CN106580915A - 一种载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球及其制备方法和用途 - Google Patents
一种载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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本发明提供一种载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球及其制备方法和用途。该缓释微球包含利福喷丁、利奈唑胺和药用载体，该药用载体包裹利福喷丁和利奈唑胺，该药用载体为聚乳酸‑羟基乙酸。本发明还提供了该缓释微球的制备方法。该缓释微球可用于通过支气管镜局部给药治疗肺结核，尤其是空洞型肺结核。解决了现有药物缓释效果差，有效药物浓度维持时间较短，患者依从性差的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种缓释微球及其制备方法，具体涉及一种载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球及其制备方法。
背景技术
根据世界卫生组织2015年全球结核病报告全球有960万人罹患结核病，而肺结核病人中40％-87％的病人患有空洞型肺结核，这部分病人同时也是肺结核的主要传染源。相比其他结核患者，空洞型肺结核患者对抗结核药物有更强的耐药性，并且是肺结核治疗失败以及复治的主要人群。对于空洞型肺结核，临床可以通过支气管镜将抗结核药物输送至病灶部位从而解决结核空洞难以闭合、痰菌难以阴转等治疗效果差的问题。
目前临床多选用异烟肼注射液与阿米卡星注射液治疗空洞型肺结核，但是这两种药物制剂缓释效果差，有效药物浓度维持时间较短，若反复给药，则患者的依从性较差。为了延长药物释放时间，减少给药剂量和次数，增强患者依从性，“十一五”国家科技重大专项期间研制了一些含单一抗结核药物的缓释系统。但是，结核病的治疗需要多种药物联合使用，不同的抗结核药物因为其理化性质不一致等原因造成了辅料包裹抗结核药物难度增加，出现两种抗结核药物的载药量和包封率差异较大等问题。因此为了提升空洞型肺结核的治疗效果，需研制一种具有更长时间缓释效果和滞留效果并载有多种抗结核药物的缓释微球，通过药物在肺结核空洞中缓慢释放，延长药物在局部组织有效浓度的维持时间，从而减少口服、静脉用药剂量和次数，提升患者的依从性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种载利福喷丁与利奈唑胺缓释微球，该缓释微球可以解决支气管镜局部注药时所选用的药物缓释效果差，有效药物浓度维持时间较短，患者依从性差的问题。
本发明的另一目的在于提供一种上述缓释微球的制备方法，该方法所制备的缓释微球尺寸均一，载药量与包封率高，在支气管黏膜滞留时间长，缓释效果好，制备工艺简单。
本发明的第三个目的在于提供上述缓释微球在治疗肺结核中的用途。
为了实现上述目的，本发明提供一种载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球，包含利福喷丁、利奈唑胺和药用辅料，该药用辅料为聚乳酸-羟基乙酸。
其中利福喷丁的载药量在14.44-19.90％之间，利福喷丁包封率在38.59-57.76％之间，利奈唑胺的载药量在6.86-8.88％之间，利奈唑胺包封率在15.22-17.71％之间。
所述微球粒径为21.09μm-48.56μm。
本发明还提供上述缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1)将600mg聚乳酸-羟基乙酸、150-250mg利福喷丁与250-350mg利奈唑胺加入装有10mL二氯甲烷的容量瓶中，涡旋2min使药物充分溶解，制成药液；
2)将2g聚乙烯醇加入盛有100mL水的烧杯中加热使其溶解制备成2％wt的聚乙烯醇溶液，冷却后备用；
3)将聚乙烯醇水溶液的烧杯置于30℃恒温水浴锅中，使用转子进行搅拌，转速为800-1400转/分；
4)再用规格为2mL的注射器将步骤1)制成的药液逐滴滴入聚乙烯醇水溶液中，经过2-4h持续搅拌使聚乙烯醇水溶液中的二氯甲烷逐渐挥发；
由于溶于二氯甲烷中的聚乳酸-羟基乙酸不溶于水，因此聚乳酸-羟基乙酸随之固化并包裹利福喷丁与利奈唑胺沉入烧杯底部形成缓释微球；
5)使用一次性吸管吸除聚乙烯醇表面泡沫以及杂质，将剩余溶液经过1000转/分低速离心5min后收集溶液底部所制备的缓释微球，然后用纯净水洗涤离心微球，重复三次；
6)最后将所得微球经过48h冷冻干燥后保存在-20℃冰箱中。
其中，步骤1)中所述利福喷丁为200mg，利奈唑胺为300mg。
其中，步骤3)所述转子搅拌速度为800-1400转/分钟，优选为1000转/分钟。
本发明还提供上述缓释微球作为支气管镜局部给药治疗肺结核的药物的应用。
利福喷丁(英文名为Rifapentine，化学名称为3-[[(4-环戊基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素)是新一代的长效利福霉素类抗生素，对结核杆菌具有良好的抗菌作用，与经典的抗结核药利福平相比，利福喷丁的抗菌谱和利福平相似，但其抗菌效果更强，不良反应少，并且每周只需服用两次，从而减少了患者服用次数，使患者具有更好的依从性。
利奈唑胺(英文名为Linezolid，化学名称为(S)-N-{[3-(3-氟4-(4-吗啉基>苯)2-氧-5唑啉]甲基}-乙酰胺)为人工合成的唑烷酮类抗生素。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺目前已发现对耐多药结核和广泛耐药结核具有明显的治疗效果。在小鼠动物模型中抑制了结核杆菌的生长，还可用于治疗耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)。
结核病的治疗需要多种药物联合使用才能达到提升结核病的治疗效果并减少抗结核药物耐药性的发生，空洞型肺结核患者对抗结核药物有更强的耐药性，在多种抗结核药物中，利福喷丁与利奈唑胺均属于脂溶性药物，具有相似的理化特性，二者无交叉耐药合用可增加抗结核效果，且二者均可溶于二氯甲烷，在制备缓释微球的过程中可以减少因原料药溶解性不同而增加的制备难度。并且在制备药物过程中不易从二氯甲烷中进入水溶液中从而使药物的载药量和包封率过低。
聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)在体内经过较长时间的降解可代谢为乳酸和羟基乙酸，代谢物再经过三羧酸循环转化为二氧化碳和水后彻底从体内排出，具有无毒、无刺激、可完全降解并且有良好的生物相容性的特点。因此，可将PLGA作为辅料，制备载利福喷丁与利奈唑胺缓释微球，随着PLGA在体内降解以及药物缓慢释放，最终可达到长时间提升局部组织药物浓度的目的，并且对人体无害。
根据利福喷丁、利奈唑胺与聚乳酸-羟基乙酸的理化特性，采用水包油(O/W)乳化溶剂挥发法的制备方法制备载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球。本发明采用乳化溶剂挥发法，在工艺优化的基础上，制备了载利福喷丁与利奈唑胺的缓释微球，并具有较高的载药量。
在制备微球的过程中，PLGA微球在未完全固化的状态下，利福喷丁与利奈唑胺会逐渐渗透进入聚乙烯醇水溶液中。二氯甲烷的沸点为39.8-40℃，在室温下，使用乳化溶剂挥发法制备PLGA微球时，二氯甲烷从聚乙烯醇溶液中挥发出来较慢，因此延长了微球的固化，使微球中更多的药物渗透进入聚乙烯醇水溶液中。目前相关研究通常在室温下制备利福喷丁或利福平PLGA缓释微球时，本发明改进了相关制备工艺，将聚乙烯醇水溶液的温度维持在30℃，能够促进二氯甲烷的挥发速度，加快微球的固化，从而降低药物从二氯甲烷渗透进入聚乙烯醇水溶液的速度。另外，采用规格为2mL注射器将载有利福喷丁与利奈唑胺的二氯甲烷逐滴滴入聚乙烯醇水溶液中，可避免了二氯甲烷的聚集、增加二氯甲烷挥发难度以及挥发时间。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种载利福喷丁和利奈唑胺两种抗结核药物的缓释微球，该缓释微球呈球形，粒径分布均一，粒径大小在21.09-48.56μm之间，利福喷丁的载药量在14.44-19.90％之间，利福喷丁包封率在38.59-57.76％之间，利奈唑胺的载药量在6.86-8.88％之间，利奈唑胺包封率在15.22-17.71％之间。最优条件制备的缓释微球具有明显的缓释效果，通过体外释放14天后，利福喷丁释放27.61％，利奈唑胺释放51.01％。缓释微球的制备可以解决支气管镜局部注药时所选用的药物缓释效果差，有效药物浓度维持时间较短，患者依从性差的问题。通过药物在肺内缓慢释放，能增加局部病灶组织的药物浓度，提升抗结核效果，并减少口服、静脉用药剂量。
附图说明
图1为本发明的载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球电镜图。
图2为本发明的载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球粒径分布图。
图3为本发明的载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球体外累计释放率曲线。
图4为本发明的载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球体外释放速度曲线。
图5为支气管镜下微球在不同时间支气管黏膜滞留情况的图片，(A)给药前；(B)给药后0h；(C)给药后3d；(D)给药后10d；(E)给药后20d。
具体实施方式
下面以具体实施例来说明本发明的具体技术方案如下。
实验材料与设备：
本发明所用利福喷丁、利奈唑胺购于大连美仑生物科技有限公司，聚乳酸-羟基乙酸购于美国sigma有限公司、二氯甲烷购于北京化工厂。
体外释放曲线采用ZRS-4型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)进行测量。
实施例1：
将600mg聚乳酸-羟基乙酸、250mg利福喷丁与250mg利奈唑胺加入装有10mL二氯甲烷的容量瓶中，涡旋2min使药物充分溶解，制成药液。将2g聚乙烯醇加入盛有100mL水的烧杯中加热使其溶解制备成2％wt的聚乙烯醇溶液并置于30℃恒温水浴锅中，将水浴锅转子的搅拌速度分别设置为800、1000、1400转/分。再用规格为2mL的注射器将药液逐滴滴入聚乙烯醇水溶液中，经过3h持续搅拌使聚乙烯醇水溶液中的二氯甲烷挥发完全。使用一次性吸管吸除聚乙烯醇表面泡沫以及杂质，将剩余溶液经过1000转/分低速离心5min后收集溶液底部所制备的缓释微球，然后用纯净水洗涤离心微球，重复三次。最后将所得微球经过48h冷冻干燥后保存在-20℃冰箱中。
不同转速下利福喷丁与利奈唑胺如表1所示：
表1确定PLGA缓释微球制备工艺
准确称取10mg微球于50mL容量瓶中，加入0.2mL二氯甲烷破坏微球结构，再加入50mL甲醇定标溶解微球中的利福喷丁与利奈唑胺，取2mL溶解液微孔滤膜过滤，用高效液相色谱法测定利福喷丁与利奈唑胺的含量，并计算包封率和载药量，考察最优条件，结果如表2所示。
表2不同转速条件下PLGA缓释微球载药量与包封率(n＝3)
表1与表2组别1、2、3考察了水浴锅转子的转速对载药量和包封率以及粒径的影响，结果表明，微球的粒径、载药量与包封率随着转速的提升逐渐降低。当转速分别为800、1000、1400rpm时，所制备的微球粒径分别为48.56±3.46μm、28.86±2.19μm、21.09±1.25μm。这是因为随着搅拌速度的提升，分散相所受到的剪切力越大，在连续相中形成的液滴体积越小，单位体积的PLGA含量越低，从而固化后的微球体积与粒径减少。由于液滴的体积的减小，使得连续相与分散相的总的接触面积增加，药物从分散相渗透进入连续相变得更加容易，载药量与包封率随之下降，因此，搅拌速度不宜过大。当转速为800与1000rpm时，利福喷丁与利奈唑胺的载药量与包封率相差不大，当转速为1400rpm时，药物的载药量与包封率明显降低，而较小粒径的药物易于组织分解并摄取PLGA中的药物故最优选择为1000转/分。
实施例2：
将600mg聚乳酸-羟基乙酸、(第1组：250mg利福喷丁与250mg利奈唑胺；第2组：150mg利福喷丁与350mg利奈唑胺；第3组：200mg利福喷丁与300mg利奈唑胺)加入装有10mL二氯甲烷的容量瓶中，涡旋2min使药物充分溶解，制成药液。将2g聚乙烯醇加入盛有100mL水的烧杯中加热使其溶解制备成2％wt的聚乙烯醇溶液并置于30℃恒温水浴锅中，将水浴锅转子的搅拌速度分别设置为1000转/分。再用规格为2mL的注射器将药液逐滴滴入聚乙烯醇水溶液中，经过3h持续搅拌使聚乙烯醇水溶液中的二氯甲烷挥发完全。使用一次性吸管吸除聚乙烯醇表面泡沫以及杂质，将剩余溶液经过1000转/分低速离心5min后收集溶液底部所制备的缓释微球，然后用纯净水洗涤离心微球，重复三次。最后将所得微球经过48h冷冻干燥后保存在-20℃冰箱中。
不同含量的利福喷丁与利奈唑胺如表3所示：
表3不同含量药物的PLGA缓释微球制备工艺
准确称取10mg微球于50mL容量瓶中，加入0.2mL二氯甲烷破坏微球结构，再加入50mL甲醇定标溶解微球中的利福喷丁与利奈唑胺，取2mL溶解液微孔滤膜过滤，用高效液相色谱法测定利福喷丁与利奈唑胺的含量，并计算包封率和载药量，考察最优条件。
表4不同药物含量的PLGA缓释微球载药量与包封率(n＝3)
备注：a表示第2、3组与第1组对比有统计学差异(p<0.05)；b表示第1、3组与第2组对比有统计学差异(p<0.05)
表3与表4中组别1、2、3考察了利福喷丁与利奈唑胺组合药物配比对载药量和包封率的影响。根据方差分析Tukey’s检验，第3组利福喷丁与利奈唑胺载药量和包封率最高，且具有统计学差异(P<0.05)。根据相关研究，药物的载药量和包封率与药物和PLGA之间的相互作用力密切相关，相互作用力大的药物其载药量与包封率相对较高。以此推断，利福喷丁与利奈唑胺两者的载药量与包封率的不同是因为利福喷丁与PLGA结合更加紧密，使得载药量与包封率高于利奈唑胺。最优制备条件为200mg利福喷丁与300mg利奈唑胺。
观察最优条件配比下的载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球电镜照片，如图1所示。
图2为最优条件制备载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球粒径分布图，从测量结果看，微球的粒径大小呈对称分布，微球形态规则。
实施例3绘制体外释放曲线
将最优条件制备的10mg微球装入密封的透析袋(截留分子量8000以上)中并将透析袋置于50mL充满释放介质-磷酸缓冲液(PBS，pH＝7.4，0.1mg/mL维生素C)的带有螺旋瓶盖的试管中。将试管放入一个频率为100rpm前后摇晃的溶出试验仪中，水温维持在37±0.5℃。分别在30min、2h、6h、1d，后续每间隔1d取样2mL，同时补加相同体积的新鲜释放介质，将所取释放介质用微孔滤膜过滤后并用HPLC测量其药物含量，重复实验三次。最后分别绘制利福喷丁与利奈唑胺的体外累计释放率以及释放速度曲线。其中的维生素C能够防止利福喷丁被氧化分解并维持利福喷丁的稳定，作为抗氧化剂加入PBS释放介质中。
微球体外累计释放率曲线(如图3所示)以及释放速度曲线(图如4所示)表明，在药物的突释期内，大量的利福喷丁在3d内释放以及大量的利奈唑胺在1d内释放，并且利奈唑胺的突释较利福喷丁更为明显。随后，利福喷丁与利奈唑胺释放率降低，14d后利福喷丁与利奈唑胺最终分别释放27.61±1.52％与51.01±3.31％。从实验结果看，所制备的缓释微球能有效控制药物的突释并延长药物的缓释时间。
突释是指一定数量的药物在聚合物开始崩解释放药物之前从微球中释放出来。该现象主要与包裹在微球内靠近其表面的药物通过渗透作用进入释放介质以及微球表面的游离药物溶解于释放介质有关。一方面，利奈唑胺的亲水性强于利福喷丁，在缓释微球的制备过程中，往往会倾向于渗透至外水相中，从而使利奈唑胺的包封率降低并包封于微球的外层或附着于微球表面，使其突释期累计释放率曲线上升更快。另外一方面，提升利福喷丁与利奈唑胺的载药量以及降低其包封率，会使微球内药物含量以及微球表面的游离药物增加，通过渗透作用分散至释放介质的药物以及游离药物溶解于释放介质增加，从而对突释有较大影响。当微球处于平稳释放期时，药物的释放主要与PLGA微球的降解以及微球中心药物通过渗透作用进入释放介质有关，该过程较为缓慢，故平稳期释放曲线上升缓慢。
实施例4动物实验
将最优条件制备的500mg微球涡旋分散于25mL 1wt％透明质酸钠中备用。取5只10kg雌性比格犬，将其麻醉后通过支气管镜将5mL混合溶液分别注入比格犬右肺下叶，并在给药前、给药后0h、3d、10d和20d利用支气管镜观察肺内支气管黏膜情况并采集图片信息，如图5所示。
其中经支气管镜注射药物至支气管黏膜，分别在不同的时间点观察支气管黏膜情况以及药物滞留情况：(A)给药前；(B)给药后0h；(C)给药后3d；(D)给药后10d；(E)给药后20d。
实验结果表明，微球不会对支气管黏膜造成损伤，从而使黏膜发生溃疡、出血的情况，由于利福喷丁的缓慢释放，微球的颜色逐渐由鲜红色变淡，部分未粘附牢靠的微球随着犬正常的生理呼吸排出体外或者分散于其他部位的支气管黏膜从而使支气管表面微球减少。最终，缓释微球在肺内支气管黏膜滞留可达20d。
载药微球的体外释放特性和支气管黏膜滞留特性对于治疗空洞型肺结核病人具有重要的临床意义。目前治疗空洞型肺结核主要通过口服、静脉给药，抗结核药物不易进入结核空洞内，使病变组织内的药物浓度达到最低抑菌浓度。当通过支气管镜将缓释微球注入结核空洞部位后，微球能够在短时间内迅速释放部分抗结核药物，并快速增加局部药物浓度，增强局部的抗结核杆菌能力。随后，微球经过一段较长时间的缓慢释放，能够持续维持局部肺组织抗结核药物浓度，使其具有长时间的杀菌效果，从而达到减少口服、静脉给药剂量及次数，提升患者依从性的目的。最终，微球能随呼吸排出体外或在人体内降解，对人体无害。
本发明提供的一种载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球，通过支气管给药可直接将药物送达结合空洞，最优条件制备的缓释微球具有明显的缓释效果，通过体外释放14天后，利福喷丁释放27.61％，利奈唑胺释放51.01％，从而解决支气管镜局部注药时所选用的药物缓释效果差，有效药物浓度维持时间较短，患者依从性差的问题。通过药物在肺内缓慢释放，能增加局部病灶组织的药物浓度，提升抗结核效果，并减少口服、静脉用药剂量，有效治疗空洞型肺结核。
Claims (8)
1.一种载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球，其特征在于，包含利福喷丁、利奈唑胺和药用载体，该药用载体包裹利福喷丁和利奈唑胺，该药用载体为聚乳酸-羟基乙酸。
2.如权利要求1所述载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球，其特征在于，所述利福喷丁的载药量为14.44-19.90％，所述利福喷丁包封率为38.59-57.76％，所述利奈唑胺的载药量为6.86-8.88％，所述利奈唑胺包封率为15.22-17.71％。
3.如权利要求1或2所述载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球，其特征在于，所述微球粒径为21.09μm-48.56μm。
4.如权利要求1或2所述载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将600mg聚乳酸-羟基乙酸、150-250mg利福喷丁与250-350mg利奈唑胺加入装有10mL二氯甲烷的容量瓶中，涡旋2min使药物充分溶解，制成药液；
2)将2g聚乙烯醇加入盛有100mL水的烧杯中加热使其溶解制备成2％wt的聚乙烯醇溶液，冷却后备用；
3)将聚乙烯醇水溶液的烧杯置于30℃恒温水浴锅中，使用转子进行搅拌，转速为800-1400转/分；
4)再用规格为2mL的注射器将步骤1)制成的药液逐滴滴入聚乙烯醇水溶液中，经过3h持续搅拌使聚乙烯醇水溶液中的二氯甲烷逐渐挥发；
5)使用一次性吸管吸除聚乙烯醇表面泡沫以及杂质，将剩余溶液经过1000转/分低速离心5min后收集溶液底部所制备的缓释微球，然后用纯净水洗涤离心微球，重复三次；
6)最后将所得微球经过48h冷冻干燥后保存在-20℃冰箱中。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述利福喷丁为200mg，利奈唑胺为300mg。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述转子搅拌速度为800-1400转/分钟。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述转子搅拌速度为1000转/分钟。
8.如权利要求1或2所述载利福喷丁和利奈唑胺的缓释微球作为支气管镜局部给药治疗肺结核的药物的应用。
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