CN102143748A - 用于肺结核的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗包括多药物抵抗性种类和潜伏性肺结核在内的肺结核的方法，更具体地说，本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，包含对有此需要的所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-

Description

用于肺结核的联合疗法
发明领域
本发明涉及治疗肺结核包括多药物抵抗性种类和潜伏性肺结核的方法，更具体地说，本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，包括对有此需要的所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-
Figure BDA0000048635740000011
唑烷基]甲基]乙酰胺或其药学可接受的盐与至少两种用于治疗肺结核的药的组合。本发明还涉及药物组合物，其包含：i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐；(ii)治疗有效量的至少一种用于治疗肺结核的药；和(iii)一种或多种药学可接受的载体或介质。
发明背景
肺结核(TB)每年导致全世界约160万人死亡，从而使得它成为继HIV后成年人的第二个主要杀手。每年出现近500,000多药物抗性(MDR)TB的新病例，并且近期出现的广泛抗药性(XDR-TB)TB预示无法治疗的TB的疾病流行(参见Dorman，S.E.等人，Nat.Med 13：295-298 2007，Zignol，M.等人，J Infect.Dis 194：479-485，2006)。需要具有潜在抗-肺结核活性的新药，尤其是针对非乘方繁殖性耐药株(non-multiplying persisters)的新药以缩短治疗TB的期间且由此有利于直接观察疗法的全面实行(参见O′Brien，R.J.等人，Am.J.Respir.Crit Care Med.163：1055-1058，2001)。
目前，治疗药物敏感性肺结核由至少如下药物的联合给药组成：异烟肼、利福平、和吡嗪酰胺。为了进行有效治疗，在治疗的初期的8周给予患者上述举出的药物，在此过程中联合用药以杀灭快速繁殖的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)并且预防抗药性发生。治疗初期后是18周的持续或杀菌期，在此过程中给予两种或多种杀菌药物(例如异烟肼和利福平)，以杀灭结核分枝杆菌的间歇分裂的群体(非乘方繁殖耐药株)。
尽管上述举出的联合用药在4-6个月时间内共同提供针对敏感性结核分枝杆菌感染的治疗，但是这种联合疗法并非总是成功，尤其是在潜伏抗药性菌株的患者中。此外，由6个月组成的长期治疗可能导致令人不愉快的副作用。此外，使用相对长期治疗的依从性一般较差。这种不依从性可以导致治疗失败，从而造成抗药性发生。
Figure BDA0000048635740000021
唑烷酮类包括一类蛋白质合成抑制剂，其通过预防初期复合物形成来阻断翻译(就机制而言参见K.Leach等人，Molecular Cell，26：4，460-462，2007)。唯一销售的唑烷酮-利奈唑胺(LZD，
Figure BDA0000048635740000023
)具有对革兰氏阳性菌的活性并且目前批准用于合并的皮肤和皮肤结构感染和医院获得性肺炎(
Figure BDA0000048635740000024
包装插页)。然而，它还对许多分枝杆菌种类包括结核分枝杆菌具有活性，因此，其MIC范围在0.125-1μg/mL，MIC50为0.5μg/mL，MIC90为1μg/mL(参见Alcala，L.，等人，Antimicrob Agents Chemother 47：416-417，2003；Cynamon，M.H.，等人，Antimicrob Agents Chemother 43：1189-1191，1999；Fattorini，L.，等人，Antimicrob Agents Chemother 47：360-362，2003)。作为结果，LZD已经用于治疗标记适应征外的MDR-和XDR-TB抵抗性病例。尽管几个病例系列启示LZD可以在这种病例中促成成功的痰培养转变，但是其在TB患者中的个体活性及其对联合方案的精确贡献仍然不清楚。这些研究还显示LZD给药期限可以受可能与长期给药一起发生的血液和神经毒性的限制(参见Fortun，J.，等人，56：180-185，2005；Park，I.N.，等人，Antimicrob Chemother 58：701-704，2006；Zignol，M.，等人，J Infect.Dis 194：479-485，2006)。因此，在体内对结核分枝杆菌具有更有效活性并且在延长给药时具有较低毒性风险的新
Figure BDA0000048635740000025
唑烷酮类是所期望的。
以前已经描述了对结核分枝杆菌具有更有效活性的
Figure BDA0000048635740000026
唑烷酮类(参见Barbachyn，M.R.等人，J Med Chem.39：680-685，1996；Sood，R.，等人，Antimicrob Agents Chemother 49：4351-4353，2005)。在1996年首先描述了式(I)的化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-
Figure BDA0000048635740000031
唑烷基]甲基]乙酰胺的抗肺结核活性(参见Barbachyn，M.R.，等人，J Med Chem.39：680-685，1996)。随后在鼠模型中的实验发现，当都以100mg/kg给药时，式(I)的化合物比LZD更有效，但这种LZD的临床关联性尚未建立并且式(I)的化合物和LZD活性在较低剂量下比较时并非具有明显差异(参见Cynamon，M.H.，等人，AntimicrobAgents Chemother 43：1189-1191，1999)。此外，尽管式(I)的化合物在急性(早期)感染模型中与利福平(RIF)联用时显示具有适度活性，但是式(I)的化合物在与异烟肼(INH)联用时没有附加活性(Cynamon，M.H.，等人，Antimicrob Agents Chemother 43：1189-1191，1999)。最重要的是，式(I)的化合物的活性，无论是单独应用还是与RIF或INH联用，都仅是在治疗的初期4周进行了评价，它不足以评价化合物或活性剂组合对非乘方性耐药株的活性，而后者最终决定治愈(即预防治疗完成后的复发)所需治疗时间。
因此，对研发可以用于预防、治疗和/或减轻肺结核和/或根除多药物抗性肺结核威胁或缩短治疗期限的更新的方案存在紧迫需求。
发明概述
本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，其包括对有此需要的所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
与至少两种用于治疗肺结核的药的组合。
在一个实施方案中，所述至少两种药选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、氯法齐明、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氯法齐明和乙胺丁醇。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是吡嗪酰胺。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是利福平。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是利福喷汀。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是PA-824。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是OPC-67683。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是TMC-207。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一选自莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星，和氧氟沙星。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是莫西沙星。
在一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺和利福平。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、利福平和异烟肼。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺和利福喷汀。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、利福喷汀和异烟肼。
在一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺和莫西沙星。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、莫西沙星和利福平。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、莫西沙星和利福喷汀。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824和吡嗪酰胺。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824、吡嗪酰胺和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824和莫西沙星。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824、莫西沙星和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683和吡嗪酰胺。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683、吡嗪酰胺和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683和莫西沙星。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683、莫西沙星和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是TMC-207和吡嗪酰胺。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是TMC-207、吡嗪酰胺和莫西沙星或异烟肼。
在另一个实施方案中，所述肺结核包括活动性肺结核或潜伏性肺结核。
在另一个实施方案中，所述活动性肺结核包括药物敏感性、单药物抗性、多药物抗性肺结核(MDR)或广泛抗药性肺结核(XDR)。
在另一个实施方案中，本发明的方法在完成治疗时完全根除药物敏感性肺结核、单药物抗性、多药物抗性肺结核和广泛抗药性肺结核(XDR)。
在另一个实施方案中，所述肺结核由选自结核分枝杆菌、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)或其他相关分枝杆菌种类的分枝杆菌属(Mycobacterium)感染导致。
在另一个实施方案中，本发明的方法在完成治疗后预防分枝杆菌属感染复发。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐通过口服给药。
在另一个实施方案中，所述至少两种药各自通过口服给药。
在另一个实施方案中，所述至少两种药一起在一种组合物中给药。
在另一个实施方案中，所述至少两种药公开给药。
在另一个实施方案中，所述至少两种药一起给药，而用于治疗肺结核的另一种药分开给药。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐每天给药一次(QD)或每天两次(BID)。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐每周给药一次、每周两次、每周三次或隔天一次。
在一个实施方案中，给予约10mg-约2000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约250mg-约1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约600mg-约1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约25mg-约1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约50mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及在所述哺乳动物已经经历治疗初期后治疗该哺乳动物肺结核的方法，包含对有此需要的所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000048635740000071
与至少一种用于治疗肺结核的药的组合。
在一个实施方案中，所述至少一种药选自利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、氯法齐明，紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
在另一个实施方案中，所述至少一种药选自利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和乙胺丁醇。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是吡嗪酰胺。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是利福平。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是利福喷汀。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是PA-824。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是OPC-7683。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是TMC-207。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药选自莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星，和氧氟沙星。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是莫西沙星。
在另一个实施方案中，所述肺结核包括活动性肺结核或潜伏性肺结核。
在另一个实施方案中，所述活动性肺结核包括药物敏感性肺结核、单药物抗性、多药物抗性肺结核(MDR)或广泛抗药性肺结核(XDR)。
在另一个实施方案中，本发明的方法在完成治疗时完全根除药物敏感性肺结核、单药物抗性、多药物抗性肺结核和广泛抗药性肺结核(XDR)。
在另一个实施方案中，所述肺结核由选自结核分枝杆菌、牛分枝杆菌或其他相关分枝杆菌种类的分枝杆菌属感染导致。
在另一个实施方案中，本发明的方法在完成治疗后预防分枝杆菌属感染复发。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐通过口服给药。
在另一个实施方案中，所述至少一种药是通过口服给药。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐和所述至少一种药一起在一种组合物中给药。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐和所述至少一种药分开给药。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐每天给药一次(QD)或每天两次(BID)。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物及其药学可接受的盐每周给药一次、每周两次、每周三次或隔天一次。
在一个实施方案中，给予约10mg-约2000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约25mg-约1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约50mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含：
i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000048635740000091
(ii)治疗有效量的用于治疗肺结核的至少一种药；和
(iii)一种或多种药学可接受的载体或介质。
在另一个实施方案中，所述至少一种药选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、氯法齐明、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、氯法齐明、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
在另一个实施方案中，所述至少一种药选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和乙胺丁醇。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是吡嗪酰胺。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是利福平。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是利福喷汀。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是异烟肼。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是PA-824。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是OPC-7683。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是TMC-207。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药选自莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星，和氧氟沙星。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是莫西沙星。
在另一个实施方案中，所述药物组合物包含约10mg-约2000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约250mg-约1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约600mg-约1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约25mg-约1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约50mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
另外，任意制剂，包括下述组合可以包含250mg-1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或600mg-1000mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约600mg利福平。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约300mg的异烟肼。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约300mg的异烟肼和约600mg的利福平。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、约300mg的异烟肼、约600mg的利福平和约20-25mg/kg-约50-70mg/kg的吡嗪酰胺。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约10-15mg/kg-约20-30mg/kg的异烟肼。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约10-15mg/kg-约20-30mg/kg的异烟肼和约10mg/kg-约20mg/kg的利福平。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，约10-15mg/kg-约20-30mg/kg的异烟肼、约10mg/kg-约20mg/kg的利福平和约15-30mg/kg-约50mg/kg吡嗪酰胺。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约50mg-约250mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、约75mg异烟肼、约150mg的利福平和约400mg的吡嗪酰胺。
在另一个实施方案中，药物组合物包含约25mg-约250mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、约300mg的利福平。
本发明还涉及制品，其包括：
经包装的组合物，所述组合物包含：
(a)
i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
(ii)治疗有效量的至少一种用于治疗肺结核的药；和
(iii)一种或多种药学可接受的载体或介质；
(b)提供经包装的组合物(a)治疗肺结核的给药说明的插页；和
(c)用于(a)和(b)的容器。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物肺结核的药物包装，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000048635740000112
(I)
和提供用于所述组合物与至少一种用于治疗肺结核的药的组合的给药说明的插页。
本发明的这些和其他方面、优点和特征从如下本发明的详细描述中显而易见。
发明详述
本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，其包括对所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure BDA0000048635740000121
与至少两种用于治疗肺结核的药的组合。
本发明式(I)的化合物公开在美国专利US 5,880,118(将其完整引入本文参考)的实施例1中，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-
Figure BDA0000048635740000122
唑烷基]甲基]乙酰胺。如下更详细描述的，本发明式(I)的化合物可以作为游离碱或其盐形式给予。
除非另有指示，否则本文所用的术语“药学可接受的盐”包括可以存在于式(I)化合物中的酸性或碱性基团的盐。
例如，实际上是碱性的式(I)的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可以用于制备这种碱性化合物的药学可接受的酸加成盐即包含药理学可接受阴离子的盐的酸是那些形成无毒性酸加成盐的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。
盐的实例包括、但不限于乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(例如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、edislyate、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己基间苯二酚、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸一氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三碘乙烷和戊酸盐。
本发明还涉及式(I)化合物的碱加成盐。可以用作制备实际上是酸性的式(I)化合物的药学可接受碱式盐的试剂的化学碱是那些与这种化合物形成无毒性碱式盐的碱。这种无毒性碱式盐包括、但不限于衍生自这种药理学可接受阳离子的那些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺)和低级链烷醇铵和其他药学可接受有机胺类的碱式盐。
还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
就适合的盐的综述而言，参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，和Use by Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，2002)。本发明式(I)化合物的药学可接受盐的制备方法是本领域技术人员公知的。
本文所用的术语“式(I)”和“式(I)或其药学可接受的盐”定义为包括式(I)的化合物的所有形式，包括其异构体、晶体和非晶型、同晶型体、多晶型物、代谢物、溶剂合物、水合物和其前体药物。
本文所用的术语“溶剂合物”描述溶剂与溶质之间非共价或易于可逆的组合或分散体形式和分散相。可以理解溶剂合物可以是固体、浆(例如混悬液或分散液)或溶液形式。溶剂的非限制性实例包括乙醇、甲醇、丙醇、乙腈、二甲醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷和水。在所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
目前可接受的用于有机水合物的分类系统是确定分离位置或通道水合物的系统-参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。分离的位置水合物是这样的水合物，其中通过介入的有机分子使水分子从彼此直接接触中分离开。在通道水合物中，水分子位于晶格通道内，其中它们紧邻其他水分子。
当溶剂或水紧密结合时，复合物具有充分确定的不依赖于湿度的化学计算量。然而，当溶剂或水结合较弱时，如在通道溶剂合物和吸湿化合物中，水/溶剂量取决于湿度和干燥条件。在这种情况中，非化学计算量将是正常的。
本发明还涉及式(I)化合物的前体药物。因此，自身几乎没有或无药理学活性的式(I)化合物的一些衍生物在给药入体内或身体上时可以例如通过水解裂解被转换成具有期望活性的式(I)的化合物。这种衍生物称作“前体药物”。有关前体药物应用的其他信息可以在Pro-drugsas Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American PharmaceuticalAssociation)中找到。
例如，可以通过用本领域技术人员公知作为例如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述‘前-部分’的一些部分替代存在于式(I)化合物上的适合官能团而产生本发明的前体药物。
本发明前体药物的一些非限制性实例包括：
(i)如果式(I)的化合物包含羧酸官能团，其被官能化成式(I)化合物适合的代谢不稳定的基团(酯类、氨基甲酸酯类等)；
(ii)如果式(I)的化合物包含醇官能团，其被官能化成式(I)化合物适合的代谢不稳定的基团(醚类、酯类、氨基甲酸酯类、缩醛类、酮缩醇类等)；和
(iii)如果式(I)的化合物包含伯或仲氨基官能团或酰胺，其被官能化成式(I)化合物适合的代谢不稳定的基团例如可水解基团(酰胺类、氨基甲酸酯类、脲类、膦酸酯类、磺酸酯类等)。
上述实例和其他前体药物类型实例的可替代基团的其他实例可以在上述举出的参考文献中找到。
本发明式(I)的化合物可以显示互变异构和结构异构现象。例如，本发明式(I)化合物可以以几种互变异构体形式存在，包括烯醇和亚胺形式，和酮基和烯胺形式和几何异构体形式及其混合物。所有这种互变异构体形式均包括在本发明式(I)化合物的范围内。互变体作为在溶液中出现的互变异构体混合物存在。在固体形式中，通常一种互变体为主。尽管可以描述一种互变体，但是本发明包括本发明式(I)化合物的所有互变体。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与上述式(I)中所述的化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有与通常实际发现的原子量或原子数不同的原子量或原子数的原子替代。可以进入式(I)化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S和18F。本发明式(I)化合物的一些同位素标记的化合物例如那些掺入放射性同位素例如3H和14C的化合物用于药物和/或基质组织分布测定。特别优选氚化即3H和碳-14即14C同位素，因它们易于制备和可检测性。此外，用重同位素例如氘即2H取代因较大的代谢稳定性而可以得到一些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，且由此在一些情况中可以优选。一般可以通过实施在如下方案和/或实施例和制备中公开的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备本发明式(I)的同位素标记的化合物。
本发明式(I)的化合物可以显示多态现象。可以通过在不同条件下使本发明式(I)的化合物结晶制备本发明式(I)化合物的多晶型物。例如，可以使用用于重结晶的各种溶剂(包括水)或不同溶剂混合物；在不同温度下结晶；在结晶过程中的极快到极慢冷却范围内的不同冷却模式。还可以通过加热或熔化本发明式(I)的化合物、然后逐步或快速冷却得到多晶型物。可以通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描热计、粉末X-射线衍射或其他这种技术测定多晶型物的存在。
给予本发明式(I)的化合物的最低量是有效量。本文所用的术语″有效量″意指预防哺乳动物例如人的TB感染症状发作、缓解其症状、使其进展停止和/或消除它的本发明式(I)的化合物的用量。
发现治疗有效量的本发明式(I)的化合物具有如下所述的期望的抗肺结核特性。然而，当本发明式(I)的化合物与至少两种用于治疗肺结核的药联合给予时观察到协同作用。
所谓协同作用意指给予本发明式(I)的化合物和至少两种用于治疗肺结核的药的治疗效果大于单独给予有效量的本发明式(I)化合物的治疗效果或大于给予单独或组合形式的治疗有效量的至少两种用于治疗肺结核的药时得到的治疗效果。
这种协同作用的优势在于它允许给予低于所需用量的组合形式的各成分，条件是各自给予的成分可以减少不良反应或令人不愉快的副作用的可能性。或者，这种协同作用可以缩短治疗TB的期限。
因此，发现给予本发明式(I)的化合物和至少两种用于治疗肺结核的药例如至少两种选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和乙胺丁醇的药物产生了一种效果，所述效果导致对肺结核的治疗比单独给予本发明式(I)的化合物、至少两种用于治疗肺结核的药单独给药或以彼此联合的形式给予至少两种用于治疗肺结核的药时的效果改善。
在本发明的一个实施方案中，发现给予本发明式(I)的化合物或其药学可接受的盐和至少两种选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和乙胺丁醇的化合物产生了一种效果，所述效果导致与单独给予本发明式(I)的化合物或单独给予至少两种用于治疗肺结核的药或以彼此组合的形式给予至少两种用于治疗肺结核的药时的不完全根除相比完全根除了肺结核。
本文所用的术语“完全根除”意指在使用本发明的组合的治疗方案后，在靶器官即感染哺乳动物的肺中未观察到可培养的分枝杆菌。注意的是在使用现存药物方案即在异烟肼、吡嗪酰胺和利福平治疗肺结核的至少两种药的组合治疗感染哺乳动物结束时，从靶器官即肺中回收了大量可培养的结核杆菌。这种情况从下表3中的数据中显而易见。还注意到甚至在使用标准护理方案治疗4个月、即异烟肼、吡嗪酰胺和利福平2个月，然后是2个月异烟肼和利福平后，90％的小鼠在治疗完成后复发，即、即使在治疗完成时不能培养它们但治疗完成时有活力的杆菌仍然存在，这种情况从表4的数据中显而易见。
在本发明的一个实施方案中，本文所述的本发明用于与式(I)的化合物联合治疗肺结核的至少两种药和药物组合物如下：异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、氯法齐明，紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和乙胺丁醇。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是吡嗪酰胺。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是利福平。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是利福喷汀。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是PA-824。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是OPC-67683。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是TMC-207。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一选自莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星，和氧氟沙星。
在另一个实施方案中，所述至少两种药之一是莫西沙星。
在一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺和利福平。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、利福平和异烟肼。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺和利福喷汀。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、利福喷汀和异烟肼。
