CN115279741A - 4-苯基-n-(苯基)噻唑-2-胺衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(ahr)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性病症 - Google Patents

4-苯基-n-(苯基)噻唑-2-胺衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(ahr)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性病症 Download PDF

Info

Publication number
CN115279741A
CN115279741A CN202080096968.2A CN202080096968A CN115279741A CN 115279741 A CN115279741 A CN 115279741A CN 202080096968 A CN202080096968 A CN 202080096968A CN 115279741 A CN115279741 A CN 115279741A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
trifluoromethyl
compound
phenyl
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080096968.2A
Other languages
English (en)
Inventor
A·C·卡斯特罗
K·J·麦戈文
M·伯克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ekina Oncology
Original Assignee
Ekina Oncology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ekina Oncology filed Critical Ekina Oncology
Publication of CN115279741A publication Critical patent/CN115279741A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

4‑苯基‑N‑(苯基)噻唑‑2‑胺和4‑(吡啶‑3‑基)‑N‑(苯基)噻唑‑2‑胺衍生物和对应的噻二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑和三唑衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(AHR)激动剂，用于治疗血管生成相关病症，诸如像视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、肥胖症和癌症或炎性病症。

Description

4-苯基-N-(苯基)噻唑-2-胺衍生物和相关化合物作为芳基烃 受体(AHR)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性 病症
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2019年12月20日提交的美国临时专利申请号62/951,089和2020年12月7日提交的美国临时专利申请号63/122,075的权利，所述专利各自的内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及适用于活化芳基烃受体(AHR)的化合物和方法。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
芳基烃受体(AHR)是介导许多重要的生物学和药理学过程的配体诱导型转录因子。已经表明AHR激动剂潜在地适用于治疗病症，诸如癌症(美国专利8,604,067，Wang等人,2013,Cheng等人,2015)、肥胖症(美国专利7,419,992)以及与免疫系统的不平衡作用相关的病状(Quintana等人,2010,Nugent等人,2013)。还已表明AHR涉及免疫调节、造血、细胞周期、致癌作用以及肠屏障完整性和稳态的保持。
发明内容
现已发现本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为AHR激动剂是有效的。在一个方面，本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0003803656720000021
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗与AHR相关联的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包括例如像本文所述的癌症、肥胖症和炎性病症。
附图说明
图1描绘了在4小时、12小时和24小时时，AHR激动剂化合物P-2在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。
图2描绘了AHR激动剂化合物I-10、I-41、I-161(I-10的前药形式)和I-162在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。结肠:肝脏中的表达比指示“结肠优选”活性。
图3描绘了在各种浓度下和在4小时、12小时和24小时时，AHR激动剂化合物I-161在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。结肠:肝脏比数据展示出低剂量的I-161在结肠中的Cyp1a1诱导和在单剂量治疗之后24小时时的结肠优选活性。
图4描绘了在4小时时，AHR激动剂化合物I-10和I-161在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。这些数据表明，尽管结肠中的Cyp1a1诱导与I-10和I-161相当，但I-10的前药形式I-161在肝脏中的诱导显著低于活性形式I-10。
图5示出了在炎性肠病(IBD)的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物P-2导致结肠长度增加和内容物分数改善。在这个模型中，还通过结肠中Cyp1a1的表达确认了通过P-2的体内AHR活化。
图6示出了相对于炎性肠病(IBD)的DSS模型中的媒介物对照，施用AHR激动剂化合物P-2导致最小限度的炎症和轻度糜烂。
图7示出了在IBD的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物I-41导致与施用ITE类似的体重变化。
图8示出了在IBD的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物I-41导致与施用ITE相当的炎症组织学评估的活性。
图9示出了在T细胞转移IBD模型中，施用AHR激动剂化合物P-2导致体重增加以及结肠重量减少。与这个模型中的媒介物相比，P-2导致结肠重量和重量/长度减少54％。
图10示出了在T细胞转移IBD模型中，施用AHR激动剂化合物P-2导致炎症显著减少。在这个模型中，还通过结肠中Cyp1a1的表达确认了通过P-2的体内AHR活化。
图11示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P-2之后的细胞因子活性。观察到IFN-γ、IL-1β和MIP-3α/CCL20的显著减少。
图12示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P-2之后的细胞因子活性。观察到GM-CSF和IL-6显著减少。
图13示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P-2之后的细胞因子活性。观察到IL-17/IL-25和TNF-α减少。
图14示出了在诱导鼠类调节性T细胞(Treg)期间AHR激动剂化合物的存在增加了鼠类Treg在体外的抑制功能。
图15示出了在诱导人调节性T细胞(Treg)期间AHR激动剂化合物I-10的存在增加了人Treg在体外的抑制功能。
图16示出了AHR激动剂化合物I-10在体外调节人Th17细胞分化。在Th17极化条件下，添加I-10减少了IL-17A+并增加了IL-22+人T细胞。添加AHR拮抗剂具有相反的作用。
图17示出了AHR激动剂化合物I-10导致离体处理的人IBD样品中的IFN-γ、IL-17A、IL-1β和TNF-α减少。
图18A-图18B示出了AHR激动剂化合物I-161(I-10的GI或结肠优选前药)在DSSIBD小鼠模型中展示出功效。图18A.在IBD的DSS模型中，I-161导致与施用环孢素A(CSA，阳性对照)类似的体重变化和恢复。图18B.I-161在所有剂量下展示出与CSA相当或比其更好的活性，并且组织病理学数据也示出了与CSA相当的活性。
图19示出了在DSS IBD模型中，施用AHR激动剂化合物I-161(I-10的GI或结肠优选前药)导致炎症和糜烂减少。I-161还导致炎症、水肿、增生和淋巴样聚集体大小减少。
具体实施方式
1.本发明的某些实施方案的一般描述：
本发明化合物及其药物组合物可用作AHR激动剂。不希望受任何特定理论约束，据信本发明化合物及其药物组合物可活化AHR并因此治疗与AHR相关联的某些疾病、病症或病状，诸如本文所述的那些。
现已发现本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为AHR激动剂是有效的。在一个方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003803656720000041
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是任选取代的5元杂芳环，其具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子；
环B是任选取代的环，其选自苯基、具有1-3个N的6元杂芳环、8-10元双环芳环和具有1-5个独立地选自N、O或S的杂原子的8-10元双环杂芳环；
环C是任选取代的苯基或具有1-3个N的6元杂芳环；
R11是-R、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW或-S(O)-RW；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了两个R所附接的氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括在本文中一般描述，并且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另外指定，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,Handbookof Chemistry and Physics,第75版来鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于“OrganicChemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March'sAdvanced Organic Chemistry”,第5版,编辑：Smith,M.B.，和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，所述文献的全部内容特此以引用的方式并入。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族(在本文中也称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一附接点。除非另外规定，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在其他实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环C3-C6烃，但其不是芳族，其与分子的其余部分具有单一附接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“双环”或“双环系统”是指在环系统的两个环之间具有一个或多个共用原子的任何饱和或具有一个或多个不饱和单元的双环系统，即，碳环或杂环。因此，所述术语包括任何允许的环稠合，诸如邻位稠合或螺环。如本文所用，术语“杂双环”是需要一个或多个杂原子存在于双环的一个或两个环中的“双环”子集。此类杂原子可存在于环接合处，并任选地被取代，并且可选自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，诸如砜和磺酸盐)、磷(包括氧化形式，诸如磷酸盐)、硼等。在一些实施方案中，双环基团具有7至12个环成员和0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。如本文所用，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的非支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键合至三个或更多个骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施方案中，桥接双环基团具有7至12个环成员和0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥接双环基团在本领域是众所周知的并且包括在下文中列示的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处附接至分子的其余部分。除非另外规定，否则桥接双环基团任选地被一个或多个如关于脂族基团列示的取代基取代。另外地或替代地，桥接双环基团的任何可取代氮任选地被取代。示例性双环包括：
Figure BDA0003803656720000071
示例性桥接双环包括：
Figure BDA0003803656720000072
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括：氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选是1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于取代的脂族基团所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替换。合适的取代基包括下文关于取代的脂族基团所描述的那些取代基。
如本文所使用，术语“亚环丙基”是指以下结构的二价环丙基：
Figure BDA0003803656720000081
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指可带有一个或多个取代基的芳环系统，其包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基等。如本文中所用，在术语“芳基”的范围内还包括其中芳环稠合至一个或多个非芳族环的基团，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子；并且除碳原子以外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中基团或附接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定5至7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外具有一个或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。举例而言，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可任选被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂
Figure BDA0003803656720000101
基、噁氮杂
Figure BDA0003803656720000102
基、硫氮杂
Figure BDA0003803656720000103
基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”可在本文中互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，诸如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满烷基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选取代的”部分。一般而言，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”均意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替换。除非另外指定，否则“任选取代的”基团可在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可被多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每个位置处的取代基可相同或不同。由本发明设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基的组合。如本文所用，术语“稳定的”是指在经历允许它们的产生、检测以及在某些实施方案中，它们的回收、纯化和将其用于本文所公开的目的中的一种或多种的条件时基本上没有改变的化合物。
可取代碳上的每个任选的取代基是单价取代基，其独立地选自卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-S(O)(NRo)Ro；-S(O)2N＝C(NRo 2)2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2。
每个Ro独立地是氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的Ro与其居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可在Ro的饱和碳原子上被选自＝O和＝S的二价取代基取代；或每个Ro任选地被独立地选自以下的一价取代基取代：卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●。
每个R●独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，并且其中每个R●未被取代或当前面有卤基时仅被一个或多个卤素取代；或其中饱和碳上的任选的取代基是独立地选自以下的二价取代基：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，或结合至“任选取代的”基团的邻位可取代碳的二价取代基是-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、C1-6脂族或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。
当R*是C1-6脂族时，R*任选地被卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2取代，其中每个R●独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，并且其中每个R●未被取代，或当前面有卤基时仅被一个或多个卤素取代。
可取代氮上的任选的取代基独立地是
Figure BDA0003803656720000121
Figure BDA0003803656720000122
Figure BDA0003803656720000123
或
Figure BDA0003803656720000124
其中每个
Figure BDA0003803656720000125
独立地是氢、C1-6脂族、未取代的-OPh，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或两个独立出现的
Figure BDA0003803656720000126
与其居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环；其中当
Figure BDA0003803656720000127
是C1-6脂族时，
Figure BDA0003803656720000128
任选地被卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2取代，其中每个R●独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，并且其中每个R●未被取代，或当前面有卤基时仅被一个或多个卤素取代。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域已是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域所用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根等平衡离子形成的胺阳离子。
除非另行说明，否则本文中描绘的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另行说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均处于本发明的范围内。另外，除非另行说明，否则本文中所描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子的方面不同的化合物。例如，包括氢由氘或氚替换或碳由13C或14C富集的碳替换、具有本发明结构的化合物处于本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
如本文所用，术语“激动剂”定义为以可测量亲和力结合至和/或活化AHR的化合物。在某些实施方案中，激动剂的IC50和/或结合常数小于约100μM、小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地活化”意指包含本发明化合物或其组合物和AHR的样品与包含AHR而不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间的AHR活性的可测量变化。
3.示例性实施方案的描述：
在一个方面，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003803656720000141
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是任选取代的5元杂芳环，其具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子；
环B是任选取代的环，其选自苯基、具有1-3个N的6元杂芳环、8-10元双环芳环和具有1-5个独立地选自N、O或S的杂原子的8-10元双环杂芳环；
环C是任选取代的苯基或具有1-3个N的6元杂芳环；
R11是-R、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW或-S(O)-RW；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了两个R所附接的氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子。
如上文一般所定义，环A是具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元杂芳环。
在一些实施方案中，环A是具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的5元杂芳环。在一些实施方案中，环A是具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，其被R12取代1或2次，其中每个R12独立地是如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环A是具有1、2或3个独立地选自N或S的杂原子的未取代的5元杂芳环。在一些实施方案中，环A是具有1、2或3个独立地选自N或S的杂原子的5元杂芳环，其被R12取代1或2次，其中每个R12独立地是如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环A是具有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的未取代的5元杂芳环。在一些实施方案中，环A是具有1、2或3个独立地选自N或O的杂原子的5元杂芳环，其被R12取代1或2次，其中每个R12独立地是如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环A是任选取代的
Figure BDA0003803656720000151
Figure BDA0003803656720000161
在一些实施方案中，环A是未取代的
Figure BDA0003803656720000162
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003803656720000163
Figure BDA0003803656720000164
其各自被R12取代1或2次，其中每个R12独立地是如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003803656720000165
其各自被R12取代1或2次，其中每个R12独立地是如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003803656720000166
Figure BDA0003803656720000171
Figure BDA0003803656720000172
其中每个R12独立地是如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003803656720000173
在一些实施方案中，R12是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R12是卤素。在一些实施方案中，R12是-CN。在一些实施方案中，R12是-NO2。在一些实施方案中，R12是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R12是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R12是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R12是F。在一些实施方案中，R12是Cl。在一些实施方案中，R12是Br。在一些实施方案中，R12是任选取代的-C1-6脂族。在一些实施方案中，R12是未取代的-C1-6脂族。在一些实施方案中，R12为未取代的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R12是被卤素取代1-6次的-C1-6脂族。在一些实施方案中，R12是被卤素取代1-6次的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R12是被F取代1-6次的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R12是-CF3。
在一些实施方案中，环A选自下表1-a中描绘的那些。
如上文一般所定义，环B是任选取代的环，其选自苯基、具有1-3个N的6元杂芳环、8-10元双环芳环和具有1-5个独立地选自N、O或S的杂原子的8-10元双环杂芳环。
在一些实施方案中，环B是任选取代的苯基。在一些实施方案中，环B是具有1、2或3个N的任选取代的6元杂芳环。在一些实施方案中，环B是任选取代的8-10元双环芳环。在一些实施方案中，环B是具有1-5个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳环。
在一些实施方案中，环B是具有1、2或3个N的任选取代的6元杂芳环。在一些实施方案中，环B是具有1、2或3个N的任选取代的6元杂芳环。在一些实施方案中，环B是任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，环B是具有1、2、3、4或5个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的8、9或10元双环杂芳环。在一些实施方案中，环B是具有1、2、3或4个独立地选自N或O的杂原子的任选取代的8、9或10元双环杂芳环。在一些实施方案中，环B是具有1、2、3或4个独立地选自N或S的杂原子的任选取代的8、9或10元双环杂芳环。在一些实施方案中，环B是任选取代的
Figure BDA0003803656720000191
在一些实施方案中，环B是任选取代的
Figure BDA0003803656720000192
在一些实施方案中，环B被以下基团取代1-5次：卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0003803656720000193
其中R6、R7、R8、R9和R10中的每一个是单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0003803656720000194
其中R6、R7、R8、R9和R10中的每一个是单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0003803656720000201
其中R6、R7、R8、R9和R10中的每一个是单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R6是卤素。在一些实施方案中，R6是-CN。在一些实施方案中，R6是-NO2。在一些实施方案中，R6是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R6是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R6是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R7是卤素。在一些实施方案中，R7是-CN。在一些实施方案中，R7是-NO2。在一些实施方案中，R7是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R7是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R7独立地是
Figure BDA0003803656720000211
其中每个R'独立地是卤素、-CN、-NO2、R、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2，并且m是0、1、2、3、4或5，其中每个R独立地如本文实施方案中所定义和描述。在一些实施方案中，R'是-OH。在一些实施方案中，R'是-COOH。在一些实施方案中，R7是
Figure BDA0003803656720000212
在一些实施方案中，R8是卤素。在一些实施方案中，R8是-CN。在一些实施方案中，R8是-NO2。在一些实施方案中，R8是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R8是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R8是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R9是卤素。在一些实施方案中，R9是-CN。在一些实施方案中，R9是-NO2。在一些实施方案中，R9是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R9是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R9独立地是
Figure BDA0003803656720000231
其中每个R'独立地是卤素、-CN、-NO2、R、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2，并且m是0、1、2、3、4或5，其中每个R独立地如本文实施方案中所定义和描述。在一些实施方案中，R'是-OH。在一些实施方案中，R'是-COOH。在一些实施方案中，R9是
Figure BDA0003803656720000232
在一些实施方案中，R10是卤素。在一些实施方案中，R10是-CN。在一些实施方案中，R10是-NO2。在一些实施方案中，R10是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R10是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R10是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地是卤素、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-NH2、-N(CH3)2、-N+(CH3)3、-OH、-O(CH2)2N(CH3)2、-O(CH2)2-N+(CH3)3、-OCH3、-OCF3、-CF3、-CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-COOH、-NH-C(O)-(CH2)2-N+(CH3)3、-NH-C(O)-(CH2)3-N+(CH3)3、-NH-C(O)O-(CH2)2-N+(CH3)3、-C(＝NH)NH2、-S(O)2-N(CH3)2、
Figure BDA0003803656720000241
在一些实施方案中，环B是任选取代的
Figure BDA0003803656720000242
在一些实施方案中，环B是任选取代的
Figure BDA0003803656720000243
在一些实施方案中，环B是任选取代的
Figure BDA0003803656720000244
在一些实施方案中，环B是未取代的
Figure BDA0003803656720000245
在一些实施方案中，环B是未取代的
Figure BDA0003803656720000246
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0003803656720000247
在一些实施方案中，环B是苯基、
Figure BDA0003803656720000248
其各自被以下基团取代1-5次：卤素、-CN、-NO2、-N(R)2、R、-OR、-SR、-C(O)-R、-C(O)OR、-C(O)-N(R)2、-C(＝NR)-N(R)2、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)OR、-N(R)-C(O)-N(R)2、-OC(O)-R、-OC(O)OR、-OC(O)-N(R)2、-S(O)2-R、-S(O)2OR、-S(O)2-N(R)2、-N(R)-S(O)2-R、-N(R)-S(O)2OR、-N(R)-S(O)2-N(R)2、-OS(O)2-R、-OS(O)2OR或-OS(O)2-N(R)2，其中每个R独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0003803656720000251
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0003803656720000261
Figure BDA0003803656720000271
如本文所述，本文描绘的结构还意在包括所有异构形式。因此，在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0003803656720000281
在一些实施方案中，环B选自下表1-a中描绘的那些。
如上文一般所定义，环C是任选取代的苯基或具有1-3个N的6元杂芳环。
在一些实施方案中，环C是任选取代的苯基。在一些实施方案中，环C是具有1、2或3个N的任选取代的6元杂芳环。在一些实施方案中，环C是任选取代的
Figure BDA0003803656720000282
在一些实施方案中，环C被以下基团取代1-5次：卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，环C是
Figure BDA0003803656720000283
其中R1、R2、R3、R4和R5中的每一个是单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述的任选的取代基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R1是-CN。在一些实施方案中，R1是-NO2。在一些实施方案中，R1是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R1是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R1是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R2是-CN。在一些实施方案中，R2是-NO2。在一些实施方案中，R2是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R2是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R2是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R3是-CN。在一些实施方案中，R3是-NO2。在一些实施方案中，R3是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R3是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R3是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R4是-CN。在一些实施方案中，R4是-NO2。在一些实施方案中，R4是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R4是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R4是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R5是卤素。在一些实施方案中，R5是-CN。在一些实施方案中，R5是-NO2。在一些实施方案中，R5是如下文所定义的和本文实施方案中所描述的RW。在一些实施方案中，R5是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-N(RW)-C(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-N(RW)-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-OC(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-OC(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-N(RW)-S(O)2-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-OS(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-N(RW)-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R5是-OS(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地是氢、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-NH2、-N(CH3)2、-N+(CH3)3、-OH、-O(CH2)2N(CH3)2、-O(CH2)2-N+(CH3)3、-OCH3、-OCF3、-CF3、-CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-COOH、-NH-C(O)-(CH2)2-N+(CH3)3、-NH-C(O)-(CH2)3-N+(CH3)3、-NH-C(O)O-(CH2)2-N+(CH3)3、-C(＝NH)NH2、-S(O)2-N(CH3)2、
Figure BDA0003803656720000321
在一些实施方案中，环C是
Figure BDA0003803656720000322
在一些实施方案中，环C是
Figure BDA0003803656720000331
在一些实施方案中，环C选自下表1-a中描绘的那些。
如上文一般所定义，R11是-R、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW或-S(O)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R11是-R，其中R如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R11是-C(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R11是-C(＝NRW)-RW，其中每个RW独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R11是-S(O)2-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，R11是-S(O)-RW，其中RW如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，R11是H。在一些实施方案中，R11是任选取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R11是任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R11是-OR、-SR、-C(O)-R、-C(O)OR、-C(O)-N(R)2、-C(＝NR)-N(R)2、-S(O)2-R、-S(O)2OR或-S(O)2-N(R)2，其中R是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R11是-OR、-SR、-C(O)-R、-C(O)OR、-C(O)-N(R)2、-C(＝NR)-N(R)2、-S(O)2-R、-S(O)2OR或-S(O)2-N(R)2，其中R是被以下基团取代的C1-6烷基：
Figure BDA0003803656720000332
Figure BDA0003803656720000341
在一些实施方案中，R11是
Figure BDA0003803656720000342
在一些实施方案中，R11是
Figure BDA0003803656720000343
在一些实施方案中，R11不是-C(O)H。
在一些实施方案中，R11选自下表1-a中描绘的那些。
如上文一般所定义，RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR。
在一些实施方案中，RW是-R，其中R如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-N(R)2，其中每个R独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-NR-OR，其中每个R独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-N(R)-N(R)2，其中每个R独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-N(OR)-N(R)2，其中每个R独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-N(R)-N(OR)R，其中每个R独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-OR，其中R如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-O-N(R)2，其中每个R独立地如下文所定义和本文实施方案中所描述。在一些实施方案中，RW是-SR，其中R如下文所定义和本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，RW选自下表1-a中描绘的那些。
如上文一般所定义，R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了两个R所附接的氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，R是氢。在一些实施方案中，R是任选取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R是未取代的-C1-6脂族。在一些实施方案中，R是未取代的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R是被以下基团取代的-C1-6脂族：-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-N(CH3)2、-N+(CH3)3、
Figure BDA0003803656720000351
在一些实施方案中，R是被卤素取代1-6次的-C1-6脂族。在一些实施方案中，R是被卤素取代1-6次的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R是被F取代1-6次的-C1-6烷基。在一些实施方案中，R是-CH3。在一些实施方案中，R是-CH2CH3。在一些实施方案中，R是-CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R是-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R是-CH2CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R是-CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中，R是-C(CH3)3。在一些实施方案中，R是-CF3。
在一些实施方案中，R是任选取代的3、4、5、6或7元碳环。在一些实施方案中，R是3、4、5、6或7元碳环，其被以下基团取代1-5次：-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-N(CH3)2、-N+(CH3)3、
Figure BDA0003803656720000361
。在一些实施方案中，R是任选取代的
Figure BDA0003803656720000362
在一些实施方案中，R是具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3、4、5、6或7元杂环。在一些实施方案中，R是具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的3、4、5、6或7元杂环，其被以下基团取代1-5次：-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-N(CH3)2、-N+(CH3)3、
Figure BDA0003803656720000363
在一些实施方案中，R是具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的5、6或7元杂环。在一些实施方案中，R是具有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的6元杂环。
在一些实施方案中，R是任选取代的
Figure BDA0003803656720000371
在一些实施方案中，R是任选取代的
Figure BDA0003803656720000372
在一些实施方案中，R是
Figure BDA0003803656720000373
在一些实施方案中，两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了两个R所附接的氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了两个R所附接的氮以外还具有0或1个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，-N(R)2是任选取代的
Figure BDA0003803656720000374
在一些实施方案中，R选自下表1-a中描绘的那些。
在一些实施方案中，本发明提供了式(I-a)化合物：
Figure BDA0003803656720000375
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(II)化合物：
Figure BDA0003803656720000381
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(III)化合物：
Figure BDA0003803656720000382
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(IV)化合物：
Figure BDA0003803656720000383
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(V)化合物：
Figure BDA0003803656720000391
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物：
Figure BDA0003803656720000392
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(VII)化合物：
Figure BDA0003803656720000393
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(VIII)化合物：
Figure BDA0003803656720000401
或其药学上可接受的盐，其中
R11是-C(O)-RW，除了R11不是-C(O)H；并且
RW、R2、R3、R4、R7、R8和R9中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是-C(O)-N(R)2、-C(O)-NR-OR、-C(O)-N(R)-N(R)2、-C(O)-N(OR)-N(R)2、-C(O)-N(R)-N(OR)R，其中R、R2、R3、R4、R7、R8和R9中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是-C(O)OR或-C(O)O-N(R)2，并且R、R2、R3、R4、R7、R8和R9中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(IX)化合物：
Figure BDA0003803656720000402
或其药学上可接受的盐，其中R11是-C(O)-RW，并且RW、R2、R3、R4、R7和R8中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R11是-C(O)-RW，除了R11不是-C(O)H；并且
RW、R2、R3、R4、R7和R8中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物：
Figure BDA0003803656720000411
或其药学上可接受的盐，其中：
R11是-C(O)-RW，除了R11不是-C(O)H；并且
RW、R7和R8中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(X)化合物：
Figure BDA0003803656720000412
或其药学上可接受的盐，其中R9、R11、R12和环C中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了选自式(X-1)至(X-10)的化合物：
Figure BDA0003803656720000421
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R11和R12中的每一个单独和以组合形式如上文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了二聚化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)-(IX)的一种化合物经由共价接头L1附接至式(I)-(IX)的另一种化合物，如下文所定义以及实施方案中所描述。在一些实施方案中，共价接头L1附接至式(I)-(IX)的化合物的环A。在一些实施方案中，共价接头L1附接至式(I)-(IX)的化合物的环B。在一些实施方案中，共价接头L1附接至式(I)-(IX)的化合物的环C。在一些实施方案中，共价接头L1附接至式(I)-(IX)的化合物的环A与环C之间的N。在一些实施方案中，本发明提供了式(D1)至(D4)的化合物：
Figure BDA0003803656720000431
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如下文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(D5)化合物：
Figure BDA0003803656720000432
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如下文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了式(D6)化合物：
Figure BDA0003803656720000441
或其药学上可接受的盐，其中每个变量单独和以组合形式如下文所定义以及本文实施方案中所描述，并且其中R6、R7、R8、R9和R10中的至少一个不存在以容纳键联L1。
在一些实施方案中，本发明提供了选自式(D6-a)至(D6-j)的化合物：
Figure BDA0003803656720000442
Figure BDA0003803656720000451
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R11、R12和L1中的每一个单独和以组合形式如本文实施方案中所定义和描述。
在一些实施方案中，L1是C1-10二价直链或支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立且任选地被以下基团替换：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-N+(R)2-、-N＝N-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2N(R)-、-(R)NSO2-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-，其中每个R独立地如下文所定义以及本文实施方案中所描述。
在一些实施方案中，L1是-N＝N-或
Figure BDA0003803656720000461
在一些实施方案中，L1是-N＝N-，其可以是Z异构体
Figure BDA0003803656720000462
E异构体
Figure BDA0003803656720000463
或Z和E异构体的混合物。
在一些实施方案中，L1是
Figure BDA0003803656720000464
或-NH-NH-。
本发明的示例性化合物列示于下表1-a中。
表1-a.
Figure BDA0003803656720000465
Figure BDA0003803656720000471
Figure BDA0003803656720000481
Figure BDA0003803656720000491
Figure BDA0003803656720000501
Figure BDA0003803656720000511
Figure BDA0003803656720000521
Figure BDA0003803656720000531
Figure BDA0003803656720000541
Figure BDA0003803656720000551
Figure BDA0003803656720000561
在一些实施方案中，本发明提供了一种上表1-a中列示的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明化合物不是
Figure BDA0003803656720000562
在一些实施方案中，本发明化合物不是
Figure BDA0003803656720000571
Figure BDA0003803656720000581
Figure BDA0003803656720000582
在一些实施方案中，本发明化合物不是
Figure BDA0003803656720000591
Figure BDA0003803656720000601
本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文实施例中详细描述的方法制备或分离。在一些实施方案中，本发明提供了一种如实施例中所描述的化合物或中间体化合物，或其盐。
4.用途、制剂和施用：
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。本发明组合物中化合物的量是使得能够有效地可测量地活化生物样品或患者中的AHR或其突变体。本发明组合物中化合物的量是使得能够有效地可测量地活化生物样品或患者中的AHR或其变体或突变体。在某些实施方案中，本发明组合物中化合物的量是使得能够有效地可测量地活化生物样品或患者中的AHR或其突变体。在某些实施方案中，本发明组合物中化合物的量是使得能够有效地可测量地活化生物样品或患者中的AHR或其变体或突变体。在某些实施方案中，本发明组合物被配制用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施方案中，本发明组合物被配制用于向患者经口施用。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物并且最优选人。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者施用时能够直接或间接提供本发明化合物或其活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其他衍生物。
如本文所用，术语“其活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也活化AHR或其突变体。术语“其活性代谢物或残余物”还意指其代谢物或残余物活化AHR或其变体或突变体。
本发明组合物可经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入型药盒施用。如本文中所使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。组合物优选经口、腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可采用的可接受媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化型式)也是如此。这些油溶液或混悬液还含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素，或常用于配制包括乳液和混悬液在内的药学上可接受的剂型的类似分散剂。其他常用表面活性剂(诸如Tween、Span和其他乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如需要，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以供直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可通过将所述剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是当治疗目标包括通过局部应用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病)时。容易针对这些区域或器官中的每一个的制备合适的局部制剂。
针对下肠道的局部应用可以直肠栓剂制剂(参见上文)形式或以合适的灌肠制剂形式实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分的合适的软膏形式配制。用于本发明化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适的洗剂或乳膏形式配制。合适的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科用途，所提供的药学上可接受的组合物可配制为具有或不具有防腐剂(诸如氯苄烷铵)、在等渗pH值经调节的无菌生理盐水中的微粉化混悬液，或优选配制为具有或不具有防腐剂(诸如氯苄烷铵)、在等渗pH值经调节的无菌生理盐水中的溶液。替代地，对于眼科用途，药学上可接受的组合物可以软膏(诸如矿脂)形式配制。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。
最优选地，配制本发明的药学上可接受的组合物以用于经口施用。此类制剂可在存在或不存在食物的情况下施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用方式而变化。优选地，所提供的组合物应配制为使得可向接受这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也取决于所述组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在一些实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的化合物治疗与AHR相关联的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，与AHR相关联的疾病或病症是如本文所述的血管生成相关病症。在一些实施方案中，与AHR相关联的疾病或病症是如本文所述的癌症。在一些实施方案中，与AHR相关联的疾病或病症是如本文所述的炎性病症。在一些实施方案中，与AHR相关联的疾病或病症是如Gutiérrez-Vázquez C.等人,Immunity 2018,48(1):19-33和Rothhammer V.等人,Nat Rev Immunol.2019；19(3):184-197中所描述的疾病或病症，所述文献各自以引用的方式整体并入本文。
血管生成相关病症
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防患者的血管生成相关病症或降低其风险的方法，所述方法包括向患者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施方案中，血管生成相关病症与减少的AHR表达或活化相关联。
在一些实施方案中，血管生成相关病症是视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、肥胖症或癌症(例如，如下所述)。
癌症
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防患者的癌症或降低其风险的方法，所述方法包括向患者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施方案中，癌症与减少的芳基烃受体(AHR)表达或活化相关联。
使用本文所述的化合物和方法和用途治疗的癌症或增殖性病症或肿瘤包括但不限于血液癌症、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神经癌症、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、头颈癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统癌症、骨癌、肾癌和血管癌。
在一些实施方案中，癌症包括但不限于白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性粒单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin’sdisease)或非霍奇金氏病(non-Hodgkin’s disease))、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、重链病和实性肿瘤，诸如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威尔姆斯瘤(Wilm's tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM，也称为神经胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。
在一些实施方案中，癌症是神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM，也称为神经胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低级星形细胞瘤、III级-间变性星形细胞瘤或IV级-神经胶质母细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施方案中，癌症是在儿童中比成年人中更常见的类型，诸如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、髓母细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施方案中，患者是成人。在一些实施方案中，患者是儿童或儿科患者。
在另一个实施方案中，癌症包括但不限于间皮瘤、肝胆(肝和胆管)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓系白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或上述癌症中的一种或多种的组合。
在一些实施方案中，癌症是实性肿瘤，诸如肉瘤、癌或淋巴瘤。实性肿瘤一般包含通常不包括囊肿或液体区域的异常组织块。在一些实施方案中，癌症选自：肾细胞癌或肾癌；肝细胞性肝癌(HCC)或肝母细胞瘤或肝癌；黑色素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌(colorectalcarcinoma)或结肠直肠癌(colorectal cancer)；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，诸如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌(pancreatic cancer)；胰腺导管癌或胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)；华氏巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是肝细胞性肝癌(HCC)。在一些实施方案中，癌症是肝母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，癌症是直肠癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌或卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢上皮癌。在一些实施方案中，癌症是输卵管癌。在一些实施方案中，癌症是乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施方案中，癌症是子宫浆液性乳头状癌(UPSC)。在一些实施方案中，癌症是肝胆管癌。在一些实施方案中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施方案中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，癌症是骨肉瘤。在一些实施方案中，癌症是甲状腺未分化癌。在一些实施方案中，癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施方案中，癌症是胰脏腺癌。在一些实施方案中，癌症是神经胶质瘤。在一些实施方案中，癌症是恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)。在一些实施方案中，癌症是神经纤维瘤病-1相关的MPNST。在一些实施方案中，癌症是华氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，癌症是髓母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是病毒相关癌症，包括人免疫缺陷病毒(HIV)相关实性肿瘤、人乳头状瘤病毒(HPV)-16阳性不可治愈实性肿瘤和成人T细胞白血病，所述成人T细胞白血病是由I型人T细胞白血病病毒(HTLV-I)引起的，并且是以白血病细胞中HTLV-I的克隆整合为特征的CD4+T细胞白血病的高度侵袭性形式(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)中的病毒相关肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；另参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)
在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症选自前列腺癌、肝癌和卵巢癌。
炎性病症
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防患者的炎性病症或降低其风险的方法，所述方法包括向患者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施方案中，炎性病症与减少的芳基烃受体(AHR)表达或活化相关联。在一些实施方案中，炎性病症与减少的芳基烃受体(AHR)表达或减少的芳基烃受体(AHR)活化相关联。
炎性病症包括涉及多种疾病的大量病症或病状，包括涉及免疫系统的那些，包括在过敏反应和肌病中表现出来的那些，或起源于炎性过程的非免疫疾病，包括但不限于癌症、动脉粥样硬化和缺血性心脏病。与发炎相关联的病症的非限制性实例包括但不限于寻常痤疮、哮喘、自身免疫疾病、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、过敏症、炎性肠病(IBD)、间质性膀胱炎、耳炎、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥反应和血管炎。
在一些实施方案中，炎性病症是坏死性小肠结肠炎、炎性肠病(IBD)、自身免疫疾病克罗恩氏病(Crohn's disease)、乳糜泻、溃疡性结肠炎、心血管疾病、眼部白塞氏病(ocular Behcet's disease)、乳腺癌和其他病症。
炎性疾病的其他非限制性实例包括但不限于痤疮、酸诱导的肺损伤、爱迪生氏病(Addison's disease)、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、成人斯蒂尔氏病(adult-onsetStill's disease)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱导的哮喘、过敏性支气管肺、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏性神经炎、同种异体移植排斥反应、脱发、斑秃、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化症、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良-病、抗肾小球基底膜病、抗原-抗体复合物介导的疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、异位性皮肤炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫疾病、自身免疫溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红素尿症)、自身免疫性多内分泌病变、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺病症、自身炎性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞氏病(Bechet's disease)、蜂蜇伤诱导的炎症、白塞氏综合征、贝尔氏麻痹(Bell's palsy)、铍中毒、布劳氏综合征(Blau syndrome)、骨痛、细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、滑囊炎、心肥大、腕管综合征、卡斯尔曼氏病(Castleman's disease)、分解代谢障碍、白内障、乳糜泻、脑动脉瘤、化学刺激物诱导的炎症、脉络膜视网膜炎、慢性非典型嗜中性粒细胞性皮肤病伴脂质营养不良和体温升高(CANDLE)综合征、慢性心衰竭、慢性早产儿肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂区域疼痛综合征、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织疾病、接触性皮炎、角膜移植新血管生成、角膜溃疡、克罗恩氏病、隐热蛋白相关周期性综合征、皮肤性红斑性狼疮(CLE)、隐球菌病、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、皮炎、皮炎内毒素血症、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位、内毒素血症、嗜酸粒细胞性肺炎、上髁炎、大疱性表皮松解症、多形性红斑、幼红细胞减少症、食道炎、家族性淀粉样变性多发性神经病、家族性寒冷性荨麻疹、家族性地中海热、胎儿生长迟缓、肌肉纤维疼痛、瘘管性克罗恩氏病、食物过敏、巨细胞性动脉炎、青光眼、神经胶质母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎(glomerular nephritis)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、麸质敏感性肠病、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、生长板损伤、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、肠病、脱发、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、头部损伤、头痛、听力丧失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病性关节、亨-许二氏紫癜(Henoch-Scholein purpura)、肝炎、遗传性周期发热综合征、遗传性结缔组织病症、带状疱疹和单纯性疱疹、化脓性汗腺炎(HS)、髋关节置换、霍奇金氏病、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、透明膜病、过度活跃炎性反应、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、高免疫球蛋白D症伴复发性发热(HIDS)、过敏性肺炎、肥大性骨形成、发育不全性贫血和其他贫血、发育不全性贫血、鱼鳞癣、特发性脱髓鞘多发性神经病、特发性炎性肌病(皮肌炎、多发性肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病变、免疫复合物肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失禁症(IP，布-西二氏综合征(Bloch-Siemens syndrome))、传染性单核细胞增多症、传染病，包括病毒性疾病，诸如AIDS(HIV感染)、甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎、疱疹；炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、下呼吸道炎性疾病(包括支气管炎或慢性阻塞性肺病)、上呼吸道(包括鼻子和鼻窦)炎性疾病(诸如鼻炎或鼻窦炎)、呼吸道炎性疾病、炎性缺血事件(诸如中风或心脏骤停)、炎性肺病、炎性肌病(诸如心肌炎)、炎性肝病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫咬伤诱导的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激物诱导的炎症、缺血/再灌注、关节置换、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、角膜炎、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥反应、钩端螺旋体病、白细胞粘附缺乏症、硬化性苔癣(LS)、朗伯-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、吕弗勒氏综合征(Loeffler'ssyndrome)、狼疮、狼疮性肾炎、莱姆病(Lyme disease)、马凡氏综合征(Marfan syndrome，MFS)、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、脑膜炎、脑膜瘤、间皮瘤、混合性结缔组织病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、粘膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化症、肌肉萎缩、肌营养不良、重症肌无力(MG)、骨髓增生异常综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理学疾病、非过敏原诱导的哮喘、肥胖症、眼部过敏、视神经炎、器官移植排斥反应、奥-韦二氏综合征(Osier-Weber syndrome)、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、骨质疏松症、骨关节炎、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychiacongenita)、佩吉特氏病(Paget's disease)、佩吉特氏骨病、胰腺炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、小儿风湿病、盆腔炎性疾病、天疱疮、寻常性天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位、恶性贫血(爱迪生氏病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮咽炎和颈部淋巴结肿大)、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激物诱导的炎症、肺孢子虫感染、肺炎、局限性肺炎、毒藤/漆酚油诱导的炎症、结节性多发性关节炎、多软骨炎、多囊性肾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、多发性肌炎、结肠袋炎、再灌注损伤和移植排斥反应、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺动脉高血压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、牛皮癣、寻常型牛皮癣、牛皮癣性关节炎、牛皮癣性表皮、心理社会应激病、肺病、肺纤维化、肺动脉高血压、坏疽性脓皮病、化脓性肉芽肿、晶状体后纤维组织增生、化脓性无菌性关节炎、雷诺氏综合征(Raynaud's syndrome)、莱特氏病(Reiter'sdisease)、反应性关节炎、肾病、肾移植排斥反应、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜疾病、晶状体后纤维增生、雷诺氏综合征、风湿性心脏炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎牛皮癣、红斑痤疮、结节病、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、巩膜炎、硬化症、硬皮病、脊柱侧凸、皮脂溢、败血症、败血性休克、剧烈疼痛、塞扎里氏综合征(Sezary syndrome)、镰状细胞性贫血、二氧化硅诱导的疾病(矽肺)、休格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤致敏(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸中止症、脊髓损伤、椎管狭窄、脊椎关节病、运动损伤、扭伤和拉伤、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中风、蛛膜下出血、晒伤、滑膜炎症、全身性炎性反应综合征(SIRS)、全身性红斑性狼疮症、全身性肥大细胞疾病(SMCD)、全身性血管炎、全身型幼年特发性关节炎、颞动脉炎、腱炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎(thyroditis)、甲状腺炎(thyroiditis)、组织移植、弓形虫病、沙眼、移植排斥反应、创伤性脑损伤、肺结核、肾小管间质性肾炎、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病的并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)和惠普耳氏病(Whipple's disease)。
如本文所用的术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性病症的集体术语，胃肠道炎性病症的最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。可用本公开的化合物、组合物和方法治疗的IBD的其他形式包括改道性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微性结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭性小肠结肠炎、不确定性结肠炎、白塞氏病(Behget's disease)、胃与十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射诱导肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
如本文所用，治疗或预防炎性疾病还包括改善或减少炎性疾病的一种或多种症状。当炎性疾病或病症是IBD时，术语“IBD的症状”可指代所检测的症状，诸如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发热、食欲不振和其他更严重并发症，诸如脱水、贫血和营养不良。对多种此类症状进行定量分析(例如体重减轻、发热、贫血等)。一些症状容易由血液测试(例如贫血)或检测血液存在的测试(例如直肠出血)来确定。术语“其中所述症状减少”是指可检测症状的定性或定量减少，包括但不限于对疾病恢复速率(例如体重增加速率)的可检测影响。通常通过对粘膜的内窥镜观察和内窥镜活检样本的病理学检查来确定诊断。IBD的病程各不相同，并且常常与疾病缓解和疾病恶化的间歇性时段相关联。已描述用于表征IBD的疾病活性和严重程度以及患有IBD的受试者对治疗的反应的各种方法。根据本发明方法的治疗一般可适用于患有具任何疾病活动性水平或程度的IBD的受试者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防血管生成相关病症、癌症或炎性病症(诸如上文所述的那些)或降低其风险的方法，所述方法包括向患者施用选自以下的化合物：
Figure BDA0003803656720000731
Figure BDA0003803656720000741
或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
根据本发明的方法，可使用对活化AHR和治疗疾病(例如像本文所述的那些)或减轻其严重程度有效的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物。所需的精确量将因受试者而异，这取决于所述受试者的物种、年龄和一般状况、疾病或病状的严重程度、特定剂、其施用方式等。优选以单位剂型配制本发明的化合物以实现施用便利性和剂量均一性。如本文中所使用的表述“单位剂型”是指适用于要治疗患者的剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括所治疗的病症和病症严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物并且最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可根据所治疗的疾病或病症的严重程度而经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊(如经口或鼻喷雾)等向人和其他动物施用。在某些实施方案中，本发明化合物可以约0.01mg/kg至约50mg/kg和优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平经口或胃肠外施用，一日施用一次或多次，以获得所期望的治疗效果。
经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有：本领域常用的惰性稀释剂，诸如像水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；以及它们的混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。在可采用的可接受媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，诸如油酸。
可注射制剂可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过掺入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本发明化合物的效果，通常需要减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶形材料的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可能取决于晶体大小和晶形。替代地，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现胃肠外施用的化合物的延迟吸收。通过于可生物降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射长效形式。根据化合物与聚合物的比和所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射长效制剂还可通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的合适非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或填料，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，诸如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。其可任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可与一种或多种如上文所指出的赋形剂一起呈微囊封的形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和壳层，诸如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)掺混。如通常实践，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂掺混。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被考虑在本发明的范围内。另外，本发明考虑使用经皮贴片，其具有向身体提供可控制递送化合物的附加优势。通过将化合物溶解或分散在适当介质中来制备此类剂型。也可使用吸收增强剂来增强化合物跨皮肤的流动。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
与一种或多种其他治疗剂的共同施用
根据要治疗的特定病状或疾病，通常施用以治疗所述病状的额外治疗剂也可存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂被称作“适于所治疗的疾病或病状”。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗所公开疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐且同时或依序共同施用有效量的一种或多种额外治疗剂，诸如本文所述的那些治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括共同施用一种额外治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括共同施用两种额外治疗剂。在一些实施方案中，所公开的化合物与一种或多种额外治疗剂的组合协同作用。
本发明化合物可单独或与一种或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用的形式为本发明化合物和一种或多种其他治疗化合物的固定组合或交错或彼此独立给予的施用，或固定组合与一种或多种其他治疗化合物的组合施用。
一种或多种其他治疗剂可与本发明的化合物或组合物分开施用，作为多剂量方案的一部分。替代地，一种或多种其他治疗剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物一起在单一组合物中混合。如果以多剂量方案施用，则一种或多种其他治疗剂和本发明的化合物或组合物可同时、依序或彼此相隔一定时间段，例如彼此相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时施用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂和本发明的化合物或组合物在相隔超过24小时内作为多剂量方案施用。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依序施用根据本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可与一种或多种其他治疗剂同时或依序以分开的单位剂型或一起以单一单位剂型施用。因此，本发明提供了一种单一单位剂型，其包含本发明化合物、一种或多种其他治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的(包含如上文所述的额外治疗剂的那些组合物中的)本发明化合物和一种或多种其他治疗剂的量取决于所治疗的宿主和特定施用方式。优选地，应配制本发明组合物以使得可施用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天之间的本发明化合物。
在包含一种或多种其他治疗剂的那些组合物中，所述一种或多种其他治疗剂和本发明化合物可协同作用。因此，此类组合物中一种或多种其他治疗剂的量可低于仅利用所述治疗剂的单药疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用剂量介于0.01-1,000μg/kg体重/天之间的所述一种或多种其他治疗剂。
本发明组合物中存在的一种或多种其他治疗剂的量可不超过包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常将施用的量。优选地，本公开的组合物中一种或多种其他治疗剂的量在包含所述剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂的施用剂量为通常施用所述剂的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如本文所用，短语“通常施用”意指根据FDA标签插页批准用于给药的FDA批准的治疗剂的量。
本发明化合物或其药物组合物也可掺入用于涂覆可植入医疗设备(诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管)的组合物中。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其他可植入设备的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆所述设备来预防或减轻这些不需要的作用。用本发明化合物涂覆的可植入设备是本发明的另一个实施方案。
示例性其他治疗剂
在一些实施方案中，本文提供了治疗方法，其中本文所述的AHR激动剂化合物与用于治疗炎性疾病或病状的剂组合施用。可与本文所述的化合物组合使用的用于治疗炎性疾病或病状的剂的实例包括α-胎蛋白调节剂；腺苷A3受体拮抗剂；肾上腺髓质素配体；AKT1基因抑制剂；抗生素；抗真菌剂；ASK1抑制剂；ATP酶抑制剂；β肾上腺素受体拮抗剂；BTK抑制剂；钙调神经磷酸酶抑制剂；碳水化合物代谢调节剂；组织蛋白酶S抑制剂；CCR9趋化因子拮抗剂；CD233调节剂；CD29调节剂；CD3拮抗剂；CD40配体抑制剂；CD40配体受体拮抗剂；趋化因子CXC配体抑制剂；CHST15基因抑制剂；胶原蛋白调节剂；CSF-1拮抗剂；CX3CR1趋化因子调节剂；生态生物剂(ecobiotics)；嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂；EP4前列腺素受体激动剂；FI FO ATP合酶调节剂；法尼醇X受体(FXR和NR1 H4)激动剂或调节剂；粪便微生物群移植(FMT)；分形趋化因子(fractalkine)配体抑制剂；游离脂肪酸受体2拮抗剂；GATA 3转录因子抑制剂；胰高糖素样肽2激动剂；糖皮质激素激动剂；糖皮质激素受体调节剂；鸟苷酸环化酶受体激动剂；HIF脯氨酰基羟化酶抑制剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；HLA II类抗原调节剂；低氧诱导因子-1刺激剂；ICAM1基因抑制剂；IL-1β配体调节剂；IL-12拮抗剂；IL-13拮抗剂；IL-18拮抗剂；IL-22激动剂；IL-23拮抗剂；IL-23A抑制剂；IL-6拮抗剂；IL-7受体拮抗剂；IL-8受体拮抗剂；整合素α-4/β-1拮抗剂；整合素α-4/β-7拮抗剂；整合素拮抗剂；白细胞介素配体抑制剂；白细胞介素受体17A拮抗剂；白细胞介素-1β配体；白细胞介素1样受体2抑制剂；IL-6受体调节剂；JAK酪氨酸激酶抑制剂；Jak1酪氨酸激酶抑制剂；Jak3酪氨酸激酶抑制剂；乳铁传递蛋白刺激剂；LanC样蛋白2调节剂；白细胞弹性蛋白酶抑制剂；白细胞蛋白酶-3抑制剂；MAdCAM抑制剂；黑色素浓缩激素(MCH-1)拮抗剂；黑皮质素激动剂；金属蛋白酶-9抑制剂；微生物组靶向治疗剂；利钠肽受体C激动剂；神经调节蛋白-4配体；NLPR3抑制剂；NKG2 D活化NK受体拮抗剂；核因子κB抑制剂；阿片受体拮抗剂；0X40配体抑制剂；氧化还原酶抑制剂；P2X7嘌呤受体调节剂；PDE 4抑制剂；Pellino同源物1抑制剂；PPARα/δ激动剂；PPARγ激动剂；蛋白质fimH抑制剂；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂；Ret酪氨酸激酶受体抑制剂；RIP-1激酶抑制剂；RIP-2激酶抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；神经鞘胺醇1磷酸磷酸酶1刺激剂；神经鞘胺醇-1-磷酸受体-1激动剂；神经鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂；神经鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂；神经鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂；干细胞抗原-1抑制剂；超氧化物歧化酶调节剂；SYK抑制剂；组织转谷氨酰胺酶抑制剂；TLR-3拮抗剂；TLR-4拮抗剂；Toll样受体8(TLR8)抑制剂；TLR-9激动剂；TNFα配体抑制剂；TNF配体抑制剂；TNFα配体调节剂；TNF拮抗剂；TPL-2抑制剂；肿瘤坏死因子14配体调节剂；肿瘤坏死因子15配体抑制剂；Tyk2酪氨酸激酶抑制剂；I型IL-1受体拮抗剂；类香草素VR1激动剂；和连蛋白(zonulin)抑制剂，以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是消炎剂。消炎剂包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。NSAID的非限制性实例包括但不限于布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)和萘普生钠、双氯芬酸(diclofenac)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合、舒林酸(sulindac)、奥沙普嗪(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡罗昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)钙、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)钠、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托美丁(tolmetin)钠和羟氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即，抑制COX-2的IC50比抑制COX-1的IC50低至少50倍的化合物)，诸如塞来昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、依托昔布(etoricoxib)和/或罗非昔布(rofecoxib)。
在另一个实施方案中，消炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林(aspirin)、水杨酸钠和水杨酸胆碱以及水杨酸镁。
消炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可选自可的松、地塞米松(dexamethasone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松龙磷酸钠和强的松(prednisone)。在一些实施方案中，消炎治疗剂是金化合物，诸如硫代苹果酸金钠或金诺芬(auranofin)。
在一些实施方案中，消炎剂是代谢抑制剂，诸如二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨蝶呤；或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，诸如来氟米特(leflunomide)。
在一些实施方案中，消炎化合物是抗C5单克隆抗体(诸如依库珠单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(诸如依那西普(entanercept))或英利昔单抗，其是抗TNFα单克隆抗体。
本文包括治疗方法，其中本文所述的化合物与免疫抑制剂组合施用。在一些实施方案中，免疫抑制剂是甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)。
本文包括治疗方法，其中本文所述的AHR激动剂化合物与一类用于治疗IBD的剂组合施用。可与本文所述的化合物组合使用的用于治疗IBD的剂的类别的实例包括ASK1抑制剂、β肾上腺素受体拮抗剂、BTK抑制剂、β-葡糖醛酸酶抑制剂、缓激肽受体调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CD40配体受体拮抗剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原蛋白调节剂、CSF-1拮抗剂、环氧合酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、EP4前列腺素受体激动剂、红细胞生成素受体激动剂、分形趋化因子配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高糖素样肽2激动剂、糖皮质激素激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、HLA II类抗原调节剂、IL-12拮抗剂、IL-13拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、白细胞介素-7受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素-2配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、IRAK4抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、脂肪氧合酶调节剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑皮质素激动剂、金属蛋白酶-9抑制剂、利钠肽受体C激动剂、神经调节蛋白-4配体、NKG2 D活化NK受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、PDE 4抑制剂、吞噬作用刺激肽调节剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白质fimH抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、神经鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、神经鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、神经鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、神经鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、神经鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、神经鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺九肽(thymulin)激动剂、TLR拮抗剂、TLR激动剂、TNFα配体抑制剂、TNF拮抗剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、II型TNF受体调节剂、Tpl 2抑制剂和连蛋白抑制剂。
本文包括治疗方法，其中本文所述的化合物与用于治疗IBD的剂组合施用。可与本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体或氘化类似物组合使用的用于治疗IBD的剂的实例包括本文提供用于治疗炎性疾病或病状的那些，以及ABX-464、阿达木单抗(adalimumab)；阿利卡弗森(alicaforsen)、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滞素(anakinra)、阿普司特(apremilast)；阿勒奎尔(Alequel)；AMG-139；阿米莫德(amiselimod)、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德(budesonide)；CEQ-508；赛妥珠单抗(certolizumab)；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸钠、DNVX-078、依那西普；西比奈肽(cibinetide)；丁酸梭菌；ETX-201、戈利木单抗(golimumab)；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英利昔单抗；美沙拉嗪(mesalazine)、HLD-400、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、纳曲酮；那他珠单抗(natalizumab)；内胡利珠单抗(neihulizumab)、奥沙拉嗪(olsalazine)；PH-46-A、丙酰基-L-肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽(teduglutide)；托法替尼(tofacitinib)；ASP-1002；乌司奴单抗(ustekinumab)；维多珠单抗(vedolizumab)；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜联蛋白V-128；柏替木单抗(bertilimumab)；DLX-105；多卡那肽(dolcanatide)；FFP-104；非戈替尼(filgotinib)；福雷芦单抗(foralumab)；GED-0507-34-Levo；吉韦诺他(givinostat)；GLPG-0974；伊贝罗斯特(iberogast)；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉唑肽(larazotide acetate)；LY-3074828、米迪斯酶(midismase)；奥洛珠单抗(olokizumab)；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；泼尼松龙；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡赛辛(zucapsaicin)；ABT-494；Ampion；BI-655066；甲基卡泰司特(carotegast methyl)；可比妥莫德(cobitolimod)；依拉贝诺(elafibranor)；伊妥珠单抗(etrolizumab)；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奥扎莫德(ozanimod)；培非替尼(peficitinib)；奎莫利单抗(quetmolimab)(E-6011)；RHB-104；利福昔明(rifaximin)；替拉珠单抗(tildrakizumab)；曲罗芦单抗(tralokinumab)；布罗达单抗(brodalumab)；拉喹莫德(laquinimod)；普卡那肽(plecanatide)；维氟地莫(vidofludimus)；和AZD-058。
实施例
以下实施例旨在说明本发明，并且不应解释为对其进行限制。除非另外说明，否则下文描述的实施例的化合物的一种或多种互变异构形式可原位制备和/或分离。下文描述的实施例的化合物的所有互变异构形式均应视为是公开的。温度以摄氏度为单位给出。如果未另外提及，则所有蒸发均在减压下，优选在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133mbar)进行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如微量分析和光谱特征(例如MS、IR、NMR))来确认。所使用的缩写是本领域常规的那些缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、合成砌块(building blocks)、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来产生。另外，本发明化合物可通过以下实施例中所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法来产生。
实施例1：示例性化合物的合成
某些示例性化合物按照以下方案制备。
I-61
Figure BDA0003803656720000851
步骤1：1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯
Figure BDA0003803656720000852
向NaHCO3(521.38mg，6.20mmol，2当量)在H2O(5mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)苯胺(500mg，3.10mmol，384.62μL，1当量)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃并且经0.5h逐滴添加硫代羰基二氯(356.44mg，3.10mmol，237.63μL，1当量)。将反应物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/0，Rf＝0.8)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色固体状的1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(500mg，2.34mmol，75.4％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤2：2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙酮
Figure BDA0003803656720000861
向2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(500mg，2.14mmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中添加NaN3(167.06mg，2.57mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌4h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.4)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。在减压下浓缩反应混合物，以去除溶剂。将残余物用H2O(50mL)稀释并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色固体状的2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙酮(400mg，1.84mmol，86.0％产率，90.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),4.53(s,2H)。
步骤3：5-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720000862
向2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙酮(300mg，1.38mmol，1当量)和1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(350mg，1.64mmol，1.19当量)在DCM(5mL)中的混合物中添加PPh3(543.07mg，2.07mmol，1.5当量)。将混合物在30℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)显示保留了起始材料，并且检测到许多新的斑点。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱纯化(从纯PE至PE/EtOAc＝3/2，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)。残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-90％，10min)纯化并冻干，以得到残余物，其通过制备型HPLC(条件；柱：Agela DuraShell C18 250*25mm*10μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：58％-88％，10min]；B％：65％-95％，8min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的5-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(30.88mg，89.09μmol，6.4％产率，97.7％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.64-7.58(m,3H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.27(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H)；ES-LCMS m/z339.0,341.0[M+H]+。
I-63
Figure BDA0003803656720000871
步骤1：[4-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720000872
向4-(三氟甲基)苯胺(4.08g，25.33mmol，3.14mL，1当量)在AcOH(7mL)和H2O(7mL)中的混合物中添加氰酸钠(3.29g，50.67mmol，2当量)。在40℃下搅拌4h之后，将30mL水添加至以上混合物中，在25℃下搅拌0.5h。过滤混合物并在减压下干燥固体，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.33)纯化，以得到呈白色固体状的[4-(三氟甲基)苯基]脲(2.5g，12.25mmol，48.3％产率，100％纯度)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(s,1H),7.62-7.53(m,4H),6.03(br s,2H)；ES-LCMS m/z205.0[M+H]+。
步骤2：4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720000881
将[4-(三氟甲基)苯基]脲(500mg，2.45mmol，1当量)、2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(514.67mg，2.20mmol，0.9当量)在乙二醇(5mL)中的混合物在150℃下在N2气氛下于微波中搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：51％-81％，10min；柱：Agela DuraShell C18 250*25mm*10μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：37％-67％，10min)纯化两次，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(23.7mg，69.97μmol，2.8％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.19(m，2H)，7.16(s，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.84(s，1H)；ES-LCMS m/z 339.0，341.0[M+H]+。
I-64
Figure BDA0003803656720000882
步骤1：1-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720000891
向1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(450mg，1.99mmol，1当量)在DMSO(1mL)中的溶液中添加3-氯苯甲酰肼(374.05mg，2.19mmol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌12h。向混合物中添加H2O(10mL)并过滤。收集滤饼，以得到呈黄色固体状的1-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]硫脲(700mg，1.69mmol，84.6％产率，90.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.74(br s,1H),10.02(br s,2H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.72-7.66(m,3H),7.59-7.53(m,1H)；ES-LCMS m/z 374.0[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺
Figure BDA0003803656720000892
向1-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]硫脲(370mg，890.90μmol，1当量)在DMSO(2mL)中的溶液中添加EDCI(204.94mg，1.07mmol，1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。向混合物中添加H2O(10mL)并过滤，然后收集滤饼，其通过快速硅胶色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝4/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)纯化，以得到呈白色固体状的5-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(75.81mg，220.80μmol，24.8％产率，98.9％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.26(br s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.83-7.78(m,2H),7.77-7.71(m,2H),7.69-7.59(m,2H)；ES-LCMS m/z 340.1[M+H]+。
I-65
Figure BDA0003803656720000901
步骤1：3-氯苯甲酰氯
Figure BDA0003803656720000902
向3-氯苯甲酸(1g，6.39mmol，1当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加(COCl)2(972.82mg，7.66mmol，670.91μL，1.2当量)和DMF(466.86mg，6.39mmol，491.43μL，1当量)。将混合物在15℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.72，在MeOH中)指示起始材料耗尽，并且形成一个主要的新的斑点。将反应混合物浓缩以得到呈无色油状的3-氯苯甲酰氯(1.1g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：3-氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲硫酰基]苯甲酰胺
Figure BDA0003803656720000903
向氨；硫氰酸(566.92mg，7.45mmol，566.92μL，1.5当量)在丙酮(20mL)中的溶液中一次性添加3-氯苯甲酰氯(1.04g，5.96mmol，761.13μL，1.2当量)。将反应物升温至50℃保持30min，然后冷却至15℃，缓慢添加4-(三氟甲基)苯胺(800mg，4.97mmol，615.38μL，1当量)。将所得混合物在15℃下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水(100g)中，用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.28)纯化，以得到呈黄色固体状的3-氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(1g，2.65mmol，53.3％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.70(br s,1H),9.06(brs,1H),7.97-7.87(m,3H),7.79-7.75(m,1H),7.72-7.64(m,3H),7.55-7.49(m,1H)；ES-LCMSm/z358.9,360.9[M+H]+。
步骤3：5-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺
Figure BDA0003803656720000911
向3-氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(300mg，794.39μmol，1当量)在甲苯(35mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(233.92mg，3.97mmol，227.11μL，85％，5当量)。将混合物在130℃下在迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)中搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.32)纯化，以得到呈白色固体状的5-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(88.39mg，260.96μmol，32.8％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.91(br s,1H),8.01(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.66-7.52(m,4H)；ES-LCMS m/z 339.0,341.0[M+H]+。
I-59
Figure BDA0003803656720000912
步骤1：三异丙基(噁唑-2-基)硅烷
Figure BDA0003803656720000921
在N2气氛下向噁唑(1g，14.48mmol，925.93μL，1当量)在THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，6.08mL，1.05当量)。将混合物在N2气氛下在-30℃下搅拌0.5h。向混合物中添加TIPS-OTf(5.02g，16.37mmol，4.4mL，1.13当量)。将混合物在N2气氛下在-30℃下搅拌1.5h。TLC(PE/EtOAc＝5:1，Rf＝0.55)显示起始材料完全耗尽并且检测到一个主要的新的斑点。将混合物用H2O(30mL)淬灭并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状的三异丙基(噁唑-2-基)硅烷(3.8g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),1.46-1.40(m,3H),1.14(d,J＝7.2Hz,18H)。
步骤2：(2-三异丙基甲硅烷基噁唑-5-基)硼酸
Figure BDA0003803656720000922
在N2气氛下在-30℃下向三异丙基(噁唑-2-基)硅烷(2g，8.87mmol，1当量)在THF(80mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，4.26mL，1.2当量)。将混合物在N2气氛下在-30℃下搅拌0.5h。添加硼酸三异丙酯(2.00g，10.65mmol，2.45mL，1.2当量)。将混合物在N2气氛下在-30℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.05)显示起始材料完全耗尽，并且形成一个斑点。将混合物用水(20mL)淬灭，用HCl水溶液(1M)酸化至pH＝2，并且用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色胶状的(2-三异丙基甲硅烷基噁唑-5-基)硼酸(2.4g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(br s,1H),8.42(br s,1H),7.68(s,1H),1.37-1.32(m,3H),0.99-0.97(m,18H)。
步骤3：5-(3-氯苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720000931
将(2-三异丙基甲硅烷基噁唑-5-基)硼酸(2.4g，8.91mmol，1当量)、1-溴-3-氯-苯(2g，10.45mmol，1.23mL，1.17当量)、Pd(PPh3)4(500mg，432.69μmol，4.85e-2当量)和Na2CO3(3g，28.30mmol，3.18当量)在1,4-二噁烷(60mL)和H2O(20mL)中的混合物在N2气氛下在80℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.40)显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈白色固体状的5-(3-氯苯基)噁唑(1g，5.21mmol，58.4％产率，93.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.94(s,1H),7.65(s,1H),7.54(s,1H),7.40-7.32(m,3H)；ES-LCMS m/z180.0[M+H]+。
步骤4：2-氯-5-(3-氯苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720000932
在N2气氛下在-70℃下向5-(3-氯苯基)噁唑(1g，5.21mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，6.25mL，1.2当量)。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h。在N2气氛下在-70℃下添加六氯乙烷(1.40g，5.92mmol，1.14当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h，然后在20℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.60)显示起始材料完全耗尽。将混合物用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至30/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.60)纯化，以得到呈白色固体状的2-氯-5-(3-氯苯基)噁唑(430mg，2.01mmol，38.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.60(s,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.32(s,1H)；ES-LCMS m/z 213.9[M+H]+。
步骤5：5-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720000941
向3-(三氟甲基)苯胺(45.16mg，280.31μmol，35.01μL，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(19.96mg，498.95μmol，60％纯度，1.78当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。添加2-氯-5-(3-氯苯基)噁唑(60mg，280.31μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.35)显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的5-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(17.92mg，52.91μmol，18.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.99(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H)；ES-LCMS m/z 339.0[M+H]+。
I-21
Figure BDA0003803656720000951
步骤1：[4-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720000952
向1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(630mg，3.10mmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加NH3·H2O(582.20mg，4.65mmol，639.78μL，28％，1.5当量)。将混合物在15℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.08)指示起始材料耗尽，检测到一个主要的新的斑点。将反应混合物浓缩以得到残余物，向其中添加PE/EA(10/1，50mL)，并且在15℃下搅拌1h。过滤浆料，用PE(2×10mL)冲洗。收集固体，干燥以得到呈白色固体状的[4-(三氟甲基)苯基]硫脲(500mg，2.16mmol，69.5％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.58(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)；ES-LCMS m/z 221.0[M+H]+。
步骤2：4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720000953
将[4-(三氟甲基)苯基]硫脲(100mg，431.40μmol，1当量)、KF(25.06mg，431.40μmol，10.11μL，1当量)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(100.73mg，431.40μmol，1当量)在MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：65％-95％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈无色油状的4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(131.72mg，371.28μmol，86.0％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.95-7.92(m,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.31(dd,J＝1.1,8.0Hz,1H),7.25(s,1H)；ES-LCMS m/z 355.0,357.0[M+H]+。
I-62
Figure BDA0003803656720000961
步骤1：5-(2-氯苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720000962
将2-氯苯甲醛(5g，35.57mmol，4.00mL，1当量)、Tos-MIC(7.64g，39.13mmol，1.1当量)和K2CO3(4.92g，35.57mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.25)显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至8/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.25)纯化，以得到呈无色油状的5-(2-氯苯基)噁唑(5.2g，28.95mmol，81.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(s,1H),7.83(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),7.37(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H)；ES-LCMS m/z 180.0[M+H]+。
步骤2：2-氯-5-(2-氯苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720000971
在N2气氛下在-70℃下向5-(2-氯苯基)噁唑(1g，5.57mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，7mL，1.26当量)。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h。在N2气氛下在-70℃下逐滴添加六氯乙烷(1.45g，6.12mmol，1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h，然后在20℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.5)显示起始材料完全耗尽。反应混合物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈白色固体状的2-氯-5-(2-氯苯基)噁唑(900mg，4.20mmol，75.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.74(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.30-7.24(m,1H)；ES-LCMS m/z 213.9[M+H]+。
步骤3：5-(2-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720000972
在20℃下向4-(三氟甲基)苯胺(120mg，744.77μmol，92.31μL，1.06当量)在DMF(2mL)中的溶液中逐份添加NaH(45mg，1.13mmol，60％纯度，1.61当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。添加2-氯-5-(2-氯苯基)噁唑(150mg，700.78μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.33)显示起始材料完全耗尽。将混合物用水(5mL)淬灭，在20℃下搅拌10分钟并过滤。向固体中添加MeOH(20mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5h并过滤。将固体用MeOH(10mL)洗涤以得到残余物，将其溶解在MeCN(5mL)和水(15mL)中并冻干，以得到呈白色固体状的5-(2-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(33.50mg，98.90μmol，14.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.90(br s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.76-7.65(m,4H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.32(m,1H)；ES-LCMS m/z 339.0[M+H]+。
I-66
Figure BDA0003803656720000981
步骤1：5-(4-氯苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720000982
向4-氯苯甲醛(2g，14.23mmol，1当量)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加Tos-MIC(3.06g，15.65mmol，1.1当量)和K2CO3(2.36g，17.07mmol，1.2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)显示起始材料完全耗尽并且检测到一个新的斑点。将反应混合物浓缩以去除MeOH。将残余物添加至水(150mL)中并用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体状的5-(4-氯苯基)噁唑(1.8g，10.02mmol，70.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95-7.90(m,1H),7.63-.57(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.34(m,1H)；ES-LCMS m/z 180.0,182.0[M+H]+。
步骤2：2-氯-5-(4-氯苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720000991
在N2气氛下在-70℃下向5-(4-氯苯基)噁唑(0.9g，5.01mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，6.01mL，1.2当量)。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h。在N2气氛下在-70℃下添加六氯乙烷(1.30g，5.51mmol，1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h，然后在20℃下搅拌1.5h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.65)显示起始材料完全耗尽，并且检测到一个新的斑点。将混合物用水(150mL)淬灭并用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.65)纯化，以得到呈白色固体状的2-氯-5-(4-氯苯基)噁唑(900mg，4.18mmol，83.3％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57-7.51(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.29(s,1H)；ES-LCMS m/z214.0,216.0[M+H]+。
步骤3：2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-羧酸2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙酯
Figure BDA0003803656720000992
在20℃下向2-氯-5-(4-氯苯基)噁唑(300mg，1.39mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(139.17mg，3.48mmol，60％纯度，2.5当量)。然后将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌30min。将4-(三氟甲基)苯胺(448.49mg，2.78mmol，344.99μL，2当量)添加至以上混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)显示起始材料完全耗尽并且检测到一个新的斑点。过滤反应混合物且将滤饼添加至MeOH(5mL)中。将浆料在20℃下搅拌15min，然后过滤。浓缩滤饼以得到呈白色固体状的5-(4-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(268.87mg，793.80μmol，57.0％产率，100.0％纯度)，将其冻干，不经进一步纯化即输送。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.86(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.66-7.58(m,3H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H)；ES-LCMS m/z 339.0,341.0[M+H]+。
I-67
Figure BDA0003803656720001001
步骤1：5-(4-苄氧基苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720001002
向4-苄氧基苯甲醛(0.5g，2.36mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Tos-MIC(505.94mg，2.59mmol，1.1当量)和K2CO3(390.71mg，2.83mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌3h。浓缩反应混合物。向残余物中添加水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.14)纯化，以得到呈白色固体状的5-(4-苄氧基苯基)噁唑(510mg，2.03mmol，86.1％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.88(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.47-7.33(m,5H),7.24(s,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),5.12(s,2H)；ES-LCMS m/z252.1[M+H]+。
步骤2：5-(4-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑
Figure BDA0003803656720001011
