JP7071969B2 - マイコバクテリア感染症の処置のためのヘテロアリールトリフルオロボレート化合物 - Google Patents
マイコバクテリア感染症の処置のためのヘテロアリールトリフルオロボレート化合物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、例えば、式(I)の化合物
Mycobacterium tuberculosis(「Mtb」)は、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核(「TB」)の原因病原体である。毎年、世界的に約200万人のTB患者が死亡していると推定される。結核を適切に処置できないと、Mtbの薬物耐性が世界的に引き起こされ、したがって、一部の医薬品が効かなくなってしまう。
本発明は、式(I)の化合物を対象とする
XおよびYは、互いに個々に、C、N、OまたはSであり、ただし、XおよびYは、両方がCとなることはなく、nが2である場合、XおよびYは、両方がOまたはSとなることはなく、そして、nが1である場合、Xは、OまたはSであり、Yは、Nであり、
Mは、Ca、Cs、K、Li、Mg、Naまたはテトラアルキルアンモニウムイオン(R3)4N+であり、
R1は、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R3およびR4は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであり、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
tは、1、2、3または4である]。
XおよびYは、互いに個々に、C、N、OまたはSであり、ただし、XおよびYは、両方がCとなることはなく、nが2である場合、XおよびYは、両方がOまたはSとなることはなく、そして、nが1である場合、Xは、OまたはSであり、Yは、Nであり、
R1は、[(R3)3N+]-または[(R3)3N+(CH2)s]-であり、ただし、nが1である場合、R1は、[(R3)3N+]-ではなく、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルであり、
各R3は、独立に、低級アルキルであり、または2つのR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
sは、1、2、3、4、5または6である]。
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明する目的のものであり、制限することを意図しないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載されるものに同様のまたは等価な任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは、ある特定の方法、デバイスおよび材料を記載する。
[トリフルオロ(ピラジン-2-イル)-ボラニル]カリウム(1+)の合成
ステップ1.[トリイソプロポキシ(ピラジン-2-イル)-ボラニル]リチウム(1+)の合成
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)
所望の生成物を、CH3CN(1g/40mL)で溶解させ、90℃で10分間加温した。次に、この加温した懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、CH3CNのほとんどを除去した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをCH3CN(10mL)で洗浄して、白色の固体を得た。良質な生成物が得られるまで、先の手順を数回反復した。
LCMS(ESI)m/z146.8[M-K]-
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 9.16 (s, 1H), 8.92 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.3, 3.1 Hz, 1H)
19F NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) -145.6 (q, 3F)
11B NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 0.95 (q, 1B)
13C NMR (101MHz, アセトニトリル-d3) 152.92 (br s, 1C), 146.42, 132.86 (br s, 1C)
LCMS(ESI)m/z188.9[M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO) 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, CD3CN) 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, CD3CN) 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.98 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
所望の生成物25gを、CH3CN(1000mL)で溶解させ、90℃で10分間加温した。次に、溶液混合物を、可能な限り急速に濾過した後、室温に冷却した。濾液を25℃に冷却すると、結晶が形成された。次に、沈殿物を濾過し、濾過ケーキを収集し、減圧下で乾燥させて、白色の結晶を得た。
LCMS(ESI)m/z159.0[M-KF+H+]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)
19F NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) -142.5 (q, 3F)
11B NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 2.45 (q, 1B)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.12 (s, 6H)
1H NMR (400MHz, 酸化重水素) 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.88 (s, 6H)
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.12 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)
LCMS(ESI)m/z172.1[M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.19 (s, 6H)
19F NMR (377MHz, アセトニトリル-d3) -144.47 (br dd, J=43.5, 87.0 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, アセトニトリル-d3) 2.10 - 0.40 (m, 1B)
LCMS(ESI)m/z146.0[M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8.4 Hz, 1H)
