KR102465919B1 - 미코박테리아 감염의 치료를 위한 헤테로아릴트리플루오로보레이트 화합물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물:
,
뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공되고, 상기 치환기는 명세서에 개시된 것과 같다. 상기 화합물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 결핵을 치료하는데 유용하다.
뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공되고, 상기 치환기는 명세서에 개시된 것과 같다. 상기 화합물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 결핵을 치료하는데 유용하다.
Description
본 발명은, 예를 들어, 하기 화학식 (I)의 화합물:
및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 항박테리아제 (antibacterials)이고, 결핵 (tuberculosis) 및 다른 미코박테리아 감염의 치료에 유용하다.
이하에 인용되거나 또는 의존되는 모든 문헌이 본원에 참조로 포함된다.
미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis: "Mtb")는 치명적인 감염 질환인 결핵 ("TB")의 병원체이다. 세계적으로 매년 약 2백만 명의 TB 환자가 사망하는 것으로 추정된다. 결핵을 적절하게 치료하는데 실패하면 Mtb의 세계적 약물 내성을 일으켜서 일부 약제들을 무효하게 만들었다.
피라진아미드 (pyrazinamide: PZA)는 현재 4개의 제1선의 TB 약물들 중 하나이다. 1970대 및 80대에 이의 도입으로 TB 치료를 9-12 개월에서 6 개월로 단축시킬 수 있었다. 이의 중요성에도 불구하고, PZA의 기전은 잘 이해되지 않았다. 그러나 일반적으로 PZA는, Mtb에서 피라진아미다제 (pyrazinamidase: PncA)에 의해 활성 형태인 피라지노산 (pyrazinoic acid: POA)으로 전환되는, 프로드러그인 것으로 받아드려졌다. Mtb에 대한 PZA의 최소 저해 농도가 표준 배양 조건하에 높고 (>200 μM), 이는 상기 배양 배지 pH가 약 5일 때 활성을 보였다. POA는 Mtb의 세포질을 산성화시키고, Mtb의 막 전위를 방해하고, 및/또는 판토테네이트 및 CoA 합성에 영향을 주는 것으로 이론이 제시되었다 (Y. Zhang, W. Shi, W. Zhang, D. Mitchison, 2014, Microbiol Spectr. 2(4):MGM2-0023-2013). PZA의 특성은 빠르게 성장하고 있는 Mtb보다는 지속되는 Mtb에 대해 더 효과적이라는 것이다. PZA의 다른 특징적인 특성은 리팜피신 (rifampicin) 또는 베다퀼린 (bedaquiline)과 함께 가장 극적으로 개시되는 바와 같이 다른 TB 약물과 시너지 효과가 있다는 것이다.
그러나, PZA의 유효성은 내성의 대두로 감소되었다. 모든 TB 사례의 16.2%가 PZA에 내성이 있는 반면에 다중-약제 내성 TB 사례 중에 그 수는 60.5%까지 증가하는 것으로 추정된다 (M. G. Whitfield, H. M. Soeters, R. M. Warren, T. York, S. L. Sampson, E. M. Streicher, P. D. van Helden, A. van Rie, 2015, PLoS One. 10(7):e0133869). 대부분의 PZA 내성은, PZA에서 POA로 전환하는 효소인 PncA에서의 돌연변이에 기인한다.
그러므로, POA와 같이 기능할 수 있지만 또한 PZA 내성을 극복할 수 있는 신규한 화합물을 동정하려는 필요성이 당 분야에 존재한다. 또한, 이러한 활성제는 POA와 비교하여 증가된 안전성 역치 및/또는 더 유익한 PK 프로파일을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로서:
상기에서:
X 및 Y는, 서로 개별적으로, C, N, O 또는 S이고,
단 X 및 Y 모두가 C가 아니고, n이 2일 때 X 및 Y 모두가 O 또는 S가 아니고, n이 1일 때 X는 O 또는 S이며, Y는 N이고;
M은 Ca, Cs, K, Li, Mg, Na 또는 테트라알킬 암모늄 이온 (R3)4N+이고;
R1은, 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, CN, -(CH2)tCN, -NR3R4, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, CN, -(CH2)tCN, -NR3R4, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 조합되어 4- 내지 7-원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
t는 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
상기에서:
X 및 Y는, 서로 개별적으로, C, N, O 또는 S이고,
단 X 및 Y 모두가 C가 아니고, n이 2일 때 X 및 Y 모두가 O 또는 S가 아니고, n이 1일 때 X는 O 또는 S이며, Y는 N이고;
R1은 [(R3)3N+]- 또는 [(R3)3N+(CH2)s]-이고,
단 n이 1일 때 R1은 [(R3)3N+]-가 아니고;
R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬 또는 할로-저급 알킬이고;
각 R3은, 독립적으로, 저급 알킬이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 4 내지 7-원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 미생물 감염 예컨대 결핵을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 PZA로 치료될 때 Mtb의 내부 (internal) pH의 변화를 나타낸다.
도 2는 화합물 1-4로 치료될 때 Mtb의 내부 pH의 변화를 나타낸다.
도 3은 이소니아지드 (Isoniazid) (INH, 네가티브 대조군 화합물)로 치료될 때 Mtb의 내부 pH의 변화를 나타낸다.
도 2는 화합물 1-4로 치료될 때 Mtb의 내부 pH의 변화를 나타낸다.
도 3은 이소니아지드 (Isoniazid) (INH, 네가티브 대조군 화합물)로 치료될 때 Mtb의 내부 pH의 변화를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어는 특정 구체예를 개시하기 위한 것으로, 한정하려는 의도는 아닌 것으로 이해된다. 또한, 본원에 개시된 방법, 장치 및 물질에 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 특정 방법, 장치 및 방법이 지금부터 개시된다.
본 발명은 신규한 헤테로아릴트리플루오로보레이트 염, 그의 제조, 및 결핵 및 다른 미코박테리아 감염을 치료하기 위한 약제를, 단독으로 또는 다른 항-TB 작용제와 조합시킨 약제로서의 용도에 관한 것이다. 상기 항-TB 작용제는, 이에 한정되지 않고, 리팜피신, 리파부틴 (rifabutin), 리파펜텐 (rifapentene), 이소니아지드, 에탐부톨 (ethambutol), 카나마이신 (kanamycin), 아미카신 (amikacin), 카프레오마이신 (capreomycin), 클로파지민 (clofazimine), 시클로세린, 파라-아미노살리실산, 리네졸리드 (linezolid), 수테졸리드 (sutezolid), 베다퀼린, 델라마니드 (delamanid), 프레토마니드 (pretomanid), 목시플록사신 (moxifloxacin), 및 레보플록사신 (levofloxacin)을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는, 용어 "알켄일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 올레핀 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 잔기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 모노- 또는 폴리카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 라디칼 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 인다닐 등으로 더 예시된다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 "시클로알킬" 모이어티는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 각 치환기는 독립적으로, 달리 구체적으로 지시하지 않는 한, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 산소일 수 있다. 시클로알킬 모이어티의 예로는, 이에 한정되지 않고, 선택적으로 치환된 시클로프로필, 선택적으로 치환된 시클로부틸, 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 선택적으로 치환된 시클로펜테닐, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 선택적으로 치환된 시클로헥실렌, 선택적으로 치환된 시클로헵틸 등 또는 본원에서 구체적으로 예시된 것을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 모노- 또는 폴리시클릭 알킬 고리를 나타내고, 상기에서 탄소 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개가 헤테로원자 예컨대 N, O 또는 S로 대체된다. 헤테로시클로알킬 기의 예로는, 이에 한정되지 않고, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥사닐 등을 포함한다. 상기 헤테로시클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있고, 부착은 그의 탄소 프레임을 통하거나 또는 적절한 경우 그의 헤테로원자(들)을 통할 수 있다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 라디칼 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등으로 더 예시된다.
용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 모노- 또는 폴리카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 이러한 기의 예로는, 이에 한정되지 않고, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 인다닐, 1H-인데닐 등을 포함한다.
상기 알킬, 저급 알킬 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로 예를 들어, 1 내지 4개의 치환기가 존재할 것이다. 상기 치환기는 선택적으로 알킬, 저급 알킬 또는 아릴 기들이 연결되는 상기 알킬, 저급 알킬 또는 아릴 기들을 갖는 고리를 형성할 수 있다. 치환기는, 예를 들어: 탄소-함유 기 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예컨대 치환된 및 비치환된 페닐, 치환된 및 비치환된 벤질); 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기 예컨대 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸); 산소-함유 기 예컨대 알콜 (예컨대 히드록실, 히드록시알킬, 아릴(히드록실)알킬), 에테르 (예컨대 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 더 바람직하게는, 예를 들어, 메톡시 및 에톡시), 알데히드 (예컨대 카르복스알데히드), 케톤 (예컨대 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아리카르보닐알킬), 산 (예컨대 카르복시, 카르복시알킬), 산 유도체 예컨대 에스테르 (예컨대 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시알킬), 아미드 (예컨대 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐알킬, 아릴아미노카르보닐), 카르바메이트 (예컨대 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시) 및 우레아 (예컨대 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐아미노 또는 아릴아미노카르보닐아미노); 질소-함유 기 예컨대 아민 (예컨대 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬), 아지드, 니트릴 (예컨대 시아노, 시아노알킬), 니트로; 황-함유 기 예컨대 티올, 티오에테르, 술폭시드 및 술폰 (예컨대 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬); 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 기 (예컨대 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌리닐, 7-아자인돌일, 벤조피라닐, 쿠마리닐 (coumarinyl), 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤족사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐 (chromenyl), 크로마닐 (chromanyl), 이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카르볼리닐)을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C인, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 원자의 방향족 모노- 또는 폴리시클릭 라디칼을 나타낸다. 이러한 기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 옥사졸일, 티아졸일 등을 포함한다.
상기에 개시된 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 치환기는, 예를 들어: 탄소-함유 기 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예컨대 치환된 및 비치환된 페닐, 치환된 및 비치환된 벤질); 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기 예컨대 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸); 산소-함유 기 예컨대 알콜 (예컨대 히드록실, 히드록시알킬, 아릴(히드록실)알킬), 에테르 (예컨대 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데히드 (예컨대 카르복스알데히드), 케톤 (예컨대 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐알킬), 산 (예컨대 카르복시, 카르복시알킬), 산 유도체 예컨대 에스테르 (예컨대 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시알킬), 아미드 (예컨대 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐알킬, 아릴아미노카르보닐), 카르바메이트 (예컨대 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시) 및 우레아 (예컨대 모노- 또는 디- 알킬아미노카르보닐아미노 또는 아릴아미노카르보닐아미노); 질소-함유 기 예컨대 아민 (예컨대 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬), 아지드, 니트릴 (예컨대 시아노, 시아노알킬), 니트로; 황-함유 기 예컨대 티올, 티오에테르, 술폭시드 및 술폰 (예컨대 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬); 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기 (예컨대 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌리닐, 7-아자인돌일, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤족사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸일 및 카르볼리닐)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "알콕시"는 알킬-O--를 의미하고; "알코일 (alkoyl)"은 알킬-CO--를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-함유 치환기는, 예를 들어, 하나 이상의 알킬 또는 할로 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 가령, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피 (키랄 흡수제 또는 용리액에 의한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 방법의 실시에서, 본 발명의 화합물들 중 어느 하나, 또는 본 발명의 화합물들 중 어느 것의 조합의 유효한 양이, 당분야에 알려져 있는 통상적이고 허용가능한 방법을 통해, 단일로 또는 조합하여 투여된다. 상기 화합물 또는 조성물은 그러므로, 예를 들어, 안구, 경구 (예컨대, 협강), 설하, 비경구 (예컨대, 근육내, 정맥내, 또는 피하), 직장 (예컨대, 좌약 또는 세척), 경피 (예컨대, 피부 전기천공) 또는 흡입 (예컨대, 에어로졸), 및 정제 및 현탁제를 포함하는, 고체, 액체 또는 기체 투여 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여는 연속 요법에 의한 단일 유닛 투여 또는 단일 투여 요법으로 자유롭게 수행할 수 있다. 상기 치료 조성물은 또한 피하 또는 근육내 투여를 위한 파모산 (pamoic acid)과 같은 친지성 염과 결합하는 오일 에멀젼 또는 분산액의 형태, 또는 생분해성 지속-방출 조성물의 형태일 수 있다.
본원의 조성물의 제조를 위한 유용한 약학적 담체는, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 그러므로, 상기 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 좌약, 분체, 장용 코팅되거나 또는 다른 보호된 제형 (예컨대 이온-교환 수지 상의 결합 또는 지질-단백질 베시클내의 포장), 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 주사용 용액을 위한 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜은 대표적인 액체 담체, 구체적으로 (혈액과 등장액)이다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위한 제형은, 수성 용액을 제조하기 위해 수 중에 고체 활성 성분(들)을 용해시키고, 또한 상기 용액을 멸균하여 제조되는 활성 성분(들)의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 탈크, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로리드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 조성물은 기존의 약학적 첨가제 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 조정하기 위한 염, 버퍼 등으로 처리될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 그의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin에 개시되어 있다. 이러한 조성물은, 임의의 사례에서, 수용자에게 적절하게 투여하기 위한 적절한 투여 형태를 제조하기 위해 적합한 담체와 함께 활성 화합물의 유효한 양을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여는 수 많은 요인들, 가령, 예를 들어, 투여 방식, 피험체의 연령 및 체중, 및 치료되는 피험체의 병태에 의존하고, 최종적으로 전문의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 전문의 또는 수의사에 의해 결정되는 활성 화합물의 양은 본원 및 청구범위에서, "치료적으로 유효한 양"으로 언급된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용량은 통상적으로 1일당 약 1 내지 약 1000 mg의 범위내에 있다. 일 구체예에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 1일 당 약 10 mg 내지 약 500 mg의 양이다.
본 발명에서 일반 화학식 I 및 II의 화합물들은 관능기에서 유도체화되어 인 비보에서 모체 화합물로 되돌아가는 전환을 할 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 인 비보에서 일반 화학식 I의 모체 화합물을 생산할 수 있는, 생리학적으로 허용가능한 및 대사적으로 용이한 유도체가 또한 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 개시 물질로 시작하여 당업자에게 알려져 있는 일반 합성 기술 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 화학제는 예를 들어, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR 및 Lancaster와 같은 회사로부터 구입할 수 있다. 크로마토그래피 소모품 및 장비는 예를 들어 AnaLogix, Inc, Burlington, Wis.; Biotage AB, Charlottesville, Va.; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, N.J.; Teledyne Isco, Lincoln, Nebr.; VWR International, Bridgeport, N.J.; Varian Inc., Palo Alto, Calif., and Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, Del과 같은 회사로부터 구입할 수 있다. Biotage, ISCO 및 Analogix 컬럼은 표준 크로마토그래피에서 사용되는 사전-충전된 (pre-packed) 실리카겔 컬럼이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 상기 유기트리플루오로보레이트 염은 E. Vedejs, R. W. Chapman, S. C. Fields, S. Lin, and M. R. Scrimpf, J. Org . Chem. 1995, 60, 3020-3027의 방법으로 대표되는 몇몇의 표준 방법, 더 편리하게는 of J. J. Lennox and G. C. Llyod-Jones, Angew . Chem . Int . Ed., 2012, 51, 9385-9388의 최신의 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
상기 반응식 및 하기 실시예에 개시된 방법에 의해 제조된 본 발명의 대표적인 화합물이 하기에 제공된다:
실시예
본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 합성 방법이 하기 실시예에 예시되었다. 개시 물질은 상업적으로 이용가능하거나 또는 당분야에 알려져 있거나 또는 본원에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명을 설명하는데 돕기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니며, 그 범위를 제한하도록 구성되어서도 안된다.
