JP2022547228A - マイコバクテリア感染に対して有用なベンジルアミン含有5,6-ヘテロ芳香族化合物 - Google Patents
マイコバクテリア感染に対して有用なベンジルアミン含有5,6-ヘテロ芳香族化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022547228A JP2022547228A JP2022515760A JP2022515760A JP2022547228A JP 2022547228 A JP2022547228 A JP 2022547228A JP 2022515760 A JP2022515760 A JP 2022515760A JP 2022515760 A JP2022515760 A JP 2022515760A JP 2022547228 A JP2022547228 A JP 2022547228A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims description 19
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 title claims description 18
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 312
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 87
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 26
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- -1 n- Octyl Chemical group 0.000 description 287
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 27
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 13
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 10
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 9
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 9
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 8
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 7
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 5
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 5
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 5
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 5
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 4
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 4
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 4
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 4
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 4
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 4
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 4
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 4
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 4
- 241001312372 Mycobacterium canettii Species 0.000 description 4
- 241000211133 Mycobacterium caprae Species 0.000 description 4
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000005091 alkenylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005088 alkynylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N nitrosylazide Chemical compound [N-]=[N+]=NN=O LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 3
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000187473 Mycobacterium aurum Species 0.000 description 3
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 3
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 3
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 2
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- 241000699502 Mycobacterium mungi Species 0.000 description 2
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=NC2=N1 SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acenaphthylene Chemical compound C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 2
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000251477 Chimaera Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 1
- OQPLORUDZLXXPD-UHFFFAOYSA-N Hydroxymephenytoin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O OQPLORUDZLXXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187474 Mycobacterium asiaticum Species 0.000 description 1
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 1
- 241000178318 Mycobacterium conspicuum Species 0.000 description 1
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000178382 Mycobacterium lepromatosis Species 0.000 description 1
- 241000557009 Mycobacterium mucogenicum Species 0.000 description 1
- 241000187491 Mycobacterium nonchromogenicum Species 0.000 description 1
- 241000168058 Mycobacterium peregrinum Species 0.000 description 1
- 241001457456 Mycobacterium pinnipedii Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241001147832 Mycobacterium shimoidei Species 0.000 description 1
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthalene Natural products C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000053576 human ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002921 oxetanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006833 oxoid nutrient broth Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=NC=CN=C21 OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003553 thiiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
式(I):【化1】TIFF2022547228000163.tif60117式中、式:【化2】TIFF2022547228000164.tif2426によって表される基は、式:【化3】TIFF2022547228000165.tif26129によって表される基であり;R1は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノなどであり;mは、0、1、2、3または4であり;R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルなどであり;R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、水素原子、ハロゲンなどであり、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは、同時に水素原子ではなく;環Cは、以下のように表され;【化4】TIFF2022547228000166.tif62161Xは、CHまたはNであり;Yは、CHまたはNであり;R4は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノなどであり;pは、0または1であり;qは、0、1、2、3または4であり;R5は、CR5CまたはNであり;R6は、CR6CまたはNであり;R7は、CR7CまたはNであり;R8は、CR8CまたはNであり;R9は、CR9CまたはNであり;ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は、同時にNではなく;R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子などであるによって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Description
本出願は、2019年9月10日に出願された米国仮出願第62/898,066号の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規化合物に関する。本発明は、薬学的組成物として使用するための、さらに非結核性マイコバクテリアなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患を含む細菌性疾患の治療において使用するためのこのような化合物にも関する。このような化合物は、主要な作用様式としてシトクロムbc1活性の阻害によって、病原性マイコバクテリアにおけるATPの合成を阻害することによって作用し得る。
マイコバクテリウム属は、よく特性決定された95の種を有する。何世紀にもわたって、2つの周知のマイコバクテリア種、すなわちマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)およびマイコバクテリウム・レプラエ(M.Leprae)は、ヒトへの膨大な苦痛の公知の原因であった。その他多くのマイコバクテリアは環境中に存在し、それらの病原性の可能性は前世紀の初頭以来認識されてきた。これらのマイコバクテリアは、非結核性マイコバクテリア(NTM)と呼ばれている。結核(TB)の発生率は減少しているが、NTMによって新たな健康上の懸念が世界的に生じている。NTMによって引き起こされる肺疾患は、進行性の不可逆的な肺損傷および死亡率の増加を特徴とする。肺NTM疾患の約80%は、マイクロバクテリウム・アビウムコンプレックス(Mycobacterium avium complex)(MAC:マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M.intracellulare)およびマイコバクテリウム・キマイラ(M.chimaera))によって引き起こされる。
NTM肺疾患の年間有病率は様々な地域で異なり、0.2/10万~14.7/10万の範囲であり、全体的に危険な増加率である。この疾患は60歳以降で有病率がより高く、
米国では、推定有病率が1994年~1996年の19.6人/10万人から2004年~2006年の26.7人/10万人である。
TBとは異なり、NTMは日和見病原体であり、免疫無防備状態の患者または嚢胞性線維症(CF)、気管支拡張症もしくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの既存の肺症状を有する患者で多くはTB様肺疾患を引き起こす。さらに、既存の構造的肺疾患を有さない閉経後の女性は、NTM肺疾患の別のリスク群である。これらの女性、主に白人またはアジア系の高齢女性は、NTM肺疾患として結節性気管支拡張症を呈する。
NTM肺疾患の年間有病率は様々な地域で異なり、0.2/10万~14.7/10万の範囲であり、全体的に危険な増加率である。この疾患は60歳以降で有病率がより高く、
米国では、推定有病率が1994年~1996年の19.6人/10万人から2004年~2006年の26.7人/10万人である。
TBとは異なり、NTMは日和見病原体であり、免疫無防備状態の患者または嚢胞性線維症(CF)、気管支拡張症もしくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの既存の肺症状を有する患者で多くはTB様肺疾患を引き起こす。さらに、既存の構造的肺疾患を有さない閉経後の女性は、NTM肺疾患の別のリスク群である。これらの女性、主に白人またはアジア系の高齢女性は、NTM肺疾患として結節性気管支拡張症を呈する。
TBおよびNTM感染症の一方または両方に対する治療であり得る活性因子が本明細書に記載されている。TBおよびNTM病原体の一方または両方に対して有効な化合物に対する満たされていない医学的必要性が存在しており、本化合物は、単剤としてまたは併用療法で薬剤耐性株に対して有効であると考えられる。
本発明の目的は、非結核性マイコバクテリアなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患を含む細菌性疾患を治療または予防するために有用な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、およびこれらを含む薬学的組成物を提供することである。
上記課題を解決するために鋭意研究した結果、本発明者らは、マイコバクテリア感染症、特に非結核性マイコバクテリア感染症の予防および/または治療のための優れた化合物を合成することに成功した。
[発明のいくつかの実施形態の簡単な説明]
(1)式(I):
式中、
式:
によって表される基は、
式:
によって表される基であり;
R1は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは同時に水素原子ではない;
環Cは、以下のように表され、
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CHまたはNであり;
R4は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
隣接する炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
同一の炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
2つのR4基は、一緒になって(C2~C4)架橋を形成してもよく、前記架橋の炭素原子の1つは任意で酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく;前記架橋の炭素原子は、各々独立して、R4Cから選択される置換基で置換されており;前記架橋の窒素原子は、存在する場合、R4Nから選択される置換基で置換されており;
R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4Nは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R5は、CR5CまたはNであり;
R6は、CR6CまたはNであり;
R7は、CR7CまたはNであり;
R8は、CR8CまたはNであり;
R9は、CR9CまたはNであり;
ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は同時にNではなく;
R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたはペンタフルオロチオであり;
ただし、以下に示す化合物:
は除く
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(2)
式:
によって表される基は、
式:
によって表される基(式中、各記号は上記(1)において定義されているとおりである)である、上記(1)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(3)
式:
によって表される基は、
式:
によって表される基(式中、各記号は上記(1)において定義されているとおりである)である、上記(1)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(4)R1がハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(2)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(5)R1が置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(3)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(6)mが1である、上記(1)~(5)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(7)R2が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1)~(6)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(8)R3bがハロゲンである、上記(1)~(7)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(9)R3bおよびR3cが、各々独立して、ハロゲンである、上記(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(10)R3aがハロゲンである、上記(1)~(7)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(11)環Cが以下のように表され、
式中、各記号は上記(1)において定義されているとおりである、上記(1)~(10)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(12)pが1である、上記(1)~(11)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(13)qが0である、上記(1)~(12)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(14)qが1である、上記(1)~(12)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(15)qが2である、上記(1)~(12)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(16)環Cが以下のように表され、
式中、各記号は上記(1)において定義されているとおりである、上記(14)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(17)環Cが以下のように表され、
式中、各記号は上記(1)において定義されているとおりである、上記(15)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(18)XおよびYがNである、上記(1)~(17)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(19)XおよびYの一方がNであり、XおよびYの他方がCHである、上記(1)~(17)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(20)R4が、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1)~(12)もしくは(14)~(19)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(21)R7がCR7Cであり、R7Cが置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記(1)~(20)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(22)R5、R6、R8およびR9がCHである、上記(21)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(23)R5がCR5Cであり、R5Cがハロゲンであり、R6、R8およびR9がCHである、上記(21)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(24)前記化合物が、化合物(I-1-3)、(I-1-25)、(I-1-29)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-95)および(I-1-118)から選択される、上記(1)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(25)前記化合物が、化合物(I-1-144)、(I-1-149)および(I-2-6)から選択される、上記(1)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(26)上記(1)~(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。
(27)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(26)に記載の薬学的組成物。
(28)上記(1)~(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、マイコバクテリア感染を予防または治療するための方法。
(29)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(1)~(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(1A)式(I):
式中、
環Aおよび環Bは以下のように表され、
R1は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは同時に水素原子ではない;
環Cは、以下のように表され、
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CHまたはNであり;
R4は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
隣接する炭素原子に結合した2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
同一の炭素原子に結合した2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
2つのR4基は、一緒になって(C2~C4)架橋を形成してもよく、前記架橋の炭素原子の1つは任意で酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく;前記架橋の炭素原子は、各々独立して、R4Cから選択される置換基で置換されており;前記架橋の窒素原子は、存在する場合、R4Nから選択される置換基で置換されており;
R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4Nは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R5は、CR5CまたはNであり;
R6は、CR6CまたはNであり;
R7は、CR7CまたはNであり;
R8は、CR8CまたはNであり;
R9は、CR9CまたはNであり;
ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は同時にNではなく;
R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたはペンタフルオロチオであり;
ただし、以下に示す化合物:
は除く
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(2A)環Aおよび環Bが以下のように表される、
上記(1A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(3A)環Aおよび環Bが以下のように表される、
上記(1A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(4A)R1がハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(2A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(5A)R1が置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(3A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(6A)mが1である、上記(1A)~(5A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(7A)R2が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1A)~(6A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(8A)R3bがハロゲンである、上記(1A)~(7A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(9A)R3bおよびR3cが、各々独立して、ハロゲンである、上記(1A)~(8A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(10A)環Cが以下のように表される、
上記(1A)~(9A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(11A)pが1である、上記(1A)~(10A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(12A)qが1である、上記(1A)~(11A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(13A)環Cが以下のように表される、
上記(1A)~(12A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(14A)XおよびYがNである、上記(1A)~(13A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(15A)XおよびYの一方がNであり、XおよびYの他方がCHである、上記(1A)~(13A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(16A)R4が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1A)~(15A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(17A)R7がCR7Cであり、R7Cが置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記(1A)~(16A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(18A)R5、R6、R8およびR9がCHである、上記(17A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(19A)R5がCR5Cであり、R5Cがハロゲンであり、R6、R8およびR9がCHである、上記(17A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(20A)前記化合物が、化合物(I-1-3)、(I-1-25)、(I-1-29)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-95)または(I-1-118)から選択される、上記(1A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(21A)上記(1A)~(20A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。
(22A)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(21A)に記載の薬学的組成物。
(23A)上記(1A)~(20A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、マイコバクテリア感染を予防または治療するための方法。
(24A)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(1A)~(20A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(1)式(I):
式:
式:
R1は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは同時に水素原子ではない;
環Cは、以下のように表され、
Yは、CHまたはNであり;
R4は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
隣接する炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
同一の炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
2つのR4基は、一緒になって(C2~C4)架橋を形成してもよく、前記架橋の炭素原子の1つは任意で酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく;前記架橋の炭素原子は、各々独立して、R4Cから選択される置換基で置換されており;前記架橋の窒素原子は、存在する場合、R4Nから選択される置換基で置換されており;
R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4Nは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R5は、CR5CまたはNであり;
R6は、CR6CまたはNであり;
R7は、CR7CまたはNであり;
R8は、CR8CまたはNであり;
R9は、CR9CまたはNであり;
ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は同時にNではなく;
R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたはペンタフルオロチオであり;
ただし、以下に示す化合物:
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(2)
式:
式:
(3)
式:
式:
(4)R1がハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(2)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(5)R1が置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(3)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(6)mが1である、上記(1)~(5)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(7)R2が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1)~(6)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(8)R3bがハロゲンである、上記(1)~(7)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(9)R3bおよびR3cが、各々独立して、ハロゲンである、上記(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(10)R3aがハロゲンである、上記(1)~(7)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(11)環Cが以下のように表され、
(12)pが1である、上記(1)~(11)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(13)qが0である、上記(1)~(12)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(14)qが1である、上記(1)~(12)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(15)qが2である、上記(1)~(12)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(16)環Cが以下のように表され、
(17)環Cが以下のように表され、
(18)XおよびYがNである、上記(1)~(17)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(19)XおよびYの一方がNであり、XおよびYの他方がCHである、上記(1)~(17)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(20)R4が、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1)~(12)もしくは(14)~(19)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(21)R7がCR7Cであり、R7Cが置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記(1)~(20)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(22)R5、R6、R8およびR9がCHである、上記(21)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(23)R5がCR5Cであり、R5Cがハロゲンであり、R6、R8およびR9がCHである、上記(21)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(24)前記化合物が、化合物(I-1-3)、(I-1-25)、(I-1-29)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-95)および(I-1-118)から選択される、上記(1)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(25)前記化合物が、化合物(I-1-144)、(I-1-149)および(I-2-6)から選択される、上記(1)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(26)上記(1)~(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。
(27)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(26)に記載の薬学的組成物。
(28)上記(1)~(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、マイコバクテリア感染を予防または治療するための方法。
(29)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(1)~(25)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(1A)式(I):
環Aおよび環Bは以下のように表され、
mは、0、1、2、3または4であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは同時に水素原子ではない;
環Cは、以下のように表され、
Yは、CHまたはNであり;
R4は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
隣接する炭素原子に結合した2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
同一の炭素原子に結合した2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
2つのR4基は、一緒になって(C2~C4)架橋を形成してもよく、前記架橋の炭素原子の1つは任意で酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく;前記架橋の炭素原子は、各々独立して、R4Cから選択される置換基で置換されており;前記架橋の窒素原子は、存在する場合、R4Nから選択される置換基で置換されており;
R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4Nは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R5は、CR5CまたはNであり;
R6は、CR6CまたはNであり;
R7は、CR7CまたはNであり;
R8は、CR8CまたはNであり;
R9は、CR9CまたはNであり;
ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は同時にNではなく;
R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたはペンタフルオロチオであり;
ただし、以下に示す化合物:
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(2A)環Aおよび環Bが以下のように表される、
(3A)環Aおよび環Bが以下のように表される、
(4A)R1がハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(2A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(5A)R1が置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記(3A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(6A)mが1である、上記(1A)~(5A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(7A)R2が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1A)~(6A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(8A)R3bがハロゲンである、上記(1A)~(7A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(9A)R3bおよびR3cが、各々独立して、ハロゲンである、上記(1A)~(8A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(10A)環Cが以下のように表される、
(11A)pが1である、上記(1A)~(10A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(12A)qが1である、上記(1A)~(11A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(13A)環Cが以下のように表される、
(14A)XおよびYがNである、上記(1A)~(13A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(15A)XおよびYの一方がNであり、XおよびYの他方がCHである、上記(1A)~(13A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(16A)R4が置換もしくは非置換のアルキルである、上記(1A)~(15A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(17A)R7がCR7Cであり、R7Cが置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記(1A)~(16A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(18A)R5、R6、R8およびR9がCHである、上記(17A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(19A)R5がCR5Cであり、R5Cがハロゲンであり、R6、R8およびR9がCHである、上記(17A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(20A)前記化合物が、化合物(I-1-3)、(I-1-25)、(I-1-29)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-95)または(I-1-118)から選択される、上記(1A)に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(21A)上記(1A)~(20A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。
(22A)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(21A)に記載の薬学的組成物。
(23A)上記(1A)~(20A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、マイコバクテリア感染を予防または治療するための方法。
(24A)マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、上記(1A)~(20A)のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明の化合物は、マイコバクテリア感染症、特に非結核性マイコバクテリア感染症の治療または予防において有用である。
以下、本明細書で用いる各用語について説明する。本明細書において、各用語は、単独で使用されても、または他の用語と併用されても、用語は同じ意味を有する。
「からなる」という用語は、列挙された構成要素または要素のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要素によって制限されず、記載されていない因子を排除しないことを意味する。
特許請求の範囲および/または明細書において「含む」という用語と組み合わせて使用される場合の「a」または「an」という用語の使用は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたはそれより多くの」、「少なくとも1つの」および「1つまたは1つより多くの」という意味とも一致する。
「からなる」という用語は、列挙された構成要素または要素のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要素によって制限されず、記載されていない因子を排除しないことを意味する。
特許請求の範囲および/または明細書において「含む」という用語と組み合わせて使用される場合の「a」または「an」という用語の使用は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたはそれより多くの」、「少なくとも1つの」および「1つまたは1つより多くの」という意味とも一致する。
式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、上記および下記に記載されている。
用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を含む。フッ素原子および塩素原子が特に好ましい。
用語「アルキル」には、C1~C15、好ましくはC1~C10、より好ましくはC1~C6、さらに好ましくはC1~C4の直鎖状または分岐状炭化水素基が含まれる。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニルおよびn-デシルが挙げられる。
「アルキル」の好ましい実施形態は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはn-ペンチルである。より好ましい実施形態は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチルである。
「アルキル」の好ましい実施形態は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはn-ペンチルである。より好ましい実施形態は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチルである。
「アルケニル」という用語は、(1つまたは複数の)任意の位置に1つまたはそれより多くの二重結合を有するC2~C15、好ましくはC2~C10、より好ましくはC2~C6、さらに好ましくはC2~C4の直鎖状または分岐状炭化水素基を含む。例としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニルおよびペンタデセニルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい実施形態は、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニルまたはブテニルである。
「アルケニル」の好ましい実施形態は、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニルまたはブテニルである。
用語「アルキニル」には、上記「アルキル」中に1つまたはそれより多くの三重結合を有するC2~C8の直鎖状または分岐状アルキニルが含まれ、その例として、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。さらに、「アルキニル」は、二重結合を有し得る。
用語「アルキルオキシ」は、上記「アルキル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはtert-ブチルオキシである。
「アルキルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはtert-ブチルオキシである。
用語「アルケニルオキシ」は、上記「アルケニル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、1-n-プロペニルオキシ、2-n-ブテニルオキシ、2-n-ペンテニルオキシ、2-n-ヘキセニルオキシ、2-n-ヘプテニルオキシおよび2-n-オクテニルオキシが挙げられる。
用語「アルキニルオキシ」は、上記「アルキニル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、エチニルオキシ、1-n-プロピニルオキシ、2-n-プロピニルオキシ、2-n-ブチニルオキシ、2-n-ペンチニルオキシ、2-n-ヘキシニルオキシ、2-n-ヘプチニルオキシおよび2-n-オクチニルオキシが挙げられる。
用語「芳香族炭素環」は、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、芳香族炭素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環などが挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい実施形態はベンゼン環である。
「芳香族炭素環」の好ましい実施形態はベンゼン環である。
用語「芳香族炭素環式基」は、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、芳香族炭素環式基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい実施形態はフェニルである。
「芳香族炭素環式基」の好ましい実施形態はフェニルである。
用語「非芳香族炭素環」は、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である環状飽和炭化水素環または環状不飽和非芳香族炭化水素環を意味する。2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「非芳香族炭素環」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族炭素環が上記「芳香族炭素環」の環と縮合している縮合環が含まれる。
さらに、「非芳香族炭素環」には、以下のように架橋を有する環またはスピロ環を形成する環も含まれる。
単環式である非芳香族炭素環は、好ましくはC3~C16、より好ましくはC3~C12、さらに好ましくはC3~C6の炭素環である。例えば、単環式である非芳香族炭素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエンなどが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレンなどが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」には、以下のように架橋を有する環またはスピロ環を形成する環も含まれる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレンなどが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環式基」は、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である環状飽和炭化水素基または環状不飽和非芳香族炭化水素基を意味する。2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「非芳香族炭素環式基」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族炭素環式基が上記「芳香族炭素環式基」の環と縮合している縮合環基が含まれる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」には、以下のように、架橋を有する基またはスピロ環を形成する基も含まれる。
単環式である非芳香族炭素環式基は、好ましくはC3~C16、より好ましくはC3~C12、さらに好ましくはC3~C6のカルボシクリルである。例えば、単環式である非芳香族炭素環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」には、以下のように、架橋を有する基またはスピロ環を形成する基も含まれる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどが挙げられる。
用語「芳香族複素環」は、O、SおよびNから独立して選択される1つまたはそれより多くの同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香環を意味する。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「芳香族複素環」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環が上記「芳香族炭素環」の環と縮合している縮合環が含まれる。
単環式である芳香族複素環は、好ましくは5~8員環であり、より好ましくは5~6員環である。例えば、単環式である芳香族複素環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾールなどの「5員芳香族複素環」およびピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどの「6員芳香族複素環」が挙げられる。
二環式である芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジンなどが挙げられる。
3つまたはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフランなどが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「芳香族複素環」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環が上記「芳香族炭素環」の環と縮合している縮合環が含まれる。
単環式である芳香族複素環は、好ましくは5~8員環であり、より好ましくは5~6員環である。例えば、単環式である芳香族複素環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾールなどの「5員芳香族複素環」およびピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどの「6員芳香族複素環」が挙げられる。
二環式である芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジンなどが挙げられる。
3つまたはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフランなどが挙げられる。
用語「芳香族複素環式基」は、O、SおよびNから独立して選択される1つまたはそれより多くの同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香族環式基を意味する。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「芳香族複素環式基」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環式基が上記「芳香族炭素環式基」の環と縮合している縮合環基が含まれる。
単環式である芳香族複素環式基は、好ましくは5~8員環であり、より好ましくは5~6員環である。例えば、単環式である芳香族複素環式基としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
二環式である芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジルなどが挙げられる。
3つまたはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリルなどが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「芳香族複素環式基」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環式基が上記「芳香族炭素環式基」の環と縮合している縮合環基が含まれる。
単環式である芳香族複素環式基は、好ましくは5~8員環であり、より好ましくは5~6員環である。例えば、単環式である芳香族複素環式基としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
二環式である芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジルなどが挙げられる。
3つまたはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリルなどが挙げられる。
用語「非芳香族複素環」は、O、SおよびNから独立して選択される1つまたはそれより多くの同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香環を意味する。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「非芳香族複素環」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環が上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」および/または「芳香族複素環」の環と縮合している縮合環が含まれる。2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環が上記「非芳香族炭素環」の環と縮合している縮合環がさらに含まれる。
さらに、「非芳香族複素環」には、以下のように架橋を有する環またはスピロ環を形成する環も含まれる。
単環式である非芳香族複素環は、好ましくは3~8員環であり、より好ましくは3~6員環であり、より好ましくは5~6員環である。例えば、単環式である非芳香族複素環としては、
チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジオキソリンなどの「5員非芳香族複素環」、
ジオキサン、チアン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、チアジンなどの「6員非芳香族複素環」、および
チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジオキサジン、アジリジン、オキセパン、チオラン、チイン(thiine)などが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「非芳香族複素環」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環が上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」および/または「芳香族複素環」の環と縮合している縮合環が含まれる。2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である芳香族複素環が上記「非芳香族炭素環」の環と縮合している縮合環がさらに含まれる。
さらに、「非芳香族複素環」には、以下のように架橋を有する環またはスピロ環を形成する環も含まれる。
チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジオキソリンなどの「5員非芳香族複素環」、
ジオキサン、チアン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、チアジンなどの「6員非芳香族複素環」、および
チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジオキサジン、アジリジン、オキセパン、チオラン、チイン(thiine)などが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
用語「非芳香族複素環式基」は、O、SおよびNから独立して選択される1つまたはそれより多くの同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族環式基を意味する。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「非芳香族複素環式基」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」の環と縮合している縮合環基が含まれる。さらに、「非芳香族複素環式基」には、以下のように、架橋を有する基またはスピロ環を形成する基も含まれる。
単環式である非芳香族複素環式基は、好ましくは3~8員環であり、より好ましくは5~6員環である。例えば、単環式である非芳香族複素環式基としては、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニルなどが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが挙げられる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である「非芳香族複素環式基」には、単環式または2つもしくはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」の環と縮合している縮合環基が含まれる。さらに、「非芳香族複素環式基」には、以下のように、架橋を有する基またはスピロ環を形成する基も含まれる。
2つまたはそれより多くの環を有する多環式である非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが挙げられる。
用語「芳香族炭素環オキシ」は、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、フェニルオキシおよびナフチルオキシが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環オキシ」は、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘキセニルオキシが挙げられる。
用語「芳香族複素環オキシ」は、「芳香族複素環」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、ピリジルオキシおよびオキサゾリルオキシが挙げられる。
用語「非芳香族複素環オキシ」は、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、ピペリジニルオキシおよびテトラヒドロフリルオキシが挙げられる。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」および「置換アルキニルオキシ」の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子は、以下の置換基から選択される1つまたはそれより多くの基に結合され得る。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニルおよび非芳香族複素環スルホニル。
好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイルおよびアルキニルスルファモイル。
より好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノおよびアルキニルアミノ。
特に好ましい置換基:ハロゲンおよび非芳香族炭素環式基。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニルおよび非芳香族複素環スルホニル。
好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイルおよびアルキニルスルファモイル。
より好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノおよびアルキニルアミノ。
特に好ましい置換基:ハロゲンおよび非芳香族炭素環式基。
「隣接する炭素原子に結合した2つのR4によって、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成された置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環」、「隣接する炭素原子に結合した2つのR4によって、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成された置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環」、「同一の炭素原子に結合した2つのR4によって、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成された置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環」、「同一の炭素原子に結合した2つのR4によって、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成された置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」部分の環上の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。環上の任意の(1つまたは複数の)位置の原子は、以下の置換基から選択される1つまたはそれより多くの基に結合され得る。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニルおよび非芳香族複素環スルホニル。
好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイルおよびアルキニルスルファモイル。
より好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシ。
特に好ましい置換基:ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシ。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニルおよび非芳香族複素環スルホニル。
好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイルおよびアルキニルスルファモイル。
より好ましい置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシ。
特に好ましい置換基:ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびハロアルキルオキシ。
用語「ハロアルキル」は、上記「アルキル」の炭素原子に結合した1つまたはそれより多くの水素原子が上記「ハロゲン」で置き換えられている基を含む。例としては、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロ-n-プロピル、2,2,3,3,3-n-ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,2-ジブロモエチルおよび1,1,1-トリフルオロ-n-プロパン-2-イルが挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい実施形態は、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチルである。
「ハロアルキル」の好ましい実施形態は、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチルである。
用語「ハロアルキルオキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびトリクロロエトキシが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい実施形態は、トリフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシである。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい実施形態は、トリフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシである。
用語「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニルおよびn-ヘキシルカルボニルが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびn-プロピルカルボニルである。
「アルキルカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびn-プロピルカルボニルである。
用語「アルケニルカルボニル」は、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、ビニルカルボニル、アリルカルボニルおよびn-プロペニルカルボニルが挙げられる。
用語「アルキニルカルボニル」は、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、エチニルカルボニルおよびn-プロピニルカルボニルが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノおよびN-メチル-N-エチルアミノが挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルアミノおよびエチルアミノである。
「アルキルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルアミノおよびエチルアミノである。
用語「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」がスルホニル基に結合されている基を意味する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニルおよびsec-ブチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい実施形態は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルである。
「アルキルスルホニル」の好ましい実施形態は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルである。
用語「アルケニルスルホニル」は、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合されている基を意味する。例としては、ビニルスルホニル、アリルスルホニルおよびn-プロペニルスルホニルが挙げられる。
用語「アルキニルスルホニル」は、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合されている基を意味する。例としては、エチニルスルホニルおよびn-プロピニルスルホニルが挙げられる。
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、アミノ基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「アルキルカルボニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、N,N-ジイソプロピルカルボニルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノおよびsec-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、アミノ基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「アルキルスルホニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、N,N-ジイソプロピルスルホニルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、tert-ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノおよびsec-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノである。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノである。
用語「アルキルイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルイミノ、エチルイミノ、n-プロピルイミノおよびイソプロピルイミノが挙げられる。
用語「アルケニルイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルケニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチレニルイミノおよびn-プロペニルイミノが挙げられる。
用語「アルキニルイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチニルイミノおよびn-プロピニルイミノが挙げられる。
用語「アルキルカルボニルイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキルカルボニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、n-プロピルカルボニルイミノおよびイソプロピルカルボニルイミノが挙げられる。
用語「アルケニルカルボニルイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルケニルカルボニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチレニルカルボニルイミノおよびn-プロペニルカルボニルイミノが挙げられる。
用語「アルキニルカルボニルイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキニルカルボニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチニルカルボニルイミノおよびn-プロピニルカルボニルイミノが挙げられる。
用語「アルキルオキシイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキルオキシ」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、n-プロピルオキシイミノおよびイソプロピルオキシイミノが挙げられる。
用語「アルケニルオキシイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルケニルオキシ」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチレニルオキシイミノおよびn-プロペニルオキシイミノが挙げられる。
用語「アルキニルオキシイミノ」は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキニルオキシ」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチニルオキシイミノおよびn-プロピニルオキシイミノが挙げられる。
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシおよびsec-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシである。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルカルボニルオキシおよびエチルカルボニルオキシである。
用語「アルケニルカルボニルオキシ」は、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、エチレニルカルボニルオキシおよびn-プロペニルカルボニルオキシが挙げられる。
用語「アルキニルカルボニルオキシ」は、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、エチニルカルボニルオキシおよびn-プロピニルカルボニルオキシが挙げられる。
用語「アルキルオキシカルボニル」は、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニルおよびn-ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルおよびn-プロピルオキシカルボニルである。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルおよびn-プロピルオキシカルボニルである。
用語「アルケニルオキシカルボニル」は、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、エチレニルオキシカルボニルおよびn-プロペニルオキシカルボニルが挙げられる。
用語「アルキニルオキシカルボニル」は、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、エチニルオキシカルボニルおよびn-プロピニルオキシカルボニルが挙げられる。
用語「アルキルスルファニル」は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が上記「アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n-プロピルスルファニルおよびイソプロピルスルファニルが挙げられる。
用語「アルケニルスルファニル」は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が上記「アルケニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチレニルスルファニルおよびn-プロペニルスルファニルが挙げられる。
用語「アルキニルスルファニル」は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が上記「アルキニル」で置き換えられている基を意味する。例としては、エチニルスルファニルおよびn-プロピニルスルファニルが挙げられる。
用語「アルキルスルフィニル」は、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合されている基を意味する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニルおよびイソプロピルスルフィニルが挙げられる。
用語「アルケニルスルフィニル」は、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合されている基を意味する。例としては、エチレニルスルフィニルおよびn-プロペニルスルフィニルが挙げられる。
用語「アルキニルスルフィニル」は、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合されている基を意味する。例としては、エチニルスルフィニルおよびn-プロピニルスルフィニルが挙げられる。
用語「アルキルカルバモイル」は、カルバモイル基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルおよびジエチルカルバモイルが挙げられる。
用語「アルキルスルファモイル」は、スルファモイル基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、エチルスルファモイルおよびジエチルスルファモイルが挙げられる。
用語「芳香族炭素環カルボニル」は、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、フェニルカルボニルおよびナフチルカルボニルが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環カルボニル」は、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘキセニルカルボニルが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」は、「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合されている基を意味する。例としては、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシおよびシクロヘキセニルカルボニルオキシが挙げられる。
用語「芳香族複素環カルボニル」は、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、ピリジルカルボニルおよびオキサゾリルカルボニルが挙げられる。
用語「非芳香族複素環カルボニル」は、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、ピペリジニルカルボニルおよびテトラヒドロフリルカルボニルが挙げられる。
用語「芳香族炭素環オキシカルボニル」は、「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、フェニルオキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環オキシカルボニル」は、「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルおよびシクロヘキセニルオキシカルボニルが挙げられる。
用語「芳香族複素環オキシカルボニル」は、「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、ピリジルオキシカルボニルおよびオキサゾリルオキシカルボニルが挙げられる。
用語「非芳香族複素環オキシカルボニル」は、「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合されている基を意味する。例としては、ピペリジニルオキシカルボニルおよびテトラヒドロフリルオキシカルボニルが挙げられる。
用語「芳香族炭素環アルキルオキシ」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル-n-プロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記の「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も含む。例としては、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「芳香族複素環アルキルオキシ」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。「芳香族複素環アルキルオキシ」には、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も含まれる。例としては、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソオキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンゾオキサゾリルメチルオキシ、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。「非芳香族複素環アルキルオキシ」には、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も含まれる。例としては、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。例としては、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニル-n-プロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。「非芳香族炭素環式アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も含む。例としては、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」には、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も含まれる。例としては、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソオキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンゾオキサゾリルメチルオキシカルボニル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」には、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も含まれる。例としては、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「芳香族炭素環アルキルアミノ」は、アミノ基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「芳香族炭素環アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノおよびジベンジルアミノが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環アルキルアミノ」は、アミノ基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「非芳香族炭素環アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノおよびシクロヘキシルメチルアミノが挙げられる。
用語「芳香族複素環アルキルアミノ」は、アミノ基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「芳香族複素環アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリルメチルアミノおよびベンゾオキサゾリルメチルアミノが挙げられる。
用語「非芳香族複素環アルキルアミノ」は、アミノ基の窒素原子に結合した1つまたは2つの水素原子が上記「非芳香族複素環アルキル」で置き換えられている基を意味する。例としては、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノおよびピペラジニルメチルアミノが挙げられる。
用語「芳香族炭素環スルファニル」は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「芳香族炭素環」で置き換えられている基を意味する。例としては、フェニルスルファニルおよびナフチルスルファニルが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環スルファニル」は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「非芳香族炭素環」で置き換えられている基を意味する。例としては、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニルおよびシクロヘキセニルスルファニルが挙げられる。
用語「芳香族複素環スルファニル」は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「芳香族複素環」で置き換えられている基を意味する。例としては、ピリジルスルファニルおよびオキサゾリルスルファニルが挙げられる。
用語「非芳香族複素環スルファニル」は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「非芳香族複素環」で置き換えられている基を意味する。例としては、ピペリジニルスルファニルおよびテトラヒドロフリルスルファニルが挙げられる。
用語「非芳香族炭素環スルホニル」は、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合されている基を意味する。例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロヘキセニルスルホニルが挙げられる。
用語「芳香族炭素環スルホニル」は、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合されている基を意味する。例としては、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニルが挙げられる。
用語「芳香族複素環スルホニル」は、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合されている基を意味する。例としては、ピリジルスルホニルおよびオキサゾリルスルホニルが挙げられる。
用語「非芳香族複素環スルホニル」は、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合されている基を意味する。例としては、ピペリジニルスルホニルおよびテトラヒドロフリルスルホニルが挙げられる。
用語「アルキルオキシアルキル」は、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合されている基を意味する。例としては、メトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシメチルが挙げられる。
用語「アルキルオキシアルキルオキシ」は、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合されている基を意味する。例としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシおよびエトキシエトキシが挙げられる。
用語「芳香族炭素環アルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルを意味する。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニル-n-プロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい実施形態は、ベンジル、フェネチルまたはベンズヒドリルである。
用語「非芳香族炭素環アルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルを意味する。「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も含む。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「芳香族複素環アルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族複素環式基」で置換されたアルキルを意味する。「芳香族複素環アルキル」には、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も含まれる。例としては、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「非芳香族複素環アルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族複素環式基」で置換されたアルキルを意味する。「非芳香族複素環アルキル」には、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も含まれる。例としては、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシアルキルを意味する。例としては、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシアルキルを意味する。「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」には、非芳香族炭素環に結合されたアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も含まれる。例としては、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロヘキシルメチルオキシメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシアルキルを意味する。「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環に結合されたアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および/または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も含む。例としては、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソオキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンゾオキサゾリルメチルオキシメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
用語「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、1つまたはそれより多くの上記「非芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシアルキルを意味する。「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環に結合されたアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および/または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も含む。例としては、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、およびRもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかを有する以下の式の基が挙げられる。
環A、環B、R1、m、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、環C、X、Y、R4、R4C、R4N、p、q、R5、R6、R7、R8、R9、R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cの好ましい実施形態は、式(I)によって表される化合物中にあり、以下に記載されている。以下に記載されているものの任意の可能な組み合わせを有する化合物が好ましい。
R1は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルである。
好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
式(I)中の式:
によって表される基が、以下のように表される基:
である場合には、
好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲンである。
式(I)中の式:
によって表される基が、以下のように表される基:
である場合には、
好ましくは、R1は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
式(I)中の式:
好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R1は、各々独立して、ハロゲンである。
式(I)中の式:
好ましくは、R1は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
R1が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
R1が置換された基である場合、前記置換された基上のさらに好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
R1が置換された基である場合、前記置換された基上のさらに好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
mは、0、1、2、3または4である。好ましくは、mは、0、1または2である。さらに好ましくは、mは、1または2である。特に好ましくは、mは1である。
R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである。
好ましくは、R2は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R2は、置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、R2は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R2は、置換もしくは非置換のアルキルである。
R2が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
R2が置換された基である場合、前記置換された基上のさらに好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
R2が置換された基である場合、前記置換された基上のさらに好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは同時に水素原子ではない。
好ましくは、R3aは、水素原子またはハロゲンである。さらに好ましくは、R3aは、水素原子である。
好ましくは、R3bは、水素原子またはハロゲンである。さらに好ましくは、R3bは、ハロゲンである。
好ましくは、R3cは、水素原子またはハロゲンである。さらに好ましくは、R3cは、水素原子である。
好ましくは、R3dは、水素原子またはハロゲンである。さらに好ましくは、R3dは、水素原子である。
R3bがハロゲンであり、R3a、R3cおよびR3dが水素原子である実施形態も好ましい。
R3aがハロゲンであり、R3b、R3cおよびR3dが水素原子である実施形態も好ましい。
R3bおよびR3cが各々独立してハロゲンであり、R3aおよびR3dが水素原子である実施形態も好ましい。
R3aおよびR3bが各々独立してハロゲンであり、R3cおよびR3dが水素原子である実施形態も好ましい。
R3aおよびR3cが各々独立してハロゲンであり、R3bおよびR3dが水素原子である実施形態も好ましい。
R3aが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシなどから選択される。
R3bが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシなどから選択される。
R3cが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシなどから選択される。
R3dが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシなどから選択される。
環Cは、以下のように表され、
式中、左の結合は、以下の式:
によって表される基に結合し、
右の結合は、以下の式:
によって表される基に結合する。
好ましくは、環Cは、以下のように表される。
さらに好ましくは、環Cは、以下のように表される。
特に好ましくは、環C、は以下のように表される。
最も好ましくは、環Cは、以下のように表される。
環Cが以下のように表される実施形態:
も好ましい。環Cが以下のように表される実施形態:
も好ましい。
右の結合は、以下の式:
好ましくは、環Cは、以下のように表される。
Xは、CHまたはNである。
Yは、CHまたはNである。
XがNであり、YがNである実施形態も好ましい。
XがNであり、YがCHである実施形態も好ましい。
XがCHであり、YがNである実施形態も好ましい。
R4は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
隣接する炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
同一の炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
2つのR4基は、一緒になって(C2~C4)架橋を形成してもよく、前記架橋の炭素原子の1つは任意で酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく;前記架橋の炭素原子は、各々独立して、R4Cから選択される置換基で置換されており;前記架橋の窒素原子は、存在する場合、R4Nから選択される置換基で置換されている。
隣接する炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
同一の炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
2つのR4基は、一緒になって(C2~C4)架橋を形成してもよく、前記架橋の炭素原子の1つは任意で酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく;前記架橋の炭素原子は、各々独立して、R4Cから選択される置換基で置換されており;前記架橋の窒素原子は、存在する場合、R4Nから選択される置換基で置換されている。
好ましくは、R4は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R4は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。
2つのR4基が一緒になって(C2~C4)架橋を形成する実施形態も好ましい。例えば、このような実施形態として、以下のものが挙げられる。
隣接する炭素原子に結合した2つのR4基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環を形成する実施形態も好ましい。例えば、このような実施形態として、以下のもの(ラセミ体のまたは立体構造が規定された(stereodefined)シスまたはトランス縮合異性体として)が挙げられる。
同一の炭素原子に結合した2つのR4基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環を形成する実施形態も好ましい。例えば、このような実施形態として、以下のものが挙げられる。
さらに好ましくは、R4は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。
2つのR4基が一緒になって(C2~C4)架橋を形成する実施形態も好ましい。例えば、このような実施形態として、以下のものが挙げられる。
R4が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R4Cは、各々独立して、水素原子である。
好ましくは、R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、R4Cは、各々独立して、水素原子である。
R4Cが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
R4Nは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、R4Nは、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、R4Nは、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。
R4Nが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
pは、0または1である。好ましくは、pは1である。
qは、0、1、2、3または4である。好ましくは、qは、0、1または2である。さらに好ましくは、qは、1または2である。特に好ましくは、qは1である。
R5はCR5CまたはNであり;R6はCR6CまたはNであり;R7はCR7CまたはNであり;R8はCR8CまたはNであり;R9はCR9CまたはNであり;ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は同時にNではない。
好ましくは、R5はCR5Cである。
好ましくは、R6はCR6Cである。
好ましくは、R7はCR7Cである。
好ましくは、R8はCR8Cである。
好ましくは、R9はCR9Cである。
好ましくは、R5はCR5Cである。
好ましくは、R6はCR6Cである。
好ましくは、R7はCR7Cである。
好ましくは、R8はCR8Cである。
好ましくは、R9はCR9Cである。
R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたはペンタフルオロチオである。
好ましくは、R5CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子またはハロゲンである。さらに好ましくは、R5CおよびR9Cは水素原子である。
R5Cが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
R9Cが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
好ましくは、R6CおよびR8Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、R6CおよびR8Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
特に好ましくは、R6CおよびR8Cは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
最も好ましくは、R6CおよびR8Cは水素原子である。
さらに好ましくは、R6CおよびR8Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
特に好ましくは、R6CおよびR8Cは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
最も好ましくは、R6CおよびR8Cは水素原子である。
R6Cが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
R8Cが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
好ましくは、R7Cは、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシである。
さらに好ましくは、R7Cは、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
特に好ましくは、R7Cは、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
最も好ましくは、R7Cは、(OCF3のような)トリハロアルキルオキシを含む、置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、R7Cは、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
特に好ましくは、R7Cは、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
最も好ましくは、R7Cは、(OCF3のような)トリハロアルキルオキシを含む、置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
R7Cが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、アルキルアミノ、非芳香族炭素環式基などから選択される。
R7Cが置換された基である場合、前記置換された基上のさらに好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
R7Cが置換された基である場合、前記置換された基上のさらに好ましい置換基はハロゲンなどから選択される。
式(I)によって表される化合物の置換基の好ましい組み合わせとしては、以下の1)~6)が挙げられる。
1)式:
によって表される基が、以下のように表される基:
であり;
R1は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;R2は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
R4は、置換もしくは非置換のアルキルであり;R5、R6、R8およびR9は、CHであり;R7は、CR7Cであり;R7Cは、(OCF3のような)トリハロアルキルオキシを含む、置換もしくは非置換のアルキルオキシである、化合物:
2)式:
によって表される基が、以下のように表される基:
であり;
R1は、各々独立して、ハロゲンであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
R4は、置換もしくは非置換のアルキルであり;R5、R6、R8およびR9は、CHであり;R7は、CR7Cであり;R7Cは、(OCF3のような)トリハロアルキルオキシを含む、置換もしくは非置換のアルキルオキシである、化合物:
3)式:
によって表される基が、以下のように表される基:
であり;
R1は、各々独立して、ハロゲンであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3aは、ハロゲンであり;R3b、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、以下のように表され、
R5、R6、R8およびR9はCHであり;R7はCR7Cであり;R7Cは、置換もしくは非置換のアルキルである、化合物:
4)式:
によって表される基が、以下のように表される基:
であり;
R1は、各々独立して、ハロゲンであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
R4は、置換もしくは非置換のアルキルであり;R5、R6、R8およびR9は、CHであり;R7は、CR7Cであり;R7Cは、(OCF3のような)トリハロアルキルオキシを含む、置換もしくは非置換のアルキルオキシである、化合物:
5)式:
によって表される基が、以下のように表される基:
であり;
R1は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
R4は、置換もしくは非置換のアルキルであり;R5、R6、R8およびR9は、CHであり;R7は、CR7Cであり;R7Cは、(OCF3のような)トリハロアルキルオキシを含む、置換もしくは非置換のアルキルオキシである、化合物:
6)環Aおよび環Bが、以下のように表され、
R1は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;R2は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、以下のように表され、
R4は、置換もしくは非置換のアルキルであり;R5、R6、R8およびR9は、CHであり;R7は、CR7Cであり;R7Cは、(OCF3のような)トリハロアルキルオキシを含む、置換もしくは非置換のアルキルオキシである、化合物。
1)式:
R1は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;R2は、各々独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
2)式:
R1は、各々独立して、ハロゲンであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
3)式:
R1は、各々独立して、ハロゲンであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3aは、ハロゲンであり;R3b、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、以下のように表され、
4)式:
R1は、各々独立して、ハロゲンであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
5)式:
R1は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R2は、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり;R3bは、ハロゲンであり;R3a、R3cおよびR3dは、水素原子であり;環Cは、RもしくはS立体化学またはラセミ体のいずれかで、以下のように表され、
6)環Aおよび環Bが、以下のように表され、
式(I)の化合物は、特定の異性体に限定されず、全ての可能な異性体(例えば、ケト-エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体または回転異性体)、ラセミ体またはこれらの混合物を含む。
式(I)の化合物中の1つまたはそれより多くの水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置き換えられ得る。同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clが挙げられる。式(I)の化合物は、これらの同位体で置き換えられた化合物を含む。上記同位体で置き換えられた化合物は医薬品として有用であり、式(I)の化合物の放射性標識された化合物の全てを含む。「放射性標識された化合物」の製造における「放射性標識の方法」は、本発明によって包含され、「放射性標識された化合物」は、代謝された薬物の薬物動態に関する研究、結合アッセイに関する研究および/または診断ツールに有用である。
式(I)の化合物の放射性標識された化合物は、本発明のこの分野における周知の方法を使用して調製することができる。例えば、式(I)のトリチウム標識された化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応を通じて、式(I)のある化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、Pd/Cなどの適切な触媒の存在下および塩基の存在下または非存在下で、式(I)の化合物の適切にハロゲン化された前駆体をトリチウム気体と反応させることを含む。トリチウム標識された化合物を調製する他の適切な方法は、「Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987)」を参照することができる。14Cを有する原料を用いることにより、14C標識された化合物を調製することができる。
式(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、例えば、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはバリウム)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛または鉄)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリンまたはキノリン)、アミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸)もしくは有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸)との塩が挙げられる。これらの塩は、通常の方法によって形成することができる。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、溶媒和物(例えば、水和物)、共結晶および/または結晶多形を形成し得る。本発明は、これらの様々な溶媒和物、共結晶および結晶多形を包含する。「溶媒和物」は、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子)が式(I)の化合物と配位しているものであり得る。式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を大気中に放置すると、化合物が水を吸収し、吸着された水の付着または水和物の形成をもたらし得る。式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の再結晶は、結晶多形を生成し得る。「共結晶」は、式(I)の化合物またはその塩と対分子が同一の結晶格子内に存在することを意味し、共結晶は任意の数の対分子で形成され得る。
本発明の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はプロドラッグを形成し得る。本発明は、このような種々のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的にまたは代謝的に分解可能な基を有する本発明の化合物の誘導体、およびインビボでの加溶媒分解を通じてまたは生理的条件下で本発明の薬学的に活性な化合物へと変換される化合物である。プロドラッグには、インビボで生理的条件下での酵素的酸化、還元、加水分解などを通じて式(I)の化合物へと変換される化合物、胃酸などによる加水分解を通じて式(I)の化合物へと変換される化合物などが含まれる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための方法は、例えば、「Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985」に記載されている。プロドラッグ自体がいくらかの活性を有することがあり得る。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が(1つまたは複数の)ヒドロキシル基を有する場合、プロドラッグには、例えば、(1つまたは複数の)ヒドロキシル基を有する化合物を、適切なハロゲン化アシル、適切な酸無水物、適切な塩化スルホニル、適切なスルホニル無水物および混合された無水物と、または縮合剤と反応させることによって調製されるアシルオキシ誘導体およびスルホニルオキシ誘導体が含まれる。例えば、これらには、CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-およびp-CH3PhSO3-が挙げられる。
用語「薬学的に許容され得る」は、予防的にまたは治療的に無害であることを意味する。
本発明の化合物の一般的な合成手順を以下に記載する。このような合成において使用される出発材料および反応試薬は市販されているか、または市販されている化合物を使用して当技術分野で周知の方法に従って合成することができる。さらに、抽出、精製などは、当技術分野で実施されている方法に従って行われ得る。
以下の全ての工程において、反応を妨害する置換基、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシを有する場合には、予めProtective Groups in organic Synthesis、and Theodora W Greene(John Wiley&Sons、以下文献Aと称する)に記載されている方法によって置換基を保護し、所望の段階で保護基を除去し得る。さらに、全ての工程において、実施されるべき工程の順序は適宜変更され得、各中間体は単離され、次の工程において使用され得る。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基などの全ては単なる例示であり、反応に対して悪影響を及ぼさない限り、限定されない。
以下の全ての工程において、反応を妨害する置換基、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシを有する場合には、予めProtective Groups in organic Synthesis、and Theodora W Greene(John Wiley&Sons、以下文献Aと称する)に記載されている方法によって置換基を保護し、所望の段階で保護基を除去し得る。さらに、全ての工程において、実施されるべき工程の順序は適宜変更され得、各中間体は単離され、次の工程において使用され得る。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基などの全ては単なる例示であり、反応に対して悪影響を及ぼさない限り、限定されない。
例えば、本発明の式(I)によって表される化合物は、以下に記載されている一般的な手順に従って製造することができる。また、本発明の化合物は、有機化学における知識に基づいて、他の方法に従って調製することができる。
化合物a3の調製
式中、
PGは、Boc、Cbzなどのアミノ保護基であり、Ra1は、ハロゲン、トリフラート、ノナフラート、メシラートまたはトシラートであり、他の記号は上に定義されているとおりである。
化合物a1を塩基の存在下でa2と反応させて、化合物a3を得る。
溶媒の例としては、トルエン、DMF、DMA、テトラヒドロフラン、エタノール、水、トルエン、アセトニトリル、1,4-ジオキサンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a1の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
PGは、Boc、Cbzなどのアミノ保護基であり、Ra1は、ハロゲン、トリフラート、ノナフラート、メシラートまたはトシラートであり、他の記号は上に定義されているとおりである。
化合物a1を塩基の存在下でa2と反応させて、化合物a3を得る。
溶媒の例としては、トルエン、DMF、DMA、テトラヒドロフラン、エタノール、水、トルエン、アセトニトリル、1,4-ジオキサンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a1の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a5の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a5は、化合物a3を脱保護剤と反応させた後、パラジウム、リガンドおよび塩基の存在下でa4と反応させることによって得ることができる。
脱保護反応のための反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
脱保護剤の例としては、塩酸/酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフラートなどが挙げられる。脱保護剤の量は、化合物a4の1~100モル当量、好ましくは1~50モル当量であり得る。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a4の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
リガンドの例としては、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)などが挙げられる。リガンドの量は、化合物a3の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a4の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a5は、化合物a3を脱保護剤と反応させた後、パラジウム、リガンドおよび塩基の存在下でa4と反応させることによって得ることができる。
脱保護反応のための反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
脱保護剤の例としては、塩酸/酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフラートなどが挙げられる。脱保護剤の量は、化合物a4の1~100モル当量、好ましくは1~50モル当量であり得る。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a4の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
リガンドの例としては、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)などが挙げられる。リガンドの量は、化合物a3の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a4の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a6の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a6は、パラジウム、リガンドおよび塩基の存在下でa1およびa4と反応させることによって得ることができる。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a1の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
リガンドの例としては、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)などが挙げられる。リガンドの量は、化合物a1の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a1の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a6は、パラジウム、リガンドおよび塩基の存在下でa1およびa4と反応させることによって得ることができる。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a1の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
リガンドの例としては、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)などが挙げられる。リガンドの量は、化合物a1の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a1の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a5の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a5は、化合物a6を脱保護剤と反応させた後、塩基の存在下でa2と反応させることによって得ることができる。
脱保護反応のための反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
脱保護剤の例としては、塩酸/酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフラートなどが挙げられる。脱保護剤の量は、化合物a2の1~100モル当量、好ましくは1~50モル当量であり得る。
溶媒の例としては、トルエン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド テトラヒドロフラン、エタノール、水、トルエン、アセトニトリル、1,4-ジオキサンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a2の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a5は、化合物a6を脱保護剤と反応させた後、塩基の存在下でa2と反応させることによって得ることができる。
脱保護反応のための反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
脱保護剤の例としては、塩酸/酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフラートなどが挙げられる。脱保護剤の量は、化合物a2の1~100モル当量、好ましくは1~50モル当量であり得る。
溶媒の例としては、トルエン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド テトラヒドロフラン、エタノール、水、トルエン、アセトニトリル、1,4-ジオキサンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a2の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a7の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a7は、化合物a5を還元剤と反応させることによって得ることができる。
反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
還元剤の例としては、Pd炭素と水素、Pd(OH)2と水素、NiCl2(H2O)6と水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydrodie)、水素化リチウムアルミニウムなどが挙げられる。還元剤の量は、化合物a5の1~100モル当量、好ましくは1~10モル当量であり得る。
反応温度は、0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a7は、化合物a5を還元剤と反応させることによって得ることができる。
反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
還元剤の例としては、Pd炭素と水素、Pd(OH)2と水素、NiCl2(H2O)6と水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydrodie)、水素化リチウムアルミニウムなどが挙げられる。還元剤の量は、化合物a5の1~100モル当量、好ましくは1~10モル当量であり得る。
反応温度は、0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a9の調製
式中、
Ra2は、ハロゲン、トリフラート、ノナフラート、メシラート、トシラート、ボルニン酸(bornic acid)またはボロナートであり、Ra3は、トリフラート、ノナフラート、メシラート、トシラート、ボルニン酸またはボロナートであり、他の記号は上に定義されているとおりである。
パラジウムおよび塩基の存在下で、化合物a1をa8と反応させて、化合物a9を得る。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a1の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a1の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、水、DMF、DMA、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
Ra2は、ハロゲン、トリフラート、ノナフラート、メシラート、トシラート、ボルニン酸(bornic acid)またはボロナートであり、Ra3は、トリフラート、ノナフラート、メシラート、トシラート、ボルニン酸またはボロナートであり、他の記号は上に定義されているとおりである。
パラジウムおよび塩基の存在下で、化合物a1をa8と反応させて、化合物a9を得る。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a1の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a1の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、水、DMF、DMA、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a10の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a10は、化合物a4を脱保護剤と反応させた後、パラジウム、リガンドおよび塩基の存在下で、化合物a9と反応させることによって得ることができる。
脱保護反応のための反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
脱保護剤の例としては、塩酸/酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフラートなどが挙げられる。脱保護剤の量は、化合物a4の1~100モル当量、好ましくは1~50モル当量であり得る。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a4の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
リガンドの例としては、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)などが挙げられる。リガンドの量は、化合物a4の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a4の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a10は、化合物a4を脱保護剤と反応させた後、パラジウム、リガンドおよび塩基の存在下で、化合物a9と反応させることによって得ることができる。
脱保護反応のための反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
脱保護剤の例としては、塩酸/酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフラートなどが挙げられる。脱保護剤の量は、化合物a4の1~100モル当量、好ましくは1~50モル当量であり得る。
パラジウムの例としては、酢酸パラジウム、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3などが挙げられる。パラジウムの量は、化合物a4の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
リガンドの例としては、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)などが挙げられる。リガンドの量は、化合物a4の0.01~5モル当量、好ましくは0.01~1モル当量であり得る。
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a4の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
反応溶媒の例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は、単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
反応温度は、室温~200℃、好ましくは50℃~150℃であり得、必要に応じて、閉じられたチューブ中で反応を行うことができる。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a11の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a11は、化合物a10を還元剤と反応させることによって得ることができる。
反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
還元剤の例としては、NiCl2(H2O)6と水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydrodie)、水素化リチウムアルミニウム、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィドなどが挙げられる。還元剤の量は、化合物a10の1~100モル当量、好ましくは1~10モル当量であり得る。
反応温度は、0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a11は、化合物a10を還元剤と反応させることによって得ることができる。
反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
還元剤の例としては、NiCl2(H2O)6と水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydrodie)、水素化リチウムアルミニウム、ボランテトラヒドロフラン、ボランジメチルスルフィドなどが挙げられる。還元剤の量は、化合物a10の1~100モル当量、好ましくは1~10モル当量であり得る。
反応温度は、0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a13の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a13は、縮合剤および塩基の存在下で、化合物a7を炭素環式酸(化合物a12)と反応させることにより得ることができる。
反応溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、トリエチルアミン、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
縮合剤の例としては、HATU、WSC、DCC、HOBtなどが挙げられる。縮合剤の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
カルボン酸は、化合物a7の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量で使用され得る。
反応温度は、氷冷下~還流温度、好ましくは室温であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~5時間であり得る。
化合物a13は、縮合剤および塩基の存在下で、化合物a7を炭素環式酸(化合物a12)と反応させることにより得ることができる。
反応溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、トリエチルアミン、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
縮合剤の例としては、HATU、WSC、DCC、HOBtなどが挙げられる。縮合剤の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
カルボン酸は、化合物a7の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量で使用され得る。
反応温度は、氷冷下~還流温度、好ましくは室温であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~5時間であり得る。
化合物a14の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a14は、縮合剤および塩基の存在下で、化合物a11を炭素環式酸(化合物a12)と反応させることにより得ることができる。
反応溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、トリエチルアミン、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
縮合剤の例としては、HATU、WSC、DCC、HOBtなどが挙げられる。縮合剤の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
カルボン酸は、化合物a11の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量で使用され得る。
反応温度は、氷冷下~還流温度、好ましくは室温であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~5時間であり得る。
化合物a14は、縮合剤および塩基の存在下で、化合物a11を炭素環式酸(化合物a12)と反応させることにより得ることができる。
反応溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、トリエチルアミン、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
縮合剤の例としては、HATU、WSC、DCC、HOBtなどが挙げられる。縮合剤の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
カルボン酸は、化合物a11の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量で使用され得る。
反応温度は、氷冷下~還流温度、好ましくは室温であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~5時間であり得る。
化合物a15の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a15は、化合物a10を還元剤と反応させることによって得ることができる。
反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
還元剤の例としては、Pd炭素と水素、Pd(OH)2と水素などが挙げられる。還元剤の量は、化合物a10の1~100モル当量、好ましくは1~10モル当量であり得る。
反応温度は、0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a15は、化合物a10を還元剤と反応させることによって得ることができる。
反応溶媒の例としては、酢酸エチル、水、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
還元剤の例としては、Pd炭素と水素、Pd(OH)2と水素などが挙げられる。還元剤の量は、化合物a10の1~100モル当量、好ましくは1~10モル当量であり得る。
反応温度は、0℃~200℃、好ましくは0℃~100℃であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~12時間であり得る。
化合物a16の調製
式中、各記号は、上で定義されているとおりである。
化合物a16は、縮合剤および塩基の存在下で、化合物a15を炭素環式酸(化合物a12)と反応させることにより得ることができる。
反応溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、トリエチルアミン、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
縮合剤の例としては、HATU、WSC、DCC、HOBtなどが挙げられる。縮合剤の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
カルボン酸は、化合物a15の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量で使用され得る。
反応温度は、氷冷下~還流温度、好ましくは室温であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~5時間であり得る。
化合物a16は、縮合剤および塩基の存在下で、化合物a15を炭素環式酸(化合物a12)と反応させることにより得ることができる。
反応溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で使用され得る、または組み合わせて使用され得る。
塩基の例としては、トリエチルアミン、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどが挙げられる。塩基の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
縮合剤の例としては、HATU、WSC、DCC、HOBtなどが挙げられる。縮合剤の量は、化合物a12の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量であり得る。
カルボン酸は、化合物a15の1~10モル当量、好ましくは1~5モル当量で使用され得る。
反応温度は、氷冷下~還流温度、好ましくは室温であり得る。
反応時間は、0.1~24時間、好ましくは1~5時間であり得る。
本発明の化合物は、マイコバクテリア感染症、特に非結核性マイコバクテリア感染症の治療または予防において有用である。このような化合物は、主要な作用様式としてシトクロムbc1活性の阻害によって、病原性マイコバクテリアにおけるATP合成酵素を妨害することによって作用し得る。
本発明の化合物は、上記の活性を有するのみならず、医薬としての有用性を有し、以下の優れた特徴のいずれかまたは全てを有する。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4など)に対する阻害活性は弱い。
b)本化合物は、高いバイオアベイラビリティ、中程度のクリアランス、標的とされた組織への高い分布などの優れた薬物動態を示す。
c)本化合物は、高い代謝安定性を有する。
d)本化合物は、濃度が測定条件として本明細書に記載されている範囲内であれば、CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対する不可逆的阻害作用を有さない。
e)本化合物は、変異原性を有しない。
f)本化合物は、低い心血管リスクに関連する。
g)本化合物は、高い溶解度を有する。
h)本化合物は、薬物代謝酵素の誘導をより引き起こしにくい
i)本化合物は、光毒性のリスクがより低い、
j)本化合物は、肝毒性のリスクがより低い、
k)本化合物は、腎毒性のリスクがより低い、
l)本化合物は、胃腸障害のリスクがより低い、
m)本化合物は、強力な効力を有する。
本発明の化合物は、上記の活性を有するのみならず、医薬としての有用性を有し、以下の優れた特徴のいずれかまたは全てを有する。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4など)に対する阻害活性は弱い。
b)本化合物は、高いバイオアベイラビリティ、中程度のクリアランス、標的とされた組織への高い分布などの優れた薬物動態を示す。
c)本化合物は、高い代謝安定性を有する。
d)本化合物は、濃度が測定条件として本明細書に記載されている範囲内であれば、CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対する不可逆的阻害作用を有さない。
e)本化合物は、変異原性を有しない。
f)本化合物は、低い心血管リスクに関連する。
g)本化合物は、高い溶解度を有する。
h)本化合物は、薬物代謝酵素の誘導をより引き起こしにくい
i)本化合物は、光毒性のリスクがより低い、
j)本化合物は、肝毒性のリスクがより低い、
k)本化合物は、腎毒性のリスクがより低い、
l)本化合物は、胃腸障害のリスクがより低い、
m)本化合物は、強力な効力を有する。
本発明の医薬の投与経路は、経口または非経口のいずれかの方法によって投与することができ、特にこれらに限定されない。
経口投与の場合には、内服用固形調合剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム)、内服液(例えば、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、シロップ、リモナーデ剤、アルコール剤、フレグランス溶液、抽出物、煎剤、チンキ剤)などの形態で常法によって投与することができる。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶コーティング錠、徐放錠、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であり得る。散剤および顆粒剤は、ドライシロップであり得る。カプセルは、軟カプセル、マイクロカプセルまたは持続放出カプセルであり得る。
非経口投与の場合には、通常用いられる注射剤、点眼剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアロゾル剤、吸入剤、ローション、点滴剤、コーティング剤、うがい薬、浣腸剤、軟膏、硬膏剤、ゼリー、クリーム、パッチ、パップ剤、外用散剤、坐剤)の任意の形態を好適に投与することができる。注射は、O/W、W/O、O/W/OまたはW/O/W型などのエマルジョンであり得る。
任意で、本発明の医薬において使用される化合物の有効量は、薬学的組成物を得るために、剤形に適した、賦形剤、結合剤、崩壊剤および/または潤滑剤などの様々な薬学的添加剤と必要に応じて混合され得る。さらに、本発明の医薬において用いられる化合物の有効量、剤形および/または各種薬学的添加剤を適宜変更することによって、薬学的組成物は、小児、高齢者、重篤な患者または手術に対して使用することができる。小児用薬学的組成物は、好ましくは、12歳未満または15歳未満の患者に投与される。小児用薬学的組成物は、生後4週未満、生後4週~1歳未満、1歳~7歳未満、7歳~15歳未満または15歳~18歳の患者に投与することもできる。高齢者用薬学的組成物は、好ましくは、65歳を超える患者に投与される。
本発明の薬学的組成物の投与量は、患者の年齢および体重、疾患の種類および程度、投与経路などを考慮して決定されるべきであるが、通常の経口投与量は0.05~100mg/kg/日、好ましくは0.1~10mg/kg/日である。非経口投与の場合、投与量は投与経路によって大きく異なるが、通常の投与量は、0.005~10mg/kg/日、好ましくは0.01~1mg/kg/日である。投与量は、1日1回~数回に分けて投与され得る。
一般に、薬学的組成物は、意図された目的を達成するのに有効な量で活性化合物を含有する。一実施形態において、治療有効量は、治療されている対象におけるマイコバクテリア感染または活性を特徴とする疾患の発症または進行を予防または阻害するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、本明細書で提供される記載に照らして当業者の能力の範囲内である。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬は、マイコバクテリアの活性または感染によって特徴付けられる疾患および障害の治療および/または予防に適している。マイコバクテリアは、病原性または非病原性であり得る。
マイコバクテリアは、グラム陽性またはグラム陰性であり得る。
マイコバクテリアは、グラム陽性またはグラム陰性であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬は、ヒト(免疫が機能する状態および免疫無防備状態のいずれかまたは両方)および動物における、結核性、らい腫性および非結核性マイコバクテリアの治療に適している。これらの非限定的な例には、以下の種および株が含まれるが、これらに限定されない:結核性マイコバクテリア、例えば、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Μ.tuberculosis)、マイコバクテリウム・ボビス(Μ.bovis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Μ.africanum)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Μ.microti)、マイコバクテリウム・カネッティ(Μ.canetti);らい腫性マイコバクテリア、例えば、マイコバクテリウム・レプラエ(Μ.leprae)、マイコバクテリウム・レプロマトーシス(Μ.Lepromatosis);非結核性マイコバクテリア、例えば、マイコバクテリウム・アブセサス(Μ.abscessus)、マイコバクテリウム・アブセサスコンプレックス(Μ.abcessus complex)、マイコバクテリウム・アビウム(M.avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Μ.intracellularae)、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(Μ.avium complex)、マイコバクテリウム・カンサシイ(Μ.kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Μ.malmoense)、マイコバクテリウム・ゼノピ(Μ.xenopi)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Μ.malmoense)、マイコバクテリウム・フラベッセンス(Μ.flavences)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Μ.scrofulaceum)、マイコバクテリウム・ケロネー(Μ.chelonae)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Μ.peregrinum)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Μ.haemophilum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Μ.fortuitum)、マイコバクテリウム・マリヌム(Μ.marinum)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Μ.ulcerans)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(Μ.gordonae)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Μ.haemophilum)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Μ.mucogenicum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Μ.nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・テラエ(Μ.terrae)、マイコバクテリウム・テラエコンプレックス(Μ.terrae complex)、マイコバクテリウム・アジアティカム(Μ.asiaticum)、マイコバクテリウム・セラタム(Μ.celatum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Μ.shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Μ.simiae)、マイコバクテリウム・スメグマチス(Μ.smegmatis)、マイコバクテリウム・ツルガイ(Μ.szulgai)、マイコバクテリウム・セラタム(Μ.celatum)、マイコバクテリウム・コンスピキュウム(Μ.conspicuum)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Μ.genavense)、マイコバクテリウム・イムノゲナム(Μ.immunogenum)、マイコバクテリウム・ゼノピ(Μ.xenopi)。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬は、ヒト(免疫が機能する状態および免疫無防備状態の両方)および動物における、非マイコバクテリア感染性疾患の治療に適している。
いくつかの実施形態において、対象は、非病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・スメグマチス、マイコバクテリウム・ワクカエ(M.vaccae)、マイコバクテリウム・オーラム(M.aurum)またはこれらの組み合わせに関連する1つまたはそれより多くの疾病に対する治療を必要とすることが知られている、または疑われる。
いくつかの実施形態において、対象は、グラム陽性菌、スタフィロコッカス・アウレウス(S.aureus)、ミクロコッカス・ルテウス(M.luteus)またはそれらの組み合わせに関連する1つまたはそれより多くの疾病に対する治療を必要とすることが知られている、または疑われる。
いくつかの実施形態において、対象は、グラム陰性菌、シュードモナス・エルジノーサ(P.aeruginosa)、アシネトバクター・バウマンニ(A.baumanii)またはこれらの組み合わせに関連する1つまたはそれより多くの疾病に対する治療を必要とすることが知られている、または疑われる。
いくつかの実施形態において、対象は、病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・カンササイ(M.kansasaii)、H37Rv、マイコバクテリウム・アフリカヌム(M.africanum)、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプラエ(M.caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ムンギ(M.mungi)、マイコバクテリウム・ピニペディイ(M.pinnipedii)、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・ツベルクローシスコンプレックス、ツベルクローシスまたはこれらの組み合わせに関連する1つまたはそれより多くの疾病に対する治療を必要とすることが知られている、または疑われる。
いくつかの実施形態において、対象は、非病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・スメグマチス、マイコバクテリウム・ワクカエ、マイコバクテリウム・オーラム、グラム陽性菌、スタフィロコッカス・アウレウス、ミクロコッカス・ルテウス、グラム陰性菌、シュードモナス・エルジノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・カンササイ、H37Rv、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ムンギ、マイコバクテリウム・ピニペディイ、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・ツベルクローシスコンプレックス、ツベルクローシスまたはこれらの組み合わせに関連する1つまたはそれより多くの疾病に対する治療を必要とすることが知られている、または疑われる。
いくつかの実施形態において、非病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・スメグマチス、マイコバクテリウム・ワクカエ、マイコバクテリウム・オーラム、グラム陽性菌、スタフィロコッカス・アウレウス、ミクロコッカス・ルテウス、グラム陰性菌、シュードモナス・エルジノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・カンササイ、H37Rv、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ムンギ、マイコバクテリウム・ピニペディイ、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・ツベルクローシスコンプレックス、ツベルクローシスまたはこれらの組み合わせの集団の1つまたはそれより多くのメンバーを本発明において使用される化合物または組成物と接触させることによって、1つまたはそれより多くの集団を死滅させ、またはその増殖を阻害することを含む方法が提供される。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
本発明の式(I)によって表される化合物は、国際公開第2011/057145号、国際公開第2017/049321号、国際公開第2011/113606号、国際公開第2014/015167号を参照することによって調製することができ、これらの各々の内容全体は、あたかもこれらが詳細に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ac:アセチル
EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム;3-オキシド、ヘキサフルオロホスファート
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:t-ブトキシカルボニル
t:第三級
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3:トリス(ジベジリデンアセトン(dibezylideneacetone))ジパラジウム
PdCl2(dppf):[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ac:アセチル
EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム;3-オキシド、ヘキサフルオロホスファート
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:t-ブトキシカルボニル
t:第三級
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3:トリス(ジベジリデンアセトン(dibezylideneacetone))ジパラジウム
PdCl2(dppf):[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド
各実施例のNMR分析は、重水素化されたジメチルスルホキシド(d6-DMSO)または重水素化クロロホルム(CDCl3)を用いて400MHzによって行った。NMRデータを示す場合、測定した全てのピークが記載されているわけではない場合が存在する。
本明細書における「RT」とは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析の保持時間を意味し、測定条件は以下のとおりである。
(方法A)
化合物のUHPLC/MSデータは、以下の条件下で測定した。
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm、内径50×2.1mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液であり、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液である。
グラジエント:5%~100%溶媒[B]の3.5分間の直線グラジエントを行い、100%溶媒[B]を0.5分間維持した。」
(方法B)
化合物のUHPLC/MSデータは、以下の条件下で測定した。
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm、内径50×2.1mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液であり、[B]はアセトニトリルである。
グラジエント:5%~100%溶媒[B]の3.5分間の直線グラジエントを行い、100%溶媒[B]を0.5分間維持した。
以下、MS(m/z)は質量分析で観測される値を示す。
[実施例1]
本明細書における「RT」とは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析の保持時間を意味し、測定条件は以下のとおりである。
(方法A)
化合物のUHPLC/MSデータは、以下の条件下で測定した。
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm、内径50×2.1mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液であり、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液である。
グラジエント:5%~100%溶媒[B]の3.5分間の直線グラジエントを行い、100%溶媒[B]を0.5分間維持した。」
(方法B)
化合物のUHPLC/MSデータは、以下の条件下で測定した。
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm、内径50×2.1mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液であり、[B]はアセトニトリルである。
グラジエント:5%~100%溶媒[B]の3.5分間の直線グラジエントを行い、100%溶媒[B]を0.5分間維持した。
以下、MS(m/z)は質量分析で観測される値を示す。
[実施例1]
化合物I-1-3の調製
工程1
DMA(5mL)中の化合物1(1g、7.19mmol)の溶液に、K2CO3(1.49g、10.78mmol)および化合物2(0.792g、7.91mmol)を添加し、溶液を100℃で4.5時間撹拌した。反応溶液を水の中に注ぎ入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をヘキサンで洗浄して、化合物3(1.01g、収率:64%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.33(1H,m),7.27(1H,dd,J=12.9,1.9 Hz),6.91(1H,t,J=8.2 Hz),3.50-3.41(2H,m),3.12-2.98(3H,m),2.88-2.77(1H,m),2.52-2.44(1H,m),1.12(3H,d,J=6.0 Hz).
工程2
トルエン(5.0mL)中の化合物3(510mg、2.33mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン4(576mg、2.56mmol)、Pd(OAc)2(52.2mg、0.233mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’、6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(217mg、0.465mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(447mg、4.65mmol)を加え、この溶液を100℃で1時間撹拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、化合物5(543mg、収率:64%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.30(1H,dd,J=12.5,1.9 Hz),7.14(2H,d,J=8.3 Hz),6.95(1H,t,J=9.2 Hz),6.92(2H,d,J=8.3 Hz),3.99-3.90(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.42-3.40(1H,m),3.35-3.26(3H,m),3.20-3.11(1H,m),1.16(3H,d,J=6.4 Hz)
工程3
MeOH(15mL)中の化合物5(546mg、1.50mmol)の溶液に、5%Pd-C(320g、0.150mmol)および濃HCl(1.5mL)を添加し、室温で5時間、水素雰囲気下で溶液を撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物にNaOH水溶液および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物6(440mg、収率:80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.16-7.10(2H,m),7.07-7.00(2H,m),6.98-6.88(3H,m),3.99-3.91(1H,m),3.86-3.80(2H,m),3.40-3.21(4H,m),3.17-3.10(1H,m),3.05-2.99(1H,m),1.19(3H,d,J=6.4 Hz).
工程4
化合物6(80mg、0.209mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中の溶液に、化合物7(52mg、0.230mmol)、トリエチルアミン(0.087mL、0.626mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(48.6mg、0.313mmol)およびHOBt(28.2mg、0.209mmol)を添加し、この溶液を80℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機(oranic)層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-3(55mg、収率:45%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=590.2。[M+H]+、保持時間:3.0分
[実施例2]
DMA(5mL)中の化合物1(1g、7.19mmol)の溶液に、K2CO3(1.49g、10.78mmol)および化合物2(0.792g、7.91mmol)を添加し、溶液を100℃で4.5時間撹拌した。反応溶液を水の中に注ぎ入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をヘキサンで洗浄して、化合物3(1.01g、収率:64%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.33(1H,m),7.27(1H,dd,J=12.9,1.9 Hz),6.91(1H,t,J=8.2 Hz),3.50-3.41(2H,m),3.12-2.98(3H,m),2.88-2.77(1H,m),2.52-2.44(1H,m),1.12(3H,d,J=6.0 Hz).
工程2
トルエン(5.0mL)中の化合物3(510mg、2.33mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン4(576mg、2.56mmol)、Pd(OAc)2(52.2mg、0.233mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’、6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(217mg、0.465mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(447mg、4.65mmol)を加え、この溶液を100℃で1時間撹拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、化合物5(543mg、収率:64%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.30(1H,dd,J=12.5,1.9 Hz),7.14(2H,d,J=8.3 Hz),6.95(1H,t,J=9.2 Hz),6.92(2H,d,J=8.3 Hz),3.99-3.90(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.42-3.40(1H,m),3.35-3.26(3H,m),3.20-3.11(1H,m),1.16(3H,d,J=6.4 Hz)
工程3
MeOH(15mL)中の化合物5(546mg、1.50mmol)の溶液に、5%Pd-C(320g、0.150mmol)および濃HCl(1.5mL)を添加し、室温で5時間、水素雰囲気下で溶液を撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物にNaOH水溶液および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物6(440mg、収率:80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.16-7.10(2H,m),7.07-7.00(2H,m),6.98-6.88(3H,m),3.99-3.91(1H,m),3.86-3.80(2H,m),3.40-3.21(4H,m),3.17-3.10(1H,m),3.05-2.99(1H,m),1.19(3H,d,J=6.4 Hz).
工程4
化合物6(80mg、0.209mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中の溶液に、化合物7(52mg、0.230mmol)、トリエチルアミン(0.087mL、0.626mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(48.6mg、0.313mmol)およびHOBt(28.2mg、0.209mmol)を添加し、この溶液を80℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機(oranic)層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-3(55mg、収率:45%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=590.2。[M+H]+、保持時間:3.0分
[実施例2]
化合物8の調製
アセトニトリル(200mL)中の化合物7(20g、89mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(19.6mL、178mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(18.8g、98mmol)およびHOBt(18.01g、98mmol)を添加し、この溶液を室温において15時間にわたって撹拌した。反応溶液に水を加え、反応混合物を濾過した。残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物8(19.4g、収率:64%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(1H,d,J=1.3 Hz),8.14(1H,d,J=8.4 Hz),7.74(1H,d,J=9.4 Hz),7.62-7.44(4H,m),3.37(2H,q,J=7.5 Hz),1.53(3H,t,J=7.5 Hz).
[実施例3]
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(1H,d,J=1.3 Hz),8.14(1H,d,J=8.4 Hz),7.74(1H,d,J=9.4 Hz),7.62-7.44(4H,m),3.37(2H,q,J=7.5 Hz),1.53(3H,t,J=7.5 Hz).
[実施例3]
化合物10の調製
アセトニトリル(99mL)中の化合物9(4.9g、23.7mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(2.86mL、26mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(4.04g、26mmol)およびHOBt(3.2g、23.7mmol)を添加し、この溶液を室温で22時間にわたって撹拌した。反応溶液に水を加え、反応混合物を濾過した。残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物10(5.09g、収率:66%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.18(1H,dd,J=7.5,5.4 Hz),8.14(1H,dt,J=8.4,0.9 Hz),7.59(1H,dd,J=16.1,8.0 Hz),7.54-7.40(3H,m),6.98(1H,td,J=7.5,2.7 Hz),3.35(2H,q,J=7.5 Hz),1.52(3H,t,J=7.5 Hz).
[実施例4]
1H-NMR(CDCl3)δ:9.18(1H,dd,J=7.5,5.4 Hz),8.14(1H,dt,J=8.4,0.9 Hz),7.59(1H,dd,J=16.1,8.0 Hz),7.54-7.40(3H,m),6.98(1H,td,J=7.5,2.7 Hz),3.35(2H,q,J=7.5 Hz),1.52(3H,t,J=7.5 Hz).
[実施例4]
化合物I-1-38の調製
化合物6(70mg、0.183mmol)のアセトニトリル(1.0mL)中の溶液に、化合物9(41.8mg、0.201mmol)、トリエチルアミン(0.051mL、0.365mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(52.5mg、0.274mmol)およびHOBt(24.7mg、0.183mmol)を添加し、この溶液を50°Cで1時間撹拌した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、化合物I-1-38(78mg、収率:75%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.44(1H,t,J=5.6 Hz),7.22(1H,s),7.14-7.07(4H,m),6.97-6.92(3H,m),6.80(1H,t,J=7.3 Hz),6.06(1H,s),4.63(2H,d,J=3.8 Hz),3.95(1H,d,J=2.0 Hz),3.38-3.27(4H,m),3.17-3.14(1H,m),3.06-2.95(3H,m),1.44-1.40(3H,m),1.19(3H,d,J=4.5 Hz).
LC/MS 方法B:m/z=574.25[M+H]+、保持時間:2.99分
[実施例5]
1H-NMR(CDCl3)δ:9.44(1H,t,J=5.6 Hz),7.22(1H,s),7.14-7.07(4H,m),6.97-6.92(3H,m),6.80(1H,t,J=7.3 Hz),6.06(1H,s),4.63(2H,d,J=3.8 Hz),3.95(1H,d,J=2.0 Hz),3.38-3.27(4H,m),3.17-3.14(1H,m),3.06-2.95(3H,m),1.44-1.40(3H,m),1.19(3H,d,J=4.5 Hz).
LC/MS 方法B:m/z=574.25[M+H]+、保持時間:2.99分
[実施例5]
化合物I-1-2の調製
ジクロロメタン(1.0mL)中の化合物6(1.5g、3.91mmol)の溶液に、化合物11(1.32g、4.3mmol)およびトリエチルアミン(0.814mL、5.87mmol)を添加し、溶液を室温で15時間撹拌した。反応溶液をアミノシリカゲルおよびシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-2(1.76g、収率:81%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=574.25[M+H]+、保持時間:2.99分
[実施例6]
LC/MS 方法A:m/z=574.25[M+H]+、保持時間:2.99分
[実施例6]
化合物I-1-70の調製
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物6(80mg、0.209mmol)の溶液に、化合物12(64g、0.209mmol)およびトリエチルアミン(0.087mL、0.626mmol)を添加し、溶液を室温で15時間撹拌した。反応溶液をアミノシリカゲルおよびシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-70(47mg、収率:41%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=556.25[M+H]+、保持時間:2.94分
[実施例7]
LC/MS 方法A:m/z=556.25[M+H]+、保持時間:2.94分
[実施例7]
化合物I-1-25の調製
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物6(50mg、0.130mmol)の溶液に、化合物13(29.8g、0.156mmol)、トリエチルアミン(0.054mL、0.391mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(30.4mg、0.196mmol)およびHOBt(8.8mg、0.065mmol)を添加し、溶液を室温で15時間撹拌した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-25(47mg、収率:74.5%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=556.3[M+H]+、保持時間:2.73分
[実施例8]
LC/MS 方法A:m/z=556.3[M+H]+、保持時間:2.73分
[実施例8]
化合物I-1-1の調製
工程1
1,4-ジオキサン(76mL)中の化合物14(5.05g、21.7mmol)の溶液に、化合物15(7.37g、23.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.52g、2.17mmol)および2M Na2CO3水溶液(32.5ml、65mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応溶液を水の中に注ぎ入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)によって精製して、化合物16(6.59g、19.7mmol、91%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.78(dd,1H,J=7.8,1.3 Hz),7.70(dd,1H,11.6,1.3 Hz),6.04(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.92(s,3H),3.62(t,2H,5.4),2.56-2.46(m,2H),1.48(s,9H)
工程2
不活性気体で置換したTHF(100ml)中の化合物16(6.49g、19.4mmol)の溶液に、10%Pd(OH)2/C(5.44g、1.94mmol)を添加した。反応混合物に水素気体(1atm)を満たした。得られた懸濁液を6.5時間激しく撹拌した。反応混合物を不活性気体で置換し、セライト濾過を行った。セライト残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して未精製物質を油状物として得た。この未精製物質はさらに精製することなく次の反応に使用した。未精製物質をTHF(100ml)中に溶解し、THF(100ml)中のLiAlH4(1.46g、38.5mmol)の懸濁液に0℃で添加した。5分間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(24.83g、77mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。セライト残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して未精製生成物を油状物として得た。この未精製物質はさらに精製することなく次の反応に使用した。ジクロロメタン(100ml)中の未精製物質の溶液に、Et3N(7.93ml、57.2mmol)およびメタンスルホニルクロリド(3.28g、28.6mmol)を-78°Cで添加した。反応溶液にH2Oを加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製物質を油状物として得た。この未精製物質はさらに精製することなく次の反応に使用した。DMF(60ml)中の未精製物質の溶液に、NaN3(2.47g、37.9mmol)を添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液にH2Oを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製物質を油状物として得た。この未精製生成物はさらに精製することなく次の反応に使用した。THF(50ml)中の未精製生成物の溶液に、PPh3(5.55g、21.2mmol)およびH2O(3.18ml、176mmol)を添加し、混合物を還流させながら2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-CHCl3-MeOH)によって精製して、化合物17(4.11g、13.3mmol、5段階で69%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.15(t,1H,J=7.7 Hz),7.04(d,1H,J=7.9 Hz),7.00(d,1H,J=11.3 Hz),4,24(s,2H),3.84(s,2H),2.98-2.89(m,1H),2.84-2.70(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.68-1.55(4H,m),1.48(s,9H)
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=253。[M+H]+、保持時間:1.67分
工程3
ジクロロメタン(20ml)中の化合物17(1.84g、5.97mmol)の溶液に、化合物11(2.02g、6.56mmol)およびEt3N(1.24ml、8.95mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)によって精製して、化合物18(2.83g、5.89mmol、99%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=481。[M+H]+、保持時間:2.17分
工程4
ジクロロメタン(20ml)中の化合物18(2.44g、5.08mmol)の溶液に、TFA(3.91ml、50.8mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)によって精製して、化合物19(1.83g、4.81mmol、95%)を灰白色のアモルファスとして得た。
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=381。[M+H]+、保持時間:1.00分
工程5
THF中の化合物19(100mg、0.263mmol)の溶液に、化合物4(95mg、0.394mmol)、Pd2(dba)3(24.1mg、0.0026mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(49.1mg、0.105mmol)およびNaOtBu(0.789mmol)を添加し、次いで、反応物を60°Cで1時間撹拌した。反応溶液にH2Oを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、化合物I-1-1(81.7mg、0.151mmol、57.5%)を得た。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.32(d,1H,J=7.5 Hz),7.33(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.15-7.04(m,4H),6.94(d,2H,J=7.9 Hz),6.77(d,1H,J=6.5 Hz),6.06(s,1H),4.67(d,2H,J=5.3 Hz),3.80-3.72(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.69(s,3H),2.43(s,3H),1.95-1.83(m,4H)
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=541。[M+H]+、保持時間:2.42分
1,4-ジオキサン(76mL)中の化合物14(5.05g、21.7mmol)の溶液に、化合物15(7.37g、23.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.52g、2.17mmol)および2M Na2CO3水溶液(32.5ml、65mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応溶液を水の中に注ぎ入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)によって精製して、化合物16(6.59g、19.7mmol、91%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.78(dd,1H,J=7.8,1.3 Hz),7.70(dd,1H,11.6,1.3 Hz),6.04(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.92(s,3H),3.62(t,2H,5.4),2.56-2.46(m,2H),1.48(s,9H)
工程2
不活性気体で置換したTHF(100ml)中の化合物16(6.49g、19.4mmol)の溶液に、10%Pd(OH)2/C(5.44g、1.94mmol)を添加した。反応混合物に水素気体(1atm)を満たした。得られた懸濁液を6.5時間激しく撹拌した。反応混合物を不活性気体で置換し、セライト濾過を行った。セライト残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して未精製物質を油状物として得た。この未精製物質はさらに精製することなく次の反応に使用した。未精製物質をTHF(100ml)中に溶解し、THF(100ml)中のLiAlH4(1.46g、38.5mmol)の懸濁液に0℃で添加した。5分間撹拌した後、反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(24.83g、77mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。セライト残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して未精製生成物を油状物として得た。この未精製物質はさらに精製することなく次の反応に使用した。ジクロロメタン(100ml)中の未精製物質の溶液に、Et3N(7.93ml、57.2mmol)およびメタンスルホニルクロリド(3.28g、28.6mmol)を-78°Cで添加した。反応溶液にH2Oを加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製物質を油状物として得た。この未精製物質はさらに精製することなく次の反応に使用した。DMF(60ml)中の未精製物質の溶液に、NaN3(2.47g、37.9mmol)を添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液にH2Oを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製物質を油状物として得た。この未精製生成物はさらに精製することなく次の反応に使用した。THF(50ml)中の未精製生成物の溶液に、PPh3(5.55g、21.2mmol)およびH2O(3.18ml、176mmol)を添加し、混合物を還流させながら2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-CHCl3-MeOH)によって精製して、化合物17(4.11g、13.3mmol、5段階で69%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.15(t,1H,J=7.7 Hz),7.04(d,1H,J=7.9 Hz),7.00(d,1H,J=11.3 Hz),4,24(s,2H),3.84(s,2H),2.98-2.89(m,1H),2.84-2.70(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.68-1.55(4H,m),1.48(s,9H)
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=253。[M+H]+、保持時間:1.67分
工程3
ジクロロメタン(20ml)中の化合物17(1.84g、5.97mmol)の溶液に、化合物11(2.02g、6.56mmol)およびEt3N(1.24ml、8.95mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)によって精製して、化合物18(2.83g、5.89mmol、99%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=481。[M+H]+、保持時間:2.17分
工程4
ジクロロメタン(20ml)中の化合物18(2.44g、5.08mmol)の溶液に、TFA(3.91ml、50.8mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)によって精製して、化合物19(1.83g、4.81mmol、95%)を灰白色のアモルファスとして得た。
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=381。[M+H]+、保持時間:1.00分
工程5
THF中の化合物19(100mg、0.263mmol)の溶液に、化合物4(95mg、0.394mmol)、Pd2(dba)3(24.1mg、0.0026mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(49.1mg、0.105mmol)およびNaOtBu(0.789mmol)を添加し、次いで、反応物を60°Cで1時間撹拌した。反応溶液にH2Oを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、化合物I-1-1(81.7mg、0.151mmol、57.5%)を得た。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.32(d,1H,J=7.5 Hz),7.33(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.15-7.04(m,4H),6.94(d,2H,J=7.9 Hz),6.77(d,1H,J=6.5 Hz),6.06(s,1H),4.67(d,2H,J=5.3 Hz),3.80-3.72(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.69(s,3H),2.43(s,3H),1.95-1.83(m,4H)
LC/MS 方法:A、LC-MS:m/z=541。[M+H]+、保持時間:2.42分
一般的な合成方法および実施例に従って、以下の化合物を得た。化合物の化学構造および物理的特性(LC/MSデータ)を以下に記載する。
以下の化合物も好ましく、一般的な合成方法および実施例に従って得られた。化合物の化学構造および物理的特性(LC/MSデータ)を以下に記載する。
薬理学的実施例
(試験例1)
マイコバクテリウム・アビウムに対して化合物を試験するためのIC85の決定。
調製
実験化合物のDMSOストック溶液(200×最終濃度)1μLを丸底無菌96ウェルマイクロタイタープレートに添加した。マイクロタイタープレート中のカラム1~11に連続4倍希釈物(8~0.0000076μM)を直接作製した。接種材料ありおよびなしの非処理対照試料を各プレートのカラム12中に含めた。
マイコバクテリウム・アビウムATCC700898の試料を7H9(5%OADC)寒天プレートから採取した。まず、CAMHB培地によってこれを希釈して600nm波長で0.1の光学密度を得、次いで1/20に希釈して、約5×10exp6コロニー形成単位/mLの接種材料を得た。マイクロタイタープレートを200μLの接種材料溶液で満たした。
蒸発を防止するためにステンレス鋼バット中でプレートを37°Cでインキュベートした。3日間のインキュベーション後、レサズリンを全てのウェルに添加した。1日後、励起波長543nmおよび発光波長590nmで、EnVision Microplate Readerで蛍光を測定し、IC85値を計算した。
(試験例1)
マイコバクテリウム・アビウムに対して化合物を試験するためのIC85の決定。
調製
実験化合物のDMSOストック溶液(200×最終濃度)1μLを丸底無菌96ウェルマイクロタイタープレートに添加した。マイクロタイタープレート中のカラム1~11に連続4倍希釈物(8~0.0000076μM)を直接作製した。接種材料ありおよびなしの非処理対照試料を各プレートのカラム12中に含めた。
マイコバクテリウム・アビウムATCC700898の試料を7H9(5%OADC)寒天プレートから採取した。まず、CAMHB培地によってこれを希釈して600nm波長で0.1の光学密度を得、次いで1/20に希釈して、約5×10exp6コロニー形成単位/mLの接種材料を得た。マイクロタイタープレートを200μLの接種材料溶液で満たした。
蒸発を防止するためにステンレス鋼バット中でプレートを37°Cでインキュベートした。3日間のインキュベーション後、レサズリンを全てのウェルに添加した。1日後、励起波長543nmおよび発光波長590nmで、EnVision Microplate Readerで蛍光を測定し、IC85値を計算した。
試験例1の結果を以下に示す。
(試験例2)
代謝安定性試験
市販のプールしたヒト肝ミクロソームを用いて、本発明の化合物を一定時間反応させ、反応した試料と未反応の試料を比較することによって残存率を算出し、それによって、肝臓における代謝の程度を評価した。
0.5mgタンパク質/mLのヒト肝ミクロソームを含有する0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L塩化カリウム、10mmol/L塩化マグネシウム)中、1mmol/L NADPHの存在下、37℃で0分または30分間、反応を行った(酸化反応)。反応後、50μLの反応溶液を100μLのメタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)に加え、混合し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清中の本発明の化合物をLC/MS/MSまたは固相抽出(SPE)/MSによって測定し、0分の反応時間における化合物量を100%として、反応後の本発明の化合物の残存量を算出した。
代謝安定性試験
市販のプールしたヒト肝ミクロソームを用いて、本発明の化合物を一定時間反応させ、反応した試料と未反応の試料を比較することによって残存率を算出し、それによって、肝臓における代謝の程度を評価した。
0.5mgタンパク質/mLのヒト肝ミクロソームを含有する0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L塩化カリウム、10mmol/L塩化マグネシウム)中、1mmol/L NADPHの存在下、37℃で0分または30分間、反応を行った(酸化反応)。反応後、50μLの反応溶液を100μLのメタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)に加え、混合し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清中の本発明の化合物をLC/MS/MSまたは固相抽出(SPE)/MSによって測定し、0分の反応時間における化合物量を100%として、反応後の本発明の化合物の残存量を算出した。
試験例2の結果を以下に示す。
医薬品としての有用性は、以下の試験などによって調べることができる。
試験例3:CYP阻害試験
市販のプールしたヒト肝ミクロソームを用いて、ヒトの主要な5つのCYPアイソフォーム(CYP1A2、2C9、2C19、2D6および3A4)のマーカー反応、7-エトキシレゾルフィンO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドメチル-ヒドロキシル化(CYP2C9)、メフェニトイン4’-ヒドロキシル化(CYP2C19)、デキストロメトルファンO-脱メチル化(CYP2D6)およびテルフェネジン-ヒドロキシル化(CYP3A4)として、本発明の化合物による各代謝産物産生量の阻害度を評価した。
市販のプールしたヒト肝ミクロソームを用いて、ヒトの主要な5つのCYPアイソフォーム(CYP1A2、2C9、2C19、2D6および3A4)のマーカー反応、7-エトキシレゾルフィンO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドメチル-ヒドロキシル化(CYP2C9)、メフェニトイン4’-ヒドロキシル化(CYP2C19)、デキストロメトルファンO-脱メチル化(CYP2D6)およびテルフェネジン-ヒドロキシル化(CYP3A4)として、本発明の化合物による各代謝産物産生量の阻害度を評価した。
反応条件は、以下のとおりであった:基質、0.5μmol/Lエトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/Lトルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/Lデキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/Lテルフェネジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールされたヒト肝ミクロソーム0.2mgタンパク質/mL;本発明の化合物の濃度、1.0、5.0、10、20μmol/L(4点)。
96ウェルプレートに、上記の組成で、50mmol/L Hepes緩衝液中の5種類の基質の各々、ヒト肝ミクロソームまたは本発明の化合物を添加し、NADPHを補因子として添加して代謝反応を開始させた。37℃で15分間インキュベートした後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えて反応を停止させた。3000rpmで15分間遠心分離した後、上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝産物)を蛍光マルチラベルカウンターまたはLC/MS/MSによって定量し、ヒドロキシトルブタミド(CYP2C9代謝産物)、4’ヒドロキシメフェニトイン(CYP2C19代謝産物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝産物)およびテルフェナジンアルコール代謝産物(CYP3A4代謝産物)をLC/MS/MSによって定量した。
本発明の化合物の代わりに化合物を溶解する溶媒であるDMSOのみを反応混合物に添加することによって得られた試料を対照として採用した(100%)。対照と比較して、本発明の化合物の各濃度において残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いたロジスティックモデルによる逆推定によってIC50を算出した。
試験例4:CYP3A4(MDZ)MBI試験
CYP3A4(MDZ)MBI試験は、本発明の化合物の代謝反応によって引き起こされた阻害効果の増強によって、本発明の化合物のCYP3A4阻害に対してMechanism based inhibition(MBI)の可能性を調べる試験である。マーカー反応としてのミダゾラム(MDZ)の1-ヒドロキシル化反応によって、プールされたヒト肝ミクロソームを使用して、CYP3A4阻害を評価した。
CYP3A4(MDZ)MBI試験は、本発明の化合物の代謝反応によって引き起こされた阻害効果の増強によって、本発明の化合物のCYP3A4阻害に対してMechanism based inhibition(MBI)の可能性を調べる試験である。マーカー反応としてのミダゾラム(MDZ)の1-ヒドロキシル化反応によって、プールされたヒト肝ミクロソームを使用して、CYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおりであった:基質、10μmol/L MDZ;前反応時間、0または30分;基質代謝反応時間、2分;反応温度、37℃;プールされたヒト肝ミクロソームのタンパク質含有量、前反応で0.5mg/mL、反応で0.05mg/mL(10倍希釈で);本発明の化合物の濃度、1、5、10、20μmol/Lまたは0.83、5、10、20μmol/Lの濃度(4点)
プールしたヒト肝ミクロソームおよび前反応溶液としてのK-Pi緩衝液(pH7.4)中の本発明の化合物の溶液を、前反応の組成で96ウェルプレートに添加した。別の96ウェルプレートに前反応溶液の一部を移し、基質を含有するK-Pi緩衝液によって1/10希釈した。補因子としてNADPHを添加して、マーカー反応として反応を開始した(プレインキュベーション0分)。マーカー反応の所定の時間後に、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)の溶液を添加して反応を停止させた。さらに、NADPHを残りの前反応溶液に添加して、前反応を開始した(プレインキュベーション30分)。前反応の所定の時間後に、別の96ウェルプレートに一部を移し、基質を含有するK-Pi緩衝液によって1/10希釈して、マーカー反応として反応を開始した。マーカー反応の所定の時間後に、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)の溶液を添加して反応を停止させた。3000rpmで15分間遠心分離した後、上清中の1-ヒドロキシミダゾラムをLC/MS/MSによって定量した。
本発明の化合物の代わりに化合物を溶解する溶媒であったDMSOのみを反応混合物に添加することによって得られた試料を対照として採用した(100%)。対照と比較して、本発明の化合物の各濃度において残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いたロジスティックモデルによる逆推定によってIC値を算出した。シフトしたIC値を「プレインキュベーション0分のIC/プレインキュベーション30分のIC」として計算した。シフトしたICが1.5またはそれを上回った場合に、これを陽性と定義した。シフトしたICが1.0またはそれを下回った場合に、これを陰性と定義した。
試験例5:BA試験
経口吸収を評価するための実験のための材料および方法
(1)動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスまたはラットに固形飼料および滅菌された水道水を自由に摂取させた。
(3)用量およびグループ分け:所定の用量で経口投与または静脈内投与した;グループ分けは以下のとおりであった(用量は化合物に依存する)
経口投与:2~60μmol/kgまたは1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与:1~30μmol/kgまたは0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与溶液の調製:経口投与用、溶液または懸濁液状態;静脈内投与用、可溶化された状態
(5)投与方法:経口投与では、経口プローブを用いて胃内に強制的に投与;静脈内投与では、針を装着した注射器を用いて尾静脈から投与する
(6)評価項目:経時的に採血し、LC/MS/MSによって薬物の血漿濃度を測定した
(7)統計解析:本発明の化合物の血漿濃度の推移について、非線形最小二乗プログラムWinNonlin(登録商標)によって血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群および静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
経口吸収を評価するための実験のための材料および方法
(1)動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスまたはラットに固形飼料および滅菌された水道水を自由に摂取させた。
(3)用量およびグループ分け:所定の用量で経口投与または静脈内投与した;グループ分けは以下のとおりであった(用量は化合物に依存する)
経口投与:2~60μmol/kgまたは1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与:1~30μmol/kgまたは0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与溶液の調製:経口投与用、溶液または懸濁液状態;静脈内投与用、可溶化された状態
(5)投与方法:経口投与では、経口プローブを用いて胃内に強制的に投与;静脈内投与では、針を装着した注射器を用いて尾静脈から投与する
(6)評価項目:経時的に採血し、LC/MS/MSによって薬物の血漿濃度を測定した
(7)統計解析:本発明の化合物の血漿濃度の推移について、非線形最小二乗プログラムWinNonlin(登録商標)によって血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群および静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
試験例6:Ames試験
本発明の化合物の変異原性を評価した。
20μLの凍結保存されたサルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)(TA98株、TA100株)を10mLの液体栄養培地(2.5%Oxoid栄養ブロスNo.2)上に接種し、37°Cで10時間、振盪下でこれをインキュベートした。7.70~8.00mLのTA98培養培地を遠心分離した(2000×g、10分)。遠心分離に対して使用された培養培地の体積と同じ体積を有するMicroF緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)中に細菌を懸濁した。120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mLおよびグルコース:8mg/mLを含有するMicro F緩衝液)に懸濁液を添加した。3.10~3.42mLのTA100培養培地株を120~130mLのExposure培地と混合した。本発明の化合物のDMSO溶液(最大用量50mg/mLから2~3倍の比で数段階希釈)、陰性対照としてのDMSO、ならびに代謝的活性化なしのアッセイでの50μg/mLのTA98株用4-ニトロキノリン1-オキシドDMSO溶液および0.25μg/mLのTA100株用2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、陽性対照としての代謝的活性化ありのアッセイでの40μg/mLのTA98株用2-アミノアントラセンDMSO溶液および20μg/mLのTA100株用2-アミノアントラセンDMSO溶液のそれぞれ12μLと588μLの試験細菌懸濁液(代謝的活性化アッセイの場合には、498μLと90μLのS9混合液)とを混合し、振盪下、37°Cで90分間これをインキュベートした。460μLの混合物を2300μLのIndicator培地(8μg/mLビオチン、0.2μg/mLヒスチジン、8mg/mLグルコース、37.5μg/mLブロモクレゾールパープルを含有するMicro F緩衝液)と混合し、用量当たりマイクロプレート48ウェルに各50μLを分注し、これを37℃で3日間インキュベートした。アミノ酸(ヒスチジン)を合成する酵素の遺伝子中の点変異により増殖能力を獲得した細菌を含有するウェルはpH変化により紫色から黄色に変わるので、48ウェル中の黄色のウェルの数を用量ごとに計数し、陰性対照群と比較した。(-)および(+)は、それぞれ変異原性の陰性および陽性を意味する。
本発明の化合物の変異原性を評価した。
20μLの凍結保存されたサルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)(TA98株、TA100株)を10mLの液体栄養培地(2.5%Oxoid栄養ブロスNo.2)上に接種し、37°Cで10時間、振盪下でこれをインキュベートした。7.70~8.00mLのTA98培養培地を遠心分離した(2000×g、10分)。遠心分離に対して使用された培養培地の体積と同じ体積を有するMicroF緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)中に細菌を懸濁した。120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mLおよびグルコース:8mg/mLを含有するMicro F緩衝液)に懸濁液を添加した。3.10~3.42mLのTA100培養培地株を120~130mLのExposure培地と混合した。本発明の化合物のDMSO溶液(最大用量50mg/mLから2~3倍の比で数段階希釈)、陰性対照としてのDMSO、ならびに代謝的活性化なしのアッセイでの50μg/mLのTA98株用4-ニトロキノリン1-オキシドDMSO溶液および0.25μg/mLのTA100株用2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、陽性対照としての代謝的活性化ありのアッセイでの40μg/mLのTA98株用2-アミノアントラセンDMSO溶液および20μg/mLのTA100株用2-アミノアントラセンDMSO溶液のそれぞれ12μLと588μLの試験細菌懸濁液(代謝的活性化アッセイの場合には、498μLと90μLのS9混合液)とを混合し、振盪下、37°Cで90分間これをインキュベートした。460μLの混合物を2300μLのIndicator培地(8μg/mLビオチン、0.2μg/mLヒスチジン、8mg/mLグルコース、37.5μg/mLブロモクレゾールパープルを含有するMicro F緩衝液)と混合し、用量当たりマイクロプレート48ウェルに各50μLを分注し、これを37℃で3日間インキュベートした。アミノ酸(ヒスチジン)を合成する酵素の遺伝子中の点変異により増殖能力を獲得した細菌を含有するウェルはpH変化により紫色から黄色に変わるので、48ウェル中の黄色のウェルの数を用量ごとに計数し、陰性対照群と比較した。(-)および(+)は、それぞれ変異原性の陰性および陽性を意味する。
試験例7:hERG試験
本発明の化合物の心電図QT間隔延長のリスクを評価することを目的として、ヒトether-a-go-go関連遺伝子(hERG)チャネルを発現するCHO細胞を用いて、心室再分極過程において重要な役割を果たす遅延整流性K+電流(IKr)に対する本発明の化合物の効果を検討した。
自動化されたパッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用いたホールセルパッチクランプ法により細胞を-80mVの膜電位に保持し、-50mVのリーク電位を与えた後、+20mVで2秒間の脱分極パルス刺激、さらに-50mVで2秒間の再分極パルス刺激によって誘導されたIKrを記録した。0.1%ジメチルスルホキシドを含有するように調整された細胞外溶液(NaCl:145mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2:2mmol/L、MgCl2:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を媒体として用いた。それぞれの目的濃度で媒体と本発明の化合物がその中に溶解された細胞外溶液を室温で7分間またはそれを超えて細胞に適用した。記録されたIKrから、解析ソフトウェア(QPatch Assayソフトウェア;Sophion Bioscience A/S)を用いて、静止膜電位における電流値に基づいてテールピーク電流の絶対値を測定した。さらに、媒体の適用後のテールピーク電流に対する本発明の化合物の適用後のテールピーク電流を%阻害として算出し、本発明の化合物のIKrへの影響を評価した。
本発明の化合物の心電図QT間隔延長のリスクを評価することを目的として、ヒトether-a-go-go関連遺伝子(hERG)チャネルを発現するCHO細胞を用いて、心室再分極過程において重要な役割を果たす遅延整流性K+電流(IKr)に対する本発明の化合物の効果を検討した。
自動化されたパッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用いたホールセルパッチクランプ法により細胞を-80mVの膜電位に保持し、-50mVのリーク電位を与えた後、+20mVで2秒間の脱分極パルス刺激、さらに-50mVで2秒間の再分極パルス刺激によって誘導されたIKrを記録した。0.1%ジメチルスルホキシドを含有するように調整された細胞外溶液(NaCl:145mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2:2mmol/L、MgCl2:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を媒体として用いた。それぞれの目的濃度で媒体と本発明の化合物がその中に溶解された細胞外溶液を室温で7分間またはそれを超えて細胞に適用した。記録されたIKrから、解析ソフトウェア(QPatch Assayソフトウェア;Sophion Bioscience A/S)を用いて、静止膜電位における電流値に基づいてテールピーク電流の絶対値を測定した。さらに、媒体の適用後のテールピーク電流に対する本発明の化合物の適用後のテールピーク電流を%阻害として算出し、本発明の化合物のIKrへの影響を評価した。
試験例8:溶解度試験
本発明の化合物の溶解度を、1%DMSO添加条件下で測定した。DMSOを用いて、化合物の10mmol/L溶液を調製した。2μLの本発明の化合物の溶液を、198μLのJP-1液またはJP-2液にそれぞれ添加した。混合物を室温で1時間振盪し、次いで、混合物を真空濾過した。メタノール/水=1/1(v/v)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(v/v/v)でろ液を10倍または100倍希釈し、LC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSで絶対較正法によってろ液中の化合物濃度を測定した。
本発明の化合物の溶解度を、1%DMSO添加条件下で測定した。DMSOを用いて、化合物の10mmol/L溶液を調製した。2μLの本発明の化合物の溶液を、198μLのJP-1液またはJP-2液にそれぞれ添加した。混合物を室温で1時間振盪し、次いで、混合物を真空濾過した。メタノール/水=1/1(v/v)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(v/v/v)でろ液を10倍または100倍希釈し、LC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSで絶対較正法によってろ液中の化合物濃度を測定した。
JP-1液の組成は以下のとおりであった。
2.0gの塩化ナトリウムおよび7.0mLの塩酸に水を加えて1000mLとした。
JP-2液の組成は以下のとおりであった。
3.40gのリン酸二水素カリウムおよび3.55gの無水リン酸水素二ナトリウムが水の中に溶解された1体積の溶液に、1体積の水を加えて1000mLとした。
2.0gの塩化ナトリウムおよび7.0mLの塩酸に水を加えて1000mLとした。
JP-2液の組成は以下のとおりであった。
3.40gのリン酸二水素カリウムおよび3.55gの無水リン酸水素二ナトリウムが水の中に溶解された1体積の溶液に、1体積の水を加えて1000mLとした。
試験例9:粉末溶解度試験
適切な量の本発明の化合物を適切な容器中に入れた。200μLのJP-1液(2.0gの塩化ナトリウムおよび7.0mLの塩酸に水を加えて1000mLとしたもの)、200μLのJP-2液(3.40gのリン酸二水素カリウムおよび3.55gの無水リン酸水素二ナトリウムを水の中に溶解した1体積の溶液に1体積の水を加えて1000mLとしたもの)、または20mmol/Lタウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(1.08gのTCAにJP-2液を加えて100mLとしたもの)を独立して各容器に添加した。試験試薬を添加した後に全量が溶解した時点で、本発明の化合物を適宜添加した。密封し、37℃で1時間振盪した後、溶液を濾過し、100μLのメタノールを100μLの各濾液に添加して2倍希釈した。必要に応じて希釈倍率を変更した。気泡および沈殿物が存在しないことを確認した後、容器を密封し、振盪した。HPLCを用いて絶対的検量線法によって本発明の化合物を測定した。
適切な量の本発明の化合物を適切な容器中に入れた。200μLのJP-1液(2.0gの塩化ナトリウムおよび7.0mLの塩酸に水を加えて1000mLとしたもの)、200μLのJP-2液(3.40gのリン酸二水素カリウムおよび3.55gの無水リン酸水素二ナトリウムを水の中に溶解した1体積の溶液に1体積の水を加えて1000mLとしたもの)、または20mmol/Lタウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(1.08gのTCAにJP-2液を加えて100mLとしたもの)を独立して各容器に添加した。試験試薬を添加した後に全量が溶解した時点で、本発明の化合物を適宜添加した。密封し、37℃で1時間振盪した後、溶液を濾過し、100μLのメタノールを100μLの各濾液に添加して2倍希釈した。必要に応じて希釈倍率を変更した。気泡および沈殿物が存在しないことを確認した後、容器を密封し、振盪した。HPLCを用いて絶対的検量線法によって本発明の化合物を測定した。
試験例10:P-gp基質試験
ヒトMDR1発現細胞または親細胞が単層培養されたTranswell(登録商標、CORNING)の一方の側に、本発明の化合物を添加する。細胞を一定の時間反応させる。MDR1発現細胞または親細胞について、頂端側から基底側へ(A→B)および基底側から頂端側へ(B→A)の膜透過係数を算出し、MDR1発現細胞と親細胞の流出比(ER;B→AとA→Bの膜透過係数の比)の値を算出する。MDR1発現細胞と親細胞の流出比(ER)の値を比較して、本発明の化合物がP-gp基質であるか否かを確認する。
ヒトMDR1発現細胞または親細胞が単層培養されたTranswell(登録商標、CORNING)の一方の側に、本発明の化合物を添加する。細胞を一定の時間反応させる。MDR1発現細胞または親細胞について、頂端側から基底側へ(A→B)および基底側から頂端側へ(B→A)の膜透過係数を算出し、MDR1発現細胞と親細胞の流出比(ER;B→AとA→Bの膜透過係数の比)の値を算出する。MDR1発現細胞と親細胞の流出比(ER)の値を比較して、本発明の化合物がP-gp基質であるか否かを確認する。
製剤例
以下の製剤例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の製剤例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
製剤例1:錠剤
本発明において使用される化合物と、ラクトースと、ステアリン酸カルシウムとを混合した。混合物を粉砕し、造粒し、乾燥させて、適切なサイズの顆粒を得た。次いで、この顆粒にステアリン酸カルシウムを加え、混合物を圧縮、成型して錠剤を得た。
本発明において使用される化合物と、ラクトースと、ステアリン酸カルシウムとを混合した。混合物を粉砕し、造粒し、乾燥させて、適切なサイズの顆粒を得た。次いで、この顆粒にステアリン酸カルシウムを加え、混合物を圧縮、成型して錠剤を得た。
製剤例2:カプセル
本発明において使用される化合物と、ラクトースと、ステアリン酸カルシウムとを均一に混合して、粉末または細粒の形態の散剤を得た。この散剤をカプセル容器中に充填してカプセルを得た。
本発明において使用される化合物と、ラクトースと、ステアリン酸カルシウムとを均一に混合して、粉末または細粒の形態の散剤を得た。この散剤をカプセル容器中に充填してカプセルを得た。
製剤例3:顆粒剤
本発明において使用される化合物と、ラクトースと、ステアリン酸カルシウムとを均一に混合し、混合物を圧縮し、成型する。次いで、これを粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズの顆粒を得る。
本発明において使用される化合物と、ラクトースと、ステアリン酸カルシウムとを均一に混合し、混合物を圧縮し、成型する。次いで、これを粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズの顆粒を得る。
製剤例4:口腔内崩壊錠
本発明において使用される化合物と結晶セルロースを混合し、造粒し、錠剤化して口腔内崩壊錠を得る。
本発明において使用される化合物と結晶セルロースを混合し、造粒し、錠剤化して口腔内崩壊錠を得る。
製剤例5:ドライシロップ剤
本発明において使用される化合物とラクトースを混合し、粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズのドライシロップ剤を得る。
本発明において使用される化合物とラクトースを混合し、粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズのドライシロップ剤を得る。
製剤例6:注射剤
本発明において使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
本発明において使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
製剤例7:点滴薬
本発明において使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
本発明において使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
製剤例8:吸入剤
本発明において使用される化合物とラクトースを混合し、細かく砕いて吸入剤を得る。
本発明において使用される化合物とラクトースを混合し、細かく砕いて吸入剤を得る。
製剤例9:軟膏
本発明において使用される化合物とワセリンを混合して軟膏を得る。
本発明において使用される化合物とワセリンを混合して軟膏を得る。
製剤例10:パッチ
本発明において使用される化合物と絆創膏などの基剤を混合してパッチを得る。
本発明において使用される化合物と絆創膏などの基剤を混合してパッチを得る。
以上の試験結果より、本発明の化合物は、マイコバクテリア感染によって誘発される症候および/または疾患に対する治療および/または予防剤として有用な医薬となり得る。
さらに、本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ac:アセチル
EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム;3-オキシド、ヘキサフルオロホスファート
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:t-ブトキシカルボニル
t:第三級
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3:トリス(ジベジリデンアセトン(dibezylideneacetone))ジパラジウム
PdCl2(dppf):[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ac:アセチル
EtOAc:酢酸エチル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム;3-オキシド、ヘキサフルオロホスファート
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:t-ブトキシカルボニル
t:第三級
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3:トリス(ジベジリデンアセトン(dibezylideneacetone))ジパラジウム
PdCl2(dppf):[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド
化合物I-1-3の調製
工程1
DMA(5mL)中の化合物1(1g、7.19mmol)の溶液に、K2CO3(1.49g、10.78mmol)および化合物2(0.792g、7.91mmol)を添加し、溶液を100℃で4.5時間撹拌した。反応溶液を水の中に注ぎ入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をヘキサンで洗浄して、化合物3(1.01g、収率:64%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.33(1H,m),7.27(1H,dd,J=12.9,1.9 Hz),6.91(1H,t,J=8.2 Hz),3.50-3.41(2H,m),3.12-2.98(3H,m),2.88-2.77(1H,m),2.52-2.44(1H,m),1.12(3H,d,J=6.0 Hz).
工程2
トルエン(5.0mL)中の化合物3(510mg、2.33mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン4(576mg、2.56mmol)、Pd(OAc)2(52.2mg、0.233mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’、6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(217mg、0.465mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(447mg、4.65mmol)を加え、この溶液を100℃で1時間撹拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、化合物5(543mg、収率:64%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.30(1H,dd,J=12.5,1.9 Hz),7.14(2H,d,J=8.3 Hz),6.95(1H,t,J=9.2 Hz),6.92(2H,d,J=8.3 Hz),3.99-3.90(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.42-3.40(1H,m),3.35-3.26(3H,m),3.20-3.11(1H,m),1.16(3H,d,J=6.4 Hz)
工程3
MeOH(15mL)中の化合物5(546mg、1.50mmol)の溶液に、5%Pd-C(320mg、0.150mmol)および濃HCl(1.5mL)を添加し、室温で5時間、水素雰囲気下で溶液を撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物にNaOH水溶液および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物6(440mg、収率:80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.16-7.10(2H,m),7.07-7.00(2H,m),6.98-6.88(3H,m),3.99-3.91(1H,m),3.86-3.80(2H,m),3.40-3.21(4H,m),3.17-3.10(1H,m),3.05-2.99(1H,m),1.19(3H,d,J=6.4 Hz).
工程4
化合物6(80mg、0.209mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中の溶液に、化合物7(52mg、0.230mmol)、トリエチルアミン(0.087mL、0.626mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(48.6mg、0.313mmol)およびHOBt(28.2mg、0.209mmol)を添加し、この溶液を80℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機(oranic)層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-3(55mg、収率:45%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=590.2。[M+H]+、保持時間:3.0分
[実施例2]
DMA(5mL)中の化合物1(1g、7.19mmol)の溶液に、K2CO3(1.49g、10.78mmol)および化合物2(0.792g、7.91mmol)を添加し、溶液を100℃で4.5時間撹拌した。反応溶液を水の中に注ぎ入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をヘキサンで洗浄して、化合物3(1.01g、収率:64%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.33(1H,m),7.27(1H,dd,J=12.9,1.9 Hz),6.91(1H,t,J=8.2 Hz),3.50-3.41(2H,m),3.12-2.98(3H,m),2.88-2.77(1H,m),2.52-2.44(1H,m),1.12(3H,d,J=6.0 Hz).
工程2
トルエン(5.0mL)中の化合物3(510mg、2.33mmol)の溶液に、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン4(576mg、2.56mmol)、Pd(OAc)2(52.2mg、0.233mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’、6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(217mg、0.465mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(447mg、4.65mmol)を加え、この溶液を100℃で1時間撹拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、化合物5(543mg、収率:64%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.30(1H,dd,J=12.5,1.9 Hz),7.14(2H,d,J=8.3 Hz),6.95(1H,t,J=9.2 Hz),6.92(2H,d,J=8.3 Hz),3.99-3.90(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.42-3.40(1H,m),3.35-3.26(3H,m),3.20-3.11(1H,m),1.16(3H,d,J=6.4 Hz)
工程3
MeOH(15mL)中の化合物5(546mg、1.50mmol)の溶液に、5%Pd-C(320mg、0.150mmol)および濃HCl(1.5mL)を添加し、室温で5時間、水素雰囲気下で溶液を撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物にNaOH水溶液および酢酸エチルを添加した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物6(440mg、収率:80%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.16-7.10(2H,m),7.07-7.00(2H,m),6.98-6.88(3H,m),3.99-3.91(1H,m),3.86-3.80(2H,m),3.40-3.21(4H,m),3.17-3.10(1H,m),3.05-2.99(1H,m),1.19(3H,d,J=6.4 Hz).
工程4
化合物6(80mg、0.209mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中の溶液に、化合物7(52mg、0.230mmol)、トリエチルアミン(0.087mL、0.626mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(48.6mg、0.313mmol)およびHOBt(28.2mg、0.209mmol)を添加し、この溶液を80℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機(oranic)層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-3(55mg、収率:45%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=590.2。[M+H]+、保持時間:3.0分
[実施例2]
化合物I-1-70の調製
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物6(80mg、0.209mmol)の溶液に、化合物12(64mg、0.209mmol)およびトリエチルアミン(0.087mL、0.626mmol)を添加し、溶液を室温で15時間撹拌した。反応溶液をアミノシリカゲルおよびシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-70(47mg、収率:41%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=556.25[M+H]+、保持時間:2.94分
[実施例7]
LC/MS 方法A:m/z=556.25[M+H]+、保持時間:2.94分
[実施例7]
化合物I-1-25の調製
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物6(50mg、0.130mmol)の溶液に、化合物13(29.8mg、0.156mmol)、トリエチルアミン(0.054mL、0.391mmol)、3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(30.4mg、0.196mmol)およびHOBt(8.8mg、0.065mmol)を添加し、溶液を室温で15時間撹拌した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機(oranic)層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール)により精製して、化合物I-1-25(47mg、収率:74.5%)を白色固体として得た。
LC/MS 方法A:m/z=556.3[M+H]+、保持時間:2.73分
[実施例8]
LC/MS 方法A:m/z=556.3[M+H]+、保持時間:2.73分
[実施例8]
Claims (29)
- 式(I):
式:
式:
R1は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり;
mは、0、1、2、3または4であり;
R2は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは同時に水素原子ではない;
環Cは、以下のように表され、
Yは、CHまたはNであり;
R4は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり;
隣接する炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の5~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
同一の炭素原子に結合した2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の3~6員の非芳香族複素環を形成してもよく;
2つのR4基は、一緒になって(C2~C4)架橋を形成してもよく、前記架橋の炭素原子の1つは任意で酸素原子または窒素原子で置換されていてもよく;前記架橋の炭素原子は、各々独立して、R4Cから選択される置換基で置換されており;前記架橋の窒素原子は、存在する場合、R4Nから選択される置換基で置換されており;
R4Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
R4Nは、各々独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり;
pは、0または1であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R5は、CR5CまたはNであり;
R6は、CR6CまたはNであり;
R7は、CR7CまたはNであり;
R8は、CR8CまたはNであり;
R9は、CR9CまたはNであり;
ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は同時にNではなく;
R5C、R6C、R7C、R8CおよびR9Cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたはペンタフルオロチオであり;
ただし、以下に示す化合物:
によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- mが1である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3bがハロゲンである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3bおよびR3cが、各々独立して、ハロゲンである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3aがハロゲンである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- pが1である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- qが0である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- qが1である、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- qが2である、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- XおよびYがNである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- XおよびYの一方がNであり、XおよびYの他方がCHである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が、各々独立して、置換もしくは非置換のアルキルである、請求項1~12もしくは14~19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R7がCR7Cであり、R7Cが置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5、R6、R8およびR9がCHである、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5がCR5Cであり、R5Cがハロゲンであり、R6、R8およびR9がCHである、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記化合物が、化合物(I-1-3)、(I-1-25)、(I-1-29)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-95)および(I-1-118)から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記化合物が、化合物(I-1-144)、(I-1-149)および(I-2-6)から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。
- マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、マイコバクテリア感染を予防または治療するための方法。
- マイコバクテリア感染の治療および/または予防のための、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962898066P | 2019-09-10 | 2019-09-10 | |
US62/898,066 | 2019-09-10 | ||
PCT/US2020/050173 WO2021050708A1 (en) | 2019-09-10 | 2020-09-10 | Benzyl amine-containing 5,6-heteroaromatic compounds useful against mycobacterial infection |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022547228A true JP2022547228A (ja) | 2022-11-10 |
Family
ID=74866045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022515760A Pending JP2022547228A (ja) | 2019-09-10 | 2020-09-10 | マイコバクテリア感染に対して有用なベンジルアミン含有5,6-ヘテロ芳香族化合物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220340566A1 (ja) |
EP (1) | EP4028130A4 (ja) |
JP (1) | JP2022547228A (ja) |
KR (1) | KR20220062021A (ja) |
CN (2) | CN114401965A (ja) |
AU (1) | AU2020344572A1 (ja) |
BR (1) | BR112022004125A2 (ja) |
CA (1) | CA3153724A1 (ja) |
IL (1) | IL291187A (ja) |
MX (1) | MX2022002878A (ja) |
TW (1) | TW202124379A (ja) |
WO (1) | WO2021050708A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022119899A1 (en) * | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Shionogi & Co., Ltd. | A medicament for treating mycobacterial infection characterized by combining a cytochrome bc1 inhibitor with clarithromycin or azithromycin |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110483499A (zh) | 2009-11-05 | 2019-11-22 | 圣母大学 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法 |
KR101732212B1 (ko) * | 2010-03-18 | 2017-05-02 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 항감염성 화합물 |
RU2696278C2 (ru) | 2012-07-18 | 2019-08-01 | Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак | 5,5-гетероароматические противоинфекционные соединения |
RU2734760C2 (ru) * | 2013-08-02 | 2020-10-23 | Энститю Пастер Корея | Противоинфекционные соединения |
CN105524058B (zh) | 2014-10-21 | 2018-03-27 | 广州艾格生物科技有限公司 | 吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用 |
MA42293A (fr) | 2015-07-02 | 2018-05-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | Composés antibactériens |
WO2017049321A1 (en) * | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Miller Marvin J | Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection |
AU2017286368B2 (en) | 2016-06-16 | 2021-02-25 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heterocyclic compounds as antibacterials |
BR112018075939A2 (pt) | 2016-06-16 | 2019-04-09 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | compostos heterocíclicos como antibacterianos |
MA47676A (fr) | 2017-03-01 | 2021-06-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Polythérapie |
CN107243008B (zh) * | 2017-04-13 | 2021-03-30 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的新应用及一种治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物 |
CN108159049B (zh) * | 2018-02-01 | 2021-01-05 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种吡啶类化合物的新用途 |
WO2019175737A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | University Of Notre Dame Du Lac | Deuterated imidazopyridines |
-
2020
- 2020-09-08 TW TW109130764A patent/TW202124379A/zh unknown
- 2020-09-10 MX MX2022002878A patent/MX2022002878A/es unknown
- 2020-09-10 KR KR1020227011314A patent/KR20220062021A/ko active Search and Examination
- 2020-09-10 CN CN202080062740.1A patent/CN114401965A/zh active Pending
- 2020-09-10 CN CN202210604012.XA patent/CN115093408A/zh active Pending
- 2020-09-10 US US17/641,668 patent/US20220340566A1/en active Pending
- 2020-09-10 BR BR112022004125A patent/BR112022004125A2/pt unknown
- 2020-09-10 CA CA3153724A patent/CA3153724A1/en active Pending
- 2020-09-10 EP EP20863977.3A patent/EP4028130A4/en active Pending
- 2020-09-10 JP JP2022515760A patent/JP2022547228A/ja active Pending
- 2020-09-10 AU AU2020344572A patent/AU2020344572A1/en active Pending
- 2020-09-10 WO PCT/US2020/050173 patent/WO2021050708A1/en unknown
-
2022
- 2022-03-08 IL IL291187A patent/IL291187A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114401965A (zh) | 2022-04-26 |
AU2020344572A1 (en) | 2022-04-21 |
MX2022002878A (es) | 2022-05-06 |
CN115093408A (zh) | 2022-09-23 |
KR20220062021A (ko) | 2022-05-13 |
IL291187A (en) | 2022-05-01 |
WO2021050708A1 (en) | 2021-03-18 |
BR112022004125A2 (pt) | 2022-05-31 |
US20220340566A1 (en) | 2022-10-27 |
EP4028130A4 (en) | 2023-08-30 |
CA3153724A1 (en) | 2021-03-18 |
TW202124379A (zh) | 2021-07-01 |
EP4028130A1 (en) | 2022-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11897899B2 (en) | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect | |
JPWO2017006953A1 (ja) | TrkA阻害活性を有する複素環誘導体 | |
JPWO2015046193A1 (ja) | Trpv4阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体 | |
JPWO2017135399A1 (ja) | TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 | |
JPWO2015056782A1 (ja) | 新規アルキレン誘導体 | |
WO2018079759A1 (ja) | TrkA阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体 | |
JPWO2013146754A1 (ja) | Trpv4阻害活性を有する芳香族複素5員環誘導体 | |
JP6579549B2 (ja) | Hiv複製阻害作用を有する3環性複素環誘導体 | |
WO2015199206A1 (ja) | Trpv4阻害活性を有する6員環誘導体 | |
JP2022547228A (ja) | マイコバクテリア感染に対して有用なベンジルアミン含有5,6-ヘテロ芳香族化合物 | |
JP7250405B2 (ja) | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する環式化合物 | |
CN111801330B (zh) | 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物 | |
JP2021020893A (ja) | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する縮環化合物を含有する医薬組成物 | |
WO2022119899A1 (en) | A medicament for treating mycobacterial infection characterized by combining a cytochrome bc1 inhibitor with clarithromycin or azithromycin | |
JP2019026646A (ja) | 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および/または予防用医薬組成物 | |
JP2019127467A (ja) | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物を含有する医薬組成物 | |
JP2019189573A (ja) | 縮合複素環および縮合炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および/または予防用医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220519 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230905 |