19F NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) -130.5 (s, 1F), -141.5~-143.0 (m, 3F)
11B NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 1.5~-3.5 (q, 1B)
LCMS(ESI)m/z162.0[M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)
19F NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) -142.5 (q, 3F)
11B NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 1.5-4.5 (q, 1B)
スキーム
MS(ESI)m/z134.0[M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.73 (s, 1H), 7.67 (s, 3H)
19F NMR (377MHz, アセトニトリル-d3) -135.88 (br dd, J=44.8, 90.6 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, アセトニトリル-d3) 1.86, 2.39 (q, J=45.9 Hz, 1B)
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.48 (br t, J=6.5 Hz, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 4H)
1H NMR (400MHz, D2O) 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 1.79 (br t, J=6.5 Hz, 4H)
1H NMR (400MHz, CD3CN) 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.11 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.04 -1.99 (m, 4H)
LCMS(ESI)m/z198.1[M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.61 (br t, J=6.4 Hz, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 4H)
19F NMR (377MHz, アセトニトリル-d3) -145.13 (br dd, J=41.2, 82.4 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, アセトニトリル-d3) 1.48 - 0.17 (m, 1B)
1H NMR (400MHz, D2O) 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, D2O) δ = 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)
LCMS(ESI)m/z143.1[M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)
19F NMR (377MHz, アセトニトリル-d3) -145.22 (br dd, J=40.1, 79.0 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, アセトニトリル-d3) 1.60 - -0.44 (m, 1B)
LCMS(ESI)m/z148.0[M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 7.36 (s, 1H), 3.00 (s, 3H)
19F NMR (377MHz, アセトニトリル-d3) -135.93 (br dd, J=44.6, 90.4 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, アセトニトリル-d3) 2.19 (br d, J=45.2 Hz, 1B)
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.78 (br s, 2H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H)
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=17.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J=16.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)
LCMS(ESI)m/z164.7[M-K]-
1HNMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H)
19FNMR (400MHz, アセトニトリル-d3) -84.37 (br s, 1F), -144.77 (br dd, J=45.8, 93.8 Hz, 3F)
11BNMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 2.42 - 0.68 (m, 1B)
出発材料を、MeOH/CH3CN(1/2、1g/30mL)で溶解させた。生成物が大部分溶解するまで、懸濁液を80℃に加熱した。懸濁溶液を濾過した直後、室温に冷却した。濾液を20℃に冷却すると、次に、結晶が形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキをCH3CN/MeOH(2/1、100mL)で洗浄し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、白色の結晶を得た。
LCMS(ESI)m/z152.0[M-KF+H]+
1HNMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.76 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H)
19FNMR (400MHz, アセトニトリル-d3) -142.15-142.56 (q, 3F)
11BNMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 3.0-2.05 (q, 1B)
13CNMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 156.04 (s, 1C), 149.37 (s, 1C), 141.64 (s, 1C), 118.15 (s, 1C), 99.68 (s, 1C)
1H NMR (400MHz, DMSO) 9.07 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H)
混合物をCH3OH(1g/20mL)で希釈し、80℃に加温し、1時間撹拌した。次に、加熱した場合、溶液を濾過し、濾過ケーキをCH3OH(100mL)で洗浄し、濾液を25℃に冷却すると、結晶が形成された。次に、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、白色の結晶を得た。
LCMS(ESI)m/z214.0[M-K]-
