내지 C4, 알킬, C2 - C4 알킬, C2 - C12 알킬, C3 - C6 알킬, C3 - C12 알킬, C4 - C6 알킬, C4 - C8 알킬, C4 - C10 알킬, C4 - C12 알킬, C5 - C8 알킬, C5 - C10 알킬, C5 - C12 알킬, C5 - C14 알킬, C6 - C8 알킬, C6 - C10 알킬, C6 - C12 알킬.
용어 "알콕시"는 위에서 정의된 것과 같은, 알킬기가 산소 원자를 거쳐 모체분자(parent molecule)에 붙어 있는, 화학식 -O- 알킬을 갖는 기를 의미한다. 상기 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개 탄소 원자를 가질 수 있으며 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개 탄소 원자를 가질 수 있고 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C1-C6 알콕시). 적절한 알콕시기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 메톡시 (-O-CH3 또는 OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 및 기타를 포함한다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 특정 범위 수의 탄소 원자들을 갖는 1가의 직쇄상 또는 분지상 사슬 지방족 탄화수소를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C2-C6 알케닐"은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 에테닐 (또는 비닐(vinyl))뿐만 아니라, 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체들을 의미한다. 본 발명과 관련하여 유용한 알케닐의 예들은 C2 - C10, C2 - C9, C2 - C8, C2 - C7, C2 - C6, C2 - C5 및 C2 - C4 알케닐이다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 특정된 범위의 수의 탄소 원자들을 갖는 1가의 직쇄상 또는 분지상 사슬 지방족 탄화수소를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C2-C6 알키닐"는 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 에티닐뿐만 아니라 모든 헥시닐 및 펜티닐 이성질체들을 의미한다. 본 발명과 관련하여 유용한 알키닐의 예들은 C10, C2 - C9, C2 - C8, C2 - C7, C2 - C6, C2 - C5 및 C2 - C4 알키닐이다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 동일 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들, 1 내지 10개 탄소 원자들, 또는 1 내지 6개 탄소 원자들로부터 두 수소 원자가 제거됨으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된, 분지상 또는 직쇄상 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 통상적인 알킬렌 라디칼들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), 및 기타를 포함한다.
용어 "알케닐렌(alkenylene)"은 모체 알켄의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들이 제거됨으로써 유도된 두 개의 1가 라티칼 중심들을 갖는 불포화된, 분지상 또는 직쇄상 사슬 또는 고리형 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 알케닐렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 알케닐렌 라디칼들은 이에 제한되는 것은 아니나, 1,2-에테닐(-CH=CH-)을 포함한다.
용어 "알키닐렌(alkynylene)"은 모체 알킨(alkyne)의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 탄소 원자들이 제거됨으로써 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심들을 갖는 불포화된, 분지상 또는 직쇄상 사슬 또는 고리형 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 알키닐렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 알키닐렌 라디칼들은 이에 제한되는 것은 아니나, 아세틸렌(acetylene, -C≡C-), 프로파질(propargyl, -CH2C≡C-), 및 4-펜티닐(4-pentynyl, -CH2CH2CH2C≡CH-)을 포함한다.
단독 또는 임의의 다른 용어와 조합한 용어 "사이클로알킬"은 그 외 정의되지 않았더라도, 3 내지 8개 탄소 원자들을 갖는, 임의로 치환된 또는 비치환 사이클릭(고리형, cyclic) 탄화수소와 같은 기를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C3-C8 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이크로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다. 사이클로알킬기는 여기에 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 적절한 치환기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 하이드록실, 할로겐, 사이아노(cyano), 술포닐(sulfonyl)을 포함하고, 아릴(들), C1 - C5 알킬, C1 - C4 알콕시, 옥소, C3 - C6 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1 - C3 설파닐(sulfanyl)을 더 포함한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된, 여기에 정의된 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 직쇄상 또는 분지상 사슬의 "할로알킬"기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6개 치환기 할로겐들로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, 및 기타와 같은 이러한 치환기들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자들이 O, N, 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 모체 분자에 붙어 있는 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)로 치환되면, 그 결과하는 헤테로알킬기들은 각각 알콕시기 (예컨대, -OCH3 등), 아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기(thioalkyl group) (예컨대, -SCH3 등)이다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "아릴(aryl)"은 (i) 임의로 치환된 페닐, (ii) 임의로 치환된 벤질, (iii) 임의로 치환된 9원 또는 10원의 이원(bicyclic), 접합되며(fused) 적어도 하나의 고리는 방향족 고리인, 탄소고리계 (carbocyclic ring system), 및 (iv) 임의로 치환된 11원 내지 14원 삼원(tricyclic), 접합되며 적어도 하나의 고리는 방향족 고리인, 탄소고리계를 의미한다. 예를 들어, 적절한 아릴들은 페닐, 바이페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl), 테트라하이드로나프틸 (테트라리닐, tetralinyl), 인데닐(indenyl), 안트라시닐(anthracenyl), 및 플루오레닐(fluorenyl)을 포함한다. 아릴기들은 여기에 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 임의로 치환될 수 있다. 적절한 치환기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 하이드록실, 할로겐, 사이아노, 술포닐을 포함하고, 아릴(들), C1 - C5 알킬, C1 - C4 알콕시, 옥소, C3 - C6 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1 - C3 설파닐을 더 포함한다.
여기에 사용된 용어 "벤질(benzyl)"은 임의로 치환된 또는 비치환된 벤질기를 나타내는 것으로 의미된다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 (i) 임의로 치환된 5원 및 6원 헤테로방향족 고리 및 (ii) 임의로 치환된 9원 및 10원 이원, 접합되며 적어도 하나의 고리는 방향족인 고리계를 나타내며, 여기서 상기 헤테로방향족 고리 또는 이원, 접합된 고리계는 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로원자들을 포함하며, 각각의 N은 임의로 산화물(oxide)의 형태이며, 방향족이 아닌 고리 내 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2이다. 적절한 5원 및 6원 헤테로방향족 고리는 예를 들면, 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 및 티아다이아졸릴(thiadiazolyl)을 포함한다. 적절한 9원 및 10원 헤테로이원, 접합 고리계는 예를 들면, 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 벤조피페리디닐(benzopiperidinyl), 벤즈이소옥사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로메닐(chromenyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 이소인돌리닐(isoindolyl), 벤조다이옥사졸릴(benzodioxolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 이미다조[1,2-a]피리디닐(imidazo[1,2-a]pyridinyl), 벤조트라이졸릴(benzotriazolyl), 디하이드로인돌릴(dihydroindolyl), 디하이드로이소인돌릴(dihydroisoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀸아졸리닐(quinazolinyl), 2,3-디하이드로벤조퓨라닐(2,3-dihydrobenzofuranyl), 및 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxinyl)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 (i) 임의로 치환된 4원 내지 8원, 포화된 및 불포화되나 방향족은 아니며, 적어도 하나의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 단일원(monocyclic) 고리, (ii) 1 내지 6개 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 이원 고리 계, 및 (iii) 임의로 치환된 삼원 고리 계를 의미하며, 여기서 (ii) 또는 (iii)의 각각의 고리는 다른 고리 또는 고리들에 접합, 또는 가교(bridged)와는 무관하며, 각각의 고리는 포화되거나 방향족은 아니면서 불포화되며, 그리고 여기서 (i), (ii), 및 (iii)의 각각의 헤테로원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 N은 임의로 산화물의 형태이며, 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화된다. 적절한 4원 내지 8원 포화된 헤테로사이클은 예를 들어, 아제티디닐(azetidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로퓨라닐(테트라하이드로퓨란yl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 헥사하이드로피리미디닐(hexahydropyrimidinyl), 티아진아닐(thiazinanyl), 티아제파닐(thiazepanyl), 아제파닐(azepanyl), 디아제파닐(diazepanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 다이옥사닐(dioxanyl), 및 아자사이클로옥틸(azacyclooctyl)을 포함한다. 적절한 불포화 헤테로사이클 고리는 상기 문장에 기재된 포화된 헤테로사이클 고리에서 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 고리에 상응하는 것들을 포함한다. 본 발명에 사용하기 적절한 특정한 고리 및 고리계는 이것 및 그 선행하는 문단들에 기재된 것으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 고리들 및 고리계는 단지 대표적인 것일 뿐이다.
"임의로 치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤텔사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴과 같은 기가 불포화될 수 있거나, 또는 상기 기가 여기에 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 치환될 수 있음을 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극(irritation), 또는 다른 문제들이나 합병증(complication) 없이 인체 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한, 그 화합물들, 물질들, 조성물들, 및 투여 형태들을 나타낸다.
기(group)에 대한 언급에서 "치환된"은 상기 기 내의 구성 원자에 붙어 있는 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 정의된 또는 적절한 치환기들의 군으로부터 선택된 치환기들로 치환됨을 나타낸다. 용어 "치환된"은 그러한 치환이 상기 치환된 원자 및 치환기의 허용된 균형(permitted valence)과 일치해야 하고, 상기 치환은 안정한 화합물에 결과함을 이해해야 한다. 기가 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함할 수 있음이 언급되는 경우, 상기 기 내의 하나 또는 그 이상의 구성 원자가 치환될 수 있다. 추가로, 기 내에 단일 구성 원자는 그러한 치환이 상기 원자의 허용된 균형과 일치하는 한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "MIC50"은 5일 후에 임의의 약물이 없는 대조군과 비교하여, 박테리아의 성장, 바람직하게는 결핵균의 성장을 50%까지 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
더 나아가 한 측면에서, 본 발명은 표 1-2에 나타난, 화학식 1-360, 바람직하게는 3, 6, 8, 13,14, 17-20, 22, 24, 25, 27-29, 32, 35, 36, 38-58, 60-68, 72, 74-80, 82-87, 90-92, 95-97, 99-101, 103-108, 110-112, 114-116, 118-122, 124-127, 129, 130, 132-140, 142-146, 149, 151-156, 158-162, 165, 167-169, 171, 174, 177, 178, 180, 183, 186, 188, 192-197, 199, 201-204, 206-209, 211-229, 231-254, 256, 258-262, 264-268, 271-279, 281-285, 287-294, 296-299, 301, 302, 304-309, 311, 313-325, 327-346, 348-355, 357-360, 더 바람직하게는 3, 13, 14, 32, 35, 36, 38-50, 53-55, 58, 61, 63, 66-68, 72, 74, 76-80, 83-86, 90, 91, 95, 96, 99-101, 103-108, 110-112, 114, 115, 118-122, 124, 125, 127, 129, 130, 132-138, 142-146, 151, 153-156, 158-162, 167, 168, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 188, 193-195, 197, 199, 201-204, 206-209, 211-222, 224-226, 228, 231-252, 254, 256, 258-262, 265, 266, 268, 271-278, 282-285, 287-294, 296, 298, 299, 301, 302, 304-309, 314-320, 323-325, 328-334, 336-346, 348-352, 358-360 중 하나를 갖는 화합물들에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기에 정의된 화합물들은 숙주 세포, 바람직하게는 대식세포 내로 박테리아의 성장, 바람직하게는 결핵균(M.tuberculosis)의 성장에 대해 1 내지 20 μM, 바람직하게는 1 μM미만의 농도에서, 억제 활성을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의된, 박테리아성 감염, 예컨대 결핵의 치료용 화합물들과 관련된 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의된, 결핵의 치료용 화합물과 관련된 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 상기에 정의된 화합물 또는 상기에 정의된 약학 조성물의 적절한 양을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아성 감염, 특히 결핵을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 여기에 사용된 "적절한 양"은 0.01 mg/체중 kg 내지 1g/체중 kg의 범위에 있는 양을 나타내는 것으로 의미된다.
본 발명의 목적은 또한 본 발명에 따른 화합물의 특이적 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물에 의해 해결된다. 바람직하게는, 그러한 특이적 결합은 본 발명에 따른 상기 화합물의 표적 단백질에 대한 것이다. 본 발명의 상기 목적들은 또한 상기에 정의된, 그러한 경쟁적으로 억제하는 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 의해 해결된다.
본 발명의 목적들은 또한 본 발명에 따른 화합물의 표적 단백질에 대한 상기 특이적 결합을 경쟁적으로 억제하는 능력으로 특징지어진 화합물의 적절한 양을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계, 또는 그러한 경쟁적으로 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물의 적절한 양을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스성 감염, 특히 결핵을 치료하는 방법에 의해 해결된다.
약학 조성물
약학적으로 허용 가능한 염
약학적으로 허용 가능한 부가염의 예들은 한정되지 않고, 무독성 무기 및 유기산 부가염, 예컨대, 아세트산 유래의 아세테이트, 아코니산 유래의 아코네이트(aconite), 아스코르브산 유래의 아스코르베이트, 벤젠설폰산 유래의 벤젠설포네이트, 벤조산 유래의 벤조산염, 신남산 유래의 신나메이트, 시트르산 유래의 시트레이트, 엠본산(embonic acid) 유래의 엠보네이트(embonate), 에난트산(enanthic acid) 유래의 에난테이트(enanthate), 포름산 유래의 포름산염, 푸마르 산 유래의 푸마레이트, 글루탐산 유래의 글루타메이트, 글리콜산 유래의 글리콜레이트, 염산 유래의 하이드로클로라이드, 브롬화수소산 유래의 하이드로브로마이드, 락트산 유래의 락테이트, 말레산 유래의 말레이트, 말론산 유래의 말로네이트, 만델산 유래의 만델레이트, 메탄 설폰산 유래의 메탄 설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산 유래의 나프탈렌-2-설포네이트, 질산 유래의 질산염, 과염소산 유래의 과염소산염, 인산 유래의 포스페이트, 옥살산 유래의 옥살레이트, 프탈산 유래의 프탈레이트, 살리실산 유래의 살리실레이트, 소르브산 유래의 소르베이트, 스테아르산 유래의 스테아레이트, 숙신산 유래의 숙시네이트, 황산 유래의 설페이트, 타르타르산 유래의 타르타르산염, p-톨루엔 설폰산 유래의 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함한다. 이와 같은 염은 당 업계에서 잘 알려지고 설명된 공정에 의해 형성될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 것으로 간주되지 않는, 다른 산은 본 발명의 화학적 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 수득하는 단계에서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 상기 화합물은 본 발명에 따른 그들 각각의 유리 염기 형태로 사용된다.
본 발명의 화학적 화합물의 금속염은 알칼리 금속염, 예컨대 카복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 소듐염을 포함한다.
본 발명의 화학적 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매(들), 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 비용매화 또는 용매화된 형태로 제공될 수 있다. 용매화된 형태들은 또한 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태들은 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태들과 동등한 것으로 간주된다.
투여 및 처방
본 발명의 화합물, 본 발명에 따른 이의 활성 대사물 또는 이성질체 및 염의 생산 및 이의 적용은 잘 알려진 약학적 방법에 따라 수행될 수 있다.
치료용으로 본 발명에 따라 사용할 수 있는, 본 발명의 화합물이 원료 화합물의 형태로 투여될 수 있으나, 임의로 하나 이상의 어쥬번트(adjuvant), 첨가제(excipient), 담체(carrier), 완충제(buffer), 희석제(diluent), 및/또는 다른 통상적인 약학 보조제들과 함께 약학적 조성물에 생리적으로 허용 가능한 염의 형태로, 활성 성분을 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체들, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및, 임의로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제를 제공한다. 상기 담체(들)는 처방의 다른 성분들과 상용성이라는 의미에서 "허용 가능한"이어야 하며 이의 수용자에 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약제는 경구, 직장, 기관지, 비강, 국소, 구강, 설하, 경피, 질 또는 비경구용(피부 내, 피하, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 뇌 내, 안구 내 주사 또는 주입을 포함함) 투여로 적합한 것들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입(inhalation), 또는 통기(insufflation), 또는 서방형(sustained) 방출 시스템으로 투여하기 위해 적합한 형태의 것들일 수 있다. 서방형 방출 시스템의 적적한 예들은 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 성형품(shaped article)의 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐일 수 있다.
통상의 어쥬번트, 담체, 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 따라서 이의 약제 및 단위 투여의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 형태들은 고체, 및 특히 정제, 충진된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘럭서(elixir), 및 상기의 것들로 채워진 캡슐을 포함하며, 모든 경구용, 직장 투여용 좌제 및 멸균 주사 가능한 용액을 포함한다. 그러한 약제 및 이의 단위 투여 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 원리(principle)와 함께 또는 없이 통상의 성분들을 통상의 비율로 포함하며, 이와 같은 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 경구 및 비경구 투여 형태로 다양하게 투여될 수 있다. 다음 투여 형태가 활성 성분으로서, 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들) 또는 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들)의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있는 것은 당 업계에의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물들로부터 약제를 제조하기 위해, 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰(cachet), 좌제 및 분산 과립(dispersible granule)을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제(table disintegrating agent), 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질들일 수 있다.
분말에서, 상기 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물에서 미분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성 성분은 적합한 비율 및 원하는 형태 및 크기로 압축된 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합된다. 적절한 담체들은 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제(preparation)"는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 담체에 둘러쌓인 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 성분의 처방을 포함하도록 의도되며, 따라서 이것과 관련된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰 및 로젠지는 구강 투여용에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 글리세라이드 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스가 첫 번째로 용융되고, 상기 활성 성분이 교반에 의해서와 같이, 그 안에 균질하게 분산된다. 상기 용융된 균질 혼합물은 편리한 크기의 틀에 부어지고, 냉각되고, 고형화된다. 질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분을 더 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 존재할 수 있으며, 이와 같은 담체들은 당 업계에 알려진 것이 적절할 수 있다. 액체 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로서 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 화학적 화합물은 따라서 비경구 투여용으로 제형화(예를 들어, 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입)될 수 있고 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성(oily) 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀전과같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulation agent)를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 무발열원(pyrogen-free) 물로 구성하여 살균 고체의 멸균 분리 또는 용액으로부터 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제(flavours), 안정제 및 증점제를 원하는 대로 첨가할 수 있다. 경구용에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질로 미분된 활성 성분, 예컨대 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로오스, 소듐 카보시메틸셀룰로오스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 고체 형태 제제를 포함하며, 이는 경구 투여에 있어서 액체 형태 제제로 사용하기 전에 빠르게 전환되는 것으로 의도된다. 이와 같은 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀전을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제(flavours), 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제(thickener), 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제는 국소적 또는 전신적 또는 두 경로의 조합을 통해 적용된다.
투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 일 양태에서, 화합물을 0.001 내지 70 중량%, 바람직하게 화합물을 0.01 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게 화합물을 0.1 내지 70 중량% 함유하는 제형으로 투여될 수 있다. 일 양태에서, 투여되는 적합한 양의 화합물은 0.01 mg/체중 kg 내지 1 g/체중 kg의 범위이다.
투여에 적합한 조성물은 또한 향미 베이스(flavoured base), 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라칸트에 활성제(active agent)를 포함하는 로젠지(lozenge); 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예를 들어 드로퍼(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이에 의해 직접 비강에 적용된다. 조성물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 드로퍼 또는 피펫의 경우, 이는 용액 또는 현탁액의 적합한 예비 결정된 부피를 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡 기관에 투여는 또한 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 클로로플루오로탄소 (CFC) 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 가압팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 제공에 의해 조절될 수 있다.
대신에, 활성 성분은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP))와 같은 적합한 분말 베이스로 화합물의 분말 혼합물이 있다. 편리하게, 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 카트리지(예를 들어, 젤라틴 또는 블리스터팩의)의 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 이로부터 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
비강내 조성물을 포함하는 기도에 투여하는 것으로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로 작은 입경, 예를 들어 5 마이크론 이하를 가질 수 있다. 이와 같은 입경은 당 업계에 알려진 수단, 예를 들어 미세화에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 서방성 방출(sustained release)을 주도록 사용될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule) 내의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카셰(cachet) 또는 로젠지(lozenge)일 수 있거나, 이는 적절한 수의 포장된 형태의 임의의 것일 수 있다. 정맥 투여 및 연속 주입을 위한 경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 액체는 바람직한 조성물이다.
처방(formulation) 및 투여를 위한 기술에 대해 더 자세한 사항은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)의 최신판에서 찾을 수 있다.
표
표에 대한 참고가 여기에 만들어지며, 여기서
표 1은 화학식 1-360을 그들의 구조 및 상응하는 특징의 측면을 요약한 것이다.
표 2는 그들 각각의 억제 활성을 갖는 상기 화합물들(일반적 스캐폴드(scaffold) I-IV)을 체 외(in vitro) 성장 형광 분석법 (QUM) 및 세포 내 성장 분석법 (QIM)으로 요약한 것이다.
표 3은 일부 다중 약제 저항적 (MDR) 스트레인(strain)들에 대해서 화합물 83, 127, 144 및 화합물 202를 위한 항-박테리아성 활성을 보여준다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예들을 참고하여 추가로 설명되며, 하기 실시예들은 설명용이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
실시예 1: 결핵균(M.tuberculosis)에 대항하는 신규한 화학적 개체들의 최소 억제 농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) 또는 MIC50의 결정
세포 내 (QIM) 분석법 및 체 외 (QUM) 분석법은 Resazurin Microtitre 분석법 (REMA)과 함께 상기 MIC50 값을 결정하기 위해 사용되었으며, 여기서 "QIM"은 세포 내 마이코박테리아의 정량화 (Quantification of Intracellular Mycobacteria)의 약자이며, "QUM"은 체 외 성장된 마이코박테리아의 정량화 (Qunatification of in vitro grown Mycobacteria)의 약자이다.
상기 MIC50을 결정하기 위한 QIM 분석법은 여기에 설명된 대로 수행되었다. 간단하게, Raw 264.7 세포들은 혼합(shaking)과 함께 37°C에서 2시간 동안 10% 열-비활성된 FCS가 보충된 RPMI 1640에서 MOI 2:1에서 현탁액에서 H37Rv-GFP으로 감염되었다. 원심분리에 의해 RPMI-1%FCS (송아지 태아 혈청, fetal calf serum)으로 세 번의 세척 후에, 15000개 감염된 세포들의 45μl는 각각의 플레이트 홈(well)로 분산되었으며, 각각의 플레이트 홈은 시험될 화합물들 및 대조군 5 μl로 미리-담지(pre-plated)된다. 감염된 세포들은 37°C, 5% CO2에서 5일 동안 배양되었다. 5일 후에, 대식세포들은 37°C에서 1시간 동안 5μM (인비트로겐, S11342)의 SYTO 60으로 염색되었고 이미지 획득(image acquisition)은 OperaTM (10x-air objective)과 통합되고 BSL-3 안전 실험실에 위치된 완전히 자동화된 플랫폼 EVOscreeen-Mark III (PerkinElmer) 상에서 수행되었다. 마이코박테리아-GFP는 488-nm 레이저 필터를 사용하여 탐지되었고 SYTO 60 표지된 세포들은 635-nm 레이저 필터로 탐지되었다. 두 영역들이 각각의 플레이트에 대해 기록되었으며, 각각의 이미지는 그 다음 내부 전용 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 가공되었다. 상기 결과들은 표 2에 요약된다.
MIC50을 결정하기 위한 상기 QUM 분석법은 여기에 설명된 대로 수행되었다. 간단하게, 384개 플레이트들 (Greiner, #781091)은 첫 째로 7H9-10%ADS-0.05% 트윈80의 10ul에서 EVOBird (Evotec)에 의해 조제된(dispensed), 시험되는 화합물 0.5ul로 준비되었다. 녹색 형광 단백질 (H37Rv-GFP)을 발현하는 결핵균 H37Rv는 광밀도 (OD)가 0.4 ~ 0.5사이에 도달할 때까지 5일 동안 0.05% 트윈 80 (Sigma, P8074), 0.02% 글리세롤, 10% 알부민-덱스트로오스 살린(ADS) 및 50 ug/ml 하이그로마이신 (인비트로겐)으로 보충된 미들브룩 7H9 브로스 (Middlebrook 7H9 broth) (Difco)에서 37°C로 각각의 시험관들에서 전배양되었다. 상기 분석법을 위해서, 상기 전배양된 H37Rv-GFP 박테리아는 그 다음 원심분리 후에 7H9-10% ADS-0.05% 배지로 위치되었다. (GFP 형광 평가 및 레퍼런스 곡선에 기반하여) 2x 106 CFU/mL로 희석된 40 마이크로리터의 H37Rv-GFP 박테리아 현탁액이 1% DMSO를 함유하는 50ul 의 최종 부피가 되도록 상기 전-준비된 384 플레이트들에 그 다음 추가되었다. 플레이트들은 5일 동안 37°C, 5% CO2에서 배양되었다. 마이코박테리아 성장은 Victor 3 리더기(Perkin-Elmer Life Science)를 사용하여 GFP-형광을 측정함으로써 결정되었다. 상기 결과들은 표 2에 요약된다.
60 μM 내지 3 nM의, 시험되는 화합물들의 농도를 이용하여 상기 REMA가 여기에 설명된 대로 수행되었다. 간단하게, 7H9-10% ADS-0.05% 트윈80 배지 66.6 μl가 배양하는 동안 증발을 방지하기 위해 200 μl 멸균수가 첨가된 주변 홈들(peripheral wells)을 제외하고 96-홈 미세 플레이트들의 각각의 홈에 약물의 3배 연속 희석물들을 통해 준비되었다. 상기 마이코박테리움 다중-약제 저항적 (MDR) 스트레인들 (MDR-33, 137 및 146은 임상적 분리물임)의 33.3 μl가 최종 부피 100ul (최종 박테리아 OD = 0.005)가 되도록 전-준비된 플레이트들에 첨가되었다. 플레이트들은 밀봉되었고 1 주 동안 37°C에서 배양되었다. 0.02% 레조아주린(resazurin) (Sigma Chem. Co.) 용액의 25 마이크로리터가 각각의 홈으로 추가되었으며; 플레이트들은 추가적인 1 일 동안 재-배양되었다. 청색에서 분홍색으로의 색상 변화는 박테리아의 성장을 나타내며, 그리고 상기 MIC는 상기 레조아주린 용액에서 색상 변화를 방지하는 최소 화합물 농도로 읽혀진다. 상기 결과들은 표 3에 요약된다.
실시예 2: 일반적 스캐폴드(scaffold)들의 유도체화 ( derivatization )
화합물들 (스캐폴드 I-IV, 표 1참고)은 하기에 개괄된 방법들 (도식 1- 31)에 따라 유도체화를 겪었다. 결과하는 유도체들은 상기에 설명된 분석법들 (실시예 1)을 사용하여 억제 활성 (MIC)에 대해 시험되었으며, 그 결과들은 표 2-3에 요약된다. 상기 합성된 화합물들 1-360은 표 1에 나타난다.
도식 1
Figure 112017016608799-pct00011
A1의 합성을 위한 일반적인 과정
MeCN (10 mL)에서 2,4-디클로로티아졸-5-카브알데하이드 (dichlorothiazole-5-carbaldehyde) (2.19 mmol)의 교반된 용액에 적당한 아민 (2.64 mmol) 및 트리에틸아민 (11.0 mmol)이 추가되었고, 상기 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 완성 후에, 상기 반응 혼합물은 저온의 물에 부어졌고, 그 다음 결과하는 용액이 수집되었다. 상기 일반 화합물(crude compound)은 추가적인 정제없이 그 다음 반응을 위해 사용되었으며, 또는 A1을 수득하기 위해 필요한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
A2의 합성을 위한 일반적인 과정
DMSO (3.0 mL)에서 A1 (1.61 mmol), 에틸티오글리콜레이트 (ethylthioglycolate) (1.93 mmol) 및 트리에틸아민(trimethylamine) (3.22 mmol)의 혼합물은 3시간 동안 100 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc (15 mL)로 희석되었으며, 물 (10 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었으며 농축되었다. 그 결과하는 잔류물은 EtOH (5.0 mL)에서 용해되었고, 소듐 에톡사이드 (sodium ethoxide) 용액 (EtOH 에서 21%, 2.42 mmol)이 추가되었다. 그 반응 혼합물은 상온에서 한 시간 동안 교반되었다. 상기 반응의 완료 후에, 상기 반응은 물 (2.0 mL)로 종결(quench)되었으며, 그 유기 용매는 증발되었다. 생성된 침전물들은 여과되었고, 물로 세척되었으며, A2를 수득하기 위해 진공(in vacuo)에서 건조되었다.
A3의 합성을 위한 일반적인 과정
MeOH (6.0 mL)에서 A2 (1.26 mmol)의 교반된 현탁액에 리튬 하이드록사이드 (물 2.0mL에서 6.32 mmol)이 추가되었으며, 상기 혼합물은 3시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 그 유기 용매는 증발되었고 pH가 4가 될 때까지 1N HCl이 추가되었다. 그 잔류의 흰색 고체는 여과에 의해 수집되었고, 물로 세척되었으며 흰색 고체로서 A3를 수득하기 위해 진공에서 건조되었다.
A5의 합성을 위한 일반적인 과정
방법1 : 무수 DMF 또는 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL)에서 A3(0.16 mmol)의 교반된 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride) (0.24 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (1-hydroxybenzotriazole) (0.082 mmol), 트리에틸아민(trimethylamine) (0.33 mmol) 및 적당한 아민 A4 (0.15 mmol)이 상온에서 추가되었고, 그 다음 결과하는 용액은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과하는 일반(crude) 잔여물은 A5를 수득하기 위해 플래시 칼럼 크로마토그래피 (flash column chromatography)에 의해 정제되었다.
방법2 : 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL)에서 A3 (1.0 mmol)의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (oxalyl chloride) (0.50 mL) 및 N, N-디메틸포름아미드 (N, N-dimethylformamide) 두 방울이 상온에서 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 반응의 완성 후에, 상기 혼합물은 농축되었고, 그 결과하는 잔류물은 디에틸 에터 (20 mL x 3)로 세척되었고, 건조되어 아실 클로라이드를 제조하였다. 결과하는 아실 클로라이드 (0.15 mmol)은 메틸렌 클로라이드 (3.0 mL)에 용해되었고, 그 다음 A4 (0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.45 mmol)이 상기 용액에 추가되었다. 결과하는 혼합물은 3시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 희석되었고, 브라인 (10 mL)로 세척되었으며, MgSO4로 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 A5를 수득하였다.
방법3 (A2로부터): 톨루엔 (2.0 mL)에서 A2 (0.15 mmol) 및 A4 (0.15 mmol)의 교반된 용액에 얼음 수조 하에 트리메틸 알루미늄 (헥산에서 2.0 M, 0.23 mmol)이 추가되었다. 결과하는 혼합물은 상온으로 되었고 그 다음 80 - 100 ℃로 가열되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 물로 종결되었으며 그 다음 결과하는 알루미늄 슬러리는 셀라이트를 사용하여 여과되었다. 상기 여과물은 메틸렌 클로라이드로 수 차례 추출되었고, 물과 브라인으로 세척되었으며, 유기 층은 MgSO4로 건조되었다. 상기 조잔류물(crude residue)은 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 A5를 수득하였다.
A6의 합성을 위한 일반적인 과정
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)에서 A5(0.021 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 소듐 하이드라이드 (0.025 mmol)가 추가되었다. 전-교반(pre-stirring)의 20분 후에, 아이오도메탄 (0.042 mmol)이 상기 용액에 추가되었고, 상기 혼합물은 그 다음 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물 (5mL)에 부어졌고, 메틸렌 클로라이드 (10 mL x 3)로 추출되었다. 상기 유기 층은 브라인 (5mL)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 A6가 수득되었다.
도식 2
Figure 112017016608799-pct00012
B1의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (15.0 mL)에서 (2,5-다이브로모티아졸-4-일)메탄올 (0.80 g, 2.93 mmol) 및 NaHCO3 (1.23 g, 14.65 mmol)의 교반된 현탁액에 데스-마틴 퍼아이오디난(dess-martin periodinane) (1.86 g, 4.39 mmol)이 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 20분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 희석되었고, 물 (10 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었으며 농축되었다. 상기 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 15:1 내지 10:1)로 정제되었고, 희색 고체(0.71 g, 90 %)로서 B1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 9.91 (s, 1H).
B2의 합성을 위한 일반적인 과정
B1 (0.64 g, 2.38 mmol) 및 피페리딘 (1.5 mL)의 혼합물은 한 시간 동안 65℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 그 결과하는 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 15:1 내지 10:1)로 정제되었으며, 진한 노란 오일 (0.49g, 75%)로서 B2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 9.78 (s, 1H), 3.48 - 3.50 (m, 4H), 1.65 - 1.68 (m, 6H).
B3의 합성을 위한 일반적인 과정
DMSO (5.0 mL)에서 B2 (0.49 g, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 에틸 티오글리콜레이트 (0.58 uL, 5.34 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.75 uL, 5.34 mmol)이 추가되었고 그 다음 결과하는 혼합물은 3시간 동안 110 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 메틸렌 클로라이드 (15 mL)로 희석되었다. 그 유기 용액은 물 (10 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 농축되었다. 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 15:1 내지 10:1)로 정제되었고 붉은 고체 (0.34 g, 65 %)로서 B3를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.69 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.56 (m, 4H), 1.67 - 1.69 (m, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
도식 3
Figure 112017016608799-pct00013
C1의 합성을 위한 일반적인 과정
발연 질산 (0.5 mL) 및 H2SO4 (0.4 mL)의 혼합물이 H2SO4 (2.0 mL)에서 4-브로모티오펜-3-카복시산 (4-bromothiophene-3-carboxylic acid) (1.0 g, 4.83 mmol)에 -10 ℃에서 천천히 추가되었고, 그 결과하는 혼합물은 10분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음에 부어졌고 5분 간 교반되었다. 그 결과하는 침전물은 여과되었고, 물로 세척되었으며 진공에서 건조되어 연노랑 고체 (1.13 g, 93%)로서 표적 화합물 C1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H).
C2의 합성을 위한 일반적인 과정
MeOH (20.0 mL)에서 C1 (1.10 g, 4.36 mmol)의 용액에 얼음 수조 하에서 티오닐 클로라이드 (thionyl chloride) (1.6 mL, 22.0 mmol)가 천천히 추가되었다. 상기 추가 후에, 상기 얼음-수조는 제거되었고, 상기 반응은 상온으로 가온되었고, 밤 동안 추가로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 그 다음 메틸렌 클로라이드 (20 mL)에서 용해되었다. 그 유기 용액은 수성 Na2CO3 (sat. 20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 그 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc = 5:1 내지 메틸렌 클로라이드:EtOAc = 5:1)로 정제되었고, 연노랑 고체 (0.93 g, 80 %)로서 C2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
C3의 합성을 위한 일반적인 과정
DMSO (4.0 mL)에서 C2 (0.50 g, 1.88 mmol) 및 건조된 NaSCN (0.46 g, 5.63 mmol)의 혼합물이 1.5 시간 동안 60 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 냉각수에 부어졌고, 그 다음 그 결과하는 침전물은 여과되었고, 진공에서 건조되어 연노랑 고체 (0.44g, 96 %)로서, 표적 화합물 C3를 수득하였다.
C4의 합성을 위한 일반적인 과정
AcOH (5.0 mL)에서 C3 (0.39 g, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 Fe의 작은 부분이 추가되었다. 그 결과하는 혼합물은 상온에서 밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 용액은 sat. Na2CO3 (aq. 20 mL)로 염기화되었고, 그 다음 EtOAc (15 mL)로 수차례 추출되었다. 상기 결합된 유기 층은 브라인 (10 mL)으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제되었고 갈색 고체 (0.10 g, 29 %)로서, C4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
C5의 합성을 위한 일반적인 과정
아세토나이트릴 (3.0 mL)에서 구리 (II) 클로라이드 (0.075 g, 0.56 mmol)의 교반된 현탁액에 이소펜틸 나이트릴 (0.094 uL, 0.70 mmol)이 추가되었다. 교반 10분 후에, 아세토나이트릴 (2.0 mL)에서 C4(0.10 g, 0.46 mmol)의 용액이 추가되었고, 그 결과하는 혼합물은 상온에서 30분 동안 추가로 교반되었다. 그 불용성 잔류물은 셀라이트에 의해 여과되었고 상기 여과물은 진공에서 농축되었다. 그 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 노란 고체 (0.050g, 46%)로서, C5를 수득하였다.
C6의 합성을 위한 일반적인 과정
C5 (0.050 g, 0.21 mmol) 및 피페리딘 (1.5 mL)의 혼합물이 한 시간 동안 80℃로 가열되었다. 상기 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (5mL)로 희석되었고, 물 (5 mL) 및 브라인 (5mL)으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 그 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)으로 정제되었고, 연노랑 고체 (0.045g, 74 %)로서 C6를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.85 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.57 (m, 4H), 1.67 - 1.70 (m, 6H).
C7의 합성을 위한 일반적인 과정
MeOH (3.0 mL)에서 C6 (0.045g, 0.16 mmol)의 교반된 현탁액에 리튬 하이드록사이드 (물 1.0 mL에서 0.019 g, 0.80 mmol)의 수용액이 추가되었고, 상기 혼합물은 3 시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 그 유기 용매는 증발되었고 pH가 4에 도달할 때까지 수성 1N HCl이 추가되었다. 그 잔류의 희색 고체는 여과에 의해 수집되었고 물로 세척되었으며, 진공에서 건조되어 흰색 고체 (0.039 g, 91%)로서 C7을 수득하였다.
C8의 합성을 위한 일반적인 과정
무수 DMF (1.5 mL)에서 C7 (0.039 g, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.042 g, 0.21 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.0098 mg, 0.073 mmol), 트리에틸아민 (40 uL, 0.29 mmol) 및 p-아니시딘 (p-anisidine) (0.015 g, 0.12 mmol)이 추가되었고, 그 다음 그 결과하는 용액은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 3:1 내지 2:1)로 정제되어 연분홍 고체 (0.039 g, 85%)로서 C8을 수득하였다.
도식 4
Figure 112017016608799-pct00014
D2의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (2.0 mL)에서 D1 (0.050 g, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 다이이소프로필 액소디카르보클레이트 (diisopropyl axodicarboclate (43 uL, 0.12 mmol), 트리페닐포스핀 (0.062 g, 0.24 mmol) 및 4-메톡시 페놀 (0.015 g, 0.12 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤 동안 상온에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 농축되었고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 흰색 고체(0.011 g, 26 %)로서 D2를 수득하였다.
도식 5
Figure 112017016608799-pct00015
E2& E5의 합성을 위한 일반적인 과정
톨루엔 (5.0 mL)에서 E1 또는 E4 (6.49 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (32.0 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트 (0.65 mmol)이 추가되었고, 결과하는 혼합물은 50 ℃로 가열되었다. 한 시간 후에, 추가적인 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (7.14 mmol)가 추가되었고, 그 반응 혼합물은 2 시간 동안 120 ℃로 가열되었다. 결과하는 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 냉각수에 부어졌으며, 그 다음 결과하는 고체가 수집되었고 건조되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되어 E2 또는 E5를 수득하였다.
2- 메틸 -5- 나이트로벤조[ d ]옥사졸 (2-Methyl-5- nitrobenzo[ d ]oxazole )
연노랑 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H).
2- 메틸 -4- 나이트로벤조[ d ]옥사졸 (2-Methyl-4- nitrobenzo[ d ]oxazole )
연노랑 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
E6의 합성을 위한 일반적인 과정
발연 질산 (0.50 mL) 및 황산(0.40 mL)의 혼합물이 -10 ℃에서 황산(2.0 mL)에서 E5 (2.39 mmol)의 용액에 추가되었다. 결과하는 혼합물은 동일한 온도에서 30분 동안 교반되었다. 시작 물질이 사라지면, 그 반응 혼합물은 교반을 하면서 얼음에 부어졌고 그 다음 생성된 흰색 침전물들은 여과되고 진공에서 건조되어, 표적 화합물 E6를 수득하였다.
6- 클로로 -2- 메틸 -5- 나이트로벤조[ d ]옥사졸
흰색 고체; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ); δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
E3 & E7의 합성을 위한 일반적인 과정
에탈 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (3:1 비율, 5.0 mL)에서 E2 또는 E6 (1.68 mmol)의 교반된 용액에 활성 탄소 (30 mg) 상의 팔라듐이 추가되었고, 결과하는 용액은 2시간 동안 H2 하에서 교반되었다. 상기 팔라듐은 셀라이트에 의해 여과되었고, 상기 여과물은 진공에서 농축되어 E3 또는 E7을 수득하였다.
도식 6
Figure 112017016608799-pct00019
F1의 합성을 위한 일반적인 과정
2-아미노-4-니트로페놀 (1.00 g, 6.49 mmol), 트리메틸 오쏘포름산염 (3.98 mL, 36.0 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (62.0 mg, 0.32 mmol)의 혼합물이 1시간 동안 95 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 그 다음 냉각수가 상기 반응 혼합물 (10.0 mL)에 부어졌다. 생성된 고체는 여과되었으며 물로 세척되었고, 건조되어 갈색의 바늘 모양 고체 (0.54 g, 51%)로서 F1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.36 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
F2의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 F2는 E3&E7의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
도식 7
Figure 112017016608799-pct00020
G1의 합성을 위한 일반적인 과정
무수 DMF (10.0 mL)에서 4-니트로벤조산 (1.0 g, 5.98 mmol)의 교반된 용액에 아세트히드라지드(acethydrazide) (0.53 g, 7.18 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (1.72 g, 8.97 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole) (0.40 g, 2.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.70 mL, 2.99 mmol)이 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 밤 동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물의 농축 후에, 결과하는 잔류물은 메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 용해되었고, 물 (10 mL)로 세척되었다. 그 때, 연노랑 침전물이 생성되었고, 이것은 여과되었고 건조되어 연노랑 고체로서, G1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H).
G2의 합성을 위한 일반적인 과정
G1 (0.50 g, 2.24 mmol) 및 POCl3 (3.0 mL)의 혼합물이 1.5 시간 동안 110 ℃로 가열되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 3N NaOH (aq.)로 염기화되었으며, 그 다음 생성된 고체는 여과되었고 건조되어 연노랑 고체로서 G2 (0.44g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
G3의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 G3 는 E3&E7의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
도식 8
Figure 112017016608799-pct00021
H1의 합성을 위한 일반적인 과정
THF (15.0 mL)에서 4-플루오로피라졸 (0.40 g, 4.65 mmol)의 교반된 용액에 얼음 수조 하에서 NaH (파라핀에서 60% 분산도, 0.28 g, 6.97 mmol)가 추가되었다. 교반 10분 후에, p-메톡시벤질 클로라이드 (0.76 mL, 5.58 mmol)가 상기 반응 혼합물에 천천히 추가되었다. 그 결과하는 용액은 상온으로 되었고 밤 동안 교반되었다. 상기 반응은 물로 종결되었고 EtOAc (20 mL × 2)로 추출되었다. 그 유기상은 브라인 (15 mL)으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 진공에서 농축되어 H1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 5.18 (s, 2H).
H2의 합성을 위한 일반적인 과정
THF (10.0 mL)에서 H1 (0.52 g, 2.52 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (n-헥산에서 2.5 M, 1.5 mL, 3.78 mmol)의 용액이 천천히 추가되었고, 상기 혼합물은 -60 ℃이하로 온도를 유지하며 15분 동안 교반되었다. THF (3.0 mL)에서 1,2-다이브로모-테트라클로로에탄 (0.98 g, 3.02 mmol)의 용액이 상기 반응 혼합물로 추가되었고, 결과하는 용액이 계속하여 추가적인 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 물로 종결되었고 EtOAc (20 mL × 2)로 추출되었다. 그 유기상은 브라인 (10 mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 15:1)로 정제되어 흰색 고체 (0.49 g, 69%)로서 H2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 6.89 - 6.91 (m, 2H), 5.28 (s, 2H).
H3의 합성을 위한 일반적인 과정
디메톡시에탄 (3.0 mL)에서 H2 (0.21 g, 0.73 mmol)의 용액에 4-니트로페닐보론산 (0.14 g, 0.81 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로신)-다이클로로팔라듐 (II) (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)-dichloropalladium(II)) (0.027 g, 0.037 mmol) 및 Na2CO3 (물 1 mL에서 0.16 g, 1.47 mmol)이 추가되었고, 상기 혼합물은 140 ℃에서 교반되었다. 3시간 후에, 상기 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 그 다음 상기 혼합물은 EtOAc (10 mL)로 추출되었고 sat. NaHCO3(aq. 10 mL) 및 브라인 (10 mL)으로 세척되었고 MgSO4 로 건조되고 농축되었다. 그 결과하는 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 4:1)로 정제되었고 연노랑 고체 (0.14 g, 58%)로서 H3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.35 - 8.37 (m, 2H), 7.72 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.99 (m, 2H), 6.80 - 6.82 (m, 2H), 5.37 (s, 2H).
H4의 합성을 위한 일반적인 과정
H3 (0.14 g, 0.43 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)의 혼합물은 밀봉된 튜브에 놓여졌고 교반하면서 80 ℃로 가열되었다. 2시간 후에, 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 결과하는 잔류물은 메틸렌 클로라이드 (5mL)에 용해되었고, 포화된 Na2CO3 (aq. 5.0 mL)으로 세척되었고 MgSO4로 건조되었고 농축되어 H4를 수득하였다. 조잔류물은 추가적인 정제 없이 다음 반응을 위해 사용되었다.
H5의 합성을 위한 일반적인 과정
THF (5.0 mL)에서 H4 (0.095 g, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 얼음 수조 하에서 NaH (파라핀에 60% 분산도, 0.028 g, 0.69 mmol)가 추가되었다. 교반 10분 후에, 아이오도메탄 (34 uL, 0.55 mmol)이 상기 반응 혼합물에 천천히 추가되었다. 결과하는 용액은 상온으로 되었고 밤 동안 교반되었다. 상기 반응은 물로 종결되었고 EtOAc (5 mL × 2)로 추출되었다. 유기상은 브라인 (5mL)으로 세척되었고, MgSO4로 건조되었으며, 농축되었다. 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 5:1)으로 정제되어 흰색 고체 (0.078 g, 78%)로서 H5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.31 - 8.33 (m, 2H), 8.06 - 8.09 (m, 2H), 7.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
H6 & H7의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 H6 & H7 는 E3&E7의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
도식 9
Figure 112017016608799-pct00022
I2의 합성을 위한 일반적인 과정
I1 (0.28 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)의 혼합물은 밀봉된 튜브에 놓여졌고 교반하면서 4시간 동안 120 ℃로 가열되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL)로 다시 용해되었다. 상기 유기 용액은 포화된 Na2CO3 (aq. 10.0 mL)으로 세척되었으며, MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:MeOH = 99:1)로 정제되었고 I2가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H, NH), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H, NH2), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (전기방사, electrospray) m/z 306 (M+H)+.
I3의 합성을 위한 일반적인 과정
N,N-디메틸포름아마이드 (3.0 mL)에서 I2 (0.10 mmol)의 교반된 용액에 사이클로헥산카복시산 (0.10 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.12 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.20 mmol)이 상온에서 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 80 ℃에서 교반되었고, EtOAc (20 mL)로 희석되었으며, 브라인 (20 mL x 3)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제되었고 I3가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.47 (s, 1H, NH), 8.09 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63-2.68 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 3H); LCMS (전기방사) m/z 416 (M+H)+.
도식 10
Figure 112017016608799-pct00023
J2의 합성을 위한 일반적인 과정
테트라하이드로퓨란 (20 mL)에서 J1 (3.4 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (5.1 mmol)가 0℃에서 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 4 ℃이하로 온도를 유지하며 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 교반하며 물로 종결되었고, 불용성 고체는 여과되었다. 상기 여과물은 메틸렌 클로라이드 (50 mL x 2)로 추출되었고, 무수 MgSO4로 건조되었으며 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 3:1)로 정제되었고 J2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.02 (s, 1H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.45 (m, 4H), 1.58-1.60 (m, 6H); LCMS (전기방사) m/z 255 (M+H)+.
J3의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (20.0 mL)에서 J2 (0.87 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난 (0.95 mmol)이 추가되었고 결과하는 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL)로 희석되었고, 브라인 (20 ml x 2)으로 세척되었고, 무수 MgSO4로 건조되었으며 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 5:1)으로 정제되었고 J3를 수득하였다.
J4의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (10.0 ml)에서 J3 (0.20mmol)의 교반된 용액에 p-아니시딘 (0.22 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (sodium triacetoxyborohydride) (0.40 mmol)가 추가되었고 그 결과하는 혼합물이 밤 동안 상온에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 희석되었고, 브라인 (10 ml x 2)으로 세척되었고, 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 4:1)로 정제되었고 J4가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (brs, 1H, NH), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.48-3.50 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 6H); LCMS (전기방사) m/z 360 (M+H)+.
도식 11
Figure 112017016608799-pct00024
K1의 합성을 위한 일반적인 과정
에탄올 (5.0 mL)에서 2-메틸프로판티오아미드 (5.0 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-브로모아세테이트 (6.0 mmol) 및 소듐 아세테이트 (7.5 mmol)이 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 교반하며 6시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되었고, 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석되었으며 브라인 (30 mL)으로 세척되었고, 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 에터(ether)에 의해 재결정화되었고 K1이 수득되었다.
K2의 합성을 위한 일반적인 과정
포스포릴 클로라이드 (phosphoryl chloride) (1.0 mL)에서 K1 (1.0 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아마이드 (1.1 mmol)가 상온에서 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 10시간 동안 115℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 얼음으로 부어졌고 30분 동안 교반되었고 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 추출되었으며, 브라인 (20 mL)으로 세척되었고, 무수 MgSO4로 건조되었으며, 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 8:1)로 정제되었으며, K2를 수득하였다.
K3의 합성을 위한 일반적인 과정
디메틸 설폭사이드 (3.0 mL)에서 K2 (0.90 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-머캡토아세테이트 (1.08 mmol) 및 트리에틸아민 (1.80 mmol)이 추가되었고, 반응 혼합물은 4시간 동안 110에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc (30 mL)로 희석되었고, 브라인 (30 ml x 3)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 K3를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ 8.09 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (전기방사) m/z 256 (M+H)+.
도식 12
Figure 112017016608799-pct00025
L1의 합성을 위한 일반적인 과정
N,N-디메틸포름아마이드 (10.0 mL)에서 디메틸 시아노카본이미도디티오에이트 (dimethyl cyanocarbonimidodithioate) (5.0 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 소듐 설파이드 (5.5 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 70 ℃에서 교반되었다. 상기 혼합물에 1-클로로프로판-2-온 (10.0 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (10.0 mmol)가 추가되었고, 그 결과하는 혼합물은 2시간 동안 50 ℃에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물 (50.0 mL)에 추가되었고 결과하는 고체는 여과되었고 L1을 수득하기 위해 건조되었다.
L2의 합성을 위한 일반적인 과정
아세토나이트릴 (20.0 mL)에서 구리 (II) 브로마이드 (3.44 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 터트-부틸 나이트라이트 (tert-butyl nitrite) (4.30 mmol)가 추가되었고, 그 다음 결과하는 용액은 50 ℃로 가열되었다. 1시간 후에, 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, L1 (2.87 mmol)이 상기 용액에 추가되었으며, 그 결과하는 혼합물은 2시간 동안 추가로 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (50.0 mL)로 희석되었고, 브라인 (30 mL x 2)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 L2를 수득하였다.
L3의 합성을 위한 일반적인 과정
디메틸 설폭사이드 (5.0 mL)에서 L2 (2.42 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-머캡토아세테이트 (2.66 mmol) 및 트리에틸아민 (4.84 mmol)이 상온에서 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 100℃ 에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc (30 mL)로 희석되었고 유기 용액은 브라인 (30 mL x 2)으로 세척되었고, 무수 MgSO4로 건조되었으며 진공에서 농축되었다. 조잔류물은 에탄올 (10.0 mL)에 용해되었고 소듐 에톡사이드 (EtOH에서 21%, 4.84 mmol)이 0 ℃에서 상기 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 1시간 동안 50 ℃에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석되었고 유기 용액은 브라인 (50 mL)로 세척되었으며, 무수 MgSO4로 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 5:1)로 정제되었고 L3를 수득하였다.
L4의 합성을 위한 일반적인 과정
L3 (1.76 mmol) 및 모르폴린 (5.0 mL)의 혼합물이 교반하며 6시간 동안 140℃로 가열되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 EtOAc (30.0 mL)로 희석되었고 브라인 (30 mL x 2)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제되었고 L4를 수득하였다.
도식 13
Figure 112017016608799-pct00026
M1의 합성을 위한 일반적인 과정
톨루엔 (2.5 mL)에서 2,4-다이클로로티아졸-5-카브알데하이드 (0.50 g, 2.75 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (0.51 g, 8.24 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트 (0.042 g, 0.22 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 밤 동안 90 ℃에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물 (20 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었으며 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc = 30 : 1)로 정제되었으며 M1을 수득하였다.
M2의 합성을 위한 일반적인 과정
테트라하이드로퓨란 (13.0 mL)에서 M1(0.60 g, 2.65 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 n-부틸리튬 (n-헥산에서 2.5M, 2.1 mL, 5.30 mmol)이 추가되었고 상기 반응 혼합물은 -60℃ 이하의 온도를 유지하며 2시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응은 물 (10 mL)로 종결되었으며 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층은 브라인 (30 mL)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었으며 진공에서 농축되었고 M2를 수득하였다.
M3의 합성을 위한 일반적인 과정
테트라하이드로퓨란 (6.0 mL)에서 M2 (0.53 g, 2.74 mmol)의 교반된 용액에 6 N HCl (1.2 m)가 추가되었고 상기 혼합물은 상온에서 3시간 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되어 M3를 수득하였다.
도식 14
Figure 112017016608799-pct00027
N1의 합성을 위한 일반적인 과정
DMSO (5 mL)에서 1-플루오로-4-니트로벤젠 (2.0 mL), 적당한 아민 (2.0 mmol) 및 K2CO3 (6.0 mmol)의 혼합물이 4시간 동안 120 ℃로 가열되었다. 냉각 후에, 상기 혼합물은 물에 부어졌고, 그 다음 발생하는 고체는 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었고 N1을 수득하였다.
도식 15
Figure 112017016608799-pct00028
O1의 합성을 위한 일반적인 과정
N,N-디메틸포름아마이드 또는 메틸렌 클로라이드 (7.0 mL)에서 시작 물질로서 알코올 (2.55 mmol), 적당한 페놀 (2.13 mmol) 및 트리페닐포스파인(triphenylphosphane) (2.55 mmol)에 다이아이소프로필 아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate) (2.55 mmol)이 0 ℃에서 추가되었다. 상기 혼합물은 상온으로 되었고 밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 그 다음 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 20:1)으로 정제되었고 O1을 수득하였다.
O2의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (4.0 mL)에서 O1 (1.88 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 ml)이 상온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 Sat. Na2CO3 수용액 (4.0 mL)으로 종결되었고 메틸렌 클로라이드 (20 mL x 3)로 추출되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되어 O2를 수득하였다.
도식 16
Figure 112017016608799-pct00029
P1의 합성을 위한 일반적인 과정
터트-부틸 알코올 (15 mL)에서 포타슘 터트-부톡사이드 (2.30 g, 20.30 mmol)의 교반된 용액에 페닐하이드라진 (1.0 g, 9.25 mmol) 및 (E)-3-메톡시아크릴로나이트릴 (0.77 g, 9.25 mmol)이 상온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 H2O (15 mL)에 추가되었고 메틸렌 클로라이드 (45 mL x 3)로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 5:1)로 정제되었고 P1을 수득하였다.
도식 17
Figure 112017016608799-pct00030
Q1의 합성을 위한 일반적인 과정
테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)에서 메틸 모르폴린-3-카복실레이트 (0.050 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.042 g, 0.41 mmol) 및 다이-터트-부틸다이카보네이트 (di-tert-butyl dicarbonate) (0.075 g, 0.34 mmol)가 상온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O (5 mL)에 추가되었고 메틸렌 클로라이드 (15 mL x 3)로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 Q1을 수득하였다.
Q2의 합성을 위한 일반적인 과정
메탄올 (1.5 mL)에서 Q1 (0.090 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 물 (0.5 mL)에서 소듐 하이드록사이드 (0.044 g, 1.10 mmol)가 상온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 3시간 동안 75 ℃에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 pH가 4까지 6 N HCl 수용액으로 산성화되었다. 흰색 침전물은 여과되었으며 진공에서 농축되어 Q2를 수득하였다.
Q3의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (1.7 mL)에서 Q2 (0.079 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.030 g, 0.37 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.078 g, 0.41 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(0.042 g, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 g, 1.02 mmol)이 상온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 밤 동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 희석되었고 물 (5 mL)로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 Q3을 수득하였다.
Q4의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (3.0 mL)에서 Q3 (0.60 g, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)이 상온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 sat. Na2CO3 수용액 (5 mL)으로 종결되었고 메틸렌 클로라이드 (15 mL x 3)로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되어 Q4를 수득하였다.
도식 18
Figure 112017016608799-pct00031
R1의 합성을 위한 일반적인 과정
메탄올 (0.1 mL)에서 2-(4-(4-클로로벤조일)피페리딘 -1-일)-N-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)티에노[2,3-d]티아졸-5-카르복스아미드 (2-(4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl)-N-(2-methylbenzo[d]oxazol-5-yl)thieno[2,3-d]thiazole-5-carboxamide) (0.010 g, 0.019 mmol)에 소듐 보로하이드라이드 (0.0010 g, 0.022 mmol)가 상온에서 추가되었다. 상기 혼합물은 밤 동안 상온에서 교반되었다. 반응이 완료된 후에, 상기 반응 혼합물은 H2O (5 ml)에 추가되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc = 1 : 1)로 정제되었고 R1을 수득하였다.
도식 19
Figure 112017016608799-pct00032
S1의 합성을 위한 일반적인 과정
디클로로메탄 (8.0 mL)에서 4-메톡시벤즈알데하이드 (0.30 g, 2.21 mmol) 및 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.49 g, 2.64 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (0.93 g, 4.41 mmol)가 추가되었다. 상기 결과하는 혼합물은 상온에서 밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석되었고 물 (20 mL)로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제되었고 S1을 수득하였다.
도식 20
Figure 112017016608799-pct00033
T1의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드(15.0 mL)에서 4-니트로벤즈아미드 (0.50 g, 2.69 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.545 g, 4.04 mmol) 및 프로파질아민 (0.107 g, 3.23 mmol)이 0 oC에서 추가되었다. 상기 혼합물은 상온으로 되었고 밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (15 mL)로 희석되었고 물 (20 mL)로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 1:1)로 정제되었고 T1을 수득하였다.
T2의 합성을 위한 일반적인 과정
에탄올 (2.8 mL)에서 T1(0.142 g, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 에탄올 (1.9 mL)에서 포타슘 하이드록사이드 (0.078 g, 1.39 mmol)의 용액이 상온에서 추가되었고 그 다음 상기 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었다. 결과하는 잔류물은 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 용해되었고 물 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었으며 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 5:1)로 정제되었고 T2를 수득하였다.
도식 21
Figure 112017016608799-pct00034
U1의 합성을 위한 일반적인 과정
N,N-디메틸포름아마이드(8.5 mL)에서 에틸 2-머캡토아세테이트 (0.82 g, 6.80 mol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.0 mmol) 및 디메틸 시아노카본이미도디티오에이트 (dimethyl cyanocarbonimidodithioate) (1.0 g, 6.80 mol)가 추가되었고 상기 혼합물은 2시간 동안 100 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 EtOAc (30 mL)로 희석되었고 물 (20 mL)로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었으며 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 20:1)로 정제되었고 U1을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d 6 ) δ 6.56 (brs, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
U2의 합성을 위한 일반적인 과정
아세토나이트릴(36.0 mL)에서 이소펜틸 나이트라이트 (3.1 mL, 0.023 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 CuBr2(5.1 g, 0.023 mol)이 추가되었고 결과하는 용액은 50 ℃로 가열되었다. 1시간 후에, 상기 용액은 상온으로 냉각되었고 U1 (2.0 g, 9.0 mol)이 천천히 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 밤 동안 추가로 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 용액은 물 (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 U2를 수득하였다.
U3의 합성을 위한 일반적인 과정
에탄올 (12.0 mL)에서 U2(0.89 g, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-머캡토아세테이트 (0.57 mg, 4.75 mmol) 및 NaOEt (1.8 mL, 4.75 mmol)가 추가되었고, 결과하는 혼합물은 상온에서 밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 20:1)로 정제되었고 U3를 수득하였다.
U4의 합성을 위한 일반적인 과정
에탄올 (13.7 mL)에서 U3(1.11 g, 3.40 mol)의 교반된 용액에 상온에서 NaOEt (2.5 mL, 6.90 mol)가 추가되었고 상기 혼합물은 1시간 동안 50 ℃로 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 종결되었고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 20:1)로 정제되었고 U4를 수득하였다.
U5의 합성을 위한 일반적인 과정
N, N-디메틸포름아마이드(0.75 mL)에서 U4(0.050 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 카보네이트 (0.038 mg, 0.27 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.032 mg, 0.19 mmol)가 상온에서 추가되었고, 상기 결과하는 혼합물은 밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (10 mL x 2)로 추출되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 20:1)로 정제되었고 U5를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 - 7.48 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
U6의 합성을 위한 일반적인 과정
U5 (0.26 g, 0.73 mmol) 및 모르폴린 (1.5 mL)의 혼합물이 3시간 동안 교반하며 130 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 EtOAc (20 mL × 2)로 추출되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)으로 정제되었고 U6를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 - 7.47 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.71H NMR (m, 4H), 3.48 - 3.53 (m, 4H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
도식 22
Figure 112017016608799-pct00035
V1의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (20 mL)에서 메틸 퀴놀린-6-카복실레이트 (5.34 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로퍼벤조산 (13.35 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 희석되었고 브라인 (5 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드에서 5% MeOH)로 정제되었고 V1을 수득하였다.
V2의 합성을 위한 일반적인 과정
디클로로에탄 (3 mL)에서 6-(메톡시카보닐) 퀴놀린 1-옥사이드 (0.98 mmol)의 교반된 용액에 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (3 mL)가 0oC에서 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 환류 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 물에 부어졌고 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 두 번 추출되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 6:1)로 정제되었고 V2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
도식 23
Figure 112017016608799-pct00036
W1의 합성을 위한 일반적인 과정
메틸렌 클로라이드 (3 mL)에서 N-(4-메톡시페닐)-2-(피페리딘-1-일)티에노[3,2-d]티아졸-5-카복스아미드 (0.24 mmol)의 교반된 용액에 보론트리브로마이드 (메틸렌 클로라이드 4 mL에서 1.0 M) 이 0 ℃에서 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 냉각수 (5 mL)로 종결되었고 메틸렌 클로라이드 (10mL × 2)로 추출되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드에서 2% MeOH)로 정제되었고 W1을 수득하였다.
도식 24
Figure 112017016608799-pct00037
X1의 합성을 위한 일반적인 과정
터트-부탄올 (8 mL)에서 2-(피페리딘-1-일)티에노[2,3-d]티아졸-5-카복시산(1.11 mmol)의 교반된 용액에 다이페닐포스포릴아자이드 (diphenylphosphorylazi de) (1.34 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 95 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 희석되었고 브라인 (5 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1)로 정제되었고 X1를 수득하였다.
X2의 합성을 위한 일반적인 과정
1,4-다이옥세인 (4 mL)에서 X1(0.58 mmol)의 교반된 용액에 35% 염화수소 (0.7 mL)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 교반되었다. 2시간 후에, 상기 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 조생성물은 추가적인 정제화 없이 다음 반응 을 위해 사용되어 X2를 수득하였다.
도식 25
Figure 112017016608799-pct00038
Y1의 합성을 위한 일반적인 과정
트리플루오로아세트산/황산 (2:1 v/v, 3.0 mL)에서 에틸 2-모르폴리노-3a,6a-디하이드로티에노[2,3- d]티아졸-5-카복실레이트 (0.67 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N-브로모석신이미드 (1.34 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 2일 동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음물에 부어졌고 메틸렌 클로라이드 (10 mL × 2)로 추출되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 6:1)로 정제되었고 Y1을 수득하였다.
Y2의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 Y2 는 A3의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
Y3의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 Y3 은 A5의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다. 방법 2.
Y4의 합성을 위한 일반적인 과정
테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)에서 Y3 (0.94 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 소듐 메톡사이드 (0.14 mmol) 및 코퍼 아이오다이드 (0.94 mmol)가 추가되었고 상기 반응 혼합물은 밤 동안 상온에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 희석되었고 브라인 (10 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 Y4를 수득하였다.
Y5의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 Y5 는 H3의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
도식 26
Figure 112017016608799-pct00039
Z1-a 및 Z1-b의 합성을 위한 일반적인 과정
톨루엔 (20 mL)에서 시작 물질 (8.81 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모석신이미드 (8.81 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.88 mmol)가 추가되었고 그 다음 결과하는 혼합물은 2시간 동안 115 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석되었고 브라인 (20 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 Z1-a 또는 Z1-b를 수득하였다.
Z2-a 및 Z2- b 의 합성을 위한 일반적인 과정
EtOH (20 mL)에서 Z1-a 또는 Z1-b (5.98 mmol)의 교반된 용액에 티오요소(thiourea) (6.28 mmol)가 추가되었고 상기 혼합물은 환류 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석되었고 브라인 (20 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었고, Z2-a 또는 Z2-b를 수득하였다.
Z2-a; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.62 (brs, 2H, NH2), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 2.59 - 2.72 (m, 2H), 2.39 - 2.44 (m, 2H), 1.99 - 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.18 (m, 3H).
Z2-b; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (brs, 2H, NH2), 4.42 (s, 2H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 2.61 - 2.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Z3-a 및 Z3- b 의 합성을 위한 일반적인 과정
아세토나이트릴 (20 mL)에서 Z2-a 또는 Z2-b (5.87 mmol)의 교반된 용액에 코퍼(II)브로마이드 (7.04 mmol) 및 터트-부틸 나이트레이트 (14.67 mmol) 가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 환류 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석되었고 브라인 (20 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 Z3-a 또는 Z3-b를 수득하였다.
Z3-a; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 - 4.21(m , 2Θ), 2.72 - 3.01 (m, 5H), 2.21 - 2.27
(m, 1H), 1.95 - 2.01 (m, 1H), 1.22 - 1.28 (m, 3H).
Z3-b; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.21 (m , 2H), 3.77 - 4.01 (m, 4H), 3.39 - 3.42
(m, 4H), 2.85 - 2.89 (m, 2H), 2.59 - 2.79 (m, 3H), 2.18 - 2.24 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.25 - 1.30 (m, 3H).
Z4-a 및 Z4- b 의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 Z4-a 및 Z4-b 은 U6의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
Z4-a; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.21 (m, 2H), 3.77 - 4.01 (m, 4H), 3.39 - 3.42 (m, 4H), 2.85 - 2.89 (m, 2H), 2.59 - 2.79 (m, 3H), 2.18 - 2.24 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.25 - 1.30 (m, 3H).
Z4-b; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (s, 2H), 3.78 - 3.80 (m, 4H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.38 - 3.43 (m, 4H), 2.64 - 2.67 (m, 2H), 1.47 (m, 9H).
Z5의 합성을 위한 일반적인 과정
1, 4-다이옥세인 (2.0 mL)에서 Z4-b (0.020 g, 0.076 mmol)의 교반된 용액에 진한 염산 (10 uL)이 추가되었고 상기 반응 혼합물은 3시간 동안 교반되었다. 상기 용액은 농축되었고 감압하에서 건조되었다. 결과하는 잔류물은 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL)에 용해되었고 트리에틸아민 (32 uL, 0.23 mmol) 및 카바메이트 (carbamate) (0.026g, 0.084 mmol)가 상기 용액에 추가되었다. 그 후에, 결과하는 용액은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 용액은 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 희석되었고, 물 (5 mL)로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO-4로 건조되었고 진공에서 농축되어 Z5를 수득하였다.
도식 27
Figure 112017016608799-pct00040
AA1의 합성을 위한 일반적인 과정
에탄올 (20 mL)에서 5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-아민 (8.33 mmol)의 교반된 용액에 에틸 브로모피루빈산 (9.16 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 환류 온도에서 8시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석되었고 브라인 (20 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 AA1을 수득하였다.
AA1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 4.38 - 4.43 (m, 2H), 1.38 - 1.44 (m, 3H).
도식 28
Figure 112017016608799-pct00041
AB1의 합성을 위한 일반적인 과정
테트라하이드로퓨란 (15.0 mL)에서 2,4,5-트리브로모이미다졸 (1.0 g, 3.28 mmol)의 교반된 용액에 얼음-수조 하에서 NaH (파라핀에 60% 분산도, 0.20 g, 4.92 mmol)가 추가되었다. 10분 후에, 클로로메틸 메틸에터 (chloromethyl methyleter) (0.30 mL, 3.94 mmol)가 천천히 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 되었고 1.5 시간 동안 추가로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 종결되었고 EtOAc (20 mL × 2)로 추출되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었으며 AB1을 수득하였다.
AB2의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 AB2 은 U6의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 5.23 (s, 2H), 3.74 - 3.76 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.08 - 3.11 (m, 4H).
AB3의 합성을 위한 일반적인 과정
테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)에서 AB2 (0.21 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (n-헥산에서 2.5 M, 0.26 mL, 0.65 mmol)이 추가되었다. 30분 후에, N,N-디메틸포름아마이드 (46 uL, 0.59 mmol)가 추가되었고 결과하는 혼합물은 -60 ℃이하의 온도를 유지하며 4시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (5 mL)로 종결되었고 EtOAc (5 mL × 2)로 추출되었다. 상기 유기용액은 브라인 (5 mL)으로 세척되었고 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 3:1)로 정제되었고 AB3를 수득하였다.
AB4의 합성을 위한 일반적인 과정
에탄올 (3.0 mL)에서 AB3 (0.056 g, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 소듐 에톡사이드 (EtOH 에서 20%, 0.19 mL, 0.055 mmol) 및 에틸티오 글리콜산염 (0.027 g, 0.22 mmol)이 추가되었고 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응은 물 (2 mL)로 종결되었고 결과하는 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 3:1)로 정제되었고 AB4를 수득하였다.
도식 29
Figure 112017016608799-pct00042
AC1의 합성을 위한 일반적인 과정
EtOH (7.0 mL)에서 에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로판오에이트 (ethyl 3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropanoate) (0.50 g, 2.11 mmol)의 교반된 용액에 히드라진 하이드레이트 (0.12 mL, 2.53 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 3시간 동안 90 ℃에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 증발되었고 H2O (10 mL)가 추가되었다. 잔류의 연한 고체는 여과에 의해 수집되었고, 물로 세척되었으며 진공에서 건조되어 AC1 (165 mg, 수율(yield) = 38%)을 수득하였다.
AC2의 합성을 위한 일반적인 과정
무수 DMF (5.0 mL)에서 AC1 (165 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 다이브로모에탄 (0.076 mL, 0.88 mmol) 및 K2CO3 (445 mg, 3.22 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 12시간 동안 70 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 그 다음 물 (10 mL)이 부어졌다. 잔류의 연한 고체는 여과에 의해 수집되었고 진공에서 건조되어 AC2 (163 mg, 수율(yield) = 88%)를 수득하였다.
도식 30
Figure 112017016608799-pct00043
AD1의 합성을 위한 일반적인 과정
2-(디메틸아미노)에탄올 (1.0 mL)에서 터트-부틸 2-브로모-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (0.070 g, 0.22 mmol)에 모르폴린 (0.095 mL, 1.10 mmol), CuI (0.0042 g, 0.022 mmol), Cu (0.0014 g, 0.022 mmol) 및 K3PO4 (0.12 g, 0.55 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 3일 동안 100 ℃에서 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 다이클로로메탄 (5 mL)로 희석되었고 브라인 (5 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 AD1 (33.4 mg, 수율(yield) = 47%)를 수득하였다.
도식 31
Figure 112017016608799-pct00044
AE1의 합성을 위한 일반적인 과정
디에틸에터:MeOH = 1:1 (8.0 mL)에서 2N HCl의 교반된 용액에 0 ℃에서 2-클로로아세토나이트릴 (0.17 ml, 2.65 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었다. 결과하는 잔류물은 메틸렌 클로라이드 (3.0 mL)에서 용해되었고 2-아미노-4-니트로페놀 (20 mg, 0.13 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었으며 그 다음 반응 온도는 45 ℃로 올려졌다. 4시간 후에, 상기 혼합물은 증발되었고 메탄올이 그 결과하는 잔류물에 추가되었다. 불용성 고체는 여과되었고 상기 여과물은 농축되었으며 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 AE1을 수득하였다.
AE2의 합성을 위한 일반적인 과정
N,N-디메틸포름아마이드 (0.3 mL)에서 AE1 (29 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 모르폴린 (0.18 ml, 2.05 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAC (5 mL)로 희석되었고 브라인 (5 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 AE2 (19 mg, 수율 = 53%)를 수득하였다.
도식 32
Figure 112017016608799-pct00045
AF1의 합성을 위한 일반적인 과정
아세토나이트릴 (15 mL)에서 4-하이드록시-3-니트로벤즈알데하이드 (0.50 mg, 2.99 mmol)의 교반된 용액에 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포레인 ((carbethoxymethylene)triphenylphosphorane) (1.15 mg, 3.29 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 5시간 동안 80 ℃에서 교반되었다. 반응이 완료된 후에, 상기 반응 혼합물은 EtOAC (20 mL)로 희석되었고 브라인 (15 mL)으로 세척되었다. 조생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제되었고 AF1 (488 mg, 수율(yield) = 69%)을 수득하였다.
AF2의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 AF2 은 E3&E7의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
AF3의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 AF3 는 E2&E5의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
AF4의 합성을 위한 일반적인 과정
THF (2.0 mL) 및 MeOH (0.2 mL)에서 AF3 (0.15 g, 0.64 mmol) 및 H2O (1.0 ml)의 교반된 용액에 리튬 하이드록사이드 (77 mg, 3.22 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 밤 동안 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 증발되었고 pH가 5에 도달할 때까지 1 N HCl (10 mL)가 추가되었다. 잔류의 연한 고체는 여과에 의해 수집되었고, 물로 세척되었고 진공에서 건조되어 AF4 (67 mg, 수율(yield) = 51%)을 수득하였다.
AF5의 합성을 위한 일반적인 과정
표적 화합물 AF5 는 X1의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 합성되었다.
도식 33
Figure 112017016608799-pct00046
AG1의 합성을 위한 일반적인 과정
EtOH (4.8 ml)에서 나이트릴(nitrilie) 시작 물질 (60 mg, 0.38 mmol) 및 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (135 mg, 0.57 mmol)의 용액에 얼음 수조 하에서 소듐 보로하이드라이드 (43 mg, 1.14 mmol) 소량(portionwise) 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 천천히 가온되었으며 1.5시간 동안 추가로 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 물로 종결되었고, 디클로로메탄으로 희석되었고, MgSO4로 건조되었으며 농축되어 원하던 아민 AG1 및 다이머의 혼합물 (2:1 비율, 42%)를 수득하였다. 결과하는 조잔류물은 추가적인 정제 없이 다음 반응을 위해 사용되었다.
도식 34
Figure 112017016608799-pct00047
AH1의 합성을 위한 일반적인 과정
DMF (5 mL)에서 에틸 2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)티에노[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트 (ethyl 2-((2-hydroxyethyl)(methyl)amino)thieno[2,3-d]thiazole-5-carboxylate) (0.50 g, 1.7 mmol)에 0 ℃에서 소듐 하이드라이드 (0.084 g, 2.1 mmol)가 추가되었다. 15분 후, 2-아이오도프로판 (0. 89 g, 5.2 mmol)이 추가되었고, 그 다음 결과하는 혼합물은 3시간 동안 상온에서 추가로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 종결되었으며, 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 -로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : EtOAc = 3 : 1)로 정제되었고 AH1을 수득하였다.
도식 35
Figure 112017016608799-pct00048
AI1의 합성을 위한 일반적인 과정
DMF (15 mL)에서 2,4-다이클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일) 티아졸 (2,4-dichloro-5-(1,3-dioxolan-2-yl) thiazole) (0.91 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 얼음 수조 하에서 소듐 하이드라이드 (0.20 g, 5.0 mmol)가 추가되었다. 5분 교반 후에, 사이클로헥산올 (0.34 g, 3.4 mmol)이 천천히 추가되었고, 그 다음 상기 반응 혼합물은 밤 동안 상온에서 추가로 교반되었다. 반응 완료 후에, 상기 혼합물은 물 (10 mL)로 종결되었고 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산: EtOAc = 10: 1)로 정제되었고 AI1를 수득하였다.
도식 36
Figure 112017016608799-pct00049
AJ2의 합성을 위한 일반적인 과정
아세토나이트릴(1.2 mL)에서 N,N-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산 (0.085 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 포타슘 카보네이트 (0.22 g, 1.56 mmol)가 추가되었다. 10분 동안 교반 후에, AJ1(0.146 g, 0.31mmol)가 추가되었고 그 다음 상기 혼합물은 밤 동안 50℃에서 추가로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 종결되었고 에틸아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 결과하는 조잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 50:1 비율)로 정제되었고 AJ2를 수득하였다.
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본 발명은 이제 표 1-3을 참조함으로써 더 설명된다.
표1. 화합물 1-360의 구조 및 특성
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Figure 112017016608799-pct00087
Figure 112017016608799-pct00088
Figure 112017016608799-pct00089
Figure 112017016608799-pct00090
Figure 112017016608799-pct00091
Figure 112017016608799-pct00092
Figure 112017016608799-pct00093
Figure 112017016608799-pct00094
Figure 112017016608799-pct00095
Figure 112017016608799-pct00096
Figure 112017016608799-pct00097
Figure 112017016608799-pct00098
Figure 112017016608799-pct00099
Figure 112017016608799-pct00100
Figure 112017016608799-pct00101
Figure 112017016608799-pct00102
Figure 112017016608799-pct00103
Figure 112017016608799-pct00104
표2. 화합물 1-360-의 체 외 성장 형광 분석법 (QUM) 및 세포 내 성장 분석법 (QIM) 데이터
# cpds QUM
( MIC 50 , uM ) 		QIM
( MIC 50 , uM ) 		# cpds QUM
( MIC 50 , uM ) 		QIM
( MIC 50 , uM )
1 + + 27 + ++
2 + + 28 + ++
3 ++ +++ 29 ++ ++
4 + + 30 + N/D
5 + + 31 + N/D
6 ++ ++ 32 ++ +++
7 + + 33 + N/D
8 ++ ++ 34 + N/D
9 + + 35 +++ +++
10 + + 36 ++ +++
11 + + 37 + +
12 + + 38 ++ +++
13 ++ +++ 39 + +++
14 ++ +++ 40 ++ +++
15 + + 41 + +++
16 + + 42 ++ +++
17 ++ + 43 ++ +++
18 ++ + 44 + +++
19 ++ + 45 ++ +++
20 ++ + 46 ++ +++
21 + + 47 +++ +++
22 ++ ++ 48 +++ +++
23 + + 49 ++ +++
24 ++ + 50 +++ +++
25 + ++ 51 ++ ++
26 + + 52 + ++
활성 범위(Activity range): +++ 는 <1 uM을 나타내고, ++은 1-20uM 사이를 나타내며, + 는 > 20 uM를 나타냄
표3. 선택된 화합물들의 항바이러스 활성
# of cpd MDR-33 MDR-137 MDR-146
83 +++ +++ +++
127 +++ +++ +++
144 +++ +++ +++
202 +++ +++ +++
MDR-33, 137 및 146 : 다중약물-저항성 결핵의 임상적 분리(isolates)
활성 범위:
+++ 는 야생형 스트레인 (H37Rv)에 대한 MIC50의 <2 배를 나타내며,
++ 는 야생형 스트레인 (H37Rv)에 대한 MIC50의 2배 내지 5배 사이를 나타내며,
+ 는 야생형 스트레인 (H37Rv)에 대한 MIC50의 >5배 를 나타냄

Claims (14)

  1. 하기 일반식 I을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

    여기에서
    n1 및 n2 는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
    m 은 0 또는 1이고;

    A는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 모이어티이고,

    R1은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR3, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R2는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR3, -CN, -NO2, -NH2, -NR6C(O)Rc, -(NRd)(V)pRe, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기 및 하기에 나타나는 화학식 Ia의 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    화학식 Ia
    여기서,
    O는 각각의 경우에서, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

    p는 0 또는 1이고,
    q는 0 또는 1이고;
    X1은 C=O, O, S, -S(O)2-, -S(O)2NR6-, -C(O)O-, -C(O)NR6-, - NHC(O)- 또는 -(NR6)-이며;
    X2는 CRbRc, O, S, 또는 NR6로부터 선택되며;
    Y는 C1-C6 알킬렌, O, S 또는 NR6이며;
    V 및 W는 각각의 경우에서, 독립적으로 C1-C6 알킬렌이며;

    R3는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C10 할로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐(alkynyl), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R4는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R6)C(O)R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbRc , -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, -OR6 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R5는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbRc ,-CHOHR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R6는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    Z는 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, OR7, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기, 및 하기에 나타나는 화학식 Ib의 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 화학식 Ib의 기들 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    화학식 Ib
    여기서
    p 는 0 또는 1이고;
    l 는 1, 2 또는 3이고;
    X3는 각각의 경우에서, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
    X4는 C=O, CRbRc, O, S, 또는 NR7으로부터 선택되며;
    화학식 Ib 에서 표시될 경우의 Re는 또한 동일한 탄소 원자에서 치환기로서 두 번 나타날 수 있고 여기서 Re는 각각의 경우에서 독립적으로 선택되며;

    Ra는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 아릴옥시;로 치환된 C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐(sulfonyl), 설폭사이드(sulfoxide), C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -NH2로 임의로 치환되며, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 탄소 원자 당 하나 이상의 치환기가 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 이러한 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며;

    Rb 및 Rc는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 아릴옥시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, -NO2, -NH2, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 탄소 원자 당 하나 이상의 치환기가 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 이러한 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며; 또는
    Rb 및 Rc는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 사이클릭(cyclic) 또는 헤테로사이클릭(heterocyclic) 고리를 형성하기 위해 서로에 연결되며, 또는 그들은 접합된 (fused) 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며;

    Rd는 각각의 경우에서, 수소, C3-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l은 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환됨.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 하기 일반식 III을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

    III
    여기서
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0 또는 1이며;
    o는 0, 1, 2 또는 3이며;
    q는 0 또는 1이며;

    X2 는 CRbRc, O, S, 또는 NR6로부터 선택되며;
    Y 는 C1-C6 알킬렌, O, S 또는 NR6이며;
    W 는 C1-C6 알킬렌이며;

    R5는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbRc ,-CHOHR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R6는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R8은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR9, -CN, -NO2, -NH2, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R9는 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    Z는 C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, OR6, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기, 및 하기에 나타나는 화학식 Ib의 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 화학식 Ib의 기들 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    화학식 Ib
    여기서
    p 는 0 또는 1이고;
    l 는 1, 2 또는 3이고;
    X3는 각각의 경우에서, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
    X4는 C=O, CRbRc, O, S, 또는 NR7으로부터 선택되며;
    화학식 Ib에서 표시되는 경우의 Re는 또한 동일한 탄소 원자에서 치환기로서 두 번 나타날 수 있고 여기서 Re는 각각의 경우에서 독립적으로 선택되며;
    Ra는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 아릴옥시;로 치환된 C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -NH2로 임의로 치환되며, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 탄소 원자 당 하나 이상의 치환기가 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며;

    Rb 및 Rc는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 아릴옥시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, -NO2, -NH2, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 탄소 원자 당 하나 이상의 치환기가 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며; 또는
    Rb 및 Rc는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 사이클릭(cyclic) 또는 헤테로 사이클릭(heterocyclic) 고리를 형성하기 위해 서로에 연결되며, 또는 그들은 접합된 (fused) 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며;

    Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l은 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환됨.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 일반식 IV을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

    IV

    여기서
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    m은 0 또는 1이며;

    V는 C1-C6 알킬렌이며

    R10은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l이 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7 , -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    Z는 C1-C10 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C3할로알킬, OR7, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 기, 및 하기에 나타나는 화학식 Ib의 기들로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 화학식 Ib의 기들은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    화학식 Ib
    여기서,
    p 는 0 또는 1이고;
    l 는 1, 2 또는 3이고;
    X3는 각각의 경우에서, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되며;
    X4는 C=O, CRbRc, O, S, 또는 NR7으로부터 선택되며;
    화학식 Ib에 표시되는 경우의 Re는 또한 동일한 탄소 원자에서 치환기로서 두 번 나타날 수 있고 여기서 Re는 각각의 경우에서 독립적으로 선택되며;

    Ra는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 아릴옥시;로 치환된 C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -NH2로 임의로 치환되며, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 탄소 원자 당 하나 이상의 치환기가 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며;

    Rb 및 Rc는 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4개 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 아릴옥시, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CN, -NO2, -NH2, 술포닐, 설폭사이드, C3-C10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 그러한 치환이 존재한다면, 탄소 원자 당 하나 이상의 치환기가 있는 그러한 방식으로 일어날 수 있으며, 여기서 그러한 치환기들은 동일한 것일 수 있고 또는 상이한 것일 수 있으며; 또는
    Rb 및 Rc는 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 사이클릭(cyclic) 또는 헤테로 사이클릭(heterocyclic) 고리를 형성하기 위해 서로에 연결되며, 또는 그들은 접합된 (fused) 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 형성하기 위해 연결되며;

    Rd는 각각의 경우에서, 수소, C3-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    Re는 각각의 경우에서, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록실, -OR7, -CN, l은 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)lR7, -NO2, -NH2, -NRbRc, -N(R7)C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRbRc , -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NRbRc, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환되며;

    R7은 각각의 경우에서, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 1 내지 4 개의 Ra 기들로 임의로 치환됨.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표에 기재된, 화학식 35-51, 53-66, 68-69, 71-169, 171-175, 177-186, 188, 190, 192-200, 203-209, 211-224, 226-239, 241-248, 254, 258-261, 263-264, 266-268, 270, 276-278, 280, 282-286, 288-357, 및 359-360 중 어느 하나인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

























  6. 제 1항에 있어서, 숙주 세포 내로 박테리아의 성장에 대해 1 내지 20 μM의 농도에서 억제 활성을 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1항 및 제 3항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아성 감염의 치료용인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 7항에 있어서, 여기서 상기 박테리아성 감염은 결핵(tuberculosis)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 삭제
  10. 제 1항 및 제 3항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 박테리아성 감염의 치료용 약학 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 여기서 상기 유효한 양은 0.01 mg/체중 kg 내지 1 g/체중 kg의 범위에 있는 양인 것인 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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