在-70℃下在N2下向5-(4-苄氧基苯基)噁唑(510mg，2.03mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，2.44mL，1.2当量)。在搅拌30min之后，六氯乙烷(528.54mg，2.23mmol，252.89μL，1.1当量)在THF(3mL)中的溶液。添加后，将混合物在15℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.68)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.68)纯化，以得到呈白色固体状的5-(4-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑(500mg，1.75mmol，86.2％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.48-7.33(m,5H),7.18-7.15(m,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),5.14-5.09(m,2H)；ES-LCMS m/z 327.0[M+H+MeCN]+。
步骤3：5-(4-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001012
向4-(三氟甲基)苯胺(310.15mg，1.92mmol，238.58μL，1.1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(139.98mg，3.50mmol，60％纯度，2当量)。在搅拌5min之后，添加5-(4-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑(500mg，1.75mmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的5-(4-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(600mg，1.33mmol，76.0％产率，91.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.79(br s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.70-7.64(m,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.47-7.33(m,6H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),5.14(s,2H)；ES-LCMS m/z411.1[M+H]+。
步骤4：4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚
Figure BDA0003803656720001021
在N2下向5-(4-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(300mg，665.22μmol，1当量)在EtOAc(30mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10％纯度)。悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(30psi)下在15℃下搅拌1h。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液，以得到呈白色固体状的4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(150mg，444.94μmol，66.8％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.62-7.56(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(s,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H)；ES-LCMS m/z 321.0[M+H]+。
步骤5：4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚
Figure BDA0003803656720001022
120mg 4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(120mg，355.95μmol，1当量)通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*30mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(18.92mg，59.08μmol，16.6％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.50-7.41(m,2H),7.08(s,1H),6.87-6.78(m,2H)；ES-LCMS m/z 321.0[M+H]+。
I-68
Figure BDA0003803656720001031
步骤1：5-(3-苄氧基苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720001032
将3-苄氧基苯甲醛(5g，23.56mmol，1当量)、Tos-MIC(5.06g，25.91mmol，1.1当量)和K2CO3(3.91g，28.27mmol，1.2当量)在MeOH(50mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.25)显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.25)纯化，以得到呈白色固体状的5-(3-苄氧基苯基)噁唑(5g，19.90mmol，84.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,3H),7.31-7.27(m,2H),6.98(dd,J＝1.2,7.1Hz,1H),5.13(s,2H)；ES-LCMS m/z 252.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑
Figure BDA0003803656720001041
在N2气氛下在-70℃下向5-(3-苄氧基苯基)噁唑(2g，7.96mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，10mL，1.26当量)。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h。在N2气氛下在-70℃下逐滴添加六氯乙烷(2.1g，8.87mmol，1.11当量)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h，然后在20℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.5)显示起始材料完全耗尽。反应混合物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈白色固体状的5-(3-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑(2g，7.00mmol，87.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.49-7.43(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.27-7.26(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.01-6.94(m,1H),5.11(s,2H)；ES-LCMS m/z286.0,288.0[M+H]+。
步骤3：5-(3-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001042
在20℃下向4-(三氟甲基)苯胺(565mg，3.51mmol，434.62μL，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(210mg，5.25mmol，60％纯度，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。添加5-(3-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑(1g，3.50mmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.30)显示起始材料完全耗尽。将混合物用水(50mL)淬灭，在20℃下搅拌10分钟并过滤。向固体中添加MeOH(50mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5h并过滤。固体用MeOH(30mL)洗涤并在减压下干燥，以得到呈白色固体状的5-(3-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(960mg，2.34mmol，66.8％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝4.2Hz,4H),7.55(s,1H),7.49-7.39(m,4H),7.38-7.30(m,2H),7.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.18(d,J＝3.9Hz,3H),6.96-6.88(m,1H),5.12(d,J＝3.7Hz,1H),5.09-5.08(m,1H)。
步骤4：3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚
Figure BDA0003803656720001051
将5-(3-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(680mg，1.66mmol，1当量)和Pd/C(500mg，10％纯度)在EtOAc(50mL)中的混合物在H2(15Psi)下在20℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.21)显示起始材料完全耗尽。过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以得到呈白色固体状的3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(400mg，1.17mmol，70.7％产率，93.8％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.24-7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.73-6.68(m,1H)；ES-LCMS m/z 321.0[M+H]+。通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化150mg以上产物。冻干所需级分，以得到呈白色固体状的3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(120mg，374.69μmol，85.3％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.80(s,1H),9.63(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(s,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.70(dd,J＝1.8,8.1Hz,1H)；ES-LCMS m/z 321.0[M+H]+。
I-69
Figure BDA0003803656720001061
步骤1：3-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚
Figure BDA0003803656720001062
将3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(150mg，439.32μmol，1当量)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(60mg，416.54μmol，9.48e-1当量，HCl)、K2CO3(182.15mg，1.32mmol，3当量)和NaI(18.76mg，125.16μmol，2.85e-1当量)在DMF(3mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。过滤反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：31％-51％，10min)纯化滤液。用NaHCO3水溶液将所需级分碱化直至pH＝8，并且用EtOAc(50mL×4)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：36％-66％，10min)纯化并冻干，以得到呈灰白色固体状的3-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(17.04mg，43.54μmol，9.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.77-7.72(m，2H)，7.70-7.64(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.00(td，J＝1.1，7.9Hz，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.68(ddd，J＝0.8，2.4，8.2Hz，1H)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.32(s,6H)；ES-LCMS m/z392.2[M+H]+。
I-70
Figure BDA0003803656720001071
步骤1：4-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑
Figure BDA0003803656720001072
将4-碘-1-甲基-咪唑(750mg，3.61mmol，1当量)、(3-氯苯基)硼酸(600mg，3.84mmol，1.06当量)、Cs2CO3(3.52g，10.82mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(250mg，341.67μmol，9.48e-2当量)在1,4-二噁烷(30mL)和H2O(10mL)中的混合物在N2气氛下在80℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.14)显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.14)纯化，以得到呈无色油状的4-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(500mg，2.28mmol，63.1％产率，87.7％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.23-7.17(m,2H),3.75(s,3H)；ES-LCMS m/z 193.1[M+H]+。
步骤2：2-氯-4-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑
Figure BDA0003803656720001073
在N2气氛下在-78℃下向4-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(400mg，1.82mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，728.39μL，1当量)。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌0.5h。添加六氯乙烷(431.09mg，1.82mmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌0.5h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)显示约80％的起始材料耗尽。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至8/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈黄色固体状的2-氯-4-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(168mg，739.80μmol，40.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.19(s,1H),3.67(s,3H)；ES-LCMS m/z 227.0,229.0[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯苯基)-1-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001081
将2-氯-4-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(168mg，739.79umol，1当量)、3-(三氟甲基)苯胺(500mg，3.10mmol，387.60μL，4.19当量)和TsOH·H2O(400mg，2.10mmol，2.84当量)在NMP(4mL)中的混合物密封并在微波(2巴)下在200℃下照射30分钟。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化直至pH＝8，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-70％，14min)纯化并冻干，以得到呈黄色固体状的4-(3-氯苯基)-1-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑-2-胺(25.65mg，69.52μmol，9.4％产率，95.3％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm7.72(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.35(s,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.12(d,J＝6.6Hz,1H),3.60(s,3H)；ES-LCMSm/z 352.0[M+H]+。
I-71
Figure BDA0003803656720001091
步骤1：5-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑
Figure BDA0003803656720001092
将1-溴-3-氯-苯(2.62g，13.70mmol，1.61mL，1.5当量)、1-甲基咪唑(750mg，9.13mmol，728.16μL，1当量)、Pd(OAc)2(100.00mg，445.42μmol，4.88e-2当量)和四丁基乙酸铵(5.51g，18.27mmol，5.56mL，2当量)在DMA(50mL)中的混合物在N2气氛下在115℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝10/1至2/3，TLC：PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈无色油状的5-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(600mg，3.07mmol，33.6％产率，98.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.54(s,1H),7.42-7.33(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.13(s,1H),3.69(s,3H)；ES-LCMS m/z 193.0[M+H]+。
步骤2：2-氯-5-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑
Figure BDA0003803656720001093
在N2气氛下在-78℃下向5-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(550mg，2.81mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，1.12mL，1当量)。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌0.5h。添加六氯乙烷(665.75mg，2.81mmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌0.5h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.37)显示约80％的起始材料耗尽。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至8/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.37)纯化，以得到呈无色油状的2-氯-5-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(600mg，2.64mmol，94.0％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.41-7.38(m,2H),7.37-7.36(m,1H),7.25(ddd,J＝1.7,2.9,5.9Hz,1H),7.01(s,1H),3.60(s,3H)；ES-LCMS m/z 227.0[M+H]+。
步骤3：5-(3-氯苯基)-1-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001101
将2-氯-5-(3-氯苯基)-1-甲基-咪唑(100mg，440.35μmol，1当量)、3-(三氟甲基)苯胺(300mg，1.86mmol，232.56μL，4.23当量)和TsOH·H2O(250mg，1.31mmol，2.98当量)在NMP(3mL)中的混合物密封并在微波(2巴)下在200℃下照射30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.66)纯化，以得到呈黄色固体状的5-(3-氯苯基)-1-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑-2-胺(17.11mg，48.64μmol，11.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.53(t,J＝1.8Hz,1H)，7.48-7.40(m，5H)，7.38-7.34(m，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，3.58(s，3H)；ES-LCMSm/z 352.0[M+H]+。
I-72
Figure BDA0003803656720001111
3-[2-[4-三氟甲基)-N-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙基]苯胺基]噁唑-5-基]酚
Figure BDA0003803656720001112
在20℃下向3-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(18mg，45.99μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中添加MeI(34.20mg，240.95μmol，15μL，5.24当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物用水(10mL)稀释并冻干以得到呈白色固体状的3-[2-[4-(三氟甲基)-N-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙基]苯胺基]噁唑-5-基]酚(18.70mg，35.06μmol，76.2％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.69(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，4.53(t，J＝7.3Hz，2H)，3.71(t，J＝7.3Hz，2H)，3.19(s，9H)；ES-LCMS m/z 406.1[M-I]+。
I-73
Figure BDA0003803656720001121
步骤1：N-[4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙氧基]苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001122
向5-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(30mg，73.97μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中添加MeI(209.98mg，1.48mmol，92.10μL，20当量)。将混合物在15℃下在N2气氛下搅拌1h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.13)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。向溶液中添加水(5mL)，接着冻干，以得到呈白色固体状的N-[4-(三氟甲基)苯基]-5-[4-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙氧基]苯基]噁唑-2-胺(30.03mg，55.35μmol，74.8％产率，98.3％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.76(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，4.50(br s，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.18(s，9H)；ES-LCMS m/z406.5[M-I]+。
I-74
Figure BDA0003803656720001123
步骤1：4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛
Figure BDA0003803656720001131
向4-羟基苯甲醛(190.00mg，1.56mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.53g，7.78mmol，5当量)和2-氯-N,N-二甲基-乙胺(1.12g，7.78mmol，5当量，HCl)。将混合物在15℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：EtOAc，Rf＝0.10)纯化，以得到呈白色固体状的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛(240mg，1.18mmol，75.8％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.93-9.85(m,1H),7.88-7.79(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.36(s,6H)；ES-LCMS m/z 181.9[M+H]+。
步骤2：N,N-二甲基-2-(4-噁唑-5-基苯氧基)乙胺
Figure BDA0003803656720001132
向4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛(240mg，1.18mmol，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Tos-Mic(276.43mg，1.42mmol，1.2当量)和K2CO3(228.30mg，1.65mmol，1.4当量)。将混合物在80℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，向其中添加水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.14)纯化残余物，以得到呈白色固体状的N,N-二甲基-2-(4-噁唑-5-基苯氧基)乙胺(250mg，1.08mmol，91.2％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.88(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),4.17-4.11(m,2H),2.81(br s,2H),2.40(s,6H)；ES-LCMS m/z233.1[M+H]+。
步骤3：2-[4-(2-氯噁唑-5-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺
Figure BDA0003803656720001141
在-70℃下向N,N-二甲基-2-(4-噁唑-5-基苯氧基)乙胺(250mg，1.08mmol，1当量)在THF(7mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，1.40mL，1.3当量)。在搅拌0.5h之后，添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(305.76mg，1.29mmol，146.30μL，1.2当量)在THF(3mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，向其中添加水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的2-[4-(2-氯噁唑-5-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺(200mg，487.40μmol，45.2％产率，65.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
ES-LCMS m/z 266.9,268.9[M+H]+。
步骤4：5-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001142
向4-(三氟甲基)苯胺(86.38mg，536.14μmol，66.45μL，1.1当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(38.99mg，974.79μmol，60％，2当量)。在搅拌30min之后，添加含2-[4-(2-氯噁唑-5-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺(200mg，487.40μmol，1当量)的DMF(2mL)。将混合物在60℃下搅拌12.5h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm；流动相：[(水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的5-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(60mg，147.94μmol，30.3％产率，96.5％纯度)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72(d,J＝9.0Hz,2H),7.64-7.54(m,4H),7.15(s,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),4.15(t,J＝5.5Hz,2H),2.81(t,J＝5.3Hz,2H),2.37(s,6H)；ES-LCMS m/z392.0[M+H]+。
I-75
Figure BDA0003803656720001151
步骤1：5-(2-苄氧基苯基)噁唑
Figure BDA0003803656720001152
向2-苄氧基苯甲醛(5g，23.56mmol，1当量)在MeOH(200mL)中的溶液中添加Tos-MIC(5.06g，25.91mmol，1.1当量)和K2CO3(3.91g，28.27mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.14)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，向其中添加水(100mL)，用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.14)纯化，以得到呈白色固体状的5-(2-苄氧基苯基)噁唑(4.9g，19.36mmol，82.2％产率，99.3％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.21(m,7H),7.11-7.00(m,2H),5.18(d,J＝2.0Hz,2H)。
步骤2：5-(2-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑
Figure BDA0003803656720001161
在-70℃下在N2气氛下向5-(2-苄氧基苯基)噁唑(2g，7.96mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，10.35mL，1.3当量)。在搅拌30min之后，添加六氯乙烷(2.64g，11.14mmol，1.26mL，1.4当量)在THF(10mL)中的溶液。添加后，将混合物在15℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.68)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.68)纯化，以得到呈白色固体状的5-(2-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑(2.1g，7.32mmol，91.9％产率，99.6％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.68(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.45-7.29(m,5H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),5.23(s,2H)；ES-LCMS m/z 286.0,288.0[M+H]+。
步骤3：5-(2-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001162
将5-(2-苄氧基苯基)-2-氯-噁唑(400mg，1.39mmol，1当量)、4-(三氟甲基)苯胺(247.13mg，1.53mmol，190.10μL，1.1当量)、NaH(111.54mg，2.79mmol，60％，2当量)在DMF(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以得到残余物，将其用PE/EtOAc(4/1，50mL)处理并在25℃下搅拌1h。过滤浆料，用PE(2×10mL)冲洗，以得到呈白色固体状的5-(2-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(150mg，365.51μmol，26.2％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.79(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.30-7.21(m,3H),7.09-7.04(m,1H),5.27(s,2H)；ES-LCMS m/z 411.0[M+H]+
步骤4：2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚
Figure BDA0003803656720001171
向5-(2-苄氧基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(140mg，341.14μmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液中添加浓HCl(12M，10mL，351.76当量)和H2O(5mL)。将混合物在100℃下搅拌4h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.41)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.41)纯化，以得到2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]酚(17.32mg，54.08μmol，15.8％产率，100％纯度)，其以白色固体状获得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.64-7.54(m,3H),7.36(s,1H),7.13-7.07(m，1H)，6.95-6.80(m，2H)；ES-LCMS m/z 320.9[M+H]+。
I-52
Figure BDA0003803656720001181
步骤1：N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001182
向4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，281.87μmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(13.53mg，338.24μmol，60％，1.2当量)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(130.74mg，563.73μmol，70.67μL，2当量)。将混合物在20℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.66)纯化，以得到呈无色油状的N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(80mg，158.17μmol，56.1％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(s，1H)，7.69(s，5H)，7.36-7.28(m，2H)，6.80(s，1H)，4.26(t，J＝5.3Hz，2H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)；ES-LCMS m/z 506.8[M]+.
步骤2：2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙醇
Figure BDA0003803656720001191
将N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(80mg，158.17μmol，1当量)、2-(甲氨基)乙醇(59.40mg，790.86μmol，63.53μL，5当量)、K2CO3(109.30mg，790.86μmol，5当量)在MeCN(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈无色油状的2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙醇(70mg，140.01μmol，88.5％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.90-7.87(m,1H),7.80-7.73(m,5H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.10(s,1H),4.29(t,J＝5.3Hz,2H),3.85(t,J＝5.3Hz,2H),3.59(dt,J＝3.5,5.7Hz,4H),2.64-2.50(m,4H),2.25(s,3H)；ES-LCMS m/z500.1[M]+。
步骤3：2-[BLAH-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基]-二甲基-氮烷基]乙醇
Figure BDA0003803656720001192
在20℃下在N2下向2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙醇(70mg，140.01μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中一次性添加MeI(99.36mg，700.03μmol，43.58μL，5当量)。将混合物在20℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.00)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。向溶液中添加水(10mL)，接着冻干，以得到呈黄色固体状的2-[BLAH-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基]-二甲基-氮烷基]乙醇(21.13mg，32.32μmol，23.0％产率，98.2％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.91(s,1H),7.81(q,J＝9.0Hz,5H),7.49(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.40-7.34(m,1H),5.23(t,J＝4.7Hz,1H),4.28(t,J＝5.1Hz,2H),3.87-3.71(m,6H),3.54(br d,J＝4.3Hz,2H),3.37(br s,1H),3.38-3.34(m,1H),2.99(s,6H)；ES-LCMS m/z 514.2[M-I]+。
I-76
Figure BDA0003803656720001201
步骤1：3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛
Figure BDA0003803656720001202
将3-羟基苯甲醛(2g，16.38mmol，1当量)、2-氯-N,N-二甲基-乙胺(2.80g，19.44mmol，1.19当量，HCl)和K2CO3(12g，86.83mmol，5.30当量)在DMF(50mL)中的混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.05)显示80％的起始材料耗尽。过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝10/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.05)纯化，以得到呈无色胶状的3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛(2g，6.21mmol，37.92％产率，60.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.96(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.38(s,1H),7.19-7.15(m,1H),4.16(t,J＝5.5Hz,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,6H)。
步骤2：N,N-二甲基-2-(3-噁唑-5-基苯氧基)乙胺
Figure BDA0003803656720001211
将3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛(2g，6.21mmol，1当量)、TOS-MIC(1.33g，6.83mmol，1.1当量)和K2CO3(1.29g，9.31mmol，1.5当量)在MeOH(20mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×4)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝10/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.05)纯化，以得到呈无色胶状的N,N-二甲基-2-(3-噁唑-5-基苯氧基)乙胺(1.1g，4.50mmol，72.5％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.24(s,1H),7.53(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.34-7.29(m,2H),6.97(ddd,J＝1.2,2.5,8.0Hz,1H),4.17(t,J＝5.4Hz,2H),2.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.37(s,6H)；ES-LCMS m/z 233.0[M+H]+。
步骤3：2-[3-(2-氯噁唑-5-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺
Figure BDA0003803656720001212
在N2气氛下在-78℃下向N,N-二甲基-2-(3-噁唑-5-基苯氧基)乙胺(500mg，2.04mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，2.47mL，1.21当量)。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌0.5h。在N2气氛下在-78℃下添加全氯乙烷(731.50mg，3.09mmol，1.51当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌0.5h，然后缓慢升温至25℃，并且在N2气氛下搅拌1h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝10/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.20)纯化，以得到呈无色胶状的2-[3-(2-氯噁唑-5-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺(330mg，1.19mmol，58.4％产率，96.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.51(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.27-7.21(m,2H),6.97(ddd,J＝1.0,2.4,8.3Hz,1H),4.15(t,J＝5.4Hz,2H),2.81(t,J＝5.4Hz,2H),2.36(s,6H)；ES-LCMS m/z 267.0,269.0[M+H]+。
步骤4：5-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001221
在25℃下向4-(三氟甲基)苯胺(100mg，620.64μmol，76.92μL，1.14当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(35mg，875.08μmol，60％纯度，1.61当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。添加2-[3-(2-氯噁唑-5-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺(150mg，542.70μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*30mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的5-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(45mg，114.09μmol，21.0％产率，99.2％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，2.40(s，6H)；ES-LCMS m/z 392.2[M+H]+。
I-77
Figure BDA0003803656720001231
步骤1：N-[4-(三氟甲基)苯基]-5-[3-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙氧基]苯基]噁唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001232
在25℃下向5-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-胺(25mg，63.38μmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加MeI(45.70mg，322.00μmol，20.05μL，5.08当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用水(10mL)稀释并冻干，以得到呈白色固体状的N-[4-(三氟甲基)苯基]-5-[3-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙氧基]苯基]噁唑-2-胺(26.41mg，47.54μmol，75.0％产率，96.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.83(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.95(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.20(s，9H)；ES-LCMS m/z 406.5[M-I]+。
I-45
Figure BDA0003803656720001241
步骤1：4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001242
将[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(705.05mg，3.17mmol，1当量)、2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(740.08mg，3.17mmol，1当量)、KF(184.15mg，3.17mmol，74.25μL，1当量)在MeCN(15mL)和H2O(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到残余物，将其用EtOAc(30mL)和H2O(30mL)处理。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.5)纯化，以得到4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(0.851g，2.36mmol，74.5％产率，98.5％纯度)，其以黄色固体状获得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.72(s，1H)，8.43(s，1H)，7.97(t，J＝1.8Hz，1H)，7.89(td，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 354.9，356.9[M+H]+。
步骤2：N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001251
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，277.64μmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(33.31mg，832.92μmol，60％纯度，3当量)。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌30min。添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(193.16mg，832.92μmol，104.41μL，3当量)并在0℃下在N2气氛下搅拌30min。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.8)纯化，以得到呈无色油状的N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(115mg，222.37μmol，80.0％产率，97.8％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.00(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.47-7.33(m,3H),4.20(t,J＝5.3Hz,2H),3.79(t,J＝5.4Hz,2H),3.71(t,J＝5.5Hz,2H),3.54-3.49(m,2H)；ES-LCMS:m/z 503.9,506.9[M+H]+。
步骤3：2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙醇
Figure BDA0003803656720001252
向N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(114mg，220.44μmol，1当量)在MeCN(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(215.47mg，661.31μmol，3当量)、2-(甲氨基)乙醇(82.78mg，1.10mmol，88.54μL，5当量)和NaI(6.61mg，44.09μmol，0.2当量)。将混合物在75℃下搅拌12h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.60)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：57％-87％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈无色油状的2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙醇(80mg，160.01μmol，72.5％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.97(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,1H),4.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),3.42(t,J＝6.1Hz,4H),2.40(t,J＝6.1Hz,2H),2.33(t,J＝6.5Hz,2H),2.09(s,3H)；ES-LCMS m/z500.1,503.1[M+H]+
步骤4：2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-(2-羟乙基)-二甲基-铵
Figure BDA0003803656720001261
向2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙醇(80mg，160.01μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中添加MeI(100mg，704.52μmol，43.86μL，4.40当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.32)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。浓缩反应混合物以得到残余物，将其用ACN(20mL)、H2O(30mL)处理并冻干，以得到呈棕色固体状的2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-(2-羟乙基)-二甲基-铵(43.19mg，67.28μmol，42.0％产率，100％纯度，I-)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.91(d，J＝1.5Hz，2H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.12(s，1H)，4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.94-3.87(m，4H)，3.66-3.62(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.11(s，6H)；ES-LCMS m/z 514.0，516.0[M-I]+。
I-39
Figure BDA0003803656720001271
步骤1：N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001272
在25℃下向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(507.61mg，1.41mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(169.10mg，4.23mmol，60％，3当量)。添加之后，将混合物在此温度下搅拌0.5h并且在25℃下逐滴添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(980.53mg，4.23mmol，530.02μL，3当量)。将所得混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.61)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(100mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.61)纯化，以得到呈黄色油状的N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(482mg，941.55μmol，66.81％产率，98.8％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.97(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.07(s,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.93(t,J＝5.2Hz,2H),3.80(t,J＝5.8Hz,2H),3.47(t,J＝5.8Hz,2H)；ES-LCMS m/z504.9，506.9[M+H]+。
步骤2：2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙酸乙酯
Figure BDA0003803656720001281
将N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(250mg，488.36μmol，1当量)、2-(甲氨基)乙酸乙酯(228.84mg，1.95mmol，4当量)、Cs2CO3(477.35mg，1.47mmol，3当量)、NaI(2.20mg，14.65μmol，0.03当量)在MeCN(4mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.45)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.45)纯化，以得到2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙酸乙酯(220mg，401.43μmol，82.2％产率，98.9％纯度)，其以无色油状获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.81(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),4.16(t,J＝5.1Hz,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.70(t,J＝5.1Hz,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),3.18(s,2H),2.56(t,J＝5.7Hz,2H),2.20(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 542.1,544.1[M+H]+。
步骤3：2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙酸
Figure BDA0003803656720001291
将2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙酸乙酯(140mg，255.46μmol，1当量)、LiOH(18.35mg，766.37μmol，3当量)在MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙酸(80mg，155.65μmol，60.9％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(s，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，4.17(br t，J＝5.3Hz，2H)，3.72(br t，J＝5.3Hz，2H)，3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.15(s，2H)，2.73(t，J＝5.7Hz，2H)，2.32(s，3H)；ES-LCMS m/z 514.0，516.0[M+H]+。
I-60
Figure BDA0003803656720001292
步骤1：N-(4-溴-2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001301
向4-溴噻吩-2-羧酸(820mg，3.96mmol，1当量)在t-BuOH(10mL)中的溶液中添加TEA(801.52mg，7.92mmol，1.10mL，2当量)和DPPA(1.42g，5.15mmol，1.12mL，1.3当量)。将混合物在100℃下搅拌5h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.55)纯化，以得到呈黄色固体状的N-(4-溴-2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(720mg，2.48mmol，62.7％产率，96.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.42(d,J＝1.6Hz,1H),1.51(s,9H)；ES-LCMSm/z 279.9,281.9[M+H]+。
步骤2：N-[4-(3-氯苯基)-2-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001302
在N2气氛下向N-(4-溴-2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(620mg，2.14mmol，1当量)和(3-氯苯基)硼酸(334.60mg，2.14mmol，1当量)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(156.57mg，213.97μmol，0.1当量)和Cs2CO3(2.09g，6.42mmol，3当量)。将混合物在80℃下在微波(1巴)下搅拌1h。向混合物中添加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.41)纯化，以得到呈白色固体状的N-[4-(3-氯苯基)-2-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.45mmol，67.8％产率，90.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.59(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.85(d,J＝1.4Hz,1H),1.53(s,9H)；ES-LCMS m/z 310.0,312.0[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯苯基)噻吩-2-胺
Figure BDA0003803656720001311
将N-[4-(3-氯苯基)-2-噻吩基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.45mmol，1当量)在HCl/MeOH(10mL，4M)中的溶液在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，其通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)中和，并且向混合物中添加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，以得到呈黄色固体状的4-(3-氯苯基)噻吩-2-胺(250mg，1.13mmol，77.9％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.54(t,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.46(d,J＝1.7Hz,1H)；ES-LCMS m/z 209.9,211.9[M+H]+。
步骤4：4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-胺
Figure BDA0003803656720001312
向4-(3-氯苯基)噻吩-2-胺(250mg，1.13mmol，1当量)和1-碘-3-(三氟甲基)苯(616.15mg，2.27mmol，326.00μL，2当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加CS2CO3(1.11g，3.40mmol，3当量)、XantPhos(131.07mg，226.52μmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(103.71mg，113.26μmol，0.1当量)。将混合物在120℃下在N2下搅拌12h。向混合物中添加水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.30)纯化，以得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-95％，10min)纯化此粗产物，然后在真空中浓缩，以得到残余物。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(2mL)、水(30mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-胺(9.53mg，25.11μmol，2.2％产率，93.2％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.64(t，J＝1.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)；ES-LCMS m/z 353.9，355.9[M+H]+。
I-10
Figure BDA0003803656720001321
步骤1：1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯
Figure BDA0003803656720001322
在0℃下在N2气氛下向3-(三氟甲基)苯胺(5g，31.03mmol，3.88mL，1当量)在DCM(40mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加NaHCO3(5.21g，62.06mmol，2当量)和硫代羰基二氯(5.35g，46.55mmol，3.57mL，1.5当量)。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.7)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。将反应混合物用H2O(40mL)淬灭并用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(6.35g，29.69mmol，95.7％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.84-7.76(m,1H),7.74-7.62(m,3H)。
步骤2：[3-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720001331
向1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(6.35g，29.69mmol，4.74mL，1当量)在ACN(30mL)中的溶液中添加NH3·H2O(30.87g，246.65mmol，33.93mL，28％纯度，8.31当量)。将混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物浓缩，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(6.5g，28.04mmol，94.5％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.91(s,1H),7.97(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H)；ES-LCMS m/z 220.9[M+H]+。
步骤3：4-(3-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001332
向[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(500mg，2.16mmol，1.0当量)和2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(526.40mg，2.16mmol，1.0当量)在ACN(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加KF(125.32mg，2.16mmol，50.53μL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体状的4-(3-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(520mg，1.21mmol，56.1％产率，85.0％纯度)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),8.74(s,1H),8.48(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.78-7.75(m,3H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z366.2[M+H]+。
步骤4：4-(3-氨基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001341
向4-(3-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，465.33μmol，1当量)在THF(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加Fe(25.99mg，465.33μmol，1当量)和NH4Cl(24.89mg，465.33μmol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌25min。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.2)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。过滤混合物并用H2O(20mL)淬灭，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％)纯化，以得到呈白色固体状的4-(3-氨基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(44.07mg，125.77μmol，27.0％产率，95.7％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.58(s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.13-7.04(m,3H),6.55-6.20(m,1H),5.09(s,2H)；ES-LCMS m/z 335.9[M+H]+。
I-35
Figure BDA0003803656720001351
步骤1：N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯
Figure BDA0003803656720001352
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(150mg，380.52μmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(369.00mg，1.24mmol，3.27当量)、DIEA(147.54mg，1.14mmol，198.84μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向2-(二甲氨基)乙醇(169.59mg，1.90mmol，190.98μL，5当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(49.18mg，380.52μmol，66.28μL，1当量)、DMAP(4.65mg，38.05μmol，0.1当量)、含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在40℃下搅拌2h。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：59％-89％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到呈棕色固体状的N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯(100mg，211.53μmol，55.5％产率，99.4％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.94(s,1H),7.90(s,1H),7.86-7.71(m,3H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),4.26(t,J＝5.3Hz,2H),2.41(t,J＝5.3Hz,2H),2.01(s,6H)；ES-LCMS m/z 470.0,472.0[M+H]+。
步骤2：2-(((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-N,N,N-三甲基乙铵碘化物
Figure BDA0003803656720001361
向N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯(80mg，170.25μmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加MeI(120.82mg，851.23μmol，52.99μL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.03)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。浓缩反应混合物以得到残余物，将其用MeCN(15mL)和H2O(30mL)处理，然后冻干，以得到呈白色固体状的2-(((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)氧基)-N,N,N-三甲基乙铵碘化物(48.42mg，79.14μmol，46.4％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.81-7.76(m,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),4.61(s,2H),3.62(s,2H),2.90(s,9H)；ES-LCMS m/z 484.0,486.0[M-I]+。
I-31
Figure BDA0003803656720001362
步骤1：N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙酯
Figure BDA0003803656720001371
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(150mg，380.52μmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(63.00mg，212.30μmol，0.557当量)、DIEA(147.54mg，1.14mmol，198.84μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙醇(226.72mg，1.90mmol，218.00μL，5当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(147.54mg，1.14mmol，198.84μL，3当量)、DMAP(4.65mg，38.05μmol，0.1当量)、含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在40℃下搅拌2h。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：52％-82％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈棕色油状的N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙酯(120mg，236.91μmol，62.2％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.63(t,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,3H),3.37-3.32(m,2H),2.54(t,J＝5.3Hz,2H),2.32(t,J＝6.3Hz,2H),2.05(s,3H)；ES-LCMS m/z500.0,502.0[M+H]+
步骤2：2-[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氧基乙基-(2-羟乙基)-二甲基-碘化铵
Figure BDA0003803656720001381
向N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙酯(120mg，236.91μmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加MeI(386.90mg，2.73mmol，169.69μL，11.51当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.04)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。浓缩反应混合物以得到残余物，将其用MeCN(20mL)和H2O(30mL)处理，然后冻干，以得到2-[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氧基乙基-(2-羟乙基)-二甲基-碘化铵(101.77mg，196.24μmol，82.8％产率，99.3％纯度)，其以白色固体状获得。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.88-7.82(m，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.60(s，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，4.74(br s，2H)，3.85(br s，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.38(td，J＝2.6，4.6Hz，2H)，3.01(s，6H)；ES-LCMS m/z 514.0，516.0[M-I]+。
I-51
Figure BDA0003803656720001382
步骤1：N-(2-(2-((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙氧基)乙基)-2-乙氧基-N，N-二甲基-2-氧代乙铵碘化物
Figure BDA0003803656720001383
向2-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基-甲基-氨基]乙酸乙酯(50mg，91.23μmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加MeI(129.50mg，912.34μmol，56.80μL，10当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到残余物，向其中添加ACN(20mL)和H2O(30mL)，接着冻干，以得到呈棕色油状的N-(2-(2-((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙氧基)乙基)-2-乙氧基-N,N-二甲基-2-氧代乙铵碘化物(55mg，77.58μmol，85.0％产率，96.4％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.90-7.85(m,2H),7.81-7.76(m,2H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.08(s,1H),4.33(t,J＝5.3Hz,2H),4.29(s,2H),4.18(d,J＝7.0Hz,2H),3.94(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(t,J＝5.3Hz,2H),3.83-3.78(m,2H),3.24(s,6H),1.24-1.20(m,3H)；ES-LCMS m/z 556.2,558.2[M]+。
步骤2：羧甲基-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基]-二甲基-氯化铵
Figure BDA0003803656720001391
将N-(2-(2-((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙氧基)乙基)-2-乙氧基-N,N-二甲基-2-氧代乙铵碘化物(50mg，71.05μmol，1当量)、LiOH(5.11mg，213.16μmol，3当量)在MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈棕色固体状的羧甲基-[2-[2-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]乙氧基]乙基]-二甲基-氯化铵(34.92mg，61.76μmol，86.9％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,1H),7.89(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，4.26(s，2H)，4.23(t，J＝5.1Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.78-3.75(m，4H)，3.11(s，6H)；ES-LCMS m/z 528.0，530.0[M-Cl]+。
I-36
Figure BDA0003803656720001401
步骤1：4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(三氟甲基.)苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001402
向2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(100mg，353.30μmol，1当量)在CH3CN(3mL)、H2O(3mL)中的溶液中添加[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(90mg，367.82μmol，1.04当量)、KF(20.53mg，353.30μmol，1当量)。将混合物在N2气氛下在30℃下搅拌1h。将混合物浓缩，用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：70％-100％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(123.72mg，305.99μmol，86.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.73(s，1H)，8.54(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.31(dd，J＝7.4Hz，2H)；ES-LCMS m/z 404.8[M+H]+。
I-8
Figure BDA0003803656720001411
步骤1：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001412
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(150mg，419.84μmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(149.50mg，503.81μmol，1.2当量)、DIEA(162.78mg，1.26mmol，219.39μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。向N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(111.03mg，1.26mmol，137.58μL，3当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加DMAP(5.13mg，41.98μmol，0.1当量)、DIEA(162.78mg，1.26mmol，219.39μL，3当量)、含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在25℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩并用水(50mL)处理，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(150mg，316.04μmol，75.3％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.83-7.71(m,5H),7.44-7.37(m,1H),7.36-7.30(m,1H)，3.31-3.26(m，2H)，2.37(t，J＝6.3Hz，2H)，2.19(s，6H)；ES-LCMS m/z 469.2，471.2[M+H]+。
步骤2：2-(3-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-N，N，N-三甲基乙铵碘化物
Figure BDA0003803656720001421
向1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(100mg，213.26μmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加MeI(242.16mg，1.71mmol，106.21μL，8当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。向反应混合物中添加H2O(20mL)并冻干，以得到呈白色固体状的2-(3-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-N，N，N-三甲基乙铵碘化物(84.88mg，131.78umol，62.1％产率，95.3％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.93-7.88(m，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(t，J＝1.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.47(s，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.21(s，9H)；ES-LCMS m/z 483.1，485.1[M-I]+。
I-13
Figure BDA0003803656720001422
步骤1：1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲氧基)苯
Figure BDA0003803656720001423
在0℃下向3-(三氟甲氧基)苯胺(300mg，1.69mmol，225.56μL，1当量)和NaHCO3(569.16mg，6.77mmol，263.50μL，4当量)在DCM(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加硫代羰基二氯(389.50mg，3.39mmol，259.66μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.47)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭反应混合物，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在30℃以下在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲氧基)苯(371mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS未检测到所需m/z。
步骤2：[3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720001431
向MeCN(10mL)和NH3·H2O(4.55g，36.35mmol，5mL，28％，21.48当量)的溶液中添加1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲氧基)苯(371mg，1.69mmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，添加水(30mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.10)纯化，以得到呈黄色油状的[3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(170mg，719.69μmol，42.5％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(br s,1H),7.54-7.43(m,1H),7.25-7.11(m,3H),6.30(br s,2H)；ES-LCMS m/z 236.9[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001441
向[3-(三氟甲氧基)苯基]硫脲(170mg，719.69μmol，1当量)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(168.04mg，719.69μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加KF(83.62mg，1.44mmol，33.72μL，2当量)。将混合物在30℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：70％-100％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色油状的4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-胺(19.08mg，48.58μmol，6.7％产率，94.4％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.12(d，J＝0.9Hz，1H)，7.94(t，J＝1.8Hz，1H)，7.83(td，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30(ddd，J＝1.0，2.1，7.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.85(td，J＝1.1，8.0Hz，1H)；ES-LCMS m/z370.9，372.9[M+H]+。
I-25
Figure BDA0003803656720001442
步骤1：3-异硫氰酸根合苯甲腈
Figure BDA0003803656720001443
在0℃下向3-氨基苯甲腈(200mg，1.69mmol，1当量)和NaHCO3(284.45mg，3.39mmol，2当量)在DCM(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加硫代羰基二氯(389.32mg，3.39mmol，259.55μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.61)指示起始材料耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(100mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(100mL×3)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以得到呈黄色油状的3-异硫氰酸根合苯甲腈(230mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS：未发现所需质量。
步骤2：3-氰基苯基)硫脲
Figure BDA0003803656720001451
在0℃下向MeCN(20mL)和NH3·H2O(9.10g，72.70mmol，10mL，28％，50.64当量)的溶液中缓慢添加3-异硫氰酸根合苯甲腈(230mg，1.44mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩以去除MeCN，添加水(100mL)，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体状的(3-氰基苯基)硫脲(200mg，923.1μmol，64.3％产率，81.8％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.97(s,1H),8.02(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.56-7.50(m,1H)；ES-LCMS m/z 177.9[M+H]+。
步骤3：3-[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]氨基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720001452
向(3-氰基苯基)硫脲(200mg，923.12μmol，1当量)、2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(215.54mg，923.12μmol，1当量)在CH3CN(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加KF(107.26mg，1.85mmol，43.25μL，2当量)。将混合物在30℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的3-[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]氨基]苯甲腈(150mg，481.1μmol，52.1％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90-7.83(m，2H)，7.79-7.70(m，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.28(m，3H)，7.23(s，1H)，6.96(s，1H)；ES-LCMS m/z 311.9，313.9[M+H]+。
I-38
Figure BDA0003803656720001461
步骤1：1-异硫氰酸根合-3-硝基-苯
Figure BDA0003803656720001462
在0℃下向3-硝基苯胺(300mg，2.17mmol，545.45μL，1当量)、NaHCO3(364.93mg，4.34mmol，2当量)在DCM(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中逐滴添加硫代羰基二氯(449.52mg，3.91mmol，299.68μL，1.8当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。向混合物中添加水(30mL)，并且用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的1-异硫氰酸根合-3-硝基-苯(350mg，1.75mmol，80.5％产率，90％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(t，J＝2.2Hz，1H)，8.22-8.18(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.75-7.71(m，1H)。
步骤2：(3-硝基苯基)硫脲
Figure BDA0003803656720001471
向1-异硫氰酸根合-3-硝基-苯(350mg，1.75mmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加NH3·H2O(328.22mg，2.62mmol，360.68μL，28％，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.30)纯化，以得到呈黄色固体状的(3-硝基苯基)硫脲(300mg，1.37mmol，78.3％产率，90％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.09(s,1H),8.60(t,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.83(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H)；ES-LCMS m/z 197.9[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯苯基)-N-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001472
向(3-硝基苯基)硫脲(100mg，456.36μmol，1当量)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(106.55mg，456.36μmol，1当量)在MeCN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加KF(26.51mg，456.36μmol，1当量)。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌1h。向混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)纯化，以得到产物，并且在25℃下将产物用PE(10mL)研磨12h，以得到呈红色固体状的4-(3-氯苯基)-N-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺(78.31mg，236.03μmol，51.7％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.09(t,J＝2.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.92-7.86(m,2H),7.84(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.31(d,J＝8.1Hz，1H)，7.28(s，1H)；ES-LCMS m/z 331.9，333.9[M+H]+。
I-32
Figure BDA0003803656720001481
步骤1：1-氯-3-异硫氰酸根合-苯
Figure BDA0003803656720001482
将3-氯苯胺(1g，7.84mmol，833.33μL，1当量)、硫代羰基二氯(1.35g，11.76mmol，901.31μL，1.5当量)、NaHCO3(1.32g，15.68mmol，609.75μL，2当量)在DCM(10mL)和H2O(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.62)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的1-氯-3-异硫氰酸根合-苯(1.5g，7.07mmol，90.3％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.58-7.50(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)。
步骤2：(3-氯苯基)硫脲
Figure BDA0003803656720001483
向1-氯-3-异硫氰酸根合-苯(1.5g，7.07mmol，1.16mL，1当量)在MeCN(20mL)中的溶液中添加NH3·H2O(9.20mmol，1.3mL，28％纯度，1.3当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩以得到呈棕色固体状的(3-氯苯基)硫脲(1.6g，6.86mmol，96.9％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)；ES-LCMS：m/z186.8[M+H]+。
步骤3：N-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001491
向(3-氯苯基)硫脲(200mg，857.17μmol，1当量)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(228.90mg，857.17μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液中添加KF(49.80mg，857.17μmol，1当量)。将反应混合物在25℃下在N2气氛下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物以去除MeCN。将残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：68％-98％，10min)纯化，以得到呈红色油状的N-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(76.37mg，213.39μmol，24.9％产率，99.1％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.60(s，1H)，8.24(s，1H)，8.23-8.18(m，1H)，8.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.71-7.66(m，3H)，7.50(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；ES-LCMS m/z 354.9，356.9[M+H]+。
I-6
Figure BDA0003803656720001492
步骤1：2-异硫氰酸根合-6-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0003803656720001493
向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.8g，4.93mmol，1当量)在DCM(15mL)和H2O(15mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(829.15mg，9.87mmol，2当量)和硫代羰基二氯(1.70g，14.80mmol，1.13mL，3当量)。将反应混合物在25℃下在N2气氛下搅拌3h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.61)纯化，以得到呈淡黄色油状的2-异硫氰酸根合-6-(三氟甲基)吡啶(0.77g，3.58mmol，72.6％产率，95.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H)；ES-LCMS未检测到所需m/z。
步骤2：[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲
Figure BDA0003803656720001501
向2-异硫氰酸根合-6-(三氟甲基)吡啶(760mg，3.54mmol，1当量)在MeCN(15mL)中的搅拌溶液中添加NH3·H2O(663.91mg，5.30mmol，729.57μL，28％，1.5当量)。将反应混合物在25℃下在N2气氛下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物以去除MeCN。将残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤，以得到呈白色固体状的[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(550mg，2.49mmol，70.3％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(s,1H),9.92(s,1H),9.15(s,1H),8.04(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z 222.0[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯苯基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001511
向[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(200mg，904.15μmol，1当量)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(211.11mg，904.15μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液中添加KF(52.53mg，904.15μmol，1当量)。将反应混合物在25℃下在N2气氛下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物以去除MeCN。将残余物用H2O(5mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：65％-90％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的4-(3-氯苯基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺(152.15mg，427.67μmol，47.3％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.89(br s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.39-7.34(m,2H)；ES-LCMS m/z 356.1,358.1[M+H]+。
I-3
Figure BDA0003803656720001512
步骤1：3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001521
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(300mg，845.60μmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(301.12mg，1.01mmol，1.2当量)、DIEA(327.86mg，2.54mmol，441.86μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向2-溴乙胺(866.28mg，4.23mmol，5当量，HBr)、DIEA(327.86mg，2.54mmol，441.86μL，3当量)和DMAP(10.33mg，84.56μmol，0.1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在25℃下搅拌1h。通过添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)将溶液淬灭并用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈黄色固体状的3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(400mg，784.55μmol，92.8％产率，99％纯度)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δppm 7.90-7.86(m,1H),7.82(dd,J＝2.5,4.5Hz,3H),7.74-7.68(m,2H),7.45(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.30-7.26(m,1H),3.76-3.73(m,2H),3.62-3.56(m,2H)；ES-LCMS m/z 505.8,507.8[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001522
向3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(150mg，294.20μmol，1当量)和2-(甲氨基)乙醇(110.49mg，1.47mmol，118.17μL，5当量)在THF(10mL)中的混合物中添加DIEA(76.05mg，588.41μmol，102.49μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌48h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物。向残余物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色油状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(80mg，158.73μmol，53.9％产率，99％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.74(t,J＝1.7Hz,1H),7.70(dd,J＝1.0,7.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,1H),3.59(t,J＝6.2Hz,2H),3.45(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(t,J＝6.3Hz,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),2.39-2.33(m,3H)；ES-LCMS m/z499.2,501.2[M+H]+。
步骤3：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[BLAH-(2-羟乙基)-二甲基-氮烷基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001531
在25℃下在N2气氛下向1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(80mg，158.73μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中一次性添加MeI(225.31mg，1.59mmol，98.82μL，10当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将溶液通过添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭，用水(10mL)稀释，然后冻干，以得到呈黄色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[BLAH-(2-羟乙基)-二甲基-氮烷基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(93.52mg，145.92μmol，91.9％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.99-7.93(m，2H)，7.88-7.80(m，2H)，7.78(s，1H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.98(t，J＝5.1Hz，1H)，5.31(t，J＝4.8Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.54(d，J＝5.6Hz，2H)，3.48(d，J＝5.6Hz，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.10(s，6H)；ES-LCMS m/z 513.2，515.2[M-I-]+。
l-19
Figure BDA0003803656720001541
步骤1：4-(2-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001542
向2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮(100mg，428.28μmol，62.50μL，1.2当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(90mg，367.82μmol，1.03当量)在ACN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加KF(40mg，688.47μmol，1.93当量)。将混合物在28℃下搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：62％-92％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-(2-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(18.26mg，51.47μmol，14.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.63(br s，1H)，8.31(s，1H)，7.87(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.39(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)；ES-LCMS m/z 355.0[M+H]+。
I-27
Figure BDA0003803656720001551
步骤1：4-(3-氯苯基)-5-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001552
向2-溴-1-(3-氯苯基)丙-1-酮(100mg，404.01μmol，62.50μL，1.2当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(80mg，326.95μmol，9.71e-1当量)在MeCN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加KF(40mg，688.46μmol，2.04当量)。将混合物在28℃下搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：70％-100％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-(3-氯苯基)-5-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(16.57mg，44.93μmol，13.3％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.46(s，1H)，8.28(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(td，J＝7.9，16.0Hz，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，2.44(s，3H)；ES-LCMS m/z 369.0[M+H]+。
I-5
Figure BDA0003803656720001561
步骤1：3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0003803656720001562
在N2下向5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(400mg，2.47mmol，1当量)在DCM(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaHCO3(414.58mg，4.93mmol，2当量)和硫代羰基二氯(851.13mg，7.40mmol，567.42μL，3当量)。将混合物在0-25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.45)显示反应完成。浓缩混合物。将残余物用水(30mL)处理，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈红色油状的3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.20mmol，89.3％产率，90.0％纯度)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.01-8.89(m，2H)，8.41(s，1H)；
步骤2：[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫脲
Figure BDA0003803656720001563
在N2下向3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.20mmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加NH3·H2O(413.79mg，3.31mmol，454.72μL，28％纯度，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3：1，Rf＝0.08)显示反应完成。浓缩混合物并将残余物用水(80mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈红色油状的[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫脲(540mg，2.20mmol，99.7％产率，90.0％纯度)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.13(s，1H)，8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.57(s，1H)；ES-LCMS m/z222.1[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯苯基)-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2H-噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001571
在N2下向[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫脲(540mg，2.20mmol，1当量)在MeCN(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加KF(127.82mg，2.20mmol，1当量)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(513.68mg，2.20mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.67)显示反应完成。浓缩混合物并用水(80mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，Rf＝0.67)纯化，以得到呈棕色固体状的4-(3-氯苯基)-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2H-噻唑-2-胺(33.8mg，93.34μmol，4.2％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.99(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.53(s，1H)，7.93(t，J＝1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.36(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)；ES-LCMS m/z 356.1，358.1[M+H]+。
I-12
Figure BDA0003803656720001572
步骤1：4-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001581
向2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(100mg，373.22μmol，1当量)在ACN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加KF(22mg，378.66μmol，1.01当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(92mg，376.00μmol，1.01当量)。将混合物在25C下搅拌15h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.43)显示形成一个主要的斑点。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.43)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(17.76mg，44.93μmol，12.0％产率，98.5％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.30(s，1H)，8.04(d，J＝1.96Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.96，8.31Hz，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.24(d，J＝7.58Hz，1H)，7.20(s，1H)；ES-LCMS m/z 388.9[M+H]+。
I-46
Figure BDA0003803656720001582
步骤1：4-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001583
向2-氯-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(100mg，541.65μmol，1当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(132.22mg，540.38μmol，9.98e-9当量)在ACN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加KF(38mg，654.04μmol，1.21当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.52)显示形成一个主要的斑点。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.52)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(16.34mg，46.64μmol，8.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(s,1H),7.88-7.79(m,3H),7.49(t,J＝8.07Hz,1H),7.23(d,J＝7.58Hz,1H),6.99-6.93(m,3H),3.84(s,3H)。ES-LCMS m/z 351.1[M+H]+。
I-47
Figure BDA0003803656720001591
步骤1：N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001592
向4-(3-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(3.3g，8.58mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液中添加DMAP(838.70mg，6.87mmol，0.8当量)和碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(2.81g，12.87mmol，2.96mL，1.5当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)显示形成一个新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至8/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈淡黄色固体状的N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(3.2g，6.88mmol，80.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.38(t,J＝1.7Hz,1H),8.11-8.04(m,3H),7.94(s,1H),7.86-7.72(m,3H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),1.41(s,9H)；ES-LCMS m/z 365.9[M-Boc+H]+。
步骤2：N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001601
向N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(3.2g，6.88mmol，1当量)在THF(90mL)和H2O(90mL)中的溶液中添加Fe(383.98mg，6.88mmol，1当量)和NH4Cl(367.75mg，6.88mmol，1当量)。将混合物在35℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(100mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)纯化，以得到呈白色固体状的N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.13mmol，60.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.84(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.74-7.66(m,2H),7.46(s,1H),6.97-6.87(m,1H),6.80-6.69(m,2H),6.42(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),4.99(s,2H),1.36(s,9H)；ES-LCMS m/z 334.9[M-t-Bu+H]+。
步骤3：N-[4-[3-[2-(二甲氨基)乙氧羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001611
向N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，252.61μmol，1当量)在THF(3mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(80mg，269.59μmol，1.07当量)、DIEA(97.94mg，757.82μmol，131.99μL，3当量)，并且在80℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到(4-(3-((氯羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(粗物质)。向N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(66.80mg，757.82μmol，82.78μL，3当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(97.94mg，757.82μmol，131.99μL，3当量)、含(4-(3-((氯羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(粗物质)的DCM(2mL)，并且在40℃下搅拌11h。将反应混合物浓缩，用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈无色油状的N-[4-[3-[2-(二甲氨基)乙基氨基甲酰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，204.69μmol，81.0％产率，45.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.62(br s,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.18-7.11(m,2H),6.10-6.05(m,1H),3.06(d,J＝7.0Hz,2H),2.36-2.36(m,2H),2.17(s,6H),1.40(s,9H)；ES-LCMS m/z 550.2[M+H]+。
步骤4：1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]脲
Figure BDA0003803656720001621
向N-[4-[3-[2-(二甲氨基)乙基氨基甲酰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，204.69μmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：40％-80％，10min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]脲(40mg，88.99μmol，43.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.63(s,1H),8.70(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.25(m,3H),6.12(t,J＝5.2Hz,1H),3.19(q,J＝6.1Hz,2H),2.36-2.31(m,2H),2.18(s,6H)；ES-LCMS m/z 450.2[M+H]+。
步骤5：1-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]-3-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙基]脲
Figure BDA0003803656720001622
在N2气氛下向1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]脲(20mg，44.49μmol，1当量)在ACN(2mL)中的溶液中添加MeI(31.58mg，222.47μmol，13.85μL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，向其中添加ACN(15mL)和H2O(30mL)并冻干，以得到呈黄色固体状的1-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]-3-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙基]脲(17.90mg，30.27μmol，68.0％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.63(s，1H)，8.84(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.27(s，1H)，6.43(t，J＝5.7Hz，1H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)，3.44-3.40(m，2H)，3.13(s，9H)；ES-LCMS m/z 464.1[M-I]+。
I-58
Figure BDA0003803656720001631
步骤1：1-(3-氯苯羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720001632
向3-氯苯甲脒(300mg，1.57mmol，1当量，HCl)在DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(349.55mg，3.45mmol，480.82μL，2.2当量)，并且在25℃下搅拌10min。添加1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(319.04mg，1.57mmol，238.09μL，1当量)并将混合物在25℃下搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.69)指示起始材料完全耗尽并形成一个新的斑点。浓缩混合物。通过快速硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/0至3/1)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的1-(3-氯苯羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(280mg，626.08μmol，39.9％产率，80％纯度)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.44(br s，2H)，8.41(s，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.92-7.90(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.53(dd，J＝1.0Hz，7.5Hz，2H)；ES-LCMS m/z 358.1，360.1[M+H]+。
步骤2：3-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure BDA0003803656720001641
向1-(3-氯苯羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(150mg，335.40μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中添加I2(102.15mg，402.48μmol，1.2当量)和K2CO3(69.53mg，503.10μmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌30min。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)和水(20mL)处理，用EtOAc(20×2mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：75％-100％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈无色胶状的3-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-胺(41mg，115.24μmol，34.36％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.27(s，1H)，8.21(t，J＝1.6Hz，1H)，8.09(td，J＝1.4，7.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.54(td，J＝8.2，16.0Hz，2H)，7.45-7.35(m，3H)；ES-LCMS m/z 355.9，357.9[M+H]+。
I-14
Figure BDA0003803656720001642
步骤1：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720001651
向[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(300mg，1.23mmol，1当量)和3-(2溴乙酰基)苯甲腈(302.18mg，1.35mmol，1.1当量)在MeCN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加KF(71.24mg，1.23mmol，1当量)。将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。向混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)纯化，以得到产物，将其在25℃下用PE(10mL)研磨1h，以得到呈黄色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈(400mg，1.16mmol，94.5％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.71(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,2H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z346.1[M+H]+。
I-1
Figure BDA0003803656720001652
步骤1：3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001661
向4-(3-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，273.73μmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中添加DIEA(106.13mg，821.18μmol，143.03μL，3当量)和三光气(97.47mg，328.47μmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸三氯甲酯(粗物质)。向N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(72.39mg，821.18μmol，89.70μL，3当量)在DCM(6mL)中的溶液中添加DIEA(106.13mg，821.18μmol，143.03μL，3当量)和(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸三氯甲酯(粗物质)。将混合物在40℃下搅拌11h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：51％-81％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(20mg，41.71μmol，15.2％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm8.61(br s,1H),8.55(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.19-8.14(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),3.53-3.49(m,2H),2.55(t,J＝5.5Hz,2H),2.29(s,6H)；ES-LCMS m/z 480.2[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙基]脲
Figure BDA0003803656720001671
向3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(20mg，41.71μmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中添加MeI(5.92mg，41.71μmol，2.60μL，1当量)。将混合物在28℃下搅拌2h。将溶液用水(10mL)淬灭并冻干，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙基]脲(21.17mg，31.85μmol，76.4％产率，93.5％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.51(s,1H),8.10(dd,J＝8.0,18.0Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),3.23(s,9H)；ES-LCMS m/z 494.6[M-I]+。
I-28
Figure BDA0003803656720001672
步骤1：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(1-哌啶基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001673
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，563.73μmol，1当量)在THF(3mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(200.74mg，676.48μmol，1.2当量)、DIEA(218.58mg，1.69mmol，294.58μL，3当量)，并且在80℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。向2-(1-哌啶基)乙胺(361.40mg，2.82mmol，402.00μL，5当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(218.58mg，1.69mmol，294.58μL，3当量)、含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(2mL)。将混合物在40℃下搅拌4h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：69％-93％，8min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(1-哌啶基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(80mg，157.18μmol，27.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96-7.90(m,2H),7.86-7.77(m,2H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.91(t,J＝4.7Hz,1H),3.27-3.20(m,2H),2.37-2.26(m,6H),1.41-1.30(m,6H)；ES-LCMS m/z 509.2,511.2,[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(1-BLAH-1-甲基-1氮杂环己烷-1-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001681
在25℃下在N2气氛下向1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(1-哌啶基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(40mg，78.59μmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中一次性添加MeI(223.09mg，1.57mmol，97.85μL，20当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，将其溶解在MeCN(15mL)和H2O(30mL)中并冻干，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(1-BLAH-1-甲基-1氮杂环己烷-1-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(34.33mg，52.74μmol，67.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.99-7.93(m,2H),7.88-7.83(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.78(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.97(t,J＝5.3Hz,1H),3.55(d,J＝5.5Hz,2H),3.46-3.42(m,2H),3.40-3.35(m,4H),3.04(s,3H),1.80-1.70(m,4H),1.58-1.48(m,2H)；ES-LCMS m/z 523.2,525.2[M-I]+。
I-41
Figure BDA0003803656720001691
步骤1：N-[4-[3-[(E)-[3-[2-[N-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001692
向N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，344.46μmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加CuBr(2.47mg，17.22μmol，0.05当量)和吡啶(2.72mg，34.45μmol，2.78μL，0.1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.60)纯化，以得到呈黄色固体状的N-[4-[3-[(E)-[3-[2-[N-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，61.25μmol，17.8％产率，70.8％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(s，2H)，7.95(s，2H)，7.92(s，2H)，7.84-7.78(m，6H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61-7.54(m，2H)，1.42(s，18H)；ES-LCMS m/z 867.2[M+H]+，667.1[M-2Boc+H]+。
步骤2：N-[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]环己基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0003803656720001701
向N-[4-[3-[(E)-[3-[2-[N-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，61.25μmol，1当量)中添加HCl/MeOH(4M，5mL，326.51当量)。将反应混合物在28℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：80％-100％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到呈黄色固体状的4-[3-[(E)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(9.93mg，12.66μmol，20.7％产率，94.3％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(s，1H)，8.49(d，J＝1.7Hz，2H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 667.1[M+H]+。
I-50
Figure BDA0003803656720001702
步骤1：N，N-二甲基-3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0003803656720001711
向3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸(80mg，208.60μmol，1当量)和N-甲基甲胺(51mg，625.43μmol，57.30μL，3当量，HCl)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(95mg，249.85μmol，1.2当量)和DIEA(80mg，618.99μmol，107.82μL，2.97当量)。将混合物在28℃下搅拌3h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的N，N-二甲基-3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酰胺(43.44mg，110.08μmol，52.8％产率，99.2％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.65(br s，1H)，8.41(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.52(s，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6，14.9Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.91(s，3H)；ES-LCMS m/z 392.2[M+H]+。
I-43
Figure BDA0003803656720001712
步骤1：吗啉代-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲酮
Figure BDA0003803656720001721
向3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸(55mg，143.41μmol，1当量)和吗啉(65mg，746.09μmol，65.66μL，5.20当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加HATU(65mg，170.95μmol，1.19当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.21)显示形成一个主要的斑点。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18150×25mm×5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的吗啉代-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲酮(46.94mg，107.15μmol，74.7％产率，98.9％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.38(s，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，3.86-3.76(m，4H)，3.70-3.60(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)；ES-LCMS m/z 434.0[M+H]+。
I-49
Figure BDA0003803656720001722
步骤1：4-(2-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001723
向2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮(200mg，819.53μmol，1当量)、[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(200.53mg，819.53μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加KF(95.22mg，1.64mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物浓缩，用水(50mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(2-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(90.19mg，237.47μmol，28.9％产率，96.1％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.86-7.82(m,2H),7.80(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.66(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(s,1H)；ES-LCMS m/z 366.2[M+H]+。
I-2
Figure BDA0003803656720001731
步骤1：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001732
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，563.73μmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(250.93mg，845.60μmol，1.5当量)、DIEA(218.57mg，1.69mmol，294.57μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向N'-(2-氨基乙基)-N'-甲基-乙烷-1,2-二胺(26.43mg，225.49μmol，0.4当量)、DIEA(218.57mg，1.69mmol，294.57μL，3当量)和DMAP(6.89mg，56.37μmol，0.1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在25℃下搅拌1h。向混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.25)纯化，以得到产物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：78％-100％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色油状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(80mg，86.49μmol，15.3％产率，95％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.76(s,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.69-7.62(m,8H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.33-7.26(m,4H),7.04-6.92(m,2H),3.51(q,J＝6.0Hz,4H),2.75(t,J＝6.3Hz,4H),2.45(s,3H)；ES-LCMS m/z 878.0,880.0[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(2-BLAH乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001741
向1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(80mg，81.94μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中添加MeI(58.15mg，409.68μmol，25.50μL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。残余物不经进一步纯化，其通过添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭，用水(10mL)稀释，然后冻干，以得到呈黄色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(2-BLAH乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(78.68mg，75.85μmol，92.6％产率，98.4％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(s,4H),7.86(t,J＝7.9Hz,2H),7.82-7.78(m,2H),7.73(s,2H),7.61(s,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.99(t,J＝5.3Hz,2H),3.54(d,J＝5.8Hz,4H),3.45(d,J＝5.8Hz,4H),3.09(s,6H)；ES-LCMS m/z447.7[M-I-]+。
I-37
Figure BDA0003803656720001751
步骤1：N-[4-[3-[2-(二甲氨基)乙氧羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001752
向N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，327.24μmol，1当量)在THF(3mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(116.53mg，392.69μmol，1.2当量)、DIEA(126.88mg，981.72μmol，171.00μL，3当量)，并且在80℃下搅拌1h。浓缩反应混合物，以得到(4-(3-((氯羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(粗物质)。向2-(二甲氨基)乙醇(145.84mg，1.64mmol，164.24μL，5当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(126.88mg，981.72μmol，171.00μL，3当量)、含(4-(3-((氯羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(粗物质)的DCM(2mL)。将混合物在40℃下搅拌5h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈无色油状的N-[4-[3-[2-(二甲氨基)乙氧羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，粗物质)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.87-9.62(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),7.77-7.70(m,3H),7.62-7.56(m,1H),7.33(d,J＝6.7Hz,1H),7.22(s,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),2.15(s,6H),1.40(s,9H)；ES-LCMS m/z 551.2[M+H]+。
步骤2：N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯
Figure BDA0003803656720001761
向N-[4-[3-[2-(二甲氨基)乙氧羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，508.54μmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌12h。向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(5mL，将pH调节至9)和H2O(20mL)。将混合物用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化并冻干，以得到残余物，向其中添加H2O(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL，调节至pH 8)，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其溶解在MeCN(15mL)和H2O(30mL)中并冻干，以得到呈黄色固体状的N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯(40mg，84.36μmol，16.6％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.51-7.39(m,2H),7.38-7.28(m,3H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),4.30(t,J＝5.5Hz,2H),2.65(t,J＝5.5Hz,2H),2.34(s,6H)；ES-LCMS m/z 451.2[M+H]+。
步骤3：N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]氨基甲酸2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙酯
Figure BDA0003803656720001771
在20℃下在N2气氛下向N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯(20mg，42.18μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中一次性添加MeI(119.73mg，843.55μmol，52.51μL，20当量)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，将其溶解在MeCN(15mL)和H2O(30mL)中并冻干，以得到呈黄色固体状的N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]氨基甲酸2-[BLAH(三甲基)-氮烷基]乙酯(19.11mg，32.26μmol，76.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.65(s,1H),9.84(br s,1H),8.20(s,1H),8.08(br s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.33-7.28(m,2H),4.60-4.50(m,2H),3.74-3.67(m,2H),3.17(s,9H)；ES-LCMS m/z 465.2[M-I]+。
I-22
Figure BDA0003803656720001781
步骤1：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0003803656720001782
向3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸(80mg，208.60μmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(95.18mg，250.31μmol，1.2当量)、NH4Cl(55.79mg，1.04mmol，5当量)和DIEA(80.88mg，625.79μmol，109.00μL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：37％-67％，10min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酰胺(22.13mg，60.90μmol，29.2％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.69(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.43(br s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 364.1[M+H]+。
I-48和I-53
Figure BDA0003803656720001791
步骤1：(4-甲基哌嗪-1-基)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲酮
Figure BDA0003803656720001792
向3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸(150mg，391.12μmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(178.46mg，469.34μmol，1.2当量)和1-甲基哌嗪(117.52mg，1.17mmol，130.15μL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的(4-甲基哌嗪-1-基)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲酮(60mg，134.38μmol，34.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(s,1H),8.45(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.37(d,J＝9.3Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),2.19(s,3H)；ES-LCMS m/z447.0[M+H]+。
步骤2：(4-BLAH-4,4-二甲基-1,4二氮杂环己烷-1-基)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲酮
Figure BDA0003803656720001801
在20℃下在N2气氛下向(4-甲基哌嗪-1-基)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲酮(25mg，55.99μmol，1当量)在ACN(4mL)中的溶液中一次性添加MeI(158.95mg，1.12mmol，69.71μL，20当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到残余物，将其溶解在MeCN(15mL)和H2O(30mL)中并冻干，以得到呈黄色固体状的(4-BLAH-4，4-二甲基-1，4二氮杂环己烷-1-基)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲酮(28.06mg，46.26μmol，82.6％产率，97.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，4.09-3.68(m，4H)，3.56-3.46(m，4H)，3.24(s，6H)；ES-LCMS m/z461.2[M-I]+。
I-33
Figure BDA0003803656720001802
步骤1：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720001803
向[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(550mg，2.25mmol，1当量)和3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(553.99mg，2.47mmol，1.1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加KF(130.60mg，2.25mmol，1当量)。将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈(750mg，1.74mmol，77.3％产率，80.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.72(s,1H),8.34(d,J＝7.2Hz,2H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z346.1[M+H]+。
步骤2：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003803656720001811
将3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈(750mg，1.74mmol，1当量)在HCl/MeOH(30mL，4M)中的混合物在80℃下在N2气氛下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)碱化并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸甲酯(850mg，1.68mmol，96.9％产率，75.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.73(s,1H),8.56(s,2H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),3.90(s,3H)；ES-LCMS m/z 379.1[M+H]+。
步骤3：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸
Figure BDA0003803656720001821