1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H)
19F NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) -57.58 (s, 3H), -137.5--138.5 (m, 3F)
11B NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) 3.32-2.15 (m, 1B)
13C NMR (101MHz, アセトニトリル-d3) 156.55 (br s, 1C), 143.86 (br s, 1C), 135.68 (br s, 1C), 126.4 - 123.7 (m, 1C), 125.10 (m, 1C)
スキーム
スキーム
スキーム
スキーム
生物学的実験
抗結核薬物のMIC(最小阻害濃度)の決定
Mtb H37Rvに対する各化合物の抗結核活性を、緑色蛍光タンパク質レポーターアッセイによって測定した(L. A. Collins、M. N. Torrero、S. G. Franzblau、Antimicrob. Agents Chemother. 1998年、42巻、344~347頁)。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、DMSOで2倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、7H9ブロスに添加した。Middlebrook 7H9培地で成長させた2×105CFU/mlのMtb H37Rv-GFPの初期接種物を、化合物に10日間曝露した。蛍光を、Fluostar Optimaマイクロプレート蛍光光度計(BMG Labtech、Germany)で測定し、MICを、細菌だけのウェルの蛍光と比較して蛍光を90%阻害した化合物の最少濃度と定義した。CFU=コロニー形成単位。
pH5.2におけるMtb H37Rvに対する各化合物の抗結核活性を、緑色蛍光タンパク質レポーターアッセイによって測定した(L. A. Collins、M. N. Torrero、S. G. Franzblau、Antimicrob. Agents Chemother. 1998年、42巻、344~347頁)。
哺乳動物のVero細胞に対する化合物の細胞傷害性を、CellTiter 96(登録商標)非放射細胞増殖アッセイ(Promega)を使用して測定した。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、DMSOで2倍希釈物を作製した。Vero細胞を、10%熱不活化ウシ胎児を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で48時間にわたって成長させた。細胞を計数し、細胞をDMEM培地中、最終濃度1×105/mlまで懸濁させた。細胞懸濁液50μl(5,000個の細胞)を、培地50μlであらかじめ満たしておいた96ウェルプレートのすべてのウェルに分注し、化合物の各希釈物2ulを添加した。プレートを、加湿5%CO2雰囲気中で37℃において72時間インキュベートする。あらかじめ混合された最適化された色素溶液を、96ウェルプレートの培養ウェルに添加することによって、アッセイを実施する。4時間後、次に可溶化/停止溶液を培養ウェルに添加して、ホルマザン生成物を可溶化し、570nmにおける吸光度を、96ウェルプレートリーダーを使用して記録する。IC50は、Vero細胞だけのウェルの吸光度と比較して吸光度を50%阻害した化合物の最少濃度と定義した。
マイコバクテリウムの細胞内pHの変化を、pH感受性緑色蛍光タンパク質PH-GFPを発現したMtbを使用して測定した(O. H. Vandal、L. M. Pierini、D. Schnappinger、C. F. Nathan、S. Ehrt. Nat Med. 2008年、14巻、849~854頁)。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、DMSOで2倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、pHを5.2に調整した7H9ブロスに添加した。2×107CFU/mlのMtb H37Rv-PH-GFPの初期接種物を、Middlebrook 7H9培地で成長させた。接種物を回収し、pHを調整した7H9ブロスに再懸濁させた。接種物を、化合物に4日間曝露した。蛍光を、Fluostar Optimaマイクロプレート蛍光光度計(BMG Labtech、Germany)で毎日測定し、395nmおよび475nmの吸光度で励起し、510nmの吸光度で発光を記録した。395:475吸光度比を計算し、記録した時間に対してプロットした。
PZAの特徴の1つは、酸性培地に入れた場合にMtbの内部pHを低下することである。内部pHは、修飾GFP(緑色蛍光タンパク質)によって測定することができ、PZAによる典型的な時間経過および用量応答を、図1に示す。Mtbを化合物6で処理した場合の変化は、図2に示されており、PZAで観測された変化と同様である。比較のために、内部pHに対して効果が全くない別のTB薬物であるイソニアジド(INH)のpH効果を、図3に示す。
PZAは、pH5.2においてMtbに対して100~200μMのMICを示すが、pH6.7においてMICを示さない(MIC>400μM)。化合物6は、表2に示される通り、PZAと同様のパターンを示す。
式(I)の化合物
XおよびYは、互いに個々に、C、N、OまたはSであり、ただし、XおよびYは、両方がCとなることはなく、nが2である場合、XおよびYは、両方がOまたはSとなることはなく、そして、nが1である場合、Xは、OまたはSであり、Yは、Nであり、
Mは、Ca、Cs、K、Li、Mg、Naまたはテトラアルキルアンモニウムイオン(R3)4N+であり、
R1は、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R3およびR4は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであり、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
tは、1、2、3または4である]。
2.
nが、2であり、XおよびYが、共にNである、段落1に記載の化合物。
3.
nが、2であり、Xが、Cであり、Yが、Nである、段落1に記載の化合物。
4.
nが、2であり、Xが、Nであり、Yが、Cである、段落1に記載の化合物。
5.
nが、2であり、Mが、K、LiまたはNaである、段落1に記載の化合物。
6.
nが、1であり、Mが、MgまたはCaである、段落1に記載の化合物。
7.
R1が、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルである、段落1に記載の化合物。
8.
R1が、出現するごとに個々に、-CH2CN、-NR3R4またはシアノである、段落1に記載の化合物。
9.
R1が、出現するごとに個々に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、段落1に記載の化合物。
10.
R2が、水素またはハロゲンである、段落1に記載の化合物。
11.
R2が、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルである、段落1に記載の化合物。
12.
R3およびR4が、互いに独立に、水素または低級アルキルである、段落1に記載の化合物。
13.
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員環を形成する、段落1に記載の化合物。
14.
nが、1であり、Xが、Sであり、Yが、Nである、段落1に記載の化合物。
15.
nが、1であり、Xが、Nであり、Yが、Sである、段落1に記載の化合物。
16.
nが、1であり、Xが、Oであり、Yが、Nである、段落1に記載の化合物。
17.
nが、1であり、Xが、Nであり、Yが、Oである、段落1に記載の化合物。
18.
pが、1である、段落1に記載の化合物。
19.
qが、1である、段落1に記載の化合物。
20.
前記化合物は、
21.
前記化合物は、
22.
前記化合物は、
23.
前記化合物は、
24.
式Iの化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物質を含む医薬組成物。
25.
1つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、段落24に記載の医薬組成物。
26.
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ-アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、段落24に記載の医薬組成物。
27.
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Iの化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
28.
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium abscessusまたはMycobacterium chelonaeによって引き起こされる、段落27に記載の方法。
29.
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosisによって引き起こされる、段落27に記載の方法。
30.
式(II)の化合物
XおよびYは、互いに個々に、C、N、OまたはSであり、ただし、XおよびYは、両方がCとなることはなく、nが2である場合、XおよびYは、両方がOまたはSとなることはなく、そして、nが1である場合、Xは、OまたはSであり、Yは、Nであり、
R1は、[(R3)3N+]-または[(R3)3N+(CH2)s]-であり、ただし、nが1である場合、R1は、[(R3)3N+]-ではなく、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルであり、
各R3は、独立に、低級アルキルであり、または2つのR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
sは、1、2、3、4、5または6である]。
31.
R1が、
32.
式(IIa)を有する、段落30に記載の化合物
33.
式(IIb)を有する、段落30に記載の化合物
34.
式(IIc)を有する、段落30に記載の化合物
各R3は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成し、
sは、1、2、3または4である]。
35.
式(IId)を有する、段落30に記載の化合物
各R3は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成し、
sは、1、2、3または4である]。
36.
式(IIe)を有する、段落30に記載の化合物
各R3は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成し、
sは、1、2、3または4である]。
37.
段落30に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物質を含む医薬組成物。
38.
1つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、段落37に記載の医薬組成物。
39.
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ-アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、段落36に記載の医薬組成物。
40.
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の段落30に記載の化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
41.
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium abscessusまたはMycobacterium chelonaeによって引き起こされる、段落40に記載の方法。
42.
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosisによって引き起こされる、段落40に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物
[式中、
XおよびYは、互いに個々に、C、N、OまたはSであり、ただし、XおよびYは、両方がCとなることはなく、nが2である場合、XおよびYは、両方がOまたはSとなることはなく、そして、nが1である場合、Xは、OまたはSであり、Yは、Nであり、
Mは、Ca、Cs、K、Li、Mg、Naまたはテトラアルキルアンモニウムイオン(R 3 ) 4 N + であり、
R 1 は、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH 2 ) t CN、-NR 3 R 4 、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R 2 は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH 2 ) t CN、-NR 3 R 4 、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R 3 およびR 4 は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであり、またはR 3 およびR 4 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
tは、1、2、3または4である]。
(項目2)
nが、2であり、XおよびYが、共にNである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
nが、2であり、Xが、Cであり、Yが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
nが、2であり、Xが、Nであり、Yが、Cである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
nが、2であり、Mが、K、LiまたはNaである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
nが、1であり、Mが、MgまたはCaである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、出現するごとに個々に、-CH 2 CN、-NR 3 R 4 またはシアノである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、出現するごとに個々に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 2 が、水素またはハロゲンである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 3 およびR 4 が、互いに独立に、水素または低級アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目14)
nが、1であり、Xが、Sであり、Yが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
nが、1であり、Xが、Nであり、Yが、Sである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
nが、1であり、Xが、Oであり、Yが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
nが、1であり、Xが、Nであり、Yが、Oである、項目1に記載の化合物。
(項目18)
pが、1である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
qが、1である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
前記化合物は、
である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
前記化合物は、
である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
前記化合物は、
である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
前記化合物は、
である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
式Iの化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物質を含む医薬組成物。
(項目25)
1つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、項目24に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ-アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、項目24に記載の医薬組成物。
(項目27)
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Iの化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
(項目28)
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium abscessusまたはMycobacterium chelonaeによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosisによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目30)
式(II)の化合物
[式中、
XおよびYは、互いに個々に、C、N、OまたはSであり、ただし、XおよびYは、両方がCとなることはなく、nが2である場合、XおよびYは、両方がOまたはSとなることはなく、そして、nが1である場合、Xは、OまたはSであり、Yは、Nであり、
R 1 は、[(R 3 ) 3 N + ]-または[(R 3 ) 3 N + (CH 2 ) s ]-であり、ただし、nが1である場合、R 1 は、[(R 3 ) 3 N + ]-ではなく、
R 2 は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルであり、
各R 3 は、独立に、低級アルキルであり、または2つのR 3 は、それらが結合する窒素と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
sは、1、2、3、4、5または6である]。
(項目31)
R 1 が、
である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
式(IIa)を有する、項目30に記載の化合物
[式中、各R 3 は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR 3 は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成する]。
(項目33)
式(IIb)を有する、項目30に記載の化合物
[式中、各R 3 は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR 3 は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成する]。
(項目34)
式(IIc)を有する、項目30に記載の化合物
[式中、
各R 3 は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR 3 は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成し、
sは、1、2、3または4である]。
(項目35)
式(IId)を有する、項目30に記載の化合物
[式中、
各R 3 は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR 3 は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成し、
sは、1、2、3または4である]。
(項目36)
式(IIe)を有する、項目30に記載の化合物
[式中、
各R 3 は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または2つのR 3 は、それらが結合する窒素と一緒になって、3~5員環を形成し、
sは、1、2、3または4である]。
(項目37)
項目30に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物質を含む医薬組成物。
(項目38)
1つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、項目37に記載の医薬組成物。
(項目39)
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ-アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、項目36に記載の医薬組成物。
(項目40)
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の項目30に記載の化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
(項目41)
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium abscessusまたはMycobacterium chelonaeによって引き起こされる、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosisによって引き起こされる、項目40に記載の方法。
Claims (33)
- 式(I)の化合物
[式中、
XおよびYは、それぞれ、Nであり、
Mは、Ca、Cs、K、Li、Mg、Naまたはテトラアルキルアンモニウムイオン(R3)4N+であり、
R1は、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキル、ハロ-低級アルキル、CN、-(CH2)tCN、-NR3R4、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
R3およびR4は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであり、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
tは、1、2、3または4であり、
低級アルキルは、1~9個の炭素原子の分岐または直鎖のアルキルラジカルを示す]。 - Mが、K、LiまたはNaである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、出現するごとに個々に、-CH2CN、-NR3R4またはシアノである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、出現するごとに個々に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素またはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、互いに独立に、水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- pが、1である、請求項1に記載の化合物。
- qが、1である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物質を含む医薬組成物。
- 1つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ-アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物を含む、マイコバクテリア感染症を処置するための組成物。
- 前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium abscessusまたはMycobacterium chelonaeによって引き起こされる、請求項18に記載の組成物。
- 前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosisによって引き起こされる、請求項18に記載の組成物。
- 式(II)の化合物
[式中、
XおよびYは、互いに個々に、C、N、OまたはSであり、ただし、XおよびYは、両方がCとなることはなく、nが2である場合、XおよびYは、両方がOまたはSとなることはなく、そして、nが1である場合、Xは、OまたはSであり、Yは、Nであり、
R1は、[(R3)3N+]-または[(R3)3N+(CH2)s]-であり、ただし、nが1である場合、R1は、[(R3)3N+]-ではなく、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ-アルコキシ、低級アルキルまたはハロ-低級アルキルであり、
各R3は、独立に、低級アルキルであり、または2つのR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、4~7員環を形成し、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
sは、1、2、3、4、5または6であり、
低級アルキルは、1~9個の炭素原子の分岐または直鎖のアルキルラジカルを示す]。 - 請求項21~27のいずれか一項に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物質を含む医薬組成物。
- 1つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ-アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項21~27のいずれか一項に記載の化合物を含む、マイコバクテリア感染症を処置するための組成物。
- 前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium abscessusまたはMycobacterium chelonaeによって引き起こされる、請求項31に記載の組成物。
- 前記マイコバクテリア感染症が、Mycobacterium tuberculosisによって引き起こされる、請求項31に記載の組成物。
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