在一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺和莫西沙星。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、莫西沙星和利福平。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是吡嗪酰胺、莫西沙星和利福喷汀。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824和吡嗪酰胺。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824、吡嗪酰胺和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824和莫西沙星。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是PA-824、莫西沙星和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683和吡嗪酰胺。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683、吡嗪酰胺和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683和莫西沙星。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是OPC-67683、莫西沙星和选自链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的药。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是TMC-207和吡嗪酰胺。
在另一个具体的实施方案中，所述至少两种药是TMC-207、吡嗪酰胺和莫西沙星或异烟肼。
还发现当在治疗持续(杀菌)期(在最初治疗期之后)中将本发明式(I)的化合物与至少一种用于治疗肺结核的药例如利福平联合给药时，观察到协同作用，此时没有持续繁殖的顽固细菌存在。这种协同作用的优势在于它可以缩短治疗TB的期限。更为有意义的是，下列数据显示在联合给予式(I)的化合物与至少两种用于治疗TB的药时，可以缩短药物敏感性TB、单药物抗性TB和多药物抗性TB的治疗期限。
在本发明的一个实施方案中，本发明的方法在哺乳动物已经经历治疗初期后提供对哺乳动物的治疗，包含将少一种用于治疗肺结核的药与式(I)的化合物联用。
在另一个实施方案中，用于治疗肺结核的至少一种药选自利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、氯法齐明，紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
在另一个实施方案中，所述至少一种药选自利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和乙胺丁醇。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是吡嗪酰胺。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是利福平。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是利福喷汀。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是PA-824。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是OPC-7683。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是TMC-207。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药选自莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种药是莫西沙星。
本发明的方法和组合物对包括活动性肺结核和潜伏性肺结核在内的肺结核特别有效。在一个实例中，活动性包含药物敏感性肺结核、单药物抗性肺结核、多药物抗性肺结核和广泛抗药性肺结核。在另一个实例中，本发明提供了在完成治疗时完全根除药物敏感性肺结核、单药物抗性、多药物抗性肺结核和广泛抗药性肺结核(XDR)的方法。
此外，本发明的方法和组合物可以与本领域技术人员公知的诊断试验联用，以鉴定哺乳动物肺结核。例如，本发明的方法和组合物可以与所谓的在线-探针测定(line-probe assay)(其可以用于鉴定与耐受利福平和异烟肼的基因)(Hain Life-science GmbH)联用，以显示多药物抗性肺结核和/或广泛抗药性肺结核。其他测定法也可以用于与本发明方法和组合物联用，这些是本领域技术人员公知的。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物对分枝杆菌属感染导致的肺结核特别有效，所述分枝杆菌属选自结核分枝杆菌、牛分枝杆菌或其他相关分枝杆菌种类，它们是本领域技术人员公知的。在一个实例中，本发明提供预防治疗完成后分枝杆菌属感染复发的方法和组合物。
这种组合可以同时、单独或依次使用。在一个实施方案中，在给予本发明式(I)的化合物前给予用于治疗肺结核的至少两种药(或至少一种药)。在另一个实施方案中，在给予本发明式(I)的化合物后给予用于治疗肺结核的至少两种药(或至少一种药)。在另一个实施方案中，基本上在给予本发明式(I)的化合物相同的时间给予用于治疗肺结核的至少两种药(或至少一种药)。
在一些情况中，在不同时间和通过不同途径单独给予各化合物可能是有利的。因此，组合中的成分、即本发明式(I)的化合物和至少两种治疗肺结核的药(或至少一种药)不一定需要基本上在同时或以任何次序给予。给药可以是这样定时的，以使得一种化合物的峰值药代动力学效应与另一种药的峰值药代动力学效应同时出现。
可以将全部活性成分配制成单独或各自的剂型，可以将它们依次同时给予。另一种选择是如果给药途径相同(例如口服)，则可以将两种或多种活动成分配制成用于同时给药的单剂型，然而，同时给药方法是同一治疗或方案的组成部分。
用于治疗肺结核的优选药如下：异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、氯法齐明，紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。用于治疗肺结核的药可以以各种形式用于本发明，包括酸形式、盐形式、外消旋物、对映体、溶剂合物和互变体。可以通过任意用于给予所述药的本领域技术人员公知的途径给予用于治疗肺结核的药。
本发明还涉及本发明的组合物，其包含：(i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐；(ii)至少一种用于治疗肺结核的药；和(iii)药学可接受的载体或介质(下文称“本发明组合物”)。
适合于对有此需要的患者(例如人)给药的本发明组合物在本文中也称作“本发明的药物组合物”。
本发明的药物组合物可以是适合于对患者给药的任意形式。例如，本发明的药物组合物可以是适合于口服给药的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液和混悬液；用于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、混悬液或乳剂；用于局部给药的形式，如软膏剂或霜剂；或用于直肠给药的形式，如栓剂。本发明的药物组合物可以是适合于精确剂量单一给药的单位剂型。
典型胃肠外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或混悬液，例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液。如果需要，可以适当缓冲这种剂型。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以是口服剂型形式。口服剂型的非限制性实例包括，例如符合标准制药实践的咀嚼片、胶囊、丸剂、锭剂、含片、小药囊、粉末、糖浆剂、酏剂、溶液和混悬液等。在另一个实施方案中，还可以通过经鼻胃管对患者胃肠道直接递送本发明的药物组合物。
本发明式(I)的化合物以足以提供本文所述范围的期望剂量的用量存在于本发明药物组合物中。本发明的式(I)的化合物与赋形剂之比自然取决于活性成分的化学性质、溶解度和稳定性以及所关注的剂型。典型地，本发明的药物组合物可以包含约20％-约99％重量的本发明式(I)的化合物。
在一个实施方案中，给予约10mg-约2000mg的式(I)的化合物及其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，给予约25mg-约1000mg的式(I)的化合物及其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约50mg-约500mg的式(I)的化合物及其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，给予约100mg-约500mg的式(I)的化合物及其药学可接受的盐。
本发明式(I)的化合物和本发明的组合物的制剂和给药技术可以在Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.(1995)中找到。
术语″赋形剂″意指与式(I)的化合物组合以产生药物组合物或口服药物剂型的惰性物质。
术语″药学可接受的赋形剂″意指赋形剂必须与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害。基于要制成的剂型选择药学可接受的赋形剂。
片剂、丸剂、胶囊等可以包含选自如下的赋形剂：粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍树胶或玉米淀粉；填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和一些复合硅酸盐；润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊时，它除上述类型的物质外，还可以包含液体载体例如脂肪油。各种其他物质可以作为包衣衣料存在或改变单位剂型的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或它们两者给片剂包衣。
就儿科用口服混悬液和小药囊而言，这些赋形剂可以包含助悬剂，例如黄原胶或羟丙基甲基纤维素；助流剂，例如胶体二氧化硅；稀释剂和增量剂，例如二氧化硅；矫味剂，例如泡泡糖、柑橘、香蕉、覆盆子和金黄糖浆或其混合物；甜味剂，例如阿司帕坦或糖；和稳定剂，例如琥珀酸。可以使用药物制剂和制备用于再溶解成这种混悬液的干制剂领域中一般常规的技术制备粉末或颗粒剂，例如儿科用混悬液制剂和小药囊。例如，适合的技术在于混合干粉或颗粒成分。
典型地，本发明式(I)的化合物的成人有效每日剂量(即约24小时内的总剂量)为约10mg-约2000mg；约25mg-约1000mg；约50mg-约500mg；和100mg-约500mg，与或不与食物一起使用。在一些情况中，可能有必要使用这些限制以外的剂量。
本发明式(I)的化合物的每日剂量通常以等剂量的方式每日给予1-4次。
在一个实施方案中，每天给予本发明式(I)的化合物的单剂量(即在约24小时间隔内)(即QD)；在另一个实施方案中，每天给予两次剂量的本发明式(I)的化合物(即BID)；在另一个实施方案中，每天给予三次剂量的本发明式(I)的化合物(即TID)；在另一个实施方案中，每天给予四次剂量的本发明式(I)的化合物(即(QID)；在另一个实施方案中，隔天给予单剂量的本发明式(I)的化合物(即在约48小时间隔内)；在另一个实施方案中，每周给予两次单剂量的本发明式(I)的化合物；在另一个实施方案中，每周给予三次单剂量的本发明式(I)的化合物。
在一个实施方案中，在约12小时间隔给予BID的本发明式(I)的化合物的有效剂量。
在另一个实施方案中，在约8小时间隔给予TID的本发明式(I)的化合物的有效剂量。
在另一个实施方案中，在约6小时间隔给予QID的本发明式(I)的化合物的有效剂量。
在一个实施方案中，在约12小时间隔给予BID的约25mg-约1000mg的本发明式(I)的化合物的有效剂量。
优选口服给药。
可以通过本领域的常规方法制备包含固定剂量组合的本发明式(I)的化合物和至少一种用于治疗肺结核的药和药学可接受的载体的药物组合物。例如，可以由本领域技术人员制备这种组合的片剂。
本发明的一些实例是包含如下非限制性混合物的组合和药物组合物：
a)式(I)的化合物或其药学可接受的盐和吡嗪酰胺；
b)式(I)的化合物或其药学可接受的盐和利福平；
c)式(I)的化合物或其药学可接受的盐和利福喷汀；
d)式(I)的化合物或其药学可接受的盐，和PA-824；
e)式(I)的化合物或其药学可接受的盐，和TMC-207；
f)式(I)的化合物或其药学可接受的盐和选自莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星的药；
g)式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异烟肼和利福平；
h)式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺；和
i)式(I)的化合物或其药学可接受的盐、利福平和吡嗪酰胺。
本发明的其他实例是包括如下非限制性混合物的组合和药物组合物：
j)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约600mg的利福平；
k)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约300mg的异烟肼；
l)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约300mg的异烟肼和约600mg的利福平；
m)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，约300mg的异烟肼、约600mg的利福平和约20-25mg/kg-约50-70mg/kg的吡嗪酰胺；
n)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约10mg/kg-约20mg/kg的利福平；
o)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约10-15mg/kg-约20-30mg/kg的异烟肼；
p)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和约10-15mg/kg-约20-30mg/kg的异烟肼和约10mg/kg-约20mg/kg的利福平；
q)约100mg-约500mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、约10-15mg/kg-约20-30mg/kg的异烟肼、约10mg/kg-约20mg/kg的利福平和约15-30mg/kg-约50mg/kg吡嗪酰胺；
r)约50mg-约250mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，约75mg异烟肼、约150mg的利福平和约400mg的吡嗪酰胺；和
s)约25mg-约250mg的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，和约300mg的利福平。
本发明式(I)的化合物易于根据本领域技术人员熟知的合成方法制备。可以按照与美国专利US5,880,118中实施例部分中所述制备实施例1所述类似的方式制备式(I)的化合物。此外，可以通过国际公开文献WO97/37980和WO99/24393中举出的方法制备式(I)的化合物，将这两篇文献引入本文参考。
制备(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-
Figure BDA0000048635740000251
唑烷基]甲基]乙酰胺的另一个实例如下：
反应路线1示例了制备本发明化合物的一般合成顺序。
反应路线I
Figure BDA0000048635740000261
反应路线1示例了在通过式6化合物以多个步骤合成来合成本发明式(I)化合物的方法。就反应路线I而言，本合成从通过使(S)-表氯醇(1)与适当取代的苯甲醛衍生物(2)(优选0.5-2eq、最优选1eq)和氨水(优选0.5-3eq、最优选1.5eq)的混合物反应形成中间体(3)开始。该反应最好在质子和无质子非亲核和惰性溶剂中进行，例如醇类(包括C1-C6支链和直链醇类和多元醇类)、醚类(包括MTBE、THF和其他C1-C6直链、支链和环状醚类)和氯化溶剂，例如二氯甲烷。MTBE是优选的溶剂。优选温度在约15-约60℃，最优选30-50℃。在萃取分离和浓缩后，得到亚胺部分(3)。然后在如下条件下使其从第二液相中结晶：非极性烃溶剂的存在下，例如、但不限于烷类、烷类混合物(己烷、庚烷、辛烷、异辛烷和商购烷混合物)，任选在无质子极性溶剂的存在下，优选醚溶剂，例如MTBE或芳香溶剂，例如甲苯或氯化溶剂，例如二氯甲烷或其混合物。优选的溶剂是MTBE和庚烷的混合物或甲苯和庚烷的混合物。结晶过程可以在环境温度(约18-25℃)-约55℃、优选30-50℃、更优选38-45℃的温度下进行。这种结晶令人意外地提供高收率并且在通过过滤分离后得到了显著改善的对映体纯度。(S)-表氯醇(1)和苯甲醛衍生物(2)是商购的或可以通过本领域技术人员众所周知的方法制备。
取代的亚胺部分(3)与氨基甲酸酯(4)(本领域技术人员公知，例如，参见J.Med.Chem.，1996，39，(3)，680-685，且还参见如下实施例2(优选1-3eq、最优选1.5-2eq))偶合，得到相应的(S)-
Figure BDA0000048635740000271
唑烷酮亚胺(5)。该反应优选在环境温度-约65℃的温度下，在具有大于12的pKa的碱、优选叔醇盐碱、更优选叔丁氧基锂和无质子非亲核溶剂(优选DMF、DMAc、乙腈、C1-C6直链、支链和环状醚类和/或氯化溶剂和/或这些溶剂的混合物，最优选MTBE或二氯甲烷)的存在下进行。最优选温度在约30-60℃，反应时间是2-24小时。优选在水萃取处理后通过从醚(包括MTBE、THF和其他C1-C6直链、支链和环状醚类)和水的1∶1混合物、最优选MTBE中分离(S)-
Figure BDA0000048635740000272
唑烷酮亚胺(5)。或者，在水萃取后处理后，通过过滤或从醇(包括C1-C6直链、支链醇类和多元醇类)、最优选异丙醇中结晶分离(5)。用酸水溶液水解化合物(5)，得到化合物(6)，然后酰化得到粗化合物(7)。最好用水和强酸例如盐酸的混合物水解化合物(5)，通过用与水不能混溶的有机溶剂(优选甲苯、MTBE、二氯甲烷或乙酸乙酯)、最优选乙酸乙酯萃取除去取代的苯甲醛。优选用乙酐，优选在水和与水不能混溶的有机溶剂(最优选二氯甲烷)的存在下酰化得到的亚胺盐酸盐(6)水溶液。亚胺盐酸盐(6)转化成化合物(7)在文献中是众所周知的(参见Brickner，S.J.等人J.Med.Chem.199639(3)673-679，US Patent 5,837,870、US 5,688,792)。
下面提供的实施例进一步示例并且举例说明本发明式(I)的化合物、本发明的组合物和本发明化合物的使用方法。应理解本发明不以任何方式限于如下实施例和制备的范围。
实施例1
(S)-1-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇的制备
方法A
向安装有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和加热罩的5L三颈圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醛(351.0g，2.5mol，1.0eq.)。然后将MTBE(1.5L)加入圆底烧瓶，得到均匀溶液。一次加入氨水(28wt％，252.98mL，3.75mol，1.5eq.)，得到白色沉淀，在搅拌15分钟内变成稀薄浆液。然后将(5)-(+)-表氯醇(＞99％ee，196.0mL，2.5mol，1.0eq.)缓慢加入容器。40分钟后，将内含物缓慢加热至43℃。将该反应体系在40℃搅拌18小时，此时通过GC发现8.4％面积的表氯醇仍然保留。冷却时，将该反应混合物转入分液漏斗，分离各层。弃去下面的水层。将有机层转入3L圆底烧瓶，真空浓缩至约一半体积(800-900mL)，此时从进料试管中缓慢加入异辛烷(～750mL)，直到观察到混浊为止。给双相混合物接种～4mg标题化合物。用冰浴将该反应体系冷却45分钟，同时搅拌。收集沉淀，用冷异辛烷冲洗(500mL)。将固体在50℃真空干燥18小时，得到345.19g(59％收率)标题化合物，为白色固体。GC测定：100％，通过手性SFC测定99.7％ee)。GC(条件：柱-30米HP-1，0.25mm ID和0.25微米薄膜和15psi排出压力，1.0μl注射大小；Tini＝70℃，20℃/min变速)TR(表氯醇)＝2.4min，TR(4-氯苯甲醛)＝4.8min和TR(标题化合物)＝9.7min；HPLC条件：Chiralpak AD-H 250mm X 4.6mm柱，用70％CO2/30％MeOH洗脱，3.0mL/min，在255nm检测。TR[标题化合物]＝3.9min；TR(标题化合物对映体)＝2.8min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(bs，2H)，3.80(m，2H)，4.15(s，1H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，8.33(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ47.05，63.09，70.82，128.93，129.39，134.08，137.07，162.30；IR(KBr Pellet)1630cm- 1。
方法B
向安装有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和加热罩的5L三颈圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醛(375g，2.67mol，1.0eq.)。加入甲醇(0.75L)，从10℃加温至23℃后得到均匀溶液。一次加入氨水(28.4wt％，264mL，3.95mol，1.5eq.)，在23-26℃搅拌15分钟后得到双相溶液。然后一次加入(S)-(+)-表氯醇(99.3％ee，207mL，2.64mol，1.0eq.)。将该反应混合物在23-24℃搅拌18小时，然后加温至40-45℃，搅拌2.5小时，此时通过GC发现0.26％面积的(S)-表氯醇仍然存在(GC条件，0.050mL反应混合物在1mL乙腈中，注射1微升；15MDB-1柱，0.25mm ID和0.25微米薄膜和15psi排出压力，1.0μl注射大小；Tini＝38℃，10℃/min变速)TR(表氯醇)＝1.1min，TR(4-氯苯甲醛)＝6.9min和TR(标题化合物)＝16.0min)。真空浓缩该混合物至总体积为1250mL。加入甲苯(250mL)，真空浓缩该混合物至总体积为1250mL。加入甲苯(250mL)，真空浓缩该混合物至总体积为1145mL。加入甲苯(355mL)，并真空浓缩该混合物至总体积为900mL。加入甲苯(600mL)，并真空浓缩该混合物至总体积为1120mL。在维持45-50℃的同时，加入庚烷(1500mL)。将得到的双相溶液冷却至45℃，接种。然后在1/2小时内再将该混合物冷却至38℃，同时每冷却1度接种一次。然后在16小时内将该混合物缓慢冷却至23℃。然后通过真空过滤收集白色晶体，用室温下的庚烷(180mL)洗涤。在氮气流中干燥产物，得到标题化合物(431.57g，70.4％)。HPLC 95面积％[Kromasil 150mm X 4.6mm柱，254nm，流速1.5mL/min；A＝1000mL水+0.52mL三氟乙酸+1.20mL三乙胺；B＝乙腈；等度47：53A：B，5min，然后5min内梯度至100％B，TR[标题化合物]＝2.1min；TR(4-氯苯甲醛)＝2.3min]；通过手性SFC测定99.72％ee。手性HPLC条件：Chiralpak AD-H 250mm X 4.6mm柱，用70％CO2/30％MeOH洗脱，3.0mL/min，在255nm检测。TR[标题化合物]＝3.9min；TR(标题化合物对映体)＝2.8min.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(bs，2H)，3.80(m，2H)，4.15(s，1H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，8.33(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ47.05，63.09，70.82，128.93，129.39，134.08，137.07，162.30。
方法C
向安装有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和加热罩的5L三颈圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醛(375g，2.67mol，1.0eq.)。然后加入MTBE(1.50L)，从9℃加温至24℃后得到均匀溶液。一次加入氨水(28.4wt％，265mL，3.97mol，1.5eq.)，在23-26℃搅拌15分钟后得到双相溶液。然后一次加入(S)-(+)-表氯醇(99.3％ee，209mL，2.67mol，1.0eq.)。将该反应混合物在23-24℃搅拌3天。分离各相，在大气压下将上相从2000浓缩至1000mL总体积(沸点58-67℃)。在维持45-50℃的同时，加入庚烷(1700mL)。将得到双相溶液冷却至45℃，接种。然后在1/2小时内再将该混合物冷却至38℃，同时每冷却1度接种一次。然后在1小时内再将该混合物缓慢冷却至23℃。然后通过真空过滤收集雪白色重晶体，在室温用庚烷(180mL)洗涤。在氮气流中干燥产物，得到标题化合物(462.43g，74.7％)。HPLC94面积％[Kromasil 150mm X 4.6mm柱，254nm，流速1.5mL/min；A＝1000mL水+0.52mL三氟乙酸+1.20mL三乙胺；B＝乙腈；等度47：53A：B，5min，然后在5min内梯度至100％B。TR[标题化合物]＝2.1min；TR(4-氯苯甲醛)＝2.3min]；通过手性SFC测定99.92％ee。手性HPLC条件：Chiralpak AD-H 250mm X 4.6mm柱，用70％CO2/30％MeOH洗脱，3.0mL/min，在255nm检测。TR[标题化合物]＝3.9min；TR(标题化合物对映体)＝2.8min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(bs，2H)，3.80(m，2H)，4.15(s，1H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，8.33(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ47.05，63.09，70.82，128.93，129.39，134.08，137.07，162.30.
实施例2
(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄酯的制备
可以根据J.Med.Chem.，1996，39，(3)，680-685和反应路线II中所述的方法制备标题化合物。
反应路线II
Figure BDA0000048635740000311
提供了将中间体A转化成3-氟-4-硫吗啉-4-基苯胺(B)的其他方法。
方法A
在安装有机械搅拌器的5000mL三颈烧瓶中将4-(2-氟-4-硝基苯基)硫吗啉(A，250g，1.03mole)加入到二
Figure BDA0000048635740000312
烷(1400mL)、EtOH(1000mL)和水(600mL)的混合物中。向搅拌的混合物中加入氯化铵(166g，3.1moles)，然后加入铁粉(247g，4.25moles)，每个均一次加入。在剧烈搅拌下将该反应体系加温至回流。在回流状态下将该反应体系加热总计16小时，然后冷却至室温。用EtOAc(800mL)稀释深色混合物，通过C盐垫过滤，真空浓缩至得到糊状残余物。使残余物分配在盐水(1000mL)与二氯甲烷(750mL)之间。通过C盐一次过滤除去干扰相分离的颗粒。然后再用另加的二氯甲烷(750mL)萃取水层。用无水碳酸钾干燥合并的有机层，真空浓缩，得到225g深色固体。将该粗物质溶于二氯甲烷(1000mL)，用200g硅胶(230-400目)处理，将该混合物浓缩至干。用500g硅胶(230-400目，用20％EtOAc/庚烷制成浆添装)过滤，用20-30％EtOAc/庚洗脱同时收集1000mL级分。合并级分3-11，浓缩得到3-氟-4-硫吗啉-4-基苯胺(B，232g，106％收率)，为黄白色固体。1H NMR显示期望的物质与痕量残留溶剂，所占比例大于理论回收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.8(m，4H)，3.2(m，4H)，3.6(s，2H)，6.4(m，2H)，6.8(m，1H)。
方法B
向2000mL Parr摇瓶中加入5％硫化钯/碳(Johnson Matthey型A103038-5，18g)和4-(2-氟-4-硝基苯基)硫吗啉(A，60g，0.25mole)。将该混合物混悬于MeOH(1050mL)，将该反应体系在50PSI氢化7小时。通过经C盐过滤除去催化剂，用新鲜MeOH充分洗涤滤饼。真空浓缩澄清灰色滤液，得到3-氟-4-硫吗啉-4-基苯胺(B，51.3g，98％收率)，为灰色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.8(m，4H)，3.2(m，4H)，3.6(s，2H)，6.4(m，2H)，6.8(m，1H)。
实施例3
(5S)-5-{[(4-氯亚苄基)氨基]甲基}-3-(3-氟-4-硫吗啉-4-基苯基)-1，3-
Figure BDA0000048635740000321
唑烷-2-酮的制备
在氮气气氛中将实施例2中的标题化合物(194g，0.56mole)和实施例1中的标题化合物(195g，0.84mole)和叔丁氧基锂(116g，1.4mole)加入到3000mL三颈烧瓶中。将反应剂与甲基叔丁基醚(1200mL)一起搅拌成淤浆，将该混合物加温至56℃，搅拌2小时，此时逐步形成黄色固体。将该反应体系冷却至室温，用1200mL水稀释。然后在60min内将该混合物剧烈搅拌，此时固体从深黄色改变成更淡的黄色固体。将该混合物冷却至10℃，过滤，用冰冷的甲基叔丁基醚(450mL)洗涤滤饼。将得到的淡黄色固体风干30min，然后放入真空烘箱内，在40℃干燥过夜，得到标题化合物(243g，99％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.8(m，4H)，3.2(m，4H)，3.9(m，2H)，4.1(m，2H)，5.0(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m，3H)，7.6(m，2H)，8.4(s，1H)。
实施例4
N-{[(5S)-3-(3-氟-4-硫吗啉-4-基苯基)-2-氧代-1，3-
Figure BDA0000048635740000331
唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的制备
在安装有机械搅拌器的5000mL三颈圆底烧瓶中将实施例3中的标题化合物(243g，0.56mole)与EtOAc(1300mL)和水(1300mL)合并。通过滴加12N HCl(140mL，1.68moles)处理该混合物，在室温将该混合物剧烈搅拌1小时。分离各层，用EtOAc(1x 500mL)洗涤水层。将得到的包含(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-硫吗啉代苯基)
Figure BDA0000048635740000332
唑烷-2-酮盐酸盐的水溶液与二氯甲烷(1800mL)和MeOH(120mL)的混合物合并，向剧烈搅拌的混合物中一次加入乙酐(132mL，1.4mole)，然后在15min内通过滴加10N NaOH(200mL，2.0mole)处理。通过添加碱得到极其浓稠的反应混合物，其逐步变成稀薄，因为pH升高且酰化快速发展。在该混合物再分成两相后，将该反应体系剧烈搅拌1小时。此时，将10M NaOH(160mL，1.6mole)滴加到该混合物中，直到pH稳定在7。分离各层，用二氯甲烷(250mL)萃取水层，用无水碳酸钾干燥合并的有机层。真空除去挥发性物质，得到黄白色固体，用甲基叔丁基醚(250mL)滴定，收集，真空干燥，得到标题化合物(5)(186.1g，94％收率)，为细白色固体，具有大于98％的HPLC纯度(保留时间＝3.93分钟，HPLC条件如下所报道)。
在安装有机械搅拌器的5000mL三颈圆底烧瓶中将粗固体溶于温暖的6％甲醇的二氯甲烷溶液(1250mL)。将该溶液加温至回流，通过逐步(500mL)添加2500mL异丙醇(IPA)稀释，为维持回流，温度保持在50-70℃。在添加IPA完成时，用短路径的蒸馏头替代回流冷凝器，蒸馏液持续进入冷却烧瓶。在蒸馏过程中，在收集500mL蒸馏液后加入500mL部分的新鲜IPA，以维持始终存在2000-2500mL IPA。在此次添加后(烧瓶内部温度降至60℃)，该混合物轻微变混浊，由此为了保持蒸馏平衡仍然保持这样，因蒸馏液温度超过75℃会加速变混浊；蒸馏温度超过75℃粒子状物质出现。温度控制器升至85℃，并保持在此温度，直到蒸馏结束。当蒸馏液是澄清的单独的异丙醇(82-83℃)时，体积减少至2500mL热IPA，除去加热罩，停止搅拌，从烧瓶中取出搅拌器。冷却烧瓶使该混合物持续结晶。然后通过过滤收集白色结晶固体，用甲基叔丁基醚(250mL)洗涤，在40℃真空干燥，得到180g(91％收率)的标题化合物，大于99％HPLC纯度(保留时间＝3.93分钟，HPLC条件如下所报道)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.8(s，3H)，2.7(m，4H)，3.2(m，4H)，3.4(m，2H)，3.7(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，1H)，7.15(m，1H)，7.2(m，1H)，8.2(m，1H)。质谱C16H20FN3O3S：m/z354.1(M+1)。
文本中举出的HPLC分析条件：HP Series 1100；柱：SymmetryC8 5uM 4.6x50mm；流速1.2mL/min；溶剂A：含0.1％甲酸的水，溶剂B：含0.1％甲酸的乙腈；注射体积＝10uL的1mg/mL(乙腈)；梯度：溶剂B 0-100％，7分钟内，然后100％B，1分钟；波长＝254nm。
生物学实施例
下列缩写用于如下实施例并且除非另有指定，否则具有所示的定义：CFU是菌落形成单位；INH是异烟肼；RIF是利福平；PZA是吡嗪酰胺；MXF是莫西沙星；LZD是利奈唑胺。
使细菌菌株结核分枝杆菌H37Rv在小鼠中传代，使用前以1mL等分部分冷冻，贮存在-80℃。对每次感染而言，融化等分部分，在补充有10％油酸-清蛋白-葡萄糖-过氧化氢酶(OADC)(Difco，Detroit，MI)和0.05％Tween 80(Sigma，St.Louis MO)的Middlebrook 7H9肉汤中传代培养。使用吸入暴露系统(Glas-col Inc，Terre Haute，IN)通过喷雾和具有在600nm约1.0的光密度的对数期肉汤培养物感染4-6周龄的雌性BALB/c小鼠(Charles River，Wilmington，MA)。在喷雾感染后将小鼠随机分入治疗组(5只小鼠/组/时间点)。(i)在感染后当天常规处死未治疗小鼠，以测定肺中植入的CFU数量；(ii)在治疗开始的当天处死小鼠，以确定预治疗CFU计数。
将用于下述试验的本发明式(I)的化合物和LZD(获自Pfizer Inc.Ann Arbor，MI和Groton，CT.)混悬于由5％聚乙二醇-200(PEG-200)和95％甲基纤维素(0.5％)组成的蒸馏水溶液中。MXF获自Bayer(Rolling Meadows，IL)，PZA获自Fisher，INH和RIF获自Sigma。使用蒸馏水每周制备储备溶液。将全部抗生素溶液贮存在4℃。
除其他所示的情况外，每日给予一次抗生素，每周5天，通过管饲法以0.2ml给予。在使用前短暂超声处理
Figure BDA0000048635740000351
唑烷酮混悬液，处于两种剂量之间(Both oxazolidinone suspensions were sonicated briefly prior to use and shaken between doses)。在给予其他药物前1小时给予RIF，以避免不良药代动力学相互作用。
实施例5
式(I)的化合物的体外活性
通过琼脂稀释法用补充了10％OADC(Becton-Dickinson，Sparks，MD)的Middlebrook 7H11琼脂测定式(I)的化合物和LZD的MIC。给包含2倍浓度的式(I)的化合物和LZD的在0.125-4μg/mL的培养板接种约5x105CFU的结核分枝杆菌H37Rv。在37℃于5％环境CO2下温育28天后计数CFU。将MIC定义为抑制至少99％细菌生长的最低浓度。
式(I)的化合物和LZD对结核分枝杆菌H37Rv的MIC为0.25μg/mL。
式(I)的化合物和LZD在建立的感染模型中的剂量范围活性
通过喷雾途径用4.44±0.04log10CFU感染小鼠。从喷雾感染后13天开始，当平均肺CFU计数为7.49±0.11log10且平均脾重量为105±11mg时，对照组小鼠接受下列治疗之一：INH，25mg/kg；LZD 25mg/kg-260mg/kg(单剂量和130mg/kg每日两次)；和式(I)的化合物25mg/kg-100mg/kg剂量。在治疗期结束时，即28天后，5只未治疗小鼠中仅2只存活。在存活小鼠只平均脾重已经增加至237±16mg。
相对于此，使用INH在25mg/kg单一疗法预防了脾肿大(平均脾重＝100±1mg)和死亡。相对于未治疗对照组，使用递增剂量的25mg/kg(200±47mg)-130mg/kg(102±5mg)LZD观察到脾重的剂量依赖性减小。然而，来自用LZD 260mg/kg(无论是单剂量还是每日130mg/kg两次)治疗的小鼠脾大于预期(190±52mg)并且在大小上与来自用LZD 25mg/kg/天治疗的小鼠的脾类似。因为肺损害数量和大小随递增LZD每日剂量(包括260mg/kg)而减少，所以未感觉到在接受260mg/kg/天的小鼠中观察到的脾肿大是因抗-肺结核活性下降所致。用式(I)的化合物治疗在全部给药剂量下均预防了脾肿大，包括25mg/kg剂量(平均脾重＝113±17mg)。
存活的未治疗小鼠经历了CFU计数增加到接近8log10。用INH治疗将平均肺CFU计数降至5.62log10，与基线值相比log杀灭为1.87。包括式(I)的化合物的全部方案导致与基线相比平均CFU计数显著下降(p＜0.01)，使用25mg/kg从开始具有0.78log10的下降。在50mg/kg，通过将平均CFU计数降至5.28log10，式(I)的化合物显示杀菌活性(通过2-log-减少标准确定)，log杀灭为2.21，大于使用INH观察到的结果。尽管LZD也展示剂量依赖性活性，但是其活性比式(I)的化合物更受到限制。仅在LZD剂量≥100mg/kg与显示的基线CFU计数相比具有显著下降(p＜0.01)。甚至在最高测试剂量260mg/kg下，LZD也不满足确定杀菌活性的2-log-减少标准，产生的log杀灭仅为1.46。式(I)的化合物在每种测试剂量下都明显比LZD具有活性。
使用式(I)的化合物在25mg/kg下治疗导致CFU计数低于使用LZD在25或50mg/kg治疗后观察到的结果(p＜0.01)并且与使用LZD在100或130mg/kg治疗后观察到的结果无显著性差异。在50和100mg/kg，式(I)的化合物比任意剂量的LZD都更具有活性(p＜0.001)。将式(I)的化合物和LZD的总每日剂量分成两个每日剂量对活性(表1)无明显影响(即正面的或负面的)。
表1
Figure BDA0000048635740000371
因此，式(I)的化合物显示它比人等值剂量(即100mg/kg)的LZD具有更显著的活性，LZD是唯一临床可利用的
Figure BDA0000048635740000372
唑烷酮，目前药品核准标示外地用于治疗MDR-和XDR-TB。
式(I)的化合物的药代动力学
为了测定式(I)的化合物和LZD在鼠模型中的单剂量和稳态药代动力学特性，在利用使用式(I)的化合物在100mg/kg每日一次或LZD在130mg/kg每日一次或两次治疗的小鼠在上述剂量范围的研究中设定次级研究。在第一次剂量治疗(D1)后0.5、1、2、4、8和24小时和在第24天(D24)治疗时的上述举出的时间点以及9小时时间点(即第二次每日剂量后1小时)处死每组3只小鼠。用氯仿麻醉小鼠，通过心脏穿刺取血。将全血采集在冰上，然后离心以得到血清。将乙腈加入到样品中，此后在加垫圈的螺旋瓶盖试管中在-20℃贮存。采集D24样品，以相同方式处理，贮存在-20℃，此后与D1样品一起发送至Pfizer(Groton，CT)以测定药物浓度。将上清液注射(10μL注射体积)在LC(ShimadzuSCL-10A，Kyoto，Japan)-MS/MS(Sciex API 3000，AppliedBiosystems Group，Foster City，CA)上，其使用Hypersil C18柱(5μm，50x2.1mm，Thermo Electron Corp，Waltham，MA)和由流动相A：含0.05％5mM甲酸铵的水和B：乙腈/水/5mM甲酸铵(80∶20∶0.05％)组成的不连续梯度。电离为电喷雾正离子模式。使用Analyst(Version1.4.1，Applied Biosystems Group，Foster City，CA)获得生物分析数据。药代动力学计算基于平均血清浓度，使用非隔室手段进行(为使用借助于Watson 7.2 Bioanalytical LIMS[Thermo Electron Corp，Waltham，MA)计算的AUC的线性梯形规则)。在对D24的AUC计算中，将0时分析物的血浆水平设定到(set to)24-小时浓度。0浓度用于对低于定量下限(5ng/mL)的全部结果的动力学计算。
式(I)的化合物和LZD的选择的药代动力学参数值如表2所示。130mg/kg每日剂量的LZD产生379μg-h/ml的稳态AUC，约高于在口服给予每日两次215-294μg-h/ml、给予600-625mg的人中观察到的预期稳态约AUC 50％(参见Gee，T.等人；.Antimicrob Agents Chemother 45：1843-1846，2001；Stalker DJ等人，J Antimicrob Chemother 51：1239-46，2003)。基于这种剂量范围的线性动力学结果，在小鼠中100mg/kg剂量的LZD代表在人体内的稳态AUC范围的上限，不过，Cmax约高于在人体中观察到的结果3倍。正如预期的，存在式(I)的化合物的显著首过代谢，得到主要亚砜代谢物和次要砜代谢物(Barbachyn等人J Med Chem.39：680-685，1996)。因为这些代谢物对结核分枝杆菌各自具有0.5μg/mL的MIC90，接近式(I)的化合物的0.25μg/mL的MIC90，所以各代谢物的浓度被加到母体化合物浓度中以用于药代动力学分析。使用100mg/kg每日剂量观察到的式(I)的化合物及其代谢物的稳态AUC近似为低至使用LZD在130mg/kg观察到的结果的3-倍。25mg/kg剂量的式(I)的化合物与此剂量的LZD活性相同这一事实启示，尽管两种化合物的MICs类似，但是式(I)的化合物在体内效力是LZD的12倍。
表2
Figure BDA0000048635740000391
实施例6
联合用药的体内活性
使用3.89±0.19log10CFU喷雾感染小鼠。从喷雾感染后14天开始。当平均肺CFU计数为7.37±0.05log10时，对照组小鼠接受下列治疗之一：单独的INH(25mg/kg)；单独的RIF(10mg/kg)；RIF+PZA(150mg/kg)；RIF+INH+PZA；MXF(100mg/kg)+PZA或RIF+MXF+PZA。测试小鼠接受单独的式(I)的化合物(100mg/kg)或被加入到各对照方案中。其他小鼠未进行治疗，用作阴性对照。在治疗4和8周后处死小鼠用于评价脾重和肺CFU计数。未治疗对照组小鼠在实验的第二个月中死亡。
式(I)的化合物添加到各种1-、2-和3-药物方案中对肺CFU计数的协同作用效果在表3中显而易见。
表3
Figure BDA0000048635740000401
使用本发明式(I)的化合物的单一疗法导致在前28天中CFU计数从基线到4.72log10，减少了2.65log10，INH和RIF单一疗法将肺CFU计数分别降低了1.58和1.63log10，达到5.79和5.74log10。显然，本发明式(I)的化合物在治疗的第二个月中持续发挥杀菌活性，将CFU计数降至2.70log10CFU，高于单独的INH或RIF的活性并且与使用标准一线RIF-INH-PZA联合方案治疗小鼠的CFU计数类似(将CFU计数降至2.47log10)。INH和本发明式(I)的化合物的组合的活性不超过单独的式(I)的化合物，而联用RIF与式(I)的化合物具有倍增效果，从而导致平均肺CFU计数低至使用单独的式(I)的化合物观察到的结果近30分之一。RIF-PZA的组合具有将平均肺CFU计数降至1.05的活性。
在本实施例中，将INH添加到RIF-PZA中具有显著的拮抗效果，导致使用RIF-PZA和RIF-INH-PZA治疗2个月后的平均肺CFU计数分别为1.05±0.44和2.47±0.18。这种效果可能错误地启示，尽管新药自身完全不具有活性，但是在RIF-INH-PZA方案中用新药取代INH具有显著的有益效果，这仅仅是因为INH的拮抗效果被去除了。然而，在本实施例中，本发明式(I)的化合物具有类似的强效果，无论它是被添加到RIF-INH-PZA中还是取代INH(即作为RIF-PZA-式(I)化合物)。2个月治疗后，使用RIF-INH-PZA-式(I)化合物和RIF-PZA-式(I)化合物治疗的小鼠的平均肺CFU计数分别为0.47±0.20和0.50±0.33，导致平均肺CFU计数近似低至接受单独的RIF-PZA的小鼠的平均肺CFU计数的3.5分之一(p＜0.05)，从而提供了进一步的证据，即用本发明式(I)的化合物取代INH的有益性并非来源于去除INH的拮抗影响。本发明式(I)的化合物还改善RIF-MXF-PZA方案的活性。用RIF-MXF-PZA治疗2个月导致平均肺CFU计数为0.61±0.38，其中5只小鼠中1只培养物阴性，而使用RIF-MXF-PZA-和式(I)的化合物治疗导致平均CFU计数为0.12±0.27，其中5只小鼠中的4只培养物阴性(完全根除)(平均CFU计数差异p＝0.05)。差异具有临界统计学显著性，可能是因低CFU计数所致，但意味着本发明式(I)的化合物可以进一步改善方案的杀菌活性以预防复发。最终，使用MXF-PZA-式(I)化合物治疗2个月导致平均肺CFU计数为0.93±0.34，导致平均肺CFU计数接近低至不使用式(I)的化合物观察到的结果的175分之一，显示本发明式(I)的化合物能够在缩短RIF-MXF-PZA方案的治疗中替代RIF，但不降低方案的活性。
实施例7
延长给药后联合用药的体内活性和随访
用4.45±0.05log10CFU喷雾感染小鼠。从喷雾感染后14天开始，当平均肺CFU计数为7.92±0.15log10时，对照组小鼠接受RIF-INH-PZA 8周，然后RIF-INH 8周。一组测试小鼠接受相同方案，向该方案中加入式(I)的化合物(160mg/kg)，持续整个16周期限；仅前8周添加；或整个16周期限添加，但在前8周后除去INH。另一组测试小鼠接受对照方案，向该方案中加入LZD，持续整个16周期限或仅在前8周添加。其它小鼠未进行治疗，用作阴性对照。治疗8、12和16周后处死小鼠，以评价肺CFU计数。其他小鼠在完成12或16周治疗后保持不治疗12周。未治疗对照组小鼠在实验的第2个月中死亡。
在前8周中通过添加式(I)的化合物(缩写为“U”)到对照方案中对肺CFU计数的协同作用效果从表4中显而易见。对照方案的杀菌效果增加到2个数量级。这种效果定量和定性地不同于添加LZD的拮抗效果。
表4
Figure BDA0000048635740000421
与完成12和16周治疗后使用包括式(I)的化合物(表4中缩写为“U”)的方案治疗后复发的可能性与接受其他方案的小鼠相比更低(完全根除的黄金标准规格)。使用对照方案进行12周治疗后，全部小鼠保持培养物阳性并且预期显示100％的复发率。这一结果得到16周治疗后90％复发率的支持。
相对于此，接受包括式(I)的化合物整个16周的方案的组在12周后具有平均40％的复发率并且在16周后具有5％的复发率。当式(I)化合物被添加到对照方案中仅前8周时，12和16周总治疗期后小鼠复发率分别为85％和35％。另一方面，添加LZD是拮抗性的并且在任意小鼠中都不能完全根除。总之，这些数据显示当与标准一线方案联用时，式(I)的化合物具有协同作用效果，并且能够将治疗期缩短1至2个月，没有死亡效力。
因此，当式(I)的化合物与至少两种用于治疗肺结核的药联用时具有协同作用效果。更重要的是，联用式(I)的化合物与至少两种用于治疗肺结核的药显著增加了杀菌活性，这启示它可以缩短药物敏感性TB和MDR-TB的化疗期限。
实施例8
实施例8A
与标准一线药利福平、异烟肼和吡嗪酰胺组合的4周剂量范围研究
实施例8描述了研究结果，其中以与上述实施例6中所述方式类似的方式用结核分枝杆菌感染小鼠。除对照组外，全部小鼠用下列三种药物治疗：
1)利福平10mg/kg(R)；
2)异烟肼25mg/kg(H)；和
3)吡嗪酰胺150mg/kg(Z)。
将小鼠分成8组(8)，各组中的6只接受不同剂量的式I化合物(“U”)。剂量范围是12.5mg/kg-160mg/kg且如下表5中所示。
按照下列方式进行本研究。通过喷雾途径使6周龄雌性BALB/c小鼠感染结核分枝杆菌H37Rv。在当天(D-17)，处死5只小鼠，以测定肺中植入的CFU数量。17天后(D0)，处死其他5只小鼠，以测定肺中基线CFU计数。将其余小鼠随机分入治疗组，如表5所示并且在具体药物方案中开始。每日给予一次治疗，每周5天，除第8组外(整个治疗中接受每周3次(3/7))。在4周测试期结束时，除来自如下的第4组的80只动物外，处死全部动物用于肺CFU计数。这些动物用于如下实施例8B所述的8周方案。
表5
Figure BDA0000048635740000441
如上所述，式I化合物显示对CFU数量的剂量依赖性效果。将这种化合物添加到RHZ标准方案中导致肺中包含的TB菌落数量进一步减少。
实施例8B
8周剂量范围研究
在本研究的第二期中评价来自己接受25mg/kg式I化合物(U)与利福平(R)、异烟肼(H)和吡嗪酰胺(Z)的第4组的80只小鼠(在实施例8A中)。将它们分入如下表6所述的各组之一并且将本研究再持续4周(即8周的结果)。
表6
Figure BDA0000048635740000442
如上所述，5只动物用作对照组并且不再给予药物。5只动物给予利福平(R)和异烟肼(H)的组合，5只动物给予单独的异烟肼(H)或利福平(R)。在其余组的十二只(12)动物中，全部给予式(I)的化合物，剂量为12.5mg/kg-160mg/kg。这些组的6只动物还给予利福平(R)。以相同方式和与实施例8A相同的用量给予利福平和异烟肼。
在八(8)周实验结束时，处死全部动物并且得到CFU肺计数。得到如下结果：
表7
  治疗   肺CFU
  1)未治疗   5.49±0.23
  2)异烟肼(H)   4.46±0.37
  3)利福平(R)   4.18±0.55
  4)R和H   3.84±0.46
在这第二期开始时，80只动物具有4.19+0.26的平均CFU(基于来自处死的第4组的其他小鼠)。表7显示使用对照组、仅利福平(R)、仅异烟肼(H)和异烟肼(H)和利福平(R)的组合得到的结果。
表8显示使用接受单独式(I)的化合物(U)或与利福平(R)的组合的小鼠得到的结果。
表8
  U的剂量   仅CFU-U   CFU-U和R
  U12.5   4.99±0.19   3.42±0.40
  U25   4.26±0.24   2.83±0.24
  U50   3.56±0.15   2.49±0.31
  U100   2.88±0.34   1.54±0.45
  U160   2.42±0.31   1.26±0.53
  U50(3/7)   4.21±0.26
式I的化合物(U)显示对持续存在的使用RHZU25治疗最初4周后仍然存活的结核杆菌的剂量依赖性杀菌活性。使用U单一疗法观察到下列效果：在12.5mg/kg的生长抑制效果；在25mg/kg的制菌效果；在50mg/kg的＞0.5log的减少；在100mg/kg的＞1log的减少；和在160mg/kg近似2log的减少。利福平(R)和式(I)的化合物U的组合具有协同作用并且证实具有对持续存在者的强杀菌活性。当以≥25mg/kg的剂量给予式(I)的化合物U时，联用它和利福平R比利福平(R)和异烟肼(H)的标准方案更有效。使用单独的U的结果支持了如下结论：包含U的方案能够显著缩短多药物抗性肺结核和广泛药物抗性肺结核的治疗期限。
实施例8C
其他剂量范围研究
对交替情况实施上述实施例8A和8B中所述的方案。唯一实质性的改变是每组中的动物数量和最初温育期。表9提供了得到的结果。
表9
Figure BDA0000048635740000461
立刻使用上述测试2组的60只小鼠测试再持续4周。小鼠接受不同剂量的单独的U或U和R的组合。得到如下结果。
表10
Figure BDA0000048635740000471
如上所述，式I的化合物显示了对CFU数量的剂量依赖性效果。将该化合物添加到利福平(R)和异烟肼(H)的标准方案中和单独的利福平(R)中，在4和8周时进一步减少了肺内含有的TB菌落数量。
实施例9
在实施例9中，评价式I化合物对现存第一线和第二线抗肺结核药物的影响。评价化合物的两种剂量25mg/kg和100mg/kg。评价如下具体剂量下的标准抗肺结核药：
1)异烟肼、10mg/kg(H)
2)利福平、10mg/kg(R)
3)吡嗪酰胺、150mg/kg，(Z)
4)乙胺丁醇100mg/kg(Eb)
5)莫西沙星100mg(M)
6)乙硫异烟胺50mg/kg(Et)
7)阿米卡星150mg/kg皮下(A)
8)环丝氨酸250mg/kg每日两次(Cs)
9)对-氨基水杨酸750mg/kg(Ps)
10)卷曲霉素125mg/kg皮下(Cap)
11)氯法齐明20mg/kg(C)
按照下列方式进行研究：
方法
小鼠：雌性BALB/c，6周龄
感染：喷雾感染～104CFU结核分枝杆菌H37Rv，然后随机分入治疗组。
治疗：在感染后(D0)第14天开始，此时小鼠肺中CFU计数～108CFU。
每日通过口腔途径(阿米卡星和卷曲霉素除外-皮下注射)给予全部药物一次(环丝氨酸除外-每日两次)，每周5天。
处死小鼠用于肺中CFU计数：根据实验方案，在感染后当天(D-13)和2周后(D0)处死4只小鼠，以分别评价植入CFU数量和治疗开始时的基线CFU计数。治疗4周后根据肺CFU计数评价每一方案的活性。
结果
使小鼠感染～4.5log10CFU。14天后，在第0天时的治疗开始时肺CFU计数约为8.3log10。未治疗小鼠在感染3周内死亡(表11)。用吡嗪酰胺(Z)、环丝氨酸(Cs)和卷曲霉素(Cap)治疗的小鼠存活率与未治疗对照组相比无显著性差异。用对氨基水杨酸(Ps)治疗延迟，但无法预防死亡率。用乙胺丁醇(Eb)和氯法齐明(C)治疗预防了一定程度的死亡率，但不是全部。用异烟肼(H)、利福平(R)、莫西沙星(M)、阿米卡星(A)和乙硫异烟胺(Et)治疗预防了死亡，与用式I化合物(U)在任一剂量下、无论是单独还是与其他药物联用治疗结果相同。
表11
Figure BDA0000048635740000491
除测定存活率外，还如上所述测定了肺CFU计数并且报道在下表12中。
表12
Figure BDA0000048635740000492
N/A，因在第四周前4只小鼠中的4只死亡而无法得到；
*4只中的2只存活；
**4只中的3只存活；
***4只中的2只CFU计数低于3.40的检测下限。
数据综述显示在当将式(I)的化合物添加到标准抗肺结核药中时，添加式I的化合物(U)以剂量依赖性方式显著降低了细菌载量。这些结果启示式I的化合物可以用于改善耐药性肺结核(多药物抗性或广泛药物抗性)的治疗方案的效率。
将本文引述的全部专利、申请、公开文献、测试方法、文献和其他资料完整引入本文参考。

Claims (10)

1.下式的化合物或其药学可接受的盐
Figure FDA0000048635730000011
与至少两种抗结核菌素药物的组合在制备治疗肺结核的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述至少两种药物选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
3.权利要求1的应用，其中所述至少两种药物之一选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和乙胺丁醇。
4.权利要求1的应用，其中所述至少两种药物之一选自吡嗪酰胺、利福平、利福喷汀和异烟肼。
5.式(I)的化合物或其药学可接受的盐
Figure FDA0000048635730000012
与至少一种抗结核菌素药物的组合在制备治疗受治疗者已经经历针对肺结核的初期治疗后的肺结核的药物中的应用。
6.权利要求5的药物，其中所述至少一种活性剂选自利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
7.权利要求5或6的方法，其中所述活动性肺结核选自药物敏感性肺结核、单药物抗性肺结核、多药物抗性肺结核(MDR)和广泛药物抗性肺结核(XDR)。
8.药物组合物，其包含：
i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0000048635730000021
(ii)治疗有效量的至少一种用于治疗肺结核的药物；和
(iii)一种或多种药学可接受的载体或介质。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述至少一种药物选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸、氨硫脲、克拉霉素、复方阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南、美罗培南、紫霉素、特立齐酮、TMC207、PA-824、OPC-7683、LL-3858和SQ-109。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中所述至少一种药物选自异烟肼、利福平、利福喷汀、利福布汀、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和乙胺丁醇。
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