向3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸甲酯(850mg，1.68mmol，1当量)在THF(10mL)、ACN(10mL)、H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(424.22mg，10.11mmol，6当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.00)显示起始材料完全耗尽并且检测到一个主要的新的斑点。将混合物用H2O(20mL)和PE(20mL)稀释并过滤。将滤饼溶解在H2O(20mL)中并用HCl水溶液(1M，10mL)酸化直到pH＝6，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸(600mg，1.56mmol，92.9％产率，95.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 13.05(br s，1H)，10.71(s，1H)，8.51(s，1H)，8.44(s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 365.2[M+H]+。
I-24
Figure BDA0003803656720001822
步骤1：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-(二甲氨基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001831
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(95.00mg，267.77μmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(95.35mg，321.33μmol，1.2当量)、DIEA(103.82mg，803.32μmol，139.92μL，3当量)，并且在80℃下在N2气氛下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向N',N'-二甲基丙烷-1,3-二胺(136.80mg，1.34mmol，167.45μL，5当量)、DIEA(103.82mg，803.32μmol，139.92μL，3当量)和DMAP(3.27mg，26.78μmol，0.1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在25℃下搅拌1h。通过添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭溶液，然后用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：62％-92％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-(二甲氨基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(90mg，182.63μmol，68.2％产率，98.0％纯度)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.12(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.63-7.59(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),3.49-3.44(m,2H),2.32(t,J＝6.0Hz,2H),1.89(s,6H),1.69-1.64(m,2H)；ES-LCMS m/z 483.5,485.5[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(3-BLAH丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001841
向1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-(二甲氨基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(55mg，111.61μmol，1当量)在MeCN(3mL)中的搅拌溶液中添加MeI(79.21mg，558.03μmol，34.74μL，5当量)。将反应混合物在25℃下在N2气氛下搅拌1h。通过冻干反应混合物以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(3-BLAH丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(37.18mg，59.13μmol，53.0％产率，99.4％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.75(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.96(t，J＝5.7Hz，1H)，3.29-3.24(m，2H)，3.20(q，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，9H)，1.92-1.80(m，2H)；ES-LCMS m/z 497.2，499.2[M-I]+。
I-9
Figure BDA0003803656720001842
步骤1：2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮
Figure BDA0003803656720001843
将1-(3-吡啶基)乙酮(1g，8.26mmol，909.09μL，1当量)在HBr/AcOH(10mL)中的混合物在28℃下搅拌。将混合物冷却至0℃，然后在0℃下逐滴添加Br2(1.33g，8.29mmol，427.42μL，1当量)。将所得混合物在28℃下搅拌12h。过滤反应混合物以得到呈白色固体状的2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮(2.2g，5.48mmol，66.4％产率，70.0％纯度，HBr)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(d,J＝1.7Hz,1H),8.82(dd,J＝1.5,4.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),4.98(s,2H)；ES-LCMSm/z 199.8,201.8[M+H]+。
步骤2：4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001851
向2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮(300mg，1.07mmol，1.2当量，HBr)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(270mg，1.10mmol，1.24当量)在ACN(4mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加KF(105mg，1.81mmol，2.03当量)。将混合物在28℃下搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体状的4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(300mg，840.28μmol，94.4％产率，90.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.72(s,1H),9.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(dd,J＝1.5,4.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(t,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 322.2[M+H]+。
步骤3：4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001852
向4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(300mg，840.28μmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(1.00g，4.64mmol，80％纯度，5.52当量)。将混合物在28℃下搅拌12h。将混合物用Na2S2O3淬灭，用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：33％-63％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(24.30mg，71.68μmol，8.5％产率，99.5％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(s，1H)，8.69(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(dd，J＝0.7，6.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝6.6，7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 338.1[M+H]+。
I-11
Figure BDA0003803656720001861
步骤1：1-(4-甲基-3-硝基-苯基)乙酮
Figure BDA0003803656720001862
在N2下向4-溴-1-甲基-2-硝基-苯(2.0g，9.26mmol，1当量)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.84g，10.63mmol，3.59mL，1.15当量)和Pd(dppf)Cl2(338.70mg，462.89μmol，0.05当量)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃并用20ml 2N盐酸处理并搅拌1h。最终，用NaOH水溶液(15％)将反应混合物的pH调节至8。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.27)指示起始材料完全耗尽，并且形成两个新的斑点。向混合物中添加KF水溶液(80mL)，搅拌1h。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，Rf＝0.30)纯化，以得到呈黄色固体状的1-(4-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(1.43g，7.66mmol，82.7％产率，96.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.42(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.57(s,3H)；
步骤2：2-溴-1-(4-甲基-3-硝基-苯基)乙酮
Figure BDA0003803656720001871
在N2下向1-(4-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(500mg，2.68mmol，1当量)在AcOH(15mL)中的溶液中添加Br2(856.26mg，5.36mmol，276.21μL，2当量)和HBr(65.69mg，267.90umol，8.46μL，33％纯度，0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.51)指示起始材料完全耗尽，并且形成两个新的斑点。将残余物分配于EtOAc(100mL)与NaHCO3水溶液(50mL)之间。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体状的2-溴-1-(4-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(500mg，粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),4.98(s,2H),2.58(s,3H)；
步骤3：4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001872
在N2下向2-溴-1-(4-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(500mg，1.94mmol，1当量)在MeCN(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加KF(135.08mg，2.32mmol，1.2当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(426.66mg，1.94mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.33)指示起始材料完全耗尽，并且形成许多新的斑点。将混合物浓缩并用水(80mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，Rf＝0.33)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(221.84mg，584.78μmol，30.2％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.31(m，3H)，6.98(s，1H)，2.63(s，3H)；ES-LCMS m/z 380.1[M+H]+。
I-7
Figure BDA0003803656720001881
步骤1：1-(5-硝基-3-吡啶基)乙酮
Figure BDA0003803656720001882
向3-溴-5-硝基-吡啶(500mg，2.46mmol，1当量)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(172.89mg，246.31μmol，0.1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.10g，3.05mmol，1.03mL，1.24当量)。将混合物脱气并用N2吹扫三次，并且在100℃下在N2气氛下搅拌12h。将反应混合物用3M HCl溶液(6mL)稀释，然后在25℃下搅拌1h。用15％NaOH溶液将反应混合物的pH调节至9-10。将混合物倒入饱和KF溶液(50mL，2M)中，搅拌1h并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.2)纯化，以得到呈黄色固体状的1-(5-硝基-3-吡啶基)乙酮(360mg，2.06mmol，83.6％产率，95.0％纯度)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.57(d,J＝2.4Hz,1H),9.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.86(t,J＝2.2Hz,1H),2.81-2.66(m,3H)；ES-LCMS m/z 167.1[M+H]+。
步骤2：2-溴-1-(5-硝基-3-吡啶基)乙酮
Figure BDA0003803656720001891
向1-(5-硝基-3-吡啶基)乙酮(200mg，1.14mmol，1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NBS(451.89mg，2.54mmol，2.22当量)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到呈黄色油状的2-溴-1-(5-硝基-3-吡啶基)乙酮(250mg，1.02mmol，89.2％产率，N/A纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS m/z245.1,247.1[M+H]+。
步骤3：4-(5-硝基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720001892
向2-溴-1-(5-硝基-3-吡啶基)乙酮(200mg，816.23μmol，1当量)在ACN(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加KF(56.99mg，980.86μmol，1.2当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(200mg，817.38μmol，1当量)。将反应混合物在24℃下搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到呈棕色固体状的4-(5-硝基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(150mg，393.92μmol，48.2％产率，96.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.39(dd,J＝2.1,11.1Hz,2H),8.91(t,J＝2.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H)；ES-LCMS m/z 367.1[M+H]+。
I-44
Figure BDA0003803656720001901
步骤1：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲脒
Figure BDA0003803656720001902
将盐酸(气体，30psi)在干冰浴(-60℃)下鼓泡通入3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈(250mg，723.92μmol，1当量)在EtOH(30mL)中的溶液中持续10min。在用N2吹扫过量HCl之后，在0℃下向以上混合物中逐滴添加NH3·H2O(13.65g，109.06mmol，15mL，28％纯度，150.65当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物。向混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲脒(28.63mg，64.79μmol，9.0％产率，98.5％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.83(s,1H),9.44(s,2H),9.08(s,2H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 363.1[M+H]+。
I-4
Figure BDA0003803656720001911
步骤1：3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001912
向4-(3-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(450mg，862.24μmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(332.63mg，1.12mmol，1.3当量)、DIEA(334.31mg，2.59mmol，450.55μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向2-溴乙胺(529.99mg，2.59mmol，190.98μL，3当量，HBr)在DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(557.18mg，4.31mmol，750.91μL，5当量)、DMAP(10.53mg，86.22μmol，0.1当量)、含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在25℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，以得到呈黄色油状的3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(180mg，296.91μmol，34.4％产率，85％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(s,1H),8.14-8.08(m,2H),7.98-7.91(m,3H),7.89-7.83(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),3.69(t,J＝6.3Hz,1H),3.55(s,2H),3.49-3.47(m,1H)；ES-LCMS m/z 515.0,517.0[M+H]+。
步骤2：3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720001921
向3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(160mg，263.92μmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中添加DIEA(68.22mg，527.84μmol，91.94μL，2当量)和2-(甲氨基)乙醇(99.12mg，1.32mmol，106.01μL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。过滤之后，浓缩滤液，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(50mg，93.42μmol，35.4％产率，95.2％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.56(s,1H),8.37(s,1H),8.20-8.15(m,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),3.65-3.57(m,4H),2.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.69(s,2H),2.45(s,3H)；ES-LCMS m/z510.2[M+H]+
步骤3：2-羟基-N,N-二甲基-N-(2-(3-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)乙铵碘化物
Figure BDA0003803656720001931
向3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(50mg，93.42μmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加MeI(125.26mg，882.51μmol，54.94μL，9.45当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。浓缩反应混合物以得到残余物，将其用ACN(20mL)和H2O(30mL)处理，然后冻干，以得到2-羟基-N,N-二甲基-N-(2-(3-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)乙铵碘化物(60.3mg，88.68μmol，94.9％产率，95.8％纯度)，其以黄色固体状获得。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm8.53(t,J＝1.8Hz,1H),8.14(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),4.07-4.02(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.68-3.65(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.28(s,6H)；ES-LCMSm/z 524.2[M-I]+。
I-29
Figure BDA0003803656720001941
步骤1：N-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-4-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001942
将4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1.3g，3.66mmol，1当量)、4-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(893.65mg，4.40mmol，1.2当量)、HATU(1.67g，4.40mmol，1.2当量)、TEA(1.11g，10.99mmol，1.53mL，3当量)在DMF(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.18)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。通过添加水(100mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.18)纯化，以得到呈黄色油状的N-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-4-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，879.64μmol，24.01％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(s，1H)，7.92(d，J＝7.4Hz，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.61(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.73(s，1H)，2.88(q，J＝6.0Hz，2H)，2.22(t，J＝7.0Hz，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.30(s，9H)；ES-LCMS m/z 540.2，542.2[M+H]+。
步骤2：4-氨基-N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺
Figure BDA0003803656720001951
将N-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-4-氧代-丁基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，703.71μmol，1当量)在HCl/MeOH(20mL，4M)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。浓缩混合物以得到呈无色油状的4-氨基-N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(300mg，593.34μmol，84.32％产率，87％纯度)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06-7.93(m,2H),7.89-7.85(m,2H),7.83-7.81(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.26(m,1H),2.78(d,J＝6.3Hz,2H),2.40-2.29(m,2H),1.89-1.77(m,2H)；ES-LCMS m/z 440.1,442.1[M+H]+。
步骤3：4-((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)-N,N,N-三甲基-4-氧代丁-1-铵氯化物
Figure BDA0003803656720001952
向4-氨基-N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(300mg，593.34μmol，1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中添加TEA(600.40mg，5.93mmol，825.86μL，10当量)、(CH2O)n(538.60mg，5.93mmol，10当量)和氰基硼氢化钠(372.87mg，5.93mmol，10当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。过滤之后，浓缩滤液以得到N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(二甲氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(粗物质)。向N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(二甲氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(粗物质)在MeCN(20mL)中的溶液中添加MeI(504.00mg，3.55mmol，221.05μL，6当量)。将混合物在20℃下搅拌4h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-55％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈红色固体状的4-((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)-N,N,N-三甲基-4-氧代丁-1-铵氯化物(15.58mg，29.57μmol，5.0％产率，98.4％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.93-7.91(m,2H),7.87(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,1H),3.32-3.24(m,2H),3.06(s,9H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),2.01-1.96(m,2H)；ES-LCMS m/z 482.2,484.2[M-Cl]+。
Figure BDA0003803656720001961
步骤1：N-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯胺基]丙基]氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003803656720001962
向4-(3-氨基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(350mg，991.51μmol，1当量)、3-(苄氧基羰基氨基)丙酸(265.60mg，1.19mmol，1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(754.01mg，1.98mmol，2.0当量)和Et3N(300.99mg，2.97mmol，414.02μL，3.0当量)。将混合物在35℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)纯化，以得到呈白色固体状的N-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯胺基]丙基]氨基甲酸苄酯(400mg，702.98μmol，70.9％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(s,1H),10.03(s,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,2H),8.05-7.91(m,1H),7.62-7.48(m,3H),7.40-7.23(m,8H),5.11-4.95(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.89(s,1H),2.57-2.52(m,2H)；ES-LCMSm/z 541.1[M+H]+。
步骤2：3-氨基-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丙酰胺
Figure BDA0003803656720001971
向N-[3-氧代-3-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯胺基]丙基]氨基甲酸苄酯(400mg，702.98μmol，1当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(1.87g，10％纯度)，并且在28℃下在H2(15Psi)下进行搅拌。将混合物在28℃下搅拌24h。TLC(DCM/MeOH＝8/1，Rf＝0.2)显示形成新的点，并且保留了起始材料。将混合物过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝8/1，TLC：DCM/MeOH＝8/1，Rf＝0.2)纯化，以得到呈黄色油状的3-氨基-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丙酰胺(60mg，140.25μmol，20.0％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.12(s,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),3.23(t,J＝6.4Hz,2H),2.83-2.76(m,2H)；ES-LCMS m/z 407.0[M+H]+。
步骤3：3-(二甲氨基)-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丙酰胺
Figure BDA0003803656720001981
向3-氨基-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丙酰胺(60mg，140.25μmol，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加甲醛(4.21mg，140.25μmol，3.86μL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌5h。将NaBH4(5.31mg，140.25μmol，1当量)添加至混合物中并在25℃下搅拌1h。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的3-(二甲氨基)-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丙酰胺(18mg，39.36μmol，28.1％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.96(s,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(s,1H),2.68-2.62(m,2H),2.54-2.48(m,2H),2.38(s,6H)；ES-LCMS m/z 435.1[M+H]+。
步骤4：N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]-3-[BLAH(三甲基)-氮烷基]丙酰胺
Figure BDA0003803656720001991
向3-(二甲氨基)-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丙酰胺(18mg，39.36μmol，1当量)在ACN(10mL)中的溶液中添加MeI(5.59mg，39.36μmol，2.45μL，1当量)。将混合物在28℃下搅拌2h。将溶液用水(10mL)淬灭并冻干，以得到呈白色固体状的N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]-3-[BLAH(三甲基)-氮烷基]丙酰胺(21.65mg，37.56μmol，95.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.76(s，1H)，10.54(s，1H)，8.17(s，2H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，3.69(t，J＝7.6Hz，2H)，3.12(s，9H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)；ES-LCMS m/z 449.0[M-I]+。
I-40
Figure BDA0003803656720001992
步骤1：N-[4-氧代-4-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720001993
向4-(3-氨基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(300mg，849.87μmol，1当量)和4-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(190.00mg，934.85μmol，1.1当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加HATU(646.29mg，1.70mmol，2.0当量)和Et3N(257.99mg，2.55mmol，354.88μL，3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)纯化，以得到呈白色固体状的N-[4-氧代-4-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，766.47μmol，90.2％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),4.94(s,1H),3.32-3.21(m,2H),2.41(t,J＝6.8Hz,2H),1.94-1.84(m,2H),1.52-1.40(m,9H)；ES-LCMS m/z 421.1[M-Boc+H]+。
步骤2：4-氨基-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丁酰胺
Figure BDA0003803656720002001
向N-[4-氧代-4-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯胺基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，766.47μmol，1当量)在MeOH(8mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，8mL)。将混合物在25℃下搅拌2h。浓缩混合物以得到呈白色固体状的4-氨基-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丁酰胺(380mg，748.50μmol，97.7％产率，90.0％纯度，HCl)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.83(br s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.47-7.40(m,2H),7.24-7.23(m,1H),6.70-6.63(m,1H),3.89-3.56(m,2H),2.91-2.83(m,2H),2.52(t,J＝6.8Hz,2H),1.93-1.85(m,2H)；ES-LCMS m/z 421.0[M+H]+。
步骤3：4-(二甲氨基)-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丁酰胺
Figure BDA0003803656720002011
在N2下向4-氨基-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丁酰胺(50mg，107.03μmol，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加甲醛(26.06mg，321.08μmol，23.91μL，37％纯度，3当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。将NaBH4(12.15mg，321.08μmol，3当量)添加至混合物中，并且在25℃下在N2气氛下搅拌1h。混合物经过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：49％-79％，10min)纯化并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-55％，8min)纯化，以得到呈白色固体状的4-(二甲氨基)-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丁酰胺(15mg，28.82μmol，26.9％产率，95.0％纯度，FA)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(s,1H),9.99(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,2H),8.16(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.40-7.26(m,3H),2.40-2.30(m,4H),2.19(s,6H),1.79-1.71(m,2H)；ES-LCMS m/z 449.2[M+H]+。
步骤4：N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]-4-[BLAH(三甲基)-氮烷基]丁酰胺
Figure BDA0003803656720002021
向4-(二甲氨基)-N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]丁酰胺(15mg，31.77μmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中添加MeI(22.55mg，158.86μmol，9.89μL，5当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物冻干以得到呈白色固体状的N-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]-4-[BLAH(三甲基)-氮烷基]丁酰胺(17.73mg，29.76μmol，93.7％产率，99.1％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.71(s，1H)，10.17(s，1H)，8.19(d，J＝12.0Hz，2H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.41-7.34(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.08(s，9H)，2.47-2.41(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)；ES-LCMSm/z 463.0[M-I]+。
I-15
Figure BDA0003803656720002022
步骤1：1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮
Figure BDA0003803656720002023
向1-溴-2-甲基-3-硝基-苯(1g，4.63mmol，1当量)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.75g，4.85mmol，1.64mL，1.05当量)和Pd(PPh3)2Cl2(324.90mg，462.89μmol，0.1当量)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12h。然后将反应混合物冷却至0℃并用HCl(2M，2.44mL，1.05当量)处理并搅拌1h。通过逐渐添加NaOH溶液将pH调节至约9。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.55)纯化，以得到呈淡黄色固体状的1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(750mg，3.77mmol，81.4％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.98(dd,J＝3.4,7.8Hz,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H)
步骤2：2-溴-1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮
Figure BDA0003803656720002031
向1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(350mg，1.95mmol，1当量)在AcOH(2mL)中的溶液中添加HBr(32.93mg，195.34μmol，22.10μL，48.0％纯度，0.1当量)和Br2(624.35mg，3.91mmol，201.40μL，2当量)。将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到呈黄色油状的2-溴-1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(350mg，1.36mmol，69.4％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(dd,J＝2.9,8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.74(s,2H),2.37(s,3H)。
步骤3：4-(2-甲基-3-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002032
向2-溴-1-(2-甲基-3-硝基-苯基)乙酮(300mg，1.16mmol，1当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(256.00mg，1.16mmol，1当量)在MeCN(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加KF(81.04mg，1.39mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(2-甲基-3-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(240mg，632.65μmol，54.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(s,1H),2.57(s,3H)；ES-LCMS m/z 380.1[M+H]+。
I-16
Figure BDA0003803656720002041
步骤1：3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002042
向3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈(200mg，486.48μmol，1当量)和DIEA(188.62mg，1.46mmol，254.20μL，3当量)在THF(5mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(250mg，842.46μmol，1.73当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向2-溴乙胺(498.37mg，2.43mmol，5当量，HBr)、DIEA(188.62mg，1.46mmol，254.20μL，3当量)和DMAP(5.94mg，48.65μmol，0.1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在25℃下搅拌1h。通过添加饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭溶液，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝200/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈黄色固体状的3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(140mg，245.90μmol，50.6％产率，87％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.78-7.69(m,2H),7.68-7.58(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.12(s,1H),3.90(q,J＝5.7Hz,2H),3.69-3.59(m,2H)；ES-LCMS m/z 495.0,497.0[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002051
向3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(140mg，245.90μmol，1当量)和2-(甲氨基)乙醇(184.70mg，2.46mmol，197.54μL，10当量)在THF(5mL)中的溶液中添加DIEA(63.56mg，491.81μmol，85.66μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌48h。向混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈无色油状的1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(80mg，163.43μmol，66.5％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.75-7.69(m,2H),7.67-7.57(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.10(s,1H),3.61-3.50(m,4H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.60(t,J＝5.3Hz,2H),2.41(s,3H),2.24(s,1H)；ES-LCMS m/z 490.1[M+H]+。
步骤3：1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-3-(2-BLAH乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002061
向1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-3-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(80mg，163.43μmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中添加MeI(231.97mg，1.63mmol，101.74μL，10当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。混合物不经进一步纯化，将其用水(10mL)稀释，然后冻干，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基]-3-(2-BLAH乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(86.8mg，137.46μmol，84.1％产率，100％纯度)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.91-7.80(m,4H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(t,J＝5.3Hz,1H),5.31(t,J＝4.7Hz,1H),3.83(s,2H),3.55(d,J＝5.0Hz,2H),3.50-3.46(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.10(s,6H)；ES-LCMS m/z 504.2[M-I-]+。
I-42
Figure BDA0003803656720002071
步骤1：N-(4-溴丁基)-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002072
在0℃下向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，281.87μmol，1当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加NaH(13.53mg，338.24μmol，60％，1.2当量)后维持0.5h，然后将1，4-二溴丁烷(73.03mg，338.24μmol，40.80μL，1.2当量)添加至反应混合物中，并且在25℃下在N2气氛下搅拌2.5h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.68)纯化，以得到呈黄色油状的N-(4-溴丁基)-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(60mg，116.38μmol，41.3％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(t，J＝1.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.6，6.0Hz，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，6.75(s，1H)，4.13(t，J＝7.1Hz，2H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.97-1.89(m，2H)；ES-LCMS m/z 488.7，490.7[M+H]+。
步骤2：2-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]丁基-甲基-氨基]乙醇
Figure BDA0003803656720002081
向N-(4-溴丁基)-4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(50mg，96.98μmol，1当量)和2-(甲氨基)乙醇(36.42mg，484.91μmol，38.95μL，5当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(37.60mg，290.95μmol，50.68μL，3当量)。将反应混合物在25℃下在N2气氛下搅拌48h。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：70％-100％，10min)纯化，以得到呈白色胶状的2-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]丁基-甲基-氨基]乙醇(45mg，91.12μmol，93.96％产率，98％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.85(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.10(t,J＝7.3Hz,2H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),2.60(d,J＝5.3Hz,4H),2.33(s,3H),1.85-1.76(m,2H),1.68(d,J＝7.2Hz,2H)；ES-LCMS m/z 483.9,485.9[M+H]+。
步骤3：2-[BLAH-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]丁基]-二甲基-氮烷基]乙醇
Figure BDA0003803656720002082
向2-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]丁基-甲基-氨基]乙醇(45mg，91.12μmol，1当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中添加MeI(129.33mg，911.20μmol，56.73μL，10当量)。将反应混合物在25℃下在N2气氛下搅拌1h。将反应混合物冻干以得到呈灰白色胶状的2-[BLAH-[4-[N-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯胺基]丁基]-二甲基-氮烷基]乙醇(28.95mg，45.02μmol，49.4％产率，97.3％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.02-7.98(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.25(t,J＝5.0Hz,1H),4.14-4.07(m,2H),3.79(s,2H),3.36(d,J＝2.7Hz,2H),3.35-3.34(m,2H),3.03(s,6H),1.84-1.75(m,2H),1.69-1.63(m,2H)；ES-LCMS m/z 498.1,500.1[M-I]+。
I-26
Figure BDA0003803656720002091
步骤1：3-(3-溴丙基)-1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002092
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，535.55μmol，1当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(190.71mg，642.66μmol，1.2当量)在THF(8mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(207.65mg，1.61mmol，279.85μL，3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向3-溴丙-1-胺(369.54mg，2.68mmol，5当量)、DIEA(207.65mg，1.61mmol，279.85μL，3当量)和DMAP(6.54mg，53.55μmol，0.1当量)在DCM(9mL)中的溶液中添加含(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(3mL)，并且在25℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.60)纯化，以得到呈黄色油状的3-(3-溴丙基)-1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(275mg，522.67μmol，97.6％产率，98.6％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.07(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.40-7.31(m,2H),7.03(s,1H),3.63(q,J＝6.4Hz,2H),3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.26-2.17(m,2H)；ES-LCMS m/z 517.0,519.0[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-[2-羟乙基(甲基)氨基]丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002101
向3-(3-溴丙基)-1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(275mg，522.67μmol，1当量)和2-(甲氨基)乙醇(274.80mg，3.66mmol，293.91μL，7当量)在THF(4mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(202.65mg，1.57mmol，273.12μL，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌24h。去除溶剂以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-[2-羟乙基(甲基)氨基]丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(100mg，193.58μmol，37.0％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94-7.88(m,2H),7.85-7.80(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.17(t,J＝5.0Hz,1H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.39-3.34(m，2H)，3.19(q，J＝6.4Hz，2H)，2.33(t，J＝6.5Hz，2H)，2.26(t，J＝6.4Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.57(q，J＝6.5Hz，2H)；ES-LCMS m/z 513.2，515.1[M+H]+。
步骤3：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-[BLAH-(2-羟乙基)-二甲基-氮烷基]丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002111
向1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-[2-羟乙基(甲基)氨基]丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(50mg，97.47μmol，1当量)在MeCN(8mL)中的搅拌溶液中缓慢添加MeI(69.17mg，487.35μmol，30.34μL，5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌1h。去除溶剂以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[3-[BLAH-(2-羟乙基)-二甲基-氮烷基]丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(37mg，56.50μmol，58.0％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.75(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.94(t，J＝5.7Hz，1H)，5.28(t，J＝4.9Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.39-3.35(m，3H)，3.30(s，1H)，3.30-3.28(m，1H)，3.19(d，J＝5.9Hz，2H)，3.06(s，6H)，1.88(s，2H)；ES-LCMS m/z527.2[M-I]+。
I-30
Figure BDA0003803656720002112
步骤1：4-[3-(二甲氨基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002121
向4-(3-氨基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(240mg，679.89μmol，1当量)在MeOH(6mL)中的溶液中添加HCHO(133mg，4.43mmol，6.51当量)。将混合物在28℃下搅拌12h。添加NaBH3CN(128mg，2.04mmol，3.00当量)。将混合物在28℃下搅拌3h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：52％-85％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈棕色胶状的4-[3-(二甲氨基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(21.04mg，57.90μmol，8.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.62(s，1H)，8.64(s，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.35(s，1H)，7.31(s，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.67(d，J＝7.3Hz，1H)，2.93(s，6H)；ES-LCMS m/z364.2[M+H]+。
I-23
Figure BDA0003803656720002122
步骤1：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0003803656720002123
向6-溴-1H-吲哚(500mg，2.55mmol，1当量)在1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加KOAc(750.92mg，7.65mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(186.62mg，255.04μmol，0.1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(777.19mg，3.06mmol，1.2当量)。将混合物用N2鼓泡3min并在100℃下在微波下搅拌30min。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，以得到呈白色固体状的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(500mg，1.95mmol，76.6％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.62-7.54(m,1H),6.57(t,J＝2.1Hz,1H),1.39(s,12H)；ES-LCMS m/z 244.3[M+H]+。
步骤2：4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002131
在20℃下向3-(三氟甲基)苯胺(150mg，930.96μmol，116.28μL，1当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加NaH(75.00mg，1.88mmol，在矿物油中60％，2.01当量)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将4-溴-2-氯-噻唑(225.00mg，1.13mmol，1.22当量)添加至以上反应混合物中，然后在80℃下搅拌12h。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈棕色油状的4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，160.31μmol，17.2％产率，51.8％纯度)。ES-LCMS m/z 323.1,325.1[M+H]+。
步骤3：4-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002141
向6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(36.10mg，141.07μmol，1.1当量)在1，4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(9.38mg，12.82μmol，0.1当量)、Cs2CO3(83.57mg，256.49μmol，2当量)和4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(80.00mg，128.24μmol，1当量)。将混合物用N2鼓泡3min并在100℃下在微波下搅拌30min。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到呈白色固体状的4-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(19.11mg，51.58μmol，40.2％产率，97.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.21(s，1H)，10.60(s，1H)，8.33(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.60-7.55(m，3H)，7.38(t，J＝2.7Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，6.44(s，1H)；ES-LCMS m/z 360.0[M+H]+。
I-17
Figure BDA0003803656720002142
步骤1：5-乙酰吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003803656720002143
向5-溴吡啶-3-甲腈(1.5g，8.20mmol，1当量)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(575.31mg，819.65μmol，0.1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.6g，12.74mmol，4.30mL，1.55当量)。将混合物脱气并用N2吹扫三次，并且在100℃下在N2气氛下搅拌12h。将反应混合物用3M HCl溶液(12mL)稀释，然后在25℃下搅拌1h。用15％NaOH溶液将反应混合物的pH调节至9-10。将混合物倒入KF(50mL，2M)中，搅拌1h并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.2)纯化，以得到呈白色固体状的5-乙酰吡啶-3-甲腈(750mg，5.13mmol，62.6％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(t,J＝2.1Hz,1H),2.67(s,3H)；ES-LCMS m/z 147.1[M+H]+。
步骤2：5-(2-溴乙酰基)吡啶-3-羧酰胺
Figure BDA0003803656720002151
向5-乙酰吡啶-3-甲腈(50mg，342.12μmol，1当量)在HBr/AcOH(2mL)中的搅拌溶液中添加Br2(109.35mg，684.25μmol，35.27μL，2当量)。将反应混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到呈黄色固体状的5-(2-溴乙酰基)吡啶-3-羧酰胺(80mg，246.94μmol，72.2％产率，N/A纯度，HBr)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS m/z 242.8,244.9[M+H]+。
步骤3：5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-羧酰胺
Figure BDA0003803656720002152
向5-(2-溴乙酰基)吡啶-3-羧酰胺(80mg，246.94μmol，1当量，HBr)在ACN(1.5mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液中添加KF(17.22mg，296.32μmol，1.2当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(75mg，306.52μmol，1.24当量)。将反应混合物在20℃下搅拌12h。将3N HCl溶液(15mL)添加至以上反应混合物中，然后在20℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：40％-60％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到呈白色固体状的5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-羧酰胺(60mg，164.68μmol，66.7％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm10.76(s，1H)，9.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.66(t，J＝2.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.23(s，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 364.9[M+H]+。
I-20
Figure BDA0003803656720002161
步骤1：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002162
向3-(2-溴乙基)-1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(340mg，538.88μmol，1当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIEA(208.94mg，1.62mmol，281.59μL，3当量)和哌啶-4-醇(1.09g，10.78mmol，20当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：49％-79％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(50mg，95.24μmol，17.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.93(brs,1H),7.91(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.00(t,J＝4.9Hz,1H),4.52(d,J＝3.9Hz,1H),3.39(dd,J＝4.5,8.9Hz,1H),3.23(q,J＝6.1Hz,2H),2.65(d,J＝11.7Hz,2H),2.37(t,J＝6.2Hz,2H),2.09-1.94(m,2H),1.62(d,J＝9.8Hz,2H),1.26(q,J＝9.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z525.2[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(4-羟基-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002171
向1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(25mg，47.62μmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中添加MeI(34.00mg，239.54μmol，14.91μL，5.03当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(10mL)淬灭溶液，然后冻干，以得到呈白色固体状的1-[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-3-[2-(4-羟基-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(21.22mg，38.66μmol，81.2％产率，98.4％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.99-7.92(m,2H),7.87-7.79(m,2H),7.77(s,1H),7.63(s,1H),7.60-7.53(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.97(br s,1H),5.16-5.06(m,1H),3.73-3.83(m,1H),3.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.50-3.35(m,6H),3.05(d,J＝8.1Hz,3H),1.90-2.01(m,2H),1.64-1.76(m,2H)；ES-LCMS m/z 539.2[M-I]+。
I-54
Figure BDA0003803656720002181
步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0003803656720002182
向5-溴-1H-吲哚(1g，5.10mmol，1当量)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(1.42g，5.61mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(373.24mg，510.09μmol，0.1当量)和AcOK(1.00g，10.20mmol，2当量)。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌16h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.7)纯化，以得到呈白色固体状的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(783mg，3.22mmol，63.1％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(t，J＝2.7Hz，1H)，6.58(s，1H)，1.38(s，12H)；ES-LCMS m/z 244.0[M+H]+。
步骤2：4-(1H-吲哚-5-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002183
向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(90mg，278.52μmol，1当量)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(81.25mg，334.23μmol，1.2当量)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20.38mg，27.85μmol，0.1当量)和Cs2CO3(181.50mg，557.05μmol，2当量)。将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌5h。去除溶剂并且用EtOAc(20mL)处理残余物。过滤混合物并浓缩滤液，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈棕色固体状的4-(1H-吲哚-5-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(48.46mg，133.50μmol，47.9％产率，99.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.19(s，2H)7.84(s，1H)，7.72(dd，J＝8.56，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝8.31Hz，1H)，7.35-7.51(m，3H)，7.29(d，J＝7.83Hz，1H)，7.24(t，J＝2.69Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.61(br s，1H)；ES-LCMS m/z360.0[M+H]+。
I-55
Figure BDA0003803656720002191
步骤1：三甲基-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]铵
Figure BDA0003803656720002192
向4-[3-(二甲氨基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(40mg，108.97μmol，1当量)在ACN(6mL)中的溶液中添加MeI(495.00mg，3.49mmol，217.11μL，32.00当量)。将混合物在50℃下搅拌1h。通过添加水(10mL)淬灭溶液并冻干，以得到呈黄色固体状的三甲基-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]铵(36.07mg，91.29μmol，83.8％产率，95.8％纯度)，其不经进一步纯化即输送。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，8.10(d，J＝7.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，3.68(s，9H)；ES-LCMS m/z378.2[M-I]+。
I-56
Figure BDA0003803656720002201
步骤1：3-乙酰基苯磺酰氯
Figure BDA0003803656720002202
向1-(3-氨基苯基)乙酮(4g，29.59mmol，1当量)在HCl(12M，60.00mL，24.33当量)中的溶液中添加NaNO2(4.08g，59.19mmol，2当量)在H2O(20mL)中的混合物，并且在0℃下在N2气氛下搅拌30min。将CuSO4(472.35mg，2.96mmol，0.1当量)和NaHSO3(30.80g，295.94mmol，10当量)添加至混合物中，并且在0℃下在N2气氛下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.6)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(50mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的3-乙酰基苯磺酰氯(2.2g，9.56mmol，32.3％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，2.57(s，3H)。
步骤2：3-乙酰基-N,N-二甲基-苯磺酰胺
Figure BDA0003803656720002211
向3-乙酰基苯磺酰氯(1g，4.34mmol，1当量)在THF(2mL)中的溶液中添加DIEA(1.68g，13.03mmol，2.27mL，3当量)和N-甲基甲胺(425.14mg，5.21mmol，1.2当量，HCl)。将混合物在20℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的3-乙酰基-N,N-二甲基-苯磺酰胺(854mg，3.38mmol，77.8％产率，90.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.29(d,J＝6.4Hz,1H),8.19-8.13(m,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),2.66(s,3H),2.64(s,6H)；ES-LCMS m/z 227.9[M+H]+。
步骤3：3-(2-溴乙酰基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺
Figure BDA0003803656720002212
在0℃下在N2气氛下向3-乙酰基-N,N-二甲基-苯磺酰胺(854mg，3.38mmol，1当量)在AcOH(5mL)中的溶液中添加HBr(3mL，33％纯度)和Br2(594.48mg，3.72mmol，191.77μL，1.1当量)。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至6/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)纯化，以得到呈白色固体状的3-(2-溴乙酰基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺(360mg，1.12mmol，33.0％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),5.06(s,2H),2.67-2.62(m,6H)；ES-LCMS m/z 307.8[M+H]+。
步骤4：N,N-二甲基-3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯磺酰胺
Figure BDA0003803656720002221
向3-(2-溴乙酰基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺(30mg，93.08μmol，1当量)在ACN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(25.05mg，102.39μmol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。过滤反应混合物，并且用ACN/H2O(1:1)洗涤滤饼，以得到呈白色固体状的N,N-二甲基-3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯磺酰胺(33.3mg，76.24μmol，81.9％产率，97.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.41(s,1H),8.35(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),2.74(s,6H)；ES-LCMS m/z 428.0[M+H]+。
I-57
Figure BDA0003803656720002231
步骤1：4-(4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002232
将2-溴-1-(4-吡啶基)乙酮(400mg，1.14mmol，1当量，HBr)、[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(278.70mg，1.14mmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，在25℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.54)纯化，以得到呈白色固体状的4-(4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(170mg，529.07μmol，46.4％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70-8.65(m，2H)，7.91(s，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.16(s，1H)；ES-LCMS m/z 322.2[M+H]+。
步骤2：N-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720002233
向4-(4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(150mg，466.82μmol，1当量)、Boc2O(305.65mg，1.40mmol，321.73μL，3当量)在THF(5mL)中的溶液中添加DMAP(57.03mg，466.82μmol，1当量)。将混合物在70℃下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体状的N-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，450.84μmol，96.5％产率，100％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.40-8.36(m,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27(s,1H)；ES-LCMS m/z 422.2[M+H]+。
步骤3：N-[4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-4-基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720002241
将N-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，403.38μmol，1当量)、m-CPBA(409.47mg，2.02mmol，85％，5当量)在DCM(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，在25℃下在N2气氛下搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：56％-76％，9min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的N-[4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-4-基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，114.30μmol，28.3％产率，100％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.67(s,2H),7.96-7.84(m,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 438.2[M+H]+。
步骤4：4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-4-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002251
将N-[4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-4-基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，114.30μmol，1当量)、TFA(13.03mg，114.30μmol，8.46μL，1当量)在DCM(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，在25℃下在N2气氛下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：41％-61％，9min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-4-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(20mg，57.75μmol，50.5％产率，97.4％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.64(s，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.73(d，J＝6.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.31(t，J＝7.9Hz，1H)，6.04(d，J＝7.8Hz，1H)；ES-LCMS m/z 338.1[M+H]+。
I-18
Figure BDA0003803656720002252
步骤1：4-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002253
将2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(500mg，2.18mmol，1当量)、[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(657.76mg，2.84mmol，330.97μL，1.3当量)、KF(126.82mg，2.18mmol，51.14μL，1当量)在MeCN(15mL)和H2O(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，然后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.40)显示保留了起始材料，并且检测到一个新的斑点。将反应混合物浓缩，用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)纯化，以得到呈白色固体状的4-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(672mg，1.92mmol，87.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.67(s,1H),8.52(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.48(s,1H),7.35(t,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),3.82(s,3H)；ES-LCMS m/z 351.0[M+H]+。
步骤2：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]酚
Figure BDA0003803656720002261
在冰水浴中向4-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，570.84μmol，1当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(520.00mg，2.08mmol，0.2mL，3.64当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物用水(150mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.65)和制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]酚(134mg，395.23μmol，69.2％产率，99.2％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.62(s，1H)，9.48(s，1H)，8.29(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；ES-LCMSm/z 336.9[M+H]+。
I-80
Figure BDA0003803656720002271
步骤1：4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002272
将3-(三氟甲基)苯胺(243.55mg，1.51mmol，188.80μL，1当量)在THF(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢添加NaH(211.60mg，5.29mmol，60％，3.5当量)。将反应混合物升温至20℃，然后搅拌1h。将4-溴-2-氯-噻唑(300mg，1.51mmol，1当量)添加至以上反应混合物中，然后在70℃下搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.55)纯化，以得到呈黄色固体状的4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(120mg，371.37μmol，24.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(s，1H)；ES-LCMS m/z 323.0，325.0[M+H]+。
步骤2：3-氯-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720002281
向3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈(44.85mg，170.21μmol，1.1当量)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(50mg，154.74μmol，100.0％，1当量)、Cs2CO3(151.25mg，464.21μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(11.32mg，15.47μmol，0.1当量)。将混合物用N2鼓泡3min并在100℃下在微波下搅拌0.5h。向混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：63％-93％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的3-氯-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲腈(29.21mg，75.62μmol，48.9％产率，98.3％纯度)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.11-8.06(m，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.02(s，1H)；ES-LCMS m/z380.1，382.1[M+H]+。
I-83
Figure BDA0003803656720002282
步骤1：2-溴-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酮
Figure BDA0003803656720002283
向1-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酮(2g，13.23mmol，1当量)在AcOH(20)中的溶液中添加HBr(29.80g，121.54mmol，20mL，33％，9.19当量)和Br2(2.11g，13.23mmol，682.06μL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状的2-溴-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酮(2.2g，5.58mmol，42.1％产率，58.3％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.77-8.89(m,1H),8.08-8.21(m,1H),6.76-6.84(m,1H),3.96-4.02(m,3H),2.57(s,2H)；ES-LCMS m/z 230.1,232.1[M+H]+。
步骤2：4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002291
将2-溴-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酮(2.2g，5.58mmol，1当量)、[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(1.64g，6.69mmol，1.2当量)在MeCN(20mL)和H2O(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.34)纯化，以得到呈白色固体状的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1.1g，3.13mmol，56.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.70(d,J＝1.98Hz,1H),8.03(dd,J＝8.70,2.44Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J＝8.24Hz,1H),7.47(t,J＝7.93Hz,1H),7.31(d,J＝7.78Hz,1H),6.79-6.82(m,2H),3.99(s,3H)；ES-LCMSm/z352.2[M+H]+。
步骤3：5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0003803656720002301
将4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，569.24μmol，1当量)在HBr(25mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：39％-59％，9min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮(120mg，355.75μmol，62.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(s，1H)，8.26(s，1H)，8.01(dd，J＝9.39，2.35Hz，1H)，7.88(d，J＝2.35Hz，1H)，7.84(d，J＝8.61Hz，1H)，7.55(t，J＝8.02Hz，1H)，7.29(d，J＝7.83Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.48(d，J＝9.39Hz，1H)；ES-LCMS m/z 338.1[M+H]+。
I-84
Figure BDA0003803656720002302
步骤1：1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯
Figure BDA0003803656720002303
在0℃下向4-(三氟甲基)苯胺(5g，31.03mmol，3.85mL，1当量)和NaHCO3(5.21g，62.06mmol，2当量)在DCM(30mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加硫代羰基二氯(5.35g，46.55mmol，3.57mL，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(6.24g，粗物质)。
步骤2：[4-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720002311
向1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(6.24g，21.50mmol，1当量)在MeCN(200mL)中的溶液中添加NH3.H2O(4.04g，32.25mmol，4.44mL，28％纯度，1.5当量)，并且将混合物在25℃下搅拌2h。去除溶剂并将残余物用H2O(50mL)处理并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色胶状的[4-(三氟甲基)苯基]硫脲(6.67g，15.14mmol，70.5％产率，50.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H)。
步骤3：4-(3-硝基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002312
向2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(50mg，204.88μmol，1当量)在ACN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]硫脲(90.24mg，204.88μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌5h。浓缩反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化并冻干，以得到呈黄色固体状的4-(3-硝基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(22.49mg，60.94μmol，29.7％产率，99.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝1.7Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),7.68-7.59(m,5H),7.35-7.31(m,1H),7.10(s,1H)；ES-LCMSm/z 366.1[M+H]+。
I-86
Figure BDA0003803656720002321
步骤1：2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基-甲基-氨基]乙酸苄酯
Figure BDA0003803656720002322
向N-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.5g，14.35mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液中添加DIEA(5.56g，43.04mmol，7.50mL，3当量)和2-氯乙酸苄酯(2.65g，14.35mmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌10h。浓缩混合物以得到呈白色固体状的2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基-甲基-氨基]乙酸苄酯(3.5g，8.68mmol，60.5％产率，80.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38-7.35(m,5H),5.10(s,2H),3.34(s,2H),2.99(q,J＝6.2Hz,2H),2.55-2.51(m,2H),2.28(s,3H),1.36(s,9H)；ES-LCMSm/z 323.1[M+H]+。
步骤2：2-[2-氨基乙基(甲基)氨基]乙酸苄酯
Figure BDA0003803656720002331
向2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基-甲基-氨基]乙酸苄酯(1.25g，3.10mmol，1当量)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物浓缩以得到呈白色固体状的2-[2-氨基乙基(甲基)氨基]乙酸苄酯(1g，2.38mmol，76.7％产率，80.0％纯度，TFA)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS未发现MS。
步骤3：2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙酸苄酯
Figure BDA0003803656720002332
向4-(3-氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(400mg，1.07mmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液中添加DIEA(553.71mg，4.28mmol，746.24μL，4当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(381.42mg，1.29mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(粗物质)。向双(三氯甲基)碳酸酯(381.42mg，1.29mmol，1.2当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(553.71mg，4.28mmol，746.24μL，4当量)和2-[2-氨基乙基(甲基)氨基]乙酸苄酯(1g，2.38mmol，2.22当量，TFA)。将混合物在40℃下搅拌11h。将混合物用H2O(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：63％-93％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙酸苄酯(250mg，393.83μmol，36.8％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.61(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.70-7.62(m,3H),7.61-7.57(m,1H),7.37-7.25(m,7H),7.01(s,1H),5.03(s,2H),3.51-3.44(m,2H),3.38(s,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.47(s,3H)；ES-LCMSm/z 603.1[M+H]+。
步骤4：2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙酸
Figure BDA0003803656720002341
向2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙酸苄酯(100mg，157.53μmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10％纯度，50％湿度)，并且在20℃下在H2(15Psi)进行搅拌。将混合物在20℃下搅拌25min。过滤反应混合物并用MeOH洗涤。浓缩滤液以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-62％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的2-[2-[[[4-(3-氯苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基-甲基-氨基]乙酸(23.16mg，45.15μmol，28.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91-7.85(m,2H),7.85-7.76(m,2H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.27-7.23(m,1H),3.70-3.63(m,4H),3.34-3.32(m,2H),2.97(s,3H)；ES-LCMS m/z 513.1[M+H]+。
I-87
Figure BDA0003803656720002351
步骤1：5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003803656720002352
将5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-羧酰胺(500mg，1.37mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液在冰水浴中冷却至0℃，然后缓慢添加Et3N(277.73mg，2.74mmol，382.02μL，2当量)和TFAA(576.46mg，2.74mmol，381.76μL，2当量)。将反应混合物在110℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到呈白色固体状的5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-甲腈(140mg，400.20μmol，29.2％产率，99.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.29(d，J＝2.2Hz，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(t，J＝2.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.11(s，1H)；ES-LCMS m/z 347.1[M+H]+。
I-89
Figure BDA0003803656720002353
步骤1：2-异硫氰酸根合-6-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0003803656720002361
向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1g，6.17mmol，1当量)在DCM(15mL)H2O(15mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.04g，12.34mmol，2当量)和硫代羰基二氯(2.13g，18.51mmol，1.42mL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.51)指示起始材料耗尽，并且检测到一个具有较低极性的主要的新的斑点。将有机相浓缩以得到呈黄色油状的2-异硫氰酸根合-6-(三氟甲基)吡啶(1.72g，粗物质)。
步骤2：[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲
Figure BDA0003803656720002362
向2-异硫氰酸根合-6-(三氟甲基)吡啶(1.72g，5.05mmol，1当量)在MeCN(15mL)中的溶液中添加NH3.H2O(948.97mg，7.58mmol，1.04mL，1.5当量)，并且将混合物在20℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.24)指示起始材料耗尽，并且检测到一个具有较低极性的主要的新的斑点。去除溶剂并将残余物用水(30mL)处理，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈红色固体状的[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(1.36g，4.92mmol，97.3％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.90(s,1H)9.89(s,1H)9.12(s,1H)8.00(t,J＝7.95Hz,1H)7.54-7.40(m,2H)。
步骤3：4-(3-氯苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002371
向[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(200mg，723.32μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(176.52mg，723.32μmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。去除溶剂并将残余物用水(30mL)处理，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.48)纯化，以得到产物，将其溶解在MeCN(40mL)和H2O(40mL)中，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(3-硝基苯基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺(215mg，562.86μmol，77.8％产率，95.9％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.01(s，1H)8.76(s，1H)8.36(d，J＝7.83Hz，1H)8.21-8.13(m，1H)7.98(t，J＝7.83Hz，1H)7.87(s，1H)7.74(t，J＝8.02Hz，1H)7.43(d，J＝7.43Hz，1H)7.35(d，J＝8.61Hz，1H)；ES-LCMS m/z 367.0[M+H]+。
I-90
Figure BDA0003803656720002372
步骤1：3-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]噻唑-4-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720002381
向[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫脲(300mg，1.08mmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(243.09mg，1.08mmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EA＝2/1，Rf＝0.43)纯化，以得到产物，向其中添加H2O(20mL)和MeCN(20mL)，接着冻干，以得到呈粉红色固体状的3-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]噻唑-4-基]苯甲腈(360mg，1.02mmol，94.3％产率，98.4％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.93(s,1H)8.34(s,1H)8.24(d,J＝8.22Hz,1H)7.98(t,J＝8.02Hz,1H)7.84-7.75(m,2H)7.69-7.60(m,1H)7.43(d,J＝7.43Hz,1H)7.37(d,J＝8.22Hz,1H)；ES-LCMS m/z 347.0[M+H]+。
I-91
Figure BDA0003803656720002382
步骤1：4-(5-氯-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002383
向3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(700mg，2.92mmol，1当量)和4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(930mg，2.30mmol，7.89e-1当量)在1，4-二噁烷(12mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.86g，8.76mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(106.93mg，146.00μmol，0.05当量)。将反应混合物用N2鼓泡3min，然后在100℃下在微波下搅拌30min。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.20)指示起始材料完全耗尽，并且形成三个新的斑点。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至4/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.20)纯化，以得到呈白色固体状的4-(5-氯-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(17.68mg，49.70μmol，1.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.04(d，J＝1.7Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38-8.32(m，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z356.1[M+H]+。
I-92
Figure BDA0003803656720002391
步骤1：4-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002392
向4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，295.66μmol，1当量)在ACN(2mL)中的溶液中添加MeI(83.93mg，591.31μmol，36.81μL，2当量)。将混合物在30℃下搅拌12h。通过添加水(10mL)淬灭溶液，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(64.9mg，184.58μmol，62.4％产率，95.7％纯度)，其不经进一步纯化即输送。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(s，1H)，9.48-9.39(m，1H)，8.96-8.89(m，2H)，8.21(dd，J＝6.4，8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.61(t，J＝8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，4.42(s，3H)；ES-LCMS m/z336.2[M-I]+。
I-93
Figure BDA0003803656720002401
步骤1：N，2-二甲氧基-N-甲基-吡啶-4-羧酰胺
Figure BDA0003803656720002402
向2-甲氧基吡啶-4-羧酸(2g，13.06mmol，1当量)在DMF(40mL)中的溶液中添加HATU(7.45g，19.59mmol，1.5当量)、N-甲氧基甲基胺(3.18g，32.65mmol，2.5当量，HCl)和DIEA(5.06g，39.18mmol，6.82mL，3当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝I/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.45)纯化，以得到呈黄色油状的N，2-二甲氧基-N-甲基-吡啶-4-羧酰胺(2g，8.66mmol，66.3％产率，85.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.10-8.01(m,1H),6.89(dd,J＝1.3,5.3Hz,1H),6.73(d,J＝1.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.06(s,3H),2.34-2.29(m,3H)；ES-LCMS m/z 197.3[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮
Figure BDA0003803656720002411
向N,2-二甲氧基-N-甲基-吡啶-4-羧酰胺(2g，8.66mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，23.11mL，8当量)。将混合物在0℃下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(1g，5.62mmol，64.9％产率，85.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.16(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(dd,J＝1.2,5.1Hz,1H),7.06(s,1H),3.72(s,3H),2.41(s,3H)；ES-LCMS m/z 152.3[M+H]+。
步骤3：2-溴-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮
Figure BDA0003803656720002412
向1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(800.00mg，4.50mmol，1当量)在HBr(32mL)中的溶液中添加Br2(718.89mg，4.50mmol，231.90μL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。用15％Na2CO3溶液将反应混合物的pH调节至9-10。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体状的2-溴-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(1.22g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40-8.37(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.32(s,1H),4.98(s,2H),3.91(s,3H)；ES-LCMS m/z230.1[M+H]+。
步骤4：4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002421
向2-溴-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(1.22g，5.30mmol，1当量)在MeCN(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(1.43g，5.83mmol，1.1当量)。将混合物在15℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.75)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(790mg，2.14mmol，40.3％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),8.38(s,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(dd,J＝1.2,5.4Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),3.89(s,3H)；ES-LCMS m/z 352.2[M+H]+。
步骤5：4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0003803656720002422
向4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，270.39μmol，1当量)在AcOH(5mL)中的溶液中添加HBr(21.45g，87.47mmol，14.39mL，33％，323.50当量)。将混合物在70℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-62％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮(59.45mg，176.24μmol，65.2％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.48(s，1H)，10.75(s，1H)，8.32(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.67(d，J＝6.8Hz，1H)；ES-LCMS m/z 338.2[M+H]+。
I-96
Figure BDA0003803656720002431
步骤1：3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0003803656720002432
向5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1g，6.17mmol，1当量)在DCM(15mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.04g，12.34mmol，2当量)和硫代羰基二氯(1.06g，9.25mmol，709.27μL，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.69)指示起始材料耗尽，并且检测到一个具有较低极性的主要的新的斑点。浓缩有机相以得到呈黑棕色油状的3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)吡啶(1.83g，粗物质)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(s，1H)8.50(s，1H)8.42(s,1H)。
步骤2：[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫脲
Figure BDA0003803656720002441
向3-异硫氰酸根合-5-(三氟甲基)吡啶(1.83g，6.27mmol，1当量)在MeCN(15mL)中的溶液中添加NH3·H2O(1.18g，9.41mmol，1.29mL，28.0％，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.24)指示起始材料耗尽，并且检测到一个具有较低极性的主要的新的斑点。去除溶剂并将残余物用水(30mL)处理，并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黑棕色固体状的[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫脲(1.22g，粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.15(s,1H)8.82(d,J＝1.96Hz,1H)8.73-8.60(m,2H)8.58(s,1H)8.51(s,1H)。
步骤3：4-(3-硝基苯基)-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002442
向[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫脲(100mg，316.45μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(77.23mg，316.45μmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到残余物，向其中添加MeCN/H2O(1/5，50mL)并在20℃下搅拌0.5h。过滤浆料并用H2O(30mL×2)冲洗滤饼。将固体溶解在MeCN(20mL)和H2O(20mL)中，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(3-硝基苯基)-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-2-胺(63.75mg，172.12μmol，27.2％产率，98.9％纯度)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.87(d，J＝2.59Hz，1H)8.71(t，J＝1.91Hz，1H)8.66(s，1H)8.60(s，1H)8.25-8.18(m，2H)7.63(t，J＝8.01Hz，1H)7.36-7.29(m，1H)7.15(s，1H)；ES-LCMS m/z 367.0[M+H]+。
I-97
Figure BDA0003803656720002451
步骤1：3-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]噻唑-4-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720002452
向[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硫脲(300mg，949.36μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(212.71mg，949.36μmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的3-[2-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]噻唑-4-基]苯甲腈(110mg，317.62μmol，33.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.87(d，J＝2.45Hz，1H)8.55(d，J＝11.25Hz，2H)8.15-8.04(m，2H)7.63-7.57(m，1H)7.56-7.48(m，1H)7.04(s，1H)；ES-LCMS m/z 347.1[M+H]+。
I-98
Figure BDA0003803656720002461
步骤1：4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002462
向2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮(1g，4.50mmol，1当量)在ACN(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(1.10g，4.50mmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.50)显示起始材料耗尽并且检测到一个主要的新的斑点。过滤混合物并浓缩滤饼，以得到呈黄色固体状的4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1.2g，3.36mmol，74.7％产率，90.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.74(s,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.25(td,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝4.7,7.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤2：3-[3-(二甲氨基)丙基]-1-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002471
向4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1.1g，3.08mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加三光气(1.4g，4.72mmol，1.53当量)、DIEA(1.19g，9.24mmol，1.61mL，3当量)，并且在80℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，以得到(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向N',N'-二甲基丙烷-1,3-二胺(1.89g，18.49mmol，2.31mL，6当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.19g，9.24mmol，1.61mL，3当量)、含(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(10mL)。将混合物在40℃下搅拌5h。TLC(EtOAc/MeOH＝5/1，Rf＝0.50)显示起始材料耗尽，并且检测到一个主要的新的斑点。将混合物用H2O(80mL)稀释并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从纯EtOAc至EtOAc/MeOH＝9/1，TLC：EtOAc/MeOH＝5/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[3-(二甲氨基)丙基]-1-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(1.2g，2.40mmol，77.9％产率，90.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.46-8.40(m,1H),7.95-7.88(m,3H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.75(s,1H),7.39(t,J＝4.7Hz,1H),7.35(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),3.22(q,J＝6.1Hz,2H),2.23(t,J＝6.2Hz,2H),1.96-1.89(s,6H),1.56(q,J＝6.3Hz,2H)。
步骤3：1-[4-(1-BLAH-1-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[BLAH(三甲基)-氮烷基]丙基]脲
Figure BDA0003803656720002481
在15℃下在N2气氛下向3-[3-(二甲氨基)丙基]-1-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(300mg，600.68μmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中一次性添加MeI(852.59mg，6.01mmol，373.94μL，10当量)。将混合物在15℃下搅拌3h。向溶液中添加ACN(5mL)，用水(10mL)稀释并冻干，以得到呈黄色固体状的1-[4-(1-BLAH-1-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-[BLAH(三甲基)-氮烷基]丙基]脲(272.91mg，372.13μmol，61.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.19(s，1H)，8.83(d，J＝6.0Hz，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.99(s，1H)，7.95(d，J＝7.0Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，6.93(t，J＝5.7Hz，1H)，4.31(s，3H)，3.29-3.24(m，2H)，3.19(q，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，9H)，1.91-1.82(m，2H)；ES-LCMS m/z 239.6[(M-2I)/2]+。
I-100
Figure BDA0003803656720002482
步骤1：1-氧桥基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-1-鎓-3-甲腈
Figure BDA0003803656720002491
向5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-甲腈(90mg，257.27μmol，1当量)在ACN(3mL)中的搅拌溶液中添加过氧化氢脲(48.40mg，514.54μmol，2当量)和TFAA(108.07mg，514.54μmol，71.57μL，2当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：34％-64％，10min)纯化。将所需级分冻干以得到呈白色固体状的1-氧桥基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-1-鎓-3-甲腈(19.48mg，52.80μmol，20.5％产率，98.2％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(t，J＝1.5Hz，1H)，8.83(t，J＝1.3Hz，1H)，8.29(t，J＝1.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)；ES-LCMS m/z 363.1[M+H]+。
1-106
Figure BDA0003803656720002492
步骤1：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003803656720002493
向[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(70mg，317.87μmol，1当量)在MeCN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加3-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(81.72mg，317.87μmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。过滤反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸甲酯(23.45mg，59.37μmol，18.7％产率，95.8％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.54(t，J＝1.37Hz，1H)8.10-8.06(m，1H)8.01(t，J＝7.83，1.37Hz，1H)7.96(s，1H)7.59(d，J＝8.22Hz，1H)7.54-7.46(m，3H)7.32(d，J＝7.83Hz，1H)7.00(s，1H)3.97(s，3H)；ES-LCMS m/z379.0[M+H]+。
I-107
Figure BDA0003803656720002501
步骤1：4-(5-氯-1-氧桥基-吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002502
在0℃下向4-(5-氯-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(230mg，581.84μmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液中添加过氧化氢脲(218.94mg，2.33mmol，4当量)和TFAA(488.82mg，2.33mmol，323.72μL，4当量)。将混合物在10℃下搅拌12h。将反应混合物用Na2S2O3淬灭，用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-(5-氯-1-氧桥基-吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(24.29mg，65.34μmol，11.2％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(brs，1H)，8.70(s，1H)，8.48(s，1H)，8.31(s，1H)，7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.4Hz，1H)；ES-LCMS m/z372.1[M+H]+。
I-108
Figure BDA0003803656720002511
步骤1：3-硝基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003803656720002512
向(3-甲氧羰基-5-硝基-苯基)硼酸(100mg，444.52μmol，1当量)在1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NaHCO3(56.02mg，666.78μmol，1.5当量)、4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(161.57mg，444.52μmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(32.53mg，44.45μmol，0.1当量)。将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.50)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。浓缩混合物并添加水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：66％-81％，14min)纯化，以得到粗产物，其通过硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝5/1至2/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体状的3-硝基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯甲酸甲酯(42mg，99.21μmol，22.3％产率，100.0％纯度)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.16(s，1H)，4.03(s，3H)；ES-LCMS m/z 424.1[M+H]+。
I-109
Figure BDA0003803656720002521
步骤1：1-(3-氰基苯羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720002522
向3-氰基苯甲脒(200mg，1.10mmol，1当量，HCl)在DCM(10mL)中的溶液中添加1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(246.12mg，1.21mmol，183.67μL，1.1当量)和Et3N(334.29mg，3.30mmol，459.82μL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。浓缩反应混合物以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.6)纯化，以得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(221mg，596.36μmol，54.2％产率，94.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.51(s,1H),8.81-8.20(m,1H),8.11-7.98(m,2H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.58(m,1H),7.46(s,2H),7.02-5.72(m,1H),1.57(s,1H)；ES-LCMS m/z349.3[M+H]+。
步骤2：3-[5-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720002531
向1-(3-氰基苯羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(80mg，215.88μmol，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加I2(65.75mg，259.05μmol，52.18μL，1.2当量)和K2CO3(44.75mg，323.82μmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭并用水(20mL)处理，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.7)纯化。将所需级分冻干以得到呈白色固体状的3-[5-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]苯甲腈(65mg，183.37μmol，84.9％产率，97.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.54-8.49(m,2H),8.17(s,1H),7.85(dd,J＝7.8,18.4Hz,2H),7.71-7.65(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z 347.2[M+H]+。
I-112
Figure BDA0003803656720002532
步骤1：3-噁唑-5-基苯甲腈
Figure BDA0003803656720002541
向3-甲酰基苯甲腈(1g，7.63mmol，1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.27g，9.16mmol，1.2当量)和Tos-MIC(1.64g，8.39mmol，1.1当量)。将混合物在90℃下搅拌12h。将混合物浓缩，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过硅胶柱色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.30)纯化，以得到呈白色固体状的3-噁唑-5-基苯甲腈(970mg，5.59mmol，73.2％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.98(s,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(td,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.47(s,1H)；ES-LCMS m/z 171.0[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯噁唑-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003803656720002542
在N2气氛下在-70℃下向3-噁唑-5-基苯甲腈(600mg，3.49mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，4.54mL，1.3当量)。将混合物在-70℃下在N2气氛下搅拌0.5h。在N2气氛下在-70℃下逐滴添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(909.02mg，3.84mmol，1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在N2气氛下在-70℃下搅拌0.5h并在20℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)显示起始材料耗尽并且检测到一个主要的新的斑点。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝6/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)纯化，以得到呈白色固体状的3-(2-氯噁唑-5-基)苯甲腈(380mg，1.76mmol，50.54％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(td，J＝1.4，7.9Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.40(s，1H)；ES-LCMS m/z 205.0[M+H]+。
步骤3：3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720002551
在20℃下向3-(三氟甲基)苯胺(94.50mg，586.48μmol，73.25μL，0.8当量)在DMF(2mL)中的溶液中逐份添加NaH(29.32mg，733.09μmol，60％纯度，1当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。添加3-(2-氯噁唑-5-基)苯甲腈(150mg，733.09μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：56％-76％，9min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噁唑-5-基]苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 330.2[M+H]+。
I-117
Figure BDA0003803656720002552
步骤1：1-(吡啶-3-羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720002561
向吡啶-3-甲脒(400mg，2.54mmol，1当量，HCl)在ACN(12mL)中的溶液中添加1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(489.91mg，2.41mmol，365.60μL，0.95当量)和Et3N(770.47mg，7.61mmol，1.06mL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/2，Rf＝0.5)纯化，以得到呈黄色固体状的1-(吡啶-3-羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(558mg，1.38mmol，54.2％产率，80.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.33-10.08(m,2H),9.80-9.02(m,2H),8.74(s,1H),8.01(s,2H),7.71-7.41(m,4H)；ES-LCMS m/z325.2[M+H]+。
步骤2：3-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噻二唑-5-胺
Figure BDA0003803656720002562
向1-(吡啶-3-羧酰亚胺基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(200mg，493.33μmol，1当量)在MeCN(25mL)中的溶液中添加I2(150.25mg，592.00μmol，119.25μL，1.2当量)和K2CO3(102.27mg，740.00μmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭并用水(20mL)处理，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体状的3-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(150mg，418.85μmol，84.9％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.41(s,1H),9.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.71(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.46(td,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤3：3-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噻二唑-5-胺
Figure BDA0003803656720002571
向3-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(150mg，418.85μmol，1当量)在ACN(5mL)中的溶液中添加TFAA(439.86mg，2.09mmol，291.30μL，5当量)和过氧化氢脲(157.61mg，1.68mmol，4当量)。将混合物在75℃下搅拌16h。浓缩反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：38％-58％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的3-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(18.98mg，55.54μmol，13.2％产率，99.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.05(s,1H),8.45-8.33(m,2H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 339.1[M+H]+。
I-118
Figure BDA0003803656720002581
步骤1：3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002582
向4-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(500mg，1.48mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(874.00mg，2.95mmol，1.99当量)、DIEA(573.16mg，4.43mmol，772.45μL，3当量)，并且在80℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到3-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(粗物质)。向3-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(粗物质)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(191.05mg，1.48mmol，257.48μL，1当量)和N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(650.75mg，7.38mmol，806.38μL，4.99当量)。将混合物在40℃下搅拌1h。将混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(自EtOAc/MeOH＝100/1至5/1，Rf＝0.60)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(500mg，1.13mmol，76.1％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H),8.42(br s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.81(d,J＝4.3Hz,2H),7.77(s,1H),7.43(dd,J＝4.9,8.0Hz,1H),3.33-3.28(m,2H),2.41(t,J＝6.1Hz,2H),2.23(s,6H)；ES-LCMS m/z436.2[M+H]+。
步骤2：三甲基-[2-[[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]铵
Figure BDA0003803656720002591
向3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(250mg，562.62μmol，1当量)在ACN(4mL)中的溶液中添加MeI(81.67mg，575.36μmol，35.82μL，1.02当量)。将混合物在10℃下搅拌12h。将溶液通过添加水(10mL)淬灭，接着冻干，以得到呈黄色固体状的三甲基-[2-[[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]铵(250mg，554.94μmol，98.6％产率，100.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.0Hz,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.36(dd,J＝4.9,7.6Hz,1H),7.04(t,J＝5.7Hz,1H),3.55(d,J＝4.7Hz,2H),3.46-3.42(m,2H),3.08(s,9H)；ES-LCMS m/z 450.2[M-I]+。
步骤3：三甲基-[2-[[[4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]铵
Figure BDA0003803656720002592
向三甲基-[2-[[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]铵(200mg，443.95μmol，1当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加m-CPBA(575.00mg，2.67mmol，80％纯度，6当量)。将混合物在30℃下搅拌12h。向反应混合物中添加Na2S2O3，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：17％-37％，9min)纯化，接着冻干，以得到呈白色胶状的三甲基-[2-[[[4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]铵(34.23mg，73.38μmol，16.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(s，1H)，8.27(d，J＝6.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.89-7.80(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝6.6，7.9Hz，1H)，7.01(t，J＝5.4Hz，1H)，3.53(d，J＝5.3Hz，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.08(s，9H)；ES-LCMS m/z 466.2[M-Cl]+。
I-119
Figure BDA0003803656720002601
步骤1：3-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]噻唑-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0003803656720002602
将3-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]噻唑-4-基]苯甲腈(200mg，577.49μmol，1当量)在HBr/AcOH(5mL)中的溶液在20℃下搅拌16h。过滤反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的3-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]噻唑-4-基]苯甲酰胺(12.27mg，33.68μmol，5.8％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.89(s，1H)，8.44(s，1H)，8.05(d，J＝7.1Hz，2H)，7.97(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)；ES-LCMS m/z 365.2[M+H]+。
I-120
Figure BDA0003803656720002611
步骤1：4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002612
向2，4-二溴噻唑(1g，4.12mmol，1当量)、3-(三氟甲基)苯胺(795.94mg，4.94mmol，617.00μL，1.2当量)在甲苯(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.71g，12.35mmol，3当量)和Xantphos(142.92mg，246.99μmol，0.06当量)、Pd2(dba)3(113.09mg，123.50μmol，0.03当量)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.47)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(240mg，695.94μmol，16.9％产率，93.7％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.86(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.38-7.35(m,1H),6.59(s,1H)；ES-LCMS m/z 323.0,325.0[M+H]+。
步骤2：(5-硝基-3-吡啶基)硼酸
Figure BDA0003803656720002621
向3-溴-5-硝基-吡啶(1g，4.93mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(3.75g，14.78mmol，3当量)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加KOAc(966.95mg，9.85mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(360.46mg，492.63μmol，0.1当量)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌4h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黑棕色油状的(5-硝基-3-吡啶基)硼酸(800mg，4.05mmol，82.2％产率，85.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.46(s,1H),9.18(s,1H),8.82(s,1H),2.04(s,1H),1.92-1.77(m,1H)；ES-LCMS m/z 169.2[M+H]+。
步骤3：4-(5-硝基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002631
向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(662.91mg，2.02mmol，1当量)、(5-硝基-3-吡啶基)硼酸(600mg，3.04mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(165.36mg，202.48μmol，0.1当量)和Cs2CO3(1.98g，6.07mmol，3当量)。将混合物在110℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)纯化残余物，以得到产物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-80％，9min)进一步纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(5-硝基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(50mg，118.30μmol，5.8％产率，95.3％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.42(d,J＝13.3Hz,2H),8.93(s,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(s,1H)；ES-LCMS m/z 367.0[M+H]+。
步骤4：4-(5-硝基-1-氧桥基-吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002632
向4-(5-硝基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(50mg，130.08μmol，95.3％纯度，1当量，HCl)、过氧化氢脲(73.42mg，780.47μmol，6当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFAA(109.28mg，520.31μmol，72.37μL，4当量)。将混合物在20℃下搅拌12h。通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10μmMNH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化残余物，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-(5-硝基-1-氧桥基-吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(14.37mg，37.59μmol，28.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.10(s，1H)，8.92(t，J＝1.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.41(s，1H)，8.09(s，1H)，7.76(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 383.0[M+H]+。
I-121
Figure BDA0003803656720002641
步骤1：4-溴-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002642
在N2气氛下向NaH(616.00mg，15.40mmol，60％纯度，5当量)在THF(25mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg，3.08mmol，1当量)在THF(25mL)中的混合物。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌1h。添加4-溴-2-氯-噻唑(643.46mg，3.08mmol，1当量)在THF(25mL)中的混合物。将反应混合物在10℃下在N2气氛下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.6)显示形成新的点并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈白色固体状的4-溴-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺(600mg，1.57mmol，51.1％产率，85.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.01(s,1H),7.98(t,J＝6.4Hz,1H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(s,1H)ES-LCMSm/z 326.0[M+H]+。
步骤2：4-三丁基锡烷基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002651
在-78℃下在N2气氛下向4-溴-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺(300mg，925.58μmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，1.11mL，3.0当量)。将混合物在-78℃下在N2气氛下搅拌2h，并且逐滴添加三丁基(氯)锡烷(602.56mg，1.85mmol，497.99μL，2.0当量)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下在N2气氛下再搅拌1h，并且缓慢升温至室温(20℃)。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.75)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加饱和KF水溶液(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的4-三丁基锡烷基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺(600mg，898.43μmol，97.1％产率，80.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS m/z 534.7[M+H]+。
步骤3：4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002661
在N2气氛下向3-溴-1-氧桥基-吡啶-1-鎓(111.11mg，574.73μmol，90.0％纯度，1当量)和4-三丁基锡烷基-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺(383.82mg，574.73μmol，80.0％纯度，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(66.41mg，57.47μmol，0.1当量)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌10h。TLC(EtOAc/MeOH＝7/1，Rf＝0.5)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。将反应混合物通过添加H2O(20mL)淬灭，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从EtOAc/MeOH＝100/1至3/1，TLC：EtOAc/MeOH＝7/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈白色固体状的4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]噻唑-2-胺(55.8mg，161.64μmol，28.1％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.95(s，1H)，8.72(s，1H)，8.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)；ES-LCMS m/z 339.0[M+H]+。