실시예 1
[트리플루오로(피라진-2-
일
)-보라닐]포타슘(1+)의 합성
[트리히드록시(피라진-2-일)-보라닐]리튬(1+)의 합성
단계 1. [트리이소프로폭시(피라진-2-일)-보라닐]리튬(1+)의 합성
THF (200 mL) 중 2-브로모피라진 (10 g, 62.90 mmol, 1 eq) 및 트리이소프로필 보레이트 (13.28 g, 69.19 mmol, 16.23 mL, 98% 순도, 1.1 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 26.42 mL, 1.05 eq)를 적상으로 -90℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이때, 상기 온도는 -85℃ 이하로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 -85 ℃에서 20분 동안 N2 대기하에 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)는 개시 물질이 완전히 소비된 것을 보여주었다. 상기 혼합물은 다음 단계에서 직접 사용되었다. 적흑색 (red-black) 용매로서 THF (200 mL) 중 조질의 산물 [트리이소프로폭시(피라진-2-일)-보라닐]리튬(1+) (17.24 g, 조질)을 다음 단계로 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 6-메틸-2-(피라진-2-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온의 합성
DMSO (160 mL) 중 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산 (27.76 g, 188.70 mmol, 3 eq)의 용액에 THF (200 mL) 중 [트리이소프로폭시(피라진-2-일)-보라닐]리튬(1+) (17.24 g, 62.90 mmol, 1 eq)의 용액을 120 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 20분 동안 교반하였다. TLC는 반응물 2가 완전히 소비되었고 다수의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트/아세토니트릴=3/1/0 내지 0/10/1)에 의해 정제하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 세척하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켰고, 아세토니트릴 (200 mL x 3)로 세척하였고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 6-메틸-2-(피라진-2-일) -1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (14.2 g)을 백색 고체로 제공하였다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)
단계 3. 포타슘 트리플루오로(피라진-2-일)보레이트의 합성
MeCN (233 mL) 중 6-메틸-2-피라진-2-일-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (13.7 g, 58.30 mmol, 1 eq)의 용액에 KF (수 중 10 M, 23.32 mL, 4 eq) 및 THF (90 mL) 중 타르타르산 (17.94 g, 119.51 mmol, 2.05 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 3이 완전히 소비되었고, 하나의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN (50 mL)으로 세척하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜서 산물을 제공하였다. 화합물인 포타슘 트리플루오로(피라진-2-일)보레이트 (6 g, 32.26 mmol, 55.34% 수득율)가 백색 고체로 수득되었다.
재-결정화: 1-4
원하는 산물을 CH3CN (1 g/ 40 mL)으로 용해시켰고, 90 ℃로 10분 동안 가온시켰다. 그 다음에 뜨거운 현탁액을 여과하였고, 여과물을 감압하에 농축하여 대부분의 CH3CN을 제거하였다. 현탁액을 여과하였고, 필터 케이크를 CH3CN (10 mL)으로 세척하여 백색 고체를 제공하였다. 상기 절차는 양호한 품질에 도달할 때까지 수회 반복하였다.
LCMS (ESI) m/z 146.8 [M-K] -
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 9.16 (s, 1H), 8.92 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.3, 3.1 Hz, 1H)
19F NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) -145.6 (q, 3F)
11B NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 0.95 (q, 1B)
13C NMR (101MHz, 아세토니트릴-d3) 152.92 (br s, 1C), 146.42, 132.86 (br s, 1C)
실시예
2
단계 1. 2-브로모-6-메톡시-피라진의 합성
MeOH (670 mL) 중 2,6-디브로모피라진 (67 g, 281.65 mmol, 1.00 eq)의 용액에 NaOMe (18.26 g, 337.99 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 ~99%의 원하는 화합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (80 mL)의 첨가로 퀀칭하였고, 감압하에 농축하여 용액 (200 mL)을 제공하였고, 그 다음에 H2O 200 mL로 희석하였고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 20:1)에 의해 정제하였다. 화합물인 2-브로모-6-메톡시-피라진 (45 g, 214.27 mmol, 76.08% 수득율, 90% 순도)이 백색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 188.9 [M+H] +
1H NMR (400MHz, DMSO) 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)
단계 2. [트리이소프로폭시-(6-메톡시피라진-2-일)-보라닐]리튬(1+)의 합성
THF (200 mL) 중 2-브로모-6-메톡시-피라진 (20 g, 105.81 mmol, 1.00 eq)의 용액에 트리이소프로필보레이트 (23.88 g, 126.98 mmol, 29.19 mL, 1.20 eq), n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 50.79 mL, 1.2 eq)를 적상으로 -100 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 개시 물질이 완전히 소비된 것을 나타내었다. THF (200 mL) 중 조질의 산물인 [트리이소프로폭시-(6-메톡시피라진-2-일)-보라닐]리튬(1+) (32 g, 조질)을 다음 단계로 추가의 정제 없이 사용하였다. 1 mL의 반응 혼합물을 5 mL MeOH에 첨가하였다. 혼합물을 감압에서 농축하였다. 1H NMR은 원하는 산물을 나타내었다.
1H NMR (400MHz, CD3CN) 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)
단계 3. 2-(6-메톡시피라진-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온의 합성
DMSO (190 mL) 중 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산 (23.22 g, 157.83 mmol, 1.50 eq)의 용액에 THF(200 mL) 중 [트리이소프로폭시-(6-메톡시피라진-2-일)-보라닐] 리튬(1+) (32 g, 105.22 mmol, 1 eq)의 용액을 적상으로 120 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 개시 물질이 완전히 소비되었고, 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 0:1, 에틸 아세테이트: MeCN = 5:1)에 의해 정제하였다. 화합물 2-(6-메톡시피라진-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (16 g, 57.35 mmol, 54.51% 수득율, 95% 순도)이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, CD3CN) 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.98 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
단계 4. [트리플루오로-(6-메톡시피라진-2-일)-보라닐]포타슘(1+)의 합성
MeCN (470 mL) 중 2-(6-메톡시피라진-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (31 g, 116.97 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (47 mL) 중 KF (27.18 g, 467.87 mmol, 10.96 mL, 4 eq)의 용액 및 THF (176 mL) 중 L-타르타르산 (35.99 g, 239.78 mmol, 2.05 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC는 개시 물질이 완전히 소비된 것을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN (150 mL)으로 희석하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조하여 산물을 제공하였다. 화합물 [트리플루오로-(6-메톡시피라진-2-일) -보라닐]포타슘(1+) (25 g, 조질)이 백색 고체로 수득되었다.
재결정화 조건:
25 g의 원하는 산물을 CH3CN (1000 mL)으로 용해시켰고, 90 ℃로 10분 동안 가온시켰다. 그 다음에 용액 혼합물을 실온으로 냉각되기 전에 가능한 빠르게 여과하였다. 여과물을 25 ℃로 냉각시켰고, 결정이 형성되었다. 그 다음에 침전물을 여과하였고, 필터 케이크를 수집하였고, 감압하에 건조하여 백색 결정을 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 159.0 [M-KF+H+] +
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)
19F NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) -142.5 (q, 3F)
11B NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 2.45 (q, 1B)
실시예
3
단계 1. 6-브로모-N,N-디메틸피라진-2-아민의 합성
2,6-디브로모피라진 (39.00 g, 163.95 mmol, 1.00 eq) 및 디메틸아민 (89.59 g, 655.80 mmol, 100.66 mL, 수 중 33% 순도, 4.00 eq)의 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었고, 다수의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였고, DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 120 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 85 mL/분으로 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하였다. 화합물 6-브로모-N,N-디메틸-피라진-2-아민 (33.00 g, 163.33 mmol, 99.62% 수득율)이 연황색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.12 (s, 6H)
단계 2. [6-(디메틸아미노)피라진-2-일]보론산;히드록시리튬의 합성
THF (100.00 mL) 중 6-브로모-N,N-디메틸-피라진-2-아민 (9.90 g, 49.00 mmol, 1.00 eq) 및 트리이소프로필 보레이트 (11.06 g, 58.80 mmol, 13.49 mL, 1.20 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 23.52 mL, 1.20 eq)를 적상으로 -100 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 2가 완전히 소비된 것을 나타내었다. THF (100 mL) 중 조질의 산물 [6-(디메틸아미노)피라진-2-일] 보론산;히드록시리튬 (9.00 g, 47.14 mmol, 96.20% 수득율)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 0.5 mL의 혼합물을 MeOH (2 mL)에 의해 퀀칭하였고, 감압하에 농축하였고, 이는 HNMR (ES5002-247-P1A)에 의해 확인하였다.
1H NMR (400MHz, 듀테륨 옥시드) 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.88 (s, 6H)
단계 3. 2-(6-(디메틸아미노)피라진-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온의 합성
DMSO (100.00 mL) 중 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산 (10.75 g, 73.07 mmol, 1.50 eq)의 용액에 THF (100 mL) 중 [6-(디메틸아미노)피라진-2-일]보론산 에스테르;히드록시리튬 (9.30 g, 48.71 mmol, 1.00 eq)의 용액을 적상으로 120 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 3이 완전히 소비된 것을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/MeCN=1/0 내지 10/1)에 의해 정제하였다. 화합물 2-[6-(디메틸아미노)피라진-2-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (6.50 g, 23.38 mmol, 47.99% 수득율)이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.12 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)
단계 4. 포타슘 (6-(디메틸아미노)피라진-2-일)트리플루오로보레이트의 합성
MeOH (60.00 mL) 중 2-[6-(디메틸아미노)피라진-2-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (6.00 g, 21.58 mmol, 1.00 eq)의 용액에 KHF2 (수 중 4.5 M, 8.63 mL, 1.80 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 4의 ~10%가 남아 있고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 건조하여 산물을 제공하였다. 화합물 포타슘;6-디플루오로보라닐-N,N-디메틸-피라진-2-아민;플루오리드 (3.40 g, 14.84 mmol, 68.79% 수득율)가 연황색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 172.1 [M-KF+H] +
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.19 (s, 6H)
19F NMR (377MHz, 아세토니트릴-d3) -144.47 (br dd, J=43.5, 87.0 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, 아세토니트릴-d3) 2.10 - 0.40 (m, 1B)
실시예
4
단계 1. [트리플루오로-(5-플루오로-3-피리딜)-보라닐] 포타슘(1+)의 합성
CH3CN (851 mL) 중 (5-플루오로-3-피리딜)보론산 (30 g, 212.90 mmol, 1 eq)의 현탁액에 H2O (85.1 mL) 중 KF (49.48 g, 851.62 mmol, 4 eq)를 18 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 보론산에 완전히 용해될 때까지 교반하였고, L-(+)-타르타르산 (65.51 g, 436.45 mmol, 2.05 eq)을 THF (319 mL)로 용해시켰고, 적상으로 빠르게 교반하고 있는 이상 (biphasic) 혼합물로 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었고, 2시간에 걸쳐 응집되었다. TLC는 개시 물질이 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 즉시 여과하였고, 필터 케이크를 CH3CN (100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH3CN (1 g/10 mL, 1 g/5 mL, 1 g / 2.5 mL)으로 재결정화하였다. 화합물 [트리플루오로-(5-플루오로-3-피리딜)-보라닐] 포타슘(1+) (15 g, 72.68 mmol, 34.14% 수득율, 98.35% 순도)이 백색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 146.0 [M-KF+H] +
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8.4 Hz, 1H)
19F NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) -130.5 (s, 1F), -141.5~-143.0 (m, 3F)
11B NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 1.5~-3.5 (q, 1B)
실시예
5
단계 1. [트리플루오로-(5-플루오로-3-피리딜)-보라닐] 포타슘(1+) ES5002-466-P1의 합성
CH3CN (508 mL) 중 (5-클로로-3-피리딜)보론산 (20 g, 127.09 mmol, 1 eq)의 현탁액에 H2O (51 mL) 중 KF (29.54 g, 508.38 mmol, 4 eq)를 18 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 보론산에 완전히 용해될 때까지 교반하였고, L-(+)-타르타르산 (39.11 g, 260.54 mmol, 2.05 eq)을 THF (190 mL)로 용해시켰고, 적상으로 빠르게 교반하고 있는 이상 혼합물에 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었고 2시간에 걸쳐 응집되었다. TLC는 개시 물질이 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 즉시 여과하였고, 필터 케이크를 CH3CN (100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH3CN (1 g/10 mL, 1 g/8 mL, 1 g / 6 mL)으로 재-결정화하였다. 화합물 [(5-클로로-3-피리딜)-트리플루오로-보라닐] 포타슘(1+) (10 g, 45.57 mmol, 35.86% 수득율, 100% 순도)이 백색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 162.0 [M-KF+H] +
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)
19F NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) -142.5 (q, 3F)
11B NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 1.5-4.5 (q, 1B)
실시예
6
반응식:
단계 1. 포타슘 트리플루오로(티아졸-5-일)보레이트의 합성
MeOH (50.00 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (10.00 g, 47.37 mmol, 1.00 eq)의 용액에 KHF2 (4.5 M, 수 중 31.58 mL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 세척하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조하여 조질의 산물을 제공하였다. 조질의 산물을 MeOH (20 mL)로 세척하였고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 화합물을 제공하였고 포타슘 트리플루오로(티아졸-5-일)보레이트 (2.95 g, 15.44 mmol, 32.60% 수득율, 100% 순도)가 백색 고체로 수득되었다.
MS (ESI) m/z 134.0 [M-KF+H] +
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.73 (s, 1H), 7.67 (s, 3H)
19F NMR (377MHz, 아세토니트릴-d3) -135.88 (br dd, J=44.8, 90.6 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, 아세토니트릴-d3) 1.86, 2.39 (q, J=45.9 Hz, 1B)
실시예
7
단계 1. 2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피라진의 합성
MeOH (20.00 mL) 중 2,6-디브로모피라진 (2.00 g, 8.41 mmol, 1.00 eq)의 용액에 피롤리딘 (1.79 g, 25.23 mmol, 2.11 mL, 3.00 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (50 mL)로 퀀칭하였고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 24 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하였다. 화합물 2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피라진 (1.70 g, 7.45 mmol, 88.62% 수득율)이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.48 (br t, J=6.5 Hz, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 4H)
단계 2. 히드록시리튬;(6-피롤리딘-1-일피라진-2-일)보론산의 합성
THF (25.00 mL) 중 2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피라진 (1.90 g, 8.33 mmol, 1.00 eq) 및 트리이소프로필 보레이트 (1.88 g, 10.00 mmol, 2.29 mL, 1.20 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 4.00 mL, 1.20 eq)를 -100 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 혼합물을 -100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 2가 완전히 소비되었음을 나타내었다. THF (20 mL) 중 조질의 산물 히드록시리튬;(6-피롤리딘-1-일피라진-2-일)보론산 (1.80 g, 8.30 mmol, 99.60% 수득율)이 다음 단계로 추가의 정제 없이 사용되었다. 0.5 mL의 혼합물을 MeOH (2 mL)로 퀀칭하였고, 감압하에 농축하였고, HNMR로 확인하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 1.79 (br t, J=6.5 Hz, 4H)
단계 3. 6-메틸-2-(6-피롤리딘-1-일피라진-2-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온의 합성
DMSO (20.00 mL) 중 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산 에스테르 (1.83 g, 12.45 mmol, 1.50 eq)의 용액에 THF (20 mL) 중 히드록시리튬;(6-피롤리딘-1-일피라진-2-일)보론산 (1.80 g, 8.30 mmol, 1.00 eq)의 용액을 적상으로 120 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 3이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/MeCN=1/0 내지 10/1)에 의해 정제하였다. 화합물 6-메틸-2-(6-피롤리딘-1-일피라진-2-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (1.60 g, 5.26 mmol, 63.39% 수득율)이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, CD3CN) 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.11 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.04 -1.99 (m, 4H)
단계 4. 포타슘;디플루오로-(6-피롤리딘-1-일피라진-2-일)보란;플루오리드의 합성
MeOH (10.00 mL) 중 6-메틸-2-(6-피롤리딘-1-일피라진-2-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (1.00 g, 3.29 mmol, 1.00 eq)의 용액에 KHF2 (수 중 4.5 M, 1.32 mL, 1.80 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 4의 ~10%가 남아 있고, 하나의 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 건조하여 산물을 제공하였다. 상기 산물은 정제되지 않았다. 화합물 포타슘;디플루오로-(6- 피롤리딘-1-일피라진-2-일)보란;플루오리드 (300.00 mg, 1.18 mmol, 35.75% 수득율)가 백색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 198.1 [M-KF+H] +
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.61 (br t, J=6.4 Hz, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 4H)
19F NMR (377MHz, 아세토니트릴-d3) -145.13 (br dd, J=41.2, 82.4 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, 아세토니트릴-d3) 1.48 - 0.17 (m, 1B)
실시예
8
단계 1. 히드록시리튬;(6-메틸피라진-2-일)보론산 ES5002-267-P1의 합성
THF (30.00 mL) 중 2-브로모-6-메틸-피라진 (3.10 g, 17.92 mmol, 1.00 eq) 및 트리이소프로필 보레이트 (4.04 g, 21.50 mmol, 4.93 mL, 1.20 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 7.88 mL, 1.10 eq)를 적상으로 -100 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었고, 다수의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. THF (30 mL) 중 조질의 산물 히드록시리튬;(6-메틸피라진-2-일)보론산 (2.90 g, 조질)이 다음 단계로 추가의 정제 없이 사용되었다. 0.5 mL의 혼합물을 MeOH (3 mL)로 퀀칭하였고, HNMR로 확인하였다.
1H NMR (400MHz, D2O) 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, D2O) δ = 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
단계 2. 6-메틸-2-(6-메틸피라진-2-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온의 합성
DMSO (35.00 mL) 중 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산 (3.95 g, 26.87 mmol, 1.50 eq)의 용액에 THF (30 mL) 중 히드록시리튬;(6-메틸피라진-2-일)보론산 에스테르 (2.90 g, 17.91 mmol, 1.00 eq)의 용액을 적상으로 120 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 2가 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트/아세토니트릴=2/1/0 내지 0/10/1)에 의해 정제하였다. 화합물 6-메틸-2-(6-메틸피라진-2-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (1.10 g, 4.42 mmol, 24.66% 수득율)이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)
단계 3. 포타슘;디플루오로-(6-메틸피라진-2-일)보란;플루오리드 ES5002-277-P1의 합성
MeOH (4.00 mL) 중 6-메틸-2-(6-메틸피라진-2-일)-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (400.00 mg, 1.61 mmol, 1.00 eq)의 용액에 KHF2 (수 중 4.5 M, 644.00 uL, 1.80 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 3의 ~10%가 남아 있고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 건조하여 산물을 제공하였다. 화합물 포타슘;디플루오로-(6-메틸피라진-2-일)보란;플루오리드 (120.00 mg, 582.74 umol, 36.19% 수득율, 97.128% 순도)가 백색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 143.1 [M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)
19F NMR (377MHz, 아세토니트릴-d3) -145.22 (br dd, J=40.1, 79.0 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, 아세토니트릴-d3) 1.60 - -0.44 (m, 1B)
실시예
9
단계 1. [트리플루오로-(2-메틸티아졸-5-일)-λ5-보라닐]포타슘(1+)의 합성
MeOH (5 mL) 중 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (0.5 g, 2.22 mmol, 1 eq)의 용액에 KHF2 (수 중 4.5 M, 888.43 uL, 1.8 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN (5 mL x 3)으로 세척하였고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켰고, MeCN (5 mL)으로부터 재결정화하여 산물을 제공하였다. 화합물 [트리플루오로-(2-메틸티아졸-5-일)-λ5-보라닐]포타슘(1+) (150 mg, 731.53 umol, 32.94% 수득율, 100% 순도)이 백색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 148.0 [M-KF+H]+
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 7.36 (s, 1H), 3.00 (s, 3H)
19F NMR (377MHz, 아세토니트릴-d3) -135.93 (br dd, J=44.6, 90.4 Hz, 3F)
11B NMR (128MHz, 아세토니트릴-d3) 2.19 (br d, J=45.2 Hz, 1B)
실시예
10
단계 1. 6-브로모피라진-2-아민의 합성
2,6-디브로모피라진 (20 g, 84.08 mmol, 1 eq) 및 NH3.H2O (36.83 g, 294.27 mmol, 40.47 mL, 3.5 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었고, 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 석유 에테르 (200 mL x 2)로 세척하였고, 진공하에 건조하여 산물을 제공하였다. 석유 에테르 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압하에 농축하여 반응물 1을 회수하였다. 산물이 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용되었다. 화합물 6-브로모피라진-2-아민 (50 g, 287.36 mmol, 68.36% 수득율)이 옅은 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.78 (br s, 2H)
단계 2. 2-브로모-6-플루오로피라진의 합성
HBF4 (500 mL) 중 6-브로모피라진-2-아민 (50 g, 287.36 mmol, 1 eq)의 용액에 NaNO2 (39.65 g, 574.72 mmol, 2 eq)를 부분적으로 (in portions) 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 2가 완전히 소비되었고, 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (500 mL)로 퀀칭하였고, 펜탄 (200 mL x 5)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증류를 통해 농축하여 펜탄을 제거하였다. 산물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, n-펜탄/ 에틸 아세테이트 = 1:0)에 의해 더 정제하였다. 화합물 2-브로모-6-플루오로-피라진 (55.5 g, 282.24 mmol, 98.22% 수득율, 90% 순도)이 갈색 오일로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H)
단계 3. [(6-플루오로피라진-2-일)-트리이소프로폭시-보라닐]리튬(1+)의 합성
THF (400 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-피라진 (37.7 g, 213.03 mmol, 1 eq) 및 트리이소프로필 보레이트 (44.97 g, 234.33 mmol, 54.97 mL, 98% 순도, 1.1 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 89.47 mL, 1.05 eq)를 적상으로 -90℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이때 상기 온도를 -85℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 -85 ℃에서 20분 동안 N2 대기하에 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)는 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 적흑색 용매로서 THF (400 mL) 중 조질의 산물 [(6-플루오로피라진-2-일)-트리이소프로폭시-보라닐]리튬(1+) (62.22 g, 조질)이 다음 단계로 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 4. 2-(6-플루오로피라진-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온의 합성
DMSO (300 mL) 중 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산 (93.99 g, 638.86 mmol, 3 eq)의 용액에 THF (400 mL) 중 [(6-플루오로피라진-2-일)-트리이소프로폭시-보라닐]리튬(1+) (62.2 g, 212.95 mmol, 1 eq)의 용액을 80 ℃ 이상의 온도로 유지하면서 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 120 ℃에서 20분 동안 교반하였다. TLC는 반응물 4가 완전히 소비되었고, 다수의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트/아세토니트릴=1/1/0 내지 0/50/1)에 의해 정제하여 조질물을 제공하였다. 상기 조질물을 EtOAc (80 mL)로 세척하였고, 여과하였고; 필터 케이크를 건조하여 산물을 제공하였다. 화합물 2-(6-플루오로피라진-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (16.5 g, 65.22 mmol, 30.63% 수득율)이 분홍색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=17.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J=16.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)
단계 5. 포타슘 트리플루오로(6-플루오로피라진-2-일)보레이트의 합성
MeCN (545 mL) 중 2-(6-플루오로피라진-2-일)-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (34.5 g, 136.37 mmol, 1 eq)의 용액에 KF (10 M, 54.55 mL, 4 eq) 및 THF (204 mL) 중 타르타르산 (41.96 g, 279.55 mmol, 2.05 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 5가 완전히 소비되었고, 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN (1.2 L)으로부터 재결정화하였다. 화합물 포타슘 트리플루오로(6-플루오로피라진-2-일)보레이트 (6 g, 29.42 mmol, 21.57% 수득율)가 연회색 고체로 수득되었다.
LCMS (ESI) m/z 164.7 [M-K]-
1HNMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H)
19FNMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) -84.37 (br s, 1F), -144.77 (br dd, J=45.8, 93.8 Hz, 3F)
11BNMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 2.42 - 0.68 (m, 1B)
실시예 11
단계 1. 포타슘 (5-시아노피리딘-3-일)트리플루오로보레이트의 합성
MeCN (1352 mL) 중 (5-시아노-3-피리딜)보론산 (50 g, 338.00 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (135.2 mL) 중 KF (78.55 g, 1.35 mol, 31.67 mL, 4 eq)의 용액 및 THF (507 mL) 중 타르타르산 (104.00 g, 692.91 mmol, 2.05 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었고, 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 화합물 [(5-시아노-3-피리딜)-트리플루오로-보라닐]포타슘(1+) (65 g, 309.52 mmol, 91.57% 수득율)이 백색 고체로 수득되었다.
재결정화 조건: 11-2
개시 물질을 MeOH/CH3CN (1/2, 1 g/ 30 mL)으로 용해시켰다. 현탁액을 80 ℃로 가열하여서 산물을 대부분 용해시켰다. 현탁 용액을 실온으로 냉각시키기 전에 즉시 여과하였다. 또한 여과물을 20 ℃로 냉각시켰고, 그 다음에 결정을 형성하였다. 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 CH3CN/MeOH (2/1, 100 mL)로 세척하였고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켜서 백색 결정을 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 152.0 [M-KF+H]+
1HNMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.76 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H)
19FNMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) -142.15-142.56 (q, 3F)
11BNMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 3.0-2.05 (q, 1B)
13CNMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 156.04 (s, 1C), 149.37 (s, 1C), 141.64 (s, 1C), 118.15 (s, 1C), 99.68 (s, 1C)
실시예
12
단계 1. [5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산의 합성
THF (1000 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (100 g, 442.49 mmol, 1 eq) 및 트리이소프로필 보레이트 (99.86 g, 530.99 mmol, 122.08 mL, 1.2 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 194.70 mL, 1.1 eq)를 적상으로 -78 ℃에서 N2 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (100 mL)로 -10 ℃에서 퀀칭하였고, HCl (1N)에 의해 pH = 5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 세척하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여 산물을 제공하였다. 화합물 [5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 (50.8 g, 266.09 mmol, 60.13% 수득율)이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) 9.07 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)
단계 2. 포타슘 (5-시아노피리딘-3-일)트리플루오로보레이트의 합성
MeCN (1064 mL) 중 [5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 (50.8 g, 266.09 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (106 mL) 중 KF (61.83 g, 1.06 mol, 24.93 mL, 4 eq)의 용액 및 THF (400 mL) 중 타르타르산 (81.87 g, 545.48 mmol, 2.05 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 2가 완전히 소비되었고, 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (100 mL)로 세척하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여 산물을 제공하였다. 화합물 [트리플루오로-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-보라닐]포타슘(1+) (70 g, 조질)이 백색 고체로 수득되었다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H)
재결정화 조건:
혼합물을 CH3OH (1g / 20 mL)로 희석하였고, 80 ℃로 가온하였고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 용액을 가열시에 여과하였고, 필터 케이크를 CH3OH (100 mL)로 세척하였고, 여과물을 25 ℃로 냉각시켰고, 결정이 형성되었다. 그 다음에 현탁액을 여과하였고, 필터 케이크를 감압하에 건조하여 백색 결정을 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 214.0 [M-K]-
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H)
19F NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) -57.58 (s, 3H), -137.5--138.5 (m, 3F)
11B NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) 3.32-2.15 (m, 1B)
13C NMR (101MHz, 아세토니트릴-d3) 156.55 (br s, 1C), 143.86 (br s, 1C), 135.68 (br s, 1C), 126.4 - 123.7 (m, 1C), 125.10 (m, 1C)
실시예
13
반응식
화합물 1 (실시예 5-2에서 제조됨)을 무수 아세토니트릴에 용해시켰고, 아이스 배스 (ice bath)에서 질소하에 냉각시켰다. 메틸 트리플루오로메탄술포네이트의 디클로로메탄 용액 (1.1 당량)을 적상으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응을 소량의 물을 첨가하여 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 산물 13-2를 제공하였다.
실시예
14
반응식
단계 1
화합물 1 (N,N-디메틸-5-(4,4,5,5)-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딘아민은 상업적으로 이용가능하다. MeOH 중 화합물 1의 용액에 KHF2 (3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였고, 잔류물을 EtOAc로 세척하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 2를 제공하였다.
단계 2
화합물 2를 무수 아세토니트릴에 용해시켰고, 아이스 배스에서 질소하에 냉각시켰다. 메틸 트리플루오로메탄술포네이트의 디클로로메탄 용액 (1.1 당량)을 적상으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응을 소량의 물을 첨가하여 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 산물 14-3를 제공하였다.
실시예
15
반응식
단계 1
화합물 1인, 6-클로로-N,N-디메틸-2-피라진메탄아민은 상업적으로 이용가능하다. THF 중 화합물 1 및 트리이소프로필 보레이트의 용액에 n-BuLi/헥산 용액 (1.2 당량)을 적상으로 -100 ℃에서 첨가하였다. 조질의 산물 2를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
DMSO 중 2-[카르복시메틸(메틸)아미노]아세트산 (1.5 당량)의 용액에 THF 중 화합물 2의 용액을 적상으로 120 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였고, 혼합물을 감압하에 농축하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3을 제공하였다.
단계 3
MeOH 중 화합물 3의 용액에 수 중 KHF2 (1.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 건조하여 화합물 4를 제공하였다.
단계 4
화합물 4를 무수 아세토니트릴에 용해시켰고, 아이스 배스에서 질소 하에 냉각시켰다. 메틸 트리플루오로메탄술포네이트의 디클로로메탄 용액 (1.1 당량)을 적상으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응을 소량의 물을 첨가하여 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 산물 15-5를 제공하였다.
실시예
16
반응식
단계 1
화합물 1은 상업적으로 이용가능하다. MeOH 중 화합물 1의 용액에 수 중 KHF2 (1.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 건조하여 화합물 2를 제공하였다.
단계 2
화합물 2를 무수 아세토니트릴에 용해시켰고, 아이스 배스에서 질소 하에 냉각시켰다. 메틸 트리플루오로메탄술포네이트의 디클로로메탄 용액 (1.1 당량)을 적상으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응을 소량의 물의 첨가로 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 산물 16-3을 제공하였다.
실시예 16
생물학적 실험
항-결핵 약물의 MIC (최소 저해 농도) 결정
M tb H37Rv에 대한 각 화합물의 항결핵 활성을 그린 형광 단백질 리포터 분석 (green fluorescent protein reporter assay)에 의해 측정하였다 (L. A. Collins, M. N. Torrero, S. G. Franzblau, Antimicrob . Agents Chemother. 1998, 42, 344-347). 간단하게, 상기 화합물을 처음에 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰고, 2배 희석물을 DMSO에서 제조하였다. 화합물 용액의 각 희석물의 동일한 양을 마이크로플레이트에서 7H9 브로스 (broth)에 첨가하였다. Middlebrook 7H9 배지에서 성장된 Mtb H37Rv-GFP의 2 X 105 CFU/ml의 초기 접종물 (initial inoculum)을 상기 화합물에 10일 동안 노출시켰다. 형광은 Fluostar Optima 마이크로플레이트 형광분석기 (BMG Labtech, 독일)에서 측정되었고, MIC는 박테리아 만의 웰의 형광과 비교하여 형광을 90% 만큼 저해하는 화합물의 최저 농도로 정의하였다. CFU = 콜로니 형성 유닛 (colony forming units).
하기 표 1은 pH 6.7 및 5.2에서 Mtb H37Rv MtbH37Rv pncA-녹 아웃 균주들에 대해 본 발명의 대표적인 화합물 및 참조 화합물인 피라진아미드의 활성을 나타내었다. MIC6.7WT는 pH 6.7에서 야생형 Mtb에 대한 MIC를 의미하고, 반면에 MIC5.2WT는 야생형 Mtb에 대한 pH 5.2에서 MIC를 의미한다. MIC6.7KO는 pH 6.7에서 Mtb의 pncA 녹-아웃 균주에 대한 MIC를 의미하고, 반면에 MIC5.2KO는 pH 5.2에서 동일한 녹 아웃 균주에 대한 MIC를 의미한다. 하기 표는 제조된 화합물이 PZA와 같이 낮은 pH에서만 예컨대 pH 5.2에서 WT M tb에 대해 활성이 있고, 이들은 M tb의 pncA 녹 아웃 균주에 대해 활성이 있음을 나타내고, 이는 이들이 M tb의 PZA-내성 (pncA에서 돌연변이화에 의해) 균주에 대해 활성이 있음을 제시하였다.
pH 5.2에서 MIC
pH 5.2에서 M tb H37Rv에 대한 각 화합물의 항결핵 활성을 그린 형광 단백질 리포터 분석에 의해 측정하였다 (L. A. Collins, M. N. Torrero, S. G. Franzblau, Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 344-347).
간단하게, 상기 화합물을 처음에 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰고, 2배 희석물을 DMSO에서 제조하였다. 화합물 용액의 각 희석물의 동일한 양을 마이크로플레이트에서 pH-조정된 7H9 브로스에 첨가하였다. Mtb H37Rv-GFP의 2 X 107 CFU/ml의 초기 접종물을 Middlebrook 7H9 배지에서 성장시켰다. 상기 접종물을 수확하였고, pH-조정된 7H9 브로스에 재현탁시켰다. 상기 접종물을 상기 화합물에 10일 동안 노출시켰다. 형광은 Fluostar Optima 마이크로플레이트 형광분석기 (BMG Labtech, 독일)에서 측정하였고, MIC는 박테리아 만의 웰의 형광과 비교하여 형광을 80% 만큼 저해하는 화합물의 최저 농도로 정의하였다.
포유동물 세포 독성 분석
포유동물 Vero 세포에 대한 화합물의 세포독성을 CellTiter 96® 비-방사성 세포 증식 분석 (Promega)을 사용하여 측정하였다. 간단하게, 상기 화합물을 처음에 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰고, 2배 희석물을 DMSO에서 제조하였다. Vero 세포를, 10% 열-불활성화된 우태아가 보충된 Dulbecco 변형 Eagle 배지 (Dulbecco's modification of Eagle medium: DMEM)에서 48시간 동안 성장시켰다. 세포를 계수하였고, 상기 세포를 DMEM 배지 중에 1 Х 105/ml의 최종 농도로 현탁시켰다. 50μl의 세포 현탁액 (5,000 세포)을 50μl의 배지가 사전-충전된 96-웰 플레이트의 모든 웰로 분배하였고, 2ul의 화합물의 각 희석물을 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 습윤된, 5% CO2 대기에서 인큐베이트하였다. 상기 분석은 사전혼합된 최적화된 염료 용액을 96-웰 플레이트의 배양 웰로 첨가하여 수행되었다. 그 다음 4시간 후에 가용화/정지 용액을 상기 배양 웰로 첨가하여 포르마잔 (formazan) 산물을 가용화시켰고, 570nm에서 흡광도를 96-웰 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다. IC50은 Vero 세포만의 웰의 흡광도와 비교하여 흡광도가 50% 만큼 저해된 화합물의 최저 농도로 정의되었다.
미코박테리움에서
세포내
pH 변화의 측정
미코박테리움의 세포내 pH의 변화를 pH 민감성 그린 형광 단백질 PH-GFP를 발현하는 M tb를 사용하여 측정하였다 (O. H. Vandal, L. M. Pierini, D. Schnappinger, C. F. Nathan, S. Ehrt. Nat Med. 2008, 14, 849-854). 간단하게, 상기 화합물을 처음에 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰고, 2-배 희석물을 DMSO에서 제조하였다. 동일한 양의 화합물 용액의 각 희석물을, pH가 마이크로플레이트에서 5.2로 조정된 7H9 브로스로 첨가하였다. Mtb H37Rv-PH-GFP의 2 X 107 CFU/ml의 초기 접종물을 Middlebrook 7H9 배지에서 성장시켰다. 상기 접종물을 수확하였고, pH-조정된 7H9 브로스에 재현탁시켰다. 상기 접종물을 상기 화합물에 4일 동안 노출시켰다. 형광은 Fluostar Optima 마이크로플레이트 형광분석기 (BMG Labtech, 독일)에서 매일 측정하여 395 nm 및 475 nm의 흡광도에서 여기 및 510 nm의 흡광도에서 방출을 기록하였다. 395:475 흡광도 비율을 산출하였고, 기록된 시간에 대해 플로팅하였다.
Mtb의
내부 pH에 대한 효과
PZA의 특성들 중 하나는 이를 산성 배지에 넣었을 때 Mtb의 내부 pH가 낮아진다는 것이다. 상기 내부 pH는 변형된 GFP (그린 형광 단백질)에 의해 측정될 수 있고, 통상적인 시간 과정 및 PZA에 의한 선량 반응이 도 1에 개시되어 있다. Mtb가 화합물 6으로 처리될 때 변화는 도 2에 개시하였고, 이는 PZA에 의해 관찰된 것과 유사하다. 비교를 위해, 내부 pH에 영향을 주지 않는 다른 TB 약물인 이소니아지드 (INH)의 pH 효과를 도 3에 개시하였다.
PZA
및 화합물 1-4의 최소 저해 농도 및
pncA
녹-아웃 균주에 대한 활성
PZA는 pH 5.2에서 Mtb에 대해 100-200 μM의 MIC를 나타내지만, pH 6.7에서 MIC를 나타내지 않았다 (MIC > 400 μM). 화합물 6은 하기 표 2에 개시되는 바와 같이 PZA와 유사한 패턴을 보였다.
PZA는 POA로 가수분해되는데 PncA를 필요로 하므로 pncA가 녹 아웃된 Mtb 균주에 대해 활성이 없었다. 화합물 1-4는 PncA를 필요로 하지 않으므로 Mtb pncA KO 균주에 대해 활성이 있을 것으로 기대된다. 상기 표 2는 화합물 1-4가 Mtb의 pncA KO 균주에 대해 활성이 있음을 나타내었다.
본 발명은 하기에 번호가 매겨진 단락에 의해서 제한되지 않고 더 개시될 것이다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물로서:
상기에서:
X 및 Y는, 서로 개별적으로, C, N, O 또는 S이고,
단 X 및 Y 모두가 C가 아니고, n이 2일 때 X 및 Y 모두가 O 또는 S가 아니고, n이 1일 때 X는 O 또는 S이며, Y는 N이고;
M은 Ca, Cs, K, Li, Mg, Na 또는 테트라알킬 암모늄 이온 (R3)4N+이고;
R1은, 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, CN, -(CH2)tCN, -NR3R4, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, CN, -(CH2)tCN, -NR3R4, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 조합되어 4- 내지 7-원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
t는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물.
2. 단락 1에 있어서, 상기 n은 2이고, X 및 Y 모두가 N인 것인 화합물.
3. 단락 1에 있어서, 상기 n은 2이고, X는 C이고 및 Y는 N인 것인 화합물.
4. 단락 1에 있어서, 상기 n은 2이고, X는 N이고 및 Y는 C인 것인 화합물.
5. 단락 1에 있어서, 상기 n은 2이고 및 M은 K, Li 또는 Na인 것인 화합물.
6. 단락 1에 있어서, 상기 n은 1이고 및 M은 Mg 또는 Ca인 것인 화합물.
7. 단락 1에 있어서, 상기 R1은, 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬 또는 할로-저급 알킬인 것인 화합물.
8. 단락 1에 있어서, 상기 R1은, 각각 개별적으로, -CH2CN, -NR3R4 또는 시아노인 것인 화합물.
9. 단락 1에 있어서, 상기 R1은, 각각 개별적으로, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 것인 화합물.
10. 단락 1에 있어서, 상기 R2는 수소 또는 할로겐인 것인 화합물.
11. 단락 1에 있어서, 상기 R2는 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬 또는 할로-저급 알킬인 것인 화합물.
12. 단락 1에 있어서, 상기 R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬인 것인 화합물.
13. 단락 1에 있어서, 상기 R3 및 R4는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 조합되어 4- 내지 7-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
14. 단락 1에 있어서, 상기 n은 1이고, X는 S이고 및 Y는 N인 것인 화합물.
15. 단락 1에 있어서, 상기 n은 1이고, X는 N이고 및 Y는 S인 것인 화합물.
16. 단락 1에 있어서, 상기 n은 1이고, X는 O이고 및 Y는 N인 것인 화합물.
17. 단락 1에 있어서, 상기 n은 1이고, X는 N이고, 및 Y는 O인 것인 화합물.
18. 단락 1에 있어서, 상기 p는 1인 것인 화합물.
19. 단락 1에 있어서, 상기 q는 1인 것인 화합물.
20. 단락 1에 있어서, 상기 화합물은:
인 것인 화합물.
21. 단락 1에 있어서, 상기 화합물은:
인 것인 화합물.
22. 단락 1에 있어서, 상기 화합물은:
인 것인 화합물.
23. 단락 1에 있어서, 상기 화합물은
인 것인 화합물.
24. 단락 1의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
25. 단락 24에 있어서, 하나 이상의 부가의 항-감염제 (anti-infective agents)를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
26. 단락 24에 있어서, 상기 부가의 항-감염제는 리팜피신, 리파부틴, 리파펜텐, 이소니아지드, 에탐부톨, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 클로파지민, 시클로세린, 파라-아미노살리실산, 리네졸리드, 수테졸리드, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 목시플록사신 또는 레보플록사신, 또는 그의 조합인 것인 약학적 조성물.
27. 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 미코박테리아 감염을 치료하는 방법.
28. 단락 27에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움, 미코박테리움 칸사시이, 미코박테리움 아브세수스 또는 미코박테리움 켈로네에 의해 유발되는 것인 방법.
29. 단락 27에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 유발되는 것인 방법.
30. 하기 화학식 (II)의 화합물로서:
상기에서:
X 및 Y는, 서로 개별적으로, C, N, O 또는 S이고,
단 X 및 Y 모두가 C가 아니고, n이 2일 때 X 및 Y 모두가 O 또는 S가 아니고, n이 1일 때 X는 O 또는 S이며, Y는 N이고;
R1은 [(R3)3N+]- 또는 [(R3)3N+(CH2)s]-이고,
단 n이 1일 때 R1은 [(R3)3N+]-가 아니고;
R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬 또는 할로-저급 알킬이고;
각 R3은, 독립적으로, 저급 알킬이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 4 내지 7-원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 것인 화합물.
31. 단락 30에 있어서, 상기 R1은:
32. 단락 30에 있어서, 하기 화학식 (IIa)를 가지며:
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
33. 단락 30에 있어서, 하기 화학식 (IIb)를 가지며:
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
34. 단락 30에 있어서, 하기 화학식 (IIc)를 가지며:
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하고;
s는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물.
35. 단락 30에 있어서, 하기 화학식 (IId)를 가지며:
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하고;
s는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물.
36. 단락 30에 있어서, 하기 화학식 (IIe)를 가지며:
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하고;
s는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물.
37. 단락 30의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
38. 단락 37에 있어서, 하나 이상의 부가의 항-감염제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
39. 단락 36에 있어서, 상기 부가의 항-감염제는 리팜피신, 리파부틴, 리파펜텐, 이소니아지드, 에탐부톨, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 클로파지민, 시클로세린, 파라-아미노살리실산, 리네졸리드, 수테졸리드, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 목시플록사신 또는 레보플록사신, 또는 그의 조합인 것인 약학적 조성물.
40. 미코박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 단락 30의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
41. 단락 40에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움, 미코박테리움 칸사시이, 미코박테리움 아브세수스 또는 미코박테리움 켈로네에 의해 유발되는 것인 방법.
42. 단락 40에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로 시스에 의해 유발되는 것인 방법.
본 발명은 상기에 개시된 본 발명의 특정 구체예에 한정되지 않고, 상기 특정 구체예의 변형이 만들어질 수 있고 또한 이는 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 이해된다.
Claims (42)
- 하기 화학식 (I)의 화합물로서:
,
상기에서:
X 및 Y는, 서로 개별적으로, C, N, O 또는 S이고,
단, n이 2일 때 X 및 Y 모두가 N 이고, n이 1일 때 X는 O 또는 S이며, Y는 N이고;
M은 Ca, Cs, K, Li, Mg, Na 또는 테트라알킬 암모늄 이온 (R3)4N+이고;
R1은, 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, CN, -(CH2)tCN, -NR3R4, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, CN, -(CH2)tCN, -NR3R4, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 조합되어 4- 내지 7-원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고; 및
t는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 n은 2이고 및 M은 K, Li 또는 Na인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 n은 1이고 및 M은 Mg 또는 Ca인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R1은, 각각 개별적으로, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬 또는 할로-저급 알킬인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R1은, 각각 개별적으로, -CH2CN, -NR3R4 또는 시아노인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R1은, 각각 개별적으로, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R2는 수소 또는 할로겐인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R2는 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬 또는 할로-저급 알킬인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 R3 및 R4는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 조합되어 4- 내지 7-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 n은 1이고, X는 S이고 및 Y는 N인 것인 화합물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 n은 1이고, X는 O이고 및 Y는 N인 것인 화합물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 p는 1인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 q는 1인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은:
인 것인 화합물. - 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은:
인 것인 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
인 것인 화합물.
- 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 24에 있어서, 하나 이상의 부가의 항-감염제 (anti-infective agents)를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 24에 있어서, 상기 부가의 항-감염제는 리팜피신 (rifampicin), 리파부틴 (rifabutin), 리파펜텐 (rifapentene), 이소니아지드 (isoniazid), 에탐부톨 (ethambutol), 카나마이신 (kanamycin), 아미카신 (amikacin), 카프레오마이신 (capreomycin), 클로파지민 (clofazimine), 시클로세린 (cycloserine), 파라-아미노살리실산 (para-aminosalicylic acid), 리네졸리드 (linezolid), 수테졸리드 (sutezolid), 베다퀼린 (bedaquiline), 델라마니드 (delamanid), 프레토마니드 (pretomanid), 목시플록사신 (moxifloxacin) 또는 레보플록사신 (levofloxacin), 또는 그의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 미코박테리아 (mycobacterial) 감염 치료용 약학 조성물.
- 청구항 27에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 미코박테리움 칸사시이 (Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 아브세수스 (Mycobacterium abscessus) 또는 미코박테리움 켈로네 (Mycobacterium chelonae)에 의해 유발되는 것인 약학 조성물.
- 청구항 27에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 유발되는 것인 약학 조성물.
- 하기 화학식 (II)의 화합물로서:
,
상기에서:
X 및 Y는, 서로 개별적으로, C, N, O 또는 S이고,
단 X 및 Y 모두가 C가 아니고, n이 2일 때 X 및 Y 모두가 O 또는 S가 아니고, n이 1일 때 X는 O 또는 S이며, Y는 N이고;
R1은 [(R3)3N+]- 또는 [(R3)3N+(CH2)s]-이고,
단 n이 1일 때 R1은 [(R3)3N+]-가 아니고;
R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 할로-알콕시, 저급 알킬 또는 할로-저급 알킬이고;
각 R3은, 독립적으로, 저급 알킬이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 4 내지 7-원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고; 및
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 것인 화합물. - 청구항 30에 있어서, 상기 R1은:
인 것인 화합물.
- 청구항 30에 있어서, 하기 화학식 (IIa)를 가지며:
,
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하는 것인 화합물. - 청구항 30에 있어서, 하기 화학식 (IIb)를 가지며:
,
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하는 것인 화합물. - 청구항 30에 있어서, 하기 화학식 (IIc)를 가지며:
,
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하고; 및
s는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물. - 청구항 30에 있어서, 하기 화학식 (IId)를 가지며:
,
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하고;
s는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물. - 청구항 30에 있어서, 하기 화학식 (IIe)를 가지며:
,
상기 각 R3은, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께 3 내지 5-원 고리를 형성하고;
s는 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물. - 청구항 30의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 37에 있어서, 하나 이상의 부가의 항-감염제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 38에 있어서, 상기 부가의 항-감염제는 리팜피신, 리파부틴, 리파펜텐, 이소니아지드, 에탐부톨, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 클로파지민, 시클로세린, 파라-아미노살리실산, 리네졸리드, 수테졸리드, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 목시플록사신 또는 레보플록사신, 또는 그의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 치료적으로 유효한 양의 청구항 30의 화합물을 포함하는, 미코박테리아 감염 치료용 약학 조성물.
- 청구항 40에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움, 미코박테리움 칸사시이, 미코박테리움 아브세수스 또는 미코박테리움 켈로네에 의해 유발되는 것인 약학 조성물.
- 청구항 40에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 유발되는 것인 약학 조성물.
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