TW201925194A - 吲哚化合物及其用途 - Google Patents

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葛拉罕 強森
大衛 道格拉斯 曼寧
馬克 艾倫 沃夫
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美商雅里俊公司
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Abstract

本發明係關於吲哚化合物及其醫藥組合物，以及其在刺激有需要之患者之免疫系統及治療癌症中之用途。

Description

吲哚化合物及其用途
本發明係關於吲哚化合物及其在治療需要其之患者，諸如患有癌症或需要免疫刺激之患者中的用途。
芳烴(Ah)受體(AhR)係配體誘導型轉錄因子及鹼性螺旋-環-螺旋/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS)超家族之成員。在與其配體結合後，AhR介導一系列生物過程，包括細胞分裂、細胞凋亡、細胞分化、脂肪分化、下視丘作用、血管生成、免疫系統調節、致畸性、致瘤性、腫瘤進展、氯痤瘡、消瘦、激素系統(例如雌激素及雄激素)作用及P450家族基因表現(Poland等人, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22:517-554(1982)；Poellinger等人, Food Addit Contam. 17(4):261-6 (2000)；Bock等人, Biochem. Pharmacol. 69(10):1403-1408 (2005)；Stevens等人, Immunology 127(3):299-311 (2009)；Puga等人, Biochem Pharmacol. 69(2):199-207 (2005)；Safe等人, Int J Oncol. 20(6):1123-8 (2002)；Dietrich等人, Carcinogenesis 31(8):1319-1328 (2010)；美國專利第7,419,992號)。配體化受體經由自細胞質易位至細胞核中、與另一個名為Ah受體核易位體雜二聚化及雜二聚體與AhR調控基因之Ah反應元件結合參與生物過程，從而導致彼等基因之轉錄增強或抑制。
AhR能夠以不同的親和力結合外源化學物質之數種基團或人工配體，包括多環芳族烴，例如3-甲基膽蒽(3-MC)，及鹵化芳族烴，例如2,3,7,8-四氯二苯并對二氧雜環己烯(TCDD)。使用彼等AhR人工配體之研究有助於提高對AhR系統之理解。AhR之內源或生理配體已鑑定為2-(1'H -吲哚-3'-羰基)-噻唑-4-甲酸甲酯(ITE)，其具有以下結構：

結構式1。
參見例如Song等人, PNAS USA 99(23):14694-9 (2002)；及美國專利6,916,834。
本發明提供用於調節人類芳烴受體(AhR)活性之新穎吲哚化合物、包含此等化合物中之一或多者的醫藥組合物、此等化合物及組合物在治療可受益於AhR活性調節之患者之疾病及病況中的用途。
本文提供具有式2結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體、或醫藥學上可接受之鹽：

結構式2，
其中：
X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，R2 及R3 較佳可各自獨立地為-OR或-NRa Rb ，其中R、Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文亦提供具有式2a結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式2a，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，R2 及R3 較佳可各自獨立地為-OR或-NRa Rb ，其中R、Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文亦提供具有式3結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3，
其中：
X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文進一步提供具有式3a結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3a，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文進一步提供具有式3b結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3b，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、
、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文亦提供具有式3c結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3c，
其中：
X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、
、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文亦提供具有式4結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式4，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Y為鍵、O (氧)、S (硫)或
；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；
R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文進一步提供具有式5結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式5，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Y為鍵、O (氧)、S (硫)或
；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
本文亦提供具有式6結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式6
其中：
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R14 (n = 0至2，R14 直接連接至S)，其中R14 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；
B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地為C或N；
R9 及R10 ，其數目一起完成B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 中之每一者的價數，各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及，
其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
其中R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R13 (n = 0至2，R13 直接連接至S)，其中R13 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在一些實施例中，本發明提供具有式7結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式7，
其中：
Y為鍵、O (氧)、S (硫)或
；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；
B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地為C或N；
R9 及R10 ，其數目一起完成B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 中之每一者的價數，各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及，
其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
其中R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R13 (n = 0至2，R13 直接連接至S)，其中R13 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在式2、2a、3、3a、3b、3c、4及5中之每一者中，在一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者為氫。在其他實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者可為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。在其他實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少兩者獨立地可為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。F、Cl或Br可處於吲哚環碳5、6或7。
在式3、3a、3b、3c及5中之每一者中，在某些實施例中，R9 可為氫。R2 可為醯基、氰基、經羥基取代之C1-C6烷基、經胺基取代之C1-C6烷基、芳基或雜芳基。芳基或雜芳基可經取代或未經取代。經取代之芳基或雜芳基可經鹵基、胺基、羥基或C1-C6烷基取代。胺基可未經取代。
在式2、2a及4中之每一者中，在某些實施例中，R2 可為羥基或胺基且R3 可為烷基、芳基、硝基或氰基。R9 可為氫。胺基可經取代或未經取代。
在一些實施例中，本發明提供具有式8結構之化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式8
其中R2 係選自由以下組成之群：經取代之烷基、雜芳基或
，其中R2a 為H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；及
R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群。
在一些實施例中，R2 為經取代之烷基，例如經一或多個羥基、胺基、硝基或氰基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R2 為雜芳基，例如噁二唑基或噻二唑基，其視情況經一或多個羥基、胺基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷基胺基取代。在一些實施例中，R2 為-C(O)-R2a ，且R2a 為C1-C6烷基。
在結構式8之化合物的一個實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。在另一個實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少兩者為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 、R7 中之其他為氫。
在一個實施例中，R5 為F且R4 、R6 及R7 為氫。在另一個實施例中，R6 為F且R4 、R5 及R7 為氫。在另一個實施例中，R7 為F且R4 、R5 及R6 為氫。
在一個實施例中，R5 為Cl且R4 、R6 及R7 為氫。在另一個實施例中，R6 為Cl且R4 、R5 及R7 為氫。在另一個實施例中，R7 為Cl且R4 、R5 及R6 為氫。
在一個實施例中，R5 及R6 為F且R4 及R7 為氫。在另一個實施例中，R5 及R7 為F且R4 及R6 為氫。在另一個實施例中，R6 及R7 為F且R4 及R5 為氫。
在一個實施例中，R5 及R6 為Cl且R4 及R7 為氫。在另一個實施例中，R5 及R7 為Cl且R4 及R6 為氫。在另一個實施例中，R6 及R7 為Cl且R4 及R5 為氫。
在一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者為氫。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其選自表1中之化合物(例如，ARI-017、ARI-018、ARI-019、ARI-020、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-087、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-140、ARI-143、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-149或ARI-150)，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供選自ARI-087、ARI-040、ARI-149、ARI-150及ARI-143之化合物。在一些實施例中，本發明提供選自ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148之化合物。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明提供一種刺激有需要之患者之免疫系統的方法，其包含向該患者投與本文所述之治療有效量之化合物。在一些實施例中，在投與步驟後，患者之細胞計數增加，該等細胞選自由白血球、巨噬細胞、嗜中性球、淋巴細胞(例如B淋巴細胞及/或T淋巴細胞)、自然殺手(NK)細胞、樹突狀細胞及血小板組成之群，或指示免疫系統受刺激之細胞介素的水準增加。在一些實施例中，化合物降低患者之IL-21水準。在一些實施例中，患者患有癌症。
本發明亦提供一種治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所述之化合物。在一些實施例中，癌症為惡性血液病(例如，淋巴瘤、白血病或骨髓瘤)或實體腫瘤。在一些實施例中，癌症可選自由以下組成之群：彌漫性大B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤、前淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's Macroglobulinemia，WM)、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、多發性骨髓瘤、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、乳癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、皮膚癌(例如黑素瘤)、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、軟組織癌、神經膠質瘤及頭頸癌。在一些實施例中，該方法進一步包含向該患者投與另一種癌症治療劑，例如免疫檢查點抑制劑(例如PD-1、PD-L1及/或PD-L2抑制劑)。在一些實施例中，該方法進一步包含在患者處於緩解期時投與一或多種維持劑量之化合物。
本文亦提供本文所述之化合物或醫藥組合物，其用於在本文所述之治療方法中刺激有需要之患者的免疫系統或治療癌症。
本發明進一步提供本文所述之化合物的用途，其用於製造用於在本文所述之治療方法中刺激有需要之患者之免疫系統或治療癌症的藥物。
本發明亦提供包含本文所述之化合物的製品，包括套組。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2017年11月20日申請之美國臨時申請案第62/588,751號及2018年8月10日申請之美國臨時申請案第62/717,387號的優先權，其均以全文引用之方式併入本文中。
除非另有明確定義，否則本文所用之所有技術及科學術語與一般熟習本發明所屬技術者常用之術語相同。
下文所述之部分可經取代或未經取代。「經取代」係指分子或R-基團之氫原子經一或多個另外的R-基團置換，該等R-基團諸如鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、三氟甲基、醯氧基、羥基、羥基烷基、巰基、羧基、氰基、醯基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、胺基、胺基烷基、烷基胺基、二烷基胺基、N-嗎啉基、N-哌啶基、吡咯啶-1-基、哌嗪-1-基、硝基、膦、亞膦酸酯基、膦酸酯基、硫酸根絡、=O、=S或其他R-基團。除非另外指明，否則視情況經取代之基團可在基團之各可取代位置具有取代基。本文考慮之取代基的組合較佳為導致形成穩定(例如，在不存在水分或其他化學反應條件之情況下在40℃或更低之溫度下保持一週或更長時間時基本上不改變)或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。
「羥基」、「硫醇」、「氰基」、「硝基」及「甲醯基」分別係指-OH、-SH、-CN、-NO2 及-CHO。
「醯氧基」係指RC(=O)O-基團，其中R為如本文所述之烷基、環烷基、芳基、雜烷基、雜芳基或雜環烷基。在一些實施例中，其為C1 -C4 醯氧基，其係指醯氧基之烷基、環烷基、芳基、雜烷基、雜芳基或雜環烷基部分之鏈或環原子加上醯基之羰基碳，亦即其他環或鏈原子加上羰基的總數。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子對鏈或環原子之總數有貢獻。
「烷基」係指以直鏈、分支鏈或環狀方式連接之1-18、1-16、1-12、1-10、較佳1-8、更佳1-6個未經取代或經取代之氫飽和碳的基團，包括直鏈、分支鏈及環狀連接之組合。非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及戊基。
「環烷基」係指含有碳及氫之單環或多環非芳族基團，且可飽和或部分不飽和的。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(例如，C3 -C10 環烷基)。不論何時出現在本文中時，諸如「3至10」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如，「3至10個碳原子」意謂環烷基可由3個碳環原子、4個碳環原子、5個碳環原子等直至並包括10個碳環原子組成。在一些實施例中，其為C3 -C8 環烷基。在一些實施例中，其為C3 -C5 環烷基。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基及降基。術語「環烷基」亦指螺旋環系統，其中環烷基環共有一個碳原子。
「雜環烷基」係指包含二至十二個環碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的3員至18員非芳族環(例如，C3 -C18 雜環烷基)基團。不論何時出現在本文中時，諸如「3至18」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如，「3至18個環原子」意謂雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等直至並包括18個環原子組成。在一些實施例中，其為C5 -C10 雜環烷基。在一些實施例中，其為C4 -C10 雜環烷基。在一些實施例中，其為C3 -C10 雜環烷基。雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋接環系統。雜環烷基中之雜原子可視情況經氧化。若存在，一或多個氮原子可視情況經四級銨化。雜環烷基可為部分或完全飽和的。雜環烷基可經由任何環原子連接至分子之其餘部分。此類雜環烷基之實例包括但不限於6,7-二氫-5H-環戊并[ƅ]吡啶、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。在一些實施例中，雜環烷基為氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉及苯并噁嗪基，較佳為二氫噁唑基及四氫呋喃基。
「鹵基」係指鹵素原子氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)中之任一者。此類鹵基之特定實例為氟。
「鹵烷基」係指經一或多個鹵基取代之烷基。
「烯基」係指含有2-18、2-16、2-12、2-10、例如2-8 (例如2-6)個碳之未經取代或經取代之烴基團，其為直鏈的、分支鏈的、環狀的或其組合，具有至少一個碳碳雙鍵。
「鹵烯基」係指經一或多個鹵基取代之烯基。
「炔基」係指含有2-18、2-16、2-12、2-10、例如2-8 (例如2-6)個碳之未經取代或經取代之烴基團，其為直鏈的、分支鏈的、環狀的或其組合，具有至少一個碳碳參鍵。
「鹵炔基」係指經一或多個鹵基取代之炔基。
「胺基保護基」係指意欲保護胺基在合成過程中不發生不希望的反應且隨後可移除以顯示胺之基團。常用胺基保護基揭示於Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (第3版, 1999)中。胺基保護基包括醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基及其類似基團；磺醯基，諸如苯磺醯基、對甲苯磺醯基及其類似基團；烷氧基-或芳氧基-羰基(其與受保護之胺形成胺基甲酸酯)，諸如苯甲氧基羰基(Cbz)、對氯苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、對溴苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、環戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環己氧基羰基、苯硫基羰基及其類似基團；芳烷基，諸如苯甲基、三苯甲基、苯甲氧基甲基及其類似基團；及矽烷基，諸如三甲基矽烷基及其類似基團。胺保護基亦包括環狀胺基保護基，諸如酞醯基及二硫丁二醯亞胺基，其將胺基氮併入雜環中。通常，胺基保護基包括甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、苯磺醯基、Alloc、Teoc、苯甲基、Fmoc、Boc及Cbz。
「胺基」係指未經取代之胺基及經取代之胺基，例如一級胺、二級胺、三級胺及四級胺。具體而言，「胺基」係指-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 均直接連接至N，可獨立地選自氫、氘、鹵基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基、氮保護基、-(CO)-烷基、-(CO)-O-烷基或-S(O)n Rc (n = 0至2，Rc 直接連接至S)，其中Rc 獨立地選自氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基或鹵基硫代羰硫基。
「芳基」係指C6 -C14 芳族烴。舉例而言，芳基可為苯基、萘基或茀基。
「雜芳基」係指具有一或多個諸如N、O或S之雜原子的C6 -C14 芳族烴。雜芳基可經取代或未經取代。雜芳基之實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ƅ][1,4]二氧呯基、苯并[ƅ][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]㖕啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、5,8-亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、㖠啶基、1,6-㖠啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及苯硫基(亦即噻吩基)。在一些實施例中，雜芳基可為二噻嗪基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、噁二唑基(例如(1,3,4)-噁二唑基或(1,2,4)-噁二唑基)、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)、吡唑基(pyrazyl)、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1,2,3)-三唑基、(1,2,4)-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、5-胺基-1,2,4-噁二唑基、5-胺基-1,3,4-噁二唑基、5-胺基-1,3,4-噁二唑基、3-甲基-1,2,4-噁二唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑基、5-(甲胺基)-1,2,4-噁二唑基、5-(胺基甲基)-1,2,4-噁二唑基、5-(胺基甲基)-1,3,4-噁二唑基、5-胺基-4-氰基噁唑基、5,6-二氯-1H-吲哚基、5,6-二氟-1H-吲哚基、5-氯-1H-吲哚基、5,6-二溴-1H-吲哚基、5-氟-1H-吲哚基、5-甲氧基-1H-吲哚基、7-氟-1H-吲哚基、6-氰基-1H-吲哚基、5-氰基-1H-吲哚基、4-氟-1H-吲哚基、5,6-二氟-1H-吲哚基、6-氟-1H-吲哚基或5,7-二氟-1H-吲哚基。
雜芳基上之取代基可為烷基(例如C1-C6烷基)、胺基、氰基、鹵基(例如氟、溴及氯)、烷基胺基(例如C1-C6烷基胺基)、亞甲基胺基、硝基或羥基。雜芳基可具有兩個、三個或四個取代基。
「碳環」係指C6 -C14 環烴。舉例而言，芳基可為苯基、萘基或茀基。
「雜環」係指具有一或多個諸如N、O或S之雜原子的C6 -C14 環烴。
「烷氧基」係指與氧原子連接之烷基(-O-烷基)。
「鹵烷氧基」係指與氧原子連接之鹵烷基(-O-鹵烷基)。
「硫代烷氧基」係指與硫原子連接之烷基(-S-烷基)。
「鹵基硫代烷氧基」係指與硫原子連接之鹵烷基(-S-鹵烷基)。
「羰基」係指-(CO)-，其中(CO)表示氧藉由雙鍵與碳連接。
「烷醯基」或「醯基」係指與羰基連接之烷基[-(CO)-烷基]。
「鹵烷醯基」或「鹵醯基」係指與羰基連接之鹵烷基[-(CO)-鹵烷基]。
「硫羰基」係指-(CS)-，其中(CS)表示硫藉由雙鍵與碳連接。
「硫代烷醯基(或硫醯基)」係指與硫羰基連接之烷基[-(CS)-烷基]。
「鹵基硫代烷醯基」或「鹵基硫醯基」係指與硫羰基連接之鹵烷基[-(CS)-鹵烷基]。
「羰氧基」係指與氧原子連接之烷醯基(或醯基)[-O-(CO)-烷基]。
「鹵羰氧基」係指與氧原子連接之鹵烷醯基(或鹵醯基)[-O-(CO)-鹵烷基]。
「羰硫基」係指與硫原子連接之烷醯基(或醯基)[-S-(CO)-烷基]。
「鹵羰硫基」係指與硫原子連接之鹵烷醯基(或鹵醯基)[-S-(CO)-鹵烷基]。
「硫代羰氧基」係指與氧原子連接之硫代烷醯基(或硫醯基)[-O-(CS)-烷基]。
「鹵基硫代羰氧基」係指與氧原子連接之鹵基硫代烷醯基(或鹵基硫醯基)[-O-(CS)-鹵烷基]。
「硫代羰硫基」係指與硫原子連接之硫代烷醯基(或硫醯基)[-S-(CS)-烷基]。
「鹵基硫代羰硫基」係指與硫原子連接之鹵基硫代烷醯基(或鹵基硫醯基)[-S-(CS)-鹵烷基]。
吲哚化合物
本發明之一個態樣係關於可調節人類芳烴受體(AhR)之新穎吲哚化合物。此等化合物與AhR特異性結合。不希望受理論所束縛，預期由本發明化合物中之一者結合之AhR在受體之免疫刺激活性方面受到促效。
在一些實施例中，化合物具有式2結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式2，
其中：
X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，R2 及R3 較佳可各自獨立地為-OR或-NRa Rb ，其中R、Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。
在一些實施例中，化合物具有式2a結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式2a，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，R2 及R3 較佳可各自獨立地為-OR或-NRa Rb ，其中R、Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，五員含氮環之碳碳雙鍵可為飽和的。本文所述之化合物包括飽和碳原子之立體異構體或非對映異構體。飽和可為氫或加成至碳碳鍵之C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。
在一些實施例中，化合物具有式3結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3，
其中：
X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，
其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。在某些實施例中，R2a 為經取代之胺基。經取代之胺基可包括烷胺基，例如未經取代之烷胺基、羥基烷胺基或烷氧基烷胺基或環烷胺基，例如-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 一起形成3、4、5、6、7或8員伸烷基環。伸烷基環可未經取代或經例如鹵基、羥基、烷氧基或烷基(包括經取代之烷基)取代。
在一些實施例中，化合物具有式3c結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3c，
其中：
X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。在某些實施例中，R2a 為經取代之胺基。經取代之胺基可包括烷胺基，例如未經取代之烷胺基、羥基烷胺基或烷氧基烷胺基或環烷胺基，例如-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 一起形成3、4、5、6、7或8員伸烷基環。伸烷基環可未經取代或經例如鹵基、羥基、烷氧基或烷基(包括經取代之烷基)取代。
在一些實施例中，化合物具有式3a結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3a，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，五員含氮環之碳碳雙鍵可為飽和的。本文所述之化合物包括飽和碳原子之立體異構體或非對映異構體。飽和可為氫或加成至碳碳鍵之C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R2a 為經取代之胺基。經取代之胺基可包括烷胺基，例如未經取代之烷胺基、羥基烷胺基或烷氧基烷胺基或環烷胺基，例如-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 一起形成3、4、5、6、7或8員伸烷基環。伸烷基環可未經取代或經例如鹵基、羥基、烷氧基或烷基(包括經取代之烷基)取代。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。
在一些實施例中，化合物具有式3b結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式3b，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，五員含氮環之碳碳雙鍵可為飽和的。本文所述之化合物包括飽和碳原子之立體異構體或非對映異構體。飽和可為氫或加成至碳碳鍵之C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R2a 為經取代之胺基。經取代之胺基可包括烷胺基，例如未經取代之烷胺基、羥基烷胺基或烷氧基烷胺基或環烷胺基，例如-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 一起形成3、4、5、6、7或8員伸烷基環。伸烷基環可未經取代或經例如鹵基、羥基、烷氧基或烷基(包括經取代之烷基)取代。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。
在一些實施例中，化合物具有式4結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式4，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Y為鍵、O (氧)、S (硫)或
；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；
R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，五員含氮環之碳碳雙鍵可為飽和的。本文所述之化合物包括飽和碳原子之立體異構體或非對映異構體。飽和可為氫或加成至碳碳鍵之C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。
在一些實施例中，化合物具有式5結構，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式5，
其中：
X為O (氧)或S (硫)；
Y為鍵、O (氧)、S (硫)或
；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、
、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，五員含氮環之碳碳雙鍵可為飽和的。本文所述之化合物包括飽和碳原子之立體異構體或非對映異構體。飽和可為氫或加成至碳碳鍵之C1-C6烷基。在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。在某些實施例中，R2a 為經取代之胺基。經取代之胺基可包括烷胺基，例如未經取代之烷胺基、羥基烷胺基或烷氧基烷胺基或環烷胺基，例如-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 一起形成3、4、5、6、7或8員伸烷基環。伸烷基環可未經取代或經例如鹵基、羥基、烷氧基或烷基(包括經取代之烷基)取代。
在另一個實施例中，化合物具有結構式6，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式6，
其中：
R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或
R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或
R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R14 (n = 0至2，R14 直接連接至S)，其中R14 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；
B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地為C或N；
R9 及R10 ，其數目一起完成B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 中之每一者的價數，各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及，
其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
其中R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R13 (n = 0至2，R13 直接連接至S)，其中R13 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。在某些實施例中，R2a 為經取代之胺基。經取代之胺基可包括烷胺基，例如未經取代之烷胺基、羥基烷胺基或烷氧基烷胺基或環烷胺基，例如-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 一起形成3、4、5、6、7或8員伸烷基環。伸烷基環可未經取代或經例如鹵基、羥基、烷氧基或烷基(包括經取代之烷基)取代。
在一些實施例中，化合物具有結構式7，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式7，
其中：
Y為鍵、O (氧)、S (硫)或
；
Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N；
R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；
RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；
B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地為C或N；
R9 及R10 ，其數目一起完成B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 中之每一者的價數，各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、

、
氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及，
其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；
其中R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或
R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R13 (n = 0至2，R13 直接連接至S)，其中R13 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及
視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
在某些實施例中，Z1 為CR4 ，Z2 為CR5 ，Z3 為CR6 ，Z4 為CR7 ，Z5 為CR8 ，Z6 為C，Z7 為C，其中R4 為鹵基、氰基、甲醯基或硝基且R5 、R6 、R7 及R8 中之每一者為H。在某些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為鹵基，例如F、Cl或Br。在某些實施例中，R2a 為經取代之胺基。經取代之胺基可包括烷胺基，例如未經取代之烷胺基、羥基烷胺基或烷氧基烷胺基或環烷胺基，例如-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 一起形成3、4、5、6、7或8員伸烷基環。伸烷基環可未經取代或經例如鹵基、羥基、烷氧基或烷基(包括經取代之烷基)取代。
在各式中，在一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者為氫。在其他實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者可為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。在其他實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少兩者獨立地可為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。F、Cl或Br可處於吲哚環碳5、6或7。
在式3、3a、3b、3c及5中之每一者中，在某些實施例中，R9 可為氫。R2 可為醯基、氰基、經羥基取代之C1-C6烷基、經胺基取代之C1-C6烷基、芳基或雜芳基。芳基或雜芳基可經取代或未經取代。經取代之芳基或雜芳基可經鹵基、胺基、羥基或C1-C6烷基取代。胺基可未經取代。
在式2、2a及4中之每一者中，在某些實施例中，R2 可為羥基或胺基且R3 可為烷基、芳基、硝基或氰基。R9 可為氫。胺基可經取代或未經取代。
在一些實施例中，化合物具有結構式8，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽：

結構式8
其中R2 係選自由以下組成之群：經取代之烷基、雜芳基及
，其中R2a 為H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；及
R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群。
在一些實施例中，R2 為經取代之烷基，例如經一或多個羥基、胺基、硝基或氰基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R2 為雜芳基，例如噁二唑基或噻二唑基，其視情況經一或多個羥基、胺基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷基胺基取代。在一些實施例中，R2 為-C(O)-R2a ，且R2a 為C1-C6烷基。
在結構式8之化合物的一個實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。在另一個實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之至少兩者為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 、R7 中之其他為氫。
在一個實施例中，R5 為F且R4 、R6 及R7 為氫。在另一個實施例中，R6 為F且R4 、R5 及R7 為氫。在另一個實施例中，R7 為F且R4 、R5 及R6 為氫。
在一個實施例中，R5 為Cl且R4 、R6 及R7 為氫。在另一個實施例中，R6 為Cl且R4 、R5 及R7 為氫。在另一個實施例中，R7 為Cl且R4 、R5 及R6 為氫。
在一個實施例中，R5 及R6 為F且R4 及R7 為氫。在另一個實施例中，R5 及R7 為F且R4 及R6 為氫。在另一個實施例中，R6 及R7 為F且R4 及R5 為氫。
在一個實施例中，R5 及R6 為Cl且R4 及R7 為氫。在另一個實施例中，R5 及R7 為Cl且R4 及R6 為氫。在另一個實施例中，R6 及R7 為Cl且R4 及R5 為氫。
在一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者為氫。
本發明之例示性化合物展示於表1中。
表 1 . 代表性吲哚化合物
另外的例示性吲哚化合物展示於下表2中。
表 2 . 另外的例示性吲哚化合
上述例示性化合物之單一立體化學異構體、對映異構體、非對映異構體及醫藥學上可接受之鹽亦在本發明之範疇內。醫藥學上可接受之鹽可例如衍生自適合之無機及有機酸及鹼。
酸加成鹽可藉由使經純化之化合物以其基於游離之形式(若可能)與適合之有機或無機酸反應且分離由此形成之鹽來製備。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括但不限於與無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸；或與有機酸，諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成之具有胺基之鹽。
鹼加成鹽可藉由使經純化之化合物以其酸形式與適合之有機或無機鹼反應且分離由此形成之鹽來製備。此類鹽包括但不限於鹼金屬(例如鈉、鋰及鉀)、鹼土金屬(例如鎂及鈣)、銨及N+ (C1 - 4 烷基)4 鹽。
其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。
在一些實施例中，化合物可選自由以下組成之群：ARI-017、ARI-018、ARI-019、ARI-020、ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-087、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-140、ARI-143、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-149或ARI-150，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物可選自ARI-087、ARI-040、ARI-149、ARI-150及ARI-143，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供選自ARI-031、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽的化合物。
吲哚化合物刺激AhR之活性可藉由例如下文實例152中所述之EROD分析來量測。可對例如人類或小鼠肝細胞株進行EROD分析。在人類或小鼠EROD分析中，本發明之吲哚化合物的EC50 可為約100 nM或更小(例如50 nm或更小、40 nM或更小、30 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小、1 nM或更小或0.1 nM或更小)。
吲哚化合物對AhR之免疫刺激活性的促效作用可藉由化合物抑制Th17細胞分泌IL-21之能力來量測，如下文實例153中所述。在此類分析中，本發明之吲哚化合物的IC50 可為約500 nM或更小(例如400 nM或更小、300 nM或更小、200 nM或更小、100 nM或更小、50 nm或更小、40 nM或更小、30 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小、1 nM或更小或0.1 nM或更小)。
本發明吲哚化合物之代謝及PK概況例示於實例154及155中。
本發明之吲哚化合物可藉由此項技術中已知之方法或藉由下文實例1-151中說明之方法來合成。
醫藥組合物及用途
本發明之一個態樣係關於醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(載劑系統)一起調配之一或多種本文所揭示之吲哚化合物。載劑系統可包括例如溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、填充劑、增量劑、崩解劑、固體黏合劑、吸收劑、潤滑劑、濕潤劑及其類似物。醫藥組合物可例如經口或非經腸(例如皮下、靜脈內或肌肉內)、鼻內或局部投與患者。醫藥組合物可例如以乳膏、膠囊、錠劑、口含錠或注射劑形式提供。
本發明之另一個態樣係關於一種刺激有需要之患者，例如罹患癌症或感染(例如病毒、細菌或寄生蟲感染)之患者之免疫系統的方法。該方法包括向患者投與治療有效量之一種本文所述之化合物或其組合。在一些實施例中，患者在投與步驟後之白血球、T及/或B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性球、自然殺手(NK)細胞及/或血小板的計數增加。在一些實施例中，化合物降低患者之IL-21水準。患者可能患有癌症，或可能免疫功能不全。
因此，本發明提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之一種本文所述之化合物或其組合。在一些實施例中，患者患有液體癌症(例如惡性血液病，諸如淋巴瘤、白血病及骨髓瘤)或實體腫瘤。在一些實施例中，患者患有肺癌(例如非小細胞肺癌)、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌(例如黑素瘤)、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、肝癌、間皮瘤、腎癌(例如腎細胞癌)、膀胱癌、前列腺癌、軟組織癌、鱗狀細胞癌、頭頸癌、神經膠質瘤或腦瘤。鑒於其廣泛的癌症抑制能力，此絕非限制化合物之治療範疇。在一些實施例中，癌症為轉移性的或以其他方式發展。
「治療(treat/treating/treatment)」係指一種緩解或消除生物病症及/或其伴隨症狀中之至少一者的方法。如本文所用，「緩解」疾病、病症或病況意指降低疾病、病症或病況之症狀的嚴重程度及/或發生頻率。另外，本文中對「治療」之指代包括指代治癒性、緩解性及預防性治療。癌症之治療涵蓋抑制癌症生長(包括引起部分或完全癌症消退)、抑制癌症進展或轉移、預防癌症復發或殘留疾病及/或延長患者之存活期。「治療有效量」為可對治療之病況實現所期望之治癒性、緩解性或預防性作用之藥物的量。
在一些實施例中，化合物之有效劑量範圍係藉由在指定給藥方案下量測患者之化合物的血液濃度以建立濃度-時間概況，參考濃度-時間概況與在試驗期間獲得之對癌症抑制或根除之效應之間建立的相關性，且平衡可實現之治療效果與對患者之可能毒性，同時進一步考慮患者之健康狀況或身體耐久性來確定。可類似地確定化合物之給藥頻率。可繼續給藥直至患者無癌症。
在一些實施例中，腫瘤療法之有效量可藉由其穩定疾病進展及/或改善患者症狀，且較佳例如藉由減小腫瘤尺寸來逆轉疾病進展之能力來量測。在一些實施例中，可在患者無癌症後提供維持劑量給藥以確保其完全消除或根除，或預防殘留疾病。維持劑量給藥之持續時間可基於臨床試驗資料來確定。
在一些實施例中，化合物可與一或多種其他癌症治療劑組合投與，該一或多種其他癌症治療劑亦靶向AhR或除AhR以外之靶分子。化合物可與其他癌症治療劑分開調配或一起調配。化合物可以與其他癌症治療劑相同的時程或以不同的時程投與。化合物相對於其他癌症治療劑之比例可藉由臨床試驗來確定。將化合物與其他癌症治療劑組合可進一步增強彼此之功效。舉例而言，本發明化合物可與免疫檢查點抑制劑，諸如PD-1、PD-L1或PD-L2之抑制劑(例如帕博利珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)或阿特珠單抗(atezolizumab))，或與CAR-T療法(例如西卡思羅(axicabtagene ciloleucel))一起投與，以達成累加或協同抗癌效應。
可調整給藥方案以提供最佳所需反應。如本文所用，單位劑型係指適合作為待治療之患者/受試者之單位劑量的物理離散單位；各單位含有預定量之活性化合物，經計算與所需醫藥載劑聯合產生所需治療效果。
應注意，劑量值可隨待緩解之病況的類型及嚴重程度而變化，且可包括單次或多次劑量。應進一步理解，對於任何特定受試者，具體給藥方案應根據受試者需要及投與組合物或監督組合物之投與的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所體現之組合物的範疇或實踐。另外，本發明組合物之給藥方案可基於多種因素，包括疾病類型、患者之年齡、體重、性別、醫學病況、病況之嚴重程度、投藥途徑及採用之特定抗體。因此，給藥方案可廣泛變化，但可使用標準方法常規確定。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效動力學參數來調整劑量，該等參數可包括臨床效應，諸如毒性效應及/或實驗值。
預期本發明化合物之適合劑量可在0.1-100 mg/kg範圍內，諸如約0.5-50 mg/kg，例如約1-20 mg/kg。該化合物可例如以至少0.25 mg/kg，例如至少0.5 mg/kg，諸如至少1 mg/kg，例如至少1.5 mg/kg，諸如至少2 mg/kg，例如至少3 mg/kg，諸如至少4 mg/kg，例如至少5 mg/kg；及例如直至至多50 mg/kg，諸如直至至多30 mg/kg，例如直至至多20 mg/kg，諸如直至至多15 mg/kg之劑量投與。通常以適合之間隔重複投與，例如一天兩次、一天三次、一天一次、每週一次、每兩週一次或每三週一次，且只要主管醫生認為適當，其可根據需要視情況增加或減少劑量。
合成
本文所揭示之化合物可藉由使用下文例示之以下通用合成方案中之一或多者來製備。此等通用合成方案以及隨後的實例僅用於說明目的且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
除非另外指出，否則試劑及溶劑按來自商業供應商之原樣使用。非商業吲哚羧酸係藉由A.S. Katner;Organic Preparations and Procedures 2 ( 4 ) :297-303 (1970)；J Med Chem 57 ( 17 ) :7293-7316 (2014)；及Chem . Eur . J 17(26):7298-7303 (2011)之方法來製備。非商業關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯及2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸係獲自文獻製備。3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H -吲唑-1-甲酸第三丁酯之製備為已知的。參見Crestey, Francois; Stiebing, Silvia; Legay, Remi; Collot, Valerie; Rault, Sylvain;Tetrahedron 63(2) :419-428 (2007)。
所有非水性反應均在乾燥氮氛圍下進行(除非另有說明)。質子核磁共振譜係在具有自動進樣器之Bruker Avance III 400 MHz NMR、Bruker Avance II 300 MHz NMR或在500 MHz下之Bruker Ascend 500光譜儀上獲得。光譜以ppm (δ)給出且偶合常數J 值以赫茲(Hz)報告。四甲基矽烷用作質子核磁共振之內標。使用Waters Acquity UPLC-H Class LC-MS系統或Shimadzu 2020單四極桿質譜儀(DUIS, UP-LCMS)獲得質譜及LCMS分析。使用Waters Separations Module 2695/2998 PDA偵測器進行HPLC分析。
中間物製備
製備1：2-溴-4-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑(1)
此化合物係根據文獻WO2013/163279及Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4263中所述之程序製備。在＜50℃下，在攪拌下將NaBH4 (32.0 g，0.845 mol)經0.5小時逐份添加至2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(100.0 g，0.424 mol)於EtOH (800 mL)中之溶液中。懸浮液在回流下加熱5小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (500 mL)中且所得溶液用飽和NaHCO3 水溶液(300 mL×3)及鹽水(300 mL×1)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾，得到相應醇(70 g)。
將醇溶解於二甲基甲醯胺(DMF) (300 mL)中且添加咪唑(36.8 g，0.54 mol)。隨後，在室溫下逐滴添加TBS-Cl (81.5 g，0.54 mol)於四氫呋喃(THF) (200 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌隔夜，且隨後添加水(100 mL)。用EtOAc (100 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機相用5% KHSO4 水溶液(200 mL×3)、飽和NaHCO3 水溶液(200 mL×3)及鹽水(200 mL×1)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾。藉由在減壓下蒸餾純化殘餘物，得到呈油狀之化合物1 (bp130~140C/13.3 pa，96.1 g，74%產率)。
製備2：5-氟-1H-吲哚-3-甲酸(2)
此化合物係根據Journal of Medicinal Chemistry 2014,57 (17), 7293 - 7316中所描述之程序製備。在0℃下，將三氟乙酸酐(38 mL，56.0 g，0.27 mol)經0.5小時逐滴添加至5-氟-1H-吲哚(30.0 g，0.22 mol)於DMF (300 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物用水(1 L)淬滅，之後開始形成固體，將混合物攪拌0.5小時，隨後過濾。收集固體，用水(200 mL×3)洗滌，隨後添加至氫氧化鈉水溶液(20%，150 mL，0.75 mol)中且在回流下加熱8小時。冷卻反應混合物且用3N HCl水溶液酸化至pH 3，由此產生沈澱物。藉由過濾收集固體，用水(200 mL×3)洗滌，乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物2 (27.1 g，68%產率)。
製備3：7-氟-1H-吲哚-3-甲酸(3)
此化合物係根據製備 2 中所述之方案由7-氟-1H-吲哚合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物(75%產率)。
製備4：1H-吲哚-5-甲氧基-3-甲酸(4)
此化合物係根據製備 2 中所述之方案由5-甲氧基-1H-吲哚合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物(65%產率)。
製備5：5-溴-1H-吲哚-3-甲酸(5)
此化合物係根據製備 2 中所述之方案由5-溴-1H-吲哚合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物(70%產率)。
製備6：6-溴-1H-吲哚-3-甲酸(6)
此化合物係根據製備 2 中所述之方案由6-氟-1H-吲哚合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物(55%產率)。
製備7：7-溴-1H-吲哚-3-甲酸(7)
此化合物係根據製備 2 中所述之方案由7-溴-1H-吲哚合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物(63%產率)。
製備8：5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(8)
此化合物係根據Chemistry-A European Journal, 2011, 17(26), 7298-7303中所述之程序製備。在室溫下，將InBr3 (5 mg，催化劑)及無水MgSO4 (24.0 g，0.2 mol)添加至4-氯苯胺(24.0 g，0.21 mol)及乙醯乙酸甲酯(28.0 g，0.24 mol)於二氯甲烷(DCM) (200 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜，隨後過濾。將濾液濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMF (200 mL)中，且添加Pd(OAc)2 (2.2 g，10 mmol)、Cu(OAc)2 (110.0 g，0.61 mol)、K2 CO3 (83.0 g，0.60 mol)。將所得混合物加熱至140℃且攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫，用水(500 mL)淬滅且隨後用EtOAc (300 mL×3)萃取。合併之有機相用水(500 mL×3)、飽和NaHCO3 水溶液(500 mL×3)及鹽水(500 mL×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且隨後濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc:己烷-1:20至1:10)純化殘餘物，得到5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(10.1 g，21%產率)。
將上述甲酯(10.0 g，45 mmol)添加至氫氧化鈉水溶液(10%，100 mL，0.25 mol)中且在回流下加熱8小時。冷卻反應混合物且用3N HCl水溶液酸化至pH 3，由此開始形成沈澱物。藉由過濾收集固體，用水(20 mL×3)洗滌，乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物8 (6.7 g，71%產率)。
製備9：5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(9)
此化合物係根據製備 8 中所述之方案由4-氟苯胺合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物(22%產率)。
關鍵中間物 Int - A 、 Int - B 及 Int - C 之製備 .
關鍵中間物Int-A、Int-B及Int-C係根據圖16之方案且藉由以下步驟合成：
步驟 1 ： 在0℃下，經1小時將乙二醯氯(473.3 g，3.73 mol)逐滴添加至吲哚-3-甲酸(400 g，2.48 mol)於DCM (4 L)中之懸浮液中。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾，得到1H -吲哚-3-甲醯氯(446.0 g)。
在室溫下，經1小時將上述1H -吲哚-3-甲醯氯(446.0 g)逐份添加至N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(266.0 g，2.73 mol)及TEA (551.1 g，5.46 mol)於DCM (5 L)中之懸浮液中。將混合物攪拌隔夜，隨後用水(2 L)淬滅。收集有機相且用水(2 L×2)、飽和NaHCO3 水溶液(2 L×2)及鹽水(2 L×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將殘餘物及DMAP (15.1 g，0.124 mol)溶解於DMF (1 L)及DCM (4 L)中，冷卻至0℃。經1小時逐滴添加Boc2 O (540.64 g，2.48)及DMAP (15.1 g，0.124 mol)。
使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用水(2 L)淬滅混合物。分離有機相且用水(2 L×2)、飽和NaHCO3 水溶液(2 L×2)及鹽水(2 L×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將殘餘物用EtOAc/己烷(1:5，1 L)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(557.9 g，75%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。
步驟 2 ： 將2-溴-4-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑(135.0 g，0.44 mol)於THF (1.5 L)中之溶液冷卻至-78℃，且在-78℃下經1小時逐滴添加n-BuLi (1.6 M己烷溶液，385 mL，0.62 mol)。在此溫度下攪拌混合物0.5小時，隨後經1小時逐滴添加3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(120.0 g，0.4 mol)於THF (500 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後升溫至0℃且用10% NH4 Cl水溶液(1 L)淬滅。收集有機相且用水(1 L×2)、飽和NaHCO3 水溶液(1 L×2)及鹽水(1 L×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將殘餘物用EtOAc/己烷(1:5，500 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(4-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(132.0 g，70%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.42 (bs, 1H), 8.39 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.69 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
步驟 3 ： 將3-(4-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(91.0 g，0.19 mol)於THF (500 mL)及吡啶(50 mL)中之溶液冷卻至0℃，且經10分鐘逐滴添加HF-吡啶(30%，50 mL)。在此溫度下攪拌混合物0.5小時，隨後升溫至室溫且攪拌隔夜。用10% NH4 Cl水溶液(1 L)及EtOAc (500 mL)淬滅混合物。收集有機相且用水(500 mL×2)、飽和NaHCO3 水溶液(500 mL×2)及鹽水(500 mL×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將殘餘物用EtOAc/己烷(1:5，100 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(4-(羥甲基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(49.6 g，73%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.43 (s, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 5.5557 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H)。ESI MS:m/z 359 [M + H]+ 。
步驟 4 ： 在水浴中，向3-(4-(羥甲基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.9 g，5.30 mmol)於DCM (53.0 ml)中之混合物中添加1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3-(1H )-酮(2.473 g，5.83 mmol)。在1小時後，添加飽和NaHCO3 (aq)及10% Na2 S2 O3 (aq)，隨後將混合物攪拌30分鐘。分離各層且用碳酸氫鹽洗滌有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。層析(矽膠，庚烷至CH2 Cl2 )得到呈白色固體狀之3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.63 g)。ESI MSm/z 357 [M + H]+ 。
步驟 5 ： 在室溫下，經0.5小時將NaClO2 (19.0 g，210 mmol)及KH2 PO4 (46.7 g，0.336 mmol)於H2 O (200 mL)中之溶液逐滴添加至3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(15.0 g，42 mmol)於tBuOH/H2 O/DCM (300 mL/60 mL/60 mL)中之溶液中。攪拌混合物5小時。用EtOAc (300 mL×4)萃取混合物，用5% KHSO4 水溶液(500 mL×3)及鹽水(500 mL×1)洗滌合併之有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將殘餘物用EtOAc/己烷(1:2，50 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(13.5 g，86%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.48 (bs, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (m 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 1.69 (s, 9H)。ESI MSm/z 371 [M - H]- 。
關鍵中間物 Int - B 之 替代性製備 .
向2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(5.00 g，17.46 mmol)及二碳酸二第三丁酯(5.27 ml，22.70 mmol)於乙腈(175 ml)中之懸浮液中添加DMAP (0.640 g，5.24 mmol)。完成後，濃縮反應混合物。層析(矽膠，1%至10% MeOH/DCM)得到呈灰白色固體狀之2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(6.30 g)。ESI MSm/z 373 [M + H]+ 。
關鍵中間物 Int - E 之 製備 .
關鍵中間物Int-E係根據圖17之方案且藉由以下方法合成。
向2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(200 mg，0.699 mmol)及二碳酸二第三丁酯(198 mg，0.908 mmol)於乙腈(6986 µl)中之懸浮液中添加4-(二甲胺基)吡啶(25.6 mg，0.210 mmol)。完成後，濃縮反應溶劑。層析(矽膠，庚烷至% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈白色固體狀之2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(269 mg)。ESI MSm/z 387 [M + H]+ 。
以下實例及圖1-64意欲說明本發明之吲哚化合物的合成及用途，且不應視為以任何方式限制本發明。
實例
實例 1 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 碳硫醯基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-007)
將2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.200 g, 0.699 mmol)及含勞森試劑(Lawesson's Reagent) (0.113 g，0.279 mmol)之THF (6.99 ml)合併，且將混合物加熱至65℃。完成後，將反應物濃縮於矽膠上。層析(矽膠，0至100%庚烷至乙酸乙酯)，隨後逆相層析(C18，10% ACN/H2 O至ACN)，得到呈棕色固體狀之2-(1H -吲哚-3-碳硫醯基)噻唑-4-甲酸甲酯(75 mg)。
實例 2 ：製備 (4- 溴噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-008)
步驟 1. 與Org . Lett . 2016 ,18 , 3918-3921類似地進行。向1H -吲哚(360 mg，3.07 mmol)於3 mL無水THF中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中) (3.38 mL，3.38 mmol)。攪拌30分鐘後，添加三乙基硼烷(1 M於己烷中) (3.38 mL，3.38 mmol)。30分鐘後，將溶液緩慢插管導入4-溴噻唑-2-甲醯氯(763 mg，3.37 mmol)於THF (3 mL)中之冰冷的混合物中。完成後，用飽和NH4 Cl (aq)淬滅反應物。此混合物用EtOAc萃取3次。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。層析(矽膠，庚烷至10% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈不純橙色固體狀之(4-溴噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(760 mg)。ESI MSm/z 307 [M + H]+ 。
步驟 2. 向(4-溴噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(0.218 g，0.710 mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.214 ml，0.923 mmol)於乙腈(7.10 ml)中之懸浮液中添加DMAP (0.026 g，0.213 mmol)。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮於矽膠上。層析(矽膠，0至50% DCM/庚烷)，得到呈白色固體狀之3-(4-溴噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.177 g)。ESI MSm/z 407 [M + H]+ 。
步驟 3. 向3-(4-溴噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.246 mmol)於二氯甲烷(2.5 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA) (0.500 ml)。完成後，濃縮反應混合物。層析(矽膠，庚烷至40%乙酸乙酯/庚烷)，得到呈黃色固體狀之(4-溴噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(0.060 g)。
實例 3 ：製備 (2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (ARI-009)
在0℃下，將三乙胺(0.410 ml，2.94 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.950 ml，4.41 mmol)添加至2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.400 g，1.469 mmol)於二噁烷(2.94 ml)中之冰冷的混合物中。15分鐘後，移除冰浴，隨後在氣體逸出停止後，經10分鐘逐滴添加甲醇(16 ml，395 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜。添加水且用乙酸乙酯2×75 mL萃取混合物，隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至50%乙酸乙酯/庚烷)得到呈黃色固體狀之(2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)胺基甲酸甲酯(0.021 g)。
實例 4 ：製備 2-((1H- 吲哚 -3- 基 )( 甲氧亞胺基 ) 甲基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-011)
將2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(314 mg，1.153 mmol)及O -甲基羥胺鹽酸鹽(450 mg，5.39 mmol)於MeOH中之混合物微波加熱至140℃持續30分鐘。完成後，將混合物濃縮至乾。層析(矽膠，庚烷至DCM隨後至10% MeOH/DCM)得到呈E/Z異構體混合物形式且在自乙腈/H2 O凍乾後呈橙色固體狀之2-((1H -吲哚-3-基)(甲氧亞胺基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(163.8, mg)。
實例 5 ：製備 S-2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 硫代甲酸甲酯 (ARI-013)
向2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.500 g，1.836 mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.554 ml，2.387 mmol)於乙腈(18.36 ml)中之懸浮液中添加DMAP (0.067 g，0.551 mmol)及三乙胺(0.256 ml，1.836 mmol)。在起始物質耗盡後，添加甲基硫醇鈉(0.167 g，2.387 mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。反應混合物隨後在減壓下濃縮且再溶解於EtOAc中，隨後用飽和NH4 Cl洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，隨後吸附於矽膠上。層析(矽膠，12 g，固體裝載，0-80% CH2 Cl2 /庚烷)得到3-(4-((甲硫基)羰基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.21 g，0.522 mmol，28.4%產率)。ESI MS: m/z 403 [M + H]+。
向3-(4-((甲硫基)羰基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.207 g，0.514 mmol)於DCM (4 ml)中之溶液中添加TFA (1.8 ml)。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且自甲醇沈澱隔夜，得到S -2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-硫代甲酸甲酯(0.116 g)。
實例 6 ：製備 2-(( 羥亞胺基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-014)
將2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.300 g，1.048 mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.218 g，3.14 mmol)與吡啶(11 ml)合併。將反應混合物密封且在微波中在130℃下加熱。完成後，將反應混合物濃縮於矽膠上。層析(DCM至1% MeOH/DCM)得到呈黃色玻璃狀且呈E/Z異構體混合物形式之2-((羥亞胺基)(1H -吲哚-3-基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(214.1, mg)。
實例 7 ：製備 2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-015)
向2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(111 mg，0.388 mmol)於冰冷的THF (3877 µl)中之懸浮液中添加六甲基二矽烷胺基鉀(0.5 M於甲苯中) (814 µl，0.407 mmol)。添加DMF (500 uL)以提高溶解度，將混合物攪拌10分鐘，隨後添加碘甲烷(25.3 µl，0.407 mmol)。藉由添加無水MeOH將反應混合物淬滅，隨後濃縮至乾。層析(矽膠，CH2 Cl2 至1% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈淺橙色固體狀之2-(1-甲基-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(66.7 mg)。
實例 8 ：製備 (S)-2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-016)
步驟 1. 將1H -吲哚-3-羰基氰化物(213 mg，1.252 mmol)及( S ) -2-胺基-3-巰基-3-甲基丁酸(187 mg，1.252 mmol)與DMF (12 mL)合併，隨後用1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(18.72 µl，0.125 mmol)處理混合物。將反應混合物加熱至40℃。層析(矽膠，庚烷至EtOAc + 0.1% AcOH)得到呈白色固體狀之( S ) -2-(1H -吲哚-3-羰基)-5,5-二甲基-4,5-二氫噻唑-4-甲酸(97 mg)，ESI MS m/z 303 [M + H]+ 。用含甲醇鈉(16.97 mg，0.314 mmol)之MeOH (10 ml)處理固體，在移除溶劑至乾後，得到( S ) -2-(1H -吲哚-3-羰基)-5,5-二甲基-4,5-二氫噻唑-4-甲酸鈉。該物質按原樣使用。
步驟 2 . 向( S ) -2-(1H -吲哚-3-羰基)-5,5-二甲基-4,5-二氫噻唑-4-甲酸鈉(102 mg，0.314 mmol)於DMF (6280 µl)中之溶液中添加碘甲烷(19.55 µl，0.314 mmol)。反應完成後，將反應物濃縮至乾，隨後分配於EtOAc與水之間。有機層用鹽水乾燥，過濾且濃縮。層析(矽膠，CH2 Cl2 至6% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈淡黃色固體狀之( S )- 2-(1H -吲哚-3-羰基)-5,5-二甲基-4,5-二氫噻唑-4-甲酸甲酯(48.7 mg)。
實例 9 ：製備 2-(1-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲氧基乙烯基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-017)
步驟 1. 向冰冷的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(322 mg，0.939 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加六甲基二矽烷胺基鉀(0.5 M於甲苯中) (1.708 mL，0.854 mmol)。30分鐘後，添加固體2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(300 mg，0.776 mmol)，隨後使其緩慢升溫至室溫。完成後，添加飽和NH4 Cl，接著在15分鐘後，使反應混合物分配於EtOAc與飽和NH4 Cl之間。有機層用鹽水及Na2 SO4 乾燥，且過濾。層析(矽膠，庚烷至25% EtOAc/庚烷)得到呈淡黃色固體狀之2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-基)-2-甲氧基乙烯基)噻唑-4-甲酸甲酯(276.9 mg)。ESI MSm/z 415 [M + H]+ 。
步驟 2 . 將2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基乙烯基)噻唑-4-甲酸甲酯(80 mg，0.193 mmol)及K2 CO3 (53.4 mg，0.386 mmol)之混合物在MeOH (10 mL)中攪拌，同時加熱至50℃。濃縮反應混合物。層析(矽膠，CH2 Cl2 至5% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈灰白色固體狀且呈E/Z異構體混合物形式之2-(1-(1H -吲哚-3-基)-2-甲氧基乙烯基)噻唑-4-甲酸甲酯(5.7, mg)。
實例 10 ： 製 備 2-(1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-018)
根據實例9中所述之方法製備，不同之處在於使用(乙基)三苯基溴化鏻代替(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻。
實例 11 ：製備 2-(1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙烯基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-019)
根據實例9中所述之方法製備，不同之處在於使用甲基三苯基溴化鏻代替(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻。
實例 12 ：製備 2-(1-(1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-020)
根據實例9中所述之方法製備，不同之處在於使用異丙基三苯基碘化鏻代替(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻。
實例 13 ：製備 N-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺 (ARI-021)
步驟 1. 在環境溫度下，將二苯基磷醯基疊氮化物(0.231 ml，1.071 mmol)添加至2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.266 g，0.714 mmol)及三乙胺(0.199 ml，1.429 mmol)於DMF (40 ml)中之溶液中，隨後攪拌30分鐘。此後，添加水(2 ml)且將所得混合物加熱至80℃持續一小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，添加水(50 mL)，隨後用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取所得混合物。彙集有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，隨後過濾且在減壓下濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至30%乙酸乙酯/庚烷)得到3-(4-胺基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.116 g)。ESI MSm/z 344 [M + H]+ 。
步驟 2 . 將乙醯氯(0.025 ml，0.352 mmol)添加至冰冷的3-(4-胺基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.110 g，0.320 mmol)及三乙胺(0.067 ml，0.480 mmol)於二氯甲烷(21 ml)中之溶液中。完成後，添加碳酸鉀(0.144 g，0.320 mmol)及甲醇(10.50 ml)以移除Boc基團。完成後，將水添加至反應物中且用乙酸乙酯萃取混合物。有機物用鹽水洗滌液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且將粗物質濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷)得到N -(2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)乙醯胺(44.2 mg)。
實例 14 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 3- 羥丙酯 (ARI-022)
向冰冷的2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.300 g，1.102 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(0.013 g，0.110 mmol)於四氫呋喃(11.02 ml)中之溶液中依序添加三乙胺(0.192 ml，1.377 mmol)、1,3-丙二醇(0.735 ml，11.02 mmol)及3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N ,N -二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(0.232 g，1.212 mmol)。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌。完成後，添加1M HCl (aq)且用EtOAc萃取後續混合物。用水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌合併之有機物。過濾粗物質且濃縮於矽膠上。層析(矽膠，DCM至5% MeOH/DCM)得到呈黃色固體狀之2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸3-羥丙酯(0.126 g)。
實例 15 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 2- 羥乙酯 (ARI-023)
根據實例14中所述之方法製備，不同之處在於使用乙二醇代替1,3-丙二醇。
實例 16 ：製備 2-((1H- 吲哚 -3- 基 )( 甲氧基 ) 甲基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-024)
將硼氫化鈉(0.092 g，2.445 mmol)逐份添加至2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.200 g，0.699 mmol)於四氫呋喃(6.99 mL)及甲醇(6.99 mL)中之混合物中。完成後，反應混合物用1M HCl淬滅，隨後用DCM萃取。有機物用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥，隨後過濾。層析(矽膠，DCM至5% MeOH/DCM)得到呈粉紅色固體狀之2-((1H -吲哚-3-基)(甲氧基)甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.035 g)。
實例 17 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙酯 (ARI-025)
根據實例14中所述之方法製備，不同之處在於使用二乙二醇代替1,3-丙二醇。
實例 18 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲腈 (ARI-026)
將三乙胺(2.57 ml，18.43 mmol)添加至冰冷的2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯胺(參見WO2018121434A1) (1.00 g，3.69 mmol)於四氫呋喃(36.9 ml)中之懸浮液中。隨後逐滴添加三氟乙酸酐(1.302 ml，9.22 mmol)。移除冰浴。完成後，將反應混合物傾倒於冰上且用乙酸乙酯稀釋。有機層用2M Na2 CO3 及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至50% EtOAc/庚烷)得到呈黃色固體狀之2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(0.720 g)。
實例 19 ：製備 (4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-028)
向3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.561 mmol)及乙二醇(0.094 ml，1.684 mmol)於二噁烷(5.61 ml)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(1.067 mg，5.61 µmol)，且將混合物加熱至50℃。完成後，添加碳酸鉀(0.116 g，0.842 mmol)及MeOH以移除Boc基團。完成後，添加水且將溶液之pH用1M HCl調節至8。用乙酸乙酯萃取混合物且將有機層用鹽水洗滌，隨後濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至50% EtOAc/庚烷)得到呈黃色固體狀之(4-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(73.4 mg)。
實例 20 ：製備 (4-( 二甲氧基甲基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H - 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-029)
根據實例19中所述之方法製備，不同之處在於使用甲醇代替乙二醇。
實例 21 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-030)
將2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(50 mg，0.197 mmol)、K3 PO4 (126 mg，0.592 mmol)及羥胺鹽酸鹽(34.3 mg，0.494 mmol)於DMF (2.5 ml)中之混合物用微波加熱至100℃持續30分鐘。添加乙醯氯(0.028 ml，0.395 mmol)且將反應物加熱至110℃持續2小時。在高真空下移除DMF。添加水，音波處理，隨後藉由過濾收集固體。用H2 O沖洗固體，隨後在50℃下在高真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之(1H -吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(34 mg)。
實例 22 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-031)
步驟 1. 向含2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(200 mg，0.537 mmol)、N -羥基乙脒(39.8 mg，0.537 mmol)及三乙胺(299 µl，2.148 mmol)之乙酸乙酯(2685 µl)中逐滴添加1-丙烷磷酸環酐(50重量%於EtOAc中) (799 µl，1.343 mmol)。將混合物加熱至80℃。完成後，添加飽和NaHCO3 (aq)且藉由過濾收集固體。用H2 O且隨後用最少EtOAc洗滌固體。在50℃下在高真空下乾燥固體，得到呈灰白色固體狀之3-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯。ESI MSm/z 411 [M + H]+ 。
步驟 2. 向3-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(99 mg，0.241 mmol)中添加K2 CO3 (33.3 mg，0.241 mmol)及MeOH (5 ml)。在反應完成後，添加矽膠且濃縮混合物。層析(矽膠，庚烷至40% EtOAc/庚烷)，在真空烘箱中在50℃下乾燥隔夜後，得到呈黃色固體狀之(1H -吲哚-3-基)(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻唑-2-基)甲酮(64 mg)。
實例 23 ：製備 6-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 吡啶甲酸甲酯 (ARI-032)
根據實例2中所述之方法製備，不同之處在於在步驟1中使用6-(氯羰基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽代替4-溴噻唑-2-甲醯氯，且如下進行Boc去保護。用硫酸鈉(606 mg，4.27 mmol)處理6-(1H -吲哚-3-羰基)吡啶甲酸甲酯(1197 mg，4.27 mmol)且在無水MeOH (50 ml)中攪拌30分鐘，隨後添加K2 CO3 (177 mg，1.281 mmol)。完成後，經由矽藻土過濾混合物，添加矽膠且濃縮至乾。層析(矽膠，庚烷至EtOAc)且隨後逆相(C18，H2 O至CH3 CN)得到呈灰白色固體狀之6-(1H -吲哚-3-羰基)吡啶甲酸甲酯。
實例 24 ：製備 N- 乙基 -2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-033)
將丙基膦酸酐(0.352 ml，0.591 mmol，50重量%於EtOAc中)添加至2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.200 g，0.537 mmol)、乙胺(0.322 ml，0.644 mmol)及DIPEA (0.141 ml，0.806 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(5.37 ml)中之溶液中。完成後，藉由添加碳酸鉀(0.300 g，2.171 mmol)及10 mL MeOH且將混合物加熱至50℃來移除Boc基團。完成後，在減壓下濃縮混合物，隨後向其中添加20 mL水，接著用1M HCl中和至pH 7。用3×40 mL乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層用50 mL 5% LiCl及鹽水洗滌，隨後在減壓下濃縮於矽膠上。層析(矽膠，DCM至5% MeOH/DCM)得到呈黃色固體狀之N -乙基-2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯胺(89.5 mg)。
實例 25 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 異丙基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-034)
根據實例24中所述之方法製備，不同之處在於使用異丙胺代替乙胺。
實例 26 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 異丁基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-035)
根據實例24中所述之方法製備，不同之處在於使用異丁胺代替乙胺。
實例 27 ：製備 N-(2- 羥乙基 )-2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-036)
向2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.200 g，0.735 mmol)及六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲(HATU) (0.335 g，0.881 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(7.35 ml)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(DIPEA) (0.385 ml，2.204 mmol)且隨後添加乙醇胺(0.222 ml，3.67 mmol)。完成後，添加水且將反應混合物在減壓下濃縮以移除DMF。使反應混合物分配於EtOAc與H2 O之間。有機相相繼用1M HCl、H2 O、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥。過濾後，將粗物質溶液濃縮於矽膠上。層析(DCM至25% 80:18:2 CH2 Cl2 /MeOH/濃NH4 OH)得到呈黃色固體狀之N -(2-羥乙基)-2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯胺(0.164 g)。
實例 28 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N-(2- 甲氧基乙基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-037)
根據實例27中所述之方法製備，不同之處在於使用2-甲氧基乙-1-胺代替乙醇胺。
實例 29 ：製備 2-(1- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-038)
將溴化氰(0.740 g，6.99 mmol)添加至冰冷的2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.500 g，1.746 mmol)及碳酸銫(0.683 g，2.096 mmol)於乙腈(17.46 ml)中之溶液中。過濾反應懸浮液且用乙腈沖洗。在減壓下濃縮濾液且隨後用沸騰的DCM處理並過濾。將濾液直接裝載於矽膠管柱上。層析(庚烷至50% EtOAc/庚烷)得到呈白色固體狀之2-(1-氰基-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.046 g)。
實例 30 ：製備 N-( 第三丁基 )-2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-039)
根據實例24中所述之方法製備，不同之處在於使用第三丁胺代替乙胺。
實例 31 ：製備 1-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮 (ARI-040)
向(4-溴噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(217 mg，0.533 mmol)及丁二醯亞胺(79 mg，0.799 mmol)於2,4,6-三甲基吡啶(1 ml，0.533 mmol)中之混合物中添加氧化亞銅(45.7 mg，0.320 mmol)。混合物隨後在微波中加熱至175℃持續7小時。用CH2 Cl2 稀釋混合物且隨後添加5% H2 SO4 (aq)。藉由過濾移除固體。濾液用5% H2 SO4 (aq)處理，隨後用CH2 Cl2 萃取2次。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。層析(矽膠，DCM至1% MeOH/DCM，乾燥裝載於矽藻土上)，得到呈黃色固體狀之1-(2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)吡咯啶-2,5-二酮(7 mg)。
實例 32 ：製備 (2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )( 氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮 (ARI-044)
根據實例27中所述之方法製備，不同之處在於使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替乙醇胺。
實例 33 ：製備 (2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮 (ARI-046)
根據實例27中所述之方法製備，不同之處在於使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替乙醇胺。
實例 34 ：製備 6-(1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 甲基吡啶甲醯胺 (ARI-047)
步驟 1. 將氫氧化鈉(0.813 ml，0.813 mmol)添加至6-(1H -吲哚-3-羰基)吡啶甲酸甲酯(0.228 g，0.813 mmol)於四氫呋喃(4.5 ml)及水(3.7 ml)中之攪拌溶液中。完成後，用水稀釋反應混合物且用30 mL EtOAc萃取以移除未反應之酯。水層用1M HCl調節至pH 5，隨後用EtOAc萃取。有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將粗物質濃縮於矽膠上。層析(C18，H2 O至60% ACN/水)得到呈黃色固體狀之6-(1H -吲哚-3-羰基)吡啶甲酸(0.185 g，0.695 mmol，85%產率)。ESI MSm/z 267 [M + H]+ 。
步驟 2. 根據實例27中所述之方法製備，不同之處在於使用含甲胺之THF代替乙醇胺。
實例 35 ：製備 2-( 亞肼基 (1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-4-(5- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 噻唑 (ARI-050)
步驟 1. 向2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(60 mg，0.161 mmol)、氯化銨(60.3 mg，1.128 mmol)、HOBt (37.0 mg，0.242 mmol)及二氯化乙烯(EDC) (93 mg，0.483 mmol)之混合物中添加N ,N -二甲基甲醯胺(1.6 mL)且隨後添加DIPEA (0.169 mL，0.967 mmol)。完成後，用水及飽和NaHCO3 稀釋反應混合物。收集沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之3-(4-胺甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(56.6 mg，0.152 mmol)。ESI MSm/z 372 [M + H]+ 。
步驟 2. 在80℃下攪拌3-(4-胺甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(56.6 mg，0.152 mmol)及1,1-二甲氧基-N ,N -二甲基乙-1-胺(1.0 mL，6.84 mmol)之混合物。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮成深棕色黏性油狀物。將油狀物溶解於乙酸(1.0 ml)中，隨後添加水合肼(24 µL，0.762 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾。層析(C18，H2 O至60% MeCN)得到呈黃色固體狀之2-(亞肼基(1H -吲哚-3-基)甲基)-4-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑(18 mg)。
實例 36 ：製備 (4- 乙炔基噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-052)
向3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(71 mg，0.200 mmol)於無水甲醇(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (55.3 mg，0.400 mmol)，隨後添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(53.8 mg，0.280 mmol)。完成後，將反應混合物濃縮至乾。用鹽水及EtOAc處理殘餘物。分離有機層且用EtOAc萃取水層兩次。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且濃縮。層析(矽膠，庚烷至50% EtOAc/庚烷)得到呈黃色固體狀之(4-乙炔基噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(28 mg)。
實例 37 ：製備 2-(1H- 吲唑 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-053)
向2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.775 g，3.49 mmol)於THF (8.19 ml)中之-78℃懸浮液中添加i PrMgCl - LiCl (1.3 M於THF中) (2.52 ml，3.28 mmol)。15分鐘後，將3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H -吲唑-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，3.28 mmol)於THF (8.19 ml)中之溶液逐滴添加至酒紅色格林納(Grignard)中。1.5小時後，添加1 N HCl (aq)，浴溫保持在-10℃下。混合物用EtOAc萃取，隨後用飽和NaHCO3 (aq)及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮成固體。層析(矽膠，庚烷至20% EtOAc/庚烷)得到不純的2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲唑-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(317 mg，0.818 mmol)。為移除Boc基團，將其用無水MeOH (10 mL)處理且隨後添加K2 CO3 (113 mg，0.818 mmol)。在反應完成後，添加1 N HCl進行酸化，隨後用EtOAc萃取混合物。萃取物用飽和碳酸氫鈉洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。層析(C18，H2 O至CH3 CN，均具有0.1% TFA改質劑)得到固體，將其用熱MeOH濕磨，隨後在真空下在50℃下乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(1H -吲唑-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(64, mg)。
實例 38 ：製備 (4-(1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-056)
步驟 1. 2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(200 mg，0.537 mmol)及羰基二咪唑(113 mg，0.698 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。形成沈澱物。繼續對粗物質進行處理。將混合物在冰浴中冷卻，隨後添加水合肼(78 µL，1.612 mmol)。使反應物升溫至室溫隔夜，隨後濃縮。繼續對粗物質進行處理。ESI MSm/z 387 [M + H]+ 。
步驟 2. 在100℃下攪拌粗物質3-(4-(肼羰基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(208 mg，0.538 mmol)、原甲酸三乙酯(2.7 mL，16.21 mmol)及乙酸(1.0 mL，17.47 mmol)之混合物。形成黃色沈澱物。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋且對混合物進行音波處理。收集沈澱物，用CH2 Cl2 洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(98 mg)。
實例 39 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-060)
步驟 1. 在室溫下，向2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(200 mg，0.537 mmol)於二氯甲烷(7.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加HATU (408 mg，1.074 mmol)，隨後添加DIPEA (0.141 mL，0.806 mmol)。添加N ,N -二甲基甲醯胺(0.7 mL)以幫助溶解。10分鐘後，添加乙醯肼(47.7 mg，0.644 mmol)。完成後，將反應混合物吸附於矽膠上。層析(矽膠，CH2 Cl2 至10% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈灰白色固體狀之3-(4-(2-乙醯肼-1-羰基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(347, mg)。ESI MSm/z 427 [M - H]- 。
步驟 2. 在室溫下，向3-(4-(2-乙醯肼-1-羰基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.537 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌懸浮液中添加三乙胺(0.374 mL，2.68 mmol)，隨後添加甲苯磺醯氯(307 mg，1.610 mmol)。將反應混合物加熱至65℃且攪拌3小時。形成澄清溶液。隨後將反應混合物吸附於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至65% EtOAc/庚烷)得到呈灰白色固體狀之3-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(172, mg)。ESI MSm/z 411[M + H]+ .
步驟 3. 在室溫下，向3-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(162 mg，0.395 mmol)於甲醇(8 mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(164 mg，1.184 mmol)。完成後，將混合物在冰-水浴中冷卻，且用2 M HCl中和。藉由過濾收集沈澱物，用水及甲醇洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(1H -吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲酮(130 mg)。
實例 40 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲醛 (ARI-061)
將碳酸鉀(0.175 g，1.263 mmol)及3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.421 mmol)懸浮於甲醇(4.21 ml)中。完成後，將反應混合物用1M HCl酸化且用EtOAc萃取。隨後將有機物濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至50% EtOAc/庚烷)得到呈黃色固體狀之2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醛(0.090 g)。
實例 41 ：製備 (4-(1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-062)
向(4-乙炔基噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(150 mg，0.595 mmol)及碘化銅(I) (5.66 mg，0.030 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(4.5 mL)/甲醇(0.500 mL)中之攪拌溶液中添加TMSN3 (0.118 mL，0.892 mmol)。反應混合物在密封反應容器中在100℃下攪拌6小時。真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於熱MeOH/水中，過濾且將濾液濃縮至乾。所得殘餘物用CH2 Cl2 濕磨且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(154 mg)。
實例 42 ：製備 2-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )-2- 胺基乙酸 (ARI-063)
步驟 1. 在室溫下，向乙酸銨(130 mg，1.684 mmol)、氰化鈉(30.3 mg，0.617 mmol)及氫氧化銨(170 µL，1.268 mmol)於水(500 µL)/乙醇(500 µL)中之溶液中添加3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.561 mmol)。將混濁的反應混合物攪拌18.5小時。再添加乙醇(500 µL)、乙酸銨(130 mg，1.684 mmol)、氫氧化銨(170 µL，1.268 mmol)及氰化鈉(30.3 mg，0.617 mmol)。再繼續攪拌19.5小時。再添加乙醇(500 µL)、乙酸銨(130 mg，1.684 mmol)、氫氧化銨(170 µL，1.268 mmol)及氰化四丁基銨(166 mg，0.617 mmol)。繼續攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc (3 mL)稀釋，用水(1 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物真空乾燥成橙棕色黏性固體(293 mg)。繼續對粗物質進行處理。ESI MSm/z 383 [M + H]+ 。
步驟 2. 在室溫下，向粗物質3-(4-(胺基(氰基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(215 mg，0.562 mmol)於乙酸(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加濃鹽酸(2.0 mL，24.36 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後濃縮至乾。層析(C18，H2 O至50% MeCN/H2 O)得到呈淡紅色固體狀之2-(2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2-胺基乙酸(26.1 mg)。
實例 43 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-064)
步驟 1. 向2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(240 mg，0.644 mmol)、氯化銨(241 mg，4.51 mmol)、HOBt (148 mg，0.967 mmol)及EDC (371 mg，1.933 mmol)之攪拌混合物中添加N ,N -二甲基甲醯胺(6.5 mL)，且隨後添加DIPEA (0.675 mL，3.87 mmol)。完成後，用水及飽和NaHCO3 (aq)稀釋反應混合物。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之3-(4-胺甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(224 mg)。ESI MSm/z 372 [M + H]+ 。
步驟 2. 向冰冷的3-(4-胺甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.538 mmol)於甲醇(10.0 mL)中之攪拌溶液中分兩份添加硼氫化鈉(61.1 mg，1.615 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。隨後，用2 M HCl淬滅反應混合物直至pH達到5-6，且隨後濃縮至乾。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到呈無色糖漿狀之3-((4-胺甲醯基噻唑-2-基)(羥基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(224 mg)。繼續對粗物質進行處理。ESI MSm/z 374 [M + H]+ 。
步驟 3. 在室溫下，向3-((4-胺甲醯基噻唑-2-基)(羥基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(224 mg，0.538 mmol)及二氫哌喃(98 µL，1.072 mmol)於二氯甲烷(5.5 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸吡錠(6.76 mg，0.027 mmol)。將反應混合物攪拌20.5小時。將反應混合物吸附於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至70% EtOAc/庚烷)得到呈淡黃色糖漿狀之3-((4-胺甲醯基噻唑-2-基)((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(244 mg)。ESI MSm/z 458 [M + H]+ 。
步驟 4. 在80℃下攪拌3-((4-胺甲醯基噻唑-2-基)((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(5 mg，10.93 µmol)及1,1-二甲氧基-N ,N -二甲基乙-1-胺(150 µL，1.026 mmol)之混合物15小時。濃縮反應混合物且真空乾燥殘餘物，得到呈棕色黏性油狀之( E ) -3-((4-((1-(二甲基胺基)亞乙基)胺甲醯基)噻唑-2-基)((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯，其未經純化即用於下一步驟中。ESI MSm/z 527 [M + H]+ 。
步驟 5. 在80℃下攪拌粗物質( E ) -3-((4-((1-(二甲基胺基)亞乙基)胺甲醯基)噻唑-2-基)((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(261 mg，0.496 mmol)及水合肼(77 µL，2.478 mmol)於乙酸(3.5 mL)中之溶液。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且吸附於矽膠上。層析(矽膠，CH2 Cl2 至50% 80:18:2 CH2 Cl2 /MeOH/濃NH4 OH)得到呈黃色固體狀之3-(羥基(4-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(41 mg)。ESI MSm/z 496 [M + H]+ 。
步驟 6. 在室溫下，向3-(羥基(4-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(41 mg，0.100 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (54.9 mg，0.130 mmol)。完成後，用飽和NaHCO3 (2 mL)及10% Na2 S2 O3 (2 mL)淬滅反應物。分離有機層。用CH2 Cl2 (2×)萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且濃縮。層析(矽膠，CH2 Cl2 至10% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈黃色固體狀之3-(4-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(29.1 mg)。ESI MSm/z 410 [M + H]+ 。
步驟 7. 在室溫下，向3-(4-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(29 mg，0.071 mmol)於甲醇(2.4 mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(29.4 mg，0.212 mmol)。完成後，在冰-水浴中冷卻時用2 M HCl中和反應混合物。收集所得沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之(1H -吲哚-3-基)(4-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(19.1 mg)。
或者，根據圖18之方案且藉由以下方法合成ARI-064：
步驟： (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-064)
在微波下，在110℃下攪拌化合物49 - 1 (1.45 g，3.7 mmol)、乙醯亞胺鹽酸鹽(700 mg，7.5 mmol)及NaOH (300 mg，7.5 mmol)於二噁烷(20 mL)中之懸浮液30分鐘。在冷卻至室溫後，過濾混合物，收集固體，用EtOAc (20 mL×3)及MeOH (20 mL×3)洗滌，乾燥，得到呈黃色固體形式之化合物ARI-064 (880 mg，76%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.39 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33~8.36 (m, 1H), 7.28~7.62 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.29~7.32 (m, 2H), 2.51 (s, 3H)。LC-MS: m/z 308.1 [M-H]- 。
實例 44 ：製備 (4-(1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-071)
步驟 1. 在微波反應器中，將2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(160 mg，0.632 mmol)、K3 PO4 (402 mg，1.895 mmol)及羥胺鹽酸鹽(110 mg，1.579 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物加熱至100℃持續30分鐘。添加原甲酸三乙酯(3.16 mL，18.97 mmol)、對甲苯磺酸吡錠(PPTS) (31.8 mg，0.126 mmol)及TFA (0.317 mL，4.11 mmol)。在微波反應器上將反應混合物再加熱至100℃持續2小時。真空濃縮反應混合物。藉由音波處理用水濕磨殘餘物。收集沈澱物，用水洗滌，乾燥。層析(矽膠，CH2 Cl2 至6% MeOH/CH2 Cl2 )得到呈黃色固體狀之(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(69 mg)。
實例 45 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )( 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 (ARI-072)
根據實例2中所述之方法製備，不同之處在於在步驟1中使用4-(氯羰基)噻唑-2-甲酸乙酯代替4-溴噻唑-2-甲醯氯，且使用含NaOH之甲醇實現Boc去保護。
4-(氯羰基)噻唑-2-甲酸乙酯如下自市售4-(氯羰基)噻唑-2-甲酸乙酯獲得。向冰冷的2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(1 g，4.97 mmol)於DCM (9.94 ml)中之懸浮液中添加2滴DMF，隨後逐滴添加乙二醯氯(0.505 ml，5.96 mmol)。移除浴且添加大鼓泡器。在接近室溫時，觀察到CO2 逸出且在3小時後，氣體逸出停止。溶液在減壓下濃縮且以粗物質形式使用。
實例 46 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮 (ARI-073)
根據實例2中所述之方法製備，不同之處在於使用苯甲醯氯代替4-溴噻唑-2-甲醯氯。
實例 47 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )( 間甲苯基 ) 甲酮 (ARI-074)
根據實例2中所述之方法製備，不同之處在於使用3-甲基苯甲醯氯代替4-溴噻唑-2-甲醯氯。
實例 48 ：製備 2-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )-2- 胺基乙腈 (ARI-075)
步驟 1. 在室溫下，將乙酸銨(195 mg，2.53 mmol)、氰化四丁銨(249 mg，0.926 mmol)及氫氧化銨(0.255 mL，1.902 mmol)於水(1.2 mL)中之溶液添加至3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.842 mmol)於乙醇(1.2 mL)中之懸浮液中。將混濁的反應混合物攪拌26小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。層析(矽膠，CH2 Cl2 至4.5% MeOH/CH2 Cl2 )且隨後(C18，H2 O至CH3 CN))得到呈黃色固體狀之2-(2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2-胺基乙腈(37.6 mg)。
或者，根據圖19之方案且藉由以下方法合成ARI-075：
步驟 1 ： 3-(4-( 胺基 ( 氰基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (93-1)
在室溫下，將氰化三甲基矽烷(0.74 mL，5.5 mmol)添加至化合物1 - 4 (1.40 g，4 mmol)於THF (5 mL)及NH3 -MeOH (7M溶液，20 mL)中之溶液中。將混合物攪拌2小時，隨後濃縮至乾，得到化合物93 - 1 (2.0 g，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ： 2-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )-2- 胺基乙腈 (ARI-075)
如實例24中所述(用保持在50℃下之含K2 CO3 之甲醇處理)移除化合物93 - 1 (2.00 g，5 mmol)之BOC基團，得到呈黃色固體形式之標題化合物ARI - 075 (680 mg，43%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.37 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31~8.35 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56~7.59 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.28~7.33 (m, 2H), 5.34~5.39 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.05~3.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。LC-MS: m/z 281.0 [M-H]- 。
實例 49 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )( 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-081)
根據實例2中所述之方法製備，不同之處在於使用甲基吡啶醯氯鹽酸鹽代替4-溴噻唑-2-甲醯氯。
實例 50 ：製備 3-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 苯甲酸甲酯 (ARI-082)
根據實例2中所述之方法製備，不同之處在於使用3-(氯羰基)苯甲酸甲酯代替4-溴噻唑-2-甲醯氯。羧酸為主產物，其隨後在100℃下藉由用含硫酸之甲醇處理而酯化。
實例 51 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-083)
步驟 1. 在室溫下，向3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.421 mmol)於甲醇(0.90 mL)/N ,N -二甲基甲醯胺(0.900 mL)中之攪拌懸浮液中添加肼甲醯胺(46.9 mg，0.421 mmol)及乙酸鈉(34.5 mg，0.421 mmol)於水(0.900 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌21.5小時。將反應物混合物濃縮至乾且真空乾燥殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之3-(4-((2-胺甲醯基亞肼基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯，其以粗物質形式繼續進行處理。ESI MSm/z 414 [M + H]+ 。
步驟 2. 在室溫下，向粗物質3-(4-((2-胺甲醯基亞肼基)甲基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(174 mg，0.421 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌混濁溶液中添加碳酸鉀(174 mg，1.263 mmol)，隨後添加碘(128 mg，0.505 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌25小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水(30 mL)稀釋。收集所得沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之3-(4-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(155 mg)。ESI MSm/z 410 [M - H]- 。
步驟 3. 在室溫下，向3-(4-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(155 mg，0.377 mmol)於甲醇(12.5 mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(156 mg，1.130 mmol)。將反應混合物攪拌15.5小時。反應混合物在冰-水浴中冷卻且用2M HCl中和。收集所得沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(4-(5-胺基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(87.5 mg)。
實例 52 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(2,2,2- 三氟 -1- 羥乙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-088)
步驟 1. 向3-(4-甲醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.63 g，4.57 mmol)及乙酸四丁銨(0.034 g，0.114 mmol)於DCM (100 ml)中之-35℃溶液中逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.676 ml，4.57 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫。完成後，添加飽和NaCl。分離各層，乾燥(Na2 SO4 )有機物，過濾且濃縮。層析(矽膠，庚烷至CH2 Cl2 )得到呈無色硬膜狀之3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.67 g)。ESI MSm/z 427 [M + H]+ 。
步驟 2. 向3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.145 g，5.03 mmol)中添加MeOH (10.06 ml)，隨後添加1 M NaOH (aq) (10.06 ml，10.06 mmol)且將混合物加熱至65℃持續30分鐘。濃縮溶劑且使殘餘物分配於1 N HCl與EtOAc之間。分離有機相，用水且隨後用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至45% EtOAc/庚烷)得到呈黃色固體狀之(1H -吲哚-3-基)(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)噻唑-2-基)甲酮(1.44, g)。
實例 53 ：製備 1-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮 (ARI-089)
步驟 1 . 向3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(417 mg，0.978 mmol)及1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3-(1H )-酮(539 mg，1.271 mmol)中添加CH2 Cl2 (10 mL)。在1小時後，藉由添加飽和NaHCO3 及10% Na2 S2 O3 淬滅反應物。攪拌20分鐘後，添加CH2 Cl2 。分離後，用第二份碳酸氫鹽洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。層析(矽膠，庚烷至25% EtOAc/庚烷)得到呈黃色固體狀之3-(4-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(409.7 mg)。產物之質譜顯示產物可以二醇形式存在ESI MSm / z 443 [M + H + H2 O]+ 。
步驟 2. 向3-(4-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.407 mmol)於THF (2 ml)中之溶液中添加2 M NaOH (aq) (1.2 ml，2.4 mmol)且將混合物加熱至40℃。完成後，用1 N HCl (aq)中和反應物。層析(C18，H2 O至CH3 CN，液體裝載)得到呈黃色固體狀之1-(2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(80 mg)。
實例 54 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-090)
根據實例51中所述之方法製備，不同之處在於使用肼硫代甲醯胺代替肼甲醯胺。
實例 55 ：製備 3-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 苯甲腈 (ARI-091)
步驟 1. 將乙二醯氯(0.119 ml，1.357 mmol)逐滴添加至冰冷的3-(1H -吲哚-3-羰基)苯甲酸(0.300 g，1.131 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之懸浮液中。移除冰浴且在環境溫度下攪拌反應物。添加一滴DMF且將氣流自氮氣入口切換至鼓泡器。在CO2 鼓泡停止後，在0℃下添加氫氧化銨(0.944 ml，6.79 mmol)。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，隨後用水濕磨，隨後乾燥，得到3-(1H -吲哚-3-羰基)苯甲醯胺。按原樣使用粗物質固體。ESI MSm/z 264 [M - H]- 。
步驟 2. 在冰浴中攪拌3-(1H -吲哚-3-羰基)苯甲醯胺(0.267 g，1.010 mmol)及三乙胺(0.704 ml，5.05 mmol)於四氫呋喃(10.10 ml)中之溶液10分鐘。逐滴添加三氟乙酸酐(0.357 ml，2.53 mmol)。完成後，將反應混合物傾倒於冰上且用乙酸乙酯稀釋。有機層用2M Na2 CO3 及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至50% EtOAc/庚烷)得到呈灰白色固體狀之3-(1H -吲哚-3-羰基)苯甲腈(109.7 mg)。
實例 56 ：製備 (5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-096)
根據實例22中所述之方法製備，不同之處在於使用衍生自5-氯-1H -吲哚-3-甲酸之2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸代替2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸。
實例 57 ：製備 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲腈 (ARI-099)
步驟 1. 將乙二醯氯(0.129 ml，1.475 mmol)逐滴添加至冰冷的2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(0.500 g，1.229 mmol)於四氫呋喃(24 ml)中之懸浮液中。移除冰浴且在環境溫度下攪拌反應物。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，隨後再懸浮於四氫呋喃(24 ml)中且在冰浴中冷卻。在0℃下添加氫氧化銨(1.026 ml，7.37 mmol)。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，隨後用水濕磨且濃縮。將固體(0.357 g，0.880 mmol)懸浮於甲醇(8.80 ml)中且添加碳酸鉀(0.365 g，2.64 mmol)。完成後，將反應混合物濃縮，隨後懸浮於水中且用1M HCl調節至pH 4，過濾兩相混合物且乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯胺(0.244 g，0.798 mmol)。ESI MSm/z 306 [M + H]+ 。
步驟 2. 將三乙胺(0.556 ml，3.99 mmol)添加至冰冷的2-(5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯胺(0.244 g，0.798 mmol)於四氫呋喃(7.98 ml)中之懸浮液中，隨後攪拌十分鐘。將三氟乙酸酐(0.282 ml，1.995 mmol)逐滴添加至反應混合物中。完成後，將反應混合物傾倒於冰上，隨後用乙酸乙酯稀釋。過濾兩相混合物且用水洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(0.192 g)。
實例 58 ：製備 (4-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟乙基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-100)
步驟 1. 向冰冷的3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.305 g，0.715 mmol)於CH2 Cl2 (7153 µl)中之溶液中逐滴添加三乙胺(299 µl，2.146 mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(83 µl，1.073 mmol)。完成後，將冷的反應混合物倒入飽和NaHCO3 中。分離有機相且隨後乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到呈黃色膠狀之3-(4-(2,2,2-三氟-1-((甲磺醯基)氧基)乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(422 mg)。按原樣使用。ESI MSm/z 505 [M + H]+ 。
步驟 2. 向3-(4-(2,2,2-三氟-1-((甲磺醯基)氧基)乙基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.361 g，0.715 mmol)及疊氮化鈉(0.279 g，4.29 mmol)之混合物中添加DMF。將反應物加熱至60℃且攪拌隔夜。觀察到部分Boc移除。在真空下濃縮DMF。使殘餘物分配於EtOAc與5% LiCl水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮成黃色固體(340 mg)。用MeOH (20 mL)及2 mL 2N NaOH (aq)處理固體，隨後將混合物加熱至50℃。完成後，用1 N HCl中和混合物，隨後蒸發大部分MeOH。隨後使混合物分配於EtOAc與H2 O之間。經Na2 SO4 乾燥有機物且過濾，得到呈黃色固體狀之(4-(1-疊氮基-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(245 mg)，其按原樣使用。ESI MSm/z 352 [M + H]+ 。
步驟 3. 將粗物質(4-(1-疊氮基-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(242 mg，0.689 mmol)於THF (10 ml)及水(3.33 ml)之混合物中之攪拌溶液加熱至60℃隔夜。將混合物吸附於SCX-2 5 g管柱上。用含10%濃NH4 OH之MeOH溶離且隨後進一步濃縮。層析(C18，H2 O至CH3 CN)得到呈黃色固體狀之(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(90 mg)。
實例 59 ：製備 (5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-109)
步驟 1. 在甲醇(44.3 ml)中攪拌5-氯-3-(4-氰基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.860 g，2.217 mmol)及碳酸鉀(0.919 g，6.65 mmol)之混合物。完成後，反應混合物用1M HCl中和且用乙酸乙酯萃取，隨後濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至EtOAc隨後20% MeOH/DCM)得到2-(5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯亞胺酸甲酯(0.705 g)。ESI MSm/z 320 [M + H]+ 。
步驟 2. 將含2-(5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯亞胺酸甲酯(0.200 g，0.625 mmol)、磷酸鉀(0.398 g，1.876 mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.109 g，1.564 mmol)之N ,N -二甲基甲醯胺(7.82 ml)在微波中加熱至100℃持續30分鐘。添加乙醯氯(0.36 ml，5.06 mmol)且將反應混合物在微波中再次加熱至100℃持續5小時。此後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水且隨後用熱甲醇濕磨，得到(5-氯-1H -吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(144 mg)。ESI MSm/z 345 [M + H]+ 。
步驟 3. 在環境溫度下，將DMAP (0.017 g，0.136 mmol)添加至(5-氯-1H -吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(0.188 g，0.545 mmol)及Boc2 O (0.165 ml，0.709 mmol)於乙腈(5.45 ml)中之懸浮液中。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮於矽膠上。層析(矽膠，庚烷至50% EtOAc/庚烷)，隨後逆相層析(C18，5%至100%乙腈/水)得到5-氯-3-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(24 mg)。ESI MSm/z 445 [M + H]+ 。
步驟 4. 向5-氯-3-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.024 g，0.054 mmol)於甲醇(0.539 ml)中之懸浮液中添加碳酸鉀(0.030 g，0.216 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮，懸浮於水中且用1 M HCl酸化。藉由過濾收集固體，得到呈灰白色固體狀之(5-氯-1H -吲哚-3-基)(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(11.7 mg)。
實例 60 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-110)
步驟 1. 在微波反應器中，將2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(25 mg，0.099 mmol)、磷酸鉀鹽(62.9 mg，0.296 mmol)及羥胺鹽酸鹽(17.15 mg，0.247 mmol)於DMF (1.1 mL)中之混合物加熱至100℃持續30分鐘。將反應混合物濃縮至乾。用鹽水及EtOAc稀釋殘餘物。藉由過濾收集沈澱物，用水(3×)洗滌，且隨後真空乾燥，得到呈黃色固體狀之N ' -羥基-2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲脒(23.4 mg)。ESI MSm/z 287 [M + H]+ 。
步驟 2. 在150℃ (浴溫)下攪拌N'-羥基-2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲脒(23.4 mg，0.082 mmol)及2,2,2-三氯乙酸酐(150 µL，0.821 mmol)之混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水及EtOAc稀釋。攪拌30分鐘後，分離有機層，用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。層析(矽膠，庚烷至30% EtOAc)得到(1H -吲哚-3-基)(4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(19 mg)。ESI MSm/z 413 [M - H]- 。
