JP7085243B2 - デュタステリドを含むマイクロ粒子およびその調製方法 - Google Patents

デュタステリドを含むマイクロ粒子およびその調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、デュタステリドを含むマイクロ粒子およびその調製方法に関するものであり、より具体的には、前立腺肥大症、前立腺癌、および脱毛症の治療に利用できる生理活性物質であるデュタステリドおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子およびその調製方法に関するものである。
下記化学式１で表されるデュタステリド（化合物：１７β－Ｎ－［２，５ビス（トリフルオロメチル）］フェニルカルバモイル－４－アザ－５α－アンドロスト－１－エン－３－オン）は、５アルファ還元酵素の１型と２型の両方を抑制する二重５－アルファ還元酵素阻害剤として、テストステロンがジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換されることを抑制することにより、陽性前立腺肥大症、前立腺癌、および男性型脱毛症の治療に有用であるものと知られている。
Figure 0007085243000001
デュタステリドは、現在、商品名アボダート（登録商標、AVODART）として市販されており、アボダートは０．５ｍｇのデュタステリドを３４９．５ｍｇのカプリル／カプリン酸のモノ－およびジ－グリセリド油とブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の混合物に溶解して軟質カプセルの中に充填した製品である。
しかし、製品を構成する賦形剤の量が活性成分に比べて相対的に多いため、軟質カプセルの体積が大きくなり、服用するのに不便という欠点がある。
従来、デュタステリドを含む経口型剤形の場合、体積を小さくして服用の利便性を高め、溶出安定性を高める方策については研究が進められていた。
すなわち、従来のように、体積を小さくして服用の利便性を高めようとする試みはあったが、服用時期を、毎日服用せねばならないことから、薬効を長時間維持させ得る徐放性剤形に対する研究が行われたことはない。
そこで、従来のデュタステリドを含む製剤の問題点を改善し、一度の投与により１カ月以上薬効を維持させることができ、保管および取扱が容易な前立腺肥大症、前立腺癌、および脱毛症の治療剤の開発が急務であるのが実情である。
米国特許第５５６５４６７号明細書 韓国登録特許第１０－１８３３２８０号公報
本発明は、デュタステリドを含むマイクロ粒子およびその調製方法に関するものである。
本発明は、毎日服用せねばならなかった経口型剤形とは異なり、デュタステリドを含むマイクロ粒子を投与する場合、前立腺肥大症および前立腺癌の予防、治療または改善効果、並びに脱毛予防および発毛促進効果を１ヶ月～３ヶ月間維持できる徐放性マイクロ粒子およびその調製方法を提供することを目的とする。
本発明は、デュタステリドを含むマイクロ粒子を、注射により患者に投与する方法で利用することにより、経口型剤形とは異なり、患者が直接保管および取扱しなくて済むことによって、保管および取扱の容易さを他の目的とする。
本発明は、デュタステリドを含む徐放性粒子であって、１ヶ月～３ヶ月の期間中に長期間の薬物投与効果を維持するとともに、粒子の平均径を一定のマイクロサイズに調製することにより、マイクロ粒子から薬物の放出を制御して、有効な薬物濃度を一定に保ち得るようにし、均一な大きさの粒子からなる注射剤に適用され、患者に注射剤として投与する際の異物感および痛みを軽減させることをまた他の目的とする。
前記の目的を達成するために、本発明の一具体例として、本発明は、デュタステリドおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子であり、前記マイクロ粒子は、球状の生分解性高分子マイクロ粒子にデュタステリド薬物が均一に分布している形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均径は２０μｍ～７０μｍであるデュタステリドを含むマイクロ粒子に関するものである。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、生分解性高分子およびデュタステリドを３：１～９：１の重量比で含み得る。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、デュタステリドを１ヶ月～３ヶ月間持続的に放出し得る。
本発明の一具体例として、本発明の生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されるものではない。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、マイクロチャネルを用いて調製し、前記チャネル断面の幅（ｗ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３比率の範囲である。
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、マイクロチャネルを用いて調製し、前記チャネル断面の高さ（ｄ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３比率の範囲である。
本発明の一具体例として、本発明の脱毛治療、予防、および発毛促進用組成物は、前記マイクロ粒子を含む。
本発明の一具体例として、本発明の前立腺肥大症および前立腺癌の予防、治療または改善用組成物は、前記マイクロ粒子を含む。
本発明の一具体例として、本発明は、１）生分解性高分子およびデュタステリドを有機溶媒に溶解して第１混合物を調製する段階と、２）界面活性剤を水に溶解して第２混合物を調製する段階と、３）前記１）段階の第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して流れるようにする段階と、４）前記２）段階の第２混合物を、前記３）段階の第１混合物が直線方向に流れるマイクロチャネルと交差点を形成できるように、両側面または一側面に設けられたマイクロチャネルに注入して流れるようにし、前記第１混合物の直線方向の流れと第２混合物の流れとが交差して、球状の生分解性高分子粒子にデュタステリドが均一に分布しているマイクロ粒子を調製する段階と、５）前記４）段階の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、６）前記５）段階で収集されたマイクロ粒子を撹拌して、前記マイクロ粒子に存在する有機溶媒を蒸発させて除去する段階と、７）前記６）段階のマイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階とを含み、前記マイクロ粒子の粒子平均径は２０μｍ～７０μｍである、デュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法に関するものである。
本発明の一具体例として、本発明の前記１）段階の第１混合物は、生分解性高分子を１０重量％～２０重量％含み得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記１）段階の第１混合物は、生分解性高分子およびデュタステリドを３：１～９：１の重量比で含み得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されるものではない。
本発明の一具体例として、本発明の前記１）段階の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、およびこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上である。
本発明の一具体例として、本発明の前記２）段階の第２混合物は、界面活性剤を０．２重量％～０．３重量％含み得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記２）段階の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上である。
本発明の一具体例として、本発明の前記３）段階は、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに６００ｍｂａｒ～１０００ｍｂａｒの圧力で注入し得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記４）段階は、第２混合物を第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成できるように、両側面または一側面に設けられたマイクロチャネルに注入し、前記第２混合物は１２００ｍｂａｒ～１６００ｍｂａｒの圧力で注入し得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記５）段階は、０．２重量％～０．３重量％の界面活性剤を含む混合溶液が入った水槽内にマイクロ粒子を収集し得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記６）段階は、６－１）１４℃～１６℃にて１時間～２時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で１次撹拌する段階と、６－２）前記１次撹拌段階の後、１９℃～２１℃にて０．５時間～１．５時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で２次撹拌する段階と、６－３）前記２次撹拌段階の後、２４℃～２６℃にて０．５時間～１．５時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で３次撹拌する段階を含み得る。
本発明の一具体例として、本発明の前記３）段階および４）段階のマイクロチャネルは、ウェーハの表面に形成されたものであり、前記マイクロチャネルの平均径は４０μｍ～１００μｍであり、好ましくは４０μｍ～６０μｍであり、より好ましくは５０μｍであるが、前記例示に限定されない。
本発明は、デュタステリドを含むマイクロ粒子およびその調製方法に関するものであり、デュタステリドを含むマイクロ粒子を投与することにより、前立腺肥大症および前立腺癌の予防、治療または改善効果、並びに脱毛予防および発毛促進効果を１ヶ月～３ヶ月間維持できる徐放性マイクロ粒子およびその調製方法に関するものである。
また、本発明は、デュタステリドを含むマイクロ粒子を注射により患者に投与する方法で利用することにより、経口型剤形とは異なり、患者が直接保管および取扱をしなくて済むことにより、保管および取扱が容易であり、１ヶ月～３ヶ月の期間中に長期間の薬物効果を維持するとともに、粒子の平均径を一定のマイクロサイズに維持させて調製することにより、患者に注射剤として投与する際の異物感および痛みを減少させ、注射剤による投与を容易にし得る。
図１は、本発明のデュタステリドを含むマイクロ粒子調製方法のフローチャートである。 図２は、本発明の一実施例に係る調製方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図３は、本発明の一実施例に係る調製方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図４は、本発明の一実施例に係る調製方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図５は、本発明の一実施例に係る調製方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。 図６は、マイクロ粒子の平均径およびマイクロチャネル断面との関係に関する図である。 図７は、本発明の一実施例に係る生分解性高分子およびデュタステリドの含有量の範囲による薬物放出効果に対する実験結果である。
本発明は、デュタステリドおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は、球状の生分解性高分子にデュタステリド薬物が均一に分布している形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均径は２０μｍ～７０μｍであるデュタステリドを含むマイクロ粒子に関するものである。
以下、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳細に説明する。しかし、本発明は、様々な異なる形態で実現され得、ここで説明する実施例に限定されない。
図２は、本発明のデュタステリドを含むマイクロ粒子調製方法のフローチャートである。
前記フローチャートによると、本発明のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製は、１）第１混合物を調製する段階（Ｓ１００）と、２）第２混合物を調製する段階（Ｓ２００）と、３）第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入する段階（Ｓ３００）と、４）第２混合物を両側面または一側面のマイクロチャネルに注入する段階（Ｓ４００）と、５）マイクロ粒子を収集する段階（Ｓ５００）と、６）収集したマイクロ粒子を撹拌する段階（Ｓ６００）と、７）マイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階（Ｓ７００）との順に行われる。
より具体的に、本発明の一実施例に係るデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法について説明すると、下記の通りである。
１）段階（Ｓ１００）は、第１混合物を調製する段階であり、生分解性高分子およびデュタステリドを有機溶媒に溶解して第１混合物を調製する段階として、前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されない。
また、前記有機溶媒は、水と混ざらないもので、例えば、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、およびこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものであり、好ましくはジクロロメタンであるが、例示に限定されるものではなく、生分解性高分子およびデュタステリドを溶解し得る有機溶媒として、前記例示に限定されず、当業者が容易に選択し得る有機溶媒であれば、いずれも使用可能であると言える。
前記１）段階（Ｓ１００）は、生分解性高分子およびデュタステリドを溶解した第１混合物を調製するものであり、溶媒は、前述のように有機溶媒を使用する。これは、デュタステリドおよび生分解性高分子の溶解特性を利用して、有機溶媒を使用して完全に溶解する。完全に溶解した後、第１混合物は、生分解性高分子およびデュタステリドを３：１～９：１の重量比で含み、好ましくは４：１であるが例示に限定されない。生分解性高分子およびデュタステリドの重量比が３：１未満の場合、すなわち、生分解性高分子を前記重量比より未満で含む場合には、デュタステリドの重量に比べて生分解性高分子の重量比が少ないため、球状の生分解性高分子粒子にデュタステリドが均一に分布して含まれている状態のマイクロ粒子の調製が難しい問題が発生し、生分解性高分子およびデュタステリドの重量比が９：１を超える場合、すなわち、生分解性高分子を前記重量比よりも超過して含む場合には、マイクロ粒子内のデュタステリドの含有量が少ないため、所望の濃度の薬物投与のためには大量のマイクロ粒子を投与せねばならない問題が発生し得る。
より具体的に、前記第１混合物内の生分解性高分子は、１０重量％～２０重量％で含まれ、好ましくは１５重量％であるが、前記例示に限定されない。
前記２）段階（Ｓ２００）は、第２混合物を調製する段階として、界面活性剤を水に溶解して第２混合物を調製する。前記界面活性剤は、生分解性高分子溶液が安定したエマルジョン形成を助けられるものであれば制限なく使用可能である。具体的には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものであり、より具体的に、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、エステルアミン、リニアジアミン、脂肪族アミン、およびこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものであり、好ましくはポリビニルアルコールであるが、例示に限定されない。
前記３）段階（Ｓ３００）および４）段階（Ｓ４００）は、ウェーハ上に形成されたマイクロチャネルに第１混合物および第２混合物を注入して、流れるようにする段階である。
より具体的に、シリコンウェーハに、電子ビーム物理蒸着（e-beam evaporator）を利用してアルミニウムを蒸着し、フォトリソグラフィ（photolithography）法によりフォトレジスト（photoresist）をアルミニウム上にパターニングする。その後、フォトレジストをマスクとして利用してアルミニウムエッチング（etching）を行い、フォトレジストを除去した後、アルミニウムをマスクとしてシリコンをＤＲＩＥ（deep reactive ion etching）によりエッチングし、アルミニウム除去後、ウェーハ上にガラスを陽極接合して密封し、前記マイクロチャネルを製造する。
また、前記マイクロチャネルは、平均径が４０μｍ～１００μｍであり、好ましくは４０μｍ～６０μｍで、より好ましくは５０μｍであるが、例示に限定されない。マイクロチャネルの平均径が４０μｍ以下の場合、調製されるマイクロ粒子の直径が２０μｍ以下で小さなマイクロ粒子が調製される可能性があって、人体内に注入後大食細胞によって捕食される可能性が大きくなり、これによって有効な薬物の放出および生体内吸収に影響を与え得る。また、チャネルの平均径が１００μｍ以上の場合、調製されたマイクロ粒子の大きさが７０μｍ以上のマイクロ粒子が調製される可能性があって、注射剤を投与する際の異物感や痛みが増加され得、また調製された粒子の粒度分布が大きくなり、均一な粒度のマイクロ粒子を調製するのは難しい。
また、前記マイクロチャネルの断面幅（ｗ）および断面の高さ（ｄ）は、調製されるマイクロ粒子の平均径（ｄ’）と密接に関連する。図６のように、前記マイクロチャネル断面の幅（ｗ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３比率の範囲であり、マイクロチャネル断面の高さ（ｄ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３比率の範囲である。
つまり、調製しようとするマイクロ粒子の平均径（ｄ’）が決まると、それに応じて、マイクロチャネル断面の幅（ｗ）および高さ（ｄ）の長さは、ｄ’の０．７～１．３比率の範囲で設定してこそ、所望の大きさのマイクロ粒子の調製が可能である。
前記３）段階（Ｓ３００）は、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して、流れるようにするものであり、前記４）段階（Ｓ４００）は、第２混合物を直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成するように設けられた両側面または一側面のマイクロチャネルに注入して流れるようにするものである。
すなわち、第１混合物は、直線方向のマイクロチャネルに沿って流れ、第２混合物は前記直線方向のマイクロチャネルを基準に、両側面または一側面で直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成するマイクロチャネルに沿って流れ、第１混合物の流れと合流することとなる。
この際、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入する際、一定の圧力条件で注入して、一定の流速で流れるようにし、この際の圧力条件は、６００ｍｂａｒ～１０００ｍｂａｒであり、好ましくは８００ｍｂａｒであるが、例示に限定されない。また、第２混合物を両側面または一側面のマイクロチャネルに注入する際、一定の圧力条件で注入して、一定の流速で流れるようにし、この際の圧力条件は、１２００ｍｂａｒ～１６００ｍｂａｒであり、好ましくは１４００ｍｂａｒであるが、例示に限定されない。
つまり、直線方向のマイクロチャネルに注入される第１混合物よりも、第１混合物の流れと交差点を形成する第２混合物の流れをより速い流速で流れるようにするために、より高い圧力条件下で第２混合物を流れるようにする。
前記のように、第１混合物および第２混合物の流速を異にし、第２混合物の流速を第１混合物の流速よりも速くすることにより、第１混合物の流れと第２混合物の流れが会う所で相対的に早い流速を有する第２混合物が、第１混合物を圧縮することとなり、この際、第１混合物および第２混合物の反発力により、第１混合物内の生分解性高分子およびデュタステリドが球状のマイクロ粒子を生成するようになり、より具体的には、球状の生分解性高分子にデュタステリドが均一に分布している状態のマイクロ粒子を形成することとなる。
前記５）段階（Ｓ５００）は、マイクロ粒子を収集する段階として、第２混合物が入った水槽内にマイクロ粒子を収集し、初期生成されたマイクロ粒子間の凝集現象（aggregation）を防止する。
前記５）段階（Ｓ５００）は、前記２）段階（Ｓ２００）で調製した第２混合物、すなわち、界面活性剤および水の混合溶液を用いるものとして、第２混合物を前記２）段階（Ｓ２００）で調製した後、一部はマイクロチャネルに注入させ、他の一部は５）段階（Ｓ５００）の水槽に移動させ、収集されたマイクロ粒子間の凝集現象を防止するために用いられる。
前記６）段階（Ｓ６００）は、水槽内で収集されたマイクロ粒子を撹拌する段階として、マイクロ粒子を一定の温度条件および撹拌速度で撹拌し、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を蒸発させて除去する。この際、撹拌条件は、１４℃～１６℃にて１時間～２時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で１次撹拌する段階と、前記１次撹拌段階の後、１９℃～２１℃にて０．５時間～１．５時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で２次撹拌する段階と、前記２次撹拌段階の後、２４℃～２６℃にて０．５時間～１．５時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で３次撹拌する段階との順に行われる。撹拌速度は８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍであり、好ましくは１０００ｒｐｍであるが、例示に限定されない。マイクロ粒子を撹拌する撹拌速度は、１次、２次、３次撹拌のいずれも同様に維持するが、温度を徐々に上昇させながら撹拌することを特徴とし、温度を段階的に上昇させることによって、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒の蒸発速度を調節し得る。つまり、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を徐々に蒸発させ、滑らかな表面を有するマイクロ粒子を調製し得る。
より具体的に前記６）段階（Ｓ６００）は、１次で１４℃～１６℃にて１時間～２時間撹拌し、好ましくは１５℃にて１．５時間撹拌する。その後、２次で１９℃～２１℃にて０．５時間～１．５時間撹拌し、好ましくは２０℃にて１時間撹拌する。その後、３次で２４℃～２６℃にて０．５時間～１．５時間撹拌し、好ましくは２５℃にて１時間撹拌を行う。
第１混合物および第２混合物がマイクロチャネルを流れるときの温度も１４℃～１６℃であり、好ましくは１５℃である。すなわち、マイクロチャネルを流れ、交差点を形成してマイクロ粒子を生成した後、収集されたマイクロ粒子を１次撹拌するまでは、一定に１４℃～１６℃で低温を維持する。マイクロ粒子の調製過程で低温を維持してこそ、球状の粒子の調製および維持が可能である。つまり、低温条件ではない場合には、一定の球状の粒子を調製することが難しい問題が発生する。
最後に、前記７）段階（Ｓ７００）は、マイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階として、撹拌して表面の有機溶媒をすべて除去したマイクロ粒子を、除菌ろ過された精製水により数回洗浄し、マイクロ粒子に残存する界面活性剤を除去して、その後凍結乾燥する。
最終的に生成されたマイクロ粒子は、球状の生分解性高分子マイクロ粒子にデュタステリド薬物が均一に分布している状態であり、マイクロ粒子の粒子平均径は２０μｍ～７０μｍであり、生分解性高分子およびデュタステリドを３：１～９：１の重量比で含む。前記マイクロ粒子の平均径が２０μｍ未満の場合、人体内に注入後大食細胞によって捕食される可能性が大きくなり、これによって、薬物の粒子からの放出と生体内吸収とに影響を与えることがあり、粒子の平均径が７０μｍを超える場合、注射剤を投与される患者に太いゲージの注射針を使用するため、薬物を投与する際に痛みが増加し得る。
マイクロ粒子内に含まれている生分解性高分子およびデュタステリドの重量比は、第１混合物における重量比と同じであるが、これは、マイクロ粒子を調製し、有機溶媒をすべて蒸発させて除去することにより、第１混合物内における重量比と同じ比率で生分解性高分子およびデュタステリドを含有したマイクロ粒子を調製し得る。
［デュタステリドを含むマイクロ粒子の調製］
（実施例１）
ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）およびデュタステリドをジクロロメタン（dichloromethane）に溶解して、第１混合物を調製した。この際、第１混合物内のポリラクチド－コ－グリコライドは１５重量％の比率で含まれており、ポリラクチド－コ－グリコライドおよびデュタステリドの重量比は、４：１である。
界面活性剤のポリビニルアルコールを水に混合して、ポリビニルアルコールを０．２５重量％含む第２混合物を調製した。
前記第１混合物および第２混合物を、シリコンウェーハ上に形成されたマイクロチャネルに注入して流れるようにした。この際、第１混合物および第２混合物を一定の流速で流れるようにするために、第１混合物は８００ｍｂａｒの圧力条件下で、第２混合物は１４００ｍｂａｒの圧力条件下で流れるようにした。温度条件は１５℃で維持した。
前記第１混合物の流れおよび第２混合物の流れが合流する交差点で生成されたマイクロ粒子を、第２混合物が入った水槽内で収集した。前記水槽内に収集されたマイクロ粒子を１５℃にて１．５時間１０００ｒｐｍの速度で１次撹拌し、２０℃に温度を上昇させ、１時間の間１０００ｒｐｍの速度で２次撹拌し、その後、２５℃に温度を上昇させ、１時間の間１０００ｒｐｍの速度で３次撹拌した。
撹拌を完了したマイクロ粒子を、除菌ろ過された精製水により数回洗浄し、凍結乾燥して、マイクロ粒子を調製した。
（実施例２）
ポリラクチド－コ－グリコライドおよびデュタステリドの重量比を９：１で含むことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例３）
ポリラクチド－コ－グリコライドおよびデュタステリドの重量比を２：１で含むことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例４）
ポリラクチド－コ－グリコライドおよびデュタステリドの重量比を１２：１で含むことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例５～実施例９）
実施例１と同様に調製したが、マイクロ粒子を第２混合物が入った水槽内で収集した後、撹拌条件を下記表１のような条件で撹拌工程を行った。
Figure 0007085243000002
［実験例１：マイクロ粒子の性状検討］
撹拌条件によるマイクロ粒子の性状を検討するために、実施例１および実施例５～９の条件下で調製されたマイクロ粒子の性状をＳＥＭ写真により確認した。結果は、下記表２の通りである。
Figure 0007085243000003
△は、図２および図３のＳＥＭ写真のように、残留溶媒の影響によりマイクロ粒子の凝集現象が発生し、マイクロ粒子の性状が不均一なことを意味する。一方、実施例１、実施例８および実施例９の場合には、図４および図５のＳＥＭ写真のように、マイクロ粒子の性状が均一に形成され、凝集現象が発生していないことを確認した。
つまり、撹拌の際、温度条件に応じて、マイクロ粒子の性状および凝集現象の発生に影響を及ぼすことを確認した。
［実験例２：薬物放出程度に対する評価］
デュタステリドを含むマイクロ粒子に対する薬物放出の程度を評価した。時間の経過に応じてデュタステリドの放出様子を評価して、長期持続剤形として利用可能か否かを確認した。
実施例１～４のマイクロ粒子を対象に実験を行った。溶出液は、２％のラウリル硫酸ナトリウム（Sodium Lauryl Sulfate、ＳＬＳ）水溶液を使用した。
より具体的には、１２０ｍＬのガラスバイアル瓶にデュタステリドとして１０ｍｇに相当するマイクロ粒子を入れて溶出液１００ｍＬを加えた後、ゴム栓で塞ぎ、アルミ蓋で密封した（ｎ＝３）。密封されたバイアル瓶を恒温撹拌水槽に入れ、３７℃、１２０ｒｐｍ条件で３５日間の溶出試験を行った。
試料採取時点は、０時間、１時間、２時間、４時間、１日、２日、４日、７日、１４日、２１日、２８日、および３５日で行っており、毎時点、１ｍＬずつ採取して、共溶出液で１ｍＬずつ補充した。
採取した溶出試料は、ＨＰＬＣを用いてデュタステリドの含有量を分析して、溶出率を計算した。実験結果は図７の通りである。
実験結果によると、実施例１（４：１）のマイクロ粒子は持続的に溶出されており、２８日目に９０％以上の溶出となった。実施例２（９：１）のマイクロ粒子は、２８日目および３５日目までも７０％未満の溶出となった。実施例３（２：１）のマイクロ粒子は、１４日目に９０％以上の溶出となっており、２１日目以降は溶出率がそれ以上高くならなかった。実施例４（１２：１）のマイクロ粒子は、２８日および３５日目までも５０％未満の溶出となった。
前記実験結果によると、本発明の生分解性高分子およびデュタステリドの重量比範囲において、長時間薬物放出効果の持続により、徐放性剤形として活用可能性を高め得る。一方、本発明の含有量範囲の未満であるか、超えた場合には、初期の放出量が非常に多く、長期持続効果が微々たるものか（実施例３）、または長時間放出効果は優れているが、初期放出量が少ないため、初期薬物放出による薬効が維持されない問題が発生（実施例４）し得る。
［調製例：皮下注射用組成物の調製］
前記実施例１により調製されたマイクロ粒子は、ＡＰＩ２６μｇ／ｄａｙ相当量の１ヶ月分量を基準に、２．０ｍｌの懸濁液に加えた後、均一に懸濁させて皮下注射用組成物として調製した。前記懸濁液は、下記表３のような組成で構成した。
Figure 0007085243000004
前記表３を基準に、懸濁液内でマイクロ粒子が均一に含まれ、皮下注射として提供する際、マイクロ粒子そのものが投与され、体内で生分解性高分子の分解によりデュタステリドが放出される徐放性剤形としての利用を可能にする。以上において、本発明の好適な実施例について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるものではなく、以下の請求の範囲で定義している本発明の基本概念を利用した当業者の様々な変形および改良形態もまた、本発明の権利範囲に属するものである。
本発明は、デュタステリドを含むマイクロ粒子およびその調製方法に関するもので、より具体的には、前立腺肥大症、前立腺癌、および脱毛の治療に利用し得る生理活性物質であるデュタステリドおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子およびその調製方法に関するものである。

Claims (19)

  1. デュタステリドおよび生分解性高分子を含むマイクロ粒子であり、
    前記マイクロ粒子は、球状の生分解性高分子にデュタステリド薬物が均一に分布している形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均径は２０μｍ～７０μｍであり、
    前記マイクロ粒子は、生分解性高分子およびデュタステリドを３：１～９：１の重量比で含む、デュタステリドを含むマイクロ粒子。
  2. 前記マイクロ粒子は、デュタステリドを１ヶ月～３ヶ月間持続的に放出する、請求項１に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子。
  3. 前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子。
  4. 前記生分解性高分子は、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）である、請求項３に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子。
  5. 請求項１に記載のマイクロ粒子を含む、脱毛治療、予防、および発毛促進用組成物。
  6. 請求項１に記載のマイクロ粒子を含む、前立腺肥大症および前立腺癌の予防、治療または改善用組成物。
  7. １）生分解性高分子およびデュタステリドを有機溶媒に溶解して第１混合物を調製する段階と、
    ２）界面活性剤を水に溶解して第２混合物を調製する段階と、
    ３）前記１）段階の第１混合物を、直線方向のマイクロチャネルに注入して、流れるようにする段階と、
    ４）前記２）段階の第２混合物を、前記３）段階の第１混合物が直線方向に流れるマイクロチャネルと交差点を形成できるように、両側面または一側面に設けられたマイクロチャネルに注入して流れるようにし、前記第１混合物の直線方向の流れと前記第２混合物の流れとが交差して、球状の生分解性高分子粒子にデュタステリド薬物が均一に分布している状態であるマイクロ粒子を調製する段階と、
    ５）前記４）段階の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、
    ６）前記５）段階で収集されたマイクロ粒子を撹拌して、前記マイクロ粒子に存在する有機溶媒を蒸発させて除去する段階と、
    ７）前記６）段階のマイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階と、を含み、
    前記マイクロ粒子の粒子平均径は２０μｍ～７０μｍである、デュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  8. 前記１）段階の第１混合物は、生分解性高分子を１０重量％～２０重量％含む、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  9. 前記１）段階の第１混合物は、生分解性高分子およびデュタステリドを３：１～９：１の重量比で含む、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  10. 前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリラクチド－コ－グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  11. 前記１）段階の有機溶媒は、ジクロロメタン（dichloromethane）である、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  12. 前記２）段階の第２混合物は、界面活性剤を０．２重量％～０．３重量％含むものである、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  13. 前記３）段階は、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに６００ｍｂａｒ～１０００ｍｂａｒの圧力で注入するものである、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  14. 前記４）段階は、第２混合物を第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成できるように、両側面または一側面に設けられたマイクロチャネルに注入し、
    前記第２混合物は、１２００ｍｂａｒ～１６００ｍｂａｒの圧力で注入するものである、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  15. 前記５）段階は、第２混合物が入った水槽内にマイクロ粒子を収集するものである、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  16. 前記６）段階は、
    ６－１）１４℃～１６℃にて１時間～２時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で１次撹拌する段階と、
    ６－２）前記１次撹拌段階の後、１９℃～２１℃にて０．５時間～１．５時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で２次撹拌する段階と、
    ６－３）前記２次撹拌段階の後、２４℃～２６℃にて０．５時間～１．５時間の間８００ｒｐｍ～１２００ｒｐｍの速度で３次撹拌する段階とを含む、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  17. 前記３）段階および前記４）段階のマイクロチャネルは、ウェーハの表面に形成されたものであり、
    前記マイクロチャネルの平均径は、４０μｍ～１００μｍである、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  18. 前記３）段階および前記４）段階のマイクロチャネルの断面の幅（ｗ）は、前記マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３比率の範囲である、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
  19. 前記３）段階および前記４）段階のマイクロチャネルの断面の高さ（ｄ）は、前記マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３比率の範囲である、請求項７に記載のデュタステリドを含むマイクロ粒子の調製方法。
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