I-125
Figure BDA0003803656720002662
步骤1：[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲醇
Figure BDA0003803656720002671
向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(157.89mg，464.21μmol，1当量)在H2O(0.6mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(302.49mg，928.41μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(33.97mg，46.42μmol，0.1当量)和[3-(羟甲基)苯基]硼酸(70.54mg，464.21μmol，1当量)。将混合物脱气并用N2吹扫三次，并且在90℃下在N2气氛下搅拌6h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：44％-74％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]甲醇(48.57mg，138.63μmol，29.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89(s,2H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.30(m,3H),6.93(s,1H),4.77(s,2H),1.75(s,1H)；ES-LCMS m/z 351.1[M+H]+。
I-127
Figure BDA0003803656720002672
步骤1：5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003803656720002681
向(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(400mg，2.70mmol，1当量)和4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(699.01mg，2.16mmol，100％纯度，0.8当量)在1,4-二噁烷(12mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.64g，8.11mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(98.93mg，135.20μmol，0.05当量)。将反应混合物用N2鼓泡3min并在100℃下在微波下搅拌30min。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至4/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)纯化，以得到呈淡黄色固体状的5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-甲腈(560mg，1.54mmol，56.8％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.81(s,1H),9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(t,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 347.1[M+H]+。
步骤2：1-氧桥基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-1-鎓-3-甲腈
Figure BDA0003803656720002682
向5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-3-甲腈(500mg，1.37mmol，95％纯度，1当量)在ACN(11mL)中的溶液中添加TFAA(1.15g，5.49mmol，763.08μL，4当量)和过氧化氢脲(516.08mg，5.49mmol，4当量)。将混合物在40℃下搅拌12h。将反应混合物用Na2S2O3淬灭，用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/3，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.10)纯化，以得到呈黄色固体状的1-氧桥基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-1-鎓-3-甲腈(70mg，183.54μmol，13.4％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.85(s,1H),8.93-8.88(m,1H),8.86-8.81(m,1H),8.32-8.28(m,1H),8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 363.1[M+H]+。
步骤3：1-氧桥基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-1-鎓-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003803656720002691
将1-氧桥基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-1-鎓-3-甲腈(70mg，183.54μmol，95％纯度，1当量)在HCl/MeOH(7mL)中的溶液在80℃下搅拌6h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化直至pH＝8，并且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex SynergiC18 150*21.2mm*4um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：37％-67％，11min)纯化。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化直至pH＝8，并且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，接着冻干，以得到呈白色固体状的1-氧桥基-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]吡啶-1-鎓-3-羧酸甲酯(12.27mg，31.04μmol，16.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(br s,1H),9.01-8.98(m,1H)，8.49(s，1H)，8.47-8.46(m，1H)，8.31-8.28(m，1H)，7.95(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，3.93(s，3H)；ES-LCMS m/z 396.1[M+H]+。
I-128
Figure BDA0003803656720002701
步骤1：2-甲氧基吡啶-4-甲脒
Figure BDA0003803656720002702
在0℃下向2-甲氧基吡啶-4-甲腈(480mg，3.58mmol，1当量)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(1.34g，25.05mmol，7当量)，然后添加Al(CH3)3(2M，12.52mL，7当量)。将反应物在80℃下加热3h。TLC(DCM/MeOH＝5/1，Rf＝0.30)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从DCM/MeOH＝1/0至3/1，TLC：DCM/MeOH＝5/1，Rf＝0.30)纯化，以得到呈白色固体状的2-甲氧基吡啶-4-甲脒(300mg，1.89mmol，52.7％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.66(s，3H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.4，5.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，3.90(s，3H)；ES-LCMS m/z 152.2[M+H]+。
步骤2：3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure BDA0003803656720002711
向2-甲氧基吡啶-4-甲脒(200mg，1.26mmol，95％纯度，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中添加1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(306.46mg，1.51mmol，228.70μL，1.2当量)和TEA(381.55mg，3.77mmol，524.83μL，3当量)。将混合物在10℃下搅拌2h。向混合物中添加I2(186.95mg，736.56μmol，1.2当量)和K2CO3(127.25mg，920.70μmol，1.5当量)。将混合物在10℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.70)指示起始材料完全耗尽且形成一个新的斑点。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.70)纯化，以得到呈白色固体状的3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噻二唑-5-胺(200mg，551.75μmol，89.9％产率，97.2％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),3.92(s,3H)；ES-LCMS m/z 353.6[M+H]+。
步骤3：4-[5-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0003803656720002712
向3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-胺(50mg，137.94μmol，97.2％纯度，1当量)中的溶液中添加HBr(33.82mg，137.94μmol，22.70μL，33％纯度，1当量)。将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：29％-59％，10min)纯化并冻干，以得到呈白色固体状的4-[5-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1，2，4-噻二唑-3-基]-1H-吡啶-2-酮(24.45mg，69.24μmol，50.2％产率，95.8％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.65(brs，1H)，8.21(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝6.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝6.4Hz，1H)；ES-LCMS m/z 339.0[M+H]+。
I-129
Figure BDA0003803656720002721
步骤1：4-(3-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002722
向2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮(1g，3.03mmol，85％纯度，1.2当量，HBr)在ACN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]硫脲(1.11g，2.52mmol，50％纯度，1当量)。将混合物在30℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)指示起始材料完全耗尽，并且形成两个新的斑点。将反应混合物用水(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化直至pH＝8，并且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/3，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(3-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(500mg，1.40mmol，55.6％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.79(br s,1H),9.18(br s,1H),8.57-8.48(m,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.49-7.45(m,1H)；ES-LCMS m/z 322.3[M+H]+。
步骤2：4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002731
向4-(3-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(500mg，1.40mmol，90％纯度，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(1.66g，7.70mmol，80％纯度，5.5当量)。将混合物在30℃下搅拌12h。将混合物用水(40mL)稀释，用Na2S2O3(1.5g)淬灭并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(56.8mg，163.29μmol，11.7％产率，97.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.83(s,1H),8.80-8.73(m,1H),8.19(d,J＝6.3Hz,1H),7.92-7.87(m,3H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(dd,J＝6.5,8.0Hz,1H)；ES-LCMS m/z 338.1[M+H]+。
I-130
Figure BDA0003803656720002741
步骤1：4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002742
在N2气氛下向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，618.94μmol，100％纯度，1当量)和三丁基-(6-甲氧基-2-吡啶基)锡烷(295.73mg，742.73μmol，1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(35.76mg，30.95μmol，0.05当量)。将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)纯化，以得到呈黄色油状的4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，426.93μmol，68.9％产率，75.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.66(s，1H)，8.33(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(t，J＝6.4Hz，2H)，7.30-7.24(m，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)；ES-LCMS m/z 326.0[M+H]+。
步骤2：6-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0003803656720002751
向4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(133.33mg，284.62μmol，75％纯度，1当量)在AcOH(2mL)中的溶液中添加HBr(2mL，33％纯度)。将混合物在80℃下搅拌2h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-62％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的6-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮(21.74mg，60.95μmol，21.4％产率，94.6％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.49(s,1H),10.74(s,1H),8.21(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.35(d,J＝9.2Hz,1H)；ES-LCMS m/z338.0[M+H]+。
I-133
Figure BDA0003803656720002752
步骤1：2-甲氧基吡啶-4-羰基氯
Figure BDA0003803656720002761
在10℃下向2-甲氧基吡啶-4-羧酸(2g，13.06mmol，1当量)在甲苯(15mL)中的溶液中添加乙二酰二氯(4.97g，39.18mmol，3.43mL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌10h。将混合物浓缩以得到呈白色固体状的2-甲氧基吡啶-4-羰基氯(2.7g，12.98mmol，99.4％产率，100.0％纯度，HCl盐)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：2-甲氧基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲硫酰基]吡啶-4-羧酰胺
Figure BDA0003803656720002762
向NH4SCN(1.44g，18.88mmol，1.2当量)在THF(20mL)中的溶液中添加2-甲氧基吡啶-4-羰基氯(2.7g，15.74mmol，100％纯度，1当量)，并且在0℃下在N2气氛下搅拌1h。在0℃下将3-(三氟甲基)苯胺(3.04g，18.88mmol，2.36mL，1.2当量)添加至混合物中。将混合物在10℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.55)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.55)纯化，以得到呈白色固体状的2-甲氧基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲硫酰基]吡啶-4-羧酰胺(1.66g，4.44mmol，28.2％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.40(s,1H),11.91(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.72-7.60(m,2H),7.42(dd,J＝1.2,5.6Hz,1H),7.31(s,1H),3.92(s,3H)；ES-LCMS m/z 356.0[M+H]+。
步骤3：2-甲氧基-N-[(Z)-C-甲基磺酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]碳酰亚胺基]吡啶-4-羧酰胺
Figure BDA0003803656720002771
在0℃下在N2气氛下向2-甲氧基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲硫酰基]吡啶-4-羧酰胺(1.05g，2.81mmol，95.0％纯度，1当量)和K2CO3(777.92mg，5.63mmol，2当量)在THF(8mL)中的溶液中添加MeI(798.91mg，5.63mmol，350.40μL，2当量)。将混合物在0℃下搅拌1.5h。反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的2-甲氧基-N-[(Z)-C-甲基磺酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]碳酰亚胺基]吡啶-4-羧酰胺(1g，2.57mmol，91.4％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.62(s,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.06-7.50(m,4H),7.44-7.30(m,1H),7.24-7.11(m,1H),3.87(s,3H),3.34(s,3H)；ES-LCMS m/z 369.9[M+H]+。
步骤4：5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-胺
Figure BDA0003803656720002781
在0℃下在N2气氛下向羟胺(268.27mg，8.12mmol，10当量)和NaOAc(666.26mg，8.12mmol，10当量)在MeOH(8mL)中的溶液中添加2-甲氧基-N-[(Z)-C-甲基磺酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]碳酰亚胺基]吡啶-4-羧酰胺(315.79mg，812.21μmol，95.0％纯度，1当量)。将混合物在10℃下在N2气氛下搅拌2h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-胺(300mg，802.93μmol，98.9％产率，90.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS m/z 370.5[M+H]+。
步骤5：4-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0003803656720002782
向5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-胺(50mg，133.82μmol，90.0％纯度，1当量)在THF(2mL)中的溶液中添加HBr(2.98g，2mL，33％纯度)。将混合物在50℃下搅拌10h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：45％-68％，11min)纯化，以得到呈白色固体状的4-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡啶-2-酮(14.94mg，44.10μmol，32.9％产率，95.1％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 7.87(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，2H)，6.97(d，J＝6.5Hz，1H)；ES-LCMS m/z323.0[M+H]+。
I-136
Figure BDA0003803656720002791
步骤1：N-(3-甲基磺酰基苯基)-4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002792
将4-溴-N-(3-甲基磺酰基苯基)噻唑-2-胺(220mg，657.31μmol，90％，1当量)、(3-硝基苯基)硼酸(164.59mg，985.97μmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(4.81mg，6.57μmol，0.01当量)、Cs2CO3(428.33mg，1.31mmol，2当量)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化并冻干，以得到呈黄色固体状的N-(3-甲基磺酰基苯基)-4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺(45.27mg，126.81μmol，19.3％产率，96.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72(t，J＝1.8Hz，1H)，8.21-8.15(m，2H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(t，J＝1.8Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.21(s，1H)，7.12(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，2.57(s，3H)；ES-LCMS m/z 344.1[M+H]+。
I-139
Figure BDA0003803656720002801
步骤1：N，2-二甲氧基-N-甲基-吡啶-4-羧酰胺
Figure BDA0003803656720002802
向2-甲氧基吡啶-4-羧酸(5g，32.65mmol，1当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加N-甲氧基甲基胺(7.96g，81.63mmol，2.5当量，HCl)、HATU(18.62g，48.98mmol，1.5当量)和DIEA(14.77g，114.28mmol，19.90mL，3.5当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)纯化，以得到呈无色油状的N，2-二甲氧基-N-甲基-吡啶-4-羧酰胺(6.8g，31.19mmol，95.5％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.27-8.22(m，1H)，7.08(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.55(s，3H)，3.25(s，3H)；ES-LCMS m/z 197.3[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮
Figure BDA0003803656720002811
在0℃下在N2气氛下向N,2-二甲氧基-N-甲基-吡啶-4-羧酰胺(5.0g，22.94mmol，90％纯度，1当量)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(26.76mL，3.5当量，3M在THF中)。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.76)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。将混合物倒入饱和Na2CO3水溶液(100mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色油状的1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(3.5g，20.84mmol，90.9％产率，90.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33-8.27(m,1H),7.30(dd,J＝1.5,5.4Hz,1H),7.17(s,1H),3.97(s,3H),2.58(s,3H)。
步骤3：(Z)-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基磺酰基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0003803656720002812
向1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(455mg，2.71mmol，90％纯度，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(129.92mg，3.25mmol，60％纯度，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌5min。添加1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(550mg，2.71mmol，410.45μL，1当量)，并且将混合物在15℃下搅拌30min。添加MeI(385.00mg，2.71mmol，168.86μL，1当量)，并且将所得混合物在15℃下搅拌30min。将混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体状的(Z)-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基磺酰基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]丙-2-烯-1-酮(550mg，1.34mmol，49.6％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.54(s,1H),8.30(d,J＝4.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.71-7.65(m,3H),7.46(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.29(s,1H),6.08(s,1H),3.90(s,3H),2.59(s,3H)；ES-LCMS m/z 369.6[M+H]+。
步骤4：5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-胺
Figure BDA0003803656720002821
向(Z)-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基磺酰基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]丙-2-烯-1-酮(500mg，1.22mmol，90％纯度，1当量)在EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(339.55mg，4.89mmol，4当量)和KOH(205.63mg，3.66mmol，3当量)。将混合物在100℃下搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-胺(60mg，170.01μmol，13.9％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(d,J＝5.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.20(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.41(s,1H),6.38(s,1H),3.99(s,3H)。
步骤5：4-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]异噁唑-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0003803656720002831
将5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-胺(50mg，134.22μmol，90％纯度，1当量)在THF(1.5mL)和HBr/AcOH(1.5mL)中的溶液在70℃下搅拌12h。将混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-55％，9min)纯化。将所需级分用饱和NaHCO3水溶液碱化直至pH＝8，并且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]异噁唑-5-基]-1H-吡啶-2-酮(29.53mg，91.92μmol，68.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.85(br s,1H),9.84(s,1H),7.92(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.88-6.81(m,2H),6.62(d,J＝6.7Hz,1H)；ES-LCMS m/z 322.1[M+H]+。
I-143和I-144
Figure BDA0003803656720002832
步骤1：2-甲氧基-4-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
Figure BDA0003803656720002841
在O2(15Psi)下向(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(4g，26.15mmol，1.2当量)和3-硝基-1H-1,2,4-三唑(2.49g，21.79mmol，1当量)在DCM(50mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(5.94g，32.69mmol，1.5当量)和吡啶(3.45g，43.59mmol，3.52mL，2.0当量)。将混合物在10℃下在O2(15Psi)下搅拌10h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.55)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(200mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.55)纯化，以得到呈白色固体状的2-甲氧基-4-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(1.2g，5.43mmol，24.9％产率，100.0％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.77(s,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),3.95(s,3H)。
步骤2：1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺
Figure BDA0003803656720002842
在H2(15Psi)下向2-甲氧基-4-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(1g，4.52mmol，100％纯度，1当量)在MeOH(25mL)中的溶液中添加Pd/C(10％纯度)。将混合物在10℃下在H2(15Psi)下搅拌2h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.35)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。混合物经过滤并浓缩，以得到呈白色固体状的1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺(850mg，4.22mmol，93.4％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.35(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.93(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤3：1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺
Figure BDA0003803656720002851
在N2气氛下向1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺(500mg，2.48mmol，95％纯度，1当量)和1-碘-3-(三氟甲基)苯(675.78mg，2.48mmol，357.56μL，1当量)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.21g，3.73mmol，1.5当量)、XPhos(59.22mg，124.22μmol，0.05当量)和Pd2(dba)3(113.75mg，124.22μmol，0.05当量)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.4)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.4)纯化，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：53％-73％，9min)纯化，以得到呈白色固体状的1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(520mg，1.51mmol，60.9％产率，97.6％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.07(s,1H),9.36(s,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H)；ES-LCMS m/z 335.9[M+H]+。
步骤4：4-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-三唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0003803656720002861
向1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(200mg，581.90μmol，97.55％纯度，1当量)在THF(8mL)中的溶液中添加HBr(10.57g，43.11mmol，7.09mL，33％纯度，74.09当量)。将混合物在60℃下搅拌5h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-60％，9min)纯化，以得到呈白色固体状的4-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-三唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮(126.01mg，388.86μmol，66.8％产率，99.1％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H),10.07(s,1H),9.27(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 322.0[M+H]+。
I-145
Figure BDA0003803656720002862
步骤1：3-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈
Figure BDA0003803656720002871
向(3-氰基苯基)硼酸(4g，27.22mmol，1.2当量)和3-硝基-1H-1,2,4-三唑(2.59g，22.69mmol，1当量)在DCM(25mL)中的溶液中添加吡啶(3.59g，45.37mmol，3.66mL，2.0当量)和Cu(OAc)2(6.18g，34.03mmol，1.5当量)，并且在O2(15Psi)下搅拌。将混合物在15℃下在O2(15Psi)气氛下搅拌12h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.5)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(200mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.5)纯化，以得到呈白色固体状的3-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈(700mg，3.25mmol，14.3％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.66(s,1H),8.55-8.45(m,1H),8.31-8.21(m,1H),8.09-8.00(m,1H),7.92-7.81(m,1H)。
步骤2：3-(3-氨基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈
Figure BDA0003803656720002872
将3-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈(300mg，1.39mmol，100％纯度，1当量)和Pd/C(1.48g，1.39mmol，10％纯度，1.0当量)在MeOH(25mL)中的混合物脱气并用H2(15Psi)吹扫3次。将混合物在10℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌2h。TLC(PDCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.4)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。过滤混合物并浓缩滤液，以得到呈白色固体状的3-(3-氨基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈(250mg，1.28mmol，91.9％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(s,1H),8.20(s,1H),8.09-7.99(m,1H),7.76-7.64(m,2H),5.84(s,2H)。
步骤3：3-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-三唑-1-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720002881
在N2气氛下向3-(3-氨基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲腈(200mg，864.00μmol，80％纯度，1当量)和1-碘-3-(三氟甲基)苯(235.01mg，864.00μmol，124.35μL，1当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(422.26mg，1.30mmol，1.5当量)、XPhos(20.59mg，43.20μmol，0.05当量)和Pd2(dba)3(39.56mg，43.20μmol，0.05当量)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-75％，9min)纯化，以得到呈白色固体状的3-[3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-三唑-1-基]苯甲腈(33.56mg，99.85μmol，11.6％产率，97.9％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.02(s,1H),9.26(s,1H),8.36(s,1H),8.21-8.15(m,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.75(m,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z329.9[M+H]+。
I-146
Figure BDA0003803656720002891
步骤1：4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002892
向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(600mg，1.67mmol，90％纯度，0.84当量)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(350mg，2.29mmol，1.15当量)和Cs2CO3(1.30g，3.98mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(72.80mg，99.50μmol，0.05当量)。将混合物在110℃下在N2气氛下搅拌16h。浓缩混合物并添加水(80mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，Rf＝0.15)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(390mg，1.01mmol，50.7％产率，90.9％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.76(s,1H),8.39(s,1H),8.22(d,J＝4.7Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(s,1H),3.90(s,3H)；ES-LCMS m/z 352.6[M+H]+。
步骤2：3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(2-甲氧基-4-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002901
向4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(390mg，1.01mmol，90.9％纯度，1当量)在THF(10mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(449.13mg，1.51mmol，1.5当量)、DIEA(391.21mg，3.03mmol，527.24μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。向N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(71.16mg，807.20μmol，88.17μL，0.8当量)、DIEA(391.21mg，3.03mmol，527.24μL，3当量)和DMAP(12.33mg，100.90μmol，0.1当量)在DCM(15mL)中的溶液中添加含(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(15mL)，并且在25℃下搅拌1h。向混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从EtOAc/MeOH＝1/0至1/1，Rf＝0.38)纯化，以得到呈红色固体状的3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(2-甲氧基-4-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(120mg，246.45μmol，24.4％产率，95.6％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.14(s,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.19(s,1H),3.98(s,3H),3.58-3.48(m,2H),2.54(t,J＝5.9Hz,2H),2.34(s,6H)；ES-LCMS m/z 466.1[M+H]+。
步骤3：3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002911
向3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(2-甲氧基-4-吡啶基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(120mg，246.45μmol，95.6％纯度，1当量)的溶液中添加HBr3(5mL，33％纯度)。将混合物在70℃下在N2下搅拌12h。将混合物用2N NaOH中和至pH＝8。将残余物分配于EtOAc(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：28％-58％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(42mg，91.91μmol，37.3％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.97(s,1H),8.40(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.73-7.67(m,2H),7.63(s,1H),7.33(d,J＝6.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(s,1H),6.70(s,1H),3.49(s,2H),2.51(s,2H),2.30(s,6H)；ES-LCMS m/z 452.2[M+H]+。
步骤4：3-(2-BLAH乙基)-1-[4-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002912
向3-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(42mg，91.91μmol，98.8％纯度，1当量)在MeCN(4mL)中的溶液中添加MeI(65.23mg，459.57μmol，28.61μL，5当量)。将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2h。将溶液用水(10mL)稀释并冻干，以得到呈棕色固体状的3-(2-BLAH乙基)-1-[4-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(25.59mg，43.12μmol，46.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.41(s，1H)，7.97-7.77(m，5H)，7.31(d，J＝6.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.48-6.37(m，2H)，3.52(s，2H)，3.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.08(s，9H)；ES-LCMS m/z 466.2[M-I]+。
I-147
Figure BDA0003803656720002921
步骤1：3-[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酸
Figure BDA0003803656720002922
向3-[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(800mg，2.31mmol，90％纯度，1当量)在THF(10mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1M，11.56mL，5当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。浓缩反应混合物以得到残余物。向残余物中添加H2O(30mL)和1N HCl(20mL，将pH调节至6)。过滤混合物并在减压下干燥固体，以得到呈黄色固体状的3-[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酸(800mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 13.55-12.33(m，1H)，10.68(s，1H)，9.17(s，1H)，8.52(d，J＝4.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.49-7.42(m,2H)；ES-LCMS m/z298.0[M+H]+。
步骤2：3-[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酰胺
Figure BDA0003803656720002931
向3-[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酸(400mg，1.35mmol，N/A纯度，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(287.84mg，5.38mmol，4当量)、DIEA(173.87mg，1.35mmol，234.32μL，1当量)和HATU(613.83mg，1.61mmol，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物，向其中添加H2O(20mL)并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从纯EtOAc至EtOAc/MeOH＝7/1，TLC：EtOAc/MeOH＝5/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酰胺(200mg，539.91μmol，40.1％产率，80.0％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.52(s,1H),9.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.30-8.26(m,1H),8.19(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.56(s,1H),7.48-7.41(m,3H),7.34(br s,1H)；ES-LCMS m/z 297.0[M+H]+。
步骤3：3-[[4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酰胺
Figure BDA0003803656720002941
向3-[[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酰胺(100mg，269.95μmol，80％纯度，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加m-CPBA(174.69mg，809.86μmol，80％纯度，3当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：15％-35％，9min)纯化并冻干，以得到残余物，向其中添加饱和NaHCO3水溶液(10mL，将pH调节至9)并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其溶解在MeCN(10mL)和H2O(20mL)中并冻干，以得到呈白色固体状的3-[[4-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)噻唑-2-基]氨基]苯甲酰胺(21.77mg，69.70μmol，25.8％产率，100.0％纯度)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.54(s,1H),8.74(s,1H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.35(br s,1H)；ES-LCMS m/z 313.0[M+H]+。
I-148
Figure BDA0003803656720002942
步骤1：3-[2-[甲基-[2-[[[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基]乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002951
向4-(3-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，383.22μmol，70％，1当量)在THF(5mL)中的溶液中添加双(三氯甲基)碳酸酯(159.21mg，536.50μmol，1.4当量)、DIEA(148.58mg，1.15mmol，200.24μL，3当量)，并且在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)。然后向N'-(2-氨基乙基)-N'-甲基-乙烷-1,2-二胺(17.96mg，153.29μmol，0.4当量)、DIEA(148.58mg，1.15mmol，200.24μL，3当量)和DMAP(4.68mg，38.32μmol，0.1当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加含(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰氯(粗物质)的DCM(2mL)，并且在25℃下搅拌1h。向混合物中添加水(30mL)并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在25℃下真空浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：48％-68％，9min)纯化，接着冻干，以得到产物。向产物中添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在25℃下在真空中浓缩，以得到呈黄色固体状的3-[2-[甲基-[2-[[[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基]乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(30mg，33.34μmol，8.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.51-8.51(m,1H),8.50(s,2H),8.23(s,1H),8.11(dd,J＝1.4,8.1Hz,2H),8.06(d,J＝7.9Hz,2H),7.78(d,J＝7.9Hz，2H)，7.72-7.65(m，4H)，7.61-7.52(m，4H)，7.15(s，2H)，3.46(q，J＝6.1Hz，4H)，2.72(t，J＝6.4Hz，4H)，2.38(s，3H)；ES-LCMS m/z900.0[M+H]+。
步骤2：3-(2-BLAH乙基)-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BDA0003803656720002961
向3-[2-[甲基-[2-[[[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基]乙基]-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(30mg，33.34μmol，100％，1当量)在MeCN(3mL)中的溶液中添加MeI(47.32mg，333.39μmol，20.75μL，10当量)。将混合物在25℃下搅拌4h。将溶液用水(10mL)稀释，然后冻干，以得到呈黄色固体状的3-(2-BLAH乙基)-1-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]脲(22.42mg，21.52μmol，64.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32(s，2H)，8.08(dd，J＝1.4，8.0Hz，2H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(s，4H)，7.89-7.87(m，3H)，7.86-7.80(m，3H)，7.62(t，J＝8.2Hz，2H)，7.00-6.95(m，2H)，3.55(d，J＝5.1Hz，4H)，3.46(d，J＝5.9Hz，4H)，3.10(s，6H)；ES-LCMS m/z 914.1[M-I]+。
1-149
Figure BDA0003803656720002962
步骤1：4-[2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002971
向4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(50mg，132.62μmol，90％纯度，1当量)在2-(二甲氨基)乙醇(11.82mg，132.62μmol，13.31μL，1当量)中的混合物中添加Cs2CO3(43.21mg，132.62μmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌5h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150*25mm*5um；流动相：水(10mM NH4HCO3)-ACN；B％:46％-76％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的4-[2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(15mg，34.89μmol，26.3％产率，95.0％纯度)。ES-LCMS m/z 409.1[M+H]+。
步骤2：N-[3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-[2-[BLAH(三甲基)-λ5-氮烷基]乙氧基]-4-吡啶基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002972
向4-[2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(15mg，34.89μmol，95％纯度，1当量)在MeCN(5mL)中的溶液中添加MeI(24.76mg，174.44μmol，10.86μL，5当量)。将混合物在15℃下搅拌5h。通过添加H2O(0.5mL)淬灭溶液并冻干，以得到呈白色固体状的N-[3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-[2-[BLAH(三甲基)-λ5-氮烷基]乙氧基]-4-吡啶基]噻唑-2-胺(17.44mg，29.56μmol，84.7％产率，93.3％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，4.77(s，2H)，3.81(s，2H)，3.21(s，9H)；ES-LCMS m/z 423.2[M-I]+。
I-153
Figure BDA0003803656720002981
步骤1：4-(2-(二甲氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720002982
将4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(80mg，212.20μmol，90.0％纯度，1当量)和N-甲基甲胺(95.67mg，2.12mmol，107.49μL，10当量)在H2O(1mL)中的混合物用N2吹扫。将混合物在微波照射(1巴)下在90℃下搅拌3h。通过添加H2O(10mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-55％，11min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-[2-(二甲氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(25.18mg，67.88μmol，32.0％产率，98.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.26-8.16(m，2H)，7.47(d，J＝5.2Hz，2H)，7.32(br s，2H)，7.15(s，1H)，7.07(s，1H)，6.91(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，3.18(s，6H)；ES-LCMS m/z 365.2[M+H]+。
I-154
Figure BDA0003803656720002991
步骤1：2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶
Figure BDA0003803656720002992
在N2下向4-溴-2-氟-吡啶(2.8g，15.91mmol，1当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(4.85g，19.09mmol，1.2当量)和KOAc(3.12g，31.82mmol，2当量)在DMSO(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(582.08mg，795.52μmol，0.05当量)。将混合物在100℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.66)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。将混合物用H2O(150mL)淬灭并用EtOAc(80mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.66)纯化，以得到呈黄色固体状的2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(3.7g，15.76mmol，99.1％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),1.36(s,12H)。
步骤2：4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003001
在N2气氛下向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(784.74mg，3.34mmol，95％纯度，1.2当量)、4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1g，2.79mmol，90％纯度，1当量)和K2CO3(577.42mg，4.18mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(101.90mg，139.26μmol，0.05当量)。将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.32)显示形成新的点，并且起始材料耗尽。将混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.32)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(310mg，822.26μmol，29.5％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.18(s,1H)。
步骤3：4-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003011
将4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(50mg，132.62μmol，90.0％纯度，1当量)和MeNH2(12.48mg，132.62μmol，2mL，33％纯度，1当量)在EtOH(1mL)中的混合物用N2吹扫。将混合物在微波照射(1巴)下在90℃下搅拌5h。浓缩混合物并添加MeOH(1mL)。过滤混合物并通过制备型HPLC(柱：Abela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化滤液，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-[2-(甲氨基)-4-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(17.49mg，49.92μmol，37.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.03(s,1H),6.98(m,1H),5.13(s,1H),3.01(d,J＝5.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 351.2[M+H]+。
I-155
Figure BDA0003803656720003012
步骤1：4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003013
在N2气氛下向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(526.32mg，1.55mmol，95.0％纯度，1当量)和2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(435.97mg，1.86mmol，95.0％纯度，1.2当量)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加K2CO3(320.79mg，2.32mmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(56.61mg，77.37μmol，0.05当量)。将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)纯化，以得到呈白色固体状的4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，235.77μmol，15.2％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.69(s,2H),7.60(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H)；ES-LCMS m/z 340.1[M+H]+。
步骤2：4-(2-丙氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003021
将4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(80mg，212.20μmol，90％纯度，1当量)和Cs2CO3(103.71mg，318.29μmol，1.5当量)在丙-1-醇(12.75mg，212.20μmol，15.94μL，1当量)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌5h。浓缩混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：65％-95％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的4-(2-丙氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(25.33mg，66.62μmol，31.4％产率，99.8％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.75(s，1H)，8.38(s，1H)，8.19(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，1.75(q，J＝6.8Hz，2H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)；ES-LCMS m/z 380.0[M+H]+。
I-156
Figure BDA0003803656720003031
步骤1：4-(2-氨基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003032
在N2气氛下向4-溴吡啶-2-胺(60mg，346.80μmol，1当量)和4-三丁基锡烷基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(369.88mg，416.16μmol，60％纯度，1.2当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(40.07mg，34.68μmol，0.1当量)。将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌12h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(40mL×3)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-(2-氨基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(14.48mg，42.97μmol，12.4％产率，99.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.51(s,1H),6.47(d,J＝8.3Hz,1H),6.35(d,J＝5.6Hz,1H),5.95(t,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,1H),5.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.59-5.53(m,2H)；ES-LCMS m/z 337.2[M+H]+。
I-157
Figure BDA0003803656720003041
步骤1：(Z)-3-氰基-N'-羟基苯甲脒
Figure BDA0003803656720003042
向苯-1,3-二甲腈(4g，31.22mmol，1当量)和NH2OH.HCl(2.60g，37.46mmol，1.2当量)在EtOH(60mL)中的溶液中添加NaOH(1.50g，37.46mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.54)显示形成一个新的点，并且起始材料完全耗尽。浓缩混合物以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从DCM/MeOH＝100/1至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.54)纯化，以得到呈黄色固体状的3-氰基-N'-羟基-苯甲脒(3.45g，19.27mmol，61.7％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.90(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),6.00(s,2H)。
步骤2：3-(5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈
Figure BDA0003803656720003051
在N2气氛下向3-氰基-N'-羟基-苯甲脒(1g，5.58mmol，90.0％纯度，1当量)、HOBt(754.59mg，5.58mmol，1当量)和K2CO3(1.16g，8.38mmol，1.5当量)在甲苯(40mL)中的溶液中添加2,2,2-三氯乙酸(2,2,2-三氯乙酰)酯(2.07g，6.70mmol，1.22mL，1.2当量)。将混合物在120℃下搅拌5h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.73)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(30mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.73)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲腈(570mg，1.88mmol，33.6％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(t,J＝1.2Hz,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(t,J＝8.4Hz,1H)。
步骤3：3-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈
Figure BDA0003803656720003052
向3-[5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲腈(570mg，1.88mmol，95.0％纯度，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加NH3.H2O(299.34μmol，4mL，28％纯度)。将混合物在15℃下搅拌10min。TLC(PE/EtOAc＝4/1，Rf＝0.2)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。将混合物过滤并用H2O和PE洗涤。在减压下干燥滤饼，以得到呈白色固体状的3-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈(250mg，1.28mmol，67.9％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22-8.14(m,2H),8.09(s,2H),8.01(td,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H)。
步骤4：3-[5-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲腈
Figure BDA0003803656720003061
在O2(15Psi)气氛下向3-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈(250mg，1.28mmol，95.0％纯度，1当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(363.44mg，1.91mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加吡啶(201.82mg，2.55mmol，205.94μL，2当量)和Cu(OAc)2(347.56mg，1.91mmol，1.5当量)。将混合物在15℃下搅拌24h。通过添加H2O(80mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，9min)纯化，以得到呈白色固体状的3-[5-[3-(三氟甲基)苯胺基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲腈(49.67mg，150.39μmol，11.8％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.60(br s,1H),8.35(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 330.9[M+H]+。
I-158
Figure BDA0003803656720003062
步骤1：3-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
Figure BDA0003803656720003071
在O2(15Psi)气氛下向3-硝基-1H-1,2,4-三唑(2.5g，21.92mmol，1当量)和3-吡啶基硼酸(3.23g，26.30mmol，1.2当量)在DCM(150mL)中的溶液中添加吡啶(5.20g，65.75mmol，5.31mL，3当量)和Cu(OAc)2(5.97g，32.88mmol，1.5当量)。将混合物在35℃下在O2(15Psi)气氛下搅拌24h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.5)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。过滤混合物并用MeOH(50mL)洗涤固体。将滤液用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至0/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.5)纯化，以得到呈白色固体状的3-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(1g，5.23mmol，23.9％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(dd,J＝1.0,4.5Hz,1H),8.75-8.70(m,1H),8.17-8.11(m,1H),7.59(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H)。
步骤2：1-(3-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺
Figure BDA0003803656720003072
向3-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(1g，5.23mmol，100％纯度，1当量)在MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(5.55g，5.23mmol，10％纯度，1当量)，并且在H2(15Psi)气氛下搅拌。将混合物在10℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌2h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.2)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，以得到呈黄色油状的1-(3-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺(800mg，4.72mmol，90.1％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.61-8.54(m,1H),8.27(s,1H),7.93(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.50-7.37(m,1H),4.58-4.28(m,2H)。
步骤3：1-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺
Figure BDA0003803656720003081
在O2(15Psi)气氛下向1-(3-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺(800mg，4.72mmol，95％纯度，1当量)和[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(1.34g，7.07mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加吡啶(1.12g，14.15mmol，1.14mL，3当量)和Cu(OAc)2(1.28g，7.07mmol，1.5当量)。将混合物在35℃下搅拌10h。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.55)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(30mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至1/100，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.55)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，11min)纯化，以得到呈白色固体状的1-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(90mg，294.83μmol，6.3％产率，100.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.03(s,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(s,1H)；ES-LCMS m/z 305.9[M+H]+。
步骤4：1-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺
Figure BDA0003803656720003091
向1-(3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三唑-3-胺(50mg，163.80μmol，100％纯度，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加m-CPBA(133.02mg，655.18μmol，85％纯度，4当量)。将混合物在35℃下搅拌10h。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的1-(1-氧桥基吡啶-1-鎓-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三唑-3-胺(14.87mg，43.17μmol，26.4％产率，93.3％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.07(s，1H)，9.24(s，1H)，8.84(s，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81(d，J＝10.0Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)；ES-LCMS m/z 322.1[M+H]+。
I-160
Figure BDA0003803656720003092
步骤1：2-[[4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-2-吡啶基]氧基]乙酸甲酯
Figure BDA0003803656720003101
向4-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，265.24μmol，90％，1当量)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(106.09mg，2.65mmol，60％，10当量)和2-羟基乙酸甲酯(526.50mg，5.84mmol，450.00μL，22.04当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：57％-72％，14min)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的2-[[4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-2-吡啶基]氧基]乙酸甲酯(30mg，72.37μmol，27.3％产率，98.8％纯度)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.33(m,2H),7.31(s,1H),7.08(s,1H),4.97(s,2H),3.81(s,3H)；ES-LCMS m/z 410.1[M+H]+。
I-161
Figure BDA0003803656720003102
步骤1：3-亚硝基苯甲酸
Figure BDA0003803656720003111
在N2气氛下向3-氨基苯甲酸(1g，7.29mmol，1当量)在DCM(18mL)和H2O(80mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(8.97g，14.58mmol，2.0当量)。将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌4h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。过滤反应混合物并在减压下干燥滤饼，以得到呈白色固体状的3-亚硝基苯甲酸(800mg，4.50mmol，61.7％产率，85.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：3-[(Z)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸
Figure BDA0003803656720003112
向N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，327.24mmol，95.0％纯度，1当量)在AcOH(3mL)中的溶液中添加3-亚硝基苯甲酸(116.36mg，654.48mmol，85％纯度，2当量)。将混合物在80℃下搅拌4h。浓缩反应混合物，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.40)和制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-54％，10min)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[(Z)-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸(20.91mg，41.63mmol，12.7％产率，93.3％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.76(s,1H),8.50(d,J＝11.0Hz,2H),8.44(s,1H),8.25(s,1H),8.17-8.05(m,3H),7.91(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)；ES-LCMS m/z 469.1[M+H]+。
I-163
Figure BDA0003803656720003121
步骤1：4-(3-氨基-4-氟-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003122
将4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(150mg，417.79μmol，90％纯度，1当量)、(3-氨基-4-氟-苯基)硼酸(80mg，516.35μmol，1.24当量)、Cs2CO3(400mg，1.23mmol，2.94当量)和Pd(dppf)Cl2(30mg，41.00μmol，9.81e-2当量)在1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：46％-76％，10min)纯化并冻干，以得到呈棕色固体状的4-(3-氨基-4-氟-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(20.54mg，56.97μmol，13.6％产率，98.0％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.16(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)；ES-LCMS m/z 354.6[M+H]+。
I-164
Figure BDA0003803656720003131
步骤1：4-(5-氨基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003132
将4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(150mg，441.00μmol，95％纯度，1当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(110mg，499.83μmol，1.13当量)、Cs2CO3(400mg，1.23mmol，2.78当量)和Pd(dppf)Cl2(28.50mg，38.95μmol，8.83e-2当量)在1，4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：33％-63％，10min)纯化并冻干，以得到呈棕色固体状的4-(5-氨基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(17.67mg，51.70μmol，11.7％产率，98.4％纯度)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.60(t，J＝2.1Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)；ES-LCMS m/z 337.2[M+H]+。
I-165
Figure BDA0003803656720003141
步骤1：4-(5-氨基-2，4-二氟-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003142
将5-溴-2，4-二氟-苯胺(50mg，240.38μmol，1当量)、4-三丁基锡烷基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(366.26mg，480.76μmol，70％纯度，2当量)和Pd(dppf)Cl2(17.59mg，24.04μmol，0.1当量)在DMF(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在140℃下在N2气氛下搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOA c(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈灰色固体状的4-(5-氨基-2，4-二氟-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(21.22mg，54.73μmol，22.8％产率，95.8％纯度)。1H NMR(500MHz，DMSO-δ6)δppm 10.62(s，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.1，10.2Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，5.10(s，2H)；ES-LC MS m/z 372.1[M+H]+。
I-166
Figure BDA0003803656720003151
步骤1：4-(5-氨基-2-氟-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003152
将3-溴-4-氟-苯胺(150mg，789.42μmol，1当量)、4-三丁基锡烷基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(467.76mg，789.42μmol，90％纯度，1当量)和Pd(dppf)Cl2(57.76mg，78.94μmol，0.1当量)在DMF(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且将混合物在140℃下在N2气氛下搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈棕色固体状的4-(5-氨基-2-氟-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(46.28mg，130.98μmol，16.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.98(s，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(br s，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.6，11.3Hz，1H)，6.60(td，J＝3.5，8.6Hz，1H)，3.63(br s，2H)；ES-LCMS m/z354.1[M+H]+。
I-167
Figure BDA0003803656720003161
步骤1：4-三丁基锡烷基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003162
在-78℃下在N2气氛下向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(10g，29.40mmol，95％纯度，1当量)在THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，29.40mL，2.5当量)。将混合物在-78℃下在N2气氛下搅拌2h并逐滴添加三丁基(氯)锡烷(19.14g，58.80mmol，15.82mL，2当量)。将反应混合物在N2气氛下再搅拌1h，并且缓慢升温至室温(20℃)。将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝4/1，Rf＝0.7)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加饱和KF水溶液(200mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝4/1，Rf＝0.7)纯化，以得到呈无色油状的4-三丁基锡烷基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(14.5g，24.47mmol，83.2％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88(s，1H)，7.55(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，6.73-6.69(m，1H)，1.62-1.57(m，6H)，1.37(s，6H)，1.13-1.09(m，6H)，0.95-0.91(m，9H)；ES-LCMS m/z 535.2[M+H]+。
步骤2：(2E)-2-[(3-溴苯基)亚肼基]丙酸甲酯
Figure BDA0003803656720003171
向(3-溴苯基)肼(1g，4.47mmol，1当量，HCl)在MeOH(20mL)中的溶液中添加2-氧代丙酸甲酯(456.78mg，4.47mmol，404.23μL，1当量)。将混合物在90℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)显示形成新的点，并且起始材料完全耗尽。通过添加H2O(80mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)纯化残余物，以得到(2E)-2-[(3-溴苯基)亚肼基]丙酸甲酯(750mg，2.49mmol，55.7％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.97(s,1H),7.49-7.38(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.10-7.01(m,1H),3.74(s,3H),2.06(s,3H)；ES-LCMSm/z 273.1[M+H]+。
步骤3：(2E)-2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]亚肼基]丙酸甲酯
Figure BDA0003803656720003172
在N2气氛下向(2E)-2-[(3-溴苯基)亚肼基]丙酸甲酯(222.22mg，737.71μmol，90.0％纯度，1当量)和4-三丁基锡烷基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(524.54mg，885.25μmol，90％纯度，1.2当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(539.79mg，737.71μmol，1当量)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌2h。通过添加饱和KF(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化，以得到呈白色固体状的(2E)-2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]亚肼基]丙酸甲酯(88.73mg，204.24μmol，27.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(s,1H),9.93(s,1H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.10(s,3H)；ES-LCMS m/z 435.2[M+H]+。
I-169
Figure BDA0003803656720003181
步骤1：4-(2-氟-5-硝基苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003191
向4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(2.35g，6.62mmol，91.0％纯度，1当量)在1,4-二噁烷(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加2-(2-氟-5-硝基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.74g，6.51mmol，1当量)、Cs2CO3(5.39g，16.55mmol，2.5当量)和Pd(dppf)Cl2(242.12mg，330.90μmol，0.05当量)。将混合物在100℃下搅拌12h。通过添加水(60mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.43)纯化，以得到呈白色固体状的4-(2-氟-5-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(2.3g，5.22mmol，78.8％产率，87.0％纯度)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δppm 9.10(dd,J＝2.9,6.6Hz,1H),8.19(d,J＝3.7,8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.1Hz,2H),7.33-7.28(m,2H)；ES-LCMS m/z 384.0[M+H]+。
步骤2：N-[4-(2-氟-5-硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720003192
向4-(2-氟-5-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(2.2g，4.99mmol，87.0％纯度，1当量)在THF(40mL)中的溶液中添加(Boc)2O(3.27g，14.98mmol，3.44mL，3当量)和DMAP(610.01mg，4.99mmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.58)纯化，以得到呈黄色固体状的N-[4-(2-氟-5-硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.15g，3.56mmol，71.2％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(dd,J＝2.9,6.5Hz,1H),8.16(d,J＝3.6,8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.88-7.74(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.88-7.71(m,1H),7.60-7.51(m,1H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 428.0[M-t-Bu+H]+。
步骤3：(4-(5-氨基-2-氟苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720003201
向N-[4-(2-氟-5-硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.65mmol，80.0％纯度，1当量)在THF(10mL)、EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Fe(462.07mg，8.27mmol，5当量)和NH4Cl(885.19mg，16.55mmol，10当量)。将混合物在25℃下搅拌5h。通过添加水(300mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.49)纯化，以得到呈黄色油状的N-[4-(5-氨基-2-氟-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(697mg，1.46mmol，88.2％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68-7.49(m,4H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝2.9,6.5Hz,1H),6.86(dd,J＝8.6,11.0Hz,1H),6.51-6.43(m,1H),3.45(s,2H),1.47(s,9H)ES-LCMS m/z454.1[M+H]+。
步骤4：(E)-(4,4'-(二氮烯-1,2-二基双(2-氟-5,1-亚苯基))双(噻唑-4,2-二基))双((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸二-叔丁酯)
Figure BDA0003803656720003211
向N-[4-(5-氨基-2-氟-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，419.01μmol，95.0％纯度，1当量)在甲苯(4mL)中的溶液中添加CuBr(601.07μg，4.19μmol，0.01当量)和吡啶(331.43μg，4.19μmol，21.12μmL，0.01当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到呈黑色固体状的N-[4-[5-[(E)-[3-[2-[N-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-4-氟-苯基]偶氮基]-2-氟-苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(285mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ES-LCMS m/z 903.1[M+H]+。
步骤5：(E)-4,4'-(二氮烯-1,2-二基双(2-氟-5,1-亚苯基))双(N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺)
Figure BDA0003803656720003221
向N-[4-[5-[(E)-[3-[2-[N-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-4-氟-苯基]偶氮基]-2-氟-苯基]噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，287.97μmol，N/A纯度，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，20mL，277.81当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：90％-100％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的4-[2-氟-5-[(E)-[4-氟-3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(11.79mg，16.78μmol，5.8％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.76-10.63(m,2H),8.64(dd,J＝2.3,7.2Hz,2H),8.49(s,2H),7.94(dd,J＝3.9,7.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.61-7.52(m,2H),7.53-7.42(m,4H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 703.0[M+H]+。
Figure BDA0003803656720003222
步骤1：4-(5-硝基吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺和4-(5-氨基吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003231
向3-溴-5-硝基-吡啶(3g，14.78mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.08g，1.48mmol，0.1当量)、4-三丁基锡烷基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(8.76g，14.78mmol，90％纯度，1.0当量)。将混合物在140℃下在N2气氛下搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.2)显示反应完成。向混合物中添加水(20mL)并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝5/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.5&0.2)纯化，以得到两种级分。将级分(Rf＝0.5)浓缩以得到呈红色固体状的4-(5-硝基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1.5g，3.69mmol，24.9％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.39(dd,J＝2.2,10.4Hz,2H),8.91(t,J＝2.2Hz,1H),8.08-8.00(m,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝10.2Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z367.1[M+H]+。将级分(Rf＝0.2)浓缩以得到呈红色固体状的4-(5-氨基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(0.5g，1.34mmol，9.1％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.57(s,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H)；ES-LCMS m/z 337.1[M+H]+。
步骤2：1,3-双(5-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-4-基)吡啶-3-基)脲
Figure BDA0003803656720003241
向4-(5-氨基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(300mg，802.77μmol，90.0％纯度，1当量)在THF(3mL)中的溶液中添加CDI(260.34mg，1.61mmol，2当量)、DMAP(49.04mg，401.39μmol，0.5当量)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16h。将混合物浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％)纯化，以得到呈黄色固体状的1，3-双[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-3-吡啶基]脲(17mg，22.25μmol，2.8％产率，96.2％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(s，2H)，9.81(s，2H)，8.88(s，2H)，8.76(s，2H)，8.64(s，2H)，8.19(s，2H)，7.99(s，2H)，7.71-7.64(m，2H)，7.58(t，J＝8.1Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)；ES-LCMS m/z 669.3[M+H]+。
I-172
Figure BDA0003803656720003242
步骤1：[2-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720003243
向1-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯(1g，4.92mmol，746.27μL，1当量)在ACN(25mL)中的溶液中添加NH3·H2O(1.23g，9.84mmol，1.35mL，28％，2当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。通过添加H2O(80mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体状的[2-(三氟甲基)苯基]硫脲(1.1g，4.75mmol，96.4％产率，95.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(s,1H),7.74-7.62(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z 221.2[M+H]+。
步骤2：4-(2-硝基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003251
向[2-(三氟甲基)苯基]硫脲(1.1g，4.75mmol，95％，1当量)在ACN(15mL)中的溶液中添加2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮(1.16g，4.75mmol，1当量)和H2O(15mL)。将混合物在25℃下搅拌8h。TLC指示反应完成，并且仅检测到一个具有较大极性的新的斑点。浓缩混合物，然后添加水(60mL)。用EtOAc(70mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体状的4-(2-硝基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1.7g，4.14mmol，87.2％产率，89.0％纯度)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤3：4-(2-氨基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003252
向4-(2-硝基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，487.23μmol，89％，1当量)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Zn(318mg，4.86mmol，9.98当量)和NH4Cl(260mg，4.86mmol，9.98当量)。将混合物在25℃下搅拌15min。浓缩混合物，然后添加水(40mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗4-(2-氨基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：47％-77％，10min)纯化并冻干，以得到4-(2-氨基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(118mg，334.28μmol，68.6％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.81(s，1H)，6.77-6.72(m，2H)，ES-LCMS m/z 336.0[M+H]+。
1-173
Figure BDA0003803656720003261
步骤1：3-[(E)-[2-氟-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003803656720003262
将N-[4-(3-氨基-4-氟-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，419.01μmol，95％纯度，1当量)和3-亚硝基苯甲酸甲酯(83.04mg，502.81μmol，100％纯度，1.2当量)在AcOH(3mL)中的溶液在100℃下搅拌12h。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[(E)-[2-氟-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸甲酯(60mg，119.89μmol，28.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),8.64(s,1H),8.51(s,1H),8.35(dd,J＝2.2,7.3Hz,1H),8.20(dd,J＝1.7,7.8Hz,3H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.55(m,4H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H)；ES-LCMS m/z 501.1[M+H]+。
步骤2：3-[(E)-[2-氟-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸
Figure BDA0003803656720003271
向3-[(E)-[2-氟-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸甲酯(60mg，119.89μmol，100％纯度，1当量)在THF(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(41.9mg，998.48μmol，8.33当量)在H2O(1mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.05)指示起始材料完全耗尽，并且形成一个新的斑点。向混合物中添加1M HCl直至pH＝6，并且用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物在25℃下用MeOH研磨12h。过滤混合物。将粗产物在25℃下用水研磨12h。将混合物冻干以得到呈黄色固体状的3-[(E)-[2-氟-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸(17.14mg，35.24μmol，29.4％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.76(s,1H),8.59(s，1H)，8.52-8.44(m，1H)，8.33(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.22-8.14(m，3H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.55(m，4H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)；ES-LCMS m/z 487.1[M+H]+。
I-174
Figure BDA0003803656720003281
步骤1：2-(2，4-二氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环
Figure BDA0003803656720003282
在N2气氛下向1-溴-2，4-二氟-5-硝基-苯(5g，21.01mmol，1当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(7.47g，29.41mmol，1.4当量)、KOAc(6.19g，63.03mmol，3当量)在1，4-二噁烷(70mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)C12(768.65mg，1.05mmol，0.05当量)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物分配于水(200mL)与EtOAc(400mL×3)之间。有机相经分离，用饱和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过硅胶柱色谱(使用纯PE，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.22)纯化，以得到呈黄色固体状的2-(2，4-二氟-5-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(2.5g，7.89mmol，37.6％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.57(d，J＝6.1Hz，1H)，6.79(d，J＝9.5Hz，1H)，1.36(d，J＝1.5Hz，12H)；ES-LCMS未展示所需m/z。
步骤2：4-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003291
在N2气氛下向2-(2,4-二氟-5-硝基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2.05g，6.47mmol，90.0％，1.1当量)和4-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(2g，5.88mmol，95.0％，1当量)在1,4-二噁烷(50mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(5.75g，17.64mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(215.12mg，294.00μmol，0.05当量)。将反应混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12h。将反应混合物分配于水(50mL)与EtOAc(100×3mL)之间。将有机相分离，用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：65％-85％，10min)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(2,4-二氟-5-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(0.4g，996.73μmol，16.9％产率，100.0％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.98(t,J＝8.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(t,J＝10.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z 402.1[M+H]+。
步骤3：(4-(2,4-二氟-5-硝基苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720003292
向4-(2,4-二氟-5-硝基-苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(270mg，672.80μmol，100.0％纯度，1当量)和DMAP(65.76mg，538.24μmol，0.8当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(220.26mg，1.01mmol，231.85μL，1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物分配于水(50mL)与EtOAc(100mL×3)之间。有机相经分离，用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过硅胶柱色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.57)纯化，以得到呈黄色固体状的N-[4-(2,4-二氟-5-硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，435.76μmol，64.8％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.49-8.43(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.69-7.59(m,3H),7.55-7.50(m,2H),1.49(s,9H)；ES-LCMS m/z 446.0[M-t-Bu+H]+。
步骤4：(4-(5-氨基-2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720003301
向N-[4-(2,4-二氟-5-硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，435.76μmol，95.0％，1当量)和NH4Cl(233.09mg，4.36mmol，10当量)在EtOH(1mL)、THF(1mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中添加Fe(24.34mg，435.76μmol，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌5h。使用硅酸盐过滤反应混合物以去除铁。将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，其通过硅胶柱色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.46)纯化，以得到呈黄色固体状的N-[4-(5-氨基-2,4-二氟-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，139.57μmol，32.0％产率，94.0％纯度)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.71-7.64(m,2H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,10.1Hz,1H),6.79(t,J＝10.8Hz,1H),3.49(s,2H),1.48(s,9H)；ES-LCMS m/z 472.6[M+H]+。
步骤5：(E)-3-((2,4-二氟-5-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-4-基)苯基)二氮烯基)苯甲酸
Figure BDA0003803656720003311
向N-[4-(5-氨基-2,4-二氟-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，139.57μmol，94.0％，1当量)在AcOH(5mL)中的搅拌溶液中添加3-亚硝基苯甲酸(70.31mg，418.71μmol，90.0％，3当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物分配于水(30mL)与EtOAc(50mL×3)之间。将有机相分离，用饱和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex LunaC18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：63％-93％，10min)纯化，以得到呈黄色固体状的3-[(E)-[2,4-二氟-5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]苯甲酸(6.87mg，11.42μmol，8.2％产率，96.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.79(s,1H),8.62(s,1H),8.55(t,J＝8.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.16(t,J＝7.5Hz,2H),7.86-7.73(m,3H),7.62-7.56(m,2H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z505.1[M+H]+。
I-175
Figure BDA0003803656720003321
步骤1：4，4′-(5，5′-(肼-1，2-二基)双(吡啶-5，3-二基))双(N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺)
Figure BDA0003803656720003322
向4-(5-硝基-3-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(100mg，245.69μmol，90％纯度，1当量)在DMF(0.95mL)和H2O(0.05mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(26.28mg，491.38μmol，2.0当量)、锌(64.26mg，982.76μmol，4.0当量)。将混合物在微波(1巴)下在130℃下搅拌3h。将混合物过滤，用DMF(1mL×2)洗涤，其通过制备型HPLC([水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：47％-77％)纯化，接着冻干，以得到呈白色固体状的4-[5-[2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]-3-吡啶基]肼基]-3-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(10mg，14.64μmol，6.0％产率，98.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.52(d，J＝1.5Hz，2H)，8.11(d，J＝2.7Hz，4H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.83(s，2H)，7.44(t，J＝8.1Hz，2H)，7.25(s，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，2H)，4.61(s，2H)；ES-LCMS m/z 671.1[M+H]+。
I-177
Figure BDA0003803656720003331
步骤1：[3-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure BDA0003803656720003332
向1-异硫氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(2.5g，11.69mmol，1.87mL，95％，1当量)在ACN(25mL)中的溶液中添加NH3·H2O(7.32g，58.44mmol，8.04mL，28％，5当量)。将混合物在25℃下搅拌8h。浓缩混合物，然后添加水(120mL)。用EtOAc(120mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体状的粗[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(2.8g，11.44mmol，97.9％产率，90.0％纯度)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.95(s，1H)，8.00(s，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)。LCMS m/z 221.2[M+H]+。
步骤2：4-(2-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003333
将[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(2.8g，11.44mmol，90％，1当量)和2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮(2.79g，11.44mmol，1当量)在ACN(25mL)和H2O(25mL)中的混合物在25℃下搅拌8h。浓缩混合物，然后添加水(150mL)。用EtOAc(150mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体状的粗4-(2-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(4.8g，11.04mmol，96.4％产率，84.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.76-8.28(m,1H),8.19(dd,J＝0.9,7.9Hz,1H),8.13(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),8.07-7.99(m,3H),7.96-7.89(m,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.74-7.68(m,1H)；LCMS m/z 366.6[M+H]+。
步骤3：4-(2-氨基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003341
向4-(2-硝基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(200mg，459.86μmol，84％，1当量)在H2O(2mL)中的溶液中添加EtOH(6mL)、NH4Cl(122.99mg，2.30mmol，5当量)和Fe(256.83mg，4.60mmol，10当量)。将混合物在100℃下搅拌1h。浓缩混合物，然后添加水(50mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：52％-82％，10min)纯化粗物质并将其冻干，以得到呈黄色固体状的4-(2-氨基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(65mg，193.83μmol，42.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.85-6.70(m,3H),LCMS m/z336.2[M+H]+。
I-179
Figure BDA0003803656720003351
步骤1：N-[4-(2-氟-5-亚硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003803656720003352
在0℃下经20min向N-[4-(5-氨基-2-氟-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，811.55μmol，92.0％纯度，1当量)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢逐滴添加m-CPBA(350.12mg，1.62μmol，80％纯度，2当量)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2h。通过添加水(30mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.49)纯化，以得到呈绿色固体状的N-[4-(2-氟-5-亚硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，256.72μmol，31.6％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(dd，J＝2.4，7.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(d，J＝4.9Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.63(dd，J＝8.8，10.8Hz，1H)，1.40(s，9H)；ES-LCMS m/z 468.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-((4-氟-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-4-基)苯基)二氮烯基)-2-羟基苯甲酸
Figure BDA0003803656720003361
向N-[4-(2-氟-5-亚硝基-苯基)噻唑-2-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，235.33μmol，100.0％纯度，1当量)在AcOH(10mL)中的溶液中添加5-氨基-2-羟基-苯甲酸(36.04mg，235.33μmol，1当量)。将混合物在100℃下搅拌8h。浓缩反应混合物以得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-95％，10min)纯化，接着冻干，以得到呈黄色固体状的5-[(E)-[4-氟-3-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]噻唑-4-基]苯基]偶氮基]-2-羟基-苯甲酸(22.25mg，42.33μmol，17.9％产率，95.6％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(s，1H)，8.51(dd，J＝2.3，7.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.84-7.75(m，3H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)；ES-LCMS m/z 503.1[M+H]+。
1-181
Figure BDA0003803656720003362
步骤1：4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
Figure BDA0003803656720003371
向2-溴-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(1.22g，5.30mmol，1当量)在MeCN(6mL)和水(6mL)中的溶液中添加[3-(三氟甲基)苯基]硫脲(1.43g，5.83mmol，90％，1.1当量)。将混合物在15℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.75)纯化，以得到呈黄色固体状的4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(790mg，1.87mmol，35.2％产率，95％纯度)。将100mg的4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(790mg，1.87mmol，35.2％产率，95.0％纯度)通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：52％-82％，10min)再纯化。将所需级分冻干以得到呈白色固体状的4-(2-甲氧基-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(49.9mg，142.03μmol，2.7％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),8.38(s,1H),8.21(d,J＝5.4Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(dd,J＝1.2,5.4Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),3.89(s,3H)；ES-LCMSm/z 352.2[M+H]+。
实施例2.体外测定
DRE-荧光素酶报告基因测定
AHR结合至处于其活化的基因的上游的二氧杂环己二烯反应元件(DRE)。AHR活性的一个量度是处于一个或多个DRE元件下游的诸如荧光素酶的报告基因的活化。荧光素酶活性反映了表达这种报告基因的细胞中AHR的活化和抑制。
将稳定或瞬时转染的鼠类Hepa1-6或Hepa-1c1c7或具有DRE-荧光素酶报告基因的其他鼠类细胞系铺板在板(96孔、384孔或其他板)中的培养基中并在CO2培养箱中在37C下孵育过夜。同样，将稳定或瞬时转染的人HepG2或具有DRE-荧光素酶报告基因的其他人细胞系铺板在板(96孔、384孔或其他板)中的培养基中并在CO2培养箱中在37C下孵育过夜。
第二天，添加AHR激动剂化合物。将细胞孵育6、16或24小时或另一时间点，然后裂解以测定荧光素酶活性，作为AHR活化的读出。荧光素酶可用诸如Promega荧光素酶试剂盒的商业试剂盒或提供用于测量荧光素酶活性的荧光素底物的任何试剂盒或试剂来测量。仅添加活化配体(例如像TCDD、犬尿氨酸、ITE(2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑羧酸甲酯)、VAF347、BNF(β-萘黄酮)、ICZ(6-甲酰基吲哚并(3,2-b)咔唑或其他AHR配体)的荧光素酶的水平是最大信号，而无配体的荧光素酶是最小信号。可将EC50确定为活化一半的最大荧光素酶活性的浓度。
在一些实施方案中，化合物的EC50>1μM。在一些实施方案中，化合物的EC50<1μM。在一些实施方案中，化合物的EC50<0.1μM。在一些实施方案中，化合物的EC50<0.01μM.
P450 CYP1A1荧光素酶测定
AHR结合至处于其活化的基因的上游的二氧杂环己二烯反应元件(DRE)。AHR活性的一个量度是通过使用基于发光CYP1A1荧光素的底物测量CYP1A1酶活性来确定P450CYP1A1蛋白质水平。荧光素酶活性将反映由细胞中AHR的活化产生的CYP1A1活性。
将鼠类Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其他鼠类细胞系、人HepG2或其他人细胞系铺板在培养基(96孔、384孔或其他板)中，并且在CO2培养箱中在37C下孵育过夜。
第二天，添加AHR激动剂化合物。将细胞孵育6、16或24小时或另一时间点，然后裂解并与基于CYP1A1荧光素酶的底物(例如荧光素-CEE)一起孵育3、6或12小时或另一时间点。可用商业试剂盒，诸如Promega P450 Glo CYP1A1检测试剂或任何提供用于测量荧光素酶活性的试剂盒或试剂来测量作为CYP1A1酶活性的读出的荧光素酶活性的测定。仅添加活化配体(例如像TCDD、犬尿氨酸、ITE(2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑羧酸甲酯)、VAF347、BNF(β-萘黄酮)、ICZ(6-甲酰基吲哚并(3,2-b)咔唑或其他AHR配体)的荧光素酶的水平是最大信号，而无配体的荧光素酶是最小信号。可将EC50确定为活化一半的最大荧光素酶活性的浓度。
在测定中测试某些化合物。数据列于下表2中。A：EC50≤0.010μM；B：0.010μM＜EC50≤0.1μM；C：0.1μM＜EC50≤1.0μM；和D：EC50>1.0μM。
表2.某些示例性化合物的体外数据。
Figure BDA0003803656720003391
Figure BDA0003803656720003401
Figure BDA0003803656720003411
在测定中测试某些化合物。数据列于下表3中。A：EC50≤0.010μM；B：0.010μM＜EC50≤0.1μM；C：0.1μM＜EC50≤1.0μM；和D：EC50>1.0μM。
表3.某些示例性化合物的体外数据。
Figure BDA0003803656720003412
Figure BDA0003803656720003421
实施例3.肝脏和结肠药效动力学(PD)测定和方法
将C57BL/6N小鼠称重并随机分为每组大小为3-5只小鼠的治疗组。在研究的第1天，开始治疗，并且接着在第1天在给药后4和12小时以及第2天在给药后24小时进行尸体剖检。
在第1天，经口给药小鼠一个剂量的AHR激动剂化合物，所述化合物在混悬液中并在给药前充分混合。在指定的时间，对动物实施安乐死，并且获取血浆和组织以用于化合物水平(PK)和化合物对基因表达的作用(PD)。将肝脏样品和近端结肠称重，然后冷冻以用于后续RNA提取和RT-PCR分析。通过测量相对于管家基因，诸如GAPDH或HPRT的Cyp1a1基因表达来确定AHR活化。将肝脏中的Cyp1a1表达水平与结肠中的Cyp1a1水平进行比较以确定结肠:肝脏比，以确定GI优选AHR活化的水平。
如本文所示，图1描绘了在4小时、12小时和24小时时，AHR激动剂化合物P-2在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。图2描绘了AHR激动剂化合物I-10、I-41、I-161(I-10的前药形式)和I-162在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。结肠:肝脏中的表达比指示“GI优选”或“结肠优选”活性。图3描绘了在各种浓度下和在4小时、12小时和24小时时，AHR激动剂化合物I-161在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。结肠:肝脏比数据展示出低剂量的I-161在结肠中的Cyp1a1诱导和在单剂量治疗之后24小时时的结肠优选活性。图4描绘了在4小时时，AHR激动剂化合物I-10和I-161在肝脏和结肠中的示例性药效动力学(PD)数据。这些数据表明，尽管结肠中的Cyp1a1诱导与I-10和I-161相当，但I-10的前药形式I-161在肝脏中的诱导显著低于活性形式I-10。
实施例4：DSS研究方法
在研究的第1天，将C57BL/6小鼠称重并基于体重随机分为治疗组。在研究的第0天，给予治疗组含2.5％DSS的饮用水，并且在同一天开始用媒介物或AHR激动剂化合物进行治疗。
在研究的第7天，在研究的其余部分中将DSS饮用水替换为普通饮用水。在整个研究期间每天测量体重。
在研究的第10天，将动物用异氟醚麻醉并放血，接着进行颈椎脱位术。去除整个结肠并测量长度、重量和重量/长度。测试AR激动剂化合物的总体功效基于体重、结肠长度和结肠组织病理学。
针对由病理学家确定的适当参数来评估组织病理学数据，并且这些DSS研究的参数可包括炎症、糜烂、腺体损失、水肿、增生、嗜中性粒细胞计数、粘膜增厚、淋巴样聚集体计数和淋巴样聚集体大小。不同参数分数可相加以得到研究组织病理学的总分。
如本文所示，图5示出了在炎性肠病(IBD)的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物P-2导致结肠长度增加和内容物分数改善。在这个模型中，还通过结肠中Cyp1a1的表达确认了通过P-2的体内AHR活化。图6示出了相对于炎性肠病(IBD)的DSS模型中的媒介物对照，施用AHR激动剂化合物P-2导致最小限度的炎症和轻度糜烂。图7示出了在IBD的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物I-41导致与施用ITE类似的体重变化。图8示出了在IBD的DSS模型中，施用AHR激动剂化合物I-41导致与施用ITE相当的炎症组织学评估的活性。图18A和图18B示出了AHR激动剂化合物I-161(I-10的GI或结肠优选前药)在DSS IBD小鼠模型中展示出功效。在IBD的DSS模型中，I-161导致与施用环孢素A(CSA，阳性对照)类似的体重变化和恢复(图18A)。I-161在所有剂量下展示出与CSA相当或比其更好的活性，并且组织病理学数据也示出了与CSA相当的活性(图18B)。图19示出了在DSS IBD模型中，施用AHR激动剂化合物I-161(I-10的GI或结肠优选前药)导致炎症和糜烂减少。I-161还导致炎症、水肿、增生和淋巴样聚集体大小减少。
实施例5：Th17测定
在第1天，将初始CD62L+人T细胞铺板在96孔板中(25,000个细胞在200uL培养基中)。将细胞用人CD3/CD28四聚体(12.5μL/1×106个细胞)活化并用人Th17细胞因子(50ng/mL IL-6、20ng/mL IL-1β、10ng/mL IL-23、1ng/mL TGF-β、12μg/mL抗人IFN-γ抗体和10μg/mL抗人IL-4抗体)分化，持续10天。每2-3天更换含有细胞因子混合物和CD3/CD28的培养基。
在第10天，收集细胞上清液并冷冻以用于细胞因子分析。将细胞用1×细胞刺激混合物(PMA和离子霉素)刺激5小时。在5小时的刺激之后，细胞针对胞内细胞因子(人CD4、IL-17A、IL-22)进行染色。样品在BD LSR FORTESSA上运行并在FLOWJO软件中进行分析。
如本文所示，图16示出了AHR激动剂化合物I-10在体外调节人Th17细胞分化。在Th17极化条件下，添加I-10减少了IL-17A+并增加了IL-22+人T细胞。添加AHR拮抗剂具有相反的作用。
实施例6：Treg测定
第0天，将来自低温保藏人源性PBMC的初始T细胞分离。将这些细胞与人CD3/CD28活化四聚体(12.5μL/1×106个细胞)一起以500,000个细胞/mL浓度铺板在48孔板中，并且在DMSO或不同浓度的AHR激动剂化合物存在下用1ng/mL TGF-β和5ng/mL人重组IL-2分化为调节性T细胞(Treg)。
在第5天，对Treg进行计数和洗涤。从同一人供体分离CD25效应T细胞(Teff)并用Cell Trace Violet标记。将Treg和Teff与人CD3/CD28四聚体(12.5μL/1×106个细胞)以1:2或1:1比率在96孔板中共培养4天。
在4天共培养结束时，洗涤细胞并用LiveDead染料染色。其在流式细胞仪上运行并使用FLOWJO软件进行分析。
如本文所示，图14示出了在诱导鼠类调节性T细胞(Treg)期间AHR激动剂化合物的存在增加了鼠类Treg在体外的抑制功能。图15示出了在诱导人调节性T细胞(Treg)期间AHR激动剂化合物I-10的存在增加了人Treg在体外的抑制功能。
实施例7：T细胞转移IBD模型
在研究的第0天，将供体Balb/C小鼠处死，并且获得脾以用于CD4+CD45RBhigh细胞分离(使用SCID IBD细胞分离方案)。在已分选和获得细胞之后，每个受体SCID动物接受最低限度4X105个细胞的IP注射(200μl/小鼠注射)。
同样在研究的第0天，将SCID小鼠称重并基于体重随机分为治疗组。在研究的第14天，开始AHR激动剂化合物治疗并且每日经口给药；接受抗IL12(0.5mg/小鼠)的对照组每周一次地IP给药。
在研究的第49天，将动物用异氟醚麻醉并放血，接着进行颈椎脱位术。去除整个结肠，测量并称重。AHR激动剂化合物的总体功效基于结肠重量与长度的比，以及结肠组织病理学和结肠细胞因子(Th17面板)。
如本文中所展示，图9示出了在T细胞转移IBD模型中，施用AHR激动剂化合物P-2导致体重增加并且结肠重量减小。与这个模型中的媒介物相比，P-2导致结肠重量和重量/长度减少54％。图10示出了在T细胞转移IBD模型中，施用AHR激动剂化合物P-2导致炎症显著减少。在这个模型中，还通过结肠中Cyp1a1的表达确认了通过P-2的体内AHR活化。图11示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P-2之后的细胞因子活性。观察到IFN-γ、IL-1β和MIP-3α/CCL20的显著减少。图12示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P-2之后的细胞因子活性。观察到GM-CSF和IL-6显著减少。图13示出了在T细胞转移IBD模型中，在施用AHR激动剂化合物P-2之后的细胞因子活性。观察到IL-17/IL-25和TNF-α减少。
实施例8：IBD离体治疗方法
本文所述的研究旨在评估各种AHR激动剂化合物在离体人克罗恩氏和溃疡性结肠炎组织培养中的作用。在此培养之后，收集所得培养上清液样品以用于分析细胞因子释放。简言之，在接受克罗恩氏病或溃疡性结肠炎治疗切除术的患者的完全道德同意的情况下，获得了克罗恩氏病或溃疡性结肠炎供体样品。使用外科手术刀获取最少18×5mm2粘膜活检。在时间0处收集三个基线活检样品，并且在12孔培养板中孵育最少9个活检。将组织在Netwell过滤器上顶(粘膜)面朝上放置。然后将活检在培养箱中在37℃和高O2大气条件(95％O2/5％CO2)下在对照培养基或用适当AHR激动剂化合物强化的培养基中培养。为了使差异减至最小，在炎性兴奋剂葡萄球菌肠毒素B(SEB)存在下培养活检以使细胞因子水平归一化。以粉末形式购买阳性对照BIRB796(Selleck Chemicals目录号：S1574)。在DMSO中制备1mM储备溶液并在1μM下使用。在培养开始后大约18小时时，收集培养基样品，添加蛋白酶抑制剂并将样品储存在-80℃下。在18小时时间点处收集上清液并将其分成等分试样以用于细胞因子分析：在完成每组3个供体之后一式两份地进行细胞因子(诸如TNFα、IFNγ、IL1β、IL17α、IL-22和IL10)的分析。
如本文中所展示，图17示出了AHR激动剂化合物I-10导致离体处理的人IBD样品中的IFN-γ、IL-17A、IL-1β和TNF-α减少。
尽管已描述了许多本发明的实施方案，但显然可改变基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应理解，本发明的范围应由申请和所附权利要求来限定，而不是由已经通过实例所呈现的具体实施方案来限定。

Claims (20)

1.一种式(V)化合物：
Figure FDA0003803656710000011
或其药学上可接受的盐，其中
R3是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R7和R9中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R11是-R、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW或-S(O)-RW；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR，并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子，
其限制条件是所述化合物不是
Figure FDA0003803656710000021
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA0003803656710000022
或其药学上可接受的盐。
3.一种式(VIII)化合物：
Figure FDA0003803656710000031
或其药学上可接受的盐，其中
R2、R3和R4中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R7、R8和R9中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R11是-C(O)-N(R)2、-C(O)-NR-OR、-C(O)-N(R)-N(R)2、-C(O)-N(OR)-N(R)2或-C(O)-N(R)-N(OR)R；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子，
其限制条件是所述化合物不是
Figure FDA0003803656710000041
4.一种式(VIII)化合物：
Figure FDA0003803656710000042
或其药学上可接受的盐，其中
R2、R3和R4中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R7、R8和R9中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R11是-C(O)OR或-C(O)O-N(R)2；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子，
其限制条件是所述化合物不是
Figure FDA0003803656710000051
5.一种式(VI)化合物：
Figure FDA0003803656710000061
或其药学上可接受的盐，其中：
R7和R8中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R11是-R、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW或-S(O)-RW；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子，
其限制条件是所述化合物不是
Figure FDA0003803656710000071
6.一种式(VII)化合物：
Figure FDA0003803656710000072
或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R6、R7、R8和R10中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R11是-R、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW或-S(O)-RW；
R12是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；并且
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子。
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、卤素、-CH3、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-OCH3、-CF3或-OCF3。
8.一种式(IX)化合物：
Figure FDA0003803656710000081
或其药学上可接受的盐，其中
R2、R3和R4中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R7和R8中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R11是-C(O)-RW，除了R11不是-C(O)H；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子；
其限制条件是所述化合物不是
Figure FDA0003803656710000091
Figure FDA0003803656710000101
9.一种式(VI)化合物：
Figure FDA0003803656710000102
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R8中的每一个独立地是卤素、-CN、-NO2、RW、-C(O)-RW、-C(＝NRW)-RW、-N(RW)-C(O)-RW、-N(RW)-C(＝NRW)-RW、-OC(O)-RW、-OC(＝NRW)-RW、-S(O)2-RW、-N(RW)-S(O)2-RW、-OS(O)2-RW、-S(O)-RW、-N(RW)-S(O)-RW或-OS(O)-RW；
R11是-C(O)-RW，除了R11不是-C(O)H；
RW是-R、-N(R)2、-NR-OR、-N(R)-N(R)2、-N(OR)-N(R)2、-N(R)-N(OR)R、-OR、-O-N(R)2或-SR；并且
R是氢、任选取代的C1-6脂族、任选取代的3-7元碳环或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环，或两个R与其所附接的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其除了所述两个R所附接的所述氮以外还具有0-2个独立地选自N、O或S的杂原子。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是卤素、-NO2、-CF3、-CONH2、-NH2、-CN、-C(O)OH、-NHCOCH3或-OCF3。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8是卤素、-NO2、-CF3、-CONH2、-NH2、-CN、-C(O)OH、-NHCOCH3或-OCF3。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9是卤素、-NO2、-CF3、-CONH2、-NH2、-CN、-C(O)OH、-NHCOCH3或-OCF3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是卤素、-CF3、-CN或-OCF3。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是卤素、-CF3、-CN或-OCF3。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素、-CF3、-CN或-OCF3。
16.一种化合物，其选自表1-a中所列的那些，或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。
18.一种用于治疗或预防患者的血管生成相关病症或降低其风险的方法，所述方法包括向所述患者施用如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述血管生成相关病症是视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、肥胖症或癌症。
20.一种用于治疗或预防患者的炎性病症或降低其风险的方法，所述方法包括向所述患者施用如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
CN202080096968.2A 2019-12-20 2020-12-18 4-苯基-n-(苯基)噻唑-2-胺衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(ahr)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性病症 Pending CN115279741A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962951089P 2019-12-20 2019-12-20
US62/951,089 2019-12-20
US202063122075P 2020-12-07 2020-12-07
US63/122,075 2020-12-07
PCT/US2020/065785 WO2021127301A1 (en) 2019-12-20 2020-12-18 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115279741A true CN115279741A (zh) 2022-11-01

Family

ID=74186927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080096968.2A Pending CN115279741A (zh) 2019-12-20 2020-12-18 4-苯基-n-(苯基)噻唑-2-胺衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(ahr)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性病症

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11608329B2 (zh)
EP (1) EP4077290A1 (zh)
JP (1) JP2023508909A (zh)
KR (1) KR20220150280A (zh)
CN (1) CN115279741A (zh)
AU (1) AU2020407604A1 (zh)
BR (1) BR112022012135A2 (zh)
CA (1) CA3162388A1 (zh)
IL (1) IL294092A (zh)
TW (1) TW202136226A (zh)
WO (1) WO2021127301A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4077290A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Ikena Oncology, Inc. 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5011105A1 (es) * 1997-12-22 2001-02-28 Novartis Ag Compuestos organicos para tratar la obesidad y desordenes relacionados, composiciones farmaceuticas que los comprenden y procesos para su preparacion
AU3740101A (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
WO2001074793A2 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
US7419992B2 (en) 2001-02-14 2008-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
AR038368A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
CN102584813B (zh) * 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
KR100885692B1 (ko) 2007-06-12 2009-02-26 한국화학연구원 2-(3-클로로-4-메톡시)아닐리노-4-아릴싸이아졸 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적조성물
NZ599896A (en) 2009-11-02 2015-09-25 Ahr Pharmaceuticals Inc Itse for cancer intervention and eradication
KR101210826B1 (ko) 2010-04-19 2012-12-11 한국화학연구원 아미노티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전립선암 예방 또는 치료용 조성물
CA2848575C (en) 2013-05-17 2021-01-26 Universite De Montreal Methods to modulate acute myeloid leukemia stem/progenitor cell expansion and/or differentiation
ES2848065T3 (es) 2014-09-12 2021-08-05 Ariagen Inc Síntesis eficiente y escalable de éster metílico del ácido 2-(1¿H-indol-3¿-carbonil)-tiazol-4-carboxílico y sus análogos estructurales
CN113480530A (zh) 2016-12-26 2021-10-08 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
WO2018218143A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 The Johns Hopkins University Aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the prevention and treatment of inflammatory disorders
CN111587249A (zh) 2017-11-20 2020-08-25 阿里根公司 吲哚化合物及其用途
EP4077290A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Ikena Oncology, Inc. 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021127301A1 (en) 2021-06-24
TW202136226A (zh) 2021-10-01
US11608329B2 (en) 2023-03-21
AU2020407604A1 (en) 2022-07-21
CA3162388A1 (en) 2021-06-24
KR20220150280A (ko) 2022-11-10
US20230295147A1 (en) 2023-09-21
US20210230153A1 (en) 2021-07-29
US12030876B2 (en) 2024-07-09
IL294092A (en) 2022-08-01
JP2023508909A (ja) 2023-03-06
EP4077290A1 (en) 2022-10-26
BR112022012135A2 (pt) 2022-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220281815A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
TWI478918B (zh) 可做為ａｔｒ酶抑制劑之化合物
TWI768156B (zh) 新穎緩激肽ｂ２受體拮抗劑及其用途
US9725445B2 (en) Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
TW200843739A (en) Novel pyrrolinone derivative and composition containing the same
CN113056265A (zh) 法尼醇x受体激动剂及其用途
WO2019089670A1 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
WO2019089664A1 (en) Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
BR112020008121A2 (pt) compostos espirocíclico de alqueno como moduladores de receptor farnesoide x
US20210300912A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists and uses thereof
CN108341752B (zh) 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
US12030876B2 (en) Aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists and uses thereof
WO2016140501A1 (en) Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CN113727973A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物
JP7449300B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
WO2022133480A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists and uses thereof
CN106749203A (zh) 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CA3129619A1 (en) Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
CA3090445A1 (en) Substituted pyrazoles ffa4/gpr120 receptor agonists
US20210221820A1 (en) Compounds for the modulation of myc activity
US20230365571A1 (en) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS Sppl2a INHIBITORS

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination