KR20220062021A - 미코박테리아 감염에 유용한 벤질 아민 함유 5,6-헤테로방향족 화합물 - Google Patents

미코박테리아 감염에 유용한 벤질 아민 함유 5,6-헤테로방향족 화합물 Download PDF

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KR20220062021A
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마나부 후지타니
쓰토무 이와키
리나 나카무라
마빈 제이 밀러
개릿 씨 모라스키
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시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
시리 테라퓨틱스 인코퍼레이티드
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Abstract

화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00175

상기 식에서,
화학식:
Figure pct00176
으로 표시되는 기는
화학식:
Figure pct00177
또는
Figure pct00178
으로 표시되는 기이고;
R1은 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소 원자, 할로젠, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬 등이고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠 등이고, 단 R3a, R3b, R3c 및 R3d가 동시에 수소 원자는 아니고;
환 C는 이하와 같이 표시되고:
Figure pct00179
;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R4는 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 CR5C 또는 N이고;
R6은 CR6C 또는 N이고;
R7은 CR7C 또는 N이고;
R8은 CR8C 또는 N이고;
R9는 CR9C 또는 N이고;
단 R5, R6, R7, R8 및 R9가 동시에 N은 아니고;
R5C, R6C, R7C, R8C 및 R9C는 각각 독립적으로 수소 원자 등이다.

Description

미코박테리아 감염에 유용한 벤질 아민 함유 5,6-헤테로방향족 화합물
본 출원은 2019년 9월 10일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/898,066의 이익을 주장하며, 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 약학 조성물로서 사용하고, 나아가 비결핵성(non-tuberculosis) 미코박테리아(mycobacteria)와 같은 병원성 미코박테리아에 의해 유발되는 질환을 포함하는 박테리아 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물들에 관한 것이다. 그러한 화합물들은 병원성 미코박테리아에서 ATP 합성을 방해하여 작용할 수 있으며, 주요 작용 기전으로서 시토크롬(cytochrome) bc1 활성을 억제한다.
미코박테리움 속(Genus Mycobacterium)에는 95개의 잘 특성화된 종들이 있다. 수 세기동안, 두 개의 잘 알려진 미코박테리아 종, 즉 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)과 미코박테리움 레프라에(M. Leprae)는 인간에게 엄청난 고통을 유발하는 것으로 알려져 왔다. 대부분의 다른 미코박테리아는 환경에 존재하며 이들의 병원성 잠재력(pathogenic potential)이 지난 세기 초부터 인식되어 있다. 이들 미코박테리아는 비결핵성 미코박테리아(NTM)라고 한다. 결핵(TB)의 발병률은 감소하고 있지만, NTM에 의해 전 세계적으로 새로운 건강 문제가 제기되었다. NTM으로 인한 폐질환은 진행성 및 비가역적 폐 손상과 사망률 증가를 특징으로 한다. NTM 폐질환의 약 80%는 미코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex)(MAC: M. avium, M. intracellulare 및 M. chimaera)에 의해 유발된다.
NTM 폐질환의 연간 유병률은 여러 지역에서 전반적으로 놀라운 성장 속도로 0.2/100,000에서 14.7/100,000까지 다양하게 나타난다. 이 질환은 60세 이후에 더 많이 발병하며, 추정되는 유병률은 미국에서 1994-1996년 동안 19.6/100,000에서 2004-2006년 동안 26.7/100,000까지 나타난다.
TB와 달리 NTM은 기회감염성 병원균으로서, 면역저하(immunocompromised) 환자, 또는 낭포성 섬유증(CF; cystic fibrosis), 기관지 확장증 혹은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease)과 같은 기존에 폐질환이 있는 환자에서 대부분 TB-유사 폐질환을 유발한다. 또한, 기존에 구조적 폐질환이 없는 폐경 후 여성은 NTM 폐질환의 또 다른 위험 그룹이다. 주로 코카서스나 아시아인 혈통의 고령의 여성인 이들 여성은, NTM 폐질환으로서 결절성 기관지 확장증을 보인다.
본 명세서에서는 TB 및 NTM 감염 중 어느 하나 또는 둘 모두에 대한 치료제가 될 수 있는 약제를 기재하고 있다. TB 및 NTM 병원균 중 어느 하나 또는 둘 모두에 대해 효과적인 화합물에 대한 미충족 의료 수요(unmet medical need)가 있으며, 본 화합물은 단일 약제 또는 병용 요법으로서 약물 내성 균주에 대해 효과적인 것으로 생각된다.
특허문헌 1은 시토크롬 bc1 저해 활성을 갖는 다양한 화합물을 개시하고 있다. 예를 들면, 이하의 화합물들이 개시되어 있다.
Figure pct00001
특허문헌 2 내지 12는 시토크롬 bc1 저해 활성을 갖는 다양한 화합물을 개시하고 있다. 예를 들면, 특허문헌 12에는 이하의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00002
WO2017/049321 WO2011/057145 WO2014/015167 WO2011/113606 WO2015/014993 WO2017/001660 WO2017/001661 WO2017/216281 WO2017/216283 WO2018/158280 US2017/0313697 WO2019/175737
본 발명의 목적은, 비결핵성 미코박테리아와 같은 병원성 미코박테리아에 의해 유발되는 질환을 포함하는 박테리아 질환을 치료하거나 예방하는 데 유용한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 집중 연구의 결과, 본 발명자들은 미코박테리아 감염, 특히 비결핵성 미코박테리아 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 우수한 화합물을 합성하는 데 성공하였다.
(1) 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00003
상기 식에서,
화학식:
Figure pct00004
으로 표시되는 기는
화학식:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
으로 표시되는 기이고;
R1은 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알킬설판일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설폰일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설폰일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일설폰일이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소 원자, 할로젠, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고, 단 R3a, R3b, R3c 및 R3d가 동시에 수소 원자는 아니고;
환 C는 이하와 같이 표시되고:
Figure pct00007
;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R4는 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고;
인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
2개의 R4 기는 함께 (C2-C4) 가교를 형성할 수 있고, 여기서 가교의 탄소 원자들 중 하나가 임의로 산소 원자 또는 질소 원자로 대체될 수 있고; 가교의 탄소 원자들은 각각 독립적으로 R4C에서 선택되는 치환기로 치환되고; 및 가교의 질소 원자는, 존재하는 경우, R4N에서 선택되는 치환기로 치환되고;
R4C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고;
R4N은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 CR5C 또는 N이고;
R6은 CR6C 또는 N이고;
R7은 CR7C 또는 N이고;
R8은 CR8C 또는 N이고;
R9는 CR9C 또는 N이고;
단 R5, R6, R7, R8 및 R9가 동시에 N은 아니고;
R5C, R6C, R7C, R8C 및 R9C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 헤테로사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴옥시, 또는 펜타플루오로싸이오이고;
단, 이하의 화합물들은 제외된다:
Figure pct00008
.
(2) 화학식:
Figure pct00009
으로 표시되는 기가
화학식:
Figure pct00010
(식 중, 각 기호는 상기 (1)에 정의된 바와 같다)으로 표시되는 기인, 상기 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(3) 화학식:
Figure pct00011
으로 표시되는 기가
화학식:
Figure pct00012
(식 중, 각 기호는 상기 (1)에 정의된 바와 같다)으로 표시되는 기인, 상기 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(4) R1이 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (2)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(5) R1이 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (3)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(6) m이 1인, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(7) R2가 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(8) R3b가 할로젠인, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(9) R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 할로젠인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(10) R3a가 할로젠인, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(11) 환 C가
Figure pct00013
(식 중, 각 기호는 상기 (1)에 정의된 바와 같다)으로 표시되는, 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(12) p가 1인, 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(13) q가 0인, 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(14) q가 1인, 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(15) q가 2인, 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(16) 환 C가
Figure pct00014
(식 중, 각 기호는 상기 (1)에 정의된 바와 같다)으로 표시되는, 상기 (14)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(17) 환 C가
Figure pct00015
(식 중, 각 기호는 상기 (1)에 정의된 바와 같다)으로 표시되는, 상기 (15)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(18) X 및 Y가 N인, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(19) X 및 Y 중 하나가 N이고 다른 하나가 CH인, 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(20) R4가 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (1) 내지 (12) 또는 (14) 내지 (19) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(21) R7이 CR7C이고, R7C가 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인, 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(22) R5, R6, R8 및 R9가 CH인, 상기 (21)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(23) R5가 CR5C이고, R5C가 할로젠이고, R6, R8 및 R9가 CH인, 상기 (21)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(24) 화합물이 화합물 (I-1-3), (I-1-25), (I-1-29), (I-1-38), (I-1-39), (I-1-42), (I-1-43), (I-1-45), (I-1-95) 및 (I-1-118)로부터 선택되는, 상기 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(25) 화합물이 화합물 (I-1-144), (I-1-149) 및 (I-2-6)으로부터 선택되는, 상기 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(26) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
(27) 미코박테리아 감염의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (26)의 약학 조성물.
(28) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 미코박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
(29) 미코박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(1A) 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00016
상기 식에서,
환 A 및 환 B는 이하와 같이 표시되고:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
;
R1은 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알킬설판일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설폰일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설폰일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일설폰일이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소 원자, 할로젠, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고, 단 R3a, R3b, R3c 및 R3d가 동시에 수소 원자는 아니고;
환 C는 이하와 같이 표시되고:
Figure pct00019
;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R4는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고;
인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고;
2개의 R4 기는 함께 (C2-C4) 가교를 형성할 수 있고, 여기서 가교의 탄소 원자들 중 하나가 임의로 산소 원자 또는 질소 원자로 대체될 수 있고; 가교의 탄소 원자들은 각각 독립적으로 R4C에서 선택되는 치환기로 치환되고; 및 가교의 질소 원자는, 존재하는 경우, R4N에서 선택되는 치환기로 치환되고;
R4C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고;
R4N은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 CR5C 또는 N이고;
R6은 CR6C 또는 N이고;
R7은 CR7C 또는 N이고;
R8은 CR8C 또는 N이고;
R9는 CR9C 또는 N이고;
단 R5, R6, R7, R8 및 R9가 동시에 N은 아니고;
R5C, R6C, R7C, R8C 및 R9C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 헤테로사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴옥시, 또는 펜타플루오로싸이오이고;
단, 이하의 화합물은 제외된다:
Figure pct00020
(2A) 환 A 및 환 B가 이하와 같이 표시되는, 상기 (1A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00021
.
(3A) 환 A 및 환 B가 이하와 같이 표시되는, 상기 (1A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00022
.
(4A) R1이 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (2A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(5A) R1이 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (3A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(6A) m이 1인, 상기 (1A) 내지 (5A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(7A) R2가 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (1A) 내지 (6A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(8A) R3b가 할로젠인, 상기 (1A) 내지 (7A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(9A) R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 할로젠인, 상기 (1A) 내지 (8A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(10A) 환 C가 이하와 같이 표시되는, 상기 (1A) 내지 (9A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00023
.
(11A) p가 1인, 상기 (1A) 내지 (10A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(12A) q가 1인, 상기 (1A) 내지 (11A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(13A) 환 C가 이하와 같이 표시되는, 상기 (1A) 내지 (12A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00024
.
(14A) X 및 Y가 N인, 상기 (1A) 내지 (13A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(15A) X 및 Y 중 하나가 N이고 다른 하나가 CH인, 상기 (1A) 내지 (13A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(16A) R4가 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 상기 (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(17A) R7이 CR7C이고, R7C가 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인, 상기 (1A) 내지 (16A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(18A) R5, R6, R8 및 R9가 CH인, 상기 (17A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(19A) R5가 CR5C이고, R5C가 할로젠이고, R6, R8 및 R9가 CH인, 상기 (17A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(20A) 화합물이 화합물 (I-1-3), (I-1-25), (I-1-29), (I-1-38), (I-1-39), (I-1-42), (I-1-43), (I-1-45), (I-1-95) 또는 (I-1-118)로부터 선택되는, 상기 (1A)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(21A) 상기 (1A) 내지 (20A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
(22A) 미코박테리아 감염의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (21A)의 약학 조성물.
(23A) 상기 (1A) 내지 (20A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 미코박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
(24A) 미코박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1A) 내지 (20A) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물은 미코박테리아 감염, 특히 비결핵성 미코박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
이하에 본 명세서에서 사용된 각 용어를 설명한다. 본 명세서에서, 각 용어는 단독으로 사용되거나, 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우에도 동일한 의미를 갖는다.
용어 "로 이루어진"은 나열된 구성 성분 또는 요소만을 갖는 것을 의미한다.
용어 "포함하는"은 구성 성분으로 제한하지 않고, 기재되지 않은 인자들을 배제하지 않는 것을 의미한다.
단어 "a" 또는 "an"은 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때, "하나"를 의미할 수 있으나, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나보다 많은"의 의미와도 일치한다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 상기 및 이하에 나타내는 바와 같다.
용어 "할로젠"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 불소 원자 및 염소 원자가 특히 바람직하다.
용어 "알킬"은 C1 내지 C15, 바람직하게는 C1 내지 C10, 보다 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4의 선형 또는 분지형 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다.
"알킬"의 바람직한 태양은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸 또는 n-펜틸이다. 보다 바람직한 태양은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 tert-뷰틸이다.
용어 "알켄일"은 임의의 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는, C2 내지 C15, 바람직하게는 C2 내지 C10, 보다 바람직하게는 C2 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C2 내지 C4의 선형 또는 분지형 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데켄일, 운데켄일, 도데켄일, 트라이데켄일, 테트라데켄일, 및 펜타데켄일을 포함한다.
"알켄일"의 바람직한 태양은 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일 또는 뷰텐일이다.
용어 "알카인일"은 상기 "알킬"에서 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 C2 내지 C8의 직쇄형 또는 분지형 알카인일을 포함하고, 예를 들면, 에타인일, 프로파인일, 뷰타인일 등을 포함한다. 또한, "알카인일"은 이중 결합을 가질 수 있다.
용어 "알킬옥시"는 상기 "알킬"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함한다.
"알킬옥시"의 바람직한 태양은 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시 또는 tert-뷰틸옥시이다.
용어 "알켄일옥시"는 상기 "알켄일"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-n-프로펜일옥시, 2-n-뷰텐일옥시, 2-n-펜텐일옥시, 2-n-헥센일옥시, 2-n-헵텐일옥시, 및 2-n-옥텐일옥시를 포함한다.
용어 "알카인일옥시"는 상기 "알카인일"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일옥시, 1-n-프로파인일옥시, 2-n-프로파인일옥시, 2-n-뷰타인일옥시, 2-n-펜타인일옥시, 2-n-헥사인일옥시, 2-n-헵타인일옥시, 및 2-n-옥타인일옥시를 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클"은 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 환상 방향족 탄화수소환을 의미한다. 예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환, 안트라센환, 페난트렌환 등을 포함한다.
"방향족 카보사이클"의 바람직한 태양은 벤젠환이다.
용어 "방향족 카보사이클릴"은 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 포함한다.
"방향족 카보사이클릴"의 바람직한 태양은 페닐이다.
용어 "비방향족 카보사이클"은 환상 포화 탄화수소환 또는 환상 불포화 비방향족 탄화수소환을 의미한다. 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 "비방향족 카보사이클"은, 상기 "방향족 카보사이클"의 환에 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 카보사이클이 축합된 축합환을 포함한다.
또한, "비방향족 카보사이클"은 이하와 같이 가교를 갖는 환 또는 스피로환을 형성하는 환도 포함한다.
Figure pct00025
단환의 비방향족 카보사이클은 바람직하게는 C3 내지 C16, 보다 바람직하게는 C3 내지 C12, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6의 카보사이클이다. 예를 들면, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로노네인, 사이클로데케인, 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로헥사다이엔 등을 포함한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 카보사이클은, 예를 들면, 인데인, 인덴, 아세나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 플루오렌 등을 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴"은 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 불포화 비방향족 탄화수소기를 의미한다. 2 이상의 환을 갖는 다환의 "비방향족 카보사이클릴"은, 상기 "방향족 카보사이클릴"의 환에 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 카보사이클릴이 축합된 축합환 기를 포함한다.
또한, "비방향족 카보사이클릴"은 이하와 같이 가교를 갖는 기 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다:
Figure pct00026
.
단환의 비방향족 카보사이클릴은 바람직하게는 C3 내지 C16, 보다 바람직하게는 C3 내지 C12, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6의 카보사이클릴이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 포함한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 카보사이클릴은, 예를 들면, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 방향족환을 의미한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 "방향족 헤테로사이클"은, 상기 "방향족 카보사이클"의 환에 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 방향족 헤테로사이클이 축합된 축합환을 포함한다.
단환의 방향족 헤테로사이클은 바람직하게는 5 내지 8원, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 환이다. 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 아이속사졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아졸, 싸이아다이아졸 등과 같은 "5원 방향족 헤테로사이클" 및 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진 등과 같은 "6원 방향족 헤테로사이클"을 포함한다.
2환의 방향족 헤테로사이클은, 예를 들면, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 옥사졸로피리딘, 싸이아졸로피리딘 등을 포함한다.
3환 이상의 다환의 방향족 헤테로사이클은, 예를 들면, 카바졸, 아크리딘, 잔텐, 페노싸이아진, 페노잔틴, 페녹사진, 다이벤조퓨란 등을 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 방향족 사이클릴을 의미한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 "방향족 헤테로사이클릴"은, 상기 "방향족 카보사이클릴"의 환에 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 방향족 헤테로사이클릴이 축합된 축합환 기를 포함한다.
단환의 방향족 헤테로사이클릴은 바람직하게는 5 내지 8원 환, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 환이다. 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 포함한다.
2환의 방향족 헤테로사이클릴은, 예를 들면, 인돌일, 아이소인돌일, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 포함한다.
3환 이상의 다환의 방향족 헤테로사이클릴은, 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페노잔틴일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족환을 의미한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 "비방향족 헤테로사이클"은, 상기 "방향족 카보사이클", "비방향족 카보사이클" 및/또는 "방향족 헤테로사이클"의 환에 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 헤테로사이클이 축합된 축합환을 포함한다. 2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 헤테로사이클은, 상기 "비방향족 카보사이클"의 환에 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 방향족 헤테로사이클이 축합된 축합환을 더 포함한다.
또한, "비방향족 헤테로사이클"은 이하와 같이 가교를 갖는 기 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure pct00027
단환의 비방향족 카보사이클은 바람직하게는 3 내지 8원, 보다 바람직하게는 3 내지 6원, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 환이다. 예를 들면, 싸이아졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로싸이아졸, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸, 다이옥소레인, 다이옥솔린 등과 같은 "5원 비방향족 헤테로사이클", 다이옥세인, 싸이에인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 다이하이드로옥사진, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 싸이아진 등과 같은 "6-환 비방향족 헤테로사이클", 및, 싸이이레인, 옥시레인, 옥세테인, 옥사싸이오레인, 아제티딘, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 다이옥사진, 아지리딘, 옥세페인, 싸이오레인, 싸이인 등을 포함한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 헤테로사이클은, 예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린, 크로메인, 아이소크로메인, 다이하이드로벤조퓨란, 다이하이드로아이소벤조퓨란, 다이하이드로퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린 등을 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 사이클릴을 의미한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 "비방향족 헤테로사이클릴"은, 상기 "방향족 카보사이클릴", "비방향족 카보사이클릴" 및/또는 "방향족 헤테로사이클릴"의 환에 단환 또는 2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 헤테로사이클이 축합된 축합환 기를 포함한다.
또한, "비방향족 헤테로사이클릴"은 이하와 같이 가교를 갖는 기 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다:
Figure pct00028
.
단환의 비방향족 헤테로사이클릴은 바람직하게는 3 내지 8원, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 환이다. 예를 들면, 다이옥산일, 싸이이란일, 옥시란일, 옥세탄일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 싸이안일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥솔란일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 다이옥솔린일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 포함한다.
2 이상의 환을 갖는 다환의 비방향족 헤테로사이클릴은, 예를 들면, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일, 다이하이드로벤조퓨릴, 다이하이드로아이소벤조퓨릴, 다이하이드로퀴놀릴, 다이하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴 등을 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클릴옥시"는 "방향족 카보사이클"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시 및 나프틸옥시를 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴옥시"는 "비방향족 카보사이클"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시, 및 사이클로헥센일옥시를 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클릴옥시"는 "방향족 헤테로사이클"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시 및 옥사졸릴옥시를 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴옥시"는 "비방향족 헤테로사이클"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시 및 테트라하이드로퓨릴옥시를 포함한다.
"치환된 알킬", "치환된 알켄일", "치환된 알카인일", "치환된 알킬옥시", "치환된 알켄일옥시", 및 "치환된 알카인일옥시"의 치환기는 이하의 치환기를 포함한다. 임의의 위치의 탄소 원자는 이하의 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기에 결합할 수 있다.
치환기: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아지도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 할로알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알카인일카보닐, 알킬아미노, 알켄일아미노, 알카인일아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알카인일설폰일, 알킬카보닐아미노, 알켄일카보닐아미노, 알카인일카보닐아미노, 알킬설폰일아미노, 알켄일설폰일아미노, 알카인일설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알카인일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알카인일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알카인일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알카인일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알카인일옥시카보닐, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알카인일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알카인일설핀일, 알킬카바모일, 알켄일카바모일, 알카인일카바모일, 알킬설파모일, 알켄일설파모일, 알카인일설파모일, 방향족 카보사이클릴, 비방향족 카보사이클릴, 방향족 헤테로사이클릴, 비방향족 헤테로사이클릴, 방향족 카보사이클릴옥시, 비방향족 카보사이클릴옥시, 방향족 헤테로사이클릴옥시, 비방향족 헤테로사이클릴옥시, 방향족 카보사이클릴카보닐, 비방향족 카보사이클릴카보닐, 방향족 헤테로사이클릴카보닐, 비방향족 헤테로사이클릴카보닐, 방향족 카보사이클릴옥시카보닐, 비방향족 카보사이클릴옥시카보닐, 방향족 헤테로사이클릴옥시카보닐, 비방향족 헤테로사이클릴옥시카보닐, 방향족 카보사이클릴알킬옥시, 비방향족 카보사이클릴알킬옥시, 방향족 헤테로사이클릴알킬옥시, 비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시, 방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐, 비방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐, 방향족 카보사이클릴알킬아미노, 비방향족 카보사이클릴알킬아미노, 방향족 헤테로사이클릴알킬아미노, 비방향족 헤테로사이클릴알킬아미노, 방향족 카보사이클릴설판일, 비방향족 카보사이클릴설판일, 방향족 헤테로사이클릴설판일, 비방향족 헤테로사이클릴설판일, 비방향족 카보사이클릴설폰일, 방향족 카보사이클릴설폰일, 방향족 헤테로사이클릴설폰일, 및 비방향족 헤테로사이클릴설폰일.
바람직한 치환기: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아지도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 할로알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알카인일카보닐, 알킬아미노, 알켄일아미노, 알카인일아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알카인일설폰일, 알킬카보닐아미노, 알켄일카보닐아미노, 알카인일카보닐아미노, 알킬설폰일아미노, 알켄일설폰일아미노, 알카인일설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알카인일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알카인일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알카인일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알카인일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알카인일옥시카보닐, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알카인일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알카인일설핀일, 알킬카바모일, 알켄일카바모일, 알카인일카바모일, 알킬설파모일, 알켄일설파모일, 및 알카인일설파모일.
보다 바람직한 치환기: 할로젠, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 할로알킬옥시, 알킬아미노, 알켄일아미노, 및 알카인일아미노.
특히 바람직한 치환기: 할로젠 및 비방향족 카보사이클릴.
"인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4와 이들이 부착된 탄소 원자에 의해 형성되는 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원의 비방향족 카보사이클", "인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4와 이들이 부착된 탄소 원자에 의해 형성되는 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원의 비방향족 헤테로사이클", "동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4와 이들이 부착된 탄소 원자에 의해 형성되는 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원의 비방향족 카보사이클", "동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4와 이들이 부착된 탄소 원자에 의해 형성되는 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원의 비방향족 헤테로사이클", "치환된 혹은 비치환된 방향족 카보사이클릴옥시", "치환된 혹은 비치환된 비방향족 카보사이클릴옥시", "치환된 혹은 비치환된 방향족 헤테로사이클릴옥시", 및 "치환된 혹은 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴옥시"의 "방향족 카보사이클", "비방향족 카보사이클", "방향족 헤테로사이클", 및 "비방향족 헤테로사이클" 부분의 환의 치환기는 이하의 치환기를 포함한다. 환상의 임의의 위치의 원자는 이하의 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기에 결합할 수 있다.
치환기: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아지도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬, 알켄일, 알카인일, 할로알킬, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 할로알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알카인일카보닐, 알킬아미노, 알켄일아미노, 알카인일아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알카인일설폰일, 알킬카보닐아미노, 알켄일카보닐아미노, 알카인일카보닐아미노, 알킬설폰일아미노, 알켄일설폰일아미노, 알카인일설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알카인일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알카인일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알카인일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알카인일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알카인일옥시카보닐, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알카인일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알카인일설핀일, 알킬카바모일, 알켄일카바모일, 알카인일카바모일, 알킬설파모일, 알켄일설파모일, 알카인일설파모일, 방향족 카보사이클릴, 비방향족 카보사이클릴, 방향족 헤테로사이클릴, 비방향족 헤테로사이클릴, 방향족 카보사이클릴옥시, 비방향족 카보사이클릴옥시, 방향족 헤테로사이클릴옥시, 비방향족 헤테로사이클릴옥시, 방향족 카보사이클릴카보닐, 비방향족 카보사이클릴카보닐, 방향족 헤테로사이클릴카보닐, 비방향족 헤테로사이클릴카보닐, 방향족 카보사이클릴옥시카보닐, 비방향족 카보사이클릴옥시카보닐, 방향족 헤테로사이클릴옥시카보닐, 비방향족 헤테로사이클릴옥시카보닐, 방향족 카보사이클릴알킬, 비방향족 카보사이클릴알킬, 방향족 헤테로사이클릴알킬, 비방향족 헤테로사이클릴알킬, 방향족 카보사이클릴알킬옥시, 비방향족 카보사이클릴알킬옥시, 방향족 헤테로사이클릴알킬옥시, 비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시, 방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐, 비방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐, 방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐, 방향족 카보사이클릴알킬옥시알킬, 비방향족 카보사이클릴알킬옥시알킬, 방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬, 비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬, 방향족 카보사이클릴알킬아미노, 비방향족 카보사이클릴알킬아미노, 방향족 헤테로사이클릴알킬아미노, 비방향족 헤테로사이클릴알킬아미노, 방향족 카보사이클릴설판일, 비방향족 카보사이클릴설판일, 방향족 헤테로사이클릴설판일, 비방향족 헤테로사이클릴설판일, 비방향족 카보사이클릴설폰일, 방향족 카보사이클릴설폰일, 방향족 헤테로사이클릴설폰일, 및 비방향족 헤테로사이클릴설폰일.
바람직한 치환기: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 이미노, 하이드록시아미노, 하이드록시이미노, 폼일, 폼일옥시, 카바모일, 설파모일, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아지도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 할로알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알카인일카보닐, 알킬아미노, 알켄일아미노, 알카인일아미노, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알카인일설폰일, 알킬카보닐아미노, 알켄일카보닐아미노, 알카인일카보닐아미노, 알킬설폰일아미노, 알켄일설폰일아미노, 알카인일설폰일아미노, 알킬이미노, 알켄일이미노, 알카인일이미노, 알킬카보닐이미노, 알켄일카보닐이미노, 알카인일카보닐이미노, 알킬옥시이미노, 알켄일옥시이미노, 알카인일옥시이미노, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알카인일카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알카인일옥시카보닐, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알카인일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알카인일설핀일, 알킬카바모일, 알켄일카바모일, 알카인일카바모일, 알킬설파모일, 알켄일설파모일, 및 알카인일설파모일.
보다 바람직한 치환기: 할로젠, 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알카인일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 할로알킬, 및 할로알킬옥시.
특히 바람직한 치환기: 할로젠, 알킬, 할로알킬, 및 할로알킬옥시.
용어 "할로알킬"은 상기 "알킬"의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자(들)가 상기 "할로젠"으로 대체된 기를 포함한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로-n-프로필, 2,2,3,3,3-n-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모에틸, 및 1,1,1-트라이플루오로-n-프로판-2-일을 포함한다.
"할로알킬"의 바람직한 태양은 트라이플루오로메틸 및 트라이클로로메틸이다.
용어 "할로알킬옥시"는 상기 "할로알킬"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 및 트라이클로로에톡시를 포함한다.
"할로알킬옥시"의 바람직한 태양은 트라이플루오로메톡시 및 트라이클로로메톡시이다.
용어 "알킬카보닐"은 상기 "알킬"이 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 아이소프로필카보닐, n-뷰틸카보닐, tert-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, n-펜틸카보닐, 아이소펜틸카보닐, 및 n-헥실카보닐을 포함한다.
"알킬카보닐"의 바람직한 태양은 메틸카보닐, 에틸카보닐, 및 n-프로필카보닐이다.
용어 "알켄일카보닐"은 상기 "알켄일"이 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 바이닐카보닐, 알릴카보닐, 및 n-프로펜일카보닐을 포함한다.
용어 "알카인일카보닐"은 상기 "알카인일"이 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일카보닐 및 n-프로파인일카보닐을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 아미노기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 아이소프로필아미노, N,N-다이아이소프로필아미노, 및 N-메틸-N-에틸아미노를 포함한다.
"알킬아미노"의 바람직한 태양은 메틸아미노 및 에틸아미노이다.
용어 "알킬설폰일"은 상기 "알킬"이 설폰일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일, 에틸설폰일, n-프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, n-뷰틸설폰일, tert-뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, 및 sec-뷰틸설폰일을 포함한다.
"알킬설폰일"의 바람직한 태양은 메틸설폰일 및 에틸설폰일이다.
용어 "알켄일설폰일"은 상기 "알켄일"이 설폰일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 바이닐설폰일, 알릴설폰일, 및 n-프로펜일설폰일을 포함한다.
용어 "알카인일설폰일"은 상기 "알카인일"이 설폰일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일설폰일 및 n-프로파인일설폰일을 포함한다.
용어 "알킬카보닐아미노"는 아미노기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "알킬카보닐"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐아미노, 다이메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 다이에틸카보닐아미노, n-프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, N,N-다이아이소프로필카보닐아미노, n-뷰틸카보닐아미노, tert-뷰틸카보닐아미노, 아이소뷰틸카보닐아미노, 및 sec-뷰틸카보닐아미노를 포함한다.
용어 "알킬설폰일아미노"는 아미노기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "알킬설폰일"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일아미노, 다이메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노, 다이에틸설폰일아미노, n-프로필설폰일아미노, 아이소프로필설폰일아미노, N,N-다이아이소프로필설폰일아미노, n-뷰틸설폰일아미노, tert-뷰틸설폰일아미노, 아이소뷰틸설폰일아미노, 및 sec-뷰틸설폰일아미노를 포함한다.
"알킬설폰일아미노"의 바람직한 태양은 메틸설폰일아미노 및 에틸설폰일아미노이다.
용어 "알킬이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸이미노, 에틸이미노, n-프로필이미노, 및 아이소프로필이미노를 포함한다.
용어 "알켄일이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알켄일"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌이미노 및 n-프로펜일이미노를 포함한다.
용어 "알카인일이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알카인일"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일이미노 및 n-프로파인일이미노를 포함한다.
용어 "알킬카보닐이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알킬카보닐"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐이미노, 에틸카보닐이미노, n-프로필카보닐이미노, 및 아이소프로필카보닐이미노를 포함한다.
용어 "알켄일카보닐이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알켄일카보닐"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐이미노 및 n-프로펜일카보닐이미노를 포함한다.
용어 "알카인일카보닐이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알카인일카보닐"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일카보닐이미노 및 n-프로파인일카보닐이미노를 포함한다.
용어 "알킬옥시이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알킬옥시"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노, n-프로필옥시이미노, 및 아이소프로필옥시이미노를 포함한다.
용어 "알켄일옥시이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알켄일옥시"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시이미노 및 n-프로펜일옥시이미노를 포함한다.
용어 "알카인일옥시이미노"는 이미노기의 질소 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알카인일옥시"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일옥시이미노 및 n-프로파인일옥시이미노를 포함한다.
용어 "알킬카보닐옥시"는 상기 "알킬카보닐"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, n-프로필카보닐옥시, 아이소프로필카보닐옥시, tert-뷰틸카보닐옥시, 아이소뷰틸카보닐옥시, 및 sec-뷰틸카보닐옥시를 포함한다.
"알킬카보닐옥시"의 바람직한 태양은 메틸카보닐옥시 및 에틸카보닐옥시이다.
용어 "알켄일카보닐옥시"는 상기 "알켄일카보닐"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐옥시 및 n-프로펜일카보닐옥시를 포함한다.
용어 "알카인일카보닐옥시"는 상기 "알카인일카보닐"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일카보닐옥시 및 n-프로파인일카보닐옥시를 포함한다.
용어 "알킬옥시카보닐"은 상기 "알킬옥시"가 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, n-뷰틸옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, 아이소뷰틸옥시카보닐, sec-뷰틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 및 n-헥실옥시카보닐을 포함한다.
"알킬옥시카보닐"의 바람직한 태양은 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 및 n-프로필옥시카보닐이다.
용어 "알켄일옥시카보닐"은 상기 "알켄일옥시"가 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시카보닐 및 n-프로펜일옥시카보닐을 포함한다.
용어 "알카인일옥시카보닐"은 상기 "알카인일옥시"가 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일옥시카보닐 및 n-프로파인일옥시카보닐을 포함한다.
용어 "알킬설판일"은 설판일기의 황 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 및 아이소프로필설판일을 포함한다.
용어 "알켄일설판일"은 설판일기의 황 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알켄일"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설판일 및 n-프로펜일설판일을 포함한다.
용어 "알카인일설판일"은 설판일기의 황 원자에 부착된 수소 원자가 상기 "알카인일"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일설판일 및 n-프로파인일설판일을 포함한다.
용어 "알킬설핀일"은 상기 "알킬"이 설핀일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 및 아이소프로필설핀일을 포함한다.
용어 "알켄일설핀일"은 상기 "알켄일"이 설핀일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설핀일 및 n-프로펜일설핀일을 포함한다.
용어 "알카인일설핀일"은 상기 "알카인일"이 설핀일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 에타인일설핀일 및 n-프로파인일설핀일을 포함한다.
용어 "알킬카바모일"은 카바모일기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카바모일, 다이메틸카바모일, 에틸카바모일, 및 다이에틸카바모일을 포함한다.
용어 "알킬설파모일"은 설파모일기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설파모일, 다이메틸설파모일, 에틸설파모일, 및 다이에틸설파모일을 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클릴카보닐"은 "방향족 카보사이클"이 카보닐 기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐 및 나프틸카보닐을 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴카보닐"은 "비방향족 카보사이클"이 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, 및 사이클로헥센일카보닐을 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴카보닐옥시"는 "비방향족 카보사이클릴카보닐"이 산소 원자에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로헥실카보닐옥시, 및 사이클로헥센일카보닐옥시를 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클릴카보닐"은 "방향족 헤테로사이클"이 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐 및 옥사졸릴카보닐을 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴카보닐"은 "비방향족 헤테로사이클"이 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐 및 테트라하이드로퓨릴카보닐을 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클릴옥시카보닐"은 "방향족 카보사이클릴옥시"가 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시카보닐 및 나프틸옥시카보닐을 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴옥시카보닐"은 "비방향족 카보사이클릴옥시"가 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 및 사이클로헥센일옥시카보닐을 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클릴옥시카보닐"은 "방향족 헤테로사이클릴옥시"가 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시카보닐 및 옥사졸릴옥시카보닐을 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴옥시카보닐"은 "비방향족 헤테로사이클릴옥시"가 카보닐기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시카보닐 및 테트라하이드로퓨릴옥시카보닐을 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클릴알킬옥시"는 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬옥시를 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 페닐-n-프로필옥시, 벤즈하이드릴옥시, 트리틸옥시, 나프틸메틸옥시, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00029
.
용어 "비방향족 카보사이클릴알킬옥시"는 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬옥시를 의미한다. "비방향족 카보사이클릴알킬옥시"는 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 "비방향족 카보사이클릴알킬옥시"를 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로뷰틸메틸옥시, 사이클로펜틸메틸옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00030
.
용어 "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시"는 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬옥시를 의미한다. "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시"는 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴" 및/또는 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시"를 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시, 퓨란일메틸옥시, 이미다졸릴메틸옥시, 인돌일메틸옥시, 벤조싸이오페닐메틸옥시, 옥사졸릴메틸옥시, 아이속사졸릴메틸옥시, 싸이아졸릴메틸옥시, 아이소싸이아졸릴메틸옥시, 피라졸릴메틸옥시, 아이소피라졸릴메틸옥시, 피롤리딘일메틸옥시, 벤즈옥사졸릴메틸옥시, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00031
용어 "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시"는 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬옥시를 의미한다. "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시"는 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴", "비방향족 카보사이클릴" 및/또는 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시"를 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시, 모폴린일메틸옥시, 모폴린일에틸옥시, 피페리딘일메틸옥시, 피페라진일메틸옥시, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00032
용어 "방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐"은 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬옥시카보닐을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 페닐-n-프로필옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 트리틸옥시카보닐, 나프틸메틸옥시카보닐, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00033
.
용어 "비방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐"은 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬옥시카보닐을 의미한다. "비방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐"은 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 "비방향족 카보사이클릴알킬옥시카보닐"을 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시카보닐, 사이클로뷰틸메틸옥시카보닐, 사이클로펜틸메틸옥시카보닐, 사이클로헥실메틸옥시카보닐, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00034
.
용어 "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐"은 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬옥시카보닐을 의미한다. "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐"은 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴" 및/또는 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐"을 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시카보닐, 퓨란일메틸옥시카보닐, 이미다졸릴메틸옥시카보닐, 인돌일메틸옥시카보닐, 벤조싸이오페닐메틸옥시카보닐, 옥사졸릴메틸옥시카보닐, 아이속사졸릴메틸옥시카보닐, 싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 아이소싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 피라졸릴메틸옥시카보닐, 아이소피라졸릴메틸옥시카보닐, 피롤리딘일메틸옥시카보닐, 벤즈옥사졸릴메틸옥시카보닐, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00035
.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐"은 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬옥시카보닐을 의미한다. "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐"은 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴", "비방향족 카보사이클릴" 및/또는 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐"을 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시카보닐, 모폴린일에틸옥시카보닐, 피페리딘일메틸옥시카보닐, 피페라진일메틸옥시카보닐, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00036
.
용어 "방향족 카보사이클릴알킬아미노"는 아미노기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "방향족 카보사이클릴알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 페닐프로필아미노, 벤즈하이드릴아미노, 트리틸아미노, 나프틸메틸아미노, 및 다이벤질아미노를 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴알킬아미노"는 아미노기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "비방향족 카보사이클릴알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로뷰틸메틸아미노, 사이클로펜틸메틸아미노, 및 사이클로헥실메틸아미노를 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클릴알킬아미노"는 아미노기의 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 "방향족 헤테로사이클릴알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜메틸아미노, 퓨란일메틸아미노, 이미다졸릴메틸아미노, 인돌일메틸아미노, 벤조싸이오페닐메틸아미노, 옥사졸릴메틸아미노, 아이속사졸릴메틸아미노, 싸이아졸릴메틸아미노, 아이소싸이아졸릴메틸아미노, 피라졸릴메틸아미노, 아이소피라졸릴메틸아미노, 피롤릴메틸아미노, 및 벤즈옥사졸릴메틸아미노를 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴알킬아미노"는 아미노기의 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 수소 원자가 상기 "비방향족 헤테로사이클릴알킬"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸아미노, 모폴린일에틸아미노, 피페리딘일메틸아미노, 및 피페라진일메틸아미노를 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클릴설판일"은 설판일기의 황 원자에 부착된 수소 원자가 "방향족 카보사이클"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설판일 및 나프틸설판일을 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴설판일"은 설판일기의 황 원자에 부착된 수소 원자가 "비방향족 카보사이클"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설판일, 사이클로헥실설판일, 및 사이클로헥센일설판일을 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클릴설판일"은 설판일기의 황 원자에 부착된 수소 원자가 "방향족 헤테로사이클"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설판일 및 옥사졸릴설판일을 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴설판일"은 설판일기의 황 원자에 부착된 수소 원자가 "비방향족 헤테로사이클"로 대체된 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설판일 및 테트라하이드로퓨릴설판일을 포함한다.
용어 "비방향족 카보사이클릴설폰일"은 "비방향족 카보사이클"이 설폰일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일, 사이클로헥실설폰일, 및 사이클로헥센일설폰일을 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클릴설폰일"은 "방향족 카보사이클"이 설폰일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일 및 나프틸설폰일을 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클릴설폰일"은 "방향족 헤테로사이클"이 설폰일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일 및 옥사졸릴설폰일을 포함한다.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴설폰일"은 "비방향족 헤테로사이클"이 설폰일기에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일 및 테트라하이드로퓨릴설폰일을 포함한다.
용어 "알킬옥시알킬"은 상기 "알킬옥시"가 상기 "알킬"에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 및 에톡시메틸을 포함한다.
용어 "알킬옥시알킬옥시"는 상기 "알킬옥시"가 상기 "알킬옥시"에 결합된 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 및 에톡시에톡시를 포함한다.
용어 "방향족 카보사이클릴알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들면, 벤질, 펜에틸, 페닐-n-프로필, 벤즈하이드릴, 트리틸, 나프틸메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00037
.
"방향족 카보사이클릴알킬"의 바람직한 태양은 벤질, 펜에틸 또는 벤즈하이드릴이다.
용어 "비방향족 카보사이클릴알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬을 의미한다. "비방향족 카보사이클릴알킬"은 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 "비방향족 카보사이클릴알킬"을 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00038
.
용어 "방향족 헤테로사이클릴알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬을 의미한다. "방향족 헤테로사이클릴알킬"은 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴" 및/또는 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 "방향족 헤테로사이클릴알킬"을 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸, 퓨란일메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌일메틸, 벤조싸이오페닐메틸, 옥사졸릴메틸, 아이속사졸릴메틸, 싸이아졸릴메틸, 아이소싸이아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 아이소피라졸릴메틸, 피롤리딘일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00039
.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬을 의미한다. "비방향족 헤테로사이클릴알킬"은 또한 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴", "비방향족 카보사이클릴" 및/또는 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 "비방향족 헤테로사이클릴알킬"을 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸, 모폴린일에틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00040
.
용어 "방향족 카보사이클릴알킬옥시알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬옥시알킬을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시메틸, 펜에틸옥시메틸, 페닐프로필옥시메틸, 벤즈하이드릴옥시메틸, 트리틸옥시메틸, 나프틸메틸옥시메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00041
.
용어 "비방향족 카보사이클릴알킬옥시알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 알킬옥시알킬을 의미한다. "비방향족 카보사이클릴알킬옥시알킬"은 또한 비방향족 카보사이클에 결합된 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴"로 치환된 "비방향족 카보사이클릴알킬옥시알킬"을 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시메틸, 사이클로뷰틸메틸옥시메틸, 사이클로펜틸메틸옥시메틸, 사이클로헥실메틸옥시메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00042
.
용어 "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬옥시알킬을 의미한다. "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬"은 또한 방향족 헤테로사이클에 결합된 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴" 및/또는 "비방향족 카보사이클릴"로 치환된 "방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬"을 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시메틸, 퓨란일메틸옥시메틸, 이미다졸릴메틸옥시메틸, 인돌일메틸옥시메틸, 벤조싸이오페닐메틸옥시메틸, 옥사졸릴메틸옥시메틸, 아이속사졸릴메틸옥시메틸, 싸이아졸릴메틸옥시메틸, 아이소싸이아졸릴메틸옥시메틸, 피라졸릴메틸옥시메틸, 아이소피라졸릴메틸옥시메틸, 피롤리딘일메틸옥시메틸, 벤즈옥사졸릴메틸옥시메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00043
.
용어 "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 "비방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 알킬옥시알킬을 의미한다. "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬"은 또한 비방향족 헤테로사이클에 결합된 알킬 부분이 상기 "방향족 카보사이클릴", "비방향족 카보사이클릴" 및/또는 "방향족 헤테로사이클릴"로 치환된 "비방향족 헤테로사이클릴알킬옥시알킬"을 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시메틸, 모폴린일메틸옥시메틸, 모폴린일에틸옥시메틸, 피페리딘일메틸옥시메틸, 피페라진일메틸옥시메틸, 및 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기를 포함한다:
Figure pct00044
.
환 A, 환 B, R1, m, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, 환 C, X, Y, R4, R4C, R4N, p, q, R5, R6, R7, R8, R9, R5C, R6C, R7C, R8C 및 R9C의 바람직한 태양이 아래에 기재된 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있다. 아래에 기재된 것들의 임의의 가능한 조합을 갖는 화합물이 바람직하다.
화학식 (I)에 있어서, 화학식:
Figure pct00045
으로 표시되는 기는
화학식:
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
으로 표시되는 기이다.
R1은 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알킬설판일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설폰일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설폰일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일설폰일이다.
바람직하게는, R1은 각각 독립적으로 할로젠, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
더욱 바람직하게는, R1은 각각 독립적으로 할로젠, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
화학식 (I)에서 화학식:
Figure pct00048
으로 표시되는 기가
이하와 같이 표시되는 기인 경우:
Figure pct00049
.
바람직하게는, R1이 각각 독립적으로 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
더욱 바람직하게는, R1이 각각 독립적으로 할로젠이다.
화학식 (I)에서 화학식:
Figure pct00050
으로 표시되는 기가
이하와 같이 표시되는 기인 경우:
Figure pct00051
.
바람직하게는, R1이 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
R1이 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 알킬옥시, 알킬아미노 등으로부터 선택된다.
R1이 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 더욱 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, m이 0, 1 또는 2이다. 더욱 바람직하게는, m이 1 또는 2이다. 특히 바람직하게는, m이 1이다.
m이 1인 경우, 화학식 (I)에서 화학식:
Figure pct00052
으로 표시되는 기는
바람직하게는,
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
이다.
m이 1인 경우, 화학식 (I)에서 화학식:
Figure pct00055
으로 표시되는 기는
바람직하게는,
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이다.
m이 2인 경우, 화학식 (I)에서 화학식:
Figure pct00058
으로 표시되는 기는
바람직하게는,
Figure pct00059
이다.
m이 2인 경우, 화학식 (I)에서 화학식:
Figure pct00060
으로 표시되는 기는
바람직하게는,
Figure pct00061
이다.
R2는 수소 원자, 할로젠, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이다.
바람직하게는, R2가 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
더욱 바람직하게는, R2가 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
R2가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 알킬옥시, 알킬아미노 등으로부터 선택된다.
R2가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 더욱 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고, 단 R3a, R3b, R3c 및 R3d가 동시에 수소 원자는 아니다.
바람직하게는, R3a가 수소 원자 또는 할로젠이다. 더욱 바람직하게는, R3a가 수소 원자이다.
바람직하게는, R3b가 수소 원자 또는 할로젠이다. 더욱 바람직하게는, R3b가 할로젠이다.
바람직하게는, R3c가 수소 원자 또는 할로젠이다. 더욱 바람직하게는, R3c가 수소 원자이다.
바람직하게는, R3d가 수소 원자 또는 할로젠이다. 더욱 바람직하게는, R3d가 수소 원자이다.
R3b가 할로젠이고, R3a, R3c 및 R3d가 수소 원자인 태양도 바람직하다.
R3a가 할로젠이고, R3b, R3c 및 R3d가 수소 원자인 태양도 바람직하다.
R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 할로젠이고, R3a 및 R3d가 수소 원자인 태양도 바람직하다.
R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 할로젠이고, R3c 및 R3d가 수소 원자인 태양도 바람직하다.
R3a 및 R3c가 각각 독립적으로 할로젠이고, R3b 및 R3d가 수소 원자인 태양도 바람직하다.
R3a가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시 등으로부터 선택된다.
R3b가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시 등으로부터 선택된다.
R3c가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시 등으로부터 선택된다.
R3d가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시 등으로부터 선택된다.
환 C는 이하와 같이 표시되고:
Figure pct00062
,
여기서 왼쪽 결합은 이하의 화학식으로 표시되는 기에 결합하고:
Figure pct00063
, 및
오른쪽 결합은 이하의 화학식으로 표시되는 기에 결합한다:
Figure pct00064
바람직하게는, 환 C가 이하와 같이 표시된다:
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
.
더욱 바람직하게는, 환 C가 이하와 같이 표시된다:
Figure pct00067
특히 바람직하게는, 환 C가 이하와 같이 표시된다:
Figure pct00068
가장 바람직하게는, 환 C가 이하와 같이 표시된다:
Figure pct00069
환 C가 이하와 같이 표시되는 태양도 바람직하다:
Figure pct00070
환 C가 이하와 같이 표시되는 태양도 바람직하다:
Figure pct00071
X는 CH 또는 N이다.
Y는 CH 또는 N이다.
X가 N이고 Y가 N인 태양도 바람직하다.
X가 N이고 Y가 CH인 태양도 바람직하다.
X가 CH이고 Y가 N인 태양도 바람직하다.
R4는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고;
인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
2개의 R4 기는 함께 (C2-C4) 가교를 형성할 수 있고, 여기서 가교의 탄소 원자 중 하나는 임의로 산소 원자 또는 질소 원자로 대체될 수 있고; 가교의 탄소 원자들은 각각 독립적으로 R4C로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 및 가교의 질소 원자는, 존재하는 경우, R4N으로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
바람직하게는, R4가 각각 독립적으로 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
더욱 바람직하게는, R4가 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
2개의 R4 기가 함께 (C2-C4) 가교를 형성하는 태양도 바람직하다. 예를 들면, 이하를 포함한다:
Figure pct00072
인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 카보사이클을 형성하는 태양도 바람직하다. 예를 들면, 이하를 포함한다(라세미체 또는 입체적으로 정의된 시스 또는 트랜스 축합된 이성질체로서):
Figure pct00073
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 카보사이클을 형성하는 태양도 바람직하다. 예를 들면, 이하를 포함한다:
Figure pct00074
R4가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 알킬옥시, 알킬아미노 등으로부터 선택된다.
R4C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
바람직하게는, R4C가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
더욱 바람직하게는, R4C가 각각 독립적으로 수소 원자이다.
R4C가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 알킬아미노 등으로부터 선택된다.
R4N은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
바람직하게는, R4N이 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬이다.
R4N이 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
p는 0 또는 1이다. 바람직하게는, p가 1이다.
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, q가 0, 1 또는 2이다. 더욱 바람직하게는, q가 1 또는 2이다. 특히 바람직하게는, q가 1이다.
R5는 CR5C 또는 N이고; R6은 CR6C 또는 N이고; R7은 CR7C 또는 N이고; R8은 CR8C 또는 N이고; R9는 CR9C 또는 N이고; 단 R5, R6, R7, R8 및 R9가 동시에 N은 아니다.
바람직하게는, R5가 CR5C이다.
바람직하게는, R6이 CR6C이다.
바람직하게는, R7이 CR7C이다.
바람직하게는, R8이 CR8C이다.
바람직하게는, R9가 CR9C이다.
R5C, R6C, R7C, R8C 및 R9C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 헤테로사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴옥시, 또는 펜타플루오로싸이오이다.
바람직하게는, R5C 및 R9C가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로젠이다. 더욱 바람직하게는, R5C 및 R9C가 수소 원자이다.
R5C가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
R9C가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
바람직하게는, R6C 및 R8C가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
더욱 바람직하게는, R6C 및 R8C가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
특히 바람직하게는, R6C 및 R8C가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
가장 바람직하게는, R6C 및 R8C가 수소 원자이다.
R6C가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
R8C가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
바람직하게는, R7C가 수소 원자, 할로젠, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환된 혹은 비치환된 비방향족 카보사이클릴옥시이다.
더욱 바람직하게는, R7C가 할로젠, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
특히 바람직하게는, R7C가 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
가장 바람직하게는, R7C가 트라이할로알킬옥시(OCF3과 같은)를 포함하는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이다.
R7C가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 바람직한 치환기는 할로젠, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 알킬아미노, 비방향족 카보사이클릴 등으로부터 선택된다.
R7C가 치환되는 기인 경우, 상기 치환되는 기 상의 더욱 바람직한 치환기는 할로젠 등으로부터 선택된다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 바람직한 치환기의 조합은 이하의 1) 내지 6)을 포함한다:
1) 화학식:
Figure pct00075
으로 표시되는 기가
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
이고;
R1이 각각 독립적으로 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R2가 각각 독립적으로 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R3b가 할로젠이고; R3a, R3c 및 R3d가 수소 원자이고; 환 C가 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기로 표시되고:
Figure pct00078
;
R4가 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R5, R6, R8 및 R9가 CH이고; R7이 CR7C이고; R7C가 트라이할로알킬옥시(OCF3과 같은)를 포함하는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인 화합물;
2) 화학식:
Figure pct00079
으로 표시되는 기가
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고;
R1이 각각 독립적으로 할로젠이고; R2가 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R3b가 할로젠이고; R3a, R3c 및 R3d가 수소 원자이고; 환 C가 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기로 표시되고:
Figure pct00082
;
R4가 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R5, R6, R8 및 R9가 CH이고; R7이 CR7C이고; R7C가 트라이할로알킬옥시(OCF3과 같은)를 포함하는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인 화합물;
3) 화학식:
Figure pct00083
으로 표시되는 기가
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이고;
R1이 각각 독립적으로 할로젠이고; R2가 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R3a가 할로젠이고; R3b, R3c 및 R3d가 수소 원자이고; 환 C가 이하로 표시되고:
Figure pct00086
;
R5, R6, R8 및 R9가 CH이고; R7이 CR7C이고; R7C가 치환된 혹은 비치환된 알킬인 화합물;
4) 화학식:
Figure pct00087
으로 표시되는 기가
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
이고;
R1이 각각 독립적으로 할로젠이고; R2가 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R3b가 할로젠이고; R3a, R3c 및 R3d가 수소 원자이고; 환 C가 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기로 표시되고:
Figure pct00090
;
R4가 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R5, R6, R8 및 R9가 CH이고; R7이 CR7C이고; R7C가 트라이할로알킬옥시(OCF3과 같은)를 포함하는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인 화합물;
5) 화학식:
Figure pct00091
으로 표시되는 기가
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
이고;
R1이 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R2가 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R3b가 할로젠이고; R3a, R3c 및 R3d가 수소 원자이고; 환 C가 R 또는 S의 입체화학 또는 라세미체를 갖는 이하의 화학식의 기로 표시되고:
Figure pct00094
;
R4가 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R5, R6, R8 및 R9가 CH이고; R7이 CR7C이고; R7C가 트라이할로알킬옥시(OCF3과 같은)를 포함하는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인 화합물;
6) 환 A 및 환 B가 이하의 화학식으로 표시되고:
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
;
R1이 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시이고; R2가 각각 독립적으로 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R3b가 할로젠이고; R3a, R3c 및 R3d가 수소 원자이고; 환 C가 이하로 표시되고:
Figure pct00097
;
R4가 치환된 혹은 비치환된 알킬이고; R5, R6, R8 및 R9가 CH이고; R7이 CR7C이고; R7C가 트라이할로알킬옥시(OCF3과 같은)를 포함하는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인 화합물.
화학식 (I)의 화합물은 특정 이성질체로 제한되지 않으며, 모든 가능한 이성질체(예를 들면 케토-엔올 이성질체, 이민-엔아민 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 또는 회전 이성질체), 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물에서 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 동위원소는 예를 들면, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 이들 동위원소로 대체된 화합물을 포함한다. 상기 동위원소로 대체된 화합물은 의약품으로서 유용하고, 화학식 (I)의 화합물의 방사성 표지된 화합물을 모두 포함한다. "방사성 표지된 화합물"의 제조에 있어서 "방사성 표지 방법"이 본 발명에 포함되며, "방사성 표지된 화합물"은 대사된 약물 동태 연구, 결합 분석에 대한 연구 및/또는 진단 도구로서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물의 방사성 표지된 화합물은 본 발명의 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 삼중수소-표지된 화합물은 삼중수소를 사용하는 촉매적 탈할로젠화 반응을 통해 삼중수소를 화학식 (I)의 특정 화합물에 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은 Pd/C와 같은 적절한 촉매의 존재와, 염기의 존재 또는 부재하에, 화학식 (I)의 화합물의 적절히 할로젠화시킨 전구체를 삼중수소 가스와 반응시키는 것을 포함한다. 삼중수소 표지 화합물을 제조하는 또 다른 적절한 방법은 "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)"을 참조할 수 있다. 14C-표지된 화합물은 14C를 갖는 조질 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속(예컨대, 칼슘 또는 바륨), 마그네슘, 전이 금속(예컨대, 아연 또는 철), 암모니아, 유기 염기(예컨대, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린 또는 퀴놀린), 아미노산, 또는 무기산(예컨대, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산 또는 아이오도화수소산) 또는 유기산(예컨대, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 퓨마르산, 석신산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산 또는 에테인설폰산)과의 염을 포함한다. 이러한 염들은 통상적인 방법으로 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 용매화물 (예컨대, 수화물), 공결정 및/또는 결정 다형을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명은 이러한 다양한 용매화물, 공결정 및 결정 다형을 포함한다. "용매화물"은 임의의 수의 용매 분자(예컨대, 물 분자)가 화학식 (I)의 화합물과 배위결합된 것일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대기 중에 방치하면, 화합물이 물을 흡수하고, 흡착된 물이 부착되거나 수화물을 형성할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 재결정화함으로써 결정 다형을 생성할 수 있다. "공결정"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 카운터-분자(counter-molecule)가 동일한 결정 격자에 존재하고, 임의의 수의 카운터-분자가 형성될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 전구약물을 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 다양한 전구약물을 포함한다. 전구약물은 화학적으로 또는 대사적으로 분해 가능한 그룹을 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이고, 가용매 분해(solvolysis)에 의하거나 생체 내 생리학적 조건하에서 약학적 활성인 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 전구약물은 생체 내 생리학적 조건하에서 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 통해 화학식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물, 위산 등에 의한 가수분해를 통해 화학식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물 등을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체를 선택하고 제조하는 방법은, 예를 들면, "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985"에 기재되어 있다. 전구약물은 그 자체로서 약간의 활성을 가질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 하이드록 실기를 갖는 경우, 전구약물은, 예를 들면 하이드록실기를 갖는 화합물을 적합한 아실 할라이드, 적합한 산 무수물, 적합한 설폰일 클로라이드, 적합한 설폰일 무수물 및 혼합 무수물, 또는 축합제와 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체 및 설폰일옥시 유도체를 포함한다. 예를 들면, 이들은 CH3COO-, C2H5COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, 및 p-CH3PhSO3-을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 예방적으로 또는 치료적으로 무해하다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 합성을 위한 일반적인 공정을 이하에 기재한다. 이러한 합성에 사용되는 출발 물질 및 반응 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 상업적으로 입수가능한 화합물을 사용하여 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 또한, 추출, 정제 등은 당업계에서 행해지는 방법에 따라 수행할 수 있다.
이하의 모든 단계에서, 반응을 방해하는 치환기(예컨대, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 폼일, 카보닐, 카복시)를 갖는 경우에, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons, 이하 문헌 A로 칭함)에 기술된 방법에 의해 미리 보호하고, 보호기를 원하는 단계에서 제거할 수 있다. 또한, 모든 단계에서, 실행하고자 하는 단계의 순서를 적절하게 변경할 수 있으며, 각 중간체를 단리하여 다음 단계에서 사용할 수 있다. 모든 반응 시간, 반응 온도, 용매, 시약, 보호기 등은 단지 예시에 불과하며, 반응에 악영향을 유발하지 않는 한 제한되지 않는다.
예를 들면, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 이하와 같은 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 유기 화학에 대한 지식에 기초한 다른 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 a3의 제조
Figure pct00098
여기서
PG는 Boc, Cbz 등과 같은 아미노 보호기이고, Ra1은 할로젠, 트라이플레이트, 노나플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트이고, 다른 기호들은 위에서 정의한 바와 같다.
염기 존재하에서 화합물 a1을 a2와 반응시켜 화합물 a3을 얻었다.
용매의 예로는 톨루엔, DMF, DMA, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 물, 톨루엔, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥세인 등을 포함하며, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
염기의 예로는 tert-뷰톡시화 칼륨, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, DBU 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a1에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃일 수 있으며, 필요에 따라 실드 튜브 내에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a5의 제조
Figure pct00099
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a5는 화합물 a3을 탈보호제와 반응시킨 후, 팔라듐, 리간드 및 염기의 존재하에서 a4와 반응시켜 얻을 수 있다.
탈보호 반응을 위한 반응 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 물, 다이클로로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔 등을 포함하며, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
탈보호제의 예로는 염산/에틸 아세테이트, 메테인 설폰산, 트라이플루오로아세트산, 황산, 아이오도트라이메틸실레인, 알루미늄 트라이클로라이드, 브로모카테콜 보레인, 트라이메틸실릴 클로라이드, 트라이메틸실릴 트라이플레이트 등을 포함한다. 탈보호제의 양은 화합물 a4에 대해 1 내지 100몰 당량, 바람직하게는 1 내지 50몰 당량일 수 있다.
팔라듐의 예로는 팔라듐 아세테이트, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3 등을 포함한다. 팔라듐의 양은 화합물 a4에 대해 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1몰 당량일 수 있다.
리간드의 예로는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐, 다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스페인, (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스페인) 등을 포함한다. 리간드의 양은 화합물 a3에 대해 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1몰 당량일 수 있다.
염기의 예로는 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, tert-뷰톡시화 칼륨, tert-뷰톡시화 나트륨 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a4에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
반응 용매의 예로는 메탄올, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃일 수 있고, 필요에 따라 실드 튜브 내에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a6의 제조
Figure pct00100
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a6은 팔라듐, 리간드 및 염기의 존재하에서 a1 및 a4와 반응시켜 얻을 수 있다.
팔라듐의 예로는 팔라듐 아세테이트, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3 등을 포함한다. 팔라듐의 양은 화합물 a1에 대해 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1몰 당량일 수 있다.
리간드의 예로는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐, 다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스페인, (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스페인) 등을 포함한다. 리간드의 양은 화합물 a1에 대해 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1몰 당량일 수 있다.
염기의 예로는 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, tert-뷰톡시화 칼륨, tert-뷰톡시화 나트륨 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a1에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
반응 용매의 예로는 메탄올, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃일 수 있고, 필요에 따라 실드 튜브 내에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a5의 제조
Figure pct00101
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a5는 화합물 a6을 탈보호제와 반응시킨 후, 염기 존재하에서 a2와 반응시켜 얻을 수 있다.
탈보호 반응을 위한 반응 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 물, 다이클로로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔 등을 포함하며, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
탈보호제의 예로는 염산/에틸 아세테이트, 메테인 설폰산, 트라이플루오로아세트산, 황산, 아이오도트라이메틸실레인, 알루미늄 트라이클로라이드, 브로모카테콜 보레인, 트라이메틸실릴 클로라이드, 트라이메틸실릴 트라이플레이트 등을 포함한다. 탈보호제의 양은 화합물 a2에 대해 1 내지 100몰 당량, 바람직하게는 1 내지 50몰 당량일 수 있다.
용매의 예로는 톨루엔, DMF, DMA, 다이메틸설폭사이드 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 물, 톨루엔, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥세인 등을 포함하며, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
염기의 예로는 tert-뷰톡시화 칼륨, 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, DBU 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a2에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃일 수 있고, 필요에 따라 실드 튜브 내에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a7의 제조
Figure pct00102
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a7은 화합물 a5를 환원제와 반응시켜 얻을 수 있다.
반응 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 물, 다이클로로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 아세트산, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔 등을 포함하며, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
환원제의 예로는 Pd 탄소와 수소, Pd(OH)2와 수소, NiCl2(H2O)6과 수소화 붕소 나트륨, 수소화 알루미늄 리튬 등을 포함한다. 환원제의 양은 화합물 a5에 대해 1 내지 100몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10몰 당량일 수 있다.
반응 온도는 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃일 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a9의 제조
Figure pct00103
여기서
Ra2는 할로젠, 트라이플레이트, 노나플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 보론산 또는 보로네이트이고, Ra3은 트라이플레이트, 노나플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 보론산 또는 보로네이트이고, 다른 기호들은 위에서 정의한 바와 같다.
팔라듐 및 염기의 존재하에 화합물 a1을 a8과 반응시켜 화합물 a9를 얻었다.
팔라듐의 예로는 팔라듐 아세테이트, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf) 등을 포함한다. 팔라듐의 양은 화합물 a1에 대해 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1몰 당량일 수 있다.
염기의 예로는 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a1에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
반응 용매의 예로는 물, DMF, DMA, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃일 수 있고, 필요에 따라 실드 튜브 내에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a10의 제조
Figure pct00104
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a10은 a4를 탈보호제와 반응시킨 후, 팔라듐, 리간드 및 염기의 존재하에서 화합물 a9와 반응시켜 얻을 수 있다.
탈보호 반응을 위한 반응 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 물, 다이클로로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔 등이 있고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
탈보호제의 예로는 염산/에틸 아세테이트, 메테인 설폰산, 트라이플루오로아세트산, 황산, 아이오도트라이메틸실레인, 알루미늄 트라이클로라이드, 브로모카테콜 보레인, 트라이메틸실릴 클로라이드, 트라이메틸실릴 트라이플레이트 등을 포함한다. 탈보호제의 양은 화합물 a4에 대해 1 내지 100몰 당량, 바람직하게는 1 내지 50몰 당량일 수 있다.
팔라듐의 예로는 팔라듐 아세테이트, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3 등을 포함한다. 팔라듐의 양은 화합물 a4에 대해 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1몰 당량일 수 있다.
리간드의 예로는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐, 다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스페인, (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스페인) 등을 포함한다. 리간드의 양은 화합물 a4에 대해 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1몰 당량일 수 있다.
염기의 예로는 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, tert-뷰톡시화 칼륨, tert-뷰톡시화 나트륨 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a4에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
반응 용매의 예로는 메탄올, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃일 수 있고, 필요에 따라 실드 튜브 내에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a11의 제조
Figure pct00105
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a11은 화합물 a10을 환원제와 반응시켜 얻을 수 있다.
반응 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 물, 다이클로로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 아세트산, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
환원제의 예로는 NiCl2(H2O)6과 수소화 붕소 나트륨, 수소화 알루미늄 리튬, 보레인 테트라하이드로퓨란, 보레인 다이메틸설파이드 등을 포함한다. 환원제의 양은 화합물 a10에 대해 1 내지 100몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10몰 당량일 수 있다.
반응 온도는 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃일 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a13의 제조
Figure pct00106
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a13은 축합제 및 염기의 존재하에서 화합물 a7을 카복실산(화합물 a12)과 반응시켜 얻을 수 있다.
반응 용매의 예로는 N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 물, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
염기의 예로는 트라이에틸아민, tert-뷰톡시화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 다이아이소프로필에틸아민, DBU 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a12에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
축합제의 예로는 HATU, WSC, DCC, HOBt 등을 포함한다. 축합제의 양은 화합물 a12에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
카복실산은 화합물 a7에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량으로 사용할 수 있다.
반응 온도는 빙냉(ice-cooling) 내지 환류 온도일 수 있으며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간일 수 있다.
화합물 a14의 제조
Figure pct00107
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a14는 축합제 및 염기의 존재하에서 화합물 a11을 카복실산(화합물 a12)과 반응시켜 얻을 수 있다.
반응 용매의 예로는 N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 물, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
염기의 예로는 트라이에틸아민, tert-뷰톡시화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 다이아이소프로필에틸아민, DBU 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a12에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
축합제의 예로는 HATU, WSC, DCC, HOBt 등을 포함한다. 축합제의 양은 화합물 a12에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
카복실산은 화합물 a11에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량으로 사용할 수 있다.
반응 온도는 빙냉 내지 환류 온도일 수 있으며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간일 수 있다.
화합물 a15의 제조
Figure pct00108
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a15는 화합물 a10을 환원제와 반응시켜 얻을 수 있다.
반응 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 물, 다이클로로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 아세트산, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
환원제의 예로는 Pd 탄소와 수소, Pd(OH)2와 수소 등을 포함한다. 환원제의 양은 화합물 a10에 대해 1 내지 100몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10몰 당량일 수 있다.
반응 온도는 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃일 수 있다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간일 수 있다.
화합물 a16의 제조
Figure pct00109
여기서 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물 a16은 축합제 및 염기의 존재하에서 화합물 a15를 카복실산(화합물 a12)과 반응시켜 얻을 수 있다.
반응 용매의 예로는 N,N-다이메틸폼아마이드, 에탄올, 물, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 용매는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
염기의 예로는 트라이에틸아민, tert-뷰톡시화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 다이아이소프로필에틸아민, DBU 등을 포함한다. 염기의 양은 화합물 a12에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
축합제의 예로는 HATU, WSC, DCC, HOBt 등을 포함한다. 축합제의 양은 화합물 a12에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량일 수 있다.
카복실산은 화합물 a15에 대해 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량으로 사용할 수 있다.
반응 온도는 빙냉 내지 환류 온도일 수 있으며, 바람직하게는 실온이다.
반응 시간은 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간일 수 있다.
본 발명의 화합물은 미코박테리아 감염, 특히 비결핵성 미코박테리아 감염을 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 그러한 화합물들은 병원성 미코박테리아에서 ATP 합성을 방해하여 작용할 수 있으며, 주요 작용 기전으로서 시토크롬 bc1 활성을 억제한다.
본 발명의 화합물은 상술한 활성뿐만 아니라 의약품으로서의 유용성을 가지며, 이하의 우수한 특징들 중 임의 또는 전부를 갖는다:
a) CYP 효소(예컨대, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 활성이 약하다.
b) 높은 생체이용률, 적당한 클리어런스, 표적 조직으로의 높은 분포 등과 같은 우수한 약물 동태를 나타낸다.
c) 대사 안정성이 높다.
d) 농도가 측정 조건으로서 본 명세서에 기재된 범위 내에 있을 때 CYP 효소(예컨대, CYP3A4)에 대한 비가역적 억제 효과가 없다.
e) 변이원성을 갖지 않는다.
f) 심혈관 위험이 낮다.
g) 용해도가 높다.
h) 약물 대사 효소의 유도를 덜 유발한다.
i) 광독성의 위험이 적다.
j) 간독성 위험이 적다.
k) 신장 독성의 위험이 적다.
l) 위장 장애의 위험이 적다.
m) 강력한 효능을 갖는다.
본 발명의 의약의 투여 경로는 경구 또는 비경구 방법으로 투여될 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다.
경구 투여의 경우 내복용 고형 제제(예컨대, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제), 내용액제(예컨대, 현탁제, 유제, 엘릭서제, 시럽제, 리모네이드 제제, 알코올 제제, 방향 용제, 엑기스제, 전제(decoctions), 팅크제) 등의 형태로 통상적인 방법으로 투여할 수 있다. 정제는 당의정, 필름코팅정, 장용코팅정, 서방정, 트로키제, 설하정, 버컬정, 츄어블정 또는 구강 내 붕괴정일 수 있다. 산제 및 과립제는 건조 시럽일 수 있다. 캡슐제는 연질 캡슐, 마이크로 캡슐 또는 서방성 캡슐일 수 있다.
비경구 투여의 경우 통상 이용되는 모든 형태의 주사제, 점적제(drops), 외용제(예컨대, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸, 흡입제, 로션, 수액제, 코팅제, 가글제, 관장제, 연고, 경고, 젤리, 크림, 패취제, 습포제, 외용 산제, 좌제 등)을 적절히 투여할 수 있다. 주사제는 O/W, W/O, O/W/O 또는 W/O/W 타입과 같은 유제일 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 의약에 사용되는 화합물의 유효량을 투여 형태에 적합한 부형제, 결합제, 붕해제 및/또는 윤활제와 같은 다양한 약학 첨가제와 필요에 따라 혼합하여 약학 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약에 사용되는 화합물의 유효량, 투여형 및/또는 다양한 약학 첨가제를 적절히 변경함으로써, 약학 조성물을 소아, 고령자, 중증 환자 또는 외과 수술에 사용할 수 있다. 소아용 약학 조성물은 바람직하게는 12세 미만 또는 15세 미만의 환자에게 투여된다. 또한, 소아용 약학 조성물은 생후 4주 미만, 생후 4주 내지 1세 미만, 1세 내지 7세 미만, 7세 내지 15세 미만, 또는 15세 내지 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 약학 조성물은 바람직하게는 65세 이상의 환자에게 투여된다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 종류 및 중등도, 투여 경로 등을 고려하여 결정하여야 하지만, 통상적인 경구 투여량은 0.05 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 비경구 투여의 경우, 투여 경로에 따라 용량이 크게 달라지지만, 통상적인 투여량은 0.005 내지 10mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg/일이다. 투여량은 1일 1회 내지 수 회로 투여할 수 있다.
일반적으로, 약학 조성물은 의도한 목적을 달성하기 위해 활성 화합물을 유효량으로 함유한다. 하나의 태양에서, 치료적 유효량은 치료되는 대상에 있어서 미코박테리아 감염이나 활성을 특징으로 하는 질환의 발달 또는 진행을 예방하거나 억제하는 데 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 기재된 설명에 비추어 당업계의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 의약은 미코박테리아 활성이나 감염을 특징으로 하는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 미코박테리아는 병원성일 수도 있고 비병원성일 수도 있다. 미코박테리아는 그람 양성 또는 그람 음성일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 의약은 인간(면역적격(immunocompetent) 및 면역저하 중 어느 하나 또는 둘 모두) 및 동물에서 결핵성, 나종성(lepromatous) 및 비결핵성 미코박테리아의 치료에 적합하다. 이들의 비제한적인 예로는 이하의 종 및 균주를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 결핵성 미코박테리아(Tuberculous mycobacteria), 예를 들면, 결핵균(Μ. tuberculosis), 소 결핵균(Μ. bovis), 아프리카 결핵균(Μ. africanum), 미코박테리움 미크로티(Μ. microti), 미코박테리움 카네티(Μ. canetti); 나종성 미코박테리아(Lepromatous mycobacteria), 예를 들면, 미코박테리움 레프라에(Μ. leprae), 나종균(Μ. Lepromatosis); 비결핵성 미코박테리아(Non-tuberculous mycobacteria), 예를 들면, 미코박테리움 압세수스(Μ. abscessus), 미코박테리움 압세수스 복합체(Μ. abcessus complex), 미코박테리움 아비움(M. avium), 미코박테리움 인트라셀룰라레(Μ. intracellularae), 미코박테리움 아비움 복합체(Μ. avium complex), 미코박테리움 칸사시(Μ. kansasii), 미코박테리움 말모엔스(Μ. malmoense), 미코박테리움 제노피(Μ. xenopi), 미코박테리움 말모엔스(Μ. malmoense), 미코박테리움 플라벤세스(Μ. flavences), 미코박테리움 스크로풀라세움(Μ. scrofulaceum), 미코박테리움 켈로네(Μ. chelonae), 미코박테리움 페레그리눔(Μ. peregrinum), 미코박테리움 헤모필룸(Μ. haemophilum), 미코박테리움 포투이툼(Μ. fortuitum), 미코박테리움 마리눔(Μ. marinum), 미코박테리움 울서란스(Μ. ulcerans), 미코박테리움 고르도내(Μ. gordonae), 미코박테리움 헤모필룸(Μ. haemophilum), 미코박테리움 뮤코제니쿰(Μ. mucogenicum), 미코박테리움 논크로모제니쿰(Μ. nonchromogenicum), 미코박테리움 테레(Μ. terrae), 미코박테리움 테레 복합체(Μ. terrae complex), 미코박테리움 아시아티쿰(Μ. asiaticum), 미코박테리움 셀라툼(Μ. celatum), 미코박테리움 시모이데(Μ. shimoidei), 미코박테리움 시미에(Μ. simiae), 미코박테리움 스메그마티스(Μ. smegmatis), 미코박테리움 스줄가이(Μ. szulgai), 미코박테리움 셀라툼(Μ. celatum), 미코박테리움 콘스피쿰(Μ. conspicuum), 미코박테리움 게나벤스(Μ. genavense), 미코박테리움 이뮤노게눔(Μ. immunogenum), 미코박테리움 제노피(Μ. xenopi).
일부 실시형태에서, 본 발명의 의약은 인간(면역적격 및 면역저하 모두) 및 동물에 있어서 비미코박테리아 감염 질환을 치료하는 데 적합하다.
일부 실시형태에서, 대상은 비병원성 미코박테리아 균주, 미코박테리움 스메그마티스(Μ. smegmatis), 미코박테리움 백케이(Μ. vaccae), 미코박테리아 아우룸(Μ. aurum), 또는 그의 조합과 관련된 하나 이상의 질병(maladies)에 대한 치료가 필요한 것으로 알려져 있거나 의심된다.
일부 실시형태에서, 대상은 그람 양성 박테리아, 황색포도상구균(S. aureus), 마이크로코커스 루테우스(Μ. luteus), 또는 이들의 조합과 관련된 하나 이상의 질병에 대한 치료가 필요한 것으로 알려져 있거나 의심된다.
일부 실시형태에서, 대상은 그람 음성 박테리아, 녹농균(Ρ. aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(A. baumanii), 또는 이들의 조합과 관련된 하나 이상의 질병에 대한 치료가 필요한 것으로 알려져 있거나 의심된다.
일부 실시형태에서, 대상은 병원성 미코박테리아 균주, 결핵균(Μ. tuberculosis), 소 결핵균(Μ. bovis), 미코박테리움 마리눔(Μ. marinum), 미코박테리움 칸사사이(Μ. kansasaii), H37Rv, 아프리카 결핵균(Μ. africanum), 미코박테리움 카네티(Μ. canetti), 미코박테리움 카프레(Μ. caprae), 미코박테리움 미크로티(Μ. microti), 미코박테리움 문기(Μ. mungi), 미코박테리움 피니페디(Μ. pinnipedii), 미코박테리움 레프레(Μ. leprae), 미코박테리움 아비움(Μ. avium), 미코박테리움 결핵성 복합체(myobacterium tuberculosis complex), 결핵(tuberculosis), 또는 이들의 조합과 관련된 하나 이상의 질병에 대한 치료가 필요한 것으로 알려져 있거나 의심된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 비병원성 미코박테리아 균주, 미코박테리움 스메그마티스(Μ. smegmatis), 미코박테리움 백케이(Μ. vaccae), 미코박테리움 아우룸(Μ. aurum), 그람 양성 박테리아(Gram positive bacteria), 황색포도상구균(S. aureus), 마이크로코커스 루테우스(Μ. luteus), 그람 음성 박테리아, 녹농균(Ρ. aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(A. baumanii), 병원성 미코박테리아 균주, 결핵균(Μ. tuberculosis), 소 결핵균(Μ. bovis), 미코박테리움 마리눔(Μ. marinum), 미코박테리움 칸사사이(Μ. kansasaii), H37Rv, 아프리카 결핵균(Μ. africanum), 미코박테리움 카네티(Μ. canetti), 미코박테리움 카프레(Μ. caprae), 미코박테리움 미크로티(Μ. microti), 미코박테리움 문기(Μ. mungi), 미코박테리움 피니페디(Μ. pinnipedii), 미코박테리움 아비움(Μ. avium), 미코박테리움 결핵성 복합체(myobacterium tuberculosis complex), 결핵(tuberculosis), 또는 이들의 조합과 관련된 하나 이상의 질병에 대한 치료가 필요한 것으로 알려져 있거나 의심된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 비병원성 미코박테리아 균주, 미코박테리움 스메그마티스(Μ. smegmatis), 미코박테리움 백케이(Μ. vaccae), 미코박테리움 아우룸(Μ. aurum), 그람 양성 박테리아, 황색포도상구균(S. aureus), 마이크로코커스 루테우스(Μ. luteus), 그람 음성 박테리아, 녹농균(Ρ. aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(A. baumanii), 병원성 미코박테리아 균주, 결핵균(Μ. tuberculosis), 소 결핵균(Μ. bovis), 미코박테리움 마리눔(Μ. marinum), 미코박테리움 칸사사이(Μ. kansasaii), H37Rv, 아프리카 결핵균(Μ. africanum), 미코박테리움 카네티(Μ. canetti), 미코박테리움 카프레(Μ. caprae), 미코박테리움 미크로티(Μ. microti), 미코박테리움 문기(Μ. mungi), 미코박테리움 피니페디(Μ. pinnipedii), 미코박테리움 아비움(Μ. avium), 미코박테리움 결핵성 복합체, 결핵(tuberculosis), 또는 이들의 조합의 집단의 하나 이상의 일원을 본 발명에 사용된 화합물 또는 조성물과 접촉시킴으로써, 상기 집단을 사멸시키거나 성장을 억제하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
[실시예]
이하에서 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 WO2011/057145, WO2017/049321, WO2011/113606, WO2014/015167을 참조하여 제조할 수 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 상세히 기재된 것과 같이 그 전문이 참조로서 원용된다.
또한, 본 명세서에 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
Me: 메틸
Et: 에틸
Bu: 뷰틸
Ph: 페닐
PPh3: 트라이페닐포스핀
Ac: 아세틸
EtOAc: 에틸 아세테이트
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMA: N,N-다이메틸아세토아마이드
TFA: 트라이플루오로아세트산
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
THF: 테트라하이드로퓨란
WSC: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로 [4,5-b]피리디늄; 3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드
HOBt: 하이드록시벤조트라이아졸
Boc: t-뷰톡시카보닐
t: 삼차
Cbz: 벤질옥시카보닐
dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
PdCl2(PPh3)2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드
각 실시예의 NMR 분석은 중수소화 다이메틸 설폭사이드(d6-DMSO) 또는 중수소클로로폼(CDCl3)을 사용하여 400MHz에서 수행하였다. NMR 데이터를 표시하는 경우, 측정된 모든 피크가 기술되지 않는 경우들이 있다.
본 명세서의 "RT"는 LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석법에서의 머무름 시간을 의미하며, 측정 조건은 다음과 같다.
(방법 A)
화합물의 UHPLC/MS 데이터는 이하의 조건에서 측정하였다.
칼럼: ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7μm, i.d.50x2.1mm) (Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액이고, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액이다.
구배: 3.5분 동안 5% 내지 100% 용매 [B]의 선형 구배를 수행하였고, 0.5분 동안 100% 용매 [B]를 유지하였다.
(방법 B)
화합물의 UHPLC/MS 데이터를 다음의 조건에서 측정하였다.
칼럼: ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7μm, i.d.50x2.1mm) (Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 10mM 탄산 암모늄 함유 수용액이고, [B]는 아세토나이트릴이다.
구배: 3.5분 동안 5% 내지 100% 용매 [B]의 선형 구배를 수행하였고, 0.5분 동안 100% 용매 [B]를 유지하였다.
이하에서, MS(m/z)는 질량 분석법에서 관찰된 값을 나타낸다.
[실시예 1]
화합물 I-1-3의 제조
Figure pct00110
공정 1
DMA(5mL) 중의 화합물 1(1g, 7.19mmol)의 용액에 K2CO3(1.49g, 10.78mmol) 및 화합물 2(0.792g, 7.91mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 부은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 유기층을 감압 조건하에 농축한 후, 잔여물을 헥세인으로 세척하여 화합물 3(1.01g, 수율: 64%)을 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.33 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J= 12.9, 1.9 Hz), 6.91 (1H, t, J= 8.2 Hz), 3.50-3.41 (2H, m), 3.12-2.98 (3H, m), 2.88-2.77 (1H, m), 2.52-2.44 (1H, m), 1.12 (3H, d, J= 6.0 Hz).
공정 2
톨루엔(5.0mL) 중의 화합물 3(510mg, 2.33mmol)의 용액에 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 4(576mg, 2.56mmol), Pd(OAc)2(52.2mg, 0.233mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐(217mg, 0.465mmol) 및 t-뷰톡사이드 나트륨(447mg, 4.65mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 유기층을 감압 조건하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 5(543mg, 수율: 64%)를 황색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39 (1H, dd, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J= 12.5, 1.9 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.95 (1H, t, J= 9.2 Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.3 Hz), 3.99-3.90 (1H, m), 3.55-3.50 (1H, m), 3.42-3.40 (1H, m), 3.35-3.26 (3H, m), 3.20-3.11 (1H, m), 1.16 (3H, d, J= 6.4 Hz)
공정 3
MeOH(15mL) 중의 화합물 5(546mg, 1.50mmol)의 용액에 5% Pd-C(320g, 0.150mmol)와 진한 염산(1.5mL)을 첨가하고, 용액을 수소 대기하에 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 조건하에 농축하였다. 반응 혼합물에 NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 유기층을 감압 조건하에 농축하여 화합물 6(440mg, 수율: 80%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16-7.10 (2H, m), 7.07-7.00 (2H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 3.99-3.91 (1H, m), 3.86-3.80 (2H, m), 3.40-3.21 (4H, m), 3.17-3.10 (1H, m), 3.05-2.99 (1H, m), 1.19 (3H, d, J= 6.4 Hz).
공정 4
아세토나이트릴(2.0mL) 중의 화합물 6(80mg, 0.209mmol)의 용액에 화합물 7(52mg, 0.230mmol), 트라이에틸아민(0.087mL, 0.626mmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민(48.6mg, 0.313mmol) 및 HOBt(28.2mg, 0.209mmol)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 유기층을 감압 조건하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3/메탄올)로 정제하여 화합물 I-1-3(55mg, 수율: 45%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC/MS 방법 A: m/z=590.2. [M+H]+, 머무름 시간: 3.0분
[실시예 2]
화합물 8의 제조
Figure pct00111
아세토나이트릴(200mL) 중의 화합물 7(20g, 89mmol)의 용액에 N-메틸모폴린(19.6mL, 178mmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(18.8g, 98mmol) 및 HOBt(18.01g, 98mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15시간 이상 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 잔여물을 물로 세척하고 감압 조건하에 건조하여 화합물 8(19.4g, 수율: 64%)을 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, d, J= 1.3 Hz), 8.14 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J= 9.4 Hz), 7.62-7.44 (4H, m), 3.37 (2H, q, J= 7.5 Hz), 1.53 (3H, t, J= 7.5 Hz).
[실시예 3]
화합물 10의 제조
Figure pct00112
아세토나이트릴(99mL) 중의 화합물 9(4.9g, 23.7mmol)의 용액에 N-메틸모폴린(2.86mL, 26mmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(4.04g, 26mmol) 및 HOBt(3.2g, 23.7mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 22시간 이상 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 잔여물을 물로 세척하고 감압 조건하에 건조하여, 화합물 10(5.09g, 수율: 66%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, dd, J= 7.5, 5.4 Hz), 8.14 (1H, dt, J= 8.4, 0.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 16.1, 8.0 Hz), 7.54-7.40 (3H, m), 6.98 (1H, td, J= 7.5, 2.7 Hz), 3.35 (2H, q, J= 7.5 Hz), 1.52 (3H, t, J= 7.5 Hz).
[실시예 4]
화합물 I-1-38의 제조
Figure pct00113
아세토나이트릴(1.0mL) 중의 화합물 6(70mg, 0.183mmol)의 용액에 화합물 9(41.8mg, 0.201mmol), 트라이에틸아민(0.051mL, 0.365mmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(52.5mg, 0.274mmol) 및 HOBt(24.7mg, 0.183mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 여과하고 감압 조건하에 농축한 후, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 I-1-38(78mg, 수율: 75%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, t, J= 5.6 Hz), 7.22 (1H, s), 7.14-7.07 (4H, m), 6.97-6.92 (3H, m), 6.80 (1H, t, J= 7.3 Hz), 6.06 (1H, s), 4.63 (2H, d, J= 3.8 Hz), 3.95 (1H, d, J= 2.0 Hz), 3.38-3.27 (4H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 3.06-2.95 (3H, m), 1.44-1.40 (3H, m), 1.19 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC/MS 방법 B: m/z=574.25 [M+H]+, 머무름 시간: 2.99분
[실시예 5]
화합물 I-1-2의 제조
Figure pct00114
다이클로로메테인(1.0mL) 중의 화합물 6(1.5g, 3.91mmol)의 용액에 화합물 11(1.32g, 4.3mmol) 및 트라이에틸아민(0.814mL, 5.87mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아미노실리카 겔 및 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3/메탄올)로 정제하여 화합물 I-1-2(1.76g, 수율: 81%)를 백색 고체 형태로 얻었다.
LC/MS 방법 A: m/z=574.25 [M+H]+, 머무름 시간: 2.99분
[실시예 6]
화합물 I-1-70의 제조
Figure pct00115
다이클로로메테인(0.8mL) 중의 화합물 6(80mg, 0.209mmol)의 용액에 화합물 12(64g, 0.209mmol) 및 트라이에틸아민(0.087mL, 0.626mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아미노실리카 겔 및 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3/메탄올)로 정제하여 화합물 I-1-70(47mg, 수율: 41%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC/MS 방법 A: m/z=556.25 [M+H]+, 머무름 시간: 2.94분
[실시예 7]
화합물 I-1-25의 제조
Figure pct00116
다이클로로메테인(0.8mL) 중의 화합물 6(50mg, 0.130mmol)의 용액에 화합물 13(29.8g, 0.156mmol), 트라이에틸아민(0.054mL, 0.391mmol), 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민(30.4mg, 0.196mmol) 및 HOBt(8.8mg, 0.065mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 NaHCO3 포화 수용액을 넣고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 감압 조건하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3/메탄올)로 정제하여 화합물 I-1-25(47mg, 수율: 74.5%)를 백색 고체 형태로 얻었다.
LC/MS 방법 A: m/z=556.3 [M+H]+, 머무름 시간: 2.73분
[실시예 8]
화합물 I-1-1의 제조
Figure pct00117
공정 1
1,4-다이옥세인(76mL) 중의 화합물 14(5.05g, 21.7mmol)의 용액에 화합물 15(7.37g, 23.8mmol), PdCl2(PPh3)2(1.52g, 2.17mmol) 및 2M Na2CO3 수용액(32.5ml, 65mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 부은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 조건하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-EtOAc)로 정제하여 화합물 16(6.59g, 19.7mmol, 91%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (dd, 1H, J= 7.8, 1.3 Hz), 7.70 (dd, 1H, 11.6, 1.3 Hz), 6.04 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, 5.4), 2.56-2.46 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
공정 2
비활성 대기로 퍼지된(purged), THF(100ml) 중의 화합물 16(6.49g, 19.4mmol)의 용액에 10% Pd(OH)2/C(5.44g, 1.94mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체(1 atm)로 채웠다. 생성된 현탁액을 6.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 비활성 대기로 퍼지하고, 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하고, 잔여물을 감압 조건하에 농축하여 조질(crude) 물질을 오일 형태로 얻었다. 이 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 조질 물질을 THF(100ml)에 용해시키고, 0℃에서 THF(100ml) 중의 LiAlH4(1.46g, 38.5mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 황산 나트륨 십수화물(24.83g, 77mmol)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하고, 잔여물을 감압 조건하에 농축하여 조질 생성물을 오일 형태로 얻었다. 이 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. -78℃에서 다이클로로메테인(100ml) 중의 조질 물질의 용액에 Et3N(7.93ml, 57.2mmol)과 메테인설폰일 클로라이드(3.28g, 28.6mmol)를 첨가하였다. 반응 용액에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고, 감압 조건하에 농축하여 조질 물질을 오일 형태로 얻었다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. DMF(60ml) 중의 조질 물질의 용액에 NaN3(2.47g, 37.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고, 감압 조건하에 농축하여 조질 물질을 오일 형태로 얻었다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. THF(50ml) 중의 조질 생성물의 용액에 PPh3(5.55g, 21.2mmol) 및 H2O(3.18ml, 176mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 조건하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-CHCl3-MeOH)로 정제하여 화합물 17(4.11g, 13.3mmol, 5단계 동안 69%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.04 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 11.3 Hz), 4,24 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.68-1.55 (4H, m), 1.48 (s, 9H)
LC/MS 방법: A, LC-MS: m/z=253. [M+H]+, 머무름 시간: 1.67분
공정 3
다이클로로메테인(20ml) 중의 화합물 17(1.84g, 5.97mmol)의 용액에 화합물 11(2.02g, 6.56mmol)과 Et3N(1.24ml, 8.95mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 조건하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 화합물 18(2.83g, 5.89mmol, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
LC/MS 방법: A, LC-MS: m/z=481. [M+H]+, 머무름 시간: 2.17분
공정 4
다이클로로메테인(20ml) 중의 화합물 18(2.44g, 5.08mmol)의 용액에 TFA(3.91ml, 50.8mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 조건하에 농축하고, 잔여물을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 화합물 19(1.83g, 4.81mmol, 95%)를 회백색 무정형 형태로 얻었다.
LC/MS 방법: A, LC-MS: m/z=381. [M+H]+, 머무름 시간: 1.00분
공정 5
THF 중의 화합물 19(100mg, 0.263mmol)의 용액에 화합물 4(95mg, 0.394mmol), Pd2(dba)3(24.1mg, 0.0026mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐(49.1mg, 0.105mmol) 및 NaOtBu(0.789mmol)를 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고, 감압 조건하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인/EtOAc)로 정제하여 화합물 I-1-1(81.7mg, 0.151mmol, 57.5%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.32 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J= 7.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 6.06 (s, 1H), 4.67 (d, 2H, J= 5.3 Hz), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 4H)
LC/MS 방법: A, LC-MS: m/z=541. [M+H]+, 머무름 시간: 2.42분
일반적인 합성 방법 및 실시예에 따라 이하의 화합물들을 얻었다. 화합물의 화학 구조 및 물성(LC/MS 데이터)을 이하에 나타낸다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
통상적인 합성 방법 및 실시예에 따라 얻은 이하의 화합물 또한 바람직하다. 화합물의 화학 구조 및 물성(LC/MS 데이터)은 다음과 같다.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
약리학적 실시예
(시험예 1)
미코박테리움 아비움(Μ. avium)에 대한 화합물의 시험을 위한 IC85의 측정
제조
실험 화합물의 DMSO 스톡 용액(200 x 최종 농도) 1μL를 둥근 바닥의 멸균 96웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 연속 4배 희석액(8 내지 0.0000076μM)을 칼럼 1 내지 11로부터 마이크로타이터 플레이트에서 직접 만들었다. 접종물(inoculum)이 있거나 없는 미처리 대조군 샘플은 각 플레이트의 칼럼 12에 포함되었다.
미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) ATCC700898의 샘플을 7H9(5% OADC) 한천 플레이트에서 채취하였다. 이를 먼저 CAMHB 배지로 희석하여 600nm 파장에서 광학 밀도 0.1로 얻은 다음 1/20로 희석하여, mL당 약 5x10 exp6 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 마이크로타이터 플레이트를 접종물 용액 200μL로 채웠다.
플레이트를 스테인리스 스틸 배트에서 37℃ 조건에서 배양하여, 증발을 방지하였다. 3일 동안 배양한 후, 레자주린(resazurin)을 모든 웰에 첨가하였다. 하루가 지난 후, 543nm의 여기 파장 및 590nm의 방출 파장에서 EnVision Microplate Reader로 형광을 측정하고 IC85 값을 계산하였다.
시험예 1의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
(시험예 2)
대사 안정성 시험
상업적으로 입수 가능한 풀링된(pooled) 인간 간 마이크로솜을 이용하여 본 발명의 화합물을 소정 시간 동안 반응시키고, 반응 시료와 미반응 시료의 비교에 의해 잔류율을 계산하여, 간에서의 대사 정도를 평가하였다.
반응을 인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 함유하는 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 0.2mL 및 1mmol/L NADPH의 존재하에, 37℃에서 0분 또는 30분 동안 수행하였다(산화적 반응). 반응 후 반응 용액 50μl를 메탄올/아세토나이트릴= 1/1(v/v) 100μl에 첨가하여 혼합하고, 3000rpm에서 15분간 원심분리하였다. 상층액 중의 본 발명의 화합물을 LC/MS/MS 또는 고체상 추출(SPE)/MS로 정량하고, 반응 후 본 발명의 화합물의 잔량을 반응 시간 0분에서의 화합물 양을 100%로 해서 계산하였다.
시험예 2의 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
의약으로서의 유용성은 다음의 시험 등으로 확인할 수 있다.
시험예 3: CYP 억제 시험
상업적으로 입수 가능한 풀링된 인간 간 마이크로솜을 사용하여, 본 발명의 화합물에 의한 각 대사 산물 생성량의 억제 정도를, 인간 주요 5가지 CYP 아이소폼(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4)의 마커 반응인, 7-에톡시레조루핀 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타마이드 메틸-하이드록실화(CYP2C9), 메페니토인 4'-하이드록실화(CYP2C19), 덱스트로메토르판 O-탈메틸화(CYP2D6) 및 터페네딘 하이드록실화(CYP3A4)로 평가하였다.
반응 조건은 다음과 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨부타마이드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 터페네딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀링된 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명의 화합물의 농도, 1.0, 5.0, 10, 20μmol/L(4개 포인트).
50mmol/L Hepes 완충액 중에 5가지 기질, 인간 간 마이크로솜 또는 본 발명의 화합물 각각을 상기와 같은 조성으로 96-웰 플레이트에 첨가하고, 보조인자로서 NADPH를 첨가하여 대사 반응을 개시하였다. 37℃에서 15분간 배양한 후, 메탄올/아세토나이트릴= 1/1(V/V) 용액을 첨가하여 반응을 중지하였다. 3000rpm에서 15분간 원심분리한 후 상층액 중 레조루핀(CYP1A2 대사체)을 형광 멀티라벨 카운터 또는 LC/MS/MS로 정량하고, 하이드록시톨부타마이드(CYP2C9 대사체), 4'하이드록시메페니토인(CYP2C19 대사체), 덱스트로판(CYP2D6 대사체) 및 터페나딘 알코올 대사체(CYP3A4 대사체)를 LC/MS/MS로 정량화하였다.
반응 혼합물에 본 발명의 화합물 대신에 화합물을 용해하는 용매인 DMSO만을 첨가한 샘플을 대조군으로 채택하였다(100%). 잔류 활성(%)을 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물의 각 농도에서 계산하였고, IC50은 농도와 억제율을 이용한 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 계산하였다.
시험예 4: CYP3A4(MDZ) MBI 시험
CYP3A4(MDZ) MBI 시험은 본 발명의 화합물의 대사 반응에 의한 억제 효과의 증강에 의해, 본 발명의 화합물의 CYP3A4 억제에 대한 MBI(Mechanism based inhibitory) 전위를 조사하는 시험이다. 마커 반응으로서 미다졸람(MDZ)의 1-하이드록실화 반응에 의해 풀링된 인간 간 마이크로솜을 사용하여 CYP3A4 억제를 평가하였다.
반응 조건은 다음과 같다: 기질, 10μmol/L MDZ; 예비 반응 시간, 0분 또는 30분; 기질 대사 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀링된 인간 간 마이크로솜의 단백질 함량, 예비 반응 0.5mg/mL, 반응 0.05mg/mL(10배 희석); 본 발명의 화합물의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L 또는 0.83, 5, 10 및 20μmol/L(4개 포인트).
풀링된 인간 간 마이크로솜 및 예비 반응 용액으로서 K-Pi 완충액(pH7.4) 중의 본 발명의 화합물의 용액을 예비 반응의 조성으로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 예비 반응 용액의 일부를 다른 96-웰 플레이트에 옮기고, 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10배 희석하였다. 보조인자로서 NADPH를 첨가하여 마커 반응으로서의 반응을 개시하였다(전배양 0분). 소정 시간의 마커 반응 후 메탄올/아세토나이트릴= 1/1(V/V)의 용액을 첨가하여 반응을 중지하였다. 또한, 남은 예비 반응 용액에 NADPH를 첨가하여 예비 반응을 개시하였다(전배양 30분). 소정 시간의 예비 반응 후, 일부를 다른 96-웰 플레이트로 옮기고, 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10배 희석하여 마커 반응으로서의 반응을 개시하였다. 소정 시간의 마커 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴= 1/1(V/V)의 용액을 첨가하여 반응을 중지하였다. 3000rpm에서 15분간 원심분리한 후, 상층액의 1-하이드록시미다졸람을 LC/MS/MS로 정량하였다.
반응 혼합물에 본 발명의 화합물 대신에 화합물을 용해시키는 용매인 DMSO만을 첨가한 샘플을 대조군(100%)으로 채택하였다. 잔류 활성(%)을 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물의 각 농도에서 계산하였고, IC 값은 농도와 억제율을 이용한 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 계산하였다. 이동된 IC 값은 "전배양 0분의 IC/전배양 30분의 IC"로 계산하였다. 이동 IC가 1.5 이상이면 양성으로 정의하였다. 이동 IC가 1.0 이하인 경우를 음성으로 정의하였다.
시험예 5: BA 시험
경구 흡수성을 평가하는 실험 재료 및 방법
(1) 동물: 래트를 사용함
(2) 사육 조건: 마우스 또는 래트에게 고형사료와 멸균 수돗물을 자유롭게 섭취하도록 하였다.
(3) 용량 및 그룹화: 소정의 용량으로 경구 또는 정맥 내 투여; 그룹화는 다음과 같다(용량은 화합물에 따라 다름)
경구 투여: 2~60μmol/kg 또는 1~30mg/kg(n= 2~3)
정맥 내 투여: 1~30μmol/kg 또는 0.5~10mg/kg(n= 2~3)
(4) 투여 용액의 조제: 경구 투여용, 용액 또는 현탁액 상태; 정맥 투여용, 가용화 상태
(5) 투여 방법: 경구 투여의 경우 경구 프로브로 심실에 강제 투여; 정맥 주사 시 바늘이 장착된 시린지로 꼬리 정맥에서 투여
(6) 평가 항목: 시간 경과에 따른 채혈, LC/MS/MS로 약물의 혈장 농도 측정
(7) 통계 분석: 본 발명의 화합물의 혈장 농도 추이와 관련하여, 비선형 최소 자승 프로그램 WinNonlin(등록 상표)에 의해 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 계산하였고, 생체이용률(BA)은 경구 투여 그룹과 정맥 투여 그룹의 AUC로부터 계산하였다.
시험예 6: 변동 에임즈(Fluctuation Ames) 시험
본 발명의 화합물의 변이원성을 평가하였다.
동결 보존된 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)(TA98 균주, TA100 균주) 20μl를 액체 영양배지(2.5% Oxoid nutritional broth No.2) 10mL에 접종하고 37℃에서 10시간 동안 진탕하여 배양하였다. TA98 배양 배지 7.70 내지 8.00mL를 원심분리하였다(2000×g, 10분). 박테리아를 원심분리에 사용된 배양 배지와 동일한 부피로 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L 및 MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 현탁시켰다. 현탁액을 Exposure 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL 및 글루코스: 8mg/mL를 함유하는 Micro F 완충액) 120mL에 첨가하였다. TA100 배양 배지 균주 3.10 내지 3.42mL를 Exposure 배지 120 내지 130mL와 혼합하였다. 본 발명 화합물의 DMSO 용액(최대 용량 50mg/mL에서 2 내지 3배 비율로 다단계 희석), 음성 대조군으로서 DMSO, 및 양성 대조군으로서 비대사 활성화 분석에서는 TA98 균주에 대해 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린 1-옥사이드 DMSO 용액 및 TA100 균주에 대해 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 분석에서는 TA98 균주에 대해 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 및 TA100 균주에 대해 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL; 및 시험 박테리아 현탁액 588μL(대사 활성화 분석의 경우 498μL 및 S9 90μL 혼합물)를 혼합하고, 이를 진탕하에 37℃에서 90분 동안 배양하였다. 혼합물 460μL를 Indicator 배지(8μg/mL의 바이오틴, 0.2μg/mL의 히스티딘, 8mg/mL의 글루코스, 37.5μg/mL의 브로모크레졸 퍼플을 함유하는 Micro F 완충액) 2300μL와 혼합하고, 마이크로플레이트 48웰/용량에 각각 50μL씩 분주하고, 이것을 37℃에서 3일 동안 배양하였다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 점 돌연변이로 증식 능력을 획득한 박테리아를 함유하는 웰이 pH 변화에 따라 자색에서 황색으로 바뀌기 때문에, 용량 당 48웰에서의 황색 웰을 계수하고, 이를 음성 대조군과 비교하였다. (-) 및 (+)는 각각 변이원성이 음성 및 양성인 것을 의미한다.
시험예 7: hERG 시험
본 발명의 화합물의 심전도 QT 간격 연장의 위험성 평가를 위해, 인간 ether-a-go-go 관련 유전자(hERG) 채널을 발현하는 CHO 세포를 사용하여 심실 재분극 과정에서 중요한 역할을 하는 지연 정류(rectifier) K+ 전류(IKr)에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 연구하였다.
자동화 패치 클램프 시스템(QPatch; Sophion Bioscience A/S)을 사용하여, 전체 세포 패치 클램프 방법으로 세포의 막 전위를 -80mV로 유지하고 누출(leak) 전위를 -50mV로 부여한 후, +20mV에서 2초 동안의 탈분극 펄스 자극 및 추가로 -50mV에서 2초 동안의 재분극 펄스 자극에 의해 유도된 IKr을 기록하였다. 0.1% 다이메틸설폭사이드를 함유하도록 조정된 세포 외 용액(NaCl: 145mmol/L, KCl: 4mmol/L, CaCl2: 2mmol/L, MgCl2: 1mmol/L, 포도당: 10mmol/L, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH= 7.4)을 배지로 사용하였다. 배지와 본 발명의 화합물이 각각의 목적 농도로 용해된 세포 외 용액을 실온에서 7분 이상 동안 세포에 적용하였다. 기록된 IKr로부터, 분석 소프트웨어(QPatch Assay 소프트웨어, Sophion Bioscience A/S)를 사용하여 휴지 막 전위에서의 전류값을 기준으로 테일 피크 전류(tail peak current)의 절대값을 측정하였다. 또한, 배지 적용 후의 테일 피크 전류에 대한 본 발명의 화합물 적용 후의 테일 피크 전류를 억제율(%)로 계산하여, 본 발명의 화합물의 IKr에 대한 영향을 평가하였다.
시험예 8: 용해도 시험
본 발명의 화합물의 용해도를 1% DMSO 첨가 조건에서 측정하였다. DMSO로 화합물의 10mmol/L 용액을 제조하였다. 본 발명의 화합물 용액 2μL를 JP-1액 198μL 또는 JP-2액 198μL에 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 진공 여과하였다. 여과액을 메탄올/물= 1/1(v/v) 또는 아세토나이트릴/메탄올/물= 1/1/2(v/v/v)로 10배 또는 100배 희석하였고, 여과액 내 화합물 농도를 절대 검량선(absolute calibration method)에 의해 LC/MS 또는 고체상 추출(Solid-Phase Extraction; SPE)/MS로 측정하였다.
JP-1액의 조성은 다음과 같았다.
염화 나트륨 2.0g 및 염산 7.0mL에 물을 첨가하여 1000mL가 되도록 하였다.
JP-2액의 조성은 다음과 같았다.
인산이수소 칼륨 3.40g 및 무수인산수소 다이나트륨 3.55g을 물에 용해시킨 용액 1부피에 물 1부피를 첨가하여 1000mL가 되도록 하였다.
시험예 9: 분말 용해도 시험
적당량의 본 발명의 화합물을 적당한 용기에 적당량 넣었다. JP-1액(염화 나트륨 2.0g 및 염산 7.0mL에 물을 첨가하여 1000mL가 되도록 함) 200μL, JP-2액(인산이수소 칼륨 3.40g 및 무수인산수소 다이나트륨 3.55g을 물에 용해시킨 용액 1부피에 물 1부피를 첨가하여 1000mL가 되도록 함) 200μL 또는 20mmol/L 타우로콜산(TCA; taurocholate) 나트륨/JP-2액(JP-2액을 TCA 1.08g에 첨가하여 100mL가 되도록 함)를 각 용기에 독립적으로 첨가하였다. 시험 시약을 첨가하여 전량이 용해되었을 때, 본 발명의 화합물을 적당히 첨가하였다. 밀봉하여 37℃에서 1시간 동안 진탕한 후, 용액을 여과하고 메탄올 100μL를 각 여과액 100μL에 첨가하여 2배 희석하였다. 희석 비율은 필요에 따라 변경되었다. 기포 및 침전물이 없는지 확인한 후 용기를 밀봉하고 진탕하였다. 본 발명의 화합물은 절대 검량선 곡선법에 의해 HPLC를 이용하여 측정하였다.
시험예 10: P-gp 기질 시험
인간 MDR1 발현 세포 또는 모세포가 단층 배양된 Transwell(등록상표, CORNING)의 한쪽 면에 본 발명의 화합물을 첨가한다. 세포를 일정한 시간 동안 반응시킨다. MDR1 발현 세포 또는 모세포에 대해 정단측에서 기저외측으로(A → B) 및 기저외측에서 정단측으로(B → A) 막 투과성 계수를 산출하고, MDR1 발현 세포와 모세포의 유출비(ER; B → A 및 A → B의 막 투과성 계수의 비율) 값을 산출하였다. MDR1 발현 세포와 모세포의 유출비(ER) 값을 비교하여, 본 발명의 화합물이 P-gp 기질인지 여부를 확인하였다.
제제예
이하의 제제예는 예시일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제제예 1: 정제
본 발명에 사용된 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 혼합하였다. 혼합물을 분쇄, 과립화하고, 건조시켜 적당한 크기의 과립을 얻었다. 다음으로, 과립에 스테아르산 칼슘을 첨가하고, 혼합물을 압축 성형하여 정제로 하였다.
제제예 2: 캡슐제
본 발명에 사용된 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하여 분말 또는 미세 과립 형태의 산제 의약품을 제조하였다. 산제 의약품을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐로 하였다.
제제예 3: 과립제
본 발명에 사용된 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하고, 혼합물을 압축 성형한다. 다음으로, 분쇄, 과립화하고, 체질하여 적당한 크기의 과립제로 한다.
제제예 4: 구강 내 붕괴정
본 발명에서 사용하는 화합물과 결정성 셀룰로오스를 혼합, 과립화하고, 정제를 제조하여 구강 내 붕괴정으로 한다.
제제예 5: 건조 시럽
본 발명에 사용된 화합물과 유당을 혼합, 분쇄, 과립화하고, 체질하여 적당한 크기의 건조 시럽으로 한다.
제제예 6: 주사제
본 발명에 사용된 화합물과 인산 완충액을 혼합하여 주사제로 한다.
제제예 7: 점적제
본 발명에 사용된 화합물과 인산 완충액을 혼합하여 점적제로 한다.
제제예 8: 흡입제
본 발명에 사용된 화합물과 유당을 혼합하고 미세하게 분쇄하여 흡입제로 한다.
제제예 9: 연고
본 발명에 사용된 화합물과 페트롤라툼을 혼합하여 연고로 한다.
제제예 10: 패치
본 발명에 사용된 화합물과 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여 패치로 한다.
상기 시험 결과에 기초하여, 본 발명의 화합물은 미코박테리아 감염에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용한 의약품이 될 수 있다.

Claims (29)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00162

    상기 식에서,
    화학식:
    Figure pct00163
    으로 표시되는 기는
    화학식:
    Figure pct00164
    또는
    Figure pct00165
    으로 표시되는 기이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알킬설판일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설판일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일설핀일, 치환된 혹은 비치환된 알킬설폰일, 치환된 혹은 비치환된 알켄일설폰일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일설폰일이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2는 수소 원자, 할로젠, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고, 단 R3a, R3b, R3c 및 R3d가 동시에 수소 원자는 아니고;
    환 C는 이하와 같이 표시되고:
    Figure pct00166
    ;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R4는 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 또는 치환된 혹은 비치환된 알카인일이고;
    인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 5 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 카보사이클, 또는 치환된 혹은 비치환된 3 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    2개의 R4 기는 함께 (C2-C4) 가교를 형성할 수 있고, 여기서 가교의 탄소 원자들 중 하나가 임의로 산소 원자 또는 질소 원자로 대체될 수 있고; 가교의 탄소 원자들은 각각 독립적으로 R4C에서 선택되는 치환기로 치환되고; 및 가교의 질소 원자는, 존재하는 경우, R4N에서 선택되는 치환기로 치환되고;
    R4C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고;
    R4N은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 CR5C 또는 N이고;
    R6은 CR6C 또는 N이고;
    R7은 CR7C 또는 N이고;
    R8은 CR8C 또는 N이고;
    R9는 CR9C 또는 N이고;
    단 R5, R6, R7, R8 및 R9가 동시에 N은 아니고;
    R5C, R6C, R7C, R8C 및 R9C는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환된 혹은 비치환된 알킬, 치환된 혹은 비치환된 알켄일, 치환된 혹은 비치환된 알카인일, 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환된 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환된 혹은 비치환된 알카인일옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 카보사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 방향족 헤테로사이클릴옥시, 치환된 혹은 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴옥시, 또는 펜타플루오로싸이오이고;
    단, 이하의 화합물들은 제외된다:
    Figure pct00167
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00168
    으로 표시되는 기가
    화학식:
    Figure pct00169
    (식 중, 각 기호는 상기 제 1 항에 정의된 바와 같다)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00170
    으로 표시되는 기가
    화학식:
    Figure pct00171
    (식 중, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로젠, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R1이 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3b가 할로젠인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 할로젠인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a가 할로젠인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 C가
    Figure pct00172
    (식 중, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다)으로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 1인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 0인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 1인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 2인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 14 항에 있어서,
    환 C가
    Figure pct00173
    (식 중, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다)으로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 15 항에 있어서,
    환 C가
    Figure pct00174
    (식 중, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다)으로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y가 N인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 중 하나가 N이고 다른 하나가 CH인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 CR7C이고, R7C가 치환된 혹은 비치환된 알킬, 또는 치환된 혹은 비치환된 알킬옥시인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R5, R6, R8 및 R9가 CH인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 21 항에 있어서,
    R5가 CR5C이고, R5C가 할로젠이고, R6, R8 및 R9가 CH인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 화합물 (I-1-3), (I-1-25), (I-1-29), (I-1-38), (I-1-39), (I-1-42), (I-1-43), (I-1-45), (I-1-95) 및 (I-1-118)로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 화합물 (I-1-144), (I-1-149) 및 (I-2-6)으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    미코박테리아 감염의 치료 및/또는 예방을 위한, 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 미코박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    미코박테리아 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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