CN112451475A - 一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶，所述长效缓释凝胶包含利奈唑胺纳米颗粒或利奈唑胺微米颗粒或利奈唑胺微球以及透明质酸钠。所述利奈唑胺纳米颗粒通过球磨法制成，所述利奈唑胺微米颗粒通过高压均质法制成，以及所述利奈唑胺微球通过乳化法制成。本发明的利奈唑胺长效缓释凝胶，以可在体内注射的透明质酸钠为基质，制备工艺简单，安全低毒，具有良好的生物相容性以及独特的生物粘附性，易于在局部滞留，尤其适合腔道内注射给药，特别适于治疗空洞型肺结核。

Description

一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶及其制备方法，以及其用于制备治疗空洞型肺结核的药物中的用途。
背景技术
空洞型肺结核是一种继发性肺结核，多数因原发肺结核治疗效果不理想而导致慢性迁延不愈，最终出现难治性空洞型肺结核。难治性空洞型肺结核结构较其他类型存在较大差异，同时空洞病灶周围组织坏死，从而致病灶周围血运较差，抗结核药物在其结核病灶局部无法达到有效治疗浓度，影响治疗效果。空洞型肺结核临床无良好治疗手段，严重者往往采用外科方式去除病灶。有文献报道采用纤维支气管镜辅助灌注药物可有助于吸除坏死组织和细菌及相关毒素，促进组织修复，经纤维支气管镜灌注药物可增加药物与病灶接触面积，加速药物吸收和局部血流，最终提高药物治疗效果。但是，目前临床上尚无专门适用于通过纤维支气管镜灌注治疗空洞型肺结核的药物，将药物注入病灶后，需要使病灶处于最低体位，这容易造成药物倒流和结核杆菌播散，因此不仅操作过程繁琐，还存在生物安全隐患。
利奈唑胺是一种能够在转录早期阶段抑制细菌蛋白质合成的药物，目前已经被WHO列为耐多药及广泛耐药结核病A组治疗药品，除非存在药品禁忌，否则所有耐多药及广泛耐药抗结核治疗方案中都应该包含利奈唑胺。利奈唑胺治疗耐药结核病具有一定的临床疗效，能够缓解患者的临床症状，但是长时间使用会出现各种严重的不良反应。
因而，发明人认为，将利奈唑胺制成缓释凝胶剂，再通过纤维支气管镜灌注进入空洞型肺结核病灶部位，应不失为是一个很好的选择。这样，能够将利奈唑胺靶向递送至病变部位，并使其滞留较长时间，以提高利奈唑胺的疗效，还能够降低利奈唑胺对其他组织和器官的副作用。然而，目前临床上尚不存在这样的利奈唑胺缓释凝胶剂。
CN201810291121.4涉及一种缓释型利奈唑胺眼用药物及其制备方法与应用。其中，药物组分包括利奈唑胺和释药系统，还包括辅料和/或注射用水，所述的释药系统包含聚卡波菲和聚山梨酯。该发明采用释药系统，将水和活性成分利奈唑胺包埋在其中，解决了利奈唑胺在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。但是，该释药系统用于眼部表面杀菌，而不是用于机体腔道内。CN201410841950.7公开了一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法。该药物组合物含1.0～5.0％(g/ml)的利奈唑胺，并由醇质体载药体系和水性凝胶体系组成；可以制成利奈唑胺醇质体凝胶喷雾剂，可用于外用抗感染的治疗。但是，该制剂是外用喷雾剂，不易在局部停留，制备工艺复杂，且不能用于机体腔道内。CN201880074476.7涉及用于缓解和/或治疗慢性下背疼痛(CLBP)的包含利奈唑胺的可注射热敏性水凝胶组合物。该凝胶为温度敏感凝胶，虽然可注射，但温度敏感凝胶体内环境复杂，受温度变化不易控制，企业放大过程复杂。其所用辅料泊洛沙姆作为注射辅料，用量有限制，毒副作用较大，不能用于肺内给药。从上述专利申请可以看出，目前包含利奈唑胺的凝胶制剂大多为外用制剂，其采用的凝胶基质也多为卡波姆、泊洛沙姆等外用凝胶基质，这样的凝胶制剂不适于体内腔道给药，其在体内注射的安全性无法保证。
由此可见，临床上对于供体内腔道使用(特别是用于治疗空洞型肺结核)的利奈唑胺缓释凝胶制剂的需求尚未被满足。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明人利用现代制剂技术制备得到了一种利奈唑胺长效缓释凝胶，其以可在体内注射的透明质酸钠为基质，制备工艺简单，安全低毒，具有良好的生物相容性以及独特的生物粘附性，易于在局部滞留，尤其适合腔道内注射给药，特别适于治疗空洞型肺结核。
为达到本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：
在第一个方面中，本发明涉及一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶，所述长效缓释凝胶包含利奈唑胺纳米颗粒和透明质酸钠，所述利奈唑胺纳米颗粒由利奈唑胺、吐温-80和NaCl水溶液通过球磨法制成。
优选地，所述透明质酸钠的分子量范围为110万-130万，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，球磨机的转速为2000rpm-2800rpm。
作为一个替代的实施方式，本发明涉及一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶，所述长效缓释凝胶包含利奈唑胺微米颗粒和透明质酸钠，所述利奈唑胺微米颗粒由利奈唑胺、吐温-80和NaCl水溶液通过高压均质法制成。
优选地，所述透明质酸钠的分子量范围为110万-150万，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，高压均质机的压力为1200bar-1400bar。
作为另一个替代的实施方式，本发明涉及一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶，所述长效缓释凝胶包含利奈唑胺微球和透明质酸钠，所述利奈唑胺微球由包含利奈唑胺、PLGA和二氯甲烷的油相以及包含吐温-80和pH 7.4的PBS缓冲液的水相，通过乳化法制成。
优选地，所述透明质酸钠的分子量范围为110万-140万，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％。
在第二个方面中，本发明涉及上述用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：称量一定量的利奈唑胺、吐温-80，加入NaCl水溶液中，使用球磨机研磨30分钟，转速为2000rpm-2800rpm，得到白色混悬液；
步骤2：取步骤1中制备得到的白色混悬液，加入分子量范围为110万-130万的透明质酸钠溶液中，优选地，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
在一个替代的实施方式中，本发明涉及上述用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：称量一定量的利奈唑胺、吐温-80，加入NaCl水溶液中，使用高压均质机循环5次，压力设置为1200bar-1400bar，得到白色混悬液；
步骤2：取步骤1得到的白色混悬液，加入分子量范围为110万-150万的透明质酸钠溶液中，优选地，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
在另一个替代的实施方式中，本发明涉及上述用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：称取一定量的利奈唑胺，PLGA(优选地为，50：50)，溶于二氯甲烷中，作为油相；
步骤2：取一定量的吐温-80溶于pH 7.4的PBS缓冲液中，将水相置于磁力搅拌上，设置转速1000rpm，将油相缓慢滴加至水相中，搅拌4h；
步骤3：将微球混悬液室温静置1h，抽滤去掉溶液，将过滤的粉末，置于真空干燥箱55℃下烘干15h，得到利奈唑胺微球，将利奈唑胺微球分散于分子量范围为110万-140万的透明质酸钠溶液中，优选地，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，搅拌均匀。
在第三个方面中，本发明涉及上述长效缓释凝胶或者由上述制备方法制备得到的长效缓释凝胶在制备治疗空洞型肺结核的药物中的用途。
优选地，所述药物用于经纤维支气管镜介入治疗。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明选择可体内注射的透明质酸钠为基质，通过简单的工艺处理，制备出满足注射的原位凝胶。这种凝胶克服了卡波姆、泊洛沙姆等凝胶体内注射安全性无法保证，以及克服了海藻酸钠、甲基纤维素类凝胶基质体内注射具有剂量限制等问题，对腔内感染(特别是空洞型肺结核)具有良好的治疗效果。
(2)采用本发明方法制备得到的长效缓释凝胶适于治疗空洞型肺结核，尤其适用于经纤维支气管镜的介入治疗。
附图说明
图1：实施例5中制备得到的利奈唑胺微米凝胶的实物图。其中，图1A显示利奈唑胺微米凝胶静置时为乳白色混悬液。图1B显示出利奈唑胺微米凝胶装于注射器中易于推出。
图2：实施例5中制备得到的利奈唑胺微米凝胶的扫描电镜图。
图3：实施例5中用高压均质法处理原料，制备得到的利奈唑胺微米凝胶的释放曲线。
图4：实施例10中通过乳化法制备得到的利奈唑胺微球凝胶的释放曲线。
图5：利奈唑胺凝胶在动物体内的血药浓度对时间曲线。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
(一)球磨法制备的利奈唑胺纳米凝胶
实施例1：
实验步骤：
1.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.02g，加入NaCl水溶液500mL，使用球磨机研磨30min，转速2800rpm，得到白色混悬液。
2.取步骤1得到的白色混悬30mL，加入透明质酸钠(分子量110万～130万)0.30g(1％，w/v)，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
3.分别在上中下部位取两份凝胶，测定含量，考察混合均匀状态。
4.释放采用采用半透膜-透皮扩散池法，考察步骤2所得凝胶体外释放特性。样品池加入1g凝胶。37℃条件，预热15min后，中间放置半透膜。接收池中加入6.5mL PBS缓冲盐(pH7.4)。设置转速100rpm。溶出介质：PBS缓冲盐(pH7.4)。分别于5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h，30h，36h，48h取样，进行样品检测。
实验结果：
利奈唑胺原料经过球磨机处理后粒径为580±40nm。利奈唑胺缓释凝胶外观细腻均匀乳白色，装于5mL注射器内易推注，载药量为16.7mg/g，上中下部凝胶的浓度基本一致。缓释期为3天。
实施例2：
实验步骤：
1.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.02g，加入NaCl水溶液500mL，使用球磨机研磨30min，转速2800rpm，得到白色混悬液。
2.取步骤1得到的白色混悬30mL，加入透明质酸钠(分子量110万～130万)0.60g(2％，w/v)，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
3.分别在上中下部位取两份凝胶，测定含量，考察混合均匀状态。
4.释放采用采用半透膜-透皮扩散池法，考察步骤2所得凝胶体外释放特性。样品池加入1g凝胶。37℃条件，预热15min后，中间放置半透膜。接收池中加入6.5mL PBS缓冲盐(pH7.4)。设置转速100rpm。溶出介质：PBS缓冲盐(pH7.4)。分别于5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h，30h，36h，48h取样，进行样品检测。
实验结果：
利奈唑胺原料经过球磨机处理后粒径为580±40nm。利奈唑胺缓释凝胶外观细腻均匀乳白色，装于5mL注射器可缓慢推注，载药量为18.2mg/g，上中下部凝胶的浓度基本一致。缓释期为7天。
实施例3：透明质酸钠浓度考察
实验步骤：
1.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.02g，加入NaCl水溶液500mL，使用球磨机研磨30min，转速2800rpm，得到白色混悬液。
2.取步骤1得到的白色混悬30mL，加入透明质酸钠(分子量110万-130万)0.9g(3％，w/v)，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
3.分别在上中下部位取两份凝胶，测定含量，考察混合均匀状态。
4.释放采用采用半透膜-透皮扩散池法，考察步骤2所得凝胶体外释放特性。样品池加入1g凝胶。37℃条件，预热15min后，中间放置半透膜。接收池中加入6.5mL PBS缓冲盐(pH7.4)。设置转速100rpm。溶出介质：PBS缓冲盐(pH7.4)。分别于5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h，30h，36h，48h取样，进行样品检测。
实验结果：
利奈唑胺原料经过球磨机处理后粒径为580±40nm。利奈唑胺缓释凝胶外观细腻均匀乳白色，装于5mL注射器无法推注，载药量为19.1mg/g，上中下部凝胶的浓度基本一致。缓释期为1-2天。
实施例4：球磨法工艺参数考察
1.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.02g，加入NaCl水溶液500mL，使用球磨机研磨30min，转速2400rpm，得到白色混悬液。4℃冰箱放置一周，混悬液不分层。
2.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.02g，加入NaCl水溶液500mL，使用球磨机研磨30min，转速2000rpm，得到白色混悬液。4℃冰箱放置一周，混悬液不分层。
3.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.02g，加入NaCl水溶液500mL，使用球磨机研磨30min，转速1800rpm，得到白色混悬液。4℃冰箱放置一周，混悬液分层。
实施例1-4中的上述结果表明，在球磨法制备利奈唑胺纳米凝胶过程中，透明质酸钠的优选浓度范围为1％-2.5％，缓释范围为3-7天。球磨机研磨转速范围优选2000rpm-2800rpm。
(二)高压均质法制备的利奈唑胺微米凝胶
实施例5：
实验步骤：
1.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.05g，加入NaCl水溶液500mL，使用高压均质机循环5次，压力设置为1300bar，得到白色混悬液，4℃过夜放置，仍为混悬状态，湿法测定混悬液粒径。
2.取步骤1得到的白色混悬30mL，加入透明质酸钠(分子量110万-130万)0.50g，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
3.分别在上中下部位取两份凝胶，测定含量，考察混合均匀状态。
4.释放采用采用半透膜-透皮扩散池法，考察步骤2所得凝胶体外释放特性。样品池加入1g凝胶。37℃条件，预热15min后，中间放置半透膜。接收池中加入6.5mL PBS缓冲盐(pH7.4)。设置转速100rpm。溶出介质：PBS缓冲盐(pH7.4)。分别于5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h，30h，36h，48h取样，进行样品检测。
实验结果：
利奈唑胺原料经过高压均质机处理后粒径为10±1.0μm。利奈唑胺缓释凝胶外观细腻均匀乳白色，易流动，载药量为19.1mg/g，上中下部凝胶的浓度基本一致。可缓释至5天(如图3所示)。
实施例6：
1.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.05g，加入NaCl水溶液500mL，使用高压均质机循环5次，压力设置为800bar，得到白色混悬液，4℃过夜放置，溶液分层，底部有沉淀。
2.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.05g，加入NaCl水溶液500mL，使用高压均质机循环5次，压力设置为1000bar，得到白色混悬液，4℃过夜放置，溶液分层，底部有沉淀。
3.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.05g，加入NaCl水溶液500mL，使用高压均质机循环5次，压力设置为1200bar，得到白色混悬液，4℃过夜放置，仍为混悬状态，湿法测定混悬液粒径。
4.称量10.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 1.05g，加入NaCl水溶液500mL，使用高压均质机循环5次，压力设置为1400bar，得到白色混悬液，4℃过夜放置，仍为混悬状态，湿法测定混悬液粒径。
实施例5和实施例6的结果表明，在高压均质法制备利奈唑胺微米凝胶过程中，高压均质压力优选的范围为1200bar-1400bar。结合上述实施例1-实施例4的结果可知，对比球磨法和高压均质法，高压均质制备工艺相对稳定简单，更适合注射类制剂的制备，因此优选高压均质方法。
实施例7：乳匀法制备利奈唑胺缓释凝胶
实验步骤：
1.称量5.0g利奈唑胺原料药、吐温-80 0.8g，加入NaCl水溶液300mL，乳匀机处理利奈唑胺原料，转速8000rpm。运行5s，停止5s，共循环20次。得到白色混悬液，4℃过夜放置，溶液分层，底部有沉淀。
2.湿法测定混悬液粒径，取乳匀后混悬液50mL，加入透明质酸钠(分子量110万-130万)1.0g，少量多次加入，玻璃棒搅拌30min，使其混合均匀。分别在上中下部位取两份凝胶，测定含量，考察混合均匀状态。
实验结果：
凝胶为白色颗粒状，上中下部凝胶的浓度差异性较大。因而，不建议采取该方法。
实施例8：透明质酸钠分子量考察
实验步骤：
1.取实施例5高压均质所得利奈唑胺混悬液30mL，加入透明质酸钠(分子量150万-200万)0.30g，玻璃棒搅拌均匀；使其形成均匀乳白色凝胶。
2.释放采用半透膜-透皮扩散池法，考察步骤2所得凝胶体外释放特性。样品池加入1g凝胶。37℃条件，预热15min后，中间放置半透膜。接收池中加入6.5mL PBS缓冲盐(pH7.4)。设置转速100rpm。溶出介质：PBS缓冲盐(pH7.4)。分别于5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h，30h，36h，48h取样，进行样品检测。
实验结果：
利奈唑胺缓释凝胶外观细腻均匀乳白色，装载于5mL注射器内不易于推注，且溶胀时间较长，需24h，载药量为17.6mg/g，上中下部凝胶的浓度基本一致。缓释期为7-8天。因此，优选透明质酸钠的分子量范围为110万-150万。
实施例9：透明质酸钠浓度考察
取实施例5高压均质所得利奈唑胺混悬液30mL，加入透明质酸钠(分子量150万-200万)0.10g，搅拌均匀，该凝胶流动性较大，不易局部滞留。取实施例5高压均质所得利奈唑胺混悬液30mL，加入透明质酸钠(分子量80万-100万)0.10g，搅拌均匀，该凝胶流动性较大，不易局部滞留。
结果表明，透明质酸钠的分子量与浓度会互相影响。优选透明质酸钠分子量110万-150万，优选其浓度为1％-2.5％。
(三)乳化法制备的利奈唑胺微球
实施例10：
实验步骤：
1.称取利奈唑胺5.00g，PLGA(50：50)10.02g，溶于100mL二氯甲烷中，作为油相。
2.称取吐温80 5.00g溶于500mL PBS缓冲液中(pH7.4)，将水相置于磁力搅拌上，设置转速1000rpm，将油相缓慢滴加至水相中，搅拌4h。
3.将微球混悬液室温静置1h，抽滤去掉溶液，将过滤的粉末，真空干燥箱55℃烘干15h。得到利奈唑胺微球，将其分散于1％透明质酸(分子量110-140万)，搅拌均匀。
4.释放采用半透膜-透皮扩散池法，每个样品各3份。样品池加入1g凝胶。37℃条件，预热15min后，中间放置半透膜。接收池中加入6.5mL纯化水。设置转速100rpm。溶出介质：PBS缓冲盐(pH7.4)。分别于5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h，30h，36h，48h取样，进行样品检测。
实验结果：
该方法制备的微球载药量达33％，微球成型率高，在透明质酸钠凝胶基质内可缓释至9天，缓释效果稳定(如图4所示)。
实施例11：
实验步骤：
1.称取利奈唑胺5.00g，PLGA(50：50)10.02g，溶于100mL二氯甲烷中，作为油相。
2.称取吐温80 5.00g溶于纯化水中(pH7.4)，将水相置于磁力搅拌上，设置转速1000rpm，将有机相缓慢滴加至水相中，搅拌4h。
3.将微球混悬液室温静置1h，抽滤去掉溶液，将过滤的粉末，真空干燥箱55℃烘干15h。得到利奈唑胺微球，高效液相测定微球含量。
实验结果：
微球载药量小于5％。利奈唑胺微球制备，优选PBS(pH＝7.4)或氯化钠溶液作为水相介质，优选微球载体材料为PLGA，优选高分子分子量范围1万-5万。
(四)利奈唑胺凝胶动物体内安全性评价
12只SD大鼠，每组3只，共4组，A组：皮下埋植高剂量组(2mL凝胶，含利奈唑胺20mg)；B组：皮下埋植低剂量组(1mL凝胶，含利奈唑胺10mg)；C组：气管插管肺内注射高剂量组(0.2mL凝胶，含利奈唑胺4mg，实施例2)；D组：气管插管肺内注射低剂量组(0.1mL凝胶，含利奈唑胺2mg，实施例2)。分别于第1天，3天，7天观察大鼠存活状况，并解剖摘取凝胶进行药物检测。
结果：4组大鼠在1天，3天，7天存活状况均良好，经过液相检测均有药物在局部滞留。
(五)利奈唑胺凝胶动物体内药代动力学评价
16只大鼠，每组8只。高浓度组-利奈唑胺缓释凝胶(2％透明质酸钠，含20mg利奈唑胺，实施例5)组；低浓度组-利奈唑胺缓释凝胶(1％透明质酸钠，含10mg利奈唑胺，实施例5)组；1mL注射器于大鼠背部皮下植入1mL凝胶。分别在；15min，30min，1h，4h；8h；12h；24h；48h；72h；96h；120h；144h；168h，颈静脉取血0.5mL，LC-MS测定血药浓度。
如图5所示，结果表明，利奈唑胺缓释凝胶处方稳定，在体内可缓释至第8天，高剂量时，缓释时间还能有所提高，因此其是良好的腔内注射缓释凝胶。
由此可见，本发明的利奈唑胺长效缓释凝胶，以可在体内注射的透明质酸钠为基质，制备工艺简单，安全低毒，具有良好的生物相容性以及独特的生物粘附性，易于在局部滞留，尤其适合腔道内注射给药，特别适于治疗空洞型肺结核。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶，其特征在于：所述长效缓释凝胶包含利奈唑胺纳米颗粒和透明质酸钠，所述利奈唑胺纳米颗粒由利奈唑胺、吐温-80和NaCl水溶液通过球磨法制成。
2.根据权利要求1所述的长效缓释凝胶，其特征在于：所述透明质酸钠的分子量范围为110万-130万，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，球磨机的转速为2000rpm-2800rpm。
3.一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶，其特征在于：所述长效缓释凝胶包含利奈唑胺微米颗粒和透明质酸钠，所述利奈唑胺微米颗粒由利奈唑胺、吐温-80和NaCl水溶液通过高压均质法制成。
4.根据权利要求3所述的长效缓释凝胶，其特征在于：所述透明质酸钠的分子量范围为110万-150万，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，高压均质机的压力为1200bar-1400bar。
5.一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶，其特征在于：所述长效缓释凝胶包含利奈唑胺微球和透明质酸钠，所述利奈唑胺微球由包含利奈唑胺、PLGA和二氯甲烷的油相以及包含吐温-80和pH 7.4的PBS缓冲液的水相通过乳化法制成。
6.根据权利要求5所述的长效缓释凝胶，其特征在于：所述透明质酸钠的分子量范围为110万-140万，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％。
7.权利要求1或2所述的长效缓释凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：称量一定量的利奈唑胺、吐温-80，加入NaCl水溶液中，使用球磨机研磨30分钟，转速为2000rpm-2800rpm，得到白色混悬液；
步骤2：取步骤1中制备得到的白色混悬液，加入分子量范围为110万-130万的透明质酸钠溶液中，优选地，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
8.根据权利要求3或4所述的长效缓释凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：称量一定量的利奈唑胺、吐温-80，加入NaCl水溶液中，使用高压均质机循环5次，压力设置为1200bar-1400bar，得到白色混悬液；
步骤2：取步骤1得到的白色混悬液，加入分子量范围为110万-150万的透明质酸钠溶液中，优选地，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，玻璃棒搅拌均匀，使其形成均匀乳白色凝胶。
9.根据权利要求5或6所述的长效缓释凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：称取一定量的利奈唑胺，PLGA(优选地为，50：50)，溶于二氯甲烷中，作为油相；
步骤2：取一定量的吐温-80溶于pH 7.4的PBS缓冲液中，将水相置于磁力搅拌上，设置转速1000rpm，将油相缓慢滴加至水相中，搅拌4h；
步骤3：将微球混悬液室温静置1h，抽滤去掉溶液，将过滤的粉末，置于真空干燥箱55℃下烘干15h，得到利奈唑胺微球，将利奈唑胺微球分散于分子量范围为110万-140万的透明质酸钠溶液中，优选地，所述透明质酸钠的浓度以重量/体积g/mL计为1％-2.5％，搅拌均匀。
10.权利要求1至6中任一项所述的长效缓释凝胶或者由权利要求7至9中任一项所述的制备方法制备得到的长效缓释凝胶在制备治疗空洞型肺结核的药物中的用途，优选地，所述药物用于经纤维支气管镜介入治疗。
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