CN105267953B - Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 - Google Patents
Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105267953B CN105267953B CN201510582307.1A CN201510582307A CN105267953B CN 105267953 B CN105267953 B CN 105267953B CN 201510582307 A CN201510582307 A CN 201510582307A CN 105267953 B CN105267953 B CN 105267953B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dll4
- medicament
- cell factors
- liver failure
- fulminant liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 title claims abstract description 63
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 abstract description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 6
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 6
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 6
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000001753 Notch4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029741 Notch4 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000157 blood function Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- -1 sorbierite Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用，药剂包括DLL4细胞因子在药学上可接受的赋形剂、抗氧化剂和载体，药剂的形式是注射液或冻干粉针剂或混悬液，含DLL4细胞因子的药剂的应用温度是15℃‑30℃，湿度是45％‑75％。本发明从生化指标、免疫组织化学，基因表达水平，蛋白组学等多个方面进行研究，发现DLL4细胞因子能够制备有效治疗暴发性肝功能衰竭药物中应用，可将DLL4细胞因子配合不同溶剂和稳定剂生产不同剂型剂量的药物。
Description
技术领域
本发明属于临床医学、分子医学与再生医学领域，具体地说，是一种DLL4 细胞因子系列药物治疗暴发性肝功能衰竭的新技术。
背景技术
暴发性肝功能衰竭是一类各种原因引起的肝脏大面积坏死所致的疾病，病情凶险，患者多于短期内死亡，常规内科综合治疗病死率高达80％以上。除原位肝移植外，目前尚缺乏特异性治疗方法。但由于严重的供肝短缺，大量患者在等待肝移植的过程中死去。如能找到一种或多种既可抑制肝脏坏死，又能迅速诱导宿主肝脏组织再生并长期发挥功能，并且能避免潜在副作用的细胞因子，对各种原因所致的暴发性肝功能衰竭治疗具有极其重要的意义。DLL4细胞因子是一种位于细胞膜上的I型跨膜蛋白，作为配体特异性活化Notch1受体和Notch4受体。其氨基酸序列为：
DLL4细胞因子目前于肿瘤性疾病、血管生成相关性疾病和细胞增殖及凋亡研究领域中报道较多。同时，DLL4细胞因子的氨基酸序列在本领域中的合理变形，均属于本发明技术方案要保护的范围。
发明内容
本发明正是针对现有技术存在的缺陷，提供了DLL4细胞因子的新用途— DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明公开了一种DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂中的应用。
作为进一步地改进,本发明所述的药剂包括DLL4细胞因子在药学上可接受的赋形剂、抗氧化剂和载体。
作为进一步地改进，本发明所述的药剂的形式是注射液或冻干粉针剂或混悬液。
作为进一步地改进，本发明所述的含DLL4细胞因子的药剂的运输和贮存温度是2℃-8℃，湿度是45％-75％。
作为进一步地改进，本发明所述的含DLL4细胞因子的药剂的应用温度是 15℃-30℃，湿度是45％-75％。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明从生化指标、免疫组织化学，基因表达水平，蛋白组学等多个方面进行研究，发现DLL4细胞因子能够制备有效治疗暴发性肝功能衰竭药物中应用，可将DLL4细胞因子配合不同溶剂和稳定剂生产不同剂型剂量的药物。使用过程中可选择的给药方式有静脉注射和肌肉注射。
暴发性肝功能衰竭病程中，虽然有肝细胞再生，但胆管系统破坏后，新生的肝细胞难以存活并稳定的发挥作用。DLL4细胞因子可克服这一难题。DLL4细胞因子可以通过DLL4-Notch通路的活化作用在肝脏的修复过程中发挥重要作用，并可与Notch通路的其他细胞因子共同作用，促进胆管系统的再生。DLL4 细胞因子可促进肝脏血管内皮细胞再生，促进新的血管生成，改善病变肝脏的血液循环。调节患者免疫功能，减轻免疫损伤。减轻肝细胞的变性坏死，抑制肝细胞凋亡，抑制肝脏大面积坏死。DLL4细胞因子可迅速改变肝功能衰竭个体的机体免疫反应，快速抑制炎症，调节成纤维细胞增生，抑制纤维蛋白的大量合成，可明显减轻肝脏修复过重中的纤维化程度，避免肝硬化的发生。DLL4在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂的应用中，可显著改善患者的生化指标，降低胆红素水平，降低转氨酶，改善凝血功能，提高白蛋白水平，促进肝细胞和胆管细胞再生，防止致死性并发症如上消化道大出血，严重肝性脑病和肝肾综合征的发生，显著延长患者存活时间，提高存活率。
附图说明
图1为实验组和对照组幼猪生存时间曲线示意图；
图2为实验组和对照组大鼠生存时间曲线示意图；
图3为实验组和对照组家兔生存时间曲线示意图；
图4为实验组和对照组小鼠生存时间曲线示意图。
具体实施方式
本发明公开了一种DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂中的应用，其中的药剂形式各样，下面通过具体实施例子来对本发明的技术方案作进一步地说明：
一、含DLL4细胞因子的注射液
1、配置0.9％的NaCl灭菌水溶液1L。(1L规格)
2、0.009mg Tween-80加入50％全量体积的0.9％的NaCl灭菌水溶液中。
3、80ml的琥珀酸明胶加入2步骤所配置的溶液中。
4、处方剂量的DLL4细胞因子加入到3步骤所配置的溶液中。
5、用0.1mol/L的HCl调节pH值在5.0-7.0之间。
6、0.9％的NaCl灭菌水溶液定容至全量。
7、将制备的DLL4注射液分装保存。
二、含DLL4细胞因子的冻干粉针剂
1、制备足量的灭菌水。
2、DLL4细胞因子与支撑剂(甘露醇、山梨醇、右旋糖苷等)1:5比例完全溶解于灭菌水。
3、0.1mol/L的HCl调节2步骤溶液pH值在5.0-7.0之间。
4、3步骤溶液放入冻干机，冷冻干燥。-40℃冷冻6小时，-40-0℃真空冷冻干燥24小时，20℃干燥2小时制成冻干粉。
5、将制备的DLL4冻干粉分装保存。
三、含DLL4细胞因子混悬液(1000ml)
1、100克DLL4细胞因子粉碎成5-10微米大小的颗粒。
2、30g聚乙烯吡咯烷酮K-30(PvP)溶解于1000ml灭菌水中，制备溶液。
3、100g粉碎的DLL4细胞因子微粒加入步骤2所制备的溶液中。
4、使用稀盐酸溶液和稀氢氧化钠溶液调节pH值6.0-7.0之间。
5、在液体快速混合器中以3500转/分混合1小时。
6、将制备好的混悬液分装保存。
下面根据附图，通过具体实施例及对比例，对本发明的技术方案作进一步地说明：
本发明通过多种不同动物模型试验证明，使用含DLL4细胞因子的药剂在治疗暴发性肝衰竭可明显减轻肝脏病变程度，改善生化指标，延长存活时间，提高存活率。因此，将含DLL4细胞因子的药剂用于暴发性肝功能衰竭的临床治疗的药剂具有广阔的开发前景，成为治疗严重肝脏疾病的新方法。
实施例1：含DLL4细胞因子的注射液治疗暴发性肝衰竭的大动物(幼猪) 模型
动物模型：30只雄性中国实验用幼猪(8-10公斤)随机分成两组，每组15 只。每只幼猪颈静脉注射D-gal 1.5g/kg，造成暴发性肝功能衰竭模型。
试验组：分别在D-gal注射后的固定时间点多次静脉注射DLL4注射液，剂量：10ml/kg，一天两次。
对照组：注射等量不含DLL4的生理盐水。
对照组和实验组均未接受其他药物治。
图1为实验组和对照组幼猪生存时间曲线示意图，表示了实验组和对照组幼猪的生存率。结果显示，含DLL4细胞因子的药剂治疗组幼猪3天存活率93％， 7天存活率85％，14天存活率85％并达到长期稳定存活。而对照组于72内全部死亡，平均生存时间46小时，由此可见，相比对照组，利用含DLL4细胞因子的药剂治疗暴发性肝衰竭可显著延长幼猪的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。
实施例2：含DLL4细胞因子的冻干粉针剂治疗暴发性肝衰竭的小动物(大鼠)模型
动物模型：100只雄性大鼠(200-250克)随机分成两组，每组50只。每只大鼠腹腔注射D-gal 1.5g/kg，制成暴发性肝功能衰竭模型。将DLL4冻干粉与注射用水配置成混悬液。
试验组：分别在D-gal注射后的固定时间点予以腹腔注射DLL4冻干粉混悬液4ml，一天两次。
对照组：注射等量不含DLL4的生理盐水。
对照组和实验组均未接受其他药物治疗。
图2为实验组和对照组大鼠生存时间曲线示意图，图2表示了实验组和对照组大鼠的生存率：结果显示，DLL4治疗组的大鼠3天存活率96％，7天存活率 94％，14天存活率94％，而对照组于14天存活率24％。由图表明，相比对照组，利用含DLL4细胞因子的药剂治疗暴发性肝衰竭可显著延长大鼠的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。
实施例3：含DLL4细胞因子的混悬液治疗暴发性肝功能衰竭的家兔模型
动物模型：40只成年雄性家兔(2000-2500克)随机分成两组，每组20只。每只家兔肌肉注射D-gal 1.5g/kg，制成暴发性肝功能衰竭模型。
试验组：分别在D-gal注射后的固定时间点予以肌肉注射DLL4混悬液20ml，一天两次。
对照组：注射等量不含DLL4的生理盐水。
对照组和实验组均未接受其他药物治疗。
图3为实验组和对照组家兔生存时间曲线示意图，图3表示了实验组和对照组家兔的生存率：结果显示，DLL4治疗组的家兔3天存活率95％，7天存活率 90％，14天存活率90％，而对照组于14天存活率10％。由图表明，相比对照组，利用含DLL4细胞因子的药剂治疗暴发性肝衰竭可显著延长家兔的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。
实施例4：含DLL4细胞因子的混悬液治疗暴发性肝功能衰竭的小鼠模型
动物模型：100只成年雄性小鼠(20-25克)随机分成两组，每组50只。每只小鼠肌肉注射CCl4，制成暴发性肝功能衰竭模型。
试验组：分别在CCl4注射后的固定时间点予以腹腔注射DLL4混悬液1ml，一天两次。
对照组：注射等量不含DLL4的生理盐水。
对照组和实验组均未接受其他药物治疗。
图4为实验组和对照组小鼠生存时间曲线示意图，图4表示了实验组和对照组小鼠的生存率：结果显示，DLL4治疗组的小鼠3天存活率98％，7天存活率 94％，14天存活率92％，而对照组于14天存活率30％。由图表明，相比对照组，利用含DLL4细胞因子的药剂治疗暴发性肝衰竭可显著延长小鼠的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。
以上例举的仅是本发明的优选实施方式，本发明并不限于以上实施例，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的药剂包括DLL4细胞因子在药学上可接受的赋形剂、抗氧化剂和载体。
3.根据权利要求2所述的DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的药剂的形式是注射液或冻干粉针剂或混悬液。
4.根据权利要求1或2或3所述的DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的含DLL4细胞因子的药剂的运输和贮存温度是2℃-8℃，湿度是45％-75％。
5.根据权利要求1或2或3所述的DLL4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的含DLL4细胞因子的药剂的应用温度是15℃-30℃，湿度是45％-75％。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510582307.1A CN105267953B (zh) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 |
| PCT/CN2016/075574 WO2017045377A1 (zh) | 2015-09-15 | 2016-03-04 | Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 |
| US15/367,239 US10328122B2 (en) | 2015-09-15 | 2016-12-02 | Method of treating fulminant hepatic failure using DLL4 cytokine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510582307.1A CN105267953B (zh) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105267953A CN105267953A (zh) | 2016-01-27 |
| CN105267953B true CN105267953B (zh) | 2018-08-31 |
Family
ID=55138342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510582307.1A Active CN105267953B (zh) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105267953B (zh) |
| WO (1) | WO2017045377A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105267953B (zh) * | 2015-09-15 | 2018-08-31 | 浙江大学 | Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1407900A (zh) * | 1999-10-14 | 2003-04-02 | 人类基因组科学公司 | 使用人骨髓祖细胞抑制因子－1(mpif－1)来治疗或预防细胞、组织、和器官损伤的方法 |
| CN102526034A (zh) * | 2010-12-24 | 2012-07-04 | 四川大学华西医院 | 恒河猴爆发性肝功能衰竭模型的建立 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011109298A2 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
| US9963512B2 (en) * | 2012-11-21 | 2018-05-08 | Pharmabcine Inc. | Dual-target antibody targeting VEGFR-2 and DLL4, and pharmaceutical composition including same |
| CN105267953B (zh) * | 2015-09-15 | 2018-08-31 | 浙江大学 | Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 |
-
2015
- 2015-09-15 CN CN201510582307.1A patent/CN105267953B/zh active Active
-
2016
- 2016-03-04 WO PCT/CN2016/075574 patent/WO2017045377A1/zh active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1407900A (zh) * | 1999-10-14 | 2003-04-02 | 人类基因组科学公司 | 使用人骨髓祖细胞抑制因子－1(mpif－1)来治疗或预防细胞、组织、和器官损伤的方法 |
| CN102526034A (zh) * | 2010-12-24 | 2012-07-04 | 四川大学华西医院 | 恒河猴爆发性肝功能衰竭模型的建立 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Delta-like配体4在肝脏纤维化过程中的机制研究;沈哲;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20150515(第5期);中文摘要，第二部分，讨论 * |
| Dll4, a novel Notch ligand expressed in arterial endothelium;John R et al.;《Genes Dev》;20000601;第14卷(第11期);第1313-1318页 * |
| 肝再生过程中Notch信号通路的研究进展;张航宇等;《细胞与分子免疫学杂志》;20140418;第30卷(第4期);第430-432页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017045377A1 (zh) | 2017-03-23 |
| CN105267953A (zh) | 2016-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kempe et al. | In situ forming implants—an attractive formulation principle for parenteral depot formulations | |
| Parajó et al. | Hyaluronic acid/Chitosan nanoparticles as delivery vehicles for VEGF and PDGF-BB | |
| CN102309458B (zh) | 海藻酸钠交联莫西沙星缓释微球、其制备方法和用途以及含有所述微球的血管靶向栓塞剂 | |
| RU2409348C2 (ru) | Лекарственные составы с контролируемым высвобождением, основанные на блок-сополимерах | |
| WO2017101653A1 (zh) | 靶向疏水性抗肿瘤药物纳米制剂及其制备方法 | |
| CN102120781A (zh) | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 | |
| CN105056244B (zh) | 一种介孔门控型的Fe2+供体与Fe2+依赖性抗肿瘤药物共转运体系及其制备方法与应用 | |
| Fu et al. | Peptide modified albumin–paclitaxel nanoparticles for improving chemotherapy and preventing metastasis | |
| CN105267953B (zh) | Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用 | |
| KR20140133724A (ko) | 저분자 메틸셀룰로오스 기반의 비경구 약물 전달 시스템 | |
| CN105935353A (zh) | 一种胸腺法新缓释微球制剂及其制备方法 | |
| CN101966157B (zh) | 一种地西他滨缓释微球及其制备方法 | |
| CN110448679A (zh) | Thbs1细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 | |
| KR101898816B1 (ko) | 저분자 메틸셀룰로오스 기반의 비경구 약물 전달 시스템 | |
| WO2014124096A1 (en) | Stable glucagon formulations | |
| Yang et al. | Polysaccharides as a promising platform for the treatment of spinal cord injury: A review | |
| Zhang et al. | A Manganese‐Based Nanodriver Coordinates Tumor Prevention and Suppression through STING Activation in Glioblastoma | |
| CN101491527A (zh) | 四氢嘧啶在制备治疗肝炎或肝硬化药物中的应用 | |
| CN101618208B (zh) | 含微粉化重组人血管内皮抑制素缓释微球的制备方法 | |
| CN110201148A (zh) | Prrt4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 | |
| CN110448680A (zh) | Vsig4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 | |
| CN110279851A (zh) | Defa4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 | |
| CN110179970A (zh) | Il-1r2细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 | |
| CN110279849A (zh) | Abca13细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 | |
| CN110279850A (zh) | PPARγ细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |