CN107243008B - 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的新应用及一种治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物的新应用及一种治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物。吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物可用于制备氯法齐明抗脓肿分枝杆菌的增效剂，二者联用具有协同效果，并且低浓度的吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物即可增强氯法齐明抗脓肿分枝杆菌的效果；本发明的治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其活性成分含有氯法齐明和/或大环内酯类抗生素，以及作为增效剂的吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物；该组合物起效快，治疗不反弹，疗效显著优于克拉霉素和阿米卡星联合使用，并且克服了现有大环内酯类抗生素临床治疗易产生诱导耐药，长期治疗效果差的弊端。

Description

吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的新应用及一种治疗脓肿分枝 杆菌感染的组合物
技术领域
本发明属于组合物领域，更具体地，涉及一种治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物。
背景技术
脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus，Mab)是属于非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria，NTM)分类中的迅速生长的菌类，其主要引起肺部、皮肤和皮下软组织感染，可以在免疫缺陷的病人中传播，能引起包括囊胞性纤维症，纤维化支气管扩张，慢性阻塞性肺炎等肺部疾病。相关调查研究表明，在NTM引起的肺病中，Mab感染所占比例为82％，Mab可以引起散在的和爆发性的流行，近年来已经成为医院内感染的重要病原菌，有报道指出，过去的十年中，在中国、美国和澳大利亚由于Mab引起的感染人数呈上升的趋势。
Mab对多种抗生素天然耐药，只有极少数药物对其具有杀菌或抑菌活性，这使得目前Mab感染难以治疗。1990年，克拉霉素(clarithromycin，CLR)被列为Mab的主要治疗药物，然而CLR在治疗过程中极易产生诱导耐药，特别是采用CLR单一治疗时，诱导耐药往往使治疗失败。已有研究将CLR、氨基糖苷类的头孢西丁(cefoxitin，FOX)以及阿米卡星(amikacin，AMK)联用治疗由Mab引起的疾病，但是该疗法的治愈率仅有50％左右，并且副作用极大，复发率高，且临床治疗周期往往需要2～6个月，但是药物的副作用往往不允许这么长时间的疗程。
氯法齐明(Clofazimine，CFZ)是人工合成化合物，最初是麻风病的治疗药物，后来，人们逐渐发现其抗其他分枝杆菌的活性，现为耐多药结核病(MDR-TB)的二线口服药物。然而，由于其在治疗时会有时滞性，需要很长的治疗周期，且药物副作用大，长期治疗会带来严重的色素沉积以及心脏毒性。此外，CFZ对Mab的抑菌效果并不理想，最小抑制浓度(Minium inhibitation concentration,MIC)往往超过1.5μg/mL，目前对于CFZ是否能有效治疗Mab感染，仍有待检验。
吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物是一种具有良好的体外抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，简称结核菌)活性的新型化合物，其抗结核菌的MIC低于0.1μg/mL，部分达到0.003μg/mL，对临床分选的耐多药结核菌(MDR-TB)菌株具有很强的抑制作用。体内实验中，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物在20mg/kg/d的剂量下，可有效抑制小鼠体内结核菌生长；然而，现有研究发现，其对Mab的最低抑菌浓度超过了50μg/mL，已经可以判断其不能单独用于治疗Mab感染。
综上，开发一种起效快、不反弹、疗效好的治疗Mab感染的药物，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的之一在于提供吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物在制备氯法齐明抗菌增效剂中的应用；
本发明的目的之二在于提供一种治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物。
本发明所采取的技术方案是：
吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物在制备氯法齐明抗菌增效剂中的应用。
作为上述应用的优选，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物在制备氯法齐明抗脓肿分枝杆菌增效剂中的应用。
作为上述应用的优选，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物为吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或酯或醚或其立体异构体或其前药分子。
作为上述应用的优选，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的主体结构式如下：
Figure BDA0001269169870000021
其中，R1基团为：5-OMe；R2基团为：Me；R3基团为：
Figure BDA0001269169870000022
一种治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其活性成分含有：
(a)氯法齐明；和
(b)吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物；和/或
(c)大环内酯类抗生素。
上述组合物的优选，大环内酯类抗生素为克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素中的一种或多种。
上述组合物的优选，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物为吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或酯或醚或其立体异构体或其前药分子。
上述组合物的优选，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的主体结构式如下：
Figure BDA0001269169870000031
其中，R1基团为：5-OMe；R2基团为：Me；R3基团为：
Figure BDA0001269169870000032
上述组合物的优选，治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物其活性成分按重量份含有：吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物1～25份，氯法齐明20～100份。
上述组合物的优选，治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物活性成分按重量份含有：吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物1.5～2.5份、氯法齐明2～3份、克拉霉素或罗红霉素15～25份。
本发明的有益效果是：
本发明的吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物可用于制备氯法齐明抗脓肿分枝杆菌增效剂，研究发现，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物体外单独使用不能抑制脓肿分枝杆菌，氯法齐明体外单独使用的最低抑菌浓度为2.5μg/mL，二者联用具有协同效果，并且进一步发现低浓度的吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物即可增强氯法齐明抗脓肿分枝杆菌的效果。
本发明的治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其活性成分含有氯法齐明和/或大环内酯类抗生素，以及增效剂吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物；胞内活性检测和小鼠体内活性检测表明：吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物和氯法齐明存在协同作用；此外，无论是单独使用克拉霉素，还是克拉霉素和阿米卡星联合使用，都极易产生诱导耐药，导致脓肿分枝杆菌感染的治疗效果下降，所需治疗周期也被大大延长，使用氯法齐明、吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物以及克拉霉素或者罗红霉素三种药联合使用后，不仅起效快，同时也没有出现治疗反弹，并且克服了现有大环内酯类抗生素临床治疗易产生诱导耐药，长期治疗效果差的弊端。
附图说明
图1：CFZ和TB47的分级浓度对Mab药敏检测结果，图中，X轴所示为相应的CFZ分级浓度，图标所示为相应的TB47分级浓度，Y轴所示为两药联用时检测的相对发光值对应菌数；
图2：低浓度TB47对CFZ抗Mab的增效实验结果，图中，X轴表示检测的不同时间点，准备加药前为0h，Y轴所示为检测的相对发光值对应菌数；
图3：CLR、ROX(Roxithromycin，罗红霉素)和CFZ单用以及CFZ和TB47组合使用对Mab胞內活性的检测结果；图中，X轴表示检测的不同时间点，准备加药前为0h，Y轴表示每个时间点检测的相对发光值(与存活的细菌量成正比)和0h检测的相对发光值的比值；
图4：不同药物组合对Mab胞內活性的检测结果；图中，X轴表示检测的不同时间点，准备加药前为0h，Y轴表示每个时间点检测的相对发光值(与存活的细菌量成正比)和0h检测的相对发光值的比值；
图5：不同药物及药物组合对感染Mab小鼠体內活性的检测结果；图中，X轴表示处死小鼠检测的不同时间点，准备加药前为day0，Y轴表示的是小鼠肺部的菌载量；Triple-drug组只有14天后的检测结果。
具体实施方式
本发明的治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其活性成分含有：
(a)氯法齐明；和
(b)吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物；和/或
(c)大环内酯类抗生素。
其中吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物作为氯法齐明的抗菌增效剂；
其中大环内酯类抗生素可以选用克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。
本发明所述的TB47为一种吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物，
TB47的主体结构式为：
Figure BDA0001269169870000041
其中：R1基团为：5-OMe；R2基团为：Me；R3基团为：
Figure BDA0001269169870000042
本发明的吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物可以是吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或酯或醚或其立体异构体或其前药分子。
本发明中所述的最低抑菌浓度为MIC90。
本发明所用的自发光Mab，为广州市胸科医院提供临床菌株，申请人构建的自主发光Mab，专利号CN201510104936.3。
以下通过实验例进一步解释本发明。
实验例1、CFZ和TB47的分级抑菌浓度实验
1.实验分组
TB47分级浓度为12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.12μg/mL、1.56μg/mL、0.78μg/mL、0μg/mL；
CFZ(CFZ)分级浓度为10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL、0.62μg/mL、0μg/mL；
按上述两种药物的分级浓度一一相互组合联合给药；
上述所用CFZ、TB47溶解于二甲基亚砜(DMSO)中待用。
2.实验步骤
(1)Mab的培养
将自发光Mab接入5mL 7H9液体培养基培养，加入玻璃珠打散，培养至菌液的OD600达到0.6～0.8时，将菌液稀释10-6，取0.5mL铺板7H11固体培养基，37℃培养14天；从平板上挑取单菌落使用发光检测仪检测相对光单位(RLU)，将确认发光的单菌落接入50mL的7H9液体培养基培养，加入玻璃珠打散。培养至OD600达到0.6～0.8时，使用7H9液体培养基稀释至每200uL体积菌液发光值为3000～8000，用于检测实验，并对菌悬液进行稀释平板计数，以校准实际菌数。
(3)Mab药敏检测
取96孔板，根据各组设计的药物浓度，将不同药物分别加入设计孔中；在各孔中加入200μL含有相同菌量的菌悬液，37℃继续培养；在培养18小时后检测相对发光值，相对发光值越小，说明药物抑菌效果越明显，反之亦然。
3.实验结果
检测结果如图1所示，结果表明：当CFZ浓度为0μg/mL时，分级提高TB47浓度，均表明单用TB47并不能抑制Mab；当TB47浓度为0μg/mL时，CFZ的最低抑菌浓度为2.5μg/mL；当CFZ和TB47联用后，其组合最低抑菌浓度是：CFZ为0.62μg/mL和TB47为0.78μg/mL。根据分级抑菌浓度(fractional inhibitory concentration，FIC)的计算公式，即FIC指数＝MIC(A组联合)/MIC(A组单用)+MIC(B组联合)/MIC(B组单用)，计算其FIC指数为0.3104左右，该指数小于0.5，因此可以判断CFZ和TB47存在协同作用。
实验例2、低浓度TB47对CFZ抗Mab的增效实验
1.实验分组
utreated组：给等体积的DMSO，作为对照
TB47-0.078组：给药TB47，浓度为0.078μg/mL；
CFZ-2组：给药CFZ，浓度2μg/mL；
CFZ-2+TB47-0.02组：给药浓度为TB47 0.02μg/mL和CFZ2μg/mL；
CFZ-2+TB47-0.078组：给药浓度为TB47 0.078μg/mL和CFZ2μg/mL；
上述所用CFZ、TB47溶解于DMSO中待用。
2.实验步骤
(1)Mab的培养
将自发光Mab接入5mL 7H9液体培养基培养，加入玻璃珠打散，培养至菌液的OD600达到0.6～0.8时，将菌液稀释10-6，取0.5mL铺板7H11固体培养基，37℃培养14天；从平板上挑取单菌落使用发光检测仪检测相对光单位(RLU)，将确认发光的单菌落接入50mL的7H9液体培养基培养，加入玻璃珠打散。培养至OD600达到0.6～0.8时，使用7H9液体培养基稀释至每200uL体积菌液的发光值为3000～8000，用于检测实验，并对菌悬液进行稀释平板计数，以校准实际菌数。
(2)Mab药敏检测
取96孔板，根据实验分组的药物浓度，将不同药物分别加入设计孔中，在各个孔中加入200μL含有相同菌量的菌悬液，37℃继续培养，从给药开始时和培养过程中定时检测相对发光值，相对发光值越小，说明药物抑菌效果越明显，反之亦然。
3.实验结果
检测结果如图2所示，结果表明：仅0.02μg/mL的TB47即可显著提高CFZ的抑菌效果；说明吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物在很低浓度下可增强CFZ抗Mab的效果。
实验例3、本发明组合物的胞内活性检测
1.实验分组
untreated组：给等体积的二甲亚砜，作为对照；
TB47组：给药TB47，浓度为1μg/mL；
CFZ组：给药CFZ，浓度为2μg/mL，为其体外最低抑菌浓度；
CLR组：给药CLR，浓度为4μg/mL，为其体外最低抑菌浓度；
ROX组：给药ROX，浓度为4μg/mL，为其体外最低抑菌浓度；
CFZ+TB47组：给药CFZ1μg/mL和TB47 2μg/mL；
CLR+AMK组：给药CLR4μg/mL和AMK8μg/mL；
CFZ+TB47+CLR组：给药CFZ1μg/mL、TB47 2μg/mL和CLR4μg/mL；
CFZ+TB47+ROX组：给药CFZ1μg/mL、TB47 2μg/mL和ROX4μg/mL；
上述所用CLR、ROX、CFZ、TB47溶解于DMSO中待用；AMK溶解于去离子水中，过滤除菌后待用。
2.实验步骤
(1)THP-1细胞的诱导分化与处理
调整THP-1细胞的密度为5×105/mL，移取2mL置于35×10mm的培养皿中，加入佛波酯(PMA)至终浓度为100ng/L和0.1％胎牛血清白蛋白(BSA)的无血清1640培养基中培养24～48h，当70～90％的细胞由悬浮状态变为贴壁状态，且细胞形状也发生明显变化，由圆形变为梭形，椭圆形或者不规则形，说明THP-1单核细胞已被PMA诱导分化为巨噬细胞
(2)Mab的培养
将自发光Mab接入5mL 7H9液体培养基培养，加入玻璃珠打散，培养至菌液的OD600达到0.6～0.8时，将菌液稀释10-6，取0.5mL铺板7H11固体培养基，37℃培养14天；从平板上挑取单菌落使用发光检测仪检测相对光单位(RLU)，将确认发光的单菌落接入50mL的7H9液体培养基培养，加入玻璃珠打散，用无菌生理盐水重悬后，用300目的细胞筛网过滤，滤后接近形成单个存在的菌悬液，用于细胞感染实验，并对菌悬液进行稀释平板计数，以校准实际菌数。
(3)自发光Mab侵染巨噬细胞
将诱导分化完成的巨噬细胞用PBS清洗3次，加入对数生长期的自发光Mab，MOI为10，侵染3h。在侵染这段时间中，根据各组设计的药物浓度，将不同药物分别加入含0.1％胎牛血清白蛋白的1640培养基(无双抗)中混匀。侵染完成后，使用PBS清洗细胞3次，加入含有药物的0.1％胎牛血清白蛋白的1640培养基(无双抗)，37℃继续培养。
3.检测结果
从给药开始时，定时检测相对发光值，并计算每个时间点相对发光值与0h检测的相对发光值的比值，该比值越小说明药物抑菌效果越明显，反之亦然。
检测结果如图3所示，结果表明：TB47组与utreated组的检测结果基本一致，说明单独使用TB47并不能抑制Mab，而CFZ+TB47组的检测结果显著低于CFZ组，说明TB47可以提高CFZ的活性，二者联用存在协同作用，并且联用效果明显优于CLR以及ROX治疗组。
检测结果如图4所示，结果表明：CLR+AMK组起效远慢于CFZ+TB47组、CFZ+TB47+CLR组和CFZ+TB47+ROX组，而CLR+AMK组和CFZ+TB47组在给药21h以后出现治疗反弹，而CFZ+TB47+CLR组和CFZ+TB47+ROX组不仅比目前临床上常用的治疗方案起效更快，而且效果最优，未出现治疗反弹。
实验例4、本发明组合物的小鼠体内活性检测
1.动物分组及给药
选择6周左右的Balb/C-nude鼠，使用Glas-col气溶胶发生器进行Mab感染，每只小鼠感染约5000CFU，感染两天后开始给药治疗，给药分组如下，每组5只小鼠：
untreated组：给等体积的0.5wt％的羧甲基维素钠溶液，作为对照；；
CFZ组：给药CFZ，灌胃量为25mg/kg；
TB47组：给药TB47，灌胃量为20mg/kg；
CFZ+TB47组：给药灌胃量为CFZ25mg/kg和TB47 20mg/kg；
ROX组：给药ROX，灌胃量为200mg/kg
Triple-drugs组：给药灌胃量为CFZ25mg/kg、TB47 20mg/kg、ROX200mg/kg；
每种药物的灌胃量为0.2mL/次/只，每天均只给药一次；
上述CLR、ROX、CFZ、TB47分别溶于0.5wt％的羧甲基维素钠溶液中，超声和震荡处理去除团块后，4℃避光待用。
2.指标检测
在灌胃7d和14d，麻醉小鼠后颈椎脱臼法处死，取肺研磨，测定肺部的菌载量。
3.实验结果
检测结果如图5所示，CFZ+TB47组的抑菌效果优于各自单独使用，说明TB47和CFZ在体内联用具有协同作用。目前认为ROX等大环内酯类的短期疗效较好，而长期疗效较差，因此对于Triple-drugs组，主要是探究CFZ+TB47能否提高ROX的长期疗效，因此在治疗7天的这个时间点未进行检测，只检测了14天后的治疗结果，可以看到Triple-drug组的抑菌效果显著优于其他任意组别，说明在TB47和CFZ联用的基础上，再加用ROX或CLR这类环内酯类抗生素，能进一步增强疗效，并且随着治疗时间的延长，疗效更佳，克服了现有大环内酯类抗生素临床治疗易产生诱导耐药，长期治疗效果差的弊端。

Claims (6)

1.吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物在制备氯法齐明抗脓肿分枝杆菌增效剂中的应用，所述吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002633007310000011
其中，R1基团为：5-OMe；R2基团为：Me；R3基团为：
Figure FDA0002633007310000012
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物为吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。
3.一种治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其活性成分含有：
(a)氯法齐明；和
(b)吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐；和
(c)大环内酯类抗生素；
所述吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002633007310000013
其中，R1基团为：5-OMe；R2基团为：Me；R3基团为：
Figure FDA0002633007310000014
4.根据权利要求3所述的治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其特征在于：大环内酯类抗生素为克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素中的一种或多种。
5.根据权利要求3或4所述的治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其特征在于：活性成分按重量份含有：吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物1～25份，氯法齐明20～100份。
6.根据权利要求3或4所述的治疗脓肿分枝杆菌感染的组合物，其特征在于：活性成分按重量份含有：吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物1.5～2.5份、氯法齐明2～3份、克拉霉素或罗红霉素15～25份。
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