步驟 3. 在室溫下，將含氨(7 N)之甲醇(2.0 mL，14.0 mmol)添加至(1H -吲哚-3-基)(4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(19 mg，0.046 mmol)中。將反應混合物攪拌15小時，隨後濃縮至乾且真空乾燥殘餘物，得到呈黃色固體狀之(4-(5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)(1H -吲哚-3-基)甲酮(15.4 mg)。
實例 61 ：製備 (5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-116)
將2-(5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲腈(0.250 g，0.869 mmol)、羥胺鹽酸鹽(0.151 g，2.172 mmol)及磷酸三鉀(0.553 g，2.61 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10.86 ml)中之混合物在微波中加熱至100℃持續1小時。隨後將三氟乙酸酐(0.491 ml，3.48 mmol)添加至冷卻溶液中，且將反應物在微波反應器中再加熱至100℃持續一小時。濃縮反應混合物。層析(C18，0至100% ACN/水)得到呈黃色固體狀之(5-氯-1H -吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(41.9 mg)。
實例 62 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5-( 甲胺基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-117)
在0℃下，將甲胺(2.0 M於THF中，15 mL，30.0 mmol)添加至(1H -吲哚-3-基)(4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(120 mg，0.290 mmol)中。將反應混合物攪拌22小時，逐漸升溫至室溫。將反應混合物濃縮至乾且真空乾燥殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1H -吲哚-3-基)(4-(5-(甲胺基)-1,2,4-噁二唑-3-基)噻唑-2-基)甲酮(79 mg)。
實例 63 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5,6- 二氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-120)
根據實例131中所述之方法製備，不同之處在於在步驟1中使用5,6-二氯-1H-吲哚代替5,6-二氟-1H-吲哚。
實例 64 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5,6- 二氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-121)
根據圖20之方案且藉由以下方法合成ARI-121：
步驟 1 ： 5- 氯 -3-(4-(N'- 羥基甲脒基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (96-1)
根據實例21 步驟1中所述之方案，由化合物39 - 2 合成化合物，得到呈黃色固體形式之標題化合物96 - 1 (2.10 g，83%產率)。
步驟 2 ： 3-(4-(5- 胺基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-5- 氯 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (96-2)
在室溫下，將BrCN (1.0 g，9 mmol)添加至化合物96 - 1 (420 mg，1 mmol)於EtOH (200 mL)及H2 O (50 mL)中之懸浮液中。將混合物加熱至65℃且攪拌20小時。冷卻至室溫後，過濾混合物以收集固體。用EtOH (10 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物96 - 2 (290 mg，65%產率)。
步驟 3 ： (4-(5- 胺基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-121)
根據實例116步驟2中所述之方案，由化合物96 - 2 (380 mg，0.85 mmol)合成此化合物，得到呈黃色固體形式之標題化合物ARI - 121 (228 mg，78%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.53 (bs, 1H), 9.14~9.16 (d,J = 2.4Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.63~7.66 (d,J = 8.4Hz, 1H), 7.33~7.36 (m, 1H)。LC-MS: m/z 344.3 [M-H]- 。
實例 65 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 (PTC17341-17, ARI-041)
根據圖21之方案且藉由以下方法合成ARI-041：
步驟： 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯
在室溫下，將K2 CO3 (1.85 g，13.4 mmol)添加至化合物1 - 5 (2.5 g，6.7 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中。攪拌混合物5分鐘，隨後添加碘乙烷(1.57 g，10.1 mmol)。將所得混合物攪拌2小時，隨後用水(200 mL)淬滅。攪拌混合物0.5小時，隨後過濾以收集固體。用水(30 mL×3)及EtOAc (30 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈灰白色固體狀之乙酯(2.52 g，94%產率)。
在0℃下，將上述乙酯(2.50 g，6.3 mmol)溶解於THF/DCM (10 mL/10 mL)中，使混合物升溫至室溫且隨後攪拌2小時。將混合物濃縮至乾。將殘餘物懸浮於飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及EtOAc (50 mL)中，攪拌0.5小時，隨後過濾以收集固體。用水(30 mL×3)及EtOAc (30 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸乙酯(1.70 g，91%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30~8.35 (m, 1H), 7.55~7.62 (m, 1H), 7.28~7.33 (m, 2H), 4.35~4.44 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.34~1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 301.2 [M+H]+ 。
實例 66 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸異丙酯 (ARI-042)
根據實例14中所述之方法製備，不同之處在於使用異丙醇代替1,3-丙二醇。
實例 67 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸丙酯 (ARI-043)
根據實例14中所述之方法製備，不同之處在於使用丙醇代替1,3-丙二醇。
實例 68 ：製備 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 甲基噻唑 -4- 甲醯胺 (PTC17341-06) (ARI-049)
根據圖22之方案且藉由以下方法合成ARI-049：
步驟： 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 甲基噻唑 - 4- 甲醯胺 (PTC17341-06, ARI-049)
在室溫下，將HATU (2.40 g，6.4 mmol)及DIPEA (1.90 g，14.7 mmol)添加至化合物2-5 (2.00 g，4.9 mmol)及甲胺鹽酸鹽(0.50 g，7.4 mmol)於DMF (20 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌隔夜，隨後用H2 O (100 mL)淬滅。攪拌混合物0.5小時，隨後過濾以收集固體。用水(30 mL×3)及EtOAc (30 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈灰白色固體狀之醯胺(1.20 g，58%產率)。
在0℃下，將上述醯胺(1.20 g，2.8 mmol)溶解於THF/DCM (10 mL/10 mL)中，隨後使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將混合物濃縮至乾。將殘餘物懸浮於飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及EtOAc (50 mL)中，攪拌0.5小時，隨後過濾以收集固體。用水(30 mL×3)及EtOAc (30 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈黃色固體狀之PTC17341-06 (ARI-049) (820 mg，89%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (bs, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30~8.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.58~7.62 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30~7.35 (m, 2H), 2.85~2.90 (d,J = 4.8 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 318.0 [M-H]- 。
實例 69 ：製備 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-055)
根據實例14中所述之方法製備，不同之處在於使用2-(5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸及甲醇。
實例 70 ：製備 2-(5,6- 二溴 -1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 甲基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-057)
將受BOC保護之ARI-004 (2.3 g)溶解於冰乙酸(25 mL)中。逐滴添加Br2 (3 eq)。將所得混合物在20~30℃下攪拌72小時。真空移除乙酸，得到呈5,6二溴及一溴甲醯胺基產物之3:1混合物形式的粗產物。粗產物混合物自熱冰乙酸再結晶，得到2.3 gm呈灰白色固體狀之ARI-057。
實例 71 ：製備 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (PTC17341-05, ARI-058)
根據圖23之方案且藉由以下方法合成ARI-058：
步驟： 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (PTC17341-05, ARI-058)
在室溫下攪拌化合物2-5 (1.5 g，3.7 mmol)於DCM (10 mL)及TFA (10 mL)中之溶液3小時。將混合物濃縮至乾。將殘餘物懸浮於EtOAc (20 mL)中，藉由飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 7~8，隨後藉由1N HCl水溶液酸化至pH 3。過濾混合物以收集固體。用水(10 mL×3)及EtOAc (10 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈黃色固體狀之ARI-058 (HCl鹽，1.1 g，87%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (bs, 1H), 12.76 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28~8.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.63~7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.31~7.35 (m, 1H) LC-MS: m/z 305.0 [M-H]- 。
實例 72 ：製備 2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸第三丁酯 (ARI-059)
根據實例14中所述之方法製備，不同之處在於使用第三丁醇代替1,3-丙二醇。
實例 73 ：製備 2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 甲基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-065)
根據實例24中所述之方法製備，不同之處在於使用5-氟-1H -吲哚-3-甲酸及甲胺。
實例 74 ：製備 2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-066)
根據實例14中所述之方法製備，不同之處在於使用甲醇代替1,3-丙二醇。
實例 75 ：製備 1-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 -1- 酮 (ARI-077)
根據圖24之方案且藉由以下方法合成ARI-077：
步驟 1 .在室溫下，將HATU (12.9 g，34 mmol)及DIPEA (10.1 g，78 mmol)添加至2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(10.0 g，26 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.7 g，38 mmol)於DMF (50 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌隔夜，隨後用H2 O (200 mL)淬滅。攪拌混合物0.5小時，隨後過濾以收集固體。用水(50 mL×3)及EtOAc (50 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(9.1 g，84%產率)。
步驟 2 . 在0℃下，經10分鐘將NaBH4 (0.54 g，14 mmol)逐份添加至化合物3-(4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(5.88 g，14 mmol)於DCM (50 mL)及EtOH (50 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌0.5小時，隨後用水(100 mL)淬滅，用DCM (100 mL×3)萃取。用鹽水(200 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮，得到呈油狀之醇(~6.0 g)。將醇(6.0 g，14 mmol)及三乙醇胺(TEA) (2.2 g，28 mmol)溶解於THF (60 mL)中，且冷卻至0℃，隨後經10分鐘逐滴添加TMSCl (2.2 g，20 mmol)。將所得混合物攪拌2小時，隨後用水(100 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL×2)及鹽水(200 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮，得到呈油狀之化合物3-((4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)噻唑-2-基)(三甲基矽烷氧基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(6.9 g，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3 . 在0℃下，經10分鐘將MeMgBr (2 M於Et2 O中，5 mL，10 mmol)逐份添加至化合物3-((4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)噻唑-2-基)(三甲基矽烷氧基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，4.1 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌0.5小時，隨後用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮，得到呈油狀之酮(~1.8 g)。
將上述酮(1.8 g)溶解於THF (20 mL)中，添加氟化四丁銨(TBAF) (1.1 g，4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用水(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1:3)純化殘餘物，得到3-((4-乙醯基噻唑-2-基)(羥基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(950 mg，62%產率)。
步驟 4 . 在室溫下，將氯鉻酸吡錠(PCC) (0.8 g，3.7 mmol)添加至3-((4-乙醯基噻唑-2-基)(羥基)甲基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(950 mg，2.6 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌隔夜，隨後用水(50 mL)淬滅。過濾混合物，且用DCM (50 mL×3)萃取濾液。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷/THF =1:3:1)純化殘餘物，得到3-(4-乙醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(670 mg，69%產率)。
步驟 5 . 在室溫下攪拌3-(4-乙醯基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，3.7 mmol)於DCM (10 mL)及TFA (10 mL)中之溶液。完成後，將混合物濃縮至乾。將殘餘物懸浮於EtOAc中，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 7~8，隨後藉由1N HCl水溶液酸化至pH 3。過濾混合物以收集固體。用水及EtOAc洗滌固體，乾燥，得到呈黃色固體形式1-(2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)乙-1-酮(660 mg，90%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.35 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 2.74 (s, 3H)。LC-MS: m/z 270 [M+H]+ 。
實例 76 ：製備 1-(2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-067)
根據實例75中所述之方法製備，不同之處在於使用2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸。
實例 77 ：合成 (4-(1- 羥丙基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-16, ARI-068)

(S )-(4-(1- 羥丙基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-16A, ARI-092) 及 (R )-(4-(1- 羥丙基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-16B, ARI-094)
根據圖25之方案且藉由以下方法合成ARI-068：
步驟 1 ： 3-(4-(1- 羥丙基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (78-1)
在0℃下，將NaBH4 (60 mg，1.6 mmol，0.6 eq)逐份添加至化合物Boc-ARI-002 (1.0 g，2.6 mmol)於DCM (30 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液中。將混合物攪拌2小時，隨後用H2 O (30 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×3)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc = 2:1)純化殘餘物，得到呈油狀之化合物78-1 (700 mg，70%產率)。
步驟 2 ： (4-(1- 羥丙基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-16)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物78-1 (2.2 g，5.7 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-16 (ARI-068) (1.4 g，86%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.25 (bs, 1H), 9.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.30~8.34 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55~7.60 (m, 1H), 7.26~7.30 (m, 2H), 5.46~5.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.71~4.77 (m, 1H), 1.90~2.00 (m, 1H), 1.75~1.88 (m, 1H), 0.90~0.99 (t,J = 5.4 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+ 。
步驟 3 ： (S)-(4-(1- 羥丙基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-16A) 及 (R)-(4-(1- 羥丙基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-16B)
藉由對掌性製備型HPLC分離化合物PTC17341-16 (1.0 g，3.5 mmol)，得到化合物PTC17341-16A (ARI-092) (140 mg，14%產率)及PTC17341-16B (ARI-094) (128 mg，13%產率)。
PTC17341-16A (ARI-092)：黃色固體，1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.21 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.30~8.34 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55~7.60 (m, 1H), 7.24~7.31 (m, 2H), 5.44~5.47 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.70~7.77 (m, 1H), 1.88~1.95 (m, 1H), 1.75~1.85 (m, 1H), 0.90~0.96 (t,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+ 。
PTC17341-16B (ARI-094)：黃色固體，1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.22 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.30~8.34 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55~7.60 (m, 1H), 7.24~7.31 (m, 2H), 5.44~5.47 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.70~4.77 (m, 1H), 1.88~2.05 (m, 1H), 1.74~1.85 (m, 1H), 0.92~0.98 (t,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+ 。
實例 78 ：合成 (E)-(1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(1-( 甲氧亞胺基 ) -2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-22-A) 及 (Z)-(1H- 吲哚 -3- 基 )(4- (1-( 甲氧亞胺基 ) -2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-22-B) (ARI-069 及 ARI-070)
根據圖26之方案且藉由以下方法合成ARI-069及ARI-070：
步驟 1 ： 3-((4- 異丁醯基噻唑 -2- 基 )( 三甲基矽烷氧基 ) 甲基 ) -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (80-1)
此化合物係根據實例127中所述之方案由化合物40-2 (23.0 g，47 mmol)合成，得到標題化合物80-1 (15.3 g，69%產率)。
步驟 2 ： (E )-3-( 羥基 (4-(1-( 甲氧亞胺基 )-2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (80-2A) 及 (Z )-3-( 羥基 (4-(1-( 甲氧亞胺基 )-2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (80-2B)
在室溫下，將NaOAc(2.64 g，32 mmol)及甲氧胺鹽酸鹽(1.34 g，16 mmol)添加至化合物80-1 (3.80 g，8 mmol)於EtOH (20 mL)及H2 O (50 mL)中之溶液中。將混合物加熱至70℃且攪拌2小時。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (20 mL)中，且添加TBAF (2.30 g，8.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用水(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷 =1:15)純化殘餘物，得到化合物80-2A (600 mg，17%產率)及80-2B (598 mg，17%產率)。
步驟 3a ： (E)- 3-(4-(1-( 甲氧亞胺基 )-2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (80-3A)
此化合物係根據實例127中所述之方案由化合物80-2A (600 mg，1.4 mmol)合成，得到標題化合物80-3A (310 mg，52%產率)。
步驟 3b ： (Z)- 3-(4-(1-( 甲氧亞胺基 )-2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (80-3B)
此化合物係根據實例127中所述之方案由化合物80-2B (598 mg，1.4 mmol)合成，得到標題化合物80-3B (301 mg，50%產率)。
步驟 4a ： (E )-(1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(1-( 甲氧亞胺基 )-2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-22-A, ARI-069)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物80-3A (300 mg，0.7 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物ARI-069 (PTC17341-22-A) (130 mg，57%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.36 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.30~8.34 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55~7.60 (m, 1H), 7.26~7.30 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65~3.69 (m, 1H), 1.24~1.32 (m, 6H)。LC-MS: m/z 328.3 [M+H]+ 。
步驟 4b ： (Z)-(1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(1-( 甲氧亞胺基 )-2- 甲基丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-22-B)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物80-3B (300 mg，0.7 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物ARI-070 (PTC17341-22-B) (172 mg，75%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.32 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31~8.33 (m, 1H), 7.56~7.59 (m, 1H), 7.28~7.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50~3.55 (m, 1H), 1.24~1.26 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LC-MS: m/z 326.3 [M-H]- 。
實例 79 ：製備 2-(1H- 吲哚 -2- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-076)
藉由實例130中所述之方法由吲哚2-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸。隨後，根據實例65中所述之方法，將2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸轉化成2-(1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(ARI-076)，不同之處在於使用碘甲烷代替碘乙烷。
實例 80 ：製備 2-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 )-N- 甲基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-078)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-甲氧基-1H -吲哚-3-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其使用HATU及TFA方法轉化成最終產物。參見實例27：製備N -(2-羥乙基)-2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲醯胺(ARI-036)。
實例 81 ：製備 2-(1H- 吲哚 -2- 羰基 )-N- 甲基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-079)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用1H -吲哚-2-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸，其使用實例24中所述之條件轉化成甲基醯胺。
實例 82 ：製備 6-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 吡嗪 -2- 甲腈 (PTC17341-46, ARI-085)
根據圖27之方案且藉由以下方法合成ARI-085：
步驟 1 ： 3-(6- 溴吡嗪 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (83-1)
將化合物1-1 (2.00 g，6.6 mmol)及2,6-二溴吡嗪(5.50 g，23 mmol)於THF (100 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且在-78℃下經10分鐘逐滴添加n-BuLi (1.6 M己烷溶液，8.4 mL，13.4 mmol)。在此溫度下攪拌混合物0.5小時，隨後升溫至0℃且用10% NH4 Cl水溶液(100 mL)及EtOAc (100 mL)淬滅。收集有機相且用水(100 mL×2)、飽和NaHCO3 水溶液(100 mL×2)及鹽水(100 mL×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷 =1:5)純化殘餘物，得到化合物83-1 (2.10 g，79%產率)。
步驟 2 ： 6-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 吡嗪 -2- 甲腈 (PTC17341-46, ARI-085)
此化合物係根據實例118中所述之方案由化合物83-1 (1.00 g，2.5 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-46 (ARI-085) (101 mg，16%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.30 (bs, 1H), 9.40~9.44 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.32~8.35 (m, 1H), 7.56~7.60 (m, 1H), 7.29~7.32 (m, 2H)。LC-MS: m/z 248.8 [M+H]+ 。
實例 83 ：合成 6-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯 (PTC17341-35) (ARI-086)
根據圖28之方案且藉由以下方法合成ARI-086：
步驟 1 ：嘧啶 -4,6- 二甲酸二甲酯 (81-1)
在0℃下，將SOCl2 (4.76 g，4 mmol)添加至嘧啶-4,6-二甲酸(3.40 g，2 mmol)於MeOH (250 mL)中之溶液中。混合物在回流下加熱且攪拌5小時。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)稀釋，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷 =1:5)純化殘餘物，得到化合物81-1 (3.10 g，79%產率)。
步驟 2 ： 6-( 甲氧基羰基 ) 嘧啶 -4- 甲酸 (81-2)
在0℃下，將氫氧化鈉(632 mg，15.8 mmol)添加至化合物81-1 (3.10 g，15.8 mmol)於MeOH (60 mL)及H2 O (6 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用1M HCl水溶液酸化至pH 3。將混合物濃縮至乾。將殘餘物與THF (50 mL份)共沸兩次，得到粗化合物81-2 (3.30 g，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3 ： 6-( 氯羰基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯 (81-3)
此化合物係根據實例84中所述之方案由化合物81-2 (3.00 g，16.5 mmol)合成，得到標題化合物81-3 (3.25 g，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 4 ： 6-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 嘧啶 -4- 甲酸甲酯 (PTC17341-35, ARI-086)
此化合物係根據實例84中所述之方案由化合物81-3 (3.25 g，16.5 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-35 (ARI-086) (275 mg，6%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.34 (bs, 1H), 9.58~9.59 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33~8.35 (m, 1H), 7.55~7.58 (m, 1H), 7.28~7.32 (m, 2H), 3.97 (s, 3H)。LC-MS: m/z 280.2 [M+H]+ 。
實例 84 ：製備 1-(2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-087)
根據圖29之方案且藉由以下方法合成ARI-087：
步驟 1 ： 2-( 乙氧基羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (70-1)
經20分鐘將硫代草醯胺酸乙酯(1.0 Kg，7.52 mol)逐份添加至2-溴丙酮酸(1.38 Kg，8.27 mol)於THF (4 L)中之溶液中，同時用水浴冷卻反應物。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。過濾反應混合物以移除固體。將濾液濃縮至乾，得到粗化合物70-1 (1.8 kg)。粗物質70-1用EtOAc/己烷/H2 O (1:3:2，6 L)濕磨，過濾，且固體進一步用EtOAc/己烷(1:8，3 L)濕磨，過濾，且將固體溶解於DCM (6 L)中，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物70-1 (617 g，41%產率，以硫代草醯胺酸乙酯計)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.79 (s, 1H), 4.38~4.46 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.3~1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 4-( 氯羰基 ) 噻唑 -2- 甲酸乙酯 (70-2)
在室溫下，經0.5小時將乙二醯氯(63.1 g，0.497 mol)逐滴添加至化合物70 - 2 (50.0 g，0.248 mol)於DCM (500 mL)中之懸浮液中。將反應混合物攪拌4小時，隨後濃縮。將殘餘物與DCM (500 mL份)共沸兩次，得到粗化合物70 - 2 (55.1 g，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3 ： 4- 丙醯基噻唑 -2- 甲酸乙酯 (70-3)
攪拌化合物70-2 (55.1 g，0.248 mol)及碘化銅(I) (9.5 g，50 mmol)之混合物且在N2 下冷卻至-60℃。在-60~-45℃下經1小時逐滴添加EtMgBr (2M於THF中，150 mL)。在此溫度下攪拌混合物2小時，且隨後用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅。將混合物升溫至室溫，隨後用EtOAc (500 mL×3)萃取。用鹽水(500 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物70-3 (23.7 g，45%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.83 (s, 1H), 4.39~4.46 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.07~3.14 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.33~1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.07~1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4 ： 4- 丙醯基噻唑 -2- 甲酸 (70-4)
在0℃下，將氫氧化鋰單一水合物(3.8 g，90 mmol)添加至化合物70-3 (6.4 g，30 mmol)於THF (60 mL)及H2 O (6 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用1M HCl水溶液酸化至pH 3。將混合物濃縮至乾。將殘餘物與THF (50 mL份)共沸兩次，得到粗化合物70-4 (10.9 g，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 5 ： 4- 丙醯基噻唑 -2- 甲醯氯 (70-5)
在室溫下，將乙二醯氯(961 mg，7.6 mol)逐滴添加至化合物70-4 (700 mg，3.8 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中。將反應混合物攪拌4小時，隨後濃縮。殘餘物與DCM (20 mL份)共沸兩次，得到粗化合物70-5 (750 mg，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 6 ： 1-(2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-087)
在0℃下在N2 下，將MeMgBr (3M於THF中，1.5 mL，4.4 mmol)逐滴添加至7-氟吲哚(500 mg，3.7 mmol)及無水氯化鋅(1.5 g，11 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中。在此溫度下攪拌混合物1小時，且隨後在0℃下添加化合物70-5 (750 mg，3.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅混合物，攪拌20分鐘，過濾。收集固體，用水(30 mL×3)、EtOAc (30 mL×3)及MeOH (30 mL×3)洗滌，乾燥，得到呈黃色固體狀之ARI-087 (620 mg，自化合物70-3之55%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.97~8.00 (m, 1H), 7.60~7.63 (m, 1H), 7.16~7.19 (m, 1H), 3.22~3.26 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.13~1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 302.7 [M+H]+ 。
實例 85 ：製備 5-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 吡嗪 -2- 甲腈 (ARI-093)
根據實例82中所述之方法由2,5-二溴吡嗪製備。
實例 86 ：製備 5-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 吡嗪 -2- 甲酸甲酯 (ARI-095)
根據實例83中所述之方法製備，不同之處在於使用3,6-羧甲基吡嗪作為起始物質。
實例 87 ：製備 1-(2-(5,6- 二溴 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-097)
根據實例75中所述之方法，以2-(5,6-二溴-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(PTC17341-11A) (如下文所示且如圖30之方案中所示製備)為起始物質，不同之處在於使用溴化乙基鎂代替溴化甲基鎂。
步驟 1 ： 2-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (86-1)
此化合物係根據實例65中所述之方案由化合物1-5 (10.00 g，27 mmol)與MeI合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物86-1 (9.8 g，94%產率)。
步驟 2 ： 2-(5,6- 二溴 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (PTC17341-11A)
將化合物86-1 (3.0 g，7.8 mmol)溶解於HOAc (25 mL)中，隨後在室溫下添加溴(5.0 g，31 mmol)。將混合物在50℃下攪拌72小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，且收集固體，藉由HOAc (10 mL×2)洗滌，得到粗物質PTC17341-11A。粗物質用DMF/H2O (2:1，50 mL)再結晶，得到化合物PTC17341-11A (2.3 g，67%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.49 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)。LC-MS: m/z 422.6 [M+H]+ 。
實例 88 ：製備 2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-101)
以7-氟吲哚-3-甲酸為起始物質，如實例130中所述製備ARI-101，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯，其隨後在K2 CO3 、MeI及TFA存在下藉由實例65中所述之方法轉化成ARI-101。
實例 89 ：製備 2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-102)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用7-氟-1H-吲哚-3-甲酸製備。
實例 90 ：製備 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )-N- 甲基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-103)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H -吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸，其使用實例24中所述之條件或實例68中所述之HATU及TFA方法轉化成最終產物。
實例 91 ：製備 2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲腈 (ARI-104)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用7-氟-1H -吲哚-3-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其使用實例57中所述之方法轉化成最終產物。
實例 92 ：製備 2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (ARI-105)
根據實例130中所述之製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氟-1H -吲哚-2-甲酸製備。
實例 93 ：製備 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (ARI-106)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸(實例130)之方法使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸製備。
實例 94 ：製備 2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲腈 (ARI-107)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氟-1H -吲哚-2-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其使用實例57中所述之方法轉化成最終產物。
實例 95 ：製備 2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 羰基 )-N- 甲基噻唑 -4- 甲醯胺 (ARI-108)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氟-1H -吲哚-2-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其使用實例24中所述之方法或實例68中所述之HATU及TFA方法轉化成最終產物。
實例 96 ：製備 2-(6- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-111)
根據實例118中所述之方法製備，不同之處在於使用6-溴吲哚-3-甲酸代替5-溴吲哚3-甲酸。
實例 97 ：製備 2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲腈 (ARI-112)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氟-1H -吲哚-2-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸，其藉由前述三氟乙酸酐(TFAA)介導之一級醯胺脫水(參見實例57中所述之方法)轉化成最終4-氰基噻唑產物。
實例 98 ：製備 2-(5- 氯 -1H- 吲哚 -2- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲腈 (ARI-113)
根據製備關鍵中間物2-(1H -吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之方法使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸製備，得到2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸，其藉由前述三氟乙酸酐(TFAA)介導之一級醯胺脫水(參見實例57中所述之方法)轉化成最終4-氰基噻唑產物。
實例 99 ：製備 (7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-114)
藉由實例59中所述之方法由2-(1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸(其自身藉由實例130中所述之方法由7-氟吲哚-3-甲酸製備)製備。
實例 100 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-118)
根據實例131中所述之方法製備，不同之處在於使用7-氟吲哚代替5,6-二氟吲哚。
實例 101 ：製備 (5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(5- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-119)
根據實例21中所述之方法由2-(1H -吲哚-5-氟-3-羰基)噻唑-4-甲腈製備。
實例 102 ：製備 (7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(3- 甲基 -1,2,4 - 噁二唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-95, ARI-123)
根據圖31之方案且藉由以下方法合成ARI-123：
步驟 1 ： 3-(4-((1- 胺基亞乙基胺氧基 ) 羰基 ) 噻唑 -2 - 羰基 ) -7- 氟 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (56-1)
在0℃下，將乙二醯氯(500 mg，4 mmol)添加至化合物5-5 (780 mg，2 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中。使混合物升溫至室溫且攪拌5小時。將混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中，且在0℃下，經10分鐘逐滴添加至N-羥基乙脒(220 mg，3 mmol)及TEA (410 mg，4 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將混合物濃縮至乾。且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷/DCM = 2:1:1)純化殘餘物，得到化合物56-1 (450 mg，50%產率)。
步驟 2 ： 7- 氟 -3-(4-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 噻唑 -2 - 羰基 ) -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (56-2)
化合物56-1 (450 mg，1 mmol)及TBAF (780 mg，3 mmol)於THF (20 mL)中之溶液在回流下加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，向其中添加Boc2 O (430 mg，2 mmol)及4-二甲胺基吡啶(DMAP) (10 mg，催化劑)。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷/DCM =1:2:1)純化殘餘物，得到化合物56-2 (150 mg，35%產率)。
步驟 3 ： (7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-95, ARI-123)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物56-2 (150 mg，0.35 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-95 (ARI-123) (85%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.01 (bs, 1H), 9.12~9.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.12~8.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27~7.33 (m, 1H), 7.17~7.23 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)。LC-MS: m/z 327.2 [M-H]- 。
實例 103 ：製備 2-(7- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-124)
根據實例118中所述之方法製備，不同之處在於使用7-溴吲哚-3-甲酸。
實例 104 ：製備 4-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 嘧啶 -2- 甲腈 (ARI-125)
如實例82中所述由2,4-二溴嘧啶製備。
實例 105 ：製備 (5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )(4-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-126)
根據實例21中所述之方法由2-(1H -吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲腈製備。
實例 106 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(5-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-54, ARI-127)
根據圖32之方案且藉由以下方法合成ARI-127：
步驟 1 ： 5-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 吡嗪 -2- 甲酸 (99-1)
在0℃下，將氫氧化鋰單一水合物(380 mg，9 mmol)添加至化合物PTC17341-39 (840 mg，3 mmol)於THF (10 mL)及H2 O (10 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用1M HCl水溶液酸化至pH 3。將混合物濃縮至乾。殘餘物與THF (50 mL份)共沸兩次，隨後溶解於DMF (10 mL)中。向其中添加DMAP (730 mg，6 mmol)及Boc2 O (1.3 g，6 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將混合物用水(50 mL)稀釋，用1M HCl水溶液酸化至pH 3，用EtOAc (50 mL×3)萃取。用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL×1)洗滌合併之有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。殘餘物用EtOAc/己烷(1:5，50 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到化合物99-1 (810 mg，73%產率)。
步驟 2 ： 3-(5-((1- 胺基亞乙基胺氧基 ) 羰基 ) 吡嗪 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (99-2)
此化合物係根據實例102 步驟1中所述之方案由化合物99-1 (800 mg，2.2 mmol)合成，得到標題化合物99-2 (1.10 g，~100%產率)。
步驟 3~4 ： (1H- 吲哚 -3- 基 )(5-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-54, ARI-127)
此化合物係根據實例102步驟2及3中所述之方案由化合物99-2 (1.10 g，2.2 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-54 (ARI-127) (80 mg，兩個步驟12%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.35 (bs, 1H), 8.73~8.72 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.37~8.40 (d, m, 1H), 7.56~7.60 (m, 1H), 7.29~7.33 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)。LC-MS: m/z 303.6 [M-H]- 。
實例 107 ：製備 2-(5- 氯 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (ARI-128)
以2-甲基-吲哚-3-甲酸為起始物質，如實例130中所述製備。
實例 108 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-129)
根據實例131中所述之方法由2-(1H -5-氟-吲哚-2-羰基)噻唑-4-甲酸製備。
實例 109 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-131)
根據實例131中所述之方法由2-(1H -5-氯-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸製備。
實例 110 ：製備 2-(5- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (ARI-130)
根據實例130中所述之方法由2-甲基-5-氟吲哚-3-甲酸製備。
實例 111 ：製備 (5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (ARI-132)
根據實例22中所述之方法由2-(1H -5-氟-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸製備。
實例 112 ：製備 (4-(5-( 胺基甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-133)
以2-(1H -吲哚-5-氯-3-羰基)噻唑-4-羥基亞胺酸酯(如實例21中所述製備)為起始物質，如實例115中所述製備此化合物。
實例 113 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5- 氯 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-134)
根據實例131中所述之方法由2-(1H -吲哚-2-甲基-5-氯-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯製備。
實例 114. 製備 (4-(5-( 胺基甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) (1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-108, ARI-137)
根據圖33之方案且藉由以下方法合成ARI-137：
步驟 1 ： 3-(4-(2-(2-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 乙醯基 ) 肼羰基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (59-1)
在室溫下，將HATU (664 mg，17. mmol)及DIPEA (520 mg，4 mmol)添加至化合物1-5 (500 mg，1.3 mmol)及Boc-甘胺酸醯肼(305 mg，1.6 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。將混合物攪拌隔夜，隨後用H2 O (50 mL)淬滅。攪拌混合物0.5小時，隨後過濾以收集固體。用水(10 mL×3)及EtOAc (10 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈灰白色固體狀之59-1 (700 mg，~100%產率)。
步驟 2 ： 3-(4-(5-(( 第三丁氧基羰基胺基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (59-2)
在室溫下，將三苯基膦(470 mg，1.8 mmol)及TEA (209 mg，2.1 mmol)添加至化合物59-1 (700 mg，1.3 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中。攪拌混合物20分鐘，隨後添加CCl4 (320 mg，2.1 mmol)。將混合物加熱至50℃且攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫，隨後濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷/DCM=1:1:1)純化殘餘物，得到化合物59-2 (290 mg，42%產率)。
步驟 3 ： (4-(5-( 胺基甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-108, ARI-137)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物59-2 (290 mg，0.55 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-108 (ARI-137) (80%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.42 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32~8.35 (m, 1H), 7.60~7.63 (m, 1H), 7.29~7.34 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.99 (s, 2H)。LC-MS: m/z 326.4 [M+H]+ 。
實例 115 ：製備 (4-(5-( 胺基甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) (1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-107, ARI-138)
根據圖34之方案且藉由以下方法合成ARI-138：
步驟 1 ： 3-(4-(N-(2-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 乙醯氧基 ) 甲脒基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (61-1)
在室溫下，將T3P (50% EtOAc溶液，1.5 g，5 mmol)及TEA (606 mg，6 mmol)添加至化合物45-1 (770 mg，2 mmol)及Boc-甘胺酸(350 mg，2 mmol)於EtOAc (150 mL)中之溶液中。在回流下加熱混合物8小時。使混合物冷卻至室溫，用鹽水(100 mL×3)洗滌，乾燥，濃縮，得到化合物61-1 (~1 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ： (3-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基胺基甲酸第三丁酯 (61-2)
粗化合物61-1 (~1 g)及TBAF (1.05 g，4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液在回流下加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，隨後濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷/DCM=1:2:1)純化殘餘物，得到化合物61-2 (220 mg，自化合物45-1之26%產率)。
步驟 3 ： (4-(5-( 胺基甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (PTC17341-107, ARI-138)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物61-2 (220 mg，0.52 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-107 (ARI-138) (70%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32~8.35 (m, 1H), 7.60~7.62 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.30~7.32 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.23 (s, 2H)。LC-MS: m/z 326.4 [M+H]+ 。
實例 116 ：製備 2-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) -5- 胺基噁唑 -4- 甲腈 (PTC17341-109, ARI-139)
根據圖35之方案且藉由以下方法合成ARI-139：
步驟 1 ： 3-(4-(5- 胺基 -4- 氰基噁唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (64-1)
在0℃下，將乙二醯氯(890 mg，5.3 mmol)添加至化合物1-5 (1.3 g，3.5 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中。使混合物升溫至室溫且攪拌5小時。將混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP) (5 mL)中，且在室溫下添加2-胺基丙二腈4-甲基苯磺酸酯(1.15 g，4.5 mmol)。將所得混合物攪拌1小時。用H2 O (20 mL)稀釋混合物，用EtOAc/THF (1:1，30 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷/DCM=1:1:1)純化殘餘物，得到化合物64-1 (440 mg，29%產率)。
步驟 2 ： 2-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )-5- 胺基噁唑 - 4- 甲腈 (PTC17341-109, ARI-139)
將化合物64-1 (440 mg，1 mmol)溶解於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中，添加KHCO3 (1.0 g)及Na2 CO3 (1.0 g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用H2 O (20 mL)稀釋混合物，用EtOAc/THF (1:1，30 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。用EtOAc (20 mL)及MeOH (20 mL)濕磨殘餘物，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-109 (ARI-139) (190 mg，57%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.38 (bs, 1H), 9.08~9.10 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30~9.34 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58~7.62 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.29~7.33 (m, 2H)。LC-MS: m/z 326.4 [M+H]+ 。
實例 117 ：製備 1-(2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-140)
以7-氟吲哚為起始物質且使用實例84-步驟6中所述之程序，製備標題化合物。
實例 118 ：製備 2-(5- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (PTC17341-60) (ARI-141)
根據圖36之方案且藉由以下方法合成ARI-141：
步驟 1 ： 2-(5- 溴 -1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (75-1)
此化合物係根據實例65中所述之方案由化合物10-5 (1.0 g，2.2 mmol)合成，得到呈灰白色固體形式之標題化合物75-1 (0.93 g，91%產率)。
步驟 2 ： 2-(1-( 第三丁氧基羰基 )-5- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (75-2)
在氮氣氛圍下，在120℃下攪拌化合物75-1 (800 mg，1.7 mmol)、Zn(CN)2 (600 mg，5.2 mmol)、活化Zn (28 mg，0.4 mmol)及新製備之Pd(PPh3 )4 (0.5 g)於無水DMF (30 mL)中之混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用H2 O (50 mL)淬滅，隨後用EtOAc/THF (1:1，50 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL×3)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。用EtOAc (20 mL)濕磨粗物質，過濾，乾燥，得到75 - 2 (250 mg，35%產率)。
步驟 3 ： 2-(5- 氰基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (PTC17341-60, ARI-141)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物75-2 (250 mg，0.6 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物(65%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (bs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.78~7.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68~7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。LC-MS: m/z 310.1 [M-H]- 。
實例 119 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-148)
以5-氟吲哚為起始物質且使用實例131中所述之程序，製備標題化合物。
實例 120 ：製備 1-(2-(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-142)
以4-氟吲哚為起始物質且使用實例84-步驟6中所述之程序，製備標題化合物。
實例 121 ：製備 5- 胺基 -2-(2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 噁唑 -4- 甲腈 (ARI-144)
以2-(1H-吲哚-7-氟-3-羰基)噻唑-4-甲酸為起始物質且使用實例116中所述之方法，製備標題化合物。
實例 122 ：製備 (4-(5-( 胺基甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-145)
以2-(1H-吲哚-7-氟-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯為起始物質且使用實例114中概述之程序，製備標題化合物。
實例 123 ：製備 (4-(5-( 胺基甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(7- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-146)
以2-(1H-吲哚-7-氟-3-羰基)噻唑-4-羥基亞胺酸酯為起始物質且使用實例115中所述之程序，製備標題化合物。
實例 124 ：製備 5- 胺基 -2-(2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 噁唑 -4- 甲腈 (ARI-147)
以2-(1H-吲哚-5-氟-3-羰基)噻唑-4-甲酸為起始物質且使用實例116中所述之程序，製備標題化合物。
實例 125 ：製備 1-(2-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-149)
根據圖37之方案且藉由以下方法合成ARI-149。在0℃下在N2 下，將第三丁醇鉀(1.76 g，16 mmol)添加至6,7-二氟吲哚(2.0 g，13 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌混合物1小時，且隨後在0℃下，向其中添加化合物70-5 (2.6 g，13 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅混合物，攪拌20分鐘，且過濾。收集固體，用水(30 mL×3)、EtOAc (30 mL×3)及MeOH (30 mL×3)洗滌，乾燥，得到呈黃色固體狀之ARI-149 (459 mg，11%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.13~8.19 (m, 1H), 7.64~7.70 (m, 1H), 3.21~3.28 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.13~1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 319.4 [M-H]- 。
實例 126 ：製備 1-(2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )-2- 甲基丙 -1- 酮 (ARI-048)
以2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸及溴化異丙基鎂代替溴化甲基鎂為起始物質，使用實例75中所述之程序製備標題化合物。
實例 127 ：製備 (1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(1-( 甲氧亞胺基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-21, ARI-054)
根據圖38之方案且藉由以下方法合成ARI-054：
步驟 1 ： 3-((4- 丙醯基噻唑 -2- 基 )( 三甲基矽烷氧基 ) 甲基 ) -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (79-1)
在0℃下，經30分鐘將EtMgBr (2M於Et2 O中，40 mL，80 mmol)逐份添加至化合物40-2 (13.0 g，26.6 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌0.5小時，隨後用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅，用EtOAc (250 mL×3)萃取。用鹽水(500 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮，得到呈油狀之79-1 (12.8 g，~100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ： 3-((4-(1-( 甲氧亞胺基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 )( 三甲基矽烷氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (79-2)
在室溫下，將NaOAc(722 mg，8.8 mmol)及甲氧胺鹽酸鹽(355 mg，4.2 mmol)添加至化合物79-1 (1.0 g，2.2 mmol)於EtOH (5 mL)及H2 O (15 mL)中之溶液中。將混合物加熱至70℃且攪拌2小時。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到化合物79-2 (340 mg，32%產率)。
步驟 3 ： 3-( 羥基 (4-(1-( 甲氧亞胺基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ) -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (79-3)
將化合物79-2 (340 mg，0.7 mmol)溶解於THF (20 mL)中，添加TBAF (200 mg，0.77 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用水(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1:3)純化殘餘物，得到化合物79-3 (210 mg，72%產率)。
步驟 4 ： 3-(4-(1-( 甲氧亞胺基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (79-4)
此化合物係根據實例75中所述之方案由化合物79-3 (470 mg，1.1 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物79-4 (268 mg，57%產率)。
步驟 5 ： 1H- 吲哚 -3- 基 )(4-(1-( 甲氧亞胺基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 (PTC17341-21, ARI-054)
此化合物係根據實例71中所述之方案由化合物79-4 (268 mg，0.65 mmol)合成，得到呈黃色固體形式之標題化合物PTC17341-21 (ARI-054) (95 mg，47%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.32 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31~8.34 (m, 2H), 7.56~7.59 (m, 1H), 7.27~7.31 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.86~2.94 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.14~1.25 (m, 3H)。LC-MS: m/z 314.3 [M+H]+ 。
實例 128 ：製備 1-(2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 酮 (ARI-143)
以6-氟吲哚為起始物質且使用實例84-步驟6中所述之方法，製備標題化合物。
實例 129 ：製備 1-(2-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-基)丙-1-酮(ARI-150)
根據圖39之方案及實例84中所述之方案，由化合物70-7 (2.05 g，10 mmol)及5,7-二氟吲哚合成ARI-150，得到呈黃色固體形式之標題化合物ARI-150 (1.51 g，48%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.11 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.83~7.87 (m, 1H), 7.24~7.31 (m, 1H), 3.23~3.28 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.13~1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 318.9 [M-H]-
實例 130 ：製備 2-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸 (1-5)
此化合物係根據圖40之方案且藉由以下方法合成：
步驟 1 ： 3-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (1-1)
在0℃下，經1小時將乙二醯氯(473.3 g，3.73 mol)逐滴添加至吲哚-3-甲酸(400.0 g，2.48 mol)於DCM (4 L)中之懸浮液中。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾，得到1H-吲哚-3-甲醯氯(446.0 g)。
在室溫下，經1小時將上述1H-吲哚-3-甲醯氯(446.0 g)逐份添加至N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(266.0 g，2.73 mol)及TEA (551.1 g，5.46 mol)於DCM (5 L)中之懸浮液中。將混合物攪拌隔夜，隨後用水(2 L)淬滅。收集有機相且用水(2 L×2)、飽和NaHCO3 水溶液(2 L×2)及鹽水(2 L×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。將殘餘物及DMAP (15.1 g，0.124 mol)溶解於DMF (1 L)及DCM (4 L)中，冷卻至0℃。經1小時逐滴添加Boc2 O (540.64 g，2.48)及DMAP (15.1 g，0.124 mol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用水(2 L)淬滅混合物。分離有機相且用水(2 L×2)、飽和NaHCO3 水溶液(2 L×2)及鹽水(2 L×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。殘餘物用EtOAc/己烷(1:5，1 L)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物1-1 (557.9 g，75%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36~8.38 (m 1H), 8.15~8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40~7.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.69 (s, 9H)。
步驟 2 ： 3-(4-(( 第三丁基二甲基矽烷氧基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 羰基 )- 1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (1-2)
將2-溴-4-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑(135.0 g，0.44 mol)於THF (1.5 L)中之溶液冷卻至-78℃，且在-78℃下經1小時逐滴添加n-BuLi (1.6 M己烷溶液，385 mL，0.62 mol)。在此溫度下攪拌混合物0.5小時，隨後經1小時逐滴添加化合物1-1 (120.0 g，0.4 mol)於THF (500 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後升溫至0℃且用10% NH4 Cl水溶液(1 L)淬滅。收集有機相且用水(1 L×2)、飽和NaHCO3 水溶液(1 L×2)及鹽水(1 L×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。殘餘物用EtOAc/己烷(1:5，500 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物1-2 (132.0 g，70%產率)。
步驟 3 ： 3-(4-( 羥甲基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (1-3)
將化合物1-2 (91.0 g，0.19 mol)於THF (500 mL)及吡啶(50 mL)中之溶液冷卻至0℃，且經10分鐘逐滴添加HF-吡啶(30%，50 mL)。在此溫度下攪拌混合物0.5小時，隨後升溫至室溫且攪拌隔夜。用10% NH4 Cl水溶液(1 L)及EtOAc (500 mL)淬滅混合物。收集有機相且用水(500 mL×2)、飽和NaHCO3 水溶液(500 mL×2)及鹽水(500 mL×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。殘餘物用EtOAc/己烷(1:5，100 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物1-3 (49.6 g，73%產率)。
步驟 4 ： 3-(4- 甲醯基噻唑 -2- 羰基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (1-4)
在0℃下，將戴斯-馬丁過碘烷(DMP，26.1 g，61 mmol)添加至化合物1 - 3 (20.0 g，56 mmol)於DCM (350 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌混合物0.5小時，隨後升溫至室溫且攪拌隔夜。用H2 O (500 mL)及DCM水溶液(500 mL)稀釋混合物，隨後過濾。用DCM (200 mL×3)洗滌濾餅。分離濾液及洗滌液且收集有機相，用5% KHSO4 水溶液(500 mL×3)、飽和NaHCO3 水溶液(500 mL×3)及鹽水(500 mL×1)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾。殘餘物用EtOAc/己烷(1:2，50 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之化合物1-4 (20.2 g，93%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.06 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.35~8.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.14~8.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40~7.50 (m, 2H), 1.71 (s, 9H)。LC-MS: m/z: 357.4 [M+H]+
實例 131 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-154)
根據圖41之方案且藉由以下方法合成ARI-154：
步驟 1 ： 5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 甲酸 (91-1)
在0℃下，經0.5小時將三氟乙酸酐(38 mL，56.0 g，0.27 mol)逐滴添加至5,6-二氟-1H-吲哚(0.22 mol)於DMF (300 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物用水(1 L)淬滅，許多固體開始形成，將混合物攪拌0.5小時，隨後過濾。收集固體，用水(200 mL×3)洗滌，隨後添加至氫氧化鈉水溶液(20%，150 mL，0.75 mol)中且在回流下加熱8小時。冷卻反應混合物且用3N HCl水溶液酸化至pH 3。許多固體開始形成。藉由過濾收集固體，用水(200 mL×3)洗滌，乾燥，得到標題化合物91-1 (15.53 g，59%產率)。
步驟 2/3/4 ： 2-(1-(第三丁氧基羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-3-羰基) 噻唑-4-甲酸(91-4)
此化合物係根據實例130中所述之方案由化合物91-1 (8.80 g，44 mmol)合成，得到標題化合物91-4，產率為36%。
步驟 5 ： 3-(4-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 肼羰基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯 (91-5)
在0℃下，將HATU (3.60 g，95 mmol)及DIPEA (2.80 g，22 mmol)添加至化合物91-4 (3.00 g，7.3 mmol)及Boc-肼(1.50 g，11 mmol)於DMF (20 mL)中之懸浮液中。使混合物升溫至室溫且攪拌5小時。將混合物用H2 O (100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機相，乾燥，濃縮至乾。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷=1:2至1:1)純化殘餘物，得到化合物91-5 (1.61 g，42%產率)。
步驟 6 ： 2-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲醯肼 (91-6)
在室溫下攪拌化合物91-6 (1.60 g，3 mmol)於DCM (50 mL)及TFA (50 mL)中之溶液3小時。將混合物濃縮至乾。將殘餘物懸浮於EtOAc (20 mL)中，藉由飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 7~8。過濾混合物以收集固體。用水(10 mL×3)及EtOAc (10 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到91-6 (0.92 g，95%產率)。
步驟 7 ： (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-154)
在室溫下，將BrCN (0.50 g，4.5 mmol)添加至化合物91-6 (0.90 g，2.8 mmol)於EtOH (250 mL)中之懸浮液中。將混合物加熱至65℃且攪拌20小時。冷卻至室溫後，過濾混合物以收集固體。用EtOH (10 mL×3)洗滌固體，乾燥，得到呈黃色固體狀之ARI-154 (520 mg，52%產率)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ12.55 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13~8.16 (m, 1H), 7.67~7.70 (m, 1H), 7.44 (s, 2H)。LC-MS: m/z 346.0 [M-H]- 。
實例 132 ：製備 2-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 (ARI-080)
以2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸酯為起始物質且使用實例65中所述之方法，製備標題化合物。
實例 133 ：製備 (4-(5- 胺基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )(5- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲酮 (ARI-135)
以5-氟-2-甲基-1H-吲哚為起始物質且使用實例131中所述之方法，製備標題化合物。
實例 134 ：製備 (2-(1H- 吲哚 -3- 羰基 ) 噻唑 -4- 基 )(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮 (ARI-045)
使用氮雜環丁-3-醇代替乙胺及實例24中所述之方法，製備標題化合物。
實例 135 ： 二溴吲哚化合物
5,7-二溴吲哚3-甲酸可根據Katner等人, 「An Improved Synthesis of Indole-3-Carboxylic Acids,」 Organic Preparations and Procedures 第2卷, 第4期, 1970來製備，其以全文引用之方式併入本文中。圖42展示合成二溴吲哚化合物之方案。
實例 136 ： 修飾噻唑及酯片段以潛在地減緩酯水解
圖43展示例示性吲哚化合物，其中噻唑及酯片段經修飾以潛在地減緩酯水解。該等化合物可使用半胱胺酸衍生物合成，諸如L及D青黴胺及2-胺基-3-硫烷基丁酸，其為市售的。
實例 137 ：合成 ARI-1073 及 ARI-024
圖44描述ARI-1073及ARI-024之合成途徑。
實例 138 ：合成 ARI-068 、 ARI-092 及 ARI-094
圖45展示ARI-068、ARI-092及ARI-094之合成途徑。
實例 139 ：合成 ARI-1029 及 ARI-1030
圖46展示ARI-1029及ARI-1030之合成途徑。
實例 140 ：合成胺基醯胺 及 環狀形式之吲哚化合物
圖47展示胺基醯胺及環狀形式之吲哚化合物的合成途徑。
實例 141 ：合成具有受阻酮之肟化合物
圖48展示具有受阻酮之肟化合物的合成途徑。受阻酮之其他途徑展示於圖59中。
實例 142 ：合成吡嗪化合物
圖49展示吡嗪化合物之合成途徑。
實例 143 ： 具有噻唑及吲哚置換之化合物的特性
圖50比較具有噻唑及吲哚置換之化合物的特性。
實例 144 ：合成 ARI-020
此實例展示ARI-020之合成方案(對應於合成方案中之產物3，圖51)。根據此方案，由300 mg起始物質1得到產物2之產率為224 mg (70%)。1H NMR及MS結果一致。另外，由224 mg起始物質2得到產物3之產率為45 mg (27%)。ARI-020分離為凍乾的白色固體，HPLC純度＞99%。藉由1H NMR及MS確認結構。
實例 145 ：合成 ARI-018
此實例展示ARI-018之合成方案(對應於合成方案中之產物3，圖52)。根據此方案，由300 mg起始物質1得到產物2 (E/Z異構體混合物)之產率為230 mg (74%)。
實例 146 ：合成 ARI-019
此實例展示ARI-019之合成方案(對應於合成方案中之產物3，圖53)。根據此方案，由起始物質1得到產物2之產率為36%；且由起始物質2得到產物3之產率為22%。合成之ARI-019在2個管柱後以90% HPLC純度分離。
實例 147 ：合成 ARI-017
此實例展示ARI-017之合成方案(對應於合成方案中之產物3，圖54)。根據此方案，由300 mg起始物質1得到產物2 (管柱後之E/Z異構體)的產率為277 mg (86%)。
實例 148 ：合成 ARI-030
此實例展示製備ARI-030之合成方案(對應於合成方案中之產物4，圖55)。
實例 149 ：合成 醛中間物
圖56展示醛中間物之合成方案。
實例 150 ：合成 ARI-021
圖57展示合成方案。此實例展示製備ARI-021之合成方案(對應於合成方案B中之產物3)。方案A展示起始羧酸之Boc保護，產率為81% (產物1)。方案B展示隨後產物1之庫爾提斯反應(Curtius reaction)，由起始物質1 (0.266 g)得到產物2之產率為113 mg (48%)。1H NMR及MS結果與提出之結構一致。
實例 151 ：合成 ARI-1057
圖58展示合成方案。此實例展示ARI-1057之合成方案(對應於合成方案中之產物4)。
實例 152 ： 在人類 HepG2 細胞及小鼠 Hepa1 - 6 細胞中刺激 CYP1A1
CYP1A1誘導受AhR信號傳導路徑之控制。此實例描述活體外分析(7-乙氧基-試鹵靈-O-脫乙基酶(EROD)分析)，其評估本文所述之吲哚化合物的AhR調節活性。在此分析中，將吲哚化合物與人類HepG2細胞或小鼠Hepa1-6細胞一起培育。CYP1A1在細胞中之活性係藉由受質7-乙氧基試鹵靈之轉化來量測，讀數為與轉化產物相關之螢光信號。測定吲哚化合物之EC50 值以及其在分析中誘導之最大發光。
材料
人類HepG2細胞獲自Sigma Aldrich (目錄85011430-1VL)。小鼠Hepa1-6細胞亦獲自Sigma Aldrich (目錄92110305-1V)。
方法
人類HepG2及小鼠Hepa1-6細胞在組織培養瓶中生長至60-80%匯合，用非酶細胞解離溶液(細胞剝離劑)提取，以每孔5,000個細胞接種於384孔盤中，用測試化合物處理，且在37℃下培育20小時隔夜。移除處理介質，且添加受質7-乙氧基試鹵靈(ETX)溶液以引發反應。將該盤在37℃下培育30分鐘。隨後藉由添加回火甲醇終止反應。在FLEXSTATION III儀器(Molecular Devices)中在530 nm激發下，在590 nm下量測螢光發射。
結果
表3展示分別使用人類HepG2細胞及小鼠Hepa1-6細胞之ARI-001 (ITE)、ARI-002及ARI-002衍生物ARI-087、ARI-140、ARI-142、ARI-143及ARI-149的EROD分析資料。各細胞系之資料獲自相同的盤。
表 3. EROD 分析資料
上表之結果顯示，在人類HepG2細胞中，ARI-087、ARI-140、ARI-143及ARI-149之EC50 值類似於或低於ARI-001或ARI-002。ARI-142之活性低於ARI-002。在小鼠Hepa1-6細胞分析中觀察到類似的結果，不同之處在於在該分析中，顯示ARI-140之活性低於ARI-002。
人類EROD分析顯示，包含噁二唑部分之吲哚化合物，諸如ARI-030、ARI-031、ARI-056、ARI-060、ARI-083、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145及ARI-148之活性顯著(約4至900倍)高於ARI-001，而ARI-146之活性與ARI-001類似。此等更具活性之ITE噁二唑衍生物可基於其EC50 值按活性增加之順序分為三組：(1)活性：ARI-030 (5-甲基-1,2,4-噁二唑)、ARI-031 (3-甲基-1,2,4-噁二唑)、ARI-056 (1,3,4-噁二唑)及ARI-060 (2-甲基-1,3,4噁二唑)；(2)更具活性：ARI-083 (2-胺基-1,3,4-噁二唑)、ARI-090 (2-胺基-1,3,4-噻二唑)、ARI-145 (7-氟吲哚-2-胺基甲基-1,3,4-噁二唑)及ARI-148 (5-氟吲哚-2-胺基-1,3,4噁二唑)；及(3)最具活性：ARI-118 (7-氟吲哚-2-胺基-1,3,4噁二唑ARI-118)及ARI-120 (5,6-二氯吲哚-2-胺基-1,3,4噁二唑)。ARI-002與組(2)中之化合物具有類似的活性。值得注意的是，在此分析中，ARI-118比ARI-001活性高約930倍且比ARI-002活性高約13倍。與人類EROD分析類似，小鼠EROD分析顯示ARI-118、ARI-120及ARI-145在測試之噁二唑化合物中最具活性。
人類及小鼠EROD分析亦顯示，ARI-004、ARI-049、ARI-055、ARI-065、ARI-066及ARI-067之活性低於 - 在許多情況下顯著低於 - ARI-002。
實例 153 ： 藉由活化之 Th17 細胞抑制 IL - 21 分泌
IL-21為由CD4+ Th17細胞分泌之促炎性細胞介素，且被認為充當與IL-2發揮重疊作用之T細胞生長因子。此實例描述量測本文所揭示之吲哚化合物用於抑制已用產生Th17細胞之刺激條件處理之人類CD4+ T細胞分泌IL-21之IC50 值的研究(參見例如Dobritsa等人, J Biomol Screen. 18(1):75-84 (2013))。
材料
人類CD4+ T細胞購自Lonza Walkersville Inc. (Walkersville, MD)。DMSO獲自Sigma (St. Louis, MO)。Greiner細胞培養盤、Gibco DMEM細胞培養基、培養基補充劑及抗生素，以及DYNABEADS人類T活化因子CD3/CD28及R&D Systems TGF-β、IL-1β及IL-23及Invitrogen IL-6細胞介素，均經由Fisher Scientific (Pittsburg, PA)購買。ALPHALISA分析盤及人類介白素-21 ALPHALISA套組獲自Perkin Elmer (Boston, MA)。
方法 細胞培養條件及處理
用連續稀釋之測試化合物預先塗佈細胞培養盤，以產生最高濃度為1 µM或100 nM之10點、3倍劑量反應曲線。為此，將化合物溶解於DMSO中且添加至ECHO合格盤中，用ECHO555轉移至細胞培養盤中。將待測試之吲哚化合物溶解於水中且用DMSO回填孔，使得所有處理均接受0.1% DMSO最終體積。在各培養盤上包括陽性對照(0%抑制)孔，其中化合物用1.0% DMSO置換。在37℃水浴中將每盤化合物至少15×106 個冷凍CD4+ T細胞解凍，且用10 mL完全培養基(補充有10%胎牛血清(FBS)、100 U/mL青黴素及100 µg/mL鏈黴素之DMEM)洗滌細胞兩次，隨後離心(250 × g，10 min)。將細胞再懸浮至所需密度，且在384孔經處理之無菌細胞培養盤中培養，每孔總體積為50 µL。各盤包括具有誘導及未誘導細胞之孔。
誘導細胞在具有DYNABEADS人類T活化因子CD3/CD28之完全培養基中以1:2.5之珠粒與細胞比率活化，且用以下細胞介素刺激：轉化生長因子-β (TGF-β，5 ng/mL)、IL-6 (20 ng/mL)、IL-23 (20 ng/mL)及IL-1β (10 ng/mL)。
將未誘導之細胞留在無額外補充劑之完全培養基中。將各盤在37℃，5% CO2 下培育總共5天。5天培育期結束後，將細胞短暫離心(1,000 × g，1 min)，且使用Mosquito HTS液體處理器(TTP Labtech Inc., Cambridge, MA)將清液層轉移至ALPHALISA分析盤中。
IL-21 ALPHALISA 分析
使用來自Perkin Elmer之ALPHALISA分析套組，按照製造商的說明書量測細胞清液層及無細胞對照樣品中之IL-21水準。該分析在室溫下在384孔ALPHAPLATES (目錄6005350; Boston, MA)中進行。簡言之，在將細胞清液層轉移至分析盤後，立即用CERTUS FLEX液體處理器(LEAP Technologies, Morrisville, NC)添加抗IL-21受體珠粒。將該盤密封，短暫離心且培育30分鐘。培育後，移除密封，用CERTUS FLEX添加抗IL-21生物素化抗體，再次密封該盤，短暫離心且培育60分鐘。接著，移除密封，用CERTUS FLEX添加抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體珠粒，將該盤密封，短暫離心且再培育60分鐘。最後，移除密封且使用ENVISION讀取器(Perkin Elmer, Boston, MA)讀取該盤，該讀取器設置有680 nm之激發濾光器及615 nm之發射濾光器。每盤運行兩個獨立的IL-21標準稀釋曲線，其中分析物提供於ALPHALISA套組中。
資料分析
為估算分析效能，計算各盤之Z′值，比較陽性及陰性對照。選擇Z'值≥0.5作為接受截止值。使用XLfit 5.2.0.0軟體(IDBS, Guildford, UK)進行曲線擬合。使用四參數邏輯擬合模型即模型205計算IC50 值，且使用線性多項式模型即模型100擬合IL-21標準曲線。
結果
表4顯示本文中各種吲哚化合物抑制IL-21分泌之IC50 (nM)值。
表 4. 抑制 IL-21 分泌
上表顯示，在酮系列中，ARI-067、ARI-087、ARI-140、ARI-143及ARI-149之IC50 值均類似於或低於ARI-002。ARI-142在抑制IL-21分泌方面活性最低。此等資料與上述EROD資料一致，ARI-140除外，其在小鼠EROD分析中顯示較低的活性，如先前所指出。然而，總體而言，兩種分析之間存在高度一致性。
在噁二唑或噻二唑系列中，ARI-30、ARI-031及ARI-060為最不有效的，亦如上述EROD分析中所示。ARI-083、ARI-118及ARI-120為最有效的。值得注意的是，ARI-118在此分析中之效力比ARI-087高約32倍。ARI-118及ARI-120亦顯示為EROD分析中最具活性之組。
上述IL-21分泌資料亦顯示，雖然ARI-004之活性弱，但在其吲哚環處添加5-氯或5-氟基團顯著改良其活性。然而，相同修飾並未有意義地改良ARI-001之活性(酯系列)。
實例 154 ： 測定吲哚化合物之代謝穩定性
肝臟為體內藥物代謝的重要器官。此實例描述使用人類及小鼠肝細胞之肝細胞固有清除率分析，以評估本文所揭示之吲哚化合物的代謝穩定性。量測之參數包括t1 / 2 (半衰期)、CLint (固有清除率)及EH (肝臟提取率)。
材料
睪固酮(批號FE111011-01)獲自Cerilliant (Round Rock, TX)。7-羥基香豆素(批號11631ED)獲自Sigma Aldrich (St. Louis, MO)。自十名男性供體彙集之冷凍保存的人類肝細胞(X008001)、冷凍保存的雄性IRC/CD-1小鼠肝細胞(M005052)、INVITROGRO HI培養基(培育)及INVITROGRO HT培養基(解凍)均獲自Bioreclamation IVT (Baltimore, MD)。所有溶劑均自商業來源獲得且未經進一步純化即使用。
方法代謝穩定性肝細胞
將各測試化合物製備為DMSO中之1 mM儲備溶液。在INVITROGRO HI培養基(培育)中製備2 µM測試化合物溶液及陽性對照。此等溶液在設定成維持37℃、5% CO2 及98%濕度之無菌培育箱中預溫熱。在培育培養基中以2×106 個活細胞/毫升之濃度製備冷凍保存的肝細胞，且在培育箱中預溫熱。隨後，將化合物溶液及肝細胞混合物以1:1 (v:v)之比率組合。反應混合物之最終體積為750 µL，其含有1 µM測試化合物(對於7-羥基香豆素為10 µM)及1×106 個細胞。將反應混合物置於盤震盪器上之培育箱中。培育0、15、30、60、90及120分鐘後，自培育培養盤移出100 µL反應混合物且在96孔碰撞盤之指定孔中與150 µL冰冷的乙腈混合。將96孔碰撞盤置於冰上15分鐘，且將樣品離心(3,600 RPM，10 min，4℃)以沈澱蛋白質。在96孔淺注射盤中，用含有0.15 µM維拉帕米(verapamil)及/或1 µM甲苯磺丁脲(分別為正模式及負模式之內標)之水1:1 (v:v)稀釋清液層。將此盤密封用於LC-MS分析。所有量測均一式兩份地進行。
LC-MS 分析
液相層析
管柱：Waters Atlantis T3管柱, 100Å, 3 µm, 2.1 mm X 50 mm (部件號186003717)。移動相A：含0.1%甲酸之水。移動相B：含0.1%甲酸之乙腈。流動速率：0.7 mL/min。梯度程式：
總運行時間：3分鐘。自動進樣器：10 µL注射體積。自動進樣器洗滌：A：90%水，10%乙腈；B：90%乙腈，10%水。
質譜儀
儀器：AB SCIEX API4000。界面：Turbo Ionspray。模式：Q1多離子。
方法：持續3.0分鐘。質譜儀源設置：
資料及計算
在 60 分鐘時測定 t1 / 2 、 CLint 、 EH 及 % R
藉由與零時間點比較，自LC-MS峰面積確定剩餘的殘餘化合物(%R)。自ln (%R)相對於時間之曲線的斜率及培育中存在之肝細胞的濃度計算代謝半衰期(t1 / 2 )及固有清除率(CLint )值。藉由將60分鐘值插入由剩餘時間點百分比產生的斜率方程中來計算在60分鐘時剩餘的百分比。
計算活體內肝臟清除率
使用充分攪拌之肝臟模型根據以下方程計算活體內肝臟清除率CLH ：
，
其中QH 為總肝臟血流量，fu 為藥物之未結合分率，且CL'int 定義如下：
CL'int = CLint × (106 個細胞/g肝臟重量) × (g肝臟重量/kg體重)。
在本研究中使用的第一個近似值中，fu = 1。
肝臟提取率EH 使用以下方程計算：

所有物種用於計算之相應生理參數展示於下表5中。
表 5 . 用於 CLH 計算之哺乳動物物種的生理參數
結果
表6顯示對人類及小鼠肝細胞所分析之本文所述之各種吲哚化合物的t1 / 2 、CLint 及EH 。
表 6 . 吲哚化合物之代
此等結果表明，ARI-002，亦即ARI-001 (ITE)之酮類似物，在人類及小鼠肝細胞中具有高清除率，如由高提取率(EH )所指示。相比之下，在吲哚環中具有氟或氯取代之ARI-002衍生物呈現大大改良之代謝概況。舉例而言，在人類肝細胞中，ARI-087與ARI-002相比具有低23倍的清除率及低兩倍的EH 。在小鼠肝細胞中，ARI-087與ARI-002相比具有低153倍的清除率及低三倍的EH 。同樣，ARI-143在人類及小鼠肝細胞中之清除率分別比ARI-002低30倍及418倍，且ARI-143在人類及小鼠肝細胞中之EH 分別比ARI-002低兩倍及八倍。
與ARI-001及ARI-002相比，化合物之噁二唑或噻二唑系列類似地具有明顯改良之代謝概況。舉例而言，ARI-031、ARI-118及ARI-120在人類及小鼠肝細胞中均具有低清除率，如由例如其提取率(EH )所指示。出人意料地，在1,3,4-噁二唑部分具有2-胺基取代之ARI-083的清除率及肝臟提取參數低於在1,3,4噁二唑部分具有2-甲基取代之ARI-060。ARI-118及ARI-120之值甚至低於未經鹵素取代之ARI-083。
在醯胺系列中，ARI-004之代謝型態藉由在吲哚環處之氟或氯取代得以改良，如人類及小鼠肝細胞中ARI-049及ARI-065之較低清除率及EH 值所證明。然而，在酯系列中，僅氟取代(ARI-055)導致ARI-001之代謝型態的改良。
尚不清楚在吲哚環處之鹵素取代是否影響本文所述之吲哚化合物的活性及代謝型態。藉由高解析度質譜分析此等化合物在肝細胞中之代謝物的初步研究發現，ARI-002、ARI-087或ARI-143之吲哚環的初級代謝物比基於吲哚代謝通常的觀察結果所預期的更少。此外，對此等分子上之拉電子及原子電荷的計算機模擬未揭示可解釋本發明活體外結果的任何內容。此等資料表明，本文所揭示之一類吲哚化合物為具有出人意料及先前未知的特性的全新類別的分子。
實例 155: 在嚙齒動物中之活體內藥物動力學研究
此實例描述本文所述之各種吲哚化合物在大鼠中之藥物動力學(PK)研究，大鼠為廣泛用於臨床前毒理學評估之嚙齒動物物種。在本研究中，將測試化合物以2 mg/kg靜脈內(IV)或以10 mg/kg經口(PO)給予各組史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat) (各組中N = 3)。IV劑量調配於DMSO中，而PO劑量調配於PEG400及Tween 80之50/50混合物中。在給藥前及給藥後經24小時之時段收集血液樣品。藉由HPLC測定吲哚化合物之血漿濃度。下表7顯示對選擇之吲哚化合物的PK研究的結果。
表 7. PK 研究
*AUClast：自時間零至最後可量測濃度之時間的血漿藥物濃度對時間曲線下面積。AUCinf：自時間零至無限之血漿藥物濃度對時間曲線下面積。F：生物可用率(投與劑量之全身可用率；F% = 100 × (PO AUCinf × 當量IV劑量)/(IV AUCinf × 當量PO劑量))。
在酮系列中，PK資料顯示，對於IV投與，ARI-002具有與ARI-001相比較低之血漿清除率以及較高的AUCinf。ARI-087之血漿清除率比ARI-002高3.2倍，且IV AUCinf為ARI-002之45%。ARI-143表現出的血漿清除率為ARI-002之74%，且IV AUCinf比ARI-002高1.5倍。在所有測試之酮化合物中，ARI-149具有最低的血漿清除率(ARI-002之50%)及最高的IV AUCinf (比ARI-002高2.3倍)。
對於經口投與，ARI-149雖然表現出比ARI-002高約1.4倍的PO AUCinf，但表現出的絕對經口生物可用率僅為ARI-002之62%。此等經口暴露資料及絕對生物可用率值與ARI-149之高IV AUCinf一致。ARI-087表現出的PO AUCinf為ARI-002之81%，且絕對經口生物可用率比ARI-002高1.8倍。令人驚訝的是，具有與ARI-149相當之IV PK概況的ARI-143表現出比ARI-149好得多的經口PK概況：與ARI-149不同，ARI-143具有與ARI-002相比顯著較高的PO AUCinf (高2.6倍)及較高的絕對經口生物可用率(高1.8倍)。
值得注意的是，儘管在吲哚環處具有5-氟取代(ARI-087)及5-氯取代(ARI-067)之酮化合物具有相當的活體外代謝概況，但前者取代在活體內PK研究中顯示與後者取代相比顯著較低的血漿清除率及好得多的經口生物可用率，其中化合物在動物中之溶解度及吸收可能為其他影響因素。
在噁二唑系列中，大鼠之PK研究表明，與ARI-001、ARI-002及ARI-004相比，具有噁二唑部分之吲哚化合物，亦即ARI-030、ARI-031、ARI-083及ARI-118具有改良之IV PK概況。在小鼠中對ARI-030及ARI-031進行之單獨PK研究證實噁二唑部分相對於ARI-001及ARI-002之改良(資料未展示)。在大鼠中測試之噁二唑衍生物當中，ARI-030、ARI-083及ARI-118顯示出比ARI-031更好的IV PK概況，其中ARI-118具有最佳概況。
實例 156 ： 吲哚化合物在動物模型中之抗腫瘤活性
此實例描述評估所揭示之吲哚化合物在同基因型小鼠腫瘤模型中之抗癌功效的活體內研究。用如下所述之測試吲哚化合物或媒劑對照處理皮下植入四種類型癌細胞之小鼠。
材料及方法
細胞培養
在37℃，5% CO2 氛圍中，在補充有10%胎牛血清之DMEM或RPMI1640培養基中活體外維持腫瘤細胞之單層培養物。收穫指數生長期之細胞，且在腫瘤接種前藉由細胞計數器定量。使用的細胞株描述於下表中。


皮下同基因型小鼠腫瘤模型
藉由將雌性BALB/C或C57BL/6小鼠在其右下側或右前側接種癌細胞產生四種皮下同基因型小鼠腫瘤模型，如下表中詳述：
各小鼠皮下接種0.1 mL PBS中之腫瘤細胞。當平均腫瘤尺寸達到約80-120 mm3 (約100 mm3 )時，開始處理。研究設計中顯示各研究組中吲哚化合物之投與及動物數量。腫瘤細胞接種日期表示為第0天。
吲哚化合物之調配
將吲哚化合物溶解於DMSO中，最終濃度為26.7 mg/ml，且在室溫下儲存。
研究設計
當平均腫瘤尺寸達到約90 mm3 時，開始動物隨機分組以形成小鼠研究組。使用多任務方法(StudyDirectorTM 軟體，版本3.1.399.19)/隨機區組設計，基於「匹配分佈」方法進行隨機分組。用媒劑(DMSO)或吲哚化合物以40 mg/kg之劑量藉由i.p.注射處理小鼠組(各組十隻)，QD，持續28天或更長時間。
觀察結果及資料收集
在腫瘤細胞接種後，每日檢查小鼠之發病率及死亡率。在常規監測期間，檢查小鼠之腫瘤生長及處理對行為之任何影響，諸如活動性、食物及水消耗量、體重增加/減少(在隨機分組後每週量測體重兩次)、眼/毛纏結及任何其他異常。詳細記錄個體小鼠之死亡率及觀察到的臨床徵象。
使用測徑規在兩個維度中每週量測腫瘤體積兩次，且使用下式以mm3 表示體積：
V = (L × W × W)/2，
其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)且W為腫瘤寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。在層流箱中進行給藥以及腫瘤及體重量測。藉由使用StudyDirectorTM 軟體(版本3.1.399.19)量測體重及腫瘤體積。
給藥假期
在一次量測體重減輕(BWL)＞30%後，給予小鼠給藥假期。給藥假期之長度長到足以使體重恢復至BWL＜30%，此時恢復處理。在給藥假期期間，小鼠未餵食任何額外的營養補充劑。
實驗終止
腫瘤生長抑制百分比(TGI %)為藥物化合物抗腫瘤活性之指標，且表示為：
TGI (%) =100 × (1-T/C)，
其中T及C分別為處理組及對照組在給定日之平均腫瘤體積(或重量)。使用在媒劑組之平均腫瘤體積(MTV)達到人道終點之當天收集的資料進行組間MTV差異的統計分析，從而可得到研究登記之所有或大多數小鼠的TGI。
在整個研究中監測所有動物之體重，若其相對於研究開始時之體重損失其體重的超過20%且在72小時內無法恢復，則對動物實施安樂死。
當MTV達到2000 mm3 時，處死同一組中的所有小鼠，或當腫瘤體積達到3000 mm3 時，將處死單個小鼠。
為阻止同類化，任何表現出潰瘍或壞死腫瘤之動物將立即分開且單獨飼養並在動物實施安樂死之前監測監測或直至腫瘤消退完成。腫瘤表面上具有約25%或更大的腫瘤潰瘍的小鼠將被安樂死。
統計分析
為在兩組間進行比較，進行學生t檢驗。使用SPSS 18.0及/或GraphPad Prism 5.0分析所有資料。P ＜ 0.05視為統計學上顯著的。
結果
在上述同基因型小鼠腫瘤模型中進行活體內研究以評估ARI-001、ARI-002、ARI-004；ARI-002衍生物ARI-087、ARI-140、ARI-142、ARI-143及ARI-149；及噁二唑或噻二唑衍生物ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148之抗腫瘤活性。
在研究1及3中，使用EMT-6、Pan02、A20及LL/2模型評定在160 mg/kg (mpk)下與ARI-002平行之ARI-001的抗腫瘤活性，及在40 mpk下與ARI-002平行之ARI-087的抗腫瘤活性。因為EMT-6提供一種快速生長的型號，能夠在化合物之間進行相對快速的效能區分，所以選擇此同基因型小鼠腫瘤模型用於其他研究。在研究2中，在10、40及80 mpk下將ARI-002之抗腫瘤活性與ARI-004之抗腫瘤活性進行比較。在研究4中，將ARI-087之抗腫瘤活性與ARI-140之抗腫瘤活性進行比較。在研究5中，ARI-087之抗腫瘤活性與ARI-143及ARI-149在40 mpk下平行評估。表8匯總在腫瘤接種後指定天數收集之腫瘤生長抑制(TGI)資料。當媒劑對照小鼠達到人道終點時，在指定天數(D)終止媒劑臂。
表 8 . 活體內研究之 TGI 資料
*N/D：未測定。
研究2之TGI資料表明，80 mpk之ARI-002具有與160 mpk之ARI-001相當的功效。研究3之TGI資料顯示，在三種腫瘤模型(乳癌、肺癌及淋巴瘤)中，ARI-087表現出比母體化合物ARI-002更好的腫瘤抑制活性，而其在胰臟癌模型中表現出與ARI-002相比類似的腫瘤抑制活性。參見上文TGI表及圖60A-D。由於其高效力，選擇ARI-087作為後續活體內抗腫瘤研究之陽性對照。
研究4及5與未示出的資料一起證明，其他酮衍生物ARI-140、ARI-142及ARI-149在抗腫瘤效力方面與ARI-087類似。參見上文TGI表及圖61及62。資料亦顯示，在EMT-6模型中，ARI-087延遲腫瘤生長及延長生存期：在與ARI-002相同的研究中，在第27天，ARI-087臂之10隻動物中有6隻的腫瘤體積＜1000 mm3 ，與ARI-002臂相比，其中10隻動物中僅有3隻的腫瘤體積＜1000 mm3 。
研究5進一步顯示ARI-143為EMT-6腫瘤模型中最有效的酮衍生物。參見上文TGI表及圖63。顯示ARI-143延緩腫瘤生長且延長生存期；且與無任何動物CR之ARI-087臂相比，其到第51天導致10隻動物中有2隻完全腫瘤消退(CR)，該兩隻動物均無腫瘤殘餘。ARI-143之優良抗腫瘤功效證實化合物在活體外效力及代謝分析中顯現以及由化合物之活體內PK資料所表明的特性。
進行進一步的研究以評估噁二唑或噻二唑衍生物ARI-030、ARI-056、ARI-083、ARI-090、ARI-118、ARI-120、ARI-145、ARI-146及ARI-148與ARI-002及ARI-087相比之抗腫瘤活性。研究3、5及6之TGI資料顯示，在EMT-6模型中，ARI-120、ARI-145、ARI-146、ARI-148、ARI-056及ARI-090顯示與ARI-087相比較低的抗腫瘤效力。參見上文TGI表。
值得注意的是，所測試之其餘噁二唑衍生物ARI-118表現出優於ARI-087之抗腫瘤活性。參見上文TGI表及圖64。顯示ARI-118延緩腫瘤生長且延長存活期；且與同一研究中直至第81天才產生CR之ARI-087臂相比，其在第46天導致10隻動物中的1隻完全腫瘤消退(CR)。
除非本文中另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語應具有由一般熟習此項技術者通常理解之含義。下文描述例示性方法及材料，但類似或等效於本文所描述之方法及材料之方法及材料亦可用於實踐或測試本發明。在有衝突的情況下，將以本說明書(包括定義)為准。一般而言，與本文所述之細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學、分析化學、合成有機化學、醫學及醫藥化學以及蛋白質及核酸化學及雜交結合使用的命名法及技術為此項技術中眾所周知的且常用的命名法及技術。酶促反應及純化技術係根據製造商之說明書如此項技術中通常所實現或如本文中所述來進行。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。在本說明書及實施例通篇，詞語「具有(have)」及「包含(comprise)」或變化形式，諸如「具有(has)」、「具有(having)」、「包含(comprises)」或「包含(comprising)」應理解為暗示包含陳述的整數或整數群，但不排除任何其他整數或整數群。本文中提及的所有公開案及其他文獻均以全文引用之方式併入本文中。儘管本文中引用多個文件，但此引用不構成此等文件中之任一者形成本領域中公共常識之部分的許可。
本發明之其他實施例在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1展示經取代之吲哚中間物的合成方案。
圖2展示酯及醯胺之合成方案。
圖3展示腈之合成方案。
圖4展示酮之合成方案。
圖5展示雜環之第一合成方案。
圖6展示雜環之第二合成方案。
圖7展示雜環之第三合成方案。
圖8展示雜環之第四合成方案。
圖9展示雜環之第五合成方案。
圖10展示雜環之第六合成方案。
圖11展示雜環之第七合成方案。
圖12展示雜環之第八合成方案。
圖13展示CF3 酮之合成方案。
圖14展示CF3 胺之合成方案。
圖15展示α-胺基腈之合成方案。
圖16展示製備關鍵中間物Int-A、Int-B及Int-C之方案。
圖17展示製備關鍵中間物Int-E之方案。
圖18展示根據實例43之ARI-064之合成方案。
圖19展示根據實例48之ARI-075之合成方案。
圖20展示根據實例64之ARI-121之合成方案。
圖21展示根據實例65之ARI-041 (PTC17341-17)之合成方案。
圖22展示根據實例68之ARI-049 (PTC17341-06)之合成方案。
圖23展示根據實例71之ARI-058 (PTC17341-05)之合成方案。
圖24展示根據實例75之ARI-077之合成方案。
圖25展示根據實例77之ARI-068 (PTC17341-16)、ARI-092 (PTC17341-16A)及ARI-094 (PTC17341-16B)之合成方案。
圖26展示根據實例78之ARI-069及ARI-070 (PTC17341-22-A及PTC17341-22-B)之合成方案。
圖27展示根據實例82之ARI-085 (PTC17341-46)之合成方案。
圖28展示根據實例83之ARI-086 (PTC17341-35)之合成方案。
圖29展示根據實例84之ARI-087之合成方案。
圖30展示根據實例87之PTC17341-11A之合成方案。
圖31展示根據實例102之ARI-123 (PTC17341-95)之合成方案。
圖32展示根據實例106之ARI-127 (PTC17341-54)之合成方案。
圖33展示根據實例114之ARI-137 (PTC17341-108)之合成方案。
圖34展示根據實例115之ARI-138 (PTC17341-107)之合成方案。
圖35展示根據實例116之ARI-139 (PTC17341-109)之合成方案。
圖36展示根據實例118之ARI-141 (PTC17341-60)之合成方案。
圖37展示根據實例125之ARI-149之合成方案。
圖38展示根據實例127之ARI-054 (PTC17341-21)之合成方案。
圖39展示根據實例129之ARI-150之合成方案。
圖40展示根據實例130之2-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-甲酸之合成方案。
圖41展示根據實例131之ARI-154之合成方案。
圖42展示根據實例135合成二溴化合物之方案。
圖43展示根據實例136之例示性化合物，其中噻唑及酯片段經修飾以潛在減慢酯水解。
圖44描述根據實例137合成ARI-1073及ARI-024之途徑。
圖45展示根據實例138之ARI-068、ARI-092及ARI-094之合成途徑。
圖46展示根據實例139之ARI-1029及ARI-1030之合成途徑。
圖47展示根據實例140之胺基醯胺及環狀形式之化合物的合成途徑。
圖48展示根據實例141之具有受阻酮之肟化合物的合成途徑。
圖49展示根據實例142之吡嗪化合物的合成途徑。
圖50比較根據實例143之具有噻唑及吲哚置換之化合物的特性。
圖51展示根據實例144之ARI-020的合成方案。
圖52展示根據實例145之ARI-018的合成方案。
圖53展示根據實例146之ARI-019的合成方案。
圖54展示根據實例147之ARI-017的合成方案。
圖55展示根據實例148之ARI-030的合成方案。
圖56展示根據實例149之醛中間物的合成方案。
圖57展示根據實例150之ARI-021的合成方案。
圖58展示根據實例151之ARI-1057的合成方案。
圖59展示受阻酮之合成方案。
圖60A-D為展示ARI-002及ARI-087在指定同基因型小鼠腫瘤模型中之腫瘤抑制活性的圖。A：EMT-6。B：Pan02。C：A20。D：LL/2。IP：腹膜內注射。媒劑對照：DMSO。
圖61為比較ARI-087及ARI-140在EMT-6同基因型小鼠腫瘤模型中之腫瘤抑制活性的圖。
圖62為比較ARI-087及ARI-149在EMT-6同基因型小鼠腫瘤模型中之腫瘤抑制活性的圖。
圖63為比較ARI-087及ARI-143在EMT-6同基因型小鼠腫瘤模型中之腫瘤抑制活性的圖。
圖64為比較ARI-087及ARI-118在EMT-6同基因型小鼠腫瘤模型中之腫瘤抑制活性的圖。

Claims (61)

  1. 一種式2化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式2， 其中： X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及 R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或 R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或 R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，R2 及R3 較佳可各自獨立地為-OR或-NRa Rb ，其中R、Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  2. 一種式2a化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式2a， 其中： X為O (氧)或S (硫)； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及 R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或 R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，R2 較佳可為=O，R3 較佳可為-OR，其中R為H或C1 -C6 烷基，或 R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，R2 及R3 較佳可各自獨立地為-OR或-NRa Rb ，其中R、Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  3. 一種式3化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式3， 其中： X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、 、 氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  4. 一種式3c化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式3c， 其中： X1 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；X2 為N (氮)、O (氧) S (硫)或C (碳)；X3 為N (氮)、O (氧)、S (硫)或C (碳)；且X4 為N (氮) O (氧)、S (硫)或C (碳)，使得X1 、X2 、X3 及X4 中之至少一者為N，X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者視情況經選擇以形成雜芳族，其中X1 與相鄰碳之間、X2 與相鄰碳之間、X1 與X4 之間、X2 與X3 之間及X3 與X4 之間的鍵可為單鍵或雙鍵，且X1 、X2 、X3 及X4 之價數用H或C1 -C6 烷基完成(亦即，環可為芳族的、部分飽和的或飽和的)； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、 、 氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  5. 一種式3a化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式3a， 其中： X為O (氧)或S (硫)； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、、 氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  6. 一種式3b化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式3b， 其中： X為O (氧)或S (硫)； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、 、 氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  7. 一種式4化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式4， 其中： X為O (氧)或S (硫)； Y為鍵、O (氧)、S (硫)或； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基； R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  8. 一種式5化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式5， 其中： X為O (氧)或S (硫)； Y為鍵、O (氧)、S (硫)或； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R2 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、 、 氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R10 (n = 0至2，R10 直接連接至S)，其中R10 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基，其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  9. 一種式6化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式6， 其中： R1 及R1a 一起形成=NRb ，其中Rb 為H、C1 -C6 烷基、羥基、C1 -C6 烷氧基(-O-烷基)、C1 -C6 醯氧基、胺基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 一起形成=CRb Rc ，其中Rb 及Rc 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基，或 R1 及R1a 一起形成=O、=NORa 或=S，其中Ra 為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基，或 R1 及R1a 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R14 (n = 0至2，R14 直接連接至S)，其中R14 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基； B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地為C或N； R9 及R10 ，其數目一起完成B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 中之每一者的價數，各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、 、 氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及， 其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； 其中R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R13 (n = 0至2，R13 直接連接至S)，其中R13 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  10. 一種式7化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 結構式7， 其中： Y為鍵、O (氧)、S (硫)或； Z1 為N或CR4 ，Z2 為N或CR5 ，Z3 為N或CR6 ，Z4 為N或CR7 ，Z5 為N或CR8 ，Z6 為N或C，Z7 為N或C，其中Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 及Z7 中不超過兩者為N； R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R11 (n = 0至2，R11 直接連接至S)，其中R11 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基； RN 為H、CN、C1 -C6 烷基、-OH、-(CO)-OR或-OR，其中R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基； B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地為C或N； R9 及R10 ，其數目一起完成B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 中之每一者的價數，各自獨立地選自由以下組成之群：氫、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、烷基、-NR2a C(O)OR2b 、-NR2a C(O)R2b 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 R2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONHSO2 NR2a R2b 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHCOR2a 、-(C0 -C6 烷基)-SO2 NHR2a 、-(C0 -C6 烷基)-CONR2a OR2b 、 、 氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、硝基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R12 (n = 0至2，R12 直接連接至S)，其中R12 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及， 其中R2a 及R2b 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基； 其中R2 及R3 一起選自由=O、=S或=NRa (Ra 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基或-OR，R為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)組成之群，或 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：-NRa Rb (Ra 及Rb 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 醯基)、氫、氘、鹵基、胺基、羥基、氰基、甲醯基、呋喃基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、C1 -C6 醯基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基、鹵基硫代羰硫基及-S(O)n R13 (n = 0至2，R13 直接連接至S)，其中R13 係選自由以下組成之群：氫、氘、鹵基、胺基、羥基、硫醇、氰基、甲醯基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、醯氧基、烷氧基、鹵烷氧基、硫代烷氧基、鹵基硫代烷氧基、烷醯基、鹵烷醯基、硫代烷醯基、鹵基硫代烷醯基、羧基、羰氧基、鹵羰氧基、羰硫基、鹵羰硫基、硫代羰氧基、鹵基硫代羰氧基、硫代羰硫基及鹵基硫代羰硫基；及 視情況，相鄰R基團一起可形成六員至十二員環。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者為氫。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少兩者獨立地為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。
  14. 如請求項12或13之化合物，其中該F、Cl或Br處於該吲哚環碳5、6或7。
  15. 2及7中任一項之化合物，其中R2 為羥基且R3 為烷基、芳基、硝基或氰基。
  16. 2及7中任一項之化合物，其中R2 為胺基且R3 為烷基、芳基、硝基或氰基。
  17. 如請求項16之化合物，其中該胺基未經取代。
  18. 2、7及15至17中任一項之化合物，其中R9 為氫。
  19. 如請求項3至6及8中任一項之化合物，其中R2 為醯基、氰基、經羥基取代之C1-C6烷基、經胺基取代之C1-C6烷基、芳基或雜芳基。
  20. 如請求項19之化合物，其中該芳基為經取代之芳基。
  21. 如請求項20之化合物，其中該芳基係經鹵基、胺基、羥基或C1-C6烷基取代。
  22. 如請求項21之化合物，其中該胺基為未經取代之胺基。
  23. 如請求項19之化合物，其中該雜芳基為經取代之雜芳基。
  24. 如請求項23之化合物，其中該雜芳基係經鹵基、胺基、羥基或C1-C6烷基取代。
  25. 如請求項24之化合物，其中該胺基為未經取代之胺基。
  26. 如請求項3至6、8及19至25中任一項之化合物，其中R9 為氫。
  27. 一種化合物，其由下式表示：， 或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  28. 一種化合物，其由下式表示：， 或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種化合物，其由下式表示：， 或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種化合物，其由下式表示：， 或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種式8化合物，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽， 結構式8 其中R2 係選自由以下組成之群：經取代之烷基、雜芳基及，其中R2a 為H、C1-C6烷基、烷氧基(-O-烷基)、羥基、硫代烷氧基(-S-烷基)、氰基(-CN)或胺基；及 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群。
  32. 如請求項31之化合物，其中R2 為經取代之烷基。
  33. 如請求項32之化合物，其中該經取代之烷基為經一或多個羥基、胺基、硝基或氰基取代之C1-C6烷基。
  34. 如請求項31之化合物，其中R2 為雜芳基。
  35. 如請求項34之化合物，其中該雜芳基為噁二唑基或噻二唑基，其視情況經一或多個羥基、胺基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷基胺基取代。
  36. 如請求項31之化合物，其中R2 為-C(O)-R2a ，且其中R2a 為C1-C6烷基。
  37. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。
  38. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少兩者為F、Cl或Br，且R4 、R5 、R6 及R7 中之其他為氫。
  39. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R5 為F，且R4 、R6 及R7 為氫。
  40. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R6 為F，且R4 、R5 及R7 為氫。
  41. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R7 為F，且R4 、R5 及R6 為氫。
  42. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R5 為Cl，且R4 、R6 及R7 為氫。
  43. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R6 為Cl，且R4 、R5 及R7 為氫。
  44. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R7 為Cl，且R4 、R5 及R6 為氫。
  45. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R5 及R6 為F，且R4 及R7 為氫。
  46. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R5 及R7 為F，且R4 及R6 為氫。
  47. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R6 及R7 為F，且R4 及R5 為氫。
  48. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R5 及R6 為Cl，且R4 及R7 為氫。
  49. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R5 及R7 為Cl，且R4 及R6 為氫。
  50. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R6 及R7 為Cl，且R4 及R5 為氫。
  51. 如請求項31至36中任一項之化合物，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者為氫。
  52. 如請求項31之化合物，其係選自下表中之化合物中之任一者，或其對映異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽： 。
  53. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至52中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  54. 一種刺激有需要之患者之免疫系統的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或如請求項53之醫藥組合物。
  55. 如請求項54之方法，其中該化合物降低該患者之IL-21水準。
  56. 如請求項54或55之方法，其中該患者患有癌症。
  57. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或如請求項53之醫藥組合物。
  58. 如請求項56或57之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、軟組織癌、神經膠質瘤及頭頸癌。
  59. 如請求項54至58中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與另一種癌症治療劑。
  60. 如請求項1至52中任一項之化合物，或如請求項53之醫藥組合物，其用於在如請求項54至59中任一項之方法中刺激免疫系統或治療癌症。
  61. 一種如請求項1至52中任一項之化合物的用途，其用於製造用於在如請求項54至59中任一項之方法中刺激免疫系統或治療癌症的藥物。
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