CN101933897A - 注射用重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适合用作注射用重组人血管内皮抑制素的温度敏感性凝胶组合物。本发明的温度敏感性凝胶组合物一次给药后可以缓慢平稳的释放药物，从而减少给药次数，降低患者生理上的痛苦，提高患者的临床顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶组合物。本发明的注射用重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶组合物一次给药后可以缓慢平稳的释放药物，从而减少给药次数，降低患者生理上的痛苦，提高患者的临床顺应性。
背景技术
温度敏感性凝胶是目前研究最为广泛的一类原位凝胶。它是将药物和聚合物溶于适宜的溶剂中，局部皮下注射，在给药部位，聚合物在生理条件下凝固而形成半固体或固体药物贮库。是通过高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在用药部位对外界刺激(温度)发生响应，发生分散或构象的可逆转化，从而形成的半固体或液体制剂。这种由水溶性高分子材料制备的温度敏感性凝胶具有高度亲水性的三维网格结构及良好的组织相容性、生物黏附性非常适宜作为蛋白多肽大分子药物的控释材料，其独特的溶液——半固体凝胶转变性质，克服了普通乳剂、脂质体、微球和胶束的缺点，具有可用于病变部位的局部给药、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应、避免植入剂开刀植入时的痛苦、工艺相对简单、在用药部位滞留时间长及良好的缓释作用等优点。
重组人血管内皮抑制素(
中文名：
)(ZL 00107569.1)是通过修饰人血管内皮抑制素的核苷酸编码序列使其N末端带有9个附加氨基酸序列。所生产的重组人血管内皮抑制素由192个氨基酸构成，其氨基酸序列为：(M)GGSHHHHHHSHRDFQPVLHLVALNSPLSGGMRGIRGADFQCFQQARAVGLAGTFRAFLSSRLQDLYSIVRRADRAAVPIVNLKDELLFPSWEALFSGSEGPLKPGARIFSFDGKDVLRHPTWPQKSVWHGSDPNGRRLTESYCETWRTEAPSATGQASSLLGGRLLGQSAASCHHAYIVLCIENSFMTASK。
O’Reilly教授于1997年从小鼠内皮细胞系EOMAD的培养液中分离得到了具有抑制血管内皮细胞生长的物质(血管内皮抑制素，Endostatin)，其通过抑制肿瘤血管的生成能够显著地抑制多种原发性肿瘤的生长(O’Relly，M.S.，et al.Cell.1997，88：277-285)。重组人血管内皮抑制素正是基于“饿死肿瘤疗法”理论来抑制肿瘤生长，临床上联合NP化疗方案用于非小细胞肺癌患者。
重组人血管内皮抑制素Endostar保持内源性Endostatin的所有生物活性，但是作为外源性蛋白，在体内很容易被免疫系统识别，进而被降解，因此体内半衰期很短。目前市售的Endostar为普通注射液，临床使用中患者需每天注射一次，连续14天为一个疗程，休息一周后，再继续下一疗程。由于频繁的注射给药，患者临床顺应性差。近期有研究发现动物体内小剂量持续给予Endostatin的药效要优于间歇性给药(MinoruKuroiwa，et al.J.Pediatr.Surg.2003，38：1499-1505；Oliver Kisker，et al.Cancer Res.2001，61：7669-7674)。因此，将Endostar开发成温度敏感性凝胶缓释制剂，可以使药物在体内缓慢平稳的释放，延长药物在体内的半衰期，降低血药峰谷差异带来的疗效波动，更好地用于疾病的预防和治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合用作注射用重组人血管内皮抑制素的温度敏感性凝胶组合物，一次给药后可以缓慢平稳的释放药物，从而减少给药次数，降低患者生理上的痛苦，提高患者的临床顺应性。
本发明的注射用重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶组合物包括温度敏感性的高分子材料，生物相容性助剂和注射用重组人血管内皮抑制素。
本发明所述的温度敏感性的高分子材料系指能够在外界(温度)刺激下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。本组合物中温度敏感性的高分子材料选自丙烯酰胺聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚氧丙烯嵌段共聚物、纤维素类衍生物、淀粉、海藻酸、透明质酸，用量占组合物重量的2％wt～60％wt。
其中丙烯酰胺聚合物优选为聚N-异丙基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚(N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺)中的一种或多种。
其中聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)优选为泊洛沙姆105，泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆401，泊洛沙姆403，泊洛沙姆407中的一种或多种。
其中纤维素类衍生物优选为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种。
本发明所述的生物相容性的助剂包括氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、甘油磷酸盐、水，生物相容性助剂占组合物重量的20％wt～95％wt。
本发明所述的重组人血管内皮抑制素是能够抑制内皮细胞增殖的蛋白质、片段或其修饰形式。重组人血管内皮抑制素可以是溶液，也可以是固体。固体可以由溶液经冷冻干燥或者喷雾干燥而得。经冷冻干燥的重组人血管内皮抑制素可以含有一定比例的赋形剂，包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖。赋形剂与重组人血管内皮抑制素的质量比为0.1∶1～6∶1。优选的，重组人血管内皮抑制素为重组人血管内皮抑制素Endostar，更优选的重组人血管内皮抑制素重量占组合物重量的1％wt～30％wt。
本发明中注射用重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶具有缓释效果，可以缓慢释放重组人血管内皮抑制素。
本发明的优点主要在于：
第一本发明组合物中温度敏感性的高分子材料在许多无机或有机酸的水溶液中都可以溶解，可以避免制备过程中使用有机溶剂，破坏蛋白活性；
第二与微球等给药系统相比，本发明中的组合物工艺路线简单可行，成本低廉；制备条件温和，对蛋白活性影响很小，载药能力大。
第三凝胶系统在局部药物传递方面具有明显优势。凝胶系统可以利用细注射针管或损伤性很小的外科技术给药，能够实现精确定位，而这对于微球或植入剂是不可能的。
第四本发明得到的组合物可调控活性成分的释放时间，使在体内的释放时间在7天～28天，甚至更长。
附图说明
图1重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶释放曲线。
图2重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶释放曲线。
具体实施方式
本发明通过下列实施例作更详细的描述，但本发明的保护范围不局限于此。实施例一
配制pH6.0的等渗柠檬酸盐缓冲液，冷藏放置30min，然后缓慢加入10％(w/v)泊洛沙姆188和15％(w/v)泊洛沙姆407，继续搅拌使分散均匀，直至聚合物完全溶解，得澄明溶液。取2mL上述溶液置冰水浴中磁力搅拌，加入含500mg的Endostar缓冲溶液，搅拌使其混合均匀，得到组合物。该组合物中泊洛沙姆占组合物的16.7％，Endostar占组合物的16.7％，其余为生物相容性助剂。将混匀后的组合物置于37℃水浴中使其固化，形成缓释释放系统。将形成的凝胶置于37℃恒温水浴震荡器中，加入10mL磷酸盐缓冲液PBS 7.4。每个取样点取释放液1mL，同时补充同体积新鲜的磷酸缓冲液。释放样品中Endostar的含量用BCA法测定。用药物的累计释放百分率与释药时间作图(参见图1)。第1天释放0.78％，第10天释放57.73％，第20天释放84.51％。实施例二
将甲基纤维素溶于90℃以上热水中，搅拌下使聚合物完全润湿并分散均匀，加入适量冷水使其浓度为30mg/mL，充分搅拌使其溶解，置于4℃冰箱中过夜，得澄明溶液。取1mL上述溶液置冰水浴中磁力搅拌，加入含30mg的Endostar缓冲溶液，0.1mL聚乙二醇水溶液(40mg/mL)，0.1mL柠檬酸钠水溶液(20mg/mL)，搅拌使其混合均匀，得到组合物。该组合物中甲基纤维素占组合物的2.8％，Endostar占组合物的2.8％，其余为生物相容性助剂。将混匀后的组合物置于37℃水浴中使其固化，形成缓释释放系统。将形成的凝胶置于37℃恒温水浴震荡器中，加入10mL磷酸盐缓冲液PBS 7.4。每个取样点取释放液1mL，同时补充同体积新鲜的磷酸缓冲液。释放样品中Endostar的含量用BCA法测定。用药物的累计释放百分率与释药时间作图(参见图2)。第1天释放13.97％，第5天释放63.09％，第10天释放85.06％。
Claims (10)
1.一种注射用重组人血管内皮抑制素温度敏感性凝胶组合物，其特征在于组合物包括：
(a)温度敏感性高分子材料，所述温度敏感性高分子材料选自丙烯酰胺聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚氧丙烯嵌段共聚物、纤维素类衍生物、淀粉、海藻酸及其药学可接受的盐、透明质酸及其药学可接受的盐中的一种或多种；
(b)生物相容性的助剂；和
(c)重组人血管内皮抑制素。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于温度敏感性高分子材料占组合物重量的2％wt～60％wt。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述丙烯酰胺聚合物选自聚N-异丙基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚(N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺)中的一种或多种。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于温度敏感性高分子材料为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆105，泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆401，泊洛沙姆403，泊洛沙姆407中的一种或多种。
6.权利要求1所述的组合物，其特征在于温度敏感性高分子材料为纤维素类衍生物，所述纤维素类衍生物选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种。
7.权利要求1所述的组合物，其特征在于生物相容性的助剂选自氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、甘油磷酸盐、水中的一种或多种；生物相容性的助剂占组合物重量的20％wt～95％wt。
8.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述重组人血管内皮抑制素重量占组合物重量的1％wt～30％wt。
9.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述重组人血管内皮抑制素可以是溶液，也可以是固体。
10.权利要求1～9所述的组合物，其特征在于所述的重组人血管内皮抑制素为重组人血管内皮抑制素Endostar。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102119917A (zh) * | 2011-02-23 | 2011-07-13 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种重组人血管内皮抑制素温度敏感型凝胶的制备方法 |
| CN102895176A (zh) * | 2012-07-09 | 2013-01-30 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种制备含重组人血管内皮抑制素的多孔凝胶的方法 |
| CN107281545A (zh) * | 2013-06-27 | 2017-10-24 | 里捐提司生物材料有限公司 | 包含聚合物蛋白质偶联物及环境响应性聚合物的组成物及其应用 |
| RU2640024C2 (ru) * | 2012-01-06 | 2017-12-25 | Геркулес Инкорпорейтед | Простые эфиры целлюлозы, обладающие увеличенной термической прочностью геля |
| WO2023230720A1 (en) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Everbond Interface Technologies, Inc. | Reactive gel material for sustained water-based reactions |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1526372A (zh) * | 2003-05-15 | 2004-09-08 | 上海复康医药科技发展有限公司 | 一种抑制突释效应的长效注射剂 |
| US20050281861A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-22 | Allergan, Inc. | Macromolecule-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US20060058232A1 (en) * | 2002-12-05 | 2006-03-16 | Yongzhang Luo | Methods of treating cancer using a modified endostatin protein |
-
2010
- 2010-09-07 CN CN2010102742099A patent/CN101933897B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060058232A1 (en) * | 2002-12-05 | 2006-03-16 | Yongzhang Luo | Methods of treating cancer using a modified endostatin protein |
| CN1526372A (zh) * | 2003-05-15 | 2004-09-08 | 上海复康医药科技发展有限公司 | 一种抑制突释效应的长效注射剂 |
| US20050281861A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-22 | Allergan, Inc. | Macromolecule-containing sustained release intraocular implants and related methods |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《中国医药工业杂志》 20061231 魏刚等 温度敏感型原位凝胶用于蛋白类药物缓释注射给药系统的初步研究 597-601 1-3 第37卷, 第9期 * |
| 《清华大学学报(自然科学版)》 20061231 林莹等 甲基纤维素温敏水凝胶的凝固及体外释药特性 836-838,842 1-3 第46卷, 第6期 * |
| 《贵阳中医学院学报》 20090331 杨琳等 原位凝胶系统在可注射缓释制剂中的研究进展 84-86 1-10 第31卷, 第2期 2 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102119917A (zh) * | 2011-02-23 | 2011-07-13 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种重组人血管内皮抑制素温度敏感型凝胶的制备方法 |
| RU2640024C2 (ru) * | 2012-01-06 | 2017-12-25 | Геркулес Инкорпорейтед | Простые эфиры целлюлозы, обладающие увеличенной термической прочностью геля |
| CN102895176A (zh) * | 2012-07-09 | 2013-01-30 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种制备含重组人血管内皮抑制素的多孔凝胶的方法 |
| CN107281545A (zh) * | 2013-06-27 | 2017-10-24 | 里捐提司生物材料有限公司 | 包含聚合物蛋白质偶联物及环境响应性聚合物的组成物及其应用 |
| WO2023230720A1 (en) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Everbond Interface Technologies, Inc. | Reactive gel material for sustained water-based reactions |
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