CN107027307B - 一种抗感染化合物 - Google Patents

一种抗感染化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107027307B
CN107027307B CN201580044269.2A CN201580044269A CN107027307B CN 107027307 B CN107027307 B CN 107027307B CN 201580044269 A CN201580044269 A CN 201580044269A CN 107027307 B CN107027307 B CN 107027307B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
stirred
synthesis
added
general procedure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580044269.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107027307A (zh
Inventor
金在昇
姜善姬
康居姬
李世密
徐姜铮
徐沐杨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut Pasteur Korea
Original Assignee
Institut Pasteur Korea
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut Pasteur Korea filed Critical Institut Pasteur Korea
Publication of CN107027307A publication Critical patent/CN107027307A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107027307B publication Critical patent/CN107027307B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明关于一些具有结构式如(I)
Figure DDA0001227440550000011
所示的一类小分子化合物，其中A是选自结构式(A)‑(K)中

Description

一种抗感染化合物
技术领域
这项发明涉及到小分子化合物及其在治疗细菌感染的应用，尤其是在治疗肺结核领域的应用。
背景技术
目前，全世界每年有180万人死于肺结核。与此同时，不适当的化学疗法已经产生了越来越多的耐多药性肺结核病菌，而且随着耐药性的出现和传播，这种情况可能会越来越严重(Chaisson R.E.&Nuermberger E.L.，N Engl J Med 2012)。因此，在临床上我们迫切需要发明有效药物能够成功缩减耐多药/广泛耐药肺结核的治疗时间，其成功率与易感性结核匹配。幸运的是，在最近十年已经发现了一些颇有前景的可用于治疗肺结核的药剂(Stover C.K.et al.Nature 2000；Andreis K.et al.Science 2005)，其中有一些药物正处于临床开发阶段(Diacon A.H.et al.Antimicrob Agents Chemother 2012；GlerM.T.et al.N Engl J Med 2012)。然而，考虑到临床开发阶段较高的磨损速率和耐药性的出现，研究人员迫切需要研究其他的临床治疗方案。
现在的化学疗法主要是利用药物作用于如DNA，RNA和蛋白质等大分子的合成，或者是作用于细胞壁的主要成分来抑制肺结核分支杆菌。目前，应用最广泛的抗结核药物包括异烟肼、乙硫异烟胺和吡嗪酰胺，但是这些药物属于前药，在治疗过程中需要进一步活化。这些药物能够有效抑制细胞壁合成或者一系列分枝杆菌目标的活性，但是相关的研究还没有被完全表征出来。
在开发新的肺结核治疗药物的过程中，最富有挑战性的困难之一在于缺乏预测性体外筛选方法能够准确复制体内环境特征。尽管现在对于肺结核细菌在人体内的持久性背后的生物机制还缺乏生物学上的深刻理解，研究人员认为肺结核分支杆菌费结核分枝杆菌主要存在于原发性肉芽肿和一些其它的细胞中(Houben et al.，2006；Neyrolles et al.，2006)。芽孢杆菌主要生存在吞噬细胞，例如巨噬细胞和树突状细胞内，芽孢杆菌强烈改变其代谢以适应专业吞噬细胞中的恶劣环境(Rohde et al.，2007).据此，我们在受肺结核感染的巨噬细胞中使用显型高内容的成像技术去识别新的抗结核药物(WO2010003533A2)，避免了其他方法中繁琐累赘的步骤(Arain et al.，1996)。这项技术相比于其它传统的表型成像技术比有如下若干优点：(1)克服了该研究领域的一项难题，能够在与体内环境类似的条件下进行成像(Stanley S.A.et al.，ACS Chem Biol 2012)。(2)使用能够有效渗透进巨噬细胞的无毒性的化合物(Pethe K.et al.Nat Med.2013)。(3)使用那些不是巨噬细胞流出机制的底物的化合物，能够缩短新分子的发现和优化时间。
本发明的一个目的是鉴定对细菌感染有效的化合物，特别是在宿主巨噬细胞内防止结核分枝杆菌增殖的化合物。
发明内容
1.要解决的问题
针对上述的问题，本发明提供一种抗感染化合物，结构如通式I～IV所示，这种化合物可以治疗细菌感染，特别是结核病。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一方面，这项发明涉及到的某些化合物分子具有I所示的分子式：
Figure GDA0001227440610000021
其中，n1和n2独立取值为0，1，2或者3；
m的取值是0或者1；
A是以下基团中的任意一个：
Figure GDA0001227440610000022
R1选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR3，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基基团，其中所述烷基，环烷基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团取代；
R2选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR3，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-NR6C(O)Rc，-(NRd)(V)pRe，芳基，杂芳基，杂环基和下面分子式Ia所示的基团，
其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团取代；
Figure GDA0001227440610000031
其中，O的出现是独立的，每一次出现时，取值包括0，1，2，或者3。
p为0或者1，
q为0或者1；
X1是C＝O，O，S，-S(O)2-，-S(O)2NR6-，-C(O)O-，-C(O)NR6-，-NHC(O)-或者–(NR6)-；
X2是CRbRc，O，S，或者NR6；
Y是C1-C6的亚烷基，O，S，或者NR6。
V和W各自独立出现,每次出现时，是C1-C6的亚烷基；
R3选自以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，特别是C1-C10卤代烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C6醚基，C2-C10烯基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团取代；
R4选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基。其中所述烷基，环烷基，-OR6，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
R5可能是氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-N(R6)C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-CHOHR6，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基，如苯基，苄基，杂芳基和杂环基。其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
R6，在每一次出现时，均可能独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基。其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
Z选取于以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，-OR7，芳氧基，芳基(如苯基或者苄基)，杂芳基，杂环基(如哌啶基或者吗啉基)和分子式Ib所示的化合物。其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基及分子式Ib表示的基团都能用1-4个Ra基团取代。
Figure GDA0001227440610000041
其中，
p为0或者1；
I为1，2，或者3；
X3，在每一次出现时，均可能独立选取于氢CH或者N；
X4选自C＝O，CRbRc，O，S或者NR7。
分子式Ib中的Re基团,做为同一个C原子的取代基也可以出现两次，其中每一次出现时都独立选取；
Ra，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，含取代芳基如苯基，苄基，或者芳氧基的C1-C4烷氧基，C1-C3的卤代烷基烷基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜基，C3-C10的环烷基，杂环基，杂芳基和芳基如苯基，苄基，烷基芳香基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基能随意被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，芳基如苯基或苄基，卤素，C1-C3的卤代烷基，羟基，和-NH2取代。这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；
Rb和Rc，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C6的醚基，C2-C10的烯基，C1-C4的烷氧基，C1-C3的烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C10卤代烷基，尤其是C1-C3卤代烷基，芳基(如苯基或者苄基)，烷基芳香基，杂芳基，和杂环基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基(如甲氧基)，卤素，芳氧基，C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，-NO2，-NH2，磺酰基，亚砜，C3-C10的环烷基，杂环基，芳基(如苯基和苄基)，杂芳基取代。这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；或者，
Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环，或者它们连接形成稠环或杂环结构；
Rd在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基(如苯基和苄基)，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
Re在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR7，-CN，-(CH2)lR7，其中l可以是1，2，或3，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R7)C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NRbRc，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2NRbRc，芳基(如苯基和苄基)，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
R7基团，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团和药理学上可接受的盐取代。
在一个实施范例中，化合物具有分子通式II：
Figure GDA0001227440610000051
其中，
n为0，1，2或3；
m为0或1；
o为0，1，2或3；
X2选自CRbRc，O，S或NR6；
Y为C1-C6亚烷基，O，S或NR6；
R4选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基；其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
R6，在每一次出现时，均可能独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基；其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
Z选自以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，-OR6，芳氧基，芳基如苯基或者苄基，杂芳基，杂环基，和分子式Ib所示的化合物；其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和分子式Ib中的基团都能用1-4个Ra基团取代；
Figure GDA0001227440610000061
其中，
p为0或者1；
I为1，2或者3；
X3，在每一次出现时，均可能独立选取于氢CH或者N；
X4选自C＝O，CRbRc，O，S或者NR7；
分子式Ib中的Re基团，做为同一个C原子的取代基也可以出现两次，其中每一次出现时都独立选取；
Ra，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，含取代芳基如苯基，苄基，或者芳氧基的C1-C4烷氧基，C1-C3的卤代烷基烷基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜基，C3-C10的环烷基，杂环基，杂芳基和芳基如苯基或苄基，烷基芳香基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基能任意被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，芳基如苯基或苄基，卤素，C1-C3的卤代烷基，羟基，和-NH2取代。这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；
Rb和Rc，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C6的醚基，C2-C10的烯基，C1-C4的烷氧基，C1-C3的烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C10卤代烷基，尤其是C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或者苄基，烷基芳香基，杂芳基，和杂环基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基如甲氧基，卤素，芳氧基，C1-C3卤代烷基例如三氟甲基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，-NO2，-NH2，磺酰基，亚砜，C3-C10的环烷基，杂环基，芳基如苯基，苄基，杂芳基取代；这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如每一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；或者，
Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环，或者它们连接形成稠环或杂环结构；
Re在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR7，-CN，-(CH2)lR7，其中I可以是1，2，或3，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R7)C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NRbRc，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
R7在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢,C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团和药理学上可接受的盐取代。
在一个实施范例中，化合物具有通式III：
Figure GDA0001227440610000071
其中，
n是0，1，2或3；
m是0或1；
o是0，1，2或3；
q是0或1；
X2选自CRbRc，O，S，或NR6；
Y为C1-C6亚烷基，O，S，或NR6；
W为C1-C6亚烷基；
R5选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-N(R6)C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-CHOHR6，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基(如苯基，苄基)，杂芳基和杂环基。其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
R6基团，在每一次出现时，均可能独立选取于氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基(如苯基或苄基)，杂芳基和杂环基。其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
R8选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR9，-CN，-NO2，-NH2，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基。其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
R9选自以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基；其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
Z选自以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，-OR6，芳氧基，芳基如苯基或者苄基，杂芳基，杂环基，和分子式Ib所示的化合物，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和分子式Ib中的基团都能用1-4个Ra基团取代；
Figure GDA0001227440610000091
其中，
p为0或者1；
l为1，2，或者3；
X3基团，在每一次出现时，均独立选取于氢CH或者N；
X4选自C＝O，CRbRc，O，S或者NR7；
分子式Ib中的Re基团,做为同一个C原子的取代基也可以出现两次，其中每一次出现时都独立选取；
Ra，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，含取代芳基如苯基，芳氧基的C1-C4烷氧基，C1-C3的卤代烷基烷基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜基，C3-C10的环烷基，杂环基，杂芳基和芳基如苯基或苄基，苄基，烷基芳香基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基能被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，卤素，C1-C3的卤代烷基，羟基，和-NH2取代。这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；
Rb和Rc，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢,C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C6的醚基，C2-C10的烯基，C1-C4的烷氧基，C1-C3的烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C10卤代烷基，尤其是C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或者苄基，烷基芳香基，杂芳基，和杂环基；其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基如甲氧基，卤素，芳氧基，C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，-NO2，-NH2，磺酰基，亚砜，C3-C10的环烷基，杂环基，芳基如苯基，苄基，杂芳基取代。这种取代如果发生，可以会有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；或者，
Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环，或者它们连接形成稠环或杂环结构；
Re在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR7，-CN，-(CH2)lR7，其中I为1，2，或3，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R7)C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NRbRc，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
R7，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢,C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团和药理学上可接受的盐取代。
在一个实施范例中，化合物具有通式IV：
Figure GDA0001227440610000101
其中，
n为0，1，2或3；
m为0或1；
V是C1-C6亚烷基；
R10和Rd，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基：其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；
Re在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR7，-CN，-(CH2)lR7，其中I为1，2，或3，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R7)C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NRbRc，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
R7在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
Z选自以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，-OR7，芳氧基，芳基如苯基或者苄基，杂芳基，杂环基，和以下分子式Ib所示的基团；其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和分子式Ib的基团都能用1-4个Ra基团取代。
Figure GDA0001227440610000111
其中，
p为0或者1；
I为1，2，或者3；
X3，在每一次出现时，均独立选取于氢CH或者N；
X4选自C＝O，CRbRc，O，S或者NR7；
分子式Ib中的Re基团,做为同一个C原子的取代基也可以出现两次，其中每一次出现时都独立选取；
Ra，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，含取代芳基如苯基，苄基，或者芳氧基的C1-C4烷氧基，C1-C3的卤代烷基烷基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜基，C3-C10的环烷基，杂环基，杂芳基和芳基如苯基，苄基，烷基芳香基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基能随意被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，芳基如苯基或苄基，卤素，C1-C3的卤代烷基，羟基，和-NH2取代。这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；
Rb和Rc，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，C1-C6的醚基，C2-C10的烯基，C1-C4的烷氧基，C1-C3的烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C10卤代烷基，芳基如苯基，苄基，烷基芳香基，杂芳基，和杂环基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基如甲氧基，卤素，芳氧基，C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，-NO2，-NH2，磺酰基，亚砜，C3-C10的环烷基，杂环基，芳基如苯基，苄基，杂芳基取代。这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；或者，
Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环，或者它们连接形成稠环或杂环结构；
Rd基团，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
Re基团，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR7，-CN，-(CH2)lR7，其中I为1，2，或3，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R7)C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NRbRc，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；
R7在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基(如苯基和苄基)，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团和药理学上可接受的盐取代。
在一个实施范例中，本发明还涉及根据本发明的化合物而合成的药学上可接受的盐。
术语“烷基”指的是具有在指定的范围中的诸多碳原子的单价直链或支链、饱和脂族烃残基。因此，例如，“C1-C6烷基”指的是己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基，正-和异丙基、乙基和甲基中的任何一个。
烷基可以被一个或多个如本文所定义的取代基所取代。烷基可以是直链或支链的。代表性的支链烷基具有一个，两个或三个支链。在一个实施范例中，“烷基”是指C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23和/或C24，烷基，和任何前述的组合，包括范围C1至C4，烷基，C2-C4烷基，C2-C12烷基，C3-C6烷基，C3-C12烷基，C4-C6烷基，C4-C8烷基，C4-C10烷基，C4-C12烷基，C5-C8烷基，C5-C10烷基，C5-C12烷基，C5-C14烷基，C6-C8烷基，C6-C10烷基，C6-C12烷基。
术语“烷氧基”意指具有母体分子式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基经氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可具有1-20个碳原子(即C10-C20烷氧基)、1-12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。适合的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
术语“烯基”指的是含有一个碳-碳双键并具有在指定的范围中的诸多碳原子的单价直链或支链脂族烃残基。因此，例如，“C2-C6-基”指的是所有的己烯基和戊烯基异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))。根据本发明有用的烯基的实例是C2-C10，C2-C9，C2-C8，C2-C7，C2-C6，C2-C5和C2-C4烯基。
术语“炔基”指的是含有一个碳-碳三键并具有在指定的范围中的诸多碳原子的单价直链或支链脂族烃残基。因此，例如，“C2-C6炔基”指的是所有的己炔基和戊炔基异构体以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。根据本发明有用的炔基的实例是C2-C10，C2-C9，C2-C8，C2-C7，C2-C6，C2-C5和C2-C4炔基。
术语“亚烷基”指的是具有通过从相同或2个不同的碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子上移除两个氢原子衍生而来的2个一价残基中心的饱和、支链或直链或环状的烃残基。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、1，1_乙基(-CH(CH3)-)、1，1-乙烷基(-CH(CH3)-)，1，2-乙烷基(-CH2CH2-)，1，1-丙烷基(-CH(CH2CH3)-)，1，2-丙烷基(-CH2CH(CH3)-)，1，3-丙烷基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等等类似结构。
术语“亚烯基”指的是具有通过从母体烯的相同或2个不同的碳原子上除去2个氢原子衍生而来的2个一价残基中心的不饱和、支链或直链或环状的烃残基。例如，亚烯基可具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于，1，2-乙烯基(-CH＝CH-)。
术语“亚炔基”指的是具有通过从母体炔的相同或两个不同的碳原子上除去2个氢原子衍生而来的2个一价残基中心的不饱和、支链或直链或环状的烃残基。例如，亚炔基可具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于，乙炔基(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
术语“环烷基”，单独或与任何其它术语组合，除非另外定义，否则指的是具有3-8个碳原子的任选取代的或未经取代的环烃的基团。因此，例如，“C3-C8环烷基”指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。适合的取代基的实例包括但不限于羟基，卤素，氰基，磺酰基，其它芳基，C1-C5烷基，C1-C4烷氧基，氧代，C3-C6环烷基，杂芳基，杂环烷基，C1-C3硫烷基。
术语“卤代烷基”指的是如本文所定义的经至少一个卤素取代的烷基。用于本发明的支链或直链的”卤代烷基”基团的实例包括但不限于，独立经1个或多个卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基和叔-丁基，例如2，3，4，5或6个取代基卤素。术语“卤代烷基”应该被诠释为包括例如-–CH2F，-CHF2，–CF3，-CH2-CH2-F，-CHF-CH2F，-CH2-CF3等取代基以及类似结构。
术语“杂烷基”指的是烷基，其中一个或多个碳原子已经被例如O、N或S的杂原子替代。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基分别为烷氧基(例如，-OCH3，等)、胺(例如，-NHCH3，-N(CH3)2等)或烷硫基(例如，-SCH3等)。如果不与母体分子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基分别为烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3，等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”指的是(i)任选取代的苯基，(ii)任选取代的苄基，(iii)其中至少一个环是芳族的任选取代的9或10元双环或稠合碳环系统，和(iv)其中至少一个环是芳族的任选取代的11至14元三环、稠合碳环系统。适合的芳基包括，例如，苯基、联苯基、萘基、四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘基(tetralinyl))、萌基、蒽基和荷基。芳基可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。适合的取代基的实例包括但不限于羟基，卤素，氰基，磺酰基，其它芳基，C1-C5烷基，C1-C4烷氧基，氧代，C3-C6环烷基，杂芳基，杂环烷基，C1-C3硫烷基。
如本文使用的术语“苯基”意指任选取代的或未经取代的苯基。
术语“杂芳基”指的是(i)任选取代的5-和6-元杂芳环和(ii)其中至少一个环是芳族的任选取代的9-和10-元双环、稠合环系统，其中所述杂芳环或所述双环、稠合环系统含有独立地选自N、0和S的1-4个杂原子，其中每个N任选为氧化物的形式且在不是芳族的环中的每个S任选为S(O)或S(O)2。适合的5-和6-元杂芳环包括，例如，吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。适宜的9-和10-元杂双环的稠合环系统包括，例如，苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、异苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异R引噪基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、咪挫并[1，2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-1，4-氧杂环己二烯基。
术语“杂环基”指的是(i)含有至少一个碳原子和1-4个杂原子的任选取代的4-至8-元、饱和和不饱和的但非芳族的单环的环，(ii)含有1-6个杂原子的任选经取代的双环系统，和(iii)任选经取代的三环系统，其中在(ii)或(iii)中的每个环都独立地与其它环稠合或桥连，且每个环是饱和或不饱和的但是是非芳族的，且其中在(i)、(ii)和(iii)中的每个杂原子独立选自N、0和S，其中每个N任选为氧化物的形式且每个S任选被氧化为S(O)或S(O)2。适合的4-至8-元饱和的杂环基包括，例如，氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基(thiazinany1)、硫杂氮杂环庚烷基(thiaz印anyl)、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二噁烷基和氮杂环辛基。适合的不饱和的杂环包括，与上述句子中列出的饱和杂环的相应的、其中单键被双键替代的那些环。应理解的是适合用于本发明的具体的环和系统不限于在本段落和前述段落列出的那些。这些环和环系统仅为代表性的范例。
“任选取代”表示例如烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环基或杂芳基的基团可以是未取代的，或者该基团可以被一个或多个本文定义的取代基取代。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人或动物的组织接触而没有过度毒性，刺激或其它问题或并发症的那些化合物，材料，组合物和剂型，并具有合理的利益/风险比。
“取代的”在描述基团时是指与基团内的成员原子连接的一个或多个氢原子被选自定义的或合适的取代基替代。应当理解，术语“取代的””包括隐含的规定，即这种取代要遵循取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物。当提及基团可以含有一个或多个取代基时，基团中的一个或多个成员原子可以被取代。此外，基团内的单一成员原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代遵循取代的原子的允许化合价。
术语“MIC50”是指与没有任何药物的对照相比，在5天后抑制细菌生长50％，尤其是结核分枝杆菌生长50％的化合物的浓度。在另一方面，本发明涉及具有分子式1-360之一的化合物，优选如表1-2所示3，6，8，13，14，17-20，22，24，25，27-29，32，35，36，38-58，60-68，72，74-80，82-87，90-92，95-97，99-101，103-108，110-112，114-116，118-122，124-127，129，130，132-140，142-146，149，151-156，158-162，165，167-169，171，174，177，178，180，183，186，188，192-197，199，201-204，206-209，211-229，231-254，256，258-262，264-268，271-279，281-285，287-294，296-299，301，302，304-309，311，313-325，327-346，348-355，357-360，进一步优选，13，14，32，35，36，38-50，53-55，58，61，63，66-68，72，74，76-80，83-86，90，91，95，96，99-101，103-108，110-112，114，115，118-122，124，125，127，129，130，132-138，142-146，151，153-156，158-162，167，168，171，174，177，180，183，186，188，193-195，197，199，201-204，206-209，211-222，224-226，228，231-252，254，256，258-262，265，266，268，271-278，282-285，287-294，296，298，299，301，302，304-309，314-320，323-325，328-334，336-346，348-352，358-360，优选如表1-2所示。
尤其以上所述的所有化合物，具有抑制细菌生长的活性，优选在宿主细胞内抑制结核分枝杆菌(M.tuberculosis)生长的活性，优选宿主细胞为巨噬细胞，化合物浓度在1-20μM，优选浓度小于1μM。
在一个方面，本发明涉及使用如上定义的化合物治疗细菌感染，例如肺结核。
在一个方面，本发明涉及使用如上定义的化合物治疗肺结核。
在一个方面，本发明涉及使用一种组合物，特别是药物组合物，至少包含如上定义的一种化合物和药学上可接受的载体。
在一个方面，本发明涉及一种治疗细菌感染，特别是肺结核的方法，包括向有需要的人施用适量的如上定义的的任一种的化合物，或如上定义的的药物组合物。
在一个实施范例中，本文所用的“适量”是指在0.01mg/kg体重至1g/kg体重的范围内的量。
本发明的目的还通过竞争性抑制根据本发明的化合物的特异性结合的化合物来解决。尤其是，这种特异性结合是针对根据本发明的所述化合物的靶蛋白。本发明的目的还通过包含如上定义的竞争性抑制化合物和药学上可接受的载体的药物组合物来解决。
本发明的目的还通过治疗细菌感染，特别是结核病的方法来解决，所述方法包括施用适量的化合物，所述化合物的特征在于竞争性抑制根据本发明的化合物的特异性结合的能力，本发明涉及靶蛋白，或将适当量的包含这种竞争性抑制化合物的药物组合物应用于有需要的人。
药物组合物
药学上可接受的盐
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，例如衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自乌头酸的丙酮酸，衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐，衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸酯，衍生自肉桂酸的肉桂酸酯，衍生自柠檬酸的柠檬酸酯，衍生自双羟萘酸的双羟萘酸酯，衍生自庚酸的庚酸酯，衍生自甲酸的甲酸酯，衍生自富马酸的富马酸酯，衍生自谷氨酸的谷氨酸，衍生自乙醇酸的乙醇酸，衍生自盐酸的盐酸盐，来源于氢溴酸的氢溴酸盐，来源于乳酸的乳酸，来源于马来酸的马来酸盐，来源于丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐，衍生自硝酸的硝酸盐，衍生自高氯酸的高氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸盐，衍生自草酸的草酸盐，衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸酯，衍生自水杨酸的水杨酸酯，衍生自山梨酸的山梨酸酯，衍生自硬脂酸的硬脂酸酯，衍生自琥珀酸的琥珀酸酯，衍生自硫酸的硫酸酯，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对甲苯磺酸的甲苯磺酸盐等。这样的盐可以通过本领域熟知和描述的方法形成。
其它酸，虽然可能不被认为是药学上可接受的，但是可用于制备可用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
在另一个实施范例中，本发明的化合物以它们各自的游离碱形式使用。
本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
本发明的化合物可以以非溶剂化或溶剂化形式与药学上可接受的溶剂(例如水，乙醇等)一起提供。溶剂化形式还可以包括水合形式，例如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。通常，为了本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
施用和配方
可以根据众所周知的制药方法进行制备及其应用以下物品：含有本发明的化合物的药物，其活性代谢物或异构体和盐。
尽管根据本发明可用于治疗的本发明化合物可以以原始化合物的形式施用，但优选将活性成分任选以生理学上可接受的盐的形式引入药物中组合物与一种或多种佐剂，赋形剂，载体，缓冲剂，稀释剂和/或其它常规药物助剂一起。本发明化合物的这些盐可以是无水的或溶剂化的。
在一个优选的实施范例中，本发明提供了药物，药物包含：可根据本发明使用的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的其它治疗和/或预防成分的药物。载体在与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
本发明的药物可以是适于口服，直肠，支气管，鼻，局部，口腔，舌下，经皮，阴道或肠胃外(包括皮肤，皮下，肌肉内，腹膜内，静脉内，动脉内，脑内，输注)给药，或适于通过吸入或吹入给药的形式的那些形式，包括粉末和液体气雾剂给药，或通过持续释放系统。持续释放系统的合适实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是成形制品的形式，例如，膜或微胶囊。
根据本发明可用的化合物与常规佐剂，载体或稀释剂一起可以因此被置于药物和其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，特别是片剂，填充的胶囊，粉末和丸剂形式，以及液体，特别是水性或非水性溶液，悬浮液，乳液，酏剂和填充有其的胶囊，直肠给药和用于肠胃外使用的无菌注射溶液。这样的药物和其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，具有或不具有额外的活性化合物或特征成分，并且这种单位剂型可以含有与待使用的预期日剂量范围相匹配的任何适当的有效量的活性成分。
根据本发明可用的化合物可以以多种口服和肠胃外剂型施用。对于本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可以包含作为活性成分的根据本发明可用的化合物或可用于本发明的化合物的药学上可接受的盐。
为了从可根据本发明使用的化合物制备药物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料的物质。
在粉末中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制备”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，提供胶囊，其中活性组分(具有或不具有载体)被载体包围，载体因此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体形式使用。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并将活性组分均匀地分散在其中，如通过搅拌。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。适合于阴道给药的组合物可以作为阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂存在，除了活性成分之外，还含有本领域已知的合适的载体。液体制剂包括溶液，悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，根据本发明的化合物可以配制用于胃肠外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿，预填充注射器，小体积输注或多剂量-添加防腐剂的容器。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冻干获得，使用前用合适的载体例如无菌，无热原的水而构建。
适合于口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂，矫味剂，稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质例如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或其它公知的悬浮剂的水中来制备。
还包括旨在在使用前不久转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。这些制剂除活性组分外还可含有着色剂，矫味剂，稳定剂，缓冲剂，人造和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
在本发明的一个实施范例中，药物通过局部或通过全身或通过两种途径的组合而施用。
对于施用，在一个实施范例中，本发明的化合物可以以含有0.001％至70％重量的化合物，优选在0.01％至70％重量的化合物，甚至更优选在0.1重量％和70重量％之间的化合物。在一个实施范例中，施用的化合物的合适量在0.01mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。
适于施用的组合物还包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；和漱口剂，其中包含在合适的液体载体中的活性成分。
溶液或悬浮液通过常规方法直接施用于鼻腔，例如用滴管，移液管或喷雾器。组合物可以以单剂量或多剂量形式提供。在后一种情况下用使滴管或移液管，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵实现。
施用至呼吸道也可以通过气溶胶制剂实现，其中活性成分在加压包装中与合适的推进剂如氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体。气溶胶还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制；
或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将方便地在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如明胶胶囊或药筒，或者泡罩包装，可以通过吸入器从其中施用药物粉末。
在用于施用于呼吸道的组合物(包括鼻内组合物)中，化合物通常具有小粒径，例如5微米或更小的量级。这种粒度可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。
当需要时，可以使用适于提供活性成分持续释放的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，将制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数量的任何这些的包装形式。用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节可以在最新版的Remington'sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，Pa。)中找到。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明的抗感染化合物可用于治疗细菌感染方面，例如肺结核，施用的剂量在0.01mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。
附图与附表
现列出相关图表以供参考，其中：
表1总结了化合物1-360的结构和相应的特征。
表2总结了化合物(通用支架I-IV)各自的抑制活性，体外生长荧光测定(QUM)和细胞内生长测定(QIM)。
表3显示了化合物83，127，144，和202对几种多重耐药(MDR)菌株的抗菌活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
具体实施方式
现在通过参考以下实施范例进一步描述本发明，这些实施例旨在说明而不是限制本发明的范围。
实施例1：测定新的化学实体对结核分枝杆菌的最小抑制浓度(MIC)或MIC50
细胞内(QIM)测试和体外(QUM)测试，其中缩写“QIM”代表细胞内分枝杆菌的定量，缩写“QUM”代表体外生长的分枝杆菌的定量。以及resazurin微量滴定测定(REMA)用于测定MIC50值。
现在描述进行QIM测试以确定MIC50。简而言之，将Raw264.7在细胞悬浮液中用H37Rv-GFP以MOI2:1比例在补充有10％热灭活的FCS的RPMI1640中在37℃振荡下感染2小时。在通过用RPMI-1％FCS(胎牛血清)离心洗涤三次后，将45μl＝15000个感染的细胞分配到用5μl待测化合物或对照预先铺板的各孔板中。将感染的细胞在37℃，5％CO2下保温5天。5天后，在37℃下用5μMSYTO60(Invitrogen，S11342)将巨噬细胞染色1小时，并用与位于BSL-3安全实验室的OperaTM(10×空气目标)集成的EVOscreeen-MarkIII全自动平台(PerkinElmer)进行图像采集。分枝杆菌-GFP使用488nm激光滤光片检测，SYTO60标记的细胞用635nm激光滤光片检测。对于每个板孔记录两个视野，然后使用专用的内部图像分析软件处理每个图像。结果总结在表2中。
现在描述进行QUM测试以确定MIC50。简而言之，首先用10ul7H9-10％ADS-0.05％Tween80将EVOBird(Evotec)分配的0.5ul待测化合物分配在384孔板(Greiner，#781091)。表达绿色荧光蛋白(H37Rv-GFP)的结核分枝杆菌H37Rv在37℃下在补充有0.05％Tween80(Sigma，P8074)，0.02％甘油，10％白蛋白-1的Middlebrook7H9肉汤(Difco)葡萄糖盐水(ADS)和50ug/ml潮霉素(Invitrogen)培养5天，直至光密度(OD)达到0.4～0.5。为了测试，将预培养的H37Rv-GFP细菌在离心后置于7H9-10％ADS-0.05％培养基中。然后将40微升H37Rv-GFP细菌悬浮液稀释至2x106CFU/mL(基于GFP荧光评估和参考曲线)，再加入到预制备的384孔板中，得到含有1％DMSO的50ul的最终体积。将板在37℃，5％CO2下保温5天。通过使用Victor3读数器(Perkin-ElmerLifeScience)测量GFP-荧光来测定分枝杆菌生长。结果总结于表2
现在描述使用浓度为60μM至3nM的待测化合物进行REMA测试。简言之，通过在96孔微量滴定板的每个孔中的3倍连续药物稀释来制备66.6μl7H9-10％ADS-0.05％Tween80培养基，除了外周孔，其中加入200μl无菌水以防止保温期间的蒸发。将33.3μl的多分支杆菌多重耐药(MDR)菌株MDR)菌株(MDR-33，137和146是临床分离株)加入到预制板中，得到最终体积为100μl(终细菌OD＝0.005)。将板密封并温育在37℃下培养1周。向每个孔中加入25微升0.02％resazurin(SigmaChem.Co.)溶液；将板再温育1天。颜色从蓝色到粉红色的变化表示细菌的生长，并且将MIC读作防止resazurin溶液中的颜色变化的最小化合物浓度。结果总结在表3中。
实施例2：综合性支架的衍生
化合物(支架I-IV，参见表1)根据下面概述的方法(方案1-31)进行衍生。使用上述测试(实施例1)检测所得衍生物的抑制活性(MIC)，结果总结在表2-3中。合成的化合物1-360显示在表1中。
方案1
Figure GDA0001227440610000221
A1合成的一般方法
在2，4-二氯噻唑-5-甲醛(2.19mmol)在MeCN(10mL)中的搅拌溶液中加入适当的胺(2.64mmol)和三乙胺(11.0mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，然后收集所得固体。将不经进一步纯化的粗化合物用于下一步反应，或根据需要通过柱色谱法纯化，得到A1。
A2合成的一般方法
将Al(1.61mmol)，巯基乙酸乙酯(1.93mmol)和三乙胺(3.22mmol)在DMSO(3.0mL)中的混合物加热至100℃并保持3小时。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将所得残余物溶于EtOH(5.0mL)中，加入乙醇钠溶液(21％，在EtOH中，2.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用水(2.0mL)淬灭反应，并蒸发有机溶剂。将产生的沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥，得到A2。
A3合成的一般方法
在搅拌的MeOH(6.0mL)的A2悬浮液(1.26mmol)中加入氢氧化锂水溶液(6.32mmol，在2.0mL水中)，将混合物加热至50℃3小时。蒸发有机溶剂，加入1NHCl直到pH达到4。通过过滤收集残余的白色固体，用水洗涤并真空干燥，得到A3，为白色固体。
A5合成的一般方法
方法1：向搅拌的A3(0.16mmol)的无水DMF或二氯甲烷(2.0mL)溶液中在室温下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.24mmol)，1-羟基苯并三唑(0.082mmol)(0.33mmol)和适当的胺A4(0.15mmol)，然后将所得溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，所得粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到A5。
方法2：在室温下向搅拌的A3(1.0mmol)的二氯甲烷(10.0mL)悬浮液中加入草酰氯(0.50mL)和2-滴N，N-二甲基甲酰胺，将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，将混合物浓缩，所得残余物用乙醚(20mL×3)洗涤，干燥，得到酰氯。将所得酰氯(0.15mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，然后向溶液中加入A4(0.15mmol)和三乙胺(0.45mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到A5。
方法3(来自A2)：在冰浴下向搅拌的A2(0.15mmol)和A4(0.15mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中加入三甲基铝(2.0M的己烷溶液，0.23mmol)。使所得混合物达到室温，然后加热至80-100℃。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，然后使用硅藻土滤出所得铝浆料。滤液用二氯甲烷萃取若干次，用水和盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥。将粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到A5。
A6合成的一般方法
在0℃下，向搅拌的A5(0.021mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入氢化钠(0.025mmol)。预搅拌20分钟后，向溶液中加入碘甲烷(0.042mmol)，并将混合物在室温下进一步搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水(5mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到A6。
方案2
Figure GDA0001227440610000231
B1合成的一般方法
向搅拌的(2，5-二溴噻唑-4-基)甲醇(0.80g，2.93mmol)和NaHCO3(1.23g，14.65mmol)在二氯甲烷(15.0mL)中的悬浮液中加入戴斯马丁高碘烷(1.86g，4.39mmol)，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝15:1至10:1)纯化粗残余物，得到B1，为白色固体(0.71g，90％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.91(s，1H)。
B2合成的一般方法
将B1(0.64g，2.38mmol)和哌啶(1.5mL)的混合物加热至65℃1小时。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝15:1至10:1)纯化，得到B2，为深黄色油状物(0.49g，75％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.78(s，1H)，3.48-3.50(m，4H)，1.65-1.68(m，6H)。
B3合成的一般方法
向搅拌的B2(0.49g，1.78mmol)在DMSO(5.0mL)中的溶液中加入巯基乙酸乙酯(0.58μL，5.34mmol)和三乙胺(0.75μL，5.34mmol)，然后将所得混合物加热至110℃3小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(15mL)稀释。将有机溶液用水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(正己烷：EtOAc＝15：1至10：1)纯化粗残余物，得到B3，为红色固体(0.34g，65％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.69(s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.54-3.56(m，4H)，1.67-1.69t，J＝7.2Hz，3H)。
方案3
Figure GDA0001227440610000241
C1合成的一般方法
在-10℃下将发烟硝酸(0.5mL)和H2SO4(0.4mL)的混合物缓慢加入到4-溴噻吩-3-甲酸(1.0g，4.83mmol)的H2SO4(2.0mL)溶液中，将所得混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入冰中并搅拌5分钟。过滤所得沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到目标化合物C1，为淡黄色固体(1.13g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)。
C2合成的一般方法
在冰浴下向C1(1.10g，4.36mmol)的MeOH(20.0mL)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(1.6mL，22.0mmol)。加入后，除去冰浴，使反应升温至室温，并进一步搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后溶于二氯甲烷(20mL)中。将有机溶液用Na2CO3水溶液(饱和的20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝5:1至二氯甲烷:EtOAc＝5:1)纯化，得到C2，为淡黄色固体(0.93g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，3.94(s，3H)。
C3合成的一般方法
将C2(0.50g，1.88mmol)和干燥的NaSCN(0.46g，5.63mmol)在DMSO(4.0mL)中的混合物加热至60℃保持1.5小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冷水中，然后将所得沉淀物过滤并真空干燥，得到目标化合物C3，为淡黄色固体(0.44g，96％)。
C4合成的一般方法
向C3(0.39g，1.60mmol)在AcOH(5.0mL)中的搅拌溶液中加入少量Fe。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将溶液用饱和NaHCO3碱化。(水溶液20mL)，然后用EtOAc(15mL)萃取若干次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝2:1)纯化，得到呈棕色固体状的C4(0.10g，29％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.52(s，2H)，3.82(s，3H)。
C5合成的一般方法
向氯化铜(II)(0.075g，0.56mmol)在乙腈(3.0mL)中的搅拌悬浮液中加入亚硝酸异戊酯(0.094μL，0.70mmol)。搅拌10分钟后，加入C4(0.10g，0.46mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下进一步搅拌30分钟。通过硅藻土滤除不溶残余物，真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化粗残余物，得到C5，为黄色固体(0.050g，46％)。
C6合成的一般方法
将C5(0.050g，0.21mmol)和哌啶(1.5mL)的混合物加热至80℃保持1小时。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥MgSO4并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到浅黄色固体状的C6(0.045g，74％)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.85(s，1H)，3.87(s，3H)，3.54-3.57(m，4H)，1.67-1.70(m，6H)。
C7合成的一般方法
向搅拌的C6(0.045g，0.16mmol)在MeOH(3.0mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂水溶液(0.019g，0.80mmol，在1.0mL水中)，将混合物加热至50℃3小时。蒸发有机溶剂，加入1NHCl水溶液直至pH达到4.过滤收集残留的白色固体，用水洗涤，真空干燥，得到C7，为白色固体(0.039g，91％)。
C8合成的一般方法
向搅拌的C7(0.039g，0.14mmol)的无水DMF(1.5mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.042g，0.21mmol)，1-羟基苯并三唑(0.0098mg，0.073，三乙胺(40uL，0.29mmol)和对甲氧基苯胺(0.015g，0.12mmol)，然后将所得溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝3:1至2:1)纯化，得到呈淡粉红色固体状的C8(0.039g，85％)。
方案4
Figure GDA0001227440610000261
D2合成的一般方法
向D1(0.050g，0.20mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(43uL，0.12mmol)，三苯基膦(0.062g，0.24mmol)和4-甲氧基苯酚)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物浓缩并通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到D2，为白色固体(0.011g，26％)。
方案5
Figure GDA0001227440610000262
E2&E5的合成的一般方法
向E1或E4(6.49mmol)在甲苯(5.0mL)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(32.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.65mmol)，将所得混合物加热至50℃。1小时后，加入另外的对甲苯磺酸一水合物(7.14mmol)，将反应混合物加热至120℃保持2小时。将所得混合物冷却至室温，倒入冷却的水中，然后收集所得固体并干燥。粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到E2或E5。
2-甲基-5-硝基苯并[d]恶唑
Figure GDA0001227440610000263
浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，2.71(s，3H).
2-甲基-4-硝基苯并[d]恶唑
Figure GDA0001227440610000271
浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，8.4Hz，1H)，2.77(s，3H).
E6合成的一般方法
在-10℃下，将发烟硝酸(0.50mL)和硫酸(0.40mL)的混合物加入E5(2.39mmol)的硫酸(2.0mL)溶液中。将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。一旦原料消失，将反应混合物在搅拌下倒入冰中，然后过滤所产生的白色沉淀并真空干燥，得到目标化合物E6。
6-氯-2-甲基-5-硝基苯并[d]恶唑
Figure GDA0001227440610000272
白色固体；1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，2.05(s，3H)。
6-乙基-2-甲基-5-硝基苯并[d]恶唑
Figure GDA0001227440610000273
白色固体；1H NMR(400MHz，acetone-d6)：δ8.16(s，1H)，7.71(s，1H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
合成E3和E7的一般方法
向E2或E6(1.68mmol)在乙酸乙酯和甲醇(3:1比例，5.0mL)的混合物的搅拌溶液中加入活性炭上的钯(30mg)，将所得溶液在H2下搅拌2小时。通过硅藻土过滤掉钯，真空浓缩滤液，得到E3或E7。
方案6
Figure GDA0001227440610000281
合成F1的一般方法
将2-氨基-4-硝基苯酚(1.00g，6.49mmol)，原甲酸三甲酯(3.98mL，36.0mmol)和对甲苯磺酸(62.0mg，0.32mmol)的混合物在95℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将冷水倒入反应混合物(10.0mL)中。将产生的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到F1，为棕色针状固体(0.54g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.33–8.36(m,2H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H).
合成F2的一般方法
根据用于合成E3和E7的一般方法合成目标化合物F2。
方案7
Figure GDA0001227440610000282
G1合成的一般方法
向搅拌的4-硝基苯甲酸(1.0g，5.98mmol)的无水DMF(10.0mL)溶液中加入乙酰肼(0.53g，7.18mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.72g，8.97mmol)，1-羟基苯并三唑(0.40g，2.99mmol)和三乙胺(1.70mL，2.99mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物浓缩后，将所得残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，并用水(10mL)洗涤。此时，产生浅黄色沉淀，将其过滤并干燥，得到G1，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.89(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，1.91(s，3H)。
G2合成的一般方法
将G1(0.50g，2.24mmol)和POCl3(3.0mL)的混合物加热至110℃保持1.5小时。反应完成后，将反应混合物用3NNaOH(水溶液)碱化，然后将产生的固体过滤并干燥，得到呈浅黄色固体的G2(0.44g，96％)。1H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝9.2Hz，2H)，8.23(d，J＝9.2Hz，2H)，2.62(s，3H)。
G3合成的一般方法
根据合成E3&E7的一般方法合成目标化合物G3。
方案8
Figure GDA0001227440610000291
H1合成的一般方法
在冰浴下向搅拌的4-氟吡唑(0.40g，4.65mmol)的THF(15.0mL)溶液中加入NaH(60％在石蜡中的分散体，0.28g，6.97mmol)。搅拌10分钟后，将对甲氧基苄基氯(0.76mL，5.58mmol)缓慢加入到反应混合物中。使所得溶液达到室温并搅拌过夜。反应用水淬灭并用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机相用盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到H1。1HNMR(400MHz，acetone-d6)δ7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34(d，J＝4.8Hz，1H)，7.23–7.26(m，2H)，6.88–6.91(m，2H)，5.18(s，2H)。
H2合成的一般方法
在-78℃下向搅拌的H1(0.52g，2.52mmol)的THF(10.0mL)溶液中缓慢加入n-BuLi的溶液(2.5M的正己烷溶液，1.5mL，3.78mmol)，将混合物搅拌15分钟，同时保持温度低于-60℃。将1，2-二溴-四氯乙烷(0.98g，3.02mmol)在THF(3.0mL)中的溶液加入到反应混合物中，并将所得溶液继续搅拌另外2小时。反应用水淬灭并用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝15:1)纯化，得到白色固体状的H2(0.49g，69％)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ7.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.19–7.21(m，2H)，6.89–6.91(m，2H)，5.28(s，2H)。
H3合成的一般方法
向H2(0.21g，0.73mmol)的二甲氧基乙烷(3.0mL)溶液中加入4-硝基苯基硼酸(0.14g，0.81mmol)，1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁)g，0.037mmol)和Na2CO3(0.16g，1.47mmol，在1mL水中)，并将混合物在140℃下搅拌。3小时后，将混合物冷却至室温，然后将混合物用EtOAc(10mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。NaHCO3(水溶液10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝4:1)纯化所得残余物，得到H3，为淡黄色固体(0.14g，58％)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ8.35–8.37(m，2H)，7.72–7.74(m，2H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，6.97–6.99(m，2H)，6.80–6.82(m，2H)，5.37(s，2H)。
H4合成的一般方法
将H3(0.14g，0.43mmol)和三氟乙酸(3.0mL)的混合物置于密封管中并在搅拌下加热至80℃。2小时后，将混合物浓缩，然后将所得残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，用饱和Na2CO3(水溶液5.0mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到H4。粗残余物不经进一步纯化用于下一反应。
H5合成的一般方法
在冰浴下向搅拌的H4(0.095g，0.46mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入NaH(60％在石蜡中的分散体，0.028g，0.69mmol)。搅拌10分钟后，向反应混合物中缓慢加入碘甲烷(34uL，0.55mmol)。使所得溶液达到室温并搅拌过夜。反应用水淬灭并用EtOAc(5mL×2)萃取。将有机相用盐水(5mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝5:1)纯化，得到H5，为白色固体(0.078g，78％)。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ8.31–8.33(m，2H)，8.06–8.09(m，2H)，7.83(d，J＝4.8Hz，1H)，3.94(s，3H)。
合成H6和H7的一般方法
根据用于合成E3和E7的一般方法合成目标化合物H6和H7。
方案9
Figure GDA0001227440610000301
I2合成的一般方法
将I1(0.28mmol)和三氟乙酸(3.0mL)的混合物置于密封管中并在搅拌下加热至120℃保持4小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，再次用二氯甲烷(10.0mL)溶解。将有机溶液用饱和Na2CO3(水溶液10.0mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷:MeOH＝99:1)纯化，得到I2。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ9.28(s，1H，NH)，7.89(s，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(s，2H，NH2)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，3H)；LCMS(electrospray)m/z306(M+H)+。
I3合成的一般方法
向搅拌的I2(0.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入环己烷羧酸(0.10mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.12mmol)，1-羟基苯并三唑(0.03mmol)和三乙胺(0.20mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(20mL×3)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝2:1)纯化，得到I3。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ9.47(s，1H，NH)，8.09(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.63-2.68(m，1H)，1.96-2.01(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，1.69-1.72(m，1H)，1.51-1.60(m，2H)，1.26-1.40(m，3H)；LCMS(electrospray)m/z416(M+H)+。
方案10
Figure GDA0001227440610000311
J2合成的一般方法
在0℃下向搅拌的J1(3.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化铝锂(5.1mmol)，将反应混合物搅拌2小时，同时保持温度低于4℃。在搅拌下用水淬灭反应混合物，滤出不溶性固体。滤液用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝3:1)纯化，得到J2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.02(s，1H)，5.39(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，3.42-3.45(m，4H)，1.58-1.60(m，6H)；LCMS(electrospray)m/z255(M+H)+。
J3合成的一般方法
向搅拌的J2(0.87mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(0.95mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(10.0mL)稀释，用盐水(20ml×2)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝5:1)纯化，得到J3。
合成J4的一般方法
向搅拌的J3(0.20mmol)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中加入对甲氧基苯胺(0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.40mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用盐水(10ml×2)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(正己烷:EtOAc＝4:1)纯化，得到J4。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ7.07(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(brs，1H，NH)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.48-3.50(m，4H)，1.65-1.68(m，6H)；LCMS(electrospray)m/z360(M+H)+。
方案11
Figure GDA0001227440610000321
K1合成的一般方法
向2-甲基丙硫酰胺(5.0mmol)在乙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中加入2-溴乙酸乙酯(6.0mmol)和乙酸钠(7.5mmol)，将反应混合物在搅拌下加热至80℃保持6小时。将反应混合物蒸发，用二氯甲烷(30mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用乙醚重结晶，得到K1。
K2合成的一般方法
在室温下，向K1(1.0mmol)的磷酰氯(1.0mL)的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.1mmol)。将反应混合物在115℃下搅拌10小时。将混合物倒入冰中并搅拌30分钟，用二氯甲烷(20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝8:1)纯化，得到K2。
K3合成的一般方法
向搅拌的K2(0.90mmol)的二甲基亚砜(3.0mL)溶液中加入2-巯基乙酸乙酯(1.08mmol)和三乙胺(1.80mmol)，将反应混合物在110℃下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(30ml×3)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到K3。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ8.09(s，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.39-3.47(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(electrospray)m/z256(M+H)+。
方案12
Figure GDA0001227440610000322
L1合成的一般方法
在室温下，向氰基碳亚氨基二硫代羧酸二甲酯(5.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)的搅拌溶液中加入硫化钠(5.5mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。向混合物中加入1-氯丙-2-酮(10.0mmol)和碳酸钾(10.0mmol)，将所得混合物在50℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物加入水(50.0mL)中，将所得固体过滤并干燥，得到L1。
L2合成的一般方法
在室温下向溴化铜(II)(3.44mmol)在乙腈(20.0mL)中的搅拌溶液中加入亚硝酸叔丁酯(4.30mmol)，然后将所得溶液加热至50℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温，向溶液中加入L1(2.87mmol)，并将所得混合物进一步搅拌2小时。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(50.0mL)稀释，用盐水(30mL×2)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到L2。
L3合成的一般方法
在室温下，向L2(2.42mmol)的二甲基亚砜(5.0mL)的搅拌溶液中加入2-巯基乙酸乙酯(2.66mmol)和三乙胺(4.84mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，有机溶液用盐水(30mL×2)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物溶于乙醇(10.0mL)中，并在0℃下将乙醇钠(21％的EtOH溶液，4.84mmol)加入到溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，有机溶液用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝5:1)纯化，得到L3。
L4合成的一般方法
将L3(1.76mmol)和吗啉(5.0mL)的混合物在搅拌下加热至140℃保持6小时。反应完成后，将混合物用EtOAc(30.0mL)稀释，用盐水(30mL×2)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝2:1)纯化，得到L4。
方案13
Figure GDA0001227440610000331
M1合成的一般方法
向2，4-二氯噻唑-5-甲醛(0.50g，2.75mmol)和乙烷-1，2-二醇(0.51g，8.24mmol)在甲苯(2.5mL)中的搅拌溶液中加入对甲苯磺酸一水合物0.042g，0.22mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝30:1)纯化，得到M1。
M2合成的一般方法
在-78℃向搅拌的M1(0.60g，2.65mmol)的四氢呋喃(13.0mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，2.1mL，5.30mmol)，将反应混合物搅拌2小时，同时保持温度低于-60℃。反应完成后，用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到M2。
M3合成的一般方法
向搅拌的M2(0.53g，2.74mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中加入6NHCl(1.2m)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到M3。
方案14
Figure GDA0001227440610000341
N1合成的一般方法
将1-氟-4-硝基苯(2.0mmol)，适当的胺(2.0mmol)和K2CO3(6.0mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在120℃下加热4小时。冷却后，将混合物倒入水中，然后过滤产生的固体，用水洗涤并干燥，得到N1。
方案15
Figure GDA0001227440610000342
O1合成的一般方法
在0℃下向搅拌的醇(2.55mmol)，适当的苯酚(2.13mmol)和三苯基膦(2.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷(7.0mL)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯。使混合物达到室温并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，然后将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝20:1)纯化，得到O1。
O2合成的一般方法
在室温下，向搅拌的O1(1.88mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过Sat.Na2CO3水溶液(4.0ml)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到O2。
方案16
Figure GDA0001227440610000351
P1合成的一般方法
向搅拌的叔丁醇钾(2.30g，20.30mmol)的叔丁醇(15mL)溶液中加入苯肼(1.0g，9.25mmol)和(E)-3-甲氧基丙烯腈(0.77g，9.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物加入到H2O(15mL)中并用二氯甲烷(45mL×3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝5:1)纯化，得到P1。
方案17
Figure GDA0001227440610000352
Q1合成的一般方法
在室温下向搅拌的吗啉-3-甲酸甲酯(0.050g，0.34mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入三乙胺(0.042g，0.41mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.075g，0.34mmol)温度。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到H2O(5mL)中并用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到Q1。
Q2合成的一般方法
在室温下向Q1(0.090g，0.37mmol)在甲醇(1.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.044g，1.10mmol)的水(0.5mL)溶液。将混合物在75℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用6NHCl水溶液酸化直到pH4.过滤白色沉淀，真空浓缩，得到Q2。
Q3合成的一般方法
向搅拌的Q2(0.079g，0.34mmol)的二氯甲烷(1.7mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(0.030g，0.37mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.078g，0.41mmol))和4-二甲基氨基吡啶(0.042g，0.34mmol)和三乙胺(0.10g，1.02mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到Q3。
Q4合成的一般方法
在室温下，向Q3(0.60g，2.3mmol)在二氯甲烷(3.0mL)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过饱和NaHCO3水溶液淬灭。Na2CO3水溶液(5mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到Q4。
方案18
Figure GDA0001227440610000361
R1合成的一般方法
向搅拌的2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(2-甲基苯并[d]恶唑-5-基)噻吩并[2，3-d]噻唑-5-甲酰胺(0.010g，0.019mmol)的甲醇(0.1mL)溶液中加入硼氢化钠(0.0010g，0.022mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物加入到H2O(5ml)中并真空浓缩。所得粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝1:1)纯化，得到R1。
方案19
Figure GDA0001227440610000362
S1合成的一般方法
向4-甲氧基苯甲醛(0.30g，2.21mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.49g，2.64mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.93g，4.41mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝2:1)纯化，得到S1。
方案20
Figure GDA0001227440610000363
T1合成的一般方法
在0℃下，向搅拌的4-硝基苯甲酰胺(0.50g，2.69mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中加入三乙胺(0.545g，4.04mmol)和炔丙胺(0.107g，3.23mmol)。使混合物达到室温并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝1:1)纯化，得到T1。
T2合成的一般方法
在室温下向搅拌的T1(0.142g，0.69mmol)的乙醇(2.8mL)溶液中加入氢氧化钾(0.078g，1.39mmol)的乙醇(1.9mL)溶液，然后将混合物加热至50℃并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物浓缩。将所得残余物用二氯甲烷(30mL)溶解，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝5:1)纯化，得到T2。
方案21
Figure GDA0001227440610000371
U1合成的一般方法
向搅拌的2-巯基乙酸乙酯(0.82g，6.80mol)的N，N-二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液中加入三乙胺(1.5mL，10.0mmol)和氰基碳亚氨基二硫代羧酸二甲酯(1.0g，6.80mol)在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，所得粗残余物通过快速柱色谱法纯化(正己烷:EtOAc＝20:1)，得到U1。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ6.56(brs，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
U2合成的一般方法
在室温下向亚硝酸异戊酯(3.1mL，0.023mmol)在乙腈(36.0mL)中的搅拌溶液中加入CuBr2(5.1g，0.023mol)，将所得溶液加热至50℃。一小时后，将溶液冷却至室温，缓慢加入U1(2.0g，9.0mol)。将反应混合物在室温下再搅拌过夜。反应完成后，将溶液用水(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到U2。
U3合成的一般方法
向搅拌的U2(0.89g，3.16mmol)的乙醇(12.0mL)溶液中加入2-巯基乙酸乙酯(0.57mg，4.75mmol)和NaOEt(1.8mL，4.75mmol)，将所得混合物在室温过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝20:1)纯化，得到U3。
U4合成的一般方法
在室温下向搅拌的U3(1.11g，3.40mol)的乙醇(13.7mL)溶液中加入NaOEt(2.5mL，6.90mol)，将混合物在50℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝20:1)纯化，得到U4。
U5合成的一般方法
在室温下向搅拌的U4(0.050mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL)溶液中加入碳酸钾(0.038mg，0.27mmol)和苄基溴(0.032mg，0.19mmol)混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝20:1)纯化所得粗残余物，得到U5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.48(m，2H)，7.32–7.40(m，3H)，5.44(s，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
U6合成的一般方法
将U5(0.26g，0.73mmol)和吗啉(1.5mL)的混合物在搅拌下加热至130℃3h。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到U6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45–7.47(m，2H)，7.30–7.39(m，3H)，5.37(s，2H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，3.69–3.71(m，4H)，3.48–3.53(m，4H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)。
方案22
Figure GDA0001227440610000381
V1合成的一般方法
向喹啉-6-羧酸甲酯(5.34mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过苯甲酸(13.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(5％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到V1。
V2合成的一般方法
在0℃下，向搅拌的6-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(0.98mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入氯化磷(V)(3mL)。将反应混合物在回流温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷(10mL)萃取两次。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝6:1)纯化，得到V2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.82.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00(s，3H)。
方案23
Figure GDA0001227440610000391
W1合成的一般方法
向搅拌的N-(4-甲氧基苯基)-2-(哌啶-1-基)噻吩并[3，2-d]噻唑-5-甲酰胺(0.24mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三溴化硼1.0M的二氯甲烷溶液，4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用冷水(5mL)淬灭并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(2％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到W1。
方案24
Figure GDA0001227440610000392
X1合成的一般方法
向搅拌的2-(哌啶-1-基)噻吩并[2，3-d]噻唑-5-羧酸(1.11mmol)的叔丁醇(8mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.34mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用盐水(5mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到X1。
X2合成的一般方法
向X1(0.58mmol)在1，4-二恶烷(4mL)中的搅拌溶液中加入35％氯化氢(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌。2小时后，将反应混合物真空浓缩，粗产物不经进一步纯化用于下一反应，得到X2。
方案25
Figure GDA0001227440610000401
合成Y1的一般方法
向搅拌的2-吗啉代-3a，6a-二氢噻吩并[2，3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(0.67mmol)的三氟乙酸/硫酸(2:1v/v，3.0mL)在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝6:1)纯化，得到Y1。
Y2合成的一般方法
根据用于合成A3的一般方法合成目标化合物Y2。
Y3合成的一般方法
根据合成A5-方法2的一般方法合成目标化合物Y3。
Y4合成的一般方法
在0℃下，向搅拌的Y3(0.94mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入甲醇钠(0.14mmol)和碘化铜(0.94mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到Y4。
Y5合成的一般方法
根据合成H3的一般方法合成目标化合物Y5。
方案26
Figure GDA0001227440610000402
合成Z1-a和Z1-b的一般方法
向搅拌的原料(8.81mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(8.81mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.88mmol)，然后将所得混合物在115℃下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到Z1-a或Z1-b。
合成Z2-a和Z2-b的一般方法
向Z1-a或Z1-b(5.98mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中加入硫脲(6.28mmol)，将混合物在回流温度下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到Z2-a或Z2-b。
Z2-a；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.62(brs，2H，NH2),4.03–4.10(m，2H),2.59–2.72(m，2H),2.39–2.44(m，2H),1.99–2.03(m，1H),1.69–1.79(m，1H),1.49–1.18(m，3H)。
Z2-b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(brs，2H，NH2)，4.42(s，2H)，3.67–3.71(m，2H)，2.61–2.65(m，2H)，1.46(s，9H)。
合成Z3-a和Z3-b的一般方法
向Z2-a或Z2-b(5.87mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入溴化铜(II)(7.04mmol)和硝酸叔丁酯(14.67mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到Z3-a或Z3-b。
Z3-a；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16-4.21(m，2H),δ2.72-3.01(m，5H),2.21–2.27(m，1H),1.95–2.01(m，1H),1.22–1.28(m，3H)。
Z3-b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17–4.21(m，2H),3.77–4.01(m，4H),3.39–3.42(m，4H),2.85–2.89(m，2H),2.59–2.79(m，3H),2.18–2.24(m，1H),1.90–1.98(m，1H),1.25–1.30(m，3H)。
合成Z4-a和Z4-b的一般方法
根据用于合成U6的一般方法合成目标化合物Z4-a和Z4-b。
Z4-a；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17–4.21(m，2H)，3.77–4.01(m，4H)，3.39–3.42(m，4H)，2.85–2.89(m，2H)，2.59–2.79(m，3H)，2.18–2.24(m，1H)，1.90–1.98(m，1H)，1.25–1.30(m，3H)。
Z4-b；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.44(s，2H)，3.78–3.80(m，4H)，3.67–3.70(m，2H),3.38–3.43(m，4H)，2.64–2.67(m，2H)，1.47(m，9H)。
Z5合成的一般方法
向Z4-b(0.020g，0.076mmol)在1，4-二恶烷(2.0mL)的搅拌溶液中加入浓HClHCl(10uL)，将反应混合物搅拌3小时。将溶液浓缩并在减压下干燥。将所得残余物溶于二氯甲烷(2.0mL)中，向溶液中加入三乙胺(32uL，0.23mmol)和氨基甲酸酯(0.026g，0.084mmol)。然后，将所得溶液在室温下搅拌1小时。反应完成后，将溶液用二氯甲烷(5mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到Z5。
方案27
Figure GDA0001227440610000421
AA1合成的一般方法
向搅拌的5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(8.33mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入溴丙酮酸乙酯(9.16mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到AA1。
AA1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H),4.38–4.43(m，2H),1.38–1.44(m，3H)。
方案28
Figure GDA0001227440610000422
AB1合成的一般方法
在冰浴下向搅拌的2，4，5-三溴咪唑(1.0g，3.28mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中加入NaH(60％在石蜡中的分散体，0.20g，4.92mmol)。10分钟后，缓慢加入氯甲基甲基醚(0.30mL，3.94mmol)。使反应混合物达到室温，并进一步搅拌1.5小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到AB1。
AB2合成的一般方法
根据用于合成U6的一般方法合成目标化合物AB2。1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ5.23(s，2H)，3.74–3.76(m，4H)，3.38(s，3H)，3.08–3.11(m，4H)。
AB3合成的一般方法
在-78℃下向搅拌的AB2(0.21g，0.59mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的正己烷溶液，0.26mL，0.65mmol)。30分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(46uL，0.59mmol)，将所得混合物搅拌4小时，同时保持温度低于-60℃。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用EtOAc(5mL×2)萃取。将有机溶液用盐水(5mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝3:1)纯化，得到AB3。
AB4合成的一般方法
向搅拌的AB3(0.056g，0.18mmol)在乙醇(3.0mL)中的溶液中加入乙醇钠(20％在EtOH中，0.19mL，0.055mmol)和乙硫基乙醇酸酯(0.027g，0.22mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(2mL)淬灭，并将所得混合物减压浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝3:1)纯化，得到AB4。
方案29
Figure GDA0001227440610000431
AC1合成的一般方法
向搅拌的3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(0.50g，2.11mmol)在EtOH(7.0mL)中的溶液中加入水合肼(0.12mL，2.53mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物蒸发，加入H2O(10mL)。通过过滤收集残留的苍白固体，用水洗涤并真空干燥，得到AC1(165mg，产率＝38％)。
AC2合成的一般方法
向搅拌的AC1(165mg，0.80mmol)在无水DMF(5.0mL)中的溶液中加入二溴乙烷(0.076mL，0.88mmol)和K2CO3(445mg，3.22mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(10mL)。通过过滤收集残留的苍白固体，真空干燥，得到AC2(163mg，产率＝88％)。
方案30
Figure GDA0001227440610000441
AD1合成的一般方法
向2-溴-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.070g，0.22mmol)在2-(二甲基氨基)乙醇(1.0mL)中的搅拌溶液中加入加入吗啉(0.095mL，1.10mmol)，CuI(0.0042g，0.022mmol)，Cu(0.0014g，0.022mmol)和K3PO4(0.12g，0.55mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3天。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用盐水(5mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到AD1(33.4mg，产率＝47％)。
方案31
Figure GDA0001227440610000442
AE1合成的一般方法
在0℃下，向2NHCl的二乙醚:MeOH＝1:1(8.0mL)的搅拌溶液中加入2-氯乙腈(0.17ml，2.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(3.0mL)中，并在0℃下加入2-氨基-4-硝基苯酚(20mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将反应温度升至45℃。4小时后，蒸发混合物，向所得残余物中加入甲醇。滤出不溶性固体，浓缩滤液，通过快速柱色谱纯化，得到AE1。
AE2合成的一般方法
向AE1(29mg，0.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(0.18ml，2.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAC(5mL)稀释，用盐水(5mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到AE2(19mg，产率＝53％)。
方案32
Figure GDA0001227440610000443
AF1合成的一般方法
向4-羟基-3-硝基苯甲醛(0.50mg，2.99mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(1.15mg，3.29mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物用EtOAC(20mL)稀释，用盐水(15mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到AF1(488mg，产率＝69％)。
AF2合成的一般方法
根据用于合成E3&E7的一般方法合成目标化合物AF2。
AF3合成的一般方法
根据用于合成E2和E5的一般方法合成目标化合物AF3。
AF4合成的一般方法
向AF3(0.15g，0.64mmol)在THF(2.0mL)和MeOH(0.2mL)和H2O(1.0ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(77mg，3.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，蒸发混合物，加入1NHCl(10mL)直至pH达到5。通过过滤收集残余的苍白色固体，用水洗涤并真空干燥，得到AF4(67mg，产率＝51％)。
AF5合成的一般方法
根据合成X1的一般方法合成目标化合物AF5。
方案33
Figure GDA0001227440610000451
AG1合成的一般方法
在冰浴下向腈起始材料(60mg，0.38mmol)和氯化镍(II)六水合物(135mg，0.57mmol)的EtOH(4.8ml)溶液中分批加入硼氢化钠(43mg，1.14mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并进一步搅拌1.5小时。反应完成后，将混合物用水淬灭，用二氯甲烷稀释，用MgSO4干燥并浓缩，得到所需胺AG1和二聚体(2:1比例，42％)的混合物。所得粗残余物不经进一步纯化用于下一反应。
方案34
Figure GDA0001227440610000452
合成AH1的一般方法
向搅拌的2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)噻吩并[2，3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(0.50g，1.7mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠0.084g，2.1mmol)。15分钟后，加入2-碘丙烷(0.89g，5.2mmol)，然后将所得混合物在室温下进一步搅拌3小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝3:1)纯化，得到AH1。
方案35
Figure GDA0001227440610000461
AI1合成的一般方法
向搅拌的2，4-二氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻唑(0.91g，4.0mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氢化钠(0.20g，冰浴。搅拌5分钟后，缓慢加入环己醇(0.34g，3.4mmol)，然后将反应混合物在室温下再搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水(10ml)淬灭并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗残余物通过快速柱色谱法(正己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到Al1。
方案36
Figure GDA0001227440610000462
AJ2合成的一般方法
在室温下，向搅拌的N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸(0.085mg，0.55mmol)的乙腈(1.2mL)溶液中加入碳酸钾(0.22g，1.56mmol)。搅拌10分钟后，加入AJ1(0.146g，0.31mmol)，然后将混合物在50℃下再搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。所得粗残余物通过快速柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝50:1比例)纯化，得到AJ2。
表1化合物1-360的结构和相应的特征
Figure GDA0001227440610000463
Figure GDA0001227440610000471
Figure GDA0001227440610000481
Figure GDA0001227440610000491
Figure GDA0001227440610000501
Figure GDA0001227440610000511
Figure GDA0001227440610000521
Figure GDA0001227440610000531
Figure GDA0001227440610000541
Figure GDA0001227440610000551
Figure GDA0001227440610000561
Figure GDA0001227440610000571
Figure GDA0001227440610000581
Figure GDA0001227440610000591
Figure GDA0001227440610000601
Figure GDA0001227440610000611
Figure GDA0001227440610000621
Figure GDA0001227440610000631
Figure GDA0001227440610000641
Figure GDA0001227440610000651
Figure GDA0001227440610000661
Figure GDA0001227440610000671
Figure GDA0001227440610000681
Figure GDA0001227440610000691
Figure GDA0001227440610000701
Figure GDA0001227440610000711
Figure GDA0001227440610000721
Figure GDA0001227440610000731
Figure GDA0001227440610000741
Figure GDA0001227440610000751
Figure GDA0001227440610000761
Figure GDA0001227440610000771
Figure GDA0001227440610000781
Figure GDA0001227440610000791
Figure GDA0001227440610000801
Figure GDA0001227440610000811
Figure GDA0001227440610000821
Figure GDA0001227440610000831
表2化合物(通用支架I-IV)各自的抑制活性，体外生长荧光测定(QUM)和细胞内生长测定(QIM)
Figure GDA0001227440610000832
活性范围:+++代表<1uM,++代表在1-20uM之间,+代表>20uM
表2续
Figure GDA0001227440610000841
活性范围:+++代表<1uM,++代表在1-20uM之间,+代表>20uM
表2续
Figure GDA0001227440610000842
Figure GDA0001227440610000851
活性范围:+++代表<1uM,++代表在1-20uM之间,+代表>20uM
表2续
Figure GDA0001227440610000852
Figure GDA0001227440610000861
活性范围:+++代表<1uM,++代表在1-20uM之间,+代表>20uM
表2续
Figure GDA0001227440610000862
Figure GDA0001227440610000871
活性范围:+++代表<1uM,++代表在1-20uM之间,+代表>20uM
表2续
Figure GDA0001227440610000872
Figure GDA0001227440610000881
活性范围:+++代表<1uM,++代表在1-20uM之间,+代表>20uM
表2续
Figure GDA0001227440610000882
Figure GDA0001227440610000891
活性范围:+++代表<1uM,++代表在1-20uM之间,+代表>20uM
表3化合物83，127，144，和202对几种多重耐药(MDR)菌株的抗菌活性
#of cpd MDR-33 MDR-137 MDR-146
83 +++ +++ +++
127 +++ +++ +++
144 +++ +++ +++
202 +++ +++ +++
MDR-33,137and 146：多药耐药性肺结核的临床分离菌株
活性范围：
+++代表<2倍的野生型菌株(H37Rv)的MIC50，
++代表介于2至5倍之间的野生型菌株(H37Rv)的MIC50，
+代表>5倍的野生型菌株(H37Rv)的MIC50。

Claims (11)

1.一种化合物具有分子式35-51,53-66,68-69,71-169,171-175,177-186,188,190,192-200,203-209,211-224,226-239,241-248,254,258-261,263-264,266-268,270,276-278,280,282-286,288-357,359-360，具体分子结构为：
Figure FDA0002605411840000011
Figure FDA0002605411840000021
Figure FDA0002605411840000031
Figure FDA0002605411840000041
Figure FDA0002605411840000051
Figure FDA0002605411840000061
Figure FDA0002605411840000071
Figure FDA0002605411840000081
Figure FDA0002605411840000091
Figure FDA0002605411840000101
Figure FDA0002605411840000111
Figure FDA0002605411840000121
2.一种化合物具有分子式6,7,10,15,22-24,26,28,30,34，具体分子结构为：
Figure FDA0002605411840000122
Figure FDA0002605411840000131
3.权利要求1-2中任意一项所述的化合物，化合物浓度在1-20μM时，在宿主细胞内对抑制细菌生长具有抑制活性。
4.权利要求1-2中任意一项所述的化合物，其在小于1μM浓度下，对巨噬细胞内的结核分枝杆菌的生长具有抑制活性。
5.权利要求1-2中任意一项所述的化合物在制备治疗细菌感染药物方面的应用。
6.根据权利要求5所述的化合物在制备治疗细菌感染药物方面的应用，所述的细菌感染是肺结核。
7.一种组合物，包含权利要求1-2中任意一项所述的一种化合物和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的组合物，所述的组合物为药物组合物。
9.权利要求1-2中所述的任意一种化合物或权利要求8的药物组合物在制备治疗细菌感染药物方面的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述的细菌感染是肺结核。
11.根据权利要求9所述的应用，其中药物用量是指在0.01mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。
CN201580044269.2A 2014-06-20 2015-06-22 一种抗感染化合物 Active CN107027307B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462015056P 2014-06-20 2014-06-20
US62/015,056 2014-06-20
PCT/EP2015/063982 WO2015193506A1 (en) 2014-06-20 2015-06-22 Anti-infective compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107027307A CN107027307A (zh) 2017-08-08
CN107027307B true CN107027307B (zh) 2020-12-22

Family

ID=54934897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580044269.2A Active CN107027307B (zh) 2014-06-20 2015-06-22 一种抗感染化合物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11279714B2 (zh)
EP (1) EP3157904B1 (zh)
JP (1) JP2017518339A (zh)
KR (1) KR102582563B1 (zh)
CN (1) CN107027307B (zh)
PH (1) PH12016502436A1 (zh)
RU (1) RU2753403C2 (zh)
WO (1) WO2015193506A1 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
KR102507967B1 (ko) 2016-09-09 2023-03-09 인사이트 코포레이션 Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
KR102537983B1 (ko) 2017-04-24 2023-05-31 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 축합된 비시클릭 헤테로시클릭-화합물 유도체
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
JP2021008407A (ja) * 2017-10-02 2021-01-28 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
SG11202007917VA (en) 2018-02-20 2020-09-29 Incyte Corp N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
PE20211592A1 (es) 2018-11-29 2021-08-18 Pfizer Pirazoles como moduladores de la hemoglobina
CN110156710B (zh) * 2019-04-30 2022-10-28 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种多取代噁唑类化合物的制备方法
JP2022543155A (ja) 2019-08-06 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｈｐｋ１阻害剤の固体形態
CN110343076A (zh) * 2019-08-23 2019-10-18 苏州络森生物科技有限公司 一种4-溴-5-噻唑羧酸乙酯的合成方法
JP2022549881A (ja) * 2019-09-26 2022-11-29 ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド マイコバクテリア感染症の処置のためのチアゾールカルボキサミド化合物およびその使用
WO2021100942A1 (ko) * 2019-11-22 2021-05-27 재단법인 한국파스퇴르연구소 항결핵 화합물인 티에노싸이아졸카박사아마이드 유도체
TW202204350A (zh) 2020-05-06 2022-02-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
TW202317546A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商普萊克斯姆公司 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物
US11970494B2 (en) 2021-11-09 2024-04-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
WO2024026061A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Biogen Ma Inc. Compounds for treating huntington's disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034546A3 (en) * 2007-09-13 2010-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-decahydroisoquinoline derivatives
CN104718213A (zh) * 2012-07-18 2015-06-17 圣母大学 5,5-杂芳族抗感染化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US3551443A (en) * 1968-10-30 1970-12-29 Ciba Ltd 2-phenylbenzoxazole derivatives
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
AR040335A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
PT1678185E (pt) * 2003-10-31 2009-01-13 Otsuka Pharma Co Ltd Compostos 2,3-di-hidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole para o tratamento da tuberculose
WO2008156676A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for detecting and modulating o-glycosylation
CA2803890A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034546A3 (en) * 2007-09-13 2010-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-decahydroisoquinoline derivatives
CN104718213A (zh) * 2012-07-18 2015-06-17 圣母大学 5,5-杂芳族抗感染化合物

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3D-QSAR study of ring-substituted quinoline class of anti-tuberculosis agents;Amit Nayyar et al.,;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20051007;第14卷;第849页Table 1 *
A Trisubstituted Benzimidazole Cell Division Inhibitor with Efficacy against Mycobacterium tuberculosis;Susan E. Knudson et al.,;《PLOS ONE》;20140415;第9卷(第4期);第e93953 页Figure 1 *
Antimycobacterial Activity of Some Quinolyl Aryl Sulfides, Sulfones, and Ethers;In Vitr, A. S. AKERKAR et al.,;《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》;19720501;第1卷(第5期);第394页table1和2 *
bromine-induced cyclization of 1-acyl-3-(3-thienyl)-2-thioureas to 2-acylaminothieno[3,2-d]thiazoles;leif crehn;《Journal of heterocyclic chemistry》;19780101;第15卷(第1期);第83页左栏倒数第1段 *
Condensed Isothiazoles. Part 5.Thieno[2,3-d]isothiazoles and Thieno[3,2-d]isothiazoles;Kenneth Clarke et al.,;《J.C.S. Perkin I》;19800101;第1029页右栏 *
High-throughput screening for inhibitors of Mycobacterium tuberculosis H37Rv;Subramaniam Ananthan et al.,;《Tuberculosis》;20090901;第89卷;第343页Table 8 *
Novel Biphenyl Imidazo[2,1-b][1,3,4]-Thiadiazole -a versatile scaffold;Rakesh Yadav et al.,;《DHR-IJPS》;20120101;第2卷(第1期);第33页右栏第1段 *
Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids;Joseph P. Michael;《Nat. Prod. Rep.》;20000101;第17卷;第610页Scheme 5 *
Ring-substituted quinolines as potential anti-tuberculosis agents;Suryanarayana Vangapandu et al.,;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20040410;第12卷;第2504页表1和2 *
Synthesis and anticancer evaluation of some new hydrazone derivatives of 2,6-dimethylimidazo[2,1-b]-[1,3,4]thiadiazole-5-carbohydrazide;Nalan Terzioglu et al.,;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20030701;第38卷;第782页Fig. 2. *
Synthesis and in vitro antitubercular activity of a series of quinoline derivatives;Marcus V. N. de Souza et al.,;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20090115;第17卷;第1475页Figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102582563B1 (ko) 2023-09-25
US20170121349A1 (en) 2017-05-04
EP3157904A1 (en) 2017-04-26
EP3157904B1 (en) 2020-11-18
US20220153756A1 (en) 2022-05-19
US11279714B2 (en) 2022-03-22
CN107027307A (zh) 2017-08-08
RU2753403C2 (ru) 2021-08-16
PH12016502436A1 (en) 2017-03-06
WO2015193506A1 (en) 2015-12-23
JP2017518339A (ja) 2017-07-06
RU2016150134A3 (zh) 2018-10-05
RU2016150134A (ru) 2018-07-23
KR20170030535A (ko) 2017-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107027307B (zh) 一种抗感染化合物
RU2734760C2 (ru) Противоинфекционные соединения
AU2008273017C1 (en) Heterocyclic compounds useful as Raf kinase inhibitors
KR101732212B1 (ko) 항감염성 화합물
KR101750965B1 (ko) 칼슘 방출-활성화 칼슘 통로의 조정제로서의 피라졸 유도체
CA2718383C (en) Heteroaryl-substituted dicyanopyridines and use thereof for treatment of cardiovascular diseases
AU2010252007B2 (en) (Dihydro) imidazoiso [5, 1-a] quinolines as FSH receptor agonists for the treatment of fertility disorders
CA3009669C (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
ES2379308T3 (es) Pirrolo[2,3-B]- y pirazolo[3,4-B]piridinas sustituidas como ligandos del receptor de adenosina
KR20180086221A (ko) Ror-감마의 조절물질
JP2009529556A (ja) ＮＦ−κＢ阻害薬（プロテアソーム阻害薬）としてのチアゾール
CZ371998A3 (cs) Benzofuranové karboxamidy a jejich terapeutické použití
BRPI0707945A2 (pt) derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
TW201925194A (zh) 吲哚化合物及其用途
DK2742045T3 (en) ANTIBACTERIAL CYCLOPENTA [C] PYRROL-SUBSTITUTED 3,4-DIHYDRO-1H- [1,8] NAPHTHYRIDINONES
JP5855668B2 (ja) 結核に対して有用な３−アミノ−ピラゾール誘導体
WO2002102807A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;isoxazolopyridone et leur utilisation
JP2009502816A (ja) 新規ヘテロ環状ＮＦ−κＢ阻害剤
CA2919783A1 (en) Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
KR20180049056A (ko) 삼환식 축합피리딘-2－온 유도체 및 이들의 brd4 저해제로서의 용도
JP2023513373A (ja) Ｐ２ｘ３修飾薬
CA2960101C (en) Substituted carboline derivative and compositions thereof useful as camkii inhibitors
CA3021185A1 (en) Fused heterocyclic compound
EP2914589A1 (en) Compounds for use in the treatment of parasitic diseases
JP2009529555A (ja) 新規複素環式ＮＦ−κＢ阻害薬

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant