CN1526372A

CN1526372A - 一种抑制突释效应的长效注射剂

Info

Publication number: CN1526372A
Application number: CNA031350224A
Authority: CN
Inventors: 刚魏; 魏刚; 陆丽芳; 陆伟跃
Original assignee: Fukang Medicine Science & Technology Developing Co Ltd Shanghai; Fudan University
Current assignee: Fukang Medicine Science & Technology Developing Co Ltd Shanghai; Fudan University
Priority date: 2003-05-15
Filing date: 2003-09-28
Publication date: 2004-09-08

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种药物长效注射剂，具体涉及一种能抑制突释效应的药物长效注射剂。本发明含有空白或载药的温度敏感的高分子溶液，和使用前分散于所述高分子溶液中的载药生物降解微球或微粒。使用前将两种组分混合，并以液体状态注射至体内，能阻滞微球或微粒表面及内部药物在较短时间内的快速释放，使药物平稳、缓慢释放。提高现有制剂的安全性和有效性，同时减少用药次数，改善患者的顺应性。

Description

一种抑制突释效应的长效注射剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种药物长效注射剂，具体涉及一种能抑制突释效应的药物长效注射剂。

背景技术

在进行药物治疗时，通过注射方式给药是除口服以外最重要的给药途径。许多药物因口服不易吸收或在胃肠道易被破坏而选择注射途径给药。但是对于一些需要长期使用的药物来说，频繁注射造成的肌体损伤和精神压力往往令患者难以承受，除非疾病累及生命，许多患者可能最终选择放弃治疗。近年来随着生命相关学科的迅猛发展，涌现出了大量的蛋白质和多肽药物。此类药物通常具有口服生物利用度低、物理化学稳定性差以及体内半衰期短等特点，特别适于通过注射途径给药，但是某些用于激素替代治疗的蛋白质或多肽药物往往治疗周期长而且使用频繁，因此传统的剂型已经无法满足其临床应用的需要。

选择合理的剂型，保证用药的安全有效并使患者乐于接受是药物治疗的最终目的。通过注射方式将药物储库如微球植入到皮下或肌肉组织，利用基质的生物降解或溶蚀性质使药物以平缓的速度释放进入体内，是获得持久有效血药浓度的可行途径。该传递系统无需手术植入，一次给药可获得长达数周的缓释效果和较高的生物利用度，明显提高了患者的顺应性，但不足之处在于微球存在明显的突释效应，通常达到或超过给药剂量的20％(Advanced Drug Delivery Reviews，1997(28)：85-96)，严重影响制剂，特别是药效强烈的激素类制剂的安全性和有效性。

有报道，生长激素(GH)现有长效注射剂存在突释问题。GH治疗垂体功能减退性侏儒症的用药周期为三个月，需每日或隔日注射给药。同其它生物活性大分子一样，GH在生理条件下不稳定，但可以通过将其制成不溶性Zn²⁺络合物来解决(Science，1991(253)：545-548)。已公开的专利(CN1187120A)采用低温技术将GH-Zn²⁺络合物包埋在乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，50∶50)中，制得可延缓释放的长效注射剂。根据相关文献报道(Advanced Drug Delivery Reviews，1997(28)：71-84)，其在给药后最初48h内有20％至35％的药物释放。目前已经上市的另外一种长效注射剂，含有黄体生成素释放激素(LHRH)类似物的生物降解微球，也存在同样的问题(Advanced Drug Delivery Reviews，1997(28)：43-70)。

解决突释效应是关系到长效注射剂能否广泛用作蛋白药物传递系统的关键问题。有专利(US 6447796)应用具有不同末端基团的PLGA制备混合微球能够抑制突释，并可使疏水性药物按照设计好的程序释放。Park等(US 5,330,768，)采用与之相近的方法，在生物降解聚合物中混入聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)，并将其制成微球或膜剂，同样获得了平缓的释放效果。

已知以凝胶作为微球的载体可以阻滞其中的药物释放，但导致微球的可注射性变差，因此这种组合一般不用于通过注射途径给药。例如，专利(WO9512381)将具有溶胀性质的微球分散到凝胶中制成化妆品或供皮肤用制剂。另有专利(US 6193994)采用与二价金属离子络合的多糖凝胶包裹生物降解微球，制成可长期连续释放药物的膜剂，用于治疗牙周炎。

某些高分子溶液具有环境敏感的特性，在贮藏条件下呈液体状态，与用药部位接触后由于溶剂扩散或者由于对温度、离子强度、pH或特定物质(如葡萄糖)浓度等因素的改变发生响应，而在体内发生相转变，形成半固态的凝胶。这种以液体状态给药后在用药部位形成凝胶的传递系统也被称为原位凝胶(in situ gel)，其中温度敏感的原位凝胶适宜制成新颖的长效注射剂(US 6541020)。

聚氧乙烯和聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物泊洛沙姆(poloxamer)是一类重要的温度敏感材料，具有良好的生物相容性。一定浓度的泊洛沙姆水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体而室温或体温时形成澄明的凝胶，可用于制备蛋白药物的长效注射剂(US6482435)。但是，此类传递系统存在两点明显的不足：首先，以水或水性介质为溶剂，易影响蛋白药物在储存以及使用过程中的稳定性；其次，具有非交联的凝胶结构，在体内溶蚀或降解的速度较快，延缓释放的效果并不理想。理想的蛋白及多肽药物传递系统应兼有稳定及长效作用，并且无明显突释效应。

发明内容

本发明的目的是提供一种能抑制突释效应的药物长效注射剂，使血液中的药物浓度更加平缓，提高现有制剂的安全性和有效性，同时减少用药次数，改善患者的顺应性。

本发明注射剂含有温度敏感的高分子溶液与载药的可生物降解微球或微粒。其中，温度敏感的高分子溶液在贮藏条件下呈液体状态，注射至用药部位后因温度变化而发生构象或分散状态的改变，导致其粘度急剧增大，形成凝胶或类似凝胶状的物质。

本发明采用温度敏感的高分子溶液作为生物降解微球或微粒的载体，使其注射至用药部位后即刻发生胶凝，阻滞微球或微粒中的药物向周围组织扩散，实现抑制突释效应。此后，凝胶逐渐消除，暴露出被包埋的微球或微粒以其固有的扩散或溶蚀机制控制药物释放，最终达到平缓且持久的释放效果。另外，蛋白药物被包封在微球或微粒内部，避免直接与凝胶的高度亲水性结构接触，其贮藏与体内稳定性均获得提高。

用于制备温度敏感高分子溶液的聚合物可以是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、N-异丙基丙烯酰胺、聚氧乙烯-聚乳酸或聚乳酸共羟基乙酸嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚己内酯嵌段共聚物，以及上述二种或二种以上的混合物。优选聚氧乙烯与聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物(泊洛沙姆，poloxamer)，其中聚氧乙烯的含量不低于70％，平均分子量为5000-16000。制备温度敏感的高分子溶液时可以单独使用一种规格的泊洛沙姆，也可以通过合并应用不同规格的泊洛沙姆同系物(具有不同的聚氧乙烯含量及平均分子量)，将胶凝温度调节至15-37℃，优选30-36℃，使其无需冷藏贮存即可方便给药。泊洛沙姆在溶液中总的重量百分数为15％-50％。

用于制备温度敏感高分子溶液的溶剂是水，或其它生物相容性溶剂与水的混合物，如乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。所述高分子溶液中，溶剂的重量百分数为85％-50％。选择共溶剂以可溶解聚合物但不使微球或微粒溶解为原则。

为了获得理想的释放速度，所述温度敏感高分子溶液中可加入任何需要长期通过注射途径使用的治疗有效剂量的药物或其它药用辅料作为调节释放的添加剂。选用的添加剂应能溶解或均匀分散于溶剂中。可选用的添加剂包括合成高分子材料，如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮和卡波姆；天然或半合成高分子材料，如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸及其盐、黄原胶、明胶、壳聚糖和海藻酸盐，以及上述二种或二种以上的混合物。。

制备温度敏感的高分子溶液可采用低温或加热以及搅拌的方法，使高分子溶解于溶剂中形成均一的溶液。溶液最终pH范围是pH4-9，优选pH6-7.4，可减少局部注射的刺激性并提高蛋白药物的稳定性。其中可选用缓冲盐包括磷酸盐、柠檬酸盐和Tris-盐酸盐。必要时可以加入适量的渗透压调节剂，如氯化钠、甘露醇或山梨醇等，以及抑菌剂如苯酚、苯甲醇、尼泊金酯或苯扎氯铵。

用于制备生物降解微球或微粒的材料包括乳酸和羟基乙酸的单聚或共聚物、丙交酯和乙交酯的单聚或共聚物、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯，以及上述材料的混合物和共聚物。还包括聚氨基酸、明胶或阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸盐和透明质酸盐等天然或半合成材料，以及上述二种或二种以上的混合物。

上述微球或微粒成球材料优选合成的生物降解聚合物，首选乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，平均分子量范围为2,000-1,000,000，其中乳酸单体的含量为1％-99％，末端为游离羧基或结合其它封闭基团。成球材料占微球或微粒总重量的60％-99％。为了获得理想的释放与降解速度，也可以将具有不同分子量、乳酸单体含量和末端基团的PLGA混合使用。

本发明采用药剂学专业的技术人员所熟知的方法制备微球或微粒，包括乳化-溶剂挥发法(又称液中干燥法)、相分离法、熔融-挤出法、喷雾干燥法、低温喷雾萃取法，超临界萃取技术等。具体步骤是(1)将药物直接溶解于生物降解聚合物的溶液中，或将药物的水溶液或微粉化的固体药物分散于聚合物溶液中，(2)利用上述方法或技术使聚合物溶液分散至所需的粒径范围，除去有机溶剂使聚合物固化形成微球或微粒。除去聚合物溶剂的过程可利用水性溶剂、低温有机溶剂或超临界状态气体进行萃取来完成。所述喷雾干燥法，可通过将聚合物溶液直接喷射到高温环境中实现。所述乳化-溶剂挥发法，其中剩余的少量药物溶剂或聚合物溶剂可采用冷冻干燥除去。所述微球粒径控制在500μm以下，最佳的粒径范围为1-200μm。

上述制备微球或微粒所用的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环和乙醚，以及所述溶剂的混合物。生物降解聚合物在有机溶剂中的浓度可介于1％-50％之间，优选浓度范围为5％-20％。

为了提高释放过程药物稳定性，抑制聚合物降解产生的酸性物质对药物的破坏，本发明在微球或微粒中加入适量的抗酸剂，如Mg(HO)₂、MgCO₃、Mg(OAc)₂、Ca(HO)₂、CaCO₃、Ca(OAc)₂、Zn(HO)₂、ZnCO₃和Zn(OAc)₂。抗酸剂的用量占微球或微粒总重的0.1％-10％，其最佳范围为1％-5％。

还可以在包封蛋白药物时加入适量的稳定剂，如非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯脱水山梨醇酯；寡聚糖和糖醇，包括蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇和山梨醇。

所述微球或微粒中可以包封任何需要长期通过注射途径使用的治疗有效剂量的药物，其用量占微球总重的1％-40％。例如蛋白质及多肽类药物，包括生长激素、白细胞生长因子、红细胞生长因子、巨噬细胞生长因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、骨生长因子、干扰素、白细胞介素、降钙素、神经生长因子、生长激素释放因子、血管紧张素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、LHRH激动剂、胰岛素、促甲状腺素释放激素、血管生成抑制素、血管内皮抑素、生长抑素、胰高血糖素、内啡肽、杆菌肽、多粘菌素、单克隆抗体和疫苗，以及上面二种或二种以上药物的组合物；或包裹上述药物或稳定形式的药物复合物，其中稳定形式的药物复合物可参见专利CN1187120A，其公开内容在此引入作为参考。

微球或微粒中可以包封化学药物，包括抗肿瘤药物如紫杉醇、顺铂等，激素药物如戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睾丸素、甲状腺粉等，抗老年痴呆药物如石杉碱甲，镇吐药物如奥旦西酮，抗生素以及抗炎药物，同时也包括上述药物的组合物。

高分子溶液与微球或微粒分别进行包装。高分子溶液的凝胶化过程具有可逆性，可采用热压灭菌，微球或微粒可采用环氧乙烷或放射性同位素照射灭菌。使用前将微球或微粒在高分子溶液中混悬均匀，以注射方式将其植入到皮下或肌肉组织，可达到一周以上的缓释效果。

本发明的优点在于，利用温度敏感的高分子溶液在用药部位粘度急剧增大的特性阻滞微球内部的药物在较短的时间内快速释放，不仅可以使血药浓度更加平缓，而且克服了环境敏感凝胶在体内滞留时间短的不足，同时又保持了微球容易注射给药的特点。另外，还可避免蛋白药物与富含水分的凝胶直接接触而造成的蛋白活性损失。

附图说明

图1是生长激素长效注射剂体外释放曲线的比较，

其中(■)是单纯的生长激素PLGA微球，

(●)是以温度敏感的高分子溶液作为微球基质。

图2是LFY注射剂体外释放曲线的比较，

其中(■)是单纯的LFY-海藻酸钠微球，

(●)是以温度敏感的高分子溶液作为微球基质。

具体实施方式

以下为本发明的实施例。给出具体实施例的目的是为了进一步阐明本发明，但并不限制其保护范围。

实施例1

取3g泊洛沙姆407，7.5g泊洛沙姆188，苯酚75μl，10mM无菌的柠檬酸钠缓冲溶液(pH6.0)19.5g，氯化钠0.264g。氯化钠和苯酚溶解于柠檬酸钠缓冲溶液，在冰浴和搅拌条件下将泊洛沙姆缓慢加入到上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。经热压灭菌后分单剂量包装。

将0.6g重组人生长激素(rhGH)-Zn²⁺复合物与0.035g碳酸锌加入到30ml含6g PLGA(75∶25，MW 15kD)的二氯甲烷溶液中，超声1分钟使固体颗粒分散均匀，然后将此聚合物溶液加入到300ml聚乙烯醇溶液(6％g/ml)中，2000rpm条件下搅拌1min，将该溶液顷入到2L蒸馏水中继续以较低的速度搅拌4h，使有机溶剂挥发完全，得载有生长激素的PLGA微球。将所得微球在抽滤器上抽滤收集，先后用蒸馏水和0.2％的泊洛沙姆188溶液各洗涤3次，然后将微球蒸馏水中，冷冻干燥24h得微球粉末。经⁶⁰Co辐照灭菌后分装为30个单剂量包装。

使用前将微球分散到温度敏感的高分子溶液中，注射到皮下或肌肉组织。

释放试验：取含有20mg微球的高分子溶液500μl置于微量超滤离心管，37℃放置20min使其固化形成凝胶，加入300μl释放介质(10mM HEPES，pH7.4，100mM氯化钠，0.02％泊洛沙姆188，0.02％叠氮钠)。样品放入37℃恒温振荡器，振荡频率设定为50次/分。分别于第1小时和第1、2、3、4、5、6、7、10、13、16、19、22、25、28和31天取出样品管，2600rpm保温离心1分钟，取滤液100μl按二喹啉甲酸法(BCA)测定rhGH浓度。盛有样品的离心管中加入300μl预热的新鲜释放介质继续释放试验。

对照组为将20mg微球置于微量超滤离心管中，其余操作同上。

体外释放结果，对于单纯的微球，在加入释放介质后的第1个小时内有超过30％的药物释放。以温度敏感的凝胶作为微球的基质可以抑制吸附在微球表面的药物向外扩散，导致最初释放较均匀。结果表明，本发明能够有效地抑制微球的突释效应。

实施例2

取4.5g泊洛沙姆407，4.5g泊洛沙姆188，苯甲醇300μl，10mM无菌的磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)19.65g，甘露醇1.35g。甘露醇和苯甲醇溶解于磷酸盐缓冲溶液，在冰浴和搅拌条件下将泊洛沙姆缓慢加入到上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。经热压灭菌后分单剂量包装。

将0.12g亮丙瑞林和0.2g甘露醇溶解于1.5ml缓冲溶液，并将此溶液逐渐滴加至30ml含6g PLGA(50∶50，MW 10kD)的二氯甲烷溶液中，5000rpm乳化1min后，立即将该混悬液经超声喷嘴以雾状喷至冰冻的乙醇溶液中，后者界面封以液氮。在-70℃温度下，利用乙醇不断抽提微球中二氯甲烷，经过滤去除乙醇，得流动性佳的微球，干燥并分剂量后待用。

实施例3

取4.5g泊洛沙姆407，4.5g泊洛沙姆188，苯酚75μl，10mM无菌的柠檬酸钠缓冲溶液(pH6.0)20.74g，氯化钠0.26g。氯化钠和苯酚溶解于柠檬酸钠缓冲溶液，在冰浴和搅拌条件下将泊洛沙姆缓慢加入到上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。

分别称取60mg海藻酸钠和一定量的叶酸-右旋糖酐复合物(LFY)溶于3ml蒸馏水制成混合溶液，在1400rpm搅拌速度下滴加入50ml菜籽油(含一定量的Span80)中，室温下搅拌乳化半小时，将乳剂缓慢倾倒入200ml含0.5％CaCl₂的丙酮乙醇混合溶液(1∶1)中固化2小时。取沉降物用乙醇洗涤一次，最后用丙酮清洗干净。

释放试验：精密称取微球5mg置于2ml离心管中，加入温度敏感的高分子溶液0.5ml，涡旋混合1至2min使微球分散均匀，在37℃条件下放置20min使其固化形成凝胶，加入1ml预热的蒸馏水作为释放介质，立即将离心管放入37℃恒温振荡器中以100次/分的速度振荡，并分别于0.5、1、2、4、8、16和24小时倾倒出释放介质，用微孔滤膜过滤，取续滤液0.5ml稀释，在紫外283nm处测定其吸收度值。取样后立即向离心管中补充预热过的蒸馏水1ml，继续释放试验。

微球对照组加入释放介质后涡旋20s使其分散均匀，并立即开始释放试验。取样时4000rpm离心5min使微球沉降，取上清液测定。其余步骤同上。

释放结果表明，温度敏感的高分子溶液显著抑制了微球中LFY的快速释放。

实施例4

取6g泊洛沙姆407，1.5g聚乙二醇4000(PEG 4000)，苯扎氯铵6mg，10mM无菌的柠檬酸钠缓冲溶液(pH6.0)21.15g，山梨醇1.35g。山梨醇、苯扎氯铵和聚乙二醇溶解于柠檬酸钠缓冲溶液，在冰浴和搅拌条件下将泊洛沙姆缓慢加入到上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。经热压灭菌后分单剂量包装。

将0.25g稳定化的破伤风毒素冻干粉末溶解于10ml含4g PLGA(70∶30，MW 30kD)的二氯甲烷溶液中，超声30min使其分散均匀，将该混悬液置于50ml耐高压金属容器中，通入二氧化碳并调节温度和压力使其处于超临界状态，同时保压排气，40min后停止通入二氧化碳并排出剩余的高压气体，回收容器中的固体即得到微球。

实施例5

取5.4g泊洛沙姆407，0.3g羟丙甲基纤维素，苯酚75μl，10mM无菌的磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)24.0g，氯化钠0.26g。氯化钠、苯酚和羟丙甲基纤维素溶解于磷酸盐缓冲溶液，在冰浴和搅拌条件下将泊洛沙姆缓慢加入到上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。

将0.18g生长抑素冻干粉末和0.1g海藻糖溶解于1.2ml缓冲溶液，并将此溶液逐渐滴加至20ml含4g聚原酸酯的乙酸乙酯溶液中，4000rpm乳化1min后，立即将该混悬液喷入到通有热气流的容器中，全部喷完后回收容器中的固体即得到微球。

实施例6

取6.0g泊洛沙姆407，3.0g泊洛沙姆188，0.2g甲基纤维素，苯酚75μl，10mM无菌的磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)20.5g，氯化钠0.26g。氯化钠、苯酚和甲基纤维素溶解于磷酸盐缓冲溶液，在冰浴和搅拌条件下将泊洛沙姆缓慢加入到上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。

在2500rpm的机械搅拌下，将含0.2g戊酸雌二醇，4g聚己内酯的二氯甲烷溶液20ml逐渐滴加到含有1％明胶的水相中乳化1min，然后将该溶液顷入到2L蒸馏水中，继续以较低的速度搅拌4h，使有机溶剂挥发完全，即可得到载有戊酸雌二醇的PLA微球。

Claims

1.一种抑制突释效应的长效注射剂，其特征是含有空白或载药的温度敏感的高分子溶液，和使用前分散于所述高分子溶液中的载药生物降解微球或微粒。

2.根据权利要求1所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述的高分子溶液含有温度敏感材料，选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、N-异丙基丙烯酰胺、聚氧乙烯-聚乳酸或聚乳酸共羟基乙酸嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚己内酯嵌段共聚物，以及它们二种或二种以上的混合物。

3.根据权利要求2所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述的高分子溶液温度敏感材料是聚氧乙烯与聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物。

4.根据权利要求3所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述的共聚物其中聚氧乙烯的含量≥70％，其平均分子量为5000-16000，共聚物在溶液中的重量百分数为15％-50％。

5.根据权利要求1和2所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述高分子溶液含一种或一种以上规格的聚氧乙烯与聚氧丙烯嵌段共聚物。

6.根据权利要求1和2所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述高分子溶液其溶剂是水，或是其它生物相容性溶剂与水的混合物，所述溶剂为溶液的85％-50％。

7.根据权利要求1和2所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述高分子溶液pH范围为pH4-9。

8.根据权利要求1和2所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述高分子溶液可选择性添加释放调节剂、渗透压调节剂和抑菌剂。

9.根据权利要求1所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述载药微球或微粒其成球材料包括乳酸和羟基乙酸的单聚或共聚物、丙交酯和乙交酯的单聚或共聚物、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯，以及上述二种或二种以上材料的混合物或共聚物。

10.根据权利要求9所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述微球或微粒成球材料为乳酸-羟基乙酸共聚物，其分子量为2,000-1,000,000，末端为游离羧基或结合其它封闭基团，占微球或微粒总重量的60％-99％，其中乳酸单体的含量为1％-99％。

11.根据权利要求9所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述微球或微粒其粒径小于500μm。

12.根据权利要求9所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述微球或微粒可选择性加入抗酸剂，包括Mg(HO)₂、MgCO₃、Mg(OAc)₂、Ca(HO)₂、CaCO₃、Ca(OAc)₂、Zn(HO)₂、ZnCO₃和Zn(OAc)₂，所述抗酸剂用量占微球或微粒总重的0.1％-10％。

13.根据权利要求9所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述微球或微粒可选择性加入蛋白稳定剂，包括非离子表面活性剂，寡聚糖和糖醇。

14.根据权利要求1和权利要求9所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述的微球或微粒中包封任何需要长期通过注射途径使用的治疗有效剂量的药物，其用量占微球总重的1％-40％。

15.根据权利要求14所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述的微球或微粒中包封的药物是蛋白质或多肽，包括生长激素、白细胞生长因子、红细胞生长因子、巨噬细胞生长因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、骨生长因子、干扰素、白细胞介素、降钙素、神经生长因子、生长激素释放因子、血管紧张素、促黄体生成素释放激素、LHRH激动剂、胰岛素、促甲状腺素释放激素、血管生成抑制素、血管内皮抑素、生长抑素、胰高血糖素、内啡肽、杆菌肽、多粘菌素、单克隆抗体和疫苗，以及上述药物的组合物。

16.根据权利要求14所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述的微球或微粒中包封的药物是化学药物，包括抗肿瘤药物如紫杉醇、顺铂等，激素药物如戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睾丸素、甲状腺粉等，抗老年痴呆药物如石杉碱甲，镇吐药物如奥旦西酮，抗生素以及抗炎药物等，同时也包括上述药物的组合物。

17.根据权利要求1-8所述的抑制突释效应的长效注射剂，其特征在于所述的高分子溶液含有任何需要长期通过注射途径使用的治疗有效剂量的药物。

18.根据上述权利要求的抑制突释效应的长效注射剂，其特征为使用前将微球或微粒在高分子溶液中混悬均匀，以注射方式将其植入到皮下或肌肉组织。