KR20240013079A - 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제 - Google Patents
5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제에 관한 것으로서, 전립선 비대증 및 탈모의 예방, 개선 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제에 관한 것으로서, 전립선 비대증 및 탈모의 예방, 개선 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.
5-알파-환원효소 저해제는 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 효소인 5-알파-환원효소의 작용을 차단하는 약물 그룹이다. 그 결과 테스토스테론 수치가 증가하고 디하이드로테스토스테론 수치가 감소한다. 디하이드로테스토스테론의 과잉은 양성 전립선 비대증(BPH) 및 전립선암과 관련이 있다. 남성형 탈모증(남성형 탈모)이 있는 남성의 두피에서도 모발이 많은 남성에 비해 디하이드로테스토스테론의 양이 증가하고 모낭이 축소된 것으로 나타났다.
현재 가장 일반적으로 사용되는 호르몬 요법은 피나스테라이드의 경구 투여이다. 현재 두 가지 5-알파-환원효소 저해제(피나스테라이드와 두타스테라이드)를 사용할 수 있다. 피나스테라이드(Merck에서 상표명 Propecia 및 Proscar로 판매)는 II형 동위효소의 5-알파-환원효소 저해제이다. 최초 양성 전립선 비대증(BPH) 치료용으로 FDA 승인을 받았으며 유리 테스토스테론을 DHT로 전환시키는 효소인 5-알파-환원효소에 결합하여 작용한다. 1997년에 피나스테라이드는 남성형 대머리 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다.
5-알파-환원효소 저해제는 발기 부전, 성욕 감소, 사정 장애 및 여성형 유방과 같은 부작용의 비율은 비슷하다. 구체적으로, 피나스테라이드는 발기 부전 또는 성욕 감소, 사정 문제, 유방 확대 및/또는 압통을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
현재 탈모 치료체로 사용되고 있는 피나스테라이드와 같은 경구 투여제는, 경구 투여로 인한 다양한 부작용이 발생하며, 두피 도포를 통한 약물 전달 방법은 약물 자체가 모낭세포까지 잘 전달되지 않는다는 단점이 있다. 이 외에 피부 외용제로 사용되는 탈모 치료용 약물에 있어서도 각종 부작용이 있어 그 사용 농도를 보다 더 낮추어야 할 필요성이 있다.
두타스테라이드는 현재 상품명 아보다트®(AVODART)로 시판되고 있으며, 아보다트®는 0.5mg의 두타스테라이드를 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질캡슐 안에 충전한 제품이다. 경구용 두타스테라이드는 매일 1회 0.5㎎의 투여량으로 남성형 대머리(안드로젠 탈모증)의 치료를 위해 대한민국 식품 의약품 안전처에 의해 승인받았다. 제품을 구성하는 부형제의 양이 활성성분에 비하여 상대적으로 많아 연질 캡슐의 부피가 커져 복용하기에 불편한 단점이 있다.
따라서, 약물 전달체를 활용하여 피나스테라이드의 약물전달 효율을 높이고, 경구 제제에 비해 장기간 낮은 혈중 농도를 유지하여 5-알파-환원효소 저해제의 부작용을 최소화할 필요가 있다. 혈중 피나스테라이드의 농도가 높을 경우, 피나스테라이드는 발기 부전 또는 성욕 감소, 사정 문제, 유방 확대 및/또는 압통을 포함하는 부작용을 일으키는 문제점이 있으므로, 혈중 피나스테라이드의 농도를 단기간에 크게 상승시키지 않도록 하는 기술에 대한 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 일 예는 낮은 혈액 농도로 약물을 장기간 지속적으로 방출됨에 따라, 체내 약물의 함량을 장기간 낮은 농도로 유지하여 약물의 부작용을 최소화할 수 있는, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법과, 상기 서방성 마이크로 입자를 포함하는 주사 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 예는 마이크로 입자(예를 들면 미립구) 내 높은 약물 담지량을 가지므로, 자가투약이 가능할 정도의 마이크로 입자 함량을 갖는 단위 투여 제제를 제공할 수 있는, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법과, 상기 서방성 마이크로 입자를 포함하는 주사 제제를 제공한다.
본 발명의 추가 일 예는 단위 투여 제제에 포함된 약물 함유 마이크로 입자 함량을 획기적으로 줄일 수 있어, 과량의 마이크로 입자의 주사에 따른 주사시의 통증 및 투여부위의 부작용 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 생산 배치 당 생산되는 제품 수를 증가시킬 수 있어 제조단가 및 공급단가를 낮출 수 있는 장점을 갖는, 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형이 적고, 저장 안정성이 향상된, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이이 제조방법과, 상기 서방성 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사 제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명은 낮은 혈액 농도로 약물 농도를 장기간 유지할 수 있으며, 단위 제제 내 마이크로 입자 함량을 낮추고, 높은 약물 담지량을 가져 자가투약이 가능할 정도로 투여되는 총 마이크로 입자량을 획기적으로 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 배치 당 생산되는 제품수를 증가시킬 수 있어 제조단가 및 공급단가를 낮출 수 있는 장점을 가지며, 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상된, 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 일 예는 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사 제제를 이를 필요로 하는 대상 또는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 5-알파 환원효소 관련 질환 또는 상태를 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 마이크로 입자는 입경 1 내지 1,000 마이크로미터, 10 내지 1,000 마이크로미터, 10 내지 500 마이크로미터 또는 10 내지 100 마이크로미터인 입자일 수 있으며, 마이크로 입자의 일 형태는 구형인 미립구일 수 있다.
본 발명의 마이크로 입자는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 마이크로 입자는 불균일한 마이크로 입자에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 마이크로 입자의 스팬값(Span value)이 1.2 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 용어 "스팬값(Span value)"이라 함은 마이크로 입자의 크기 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 마이크로 입자의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 마이크로 입자의 입도 분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 마이크로 입자의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체" 또는 “대상”은, 포유동물 특히 인간을 포함하며, 투여계획, 투여 간격, 투여량 등은 상기 언급된 요소들에 의해 당업자에 의해 용이하게 설정, 변경, 조절 가능하다. 구체적으로, 본 발명에 따른 개체, 또는 대상은, 양성 전립선 비대증, 전립선암 또는 남성형 탈모증의 예방, 개선 또는 치료가 필요한 개체 또는 대상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "주사"는 약액을 투여 부위에 주입하는 것이다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물이 전립선 비대증, 전립선암, 탈모방지 또는 발모촉진 효능을 나타내는 특성상 상기 주사는 피하 주사, 또는 근육내 주사 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 마이크로 입자에 봉입 가능한 활성성분은 5-알파-환원효소 저해제이며, 5-알파-환원효소는 남성의 성 호르몬인 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone: DHT)으로 전환하는 효소이다. 상기 5-알파-환원효소 저해제는 1형 5-알파-환원효소의 저해제 (5-α-reductase type I inhibitor) 및 2형 5-알파-환원효소의 저해제 (5-α-reductase type II inhibitor)를 포함한다. 상기 5-알파-환원효소 저해제는, 예를 들면 두타스테라이드, 피나스테라이드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물 및 다형체로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
피나스테라이드(finasteride)는 제2형 5-알파-환원효소에 대한 특이적 저해제로 경구 투여하여 혈중 테스토스테론으로부터 디하이드로테스토스테론으로 전환되는 것을 막아 전립선 치료제와 남성형탈모제로 이용하고 있는 대표적인 발모 혹은 육모촉진 물질이다. 두타스테라이드 (화합물: 17β-N-(2,5비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일- 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 5-알파-환원효소의 1형과 2형을 모두 억제하는 이중 5-알파-환원효소 저해제로서, 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제함으로써 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 양성 전립선 비대증(전립선 비대증) 및 남성형 탈모(안드로겐성 탈모)의 예방, 개선, 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자에 포함된 약물로서 5-알파-환원효소 저해제 함량은, 약물을 함유하는 마이크로 입자의 100중량%을 기준으로, 35 wt/wt% 이상 내지 70 wt/wt% 미만, 45 wt/wt% 이상 내지 65 wt/wt% 미만, 50 wt/wt% 이상 내지 60 wt/wt% 미만일 수 있다. 상기 약물로서 5-알파-환원효소 저해제의 함량은 두타스테라이드, 피나스테라이드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 경우, 약물 유리 염기 형태를 기준으로 표시된 것이다.
본 발명에 따른 마이크로 입자는 높은 함량의 약물을 봉입할 수 있어, 단위 투여량에 포함된 마이크로 입자의 개수 및 함량을 감소시킬 수 있어, 이에 마이크로 입자에 포함된 고분자 함량을 낮출 수 있을 뿐만 아니라 마이크로 입자의 안정성에 좋지 못한 잔류 용매의 함량을 낮출 수 있어 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자에 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 봉입효율은 약 85% 이상일 수 있고, 평균적으로 약 90% 내외일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자 또는 주사 제제에 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 1일 누적 방출량이 10%이하, 또는 7일차 누적 방출량이 30 %이하일 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는 서방성 주사 제제이다. 구체적으로 본 발명의 일 예는 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 예를 들면 1개월 내지 6개월 또는 1개월 내지 3개월에 한번씩 투여하는 제제일 수 있으며, 자세하게는 1개월, 2개월 또는 3개월에 1회씩 투여하는 제제일 수 있다. 본 발명에 따른 주사 제제는, 1회 주사로 1개월 내지 3개월 동안 체내에서 약물이 지속적으로 방출됨에 따라, 체내 약물의 함량을 장기간 낮은 농도로 유지하여 약물의 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 10 %이하, 9 %이하, 8 %이하, 또는 7 %이하가 24시간 이내에 방출하는 것일 수 있으며, 또는 1일 누적 방출량 또는 24시간 누적 방출량이 10 중량%이하, 9 중량%이하, 8중량%이하, 또는 7 중량%이하일 수 있다.
또한 본 발명의 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 30 %이하, 27 %이하, 25 %이하, 23 중량%이하, 20 %이하, 17 %이하, 또는 15 중량%이하가 7일 이내에 방출되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 약물 함유 마이크로 입자를 투여하여 방출 1일(day)까지 약물의 AUC (area under the blood concentration-time curve, ng.h/mL)를, 전체 AUC 값(ng·h/mL)로 나누어 구한 값(AUC/AUCtotal)이 10%이하일 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 또는 이를 포함하는 주사 제제는 Cmax (maximum (or peak) plasma concentration) / Cavg(average concentration of drug in plasma)가, 20이하, 10이하, 9이하, 8이하, 7이하, 6.5이하, 6이하, 5.5 이하, 5이하, 4.5이하, 4이하, 3.5이하, 3이하, 2.5이하 또는 2이하일 수 있으며, 예를 들어 1 내지 20, 10 내지 1, 9 내지 1, 8 내지 1, 7 내지 1, 6.5 내지 1, 6 내지 1, 5.5 내지 1, 5 내지 1, 4.5 내지 1, 4 내지 1, 3.5 내지 1, 3 내지 1, 2.5 내지 1, 2 내지 1, 5 내지 2, 4.5 내지 2, 또는 4 내지 2일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따라, 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 또는 서방성 제제는, 1개월에 1회 투여되는 1개월 제형으로 제조될 수 있고, 3개월에 1회 투여되는 3개월 제형으로 제조될 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제 또는 3개월 서방성 제제는, 제제의 투여에 따른 환자의 혈액내 약물의 농도는 0.20ng/ml 내지 800ng/ml, 0.25ng/ml 내지 400ng/ml, 0.5ng/ml 내지 150ng/ml, 또는 2ng/ml 내지 100ng/ml일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 약물 AUC가 61ng·hr/mL 내지 7,000ng·hr/mL, 728ng·hr/mL 내지 7,000ng·hr/mL, 61ng·hr/mL 내지 1,484ng·hr/mL, 또는 728ng·hr/mL 내지 1,484ng·hr/mL일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 피나스테라이드 (유리 염기)의 함량은 3mg 내지 220mg, 5mg 내지 180mg, 또는 9mg 내지 150mg일 수 있다. 또한, 상기 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 함유하는 마이크로 입자의 양은 4mg 내지 630mg, 7mg 내지 520mg, 또는 12mg 내지 430mg 일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 피나스테라이드 유리 염기 형태로서 2.5 내지 30 mg, 또는 2.8 내지 28 mg, 구체적으로, 2.8mg, 5.6 mg, 14mg, 또는 28mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 1 내지 150mg, 3 내지 145mg, 5 내지 140mg, 8 내지 140mg, 16 내지 140mg, 20 내지 140 mg, 25 내지 140 mg, 35 내지 140 mg, 40 내지 140 mg, 50 내지 140 mg, 70 내지 140 mg, 80 내지 140 mg, 81 내지 140 mg, 4 내지 8 mg, 8 내지 16 mg, 20 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 8 내지 14 mg, 16 내지 28 mg, 42 내지 70 mg, 80 내지 140 mg, 또는 84 내지 140 mg 일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 약물의 AUC는 184ng·hr/mL 내지 21,000ng·hr/mL, 2,184ng·hr/mL 내지 21,000ng·hr/mL, 또는 2,184ng·hr/mL 내지 4,452ng·hr/mL 일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 피나스테라이드 (유리형태)의 양은, 10mg 내지 650mg, 25mg 내지 350mg, 또는 40mg 내지 130mg일 수 있다. 또한, 상기 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 포함하는 마이크로 입자의 양은 15mg 내지 1,100mg, 35mg 내지 800mg 또는 57mg 내지 400mg일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 피나스테라이드 유리 염기 형태로서 5 내지 85 mg, 또는 8.4 내지 84 mg, 구체적으로, 8.4mg, 16.8 mg, 42mg, 또는 84mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 10 내지 450mg, 10 내지 420mg, 10 내지 400mg, 10 내지 255mg, 10 내지 240mg, 10 내지 215 mg, 12 내지 420 mg, 24 내지 420 mg, 25 내지 420 mg, 40 내지 420 mg, 45 내지 420 mg, 50 내지 420 mg, 60 내지 420 mg, 100 내지 420 mg, 120 내지 420 mg, 250 내지 420 mg, 12 내지 24 mg, 24 내지 48 mg, 60 내지 120 mg, 120 내지 240 mg, 25 내지 42 mg, 50 내지 84 mg, 126 내지 210 mg, 또는 252 내지 420mg일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따라, 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 또는 서방성 제제는, 1개월에 1회 투여되는 1개월 제형으로 제조될 수 있고, 3개월에 1회 투여되는 3개월 제형으로 제조될 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 치료를 위하여 상기 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제 또는 3개월 서방성 제제는, 제제의 투여에 따른 환자의 혈액내 약물의 농도는 0.21ng/ml 내지 300ng/ml, 0.25ng/ml 내지 250ng/ml, 또는 0.3ng/ml 내지 170ng/ml일 수 있다. 상기 약물 AUC는 50ng·hr/mL 내지 8,000ng·hr/mL, 100ng·hr/mL 내지 5,000ng·hr/mL, 300ng·hr/mL 내지 3,500ng·hr/mL, 또는 700ng·hr/mL 내지 1,500ng·hr/mL일 수 있다.
상기 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 두타스테라이드(유리형태)의 양은, 1mg 내지 50mg, 2mg 내지 35mg, 또는 8mg 내지 25mg일 수 있다. 또한, 상기 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 포함하는 마이크로 입자의 양은 1.5mg 내지 150mg, 3mg 내지 100mg, 또는 11mg 내지 72 mg 일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 두타스테라이드 유리 염기 형태로서 2.5 내지 15 mg, 2.8 내지 15 mg, 2.8 내지 14 mg, 5.6 내지 14 mg, 2.8 내지 5.6 mg, 구체적으로, 2.8mg, 5.6 mg, 또는 14mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 1 내지 50 mg, 3 내지 45mg, 4 내지 40mg, 8 내지 40mg, 16 내지 40mg, 20 내지 40 mg, 4 내지 8 mg, 8 내지 16 mg, 또는 20 내지 40 mg 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따라, 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 또는 서방성 제제는, 3개월에 1회 투여되는 3개월 제형으로 제조될 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 치료를 위하여 상기 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 제제의 투여에 따른 환자의 혈액내 약물의 농도는 0.21ng/ml 내지 300ng/ml, 0.25ng/ml 내지 250ng/ml, 또는 0.3ng/ml 내지 170ng/ml일 수 있다. 상기 약물 AUC는 150ng·hr/mL 내지 24,000ng·hr/mL, 300ng·hr/mL 내지 15,000ng·hr/mL, 900ng·hr/mL 내지 10,500ng·hr/mL, 또는 2,100ng·hr/mL 내지 4,500ng·hr/mL일 수 있다.
상기 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 두타스테라이드(유리형태)의 양은, 두타스테라이드를 기준으로 3mg 내지 140mg, 5mg 내지 110mg, 또는 24mg 내지 70mg 일 수 있다. 또한, 상기 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 포함하는 마이크로 입자의 양은 4mg 내지 400mg, 7mg 내지 315mg, 또는 34mg 내지 200mg 일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 두타스테라이드 유리 염기 형태로서 5 내지 50 mg, 10 내지 50 mg, 8 내지 50 mg, 15 내지 50 mg, 15 내지 50 mg, 또는 40 내지 50 mg, 구체적으로 8.4 mg, 16.8 mg, 또는 42 mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 1 내지 150 mg, 5 내지 150mg, 10 내지 150mg, 12 내지 150mg, 20 내지 150mg, 24 내지 150mg, 30 내지 150mg, 35 내지 150mg, 40 내지 150mg, 45 내지 150mg, 55 내지 150 mg, 50 내지 150mg, 60 내지 150mg, 10 내지 25, 12 내지 24 mg, 20 내지 50 mg, 24 내지 48 mg, 또는 60 내지 120 mg일 수 있다.
본 발명의 일 예는, 마이크로 입자 내 약물 함량이 높은 마이크로 입자를 제공하며, 특히 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상된, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이이 제조방법을 제공하는 것이다.
생체적합성 고분자를 이용한 약물 전달체를 제조하는 과정에서 생체적합성 고분자 및 약물을 용해하기 위해 디클로로메탄 등과 같은 독성 용매가 주로 사용되므로, 최종 제품인 마이크로 입자에는 잔류 용매를 최소화할 필요가 있다. 마이크로 입자 내에 현저한 양의 유기용매가 잔류하는 경우 건조 도중 발생하는 마이크로 입자 간의 응집 현상이 두드러진다. 그러므로 건조 후 마이크로 입자가 개별적으로 분산되지 않아 주사과정에 문제가 발생할 소지가 커지고, 약물방출 재현성이 떨어지며, 또한 잔류용매 양이 허가 한계치를 초과하여 규제당국으로부터 제품허가를 받기가 어려워지는 문제점이 발생한다.
이러한 잔류 용매의 문제점은, 장기간 방출하는 서방성 제제의 경우에 다량의 약물과 이를 방출조절하는 고분자 사용량도 증가하므로 더욱 심각하다. 따라서, 단위 제형당 고분자 사용을 최소화하여 용매 사용량을 줄이고, 제조과정에서도 잔류 용매를 최소화할 필요가 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 마이크로 입자는 잔류용매가 현저히 낮아 안전성 및 저장 안정성이 향상된 마이크로 입자를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 “잔류 용매”라 함은 서방성 마이크로 입자의 제조를 위해서 고분자와 약물을 용해시켜 분산상 용액을 제조하는데 사용되는 유기용매가 서방성 마이크로 입자를 제조한 이후 마이크로 입자 내에 잔류하는 것을 말한다. 예를 들면 상기 잔류 용매는 생체적합성 고분자 및/또는 활성 약제를 용해하거나 균질화하는 데 사용된 용매일 수 있으며, 바람직하게는 수불용성 유기용매일 수 있으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 마이크로 입자 내 잔류 용매 함량은 다양한 방법으로 측정할 수 있으며 예를 들면 검체 100mg을 정제수 0.5mL를 넣어 현탁시킨 후, N-메틸피롤리돈 5mL를 넣어 녹여 시료를 준비하고, 기체크로마토그래프법으로 잔류 용매를 측정할 수 있다. 잔류 용매 측정 시, 불꽃이온화검출기의 온도를 약 250℃로 설정하여 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 약물을 함유하는 마이크로 입자의 잔류 용매 함량이 5,000 ppm이하, 4,500 ppm이하, 4,000ppm이하, 3,500 ppm 이하, 3,000 ppm이하, 2,500 ppm이하, 2,000 ppm이하, 1,500ppm이하, 1,000ppm이하, 600ppm이하, 500ppm이하, 400ppm이하, 300ppm이하, 200ppm이하, 100ppm이하, 90ppm이하, 80ppm이하, 70ppm이하, 60ppm이하, 또는 50ppm이하일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 주사 제제가, 1개월, 2개월 또는 3개월에 1회씩 투여하는 제제인 경우, 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 2.1 mg 이하, 2.0 mg 이하, 1.9 mg 이하, 1.8 mg 이하, 1.7 mg 이하, 1.6 mg 이하, 1.5 mg 이하, 1.4 mg 이하, 1.3 mg 이하, 또는 1.2 mg이하일 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 0.5 mg이하, 0.45 mg이하, 0.4 mg이하, 0.35 mg이하, 0.3 mg이하, 0.2 mg이하, 0.25 mg이하, 0.2 mg이하, 0.16 mg이하, 0.15 mg이하, 0.1 mg이하, 0.09 mg이하, 0.08mg이하, 0.01 mg이하, 0.009 mg이하, 0.008 mg이하, 또는 0.005 mg이하일 수 있다. 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 1.2 mg이하, 1.0 mg이하, 0.9 mg이하, 0.8 mg이하, 0.7 mg이하, 0.6 mg이하, 0.5mg이하, 0.4mg이하, 0.3mg이하, 0.25 mg이하, 0.2 mg이하, 0.15mg이하, 0.1 mg이하, 0.05 mg이하, 0.03 mg이하, 0.025 mg이하, 0.02 mg이하 또는 0.015 mg이하일 수 있다.
또한, 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 1개월 또는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 0.6 mg이하, 0.5mg이하, 0.4mg이하, 0.3 mg이하, 0.25 mg이하, 0.2 mg이하, 0.15 mg이하, 0.13 mg이하, 0.1 mg이하, 0.09 mg이하, 0.08 mg이하, 0.07 mg이하, 0.06 mg이하, 0.05 mg이하, 0.04 mg이하, 0.03 mg이하, 0.02 mg이하, 0.01 mg이하, 0.009 mg이하, 0.008 mg이하, 0.007 mg이하, 0.006 mg이하, 0.005 mg이하, 0.004 mg이하, 0.003 mg이하, 0.002 mg이하 또는 0.0015mg이하일 수 있다.
본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 주사용 조성물은 마이크로 입자를 현탁 용제에 균일하게 현탁시킨 것일 수 있으며, 상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함할 수 있다.
상기 용제는 주사용수(Injection water)를 이용할 수 있다. 상기 등장화제는 염화나트륨(Sodium chloride), D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨 (Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 현탁화제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 녹말(starch), 녹말 유도체, 다가알콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴 (gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysine), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스 (agares), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상된 서방성 마이크로 입자를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 일 예에서, 서방성 제제는 약물을 함유하는 마이크로 입자를 포함하며, 당업계에 잘 알려진 마이크로 입자의 제조방법, 예를 들어 용매 추출 및 증발법 등을 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명에 따른 서방성 제제는 예를 들어, O/W법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서,
(a) 생체적합성 고분자와 약물의 혼합물을 유기 용매에 용해시켜 생체적합성 고분자 용액(분산상)을 형성하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액에 균질하게 혼합하여, 분산상으로서 상기 분산상 및 연속상으로서 상기 계면활성제를 함유한 수용액을 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기 용매를 연속상 쪽으로 추출 및 증발하여 마이크로 입자를 생성하는 단계로서, 이때 상기 추출된 유기 용매를 포함하는 연속상의 일부를 제거하고 새로운 계면활성제를 함유한 수용액을 공급하는 공정을 포함하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 생성된 마이크로 입자를 함유하는 연속상으로부터 마이크로 입자를 회수하는 단계를 포함하는, 마이크로 입자의 제조 방법을 제공한다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 중량% 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 중량% 미만일 경우에는, 연속상 내의 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20중량 %를 초과할 경우, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내의 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는 데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b)에서 약물이 분산된 분산상과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 분산기, static mixer, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 분산기, static mixer를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계(d) 사이에서 추가적으로 입도를 선별하는 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 중량% 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 중량% 미만일 경우에는, 연속상 내의 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20중량 %를 초과할 경우, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내의 마이크로 입자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는 데 어려움이 있을 수 있다.
본 발명의 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정하게 유지할 수 있도록 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자로부터 약물의 초기방출을 조절하기 위하여 연속상의 온도를 추가적으로 조절하여 마이크로 입자의 표면을 개질 할 수 있다. 이러한 목적으로 연속상에 열을 가하여 온도를 조절할 경우 온도범위의 하한값은 25℃이고, 상한값은 45℃인 범위 내에서 조절할 수 있으며, 예를 들면, 30 내지 45 ℃, 35 내지 45℃, 40 내지 45℃, 30 내지 40 ℃, 또는 35 내지 40℃ 온도 범위일 수 있다. 상기 연속상의 온도, 예를 들면 25℃ 내지 45℃로 2시간 내지 4시간 동안 유지할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 상기 서방성 마이크로 입자를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 마이크로 입자를 회수할 수 있다. 잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수 회에 걸쳐 반복할 수 있다.
전술한 바와 같이, 상기 단계 (b)에서 고속교반기, 인라인 믹서기, 초음파 균질기, static mixer를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 입도를 선별하는 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 마이크로 입자를 걸러내서 균일한 크기의 마이크로 입자를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자 제조방법은 상기 단계 (d) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 마이크로 입자를 통상의 건조방법을 이용하여 건조시켜 건조된 마이크로 입자를 얻을 수 있다.
상기 생체적합성 고분자의 중량 평균 분자량은 특별히 제한되지 않지만, 그 하한이 5,000 이상, 바람직하게는 10,000 이상일 수 있으며, 그 상한은 500,000 이하, 바람직하게는 200,000 이하일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 폴리에틸렌글리콜-폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 블록-공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 블록-공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 블록-공중합체, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리카프로락톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 있고, 자세하게는 폴리락타이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)와 폴리카프로락톤이 사용될 수 있다.
상기 생체적합성 고분자로서 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)를 사용하는 경우, 상기 공중합체 내의 락트산 대 글리콜산의 중량비는 99:1 내지 50:50일 수 있고, 예를 들면 50:50, 75:25, 또는 85:15일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자가 2종 이상으로 포함되는 경우, 상기 예시된 고분자들의 종류가 서로 상이한 고분자들의 조합 또는 블렌드일 수도 있으나, 동일한 종류의 고분자들이 서로 다른 고유점도 및/또는 단량체의 비율을 가지는 고분자들의 조합(예를 들어 서로 다른 고유점도를 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 둘 이상의 조합 또는 블렌드), 또는 말단기가 서로 다른(예를 들어 말단기가 에스터이거나 말단기가 산인 동일 종류의 고분자일 수도 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는, 시판 중인 생체적합성 고분자의 예로는, 에보닉사의 Resomer 계열인 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG753H, RG753S, RG755S, RG756S, RG858S, R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, 코비온사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7504A, PDLG 7504, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24 등을 단독, 조합 또는 블렌드 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 적용 가능한 생체적합성 고분자의 적합한 분자량이나 블렌딩 비율 등은 생체적합성 고분자의 분해 속도 및 그에 따른 약물 방출 속도 등을 고려하여 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 본 발명에 따른 마이크로 입자를 제조하기 위하여, 상기 분산상 제조에 사용된 생체적합성 고분자는 PLA 및 PLGA 고분자로서, Purasorb PDL02A((IV=0.16-0.24 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDL04A((IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDLG7504A(IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Resomer R205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R206S(IV=0.8-1.2 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 653H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG755S(i.v. = 0.16-0.24 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 756S (IV=0.71-1.0 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 858S (i.v. = 1.3-1.7 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일) 및 Resomer RG 503H (i.v. = 0.32-0.44 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제는 낮은 혈액 농도로 약물 농도를 장기간 유지할 수 있으며, 단위 제제 내 마이크로 입자 함량을 낮추고, 높은 약물 담지량을 가져 자가투약이 가능할 정도로 투여되는 총 마이크로 입자량을 획기적으로 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 배치 당 생산되는 제품수를 증가시킬 수 있어 제조단가 및 공급단가를 낮출 수 있는 장점을 가지며, 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상되며, 이에 전립선 비대증 및 탈모의 예방, 개선 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 1, 시료 2, 시료 17, 및 시료 22)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 1 및 시료 2)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 17 및 시료 21)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자를 이용하여 개(Dog)에 대한 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 1 및 시료 2)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 17 및 시료 21)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자를 이용하여 개(Dog)에 대한 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1: 피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조
피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 제조하고자, 분산상은 생체적합성 고분자와 피나스테라이드(free base)를, 분산상 용매로서 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국)과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다.
상기 분산상 제조에 사용된 생체적합성 고분자는 PLA 및 PLGA 고분자로서, Purasorb PDL02A((IV (inherent viscosity) =0.16-0.24 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDL04A((IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDLG7504A(IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), PDLG6504A(IV=0.36 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Resomer L206S (IV= 0.8-1.2 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R206S(IV=0.8-1.2 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 653H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG755S(IV = 0.16-0.24 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG756S (IV=0.71-1.0 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 858S (IV = 1.3-1.7 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일) 및 Resomer RG 503H (IV = 0.32-0.44 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일) 을 단독 또는 혼합하여 사용하였다. 시료 13 및 28의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 RG 653H와 RG 753H가 1:1 중량비로 혼합된 것을 사용하였고, 시료 23의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDLG 7504A와 PDL04A가 1:3 중량비로 혼합된 것을 사용하였으며, 시료 23의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDLG 7504A와 L206S가 1:9 중량비로 혼합된 것을 사용하였고, 시료 24의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDL04A와 L206S가 1:9 중량비로 혼합된 것을 사용하였으며, 시료 25의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDLG 6504A와 L206S가 1:9 중량비로 혼합된 것을 사용하였다.
연속상 용매는 0.5%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 용매를 직경 20㎛의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상 용액을 주입하여 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 제조하였으며, 조제용기 내 마이크로 입자 현탁액은 200 rpm으로 교반하였다. 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 용액의 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 40 ℃ 또는 55℃로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 상기 유기용매 제거단계에서 시료 29의 경우, 분산상 용액 주입 후 30분 동안 교반한 후, 전체 CP 농도가 20% EtOH in 0.5 PVA Solution 이 되도록 제조한 후 마이크로 입자 현탁액의 온도를 25 ℃ 또는 30℃로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 마이크로 입자 현탁액 온도를 25 ℃로 낮추었다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
본 실시예에서 사용된 고분자의 종류 및 사용량, 약물의 사용량, 분산상용매의 사용량, 가온 온도 및 가온 시간을 표 1에 나타내며, 연속상 용매 사용량은 모두 동일하게 2L를 사용하였다.
| 시료 | 표적 약물 투입비(중량%) | 고분자 종류 | 고분자사용량 (g) | 분산상 용매 사용량(g) | 가온 온도 및 가온 시간 |
| 시료 1 | 40 | PDL02A | 0.6 | 5.4 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 2 | 50 | PDL02A | 0.5 | 4.5 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 3 | 60 | PDL02A | 0.4 | 3.6 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 4 | 40 | PDL04A | 0.6 | 5.4 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 5 | 40 | R203H | 0.6 | 5.4 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 6 | 60 | R205S | 0.4 | 4.6 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 7 | 60 | R206S | 0.4 | 7.6 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 8 | 40 | PDLG7504A | 0.6 | 5.4 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 9 | 50 | PDLG7504A | 0.5 | 4.5 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 10 | 60 | PDLG7504A | 0.4 | 3.6 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 11 | 65 | RG756S | 0.35 | 6.7 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 12 | 50 | RG503H | 0.5 | 4.5 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 13 | 55 | RG653H:RG753H = 1:1 | 0.45 | 4.1 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 14 | 50 | RG753H | 0.5 | 4.5 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 15 | 60 | RG755S | 0.4 | 3.6 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 16 | 65 | RG858S | 0.35 | 6.7 | 40 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 20 | 50 | R203H | 0.5 | 4.5 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 21 | 65 | L206S | 0.35 | 6.65 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 22 | 60 | PDLG7504A:PDL04A = 1:3 | 0.8 | 7.2 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 23 | 65 | PDLG7504A:L206S =1:9 | 0.7 | 13.3 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 24 | 65 | PDL04A:L206S =1:9 | 0.7 | 13.3 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 25 | 65 | PDLG6504A:L206S =1:9 | 0.7 | 13.3 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 26 | 65 | L206S | 0.6 | 12.1 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 27 | 65 | L206S | 0.6 | 12.7 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 28 | 60 | RG653H:RG753H = 1:1 | 0.8 | 7.2 | 55 ℃, 3hr 가온 |
| 시료 29 | 65 | L206S | 0.7 | 13.3 | 25 ℃, overnight 진행, 교환 후 30 ℃ 가온 3hr진행 |
| 시료 30 | 65 | L206S | 0.6 | 13.1 | 55 ℃, 3hr 가온 |
실시예 2: 피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조
피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였으나, 다만 분산상 용액에서 사용한 고분자는 실시예 1에서 기재한 Resomer RG 653H과 Resomer RG 753H를 1:1 중량비로 혼합한 고분자 혼합물 0.4g, 피나스테라이드 0.6g, 및 분산상 용매 (디클로로메탄) 3.6g으로 사용하였다. 상기 표적 약물 투입량은 60중량%이었다.
구체적으로, 시료 17은 표 2의 분산상 제조조건을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 제조되나, 다만 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 45 ℃로 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
시료 18은 표 2의 분산상 제조조건을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 제조되나, 다만 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 25 ℃로 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하고 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
| 시료 | 표적 약물 투입량(중량%) | 고분자 종류 | 고분자사용량 (g) | 분산상 용매 사용량(g) |
| 시료 17 | 60 | RG653H:RG753H=1:1 | 0.4 | 3.6 |
| 시료 18 | 60 | RG653H:RG753H=1:1 | 0.4 | 3.6 |
실시예 3: 두타스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조
두타스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 제조하고자, 분산상제조를 위해, 고분자는 실시예 1에서 기재한 Resomer RG 653H과 Resomer RG 753H를 1:1 중량비로 혼합한 고분자 혼합물 0.5g, 두타스테라이드(free base) 0.5g, 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 6.2g을 넣고, 40℃에서 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다.
연속상은 0.5%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상을 직경 20㎛의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 두타스테라이드를 포함하는 미립구를 제조하였으며, 조제용기 내 마이크로 입자 현탁액은 200 rpm으로 교반하였다. 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 40 ℃로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 마이크로 입자 현탁액 온도를 25 ℃로 낮추었다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다. 상기 제조된 마이크로 입자는 시료 19로 명명하였다.
본 실시예에서 표적 약물 투여량은 50 중량%이었고, 분산상 용매 사용량은 6.2g이었고, 연속상 용매 사용량은 2L를 사용하였다.
실험예 1: 서방성 마이크로 입자의 약물 봉입량 측정
실시예 1 내지 3에서 제조된 마이크로 입자내 봉입된 약물의 함량을 측정하기 위하여, 마이크로 입자 10 mg을 아세토니트릴 1 mL로 완전히 용해시켜 1mL의 용액을 제조한 후, 상기 용액에 아세토니트릴을 9mL 첨가하여 1/10의 농도로 희석하여 시료 용액을 제조하였다.
상기 시료 용액 20 uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 210 nm에서 측정하였다. HPLC 분석 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x250 mm이고, 이동상은 0.1w/w% 트리플루오르아세트산 수용액과 0.1w/w% 트리플루오르아세트산이 첨가된 아세토니트릴을 40:60(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다.
상기 측정된 약물 봉입량은 마이크로 입자 100중량%를 기준으로 봉입된 약물량 (중량%)으로 나타내고, 약물의 봉입율(%, drug loading efficiency)은, 마이크로 입자 제조에 투입된 약물량(중량%)에 대한 마이크로 입자 내 봉입된 약물량(중량%)을 백분율로 표시하여 하기 표 3에 나타냈다.
실험예 2: 서방성 마이크로 입자의 입도 분석
마이크로 입자의 평균 입도 및 분포를 레이저 회절법을 이용하여 정량적으로 측정하였다. 계면활성제를 함유한 초순수와 실시예 1 내지 3에서 제조된 마이크로 입자를 각각 시료별로 혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 초음파발생기에 넣고 분산시켜 분석용 시료 용액을 제조하였다. 상기 분석용 시료 용액을 입도분석장치(Microtrac Bluewave, Japan)에 주입하여 입도를 측정하였다. 상기 마이크로 입자의 입도 측정 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
| 시료번호 | 봉입된 약물함량(중량%) | 약물의 봉입률(%) | 마이크로 입자 크기(D50) |
| 시료 1 | 36.7 | 91.8 | 34.23 |
| 시료 2 | 51.6 | 103.2 | 36.68 |
| 시료 3 | 61.1 | 101.8 | 34.75 |
| 시료 4 | 39.6 | 99.0 | 32.89 |
| 시료 5 | 38.0 | 95.0 | 33.51 |
| 시료 6 | 55.7 | 92.8 | 33.61 |
| 시료 7 | 53.9 | 89.9 | 33.11 |
| 시료 8 | 35.2 | 88.1 | 32.66 |
| 시료 9 | 44.3 | 88.6 | 34.44 |
| 시료 10 | 52.9 | 88.1 | 33.30 |
| 시료 11 | 58.4 | 89.8 | 32.87 |
| 시료 12 | 44.5 | 88.9 | 31.58 |
| 시료 13 | 50.7 | 92.1 | 33.16 |
| 시료 14 | 45.2 | 90.3 | 32.78 |
| 시료 15 | 58.1 | 96.9 | 31.83 |
| 시료 16 | 64.7 | 99.5 | 30.17 |
| 시료 17 | 55.9 | 93.1 | 33.03 |
| 시료 18 | 55.6 | 92.7 | 34.83 |
| 시료 19 | 46.0 | 92.0 | 31.03 |
| 시료 20 | 46.7 | 93.4 | 36.71 |
| 시료 21 | 60.6% | 93.3% | 31.42 |
| 시료 22 | 57.9% | 96.5% | 33.34 |
| 시료 23 | 63.2% | 97.2% | 29.72 |
| 시료 24 | 61.9% | 95.3% | 28.89 |
| 시료 25 | 64.5% | 99.2% | 29.38 |
| 시료 26 | 59.8% | 92.0% | 30.28 |
| 시료 27 | 59.1% | 90.9% | 30.23 |
| 시료 28 | 59.2% | 98.7% | 31.73 |
| 시료 29 | 66.2% | 101.8% | 29.35 |
| 시료 30 | 63.2% | 97.3% | 29.82 |
상기 표 3의 실험결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 마이크로 입자는 약물의 함량 또는 봉입에 관계없이 마이크로 입자 크기의 편차가 거의 없다. 마이크로 입자 크기(입경)가 유사한 조건에서, 약물의 봉입률이 올라갈 경우, 적은 마이크로 입자의 투여량으로도 목적하는 약물의 투여량을 달성할 수 있다. 이를 통해, 체내에 투여하는 마이크로 입자의 투여량을 감소시킬 수 있고, 배치 당 생산되는 마이크로 입자의 양을 증가시킬 수 있으므로, 제조단가를 낮출 수 있는 장점이 있다.
실험예 3: 약물 함유 마이크로 입자내 용매 잔류량 분석
분산상으로 사용하는 디클로로메탄의 잔류량을 측정하기 위해, 실시예 2에서 건조한 마이크로 입자, 검체 약 100mg을 칭량하여 헤드스페이스용 바이알에 넣고 정제수 0.5mL를 넣어 현탁 후 N-메틸피롤리돈을 5mL 넣어 녹인 후 기체크로마토그래프법(GC)으로 잔류용매를 측정하였다. 이때 사용한 컬럼은 DB-624(제조사: 애질런트, 미국)(0.53mm x 30m, 3.0um)를 사용하였고 검출기로 불꽃이온화검출기(FID, flame ionization detector)를 사용했고 온도는 250 ℃로 설정하고 측정하였다. SPL의 온도는 150℃를 유지했고, 샘플의 split ratio는 1:5였다. Carrier gas는 고순도 헬륨가스를 사용하였다. 유속 5.0ml/min에서 50℃에서 5분 유지하고 분당 10℃의 rate로 250℃까지 승온한 후 5분간 유지했다.
1) 표준액 조제
디클로로메탄 표준품 120mg을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣고 N-메틸피롤리돈 약 80mL를 넣어 섞은 후 N-메틸피롤리돈을 넣어 정확하게 100mL로 한 다. 이 액 10mL를 정확하게 취해 100mL 용량플라스크에 넣고 N-메틸피롤리돈을 넣어 정확하게 100mL로 한다. 이 액 5mL 및 물 0.5mL를 정확하게 취하여 헤드스페이스용 바이알에 넣고 마개를 덮어 밀봉시켜 혼합한 액을 표준액으로 한다.
2) 검액 조제
검체 약 100mg을 칭량하여 헤드스페이스용 바이알에 넣고 정제수 0.5mL를 넣어 현탁 후 N-메틸피롤리돈을 5mL를 넣어 녹인다. 마개를 덮어 밀봉시켜 검액으로 한다.
상기 실험결과, 측정된 마이크로 입자 내 잔류 디클로로메탄의 함량은, 시료 17은 3,455 ppm이고, 시료 18은 35,289.5 ppm이었다.
약물 함유 마이크로 입자 제조과정에서 마이크로 입자 현탁액의 가온 온도가 25 ℃에서 제조된 시료 18의 마이크로 입자 내 잔류 디클로로메탄의 함량에 비해, 가온 온도가 45℃에서 제조된 시료 17의 마이크로 입자 내 잔류 디클로로메탄의 함량이 거의 1/10 수준으로 현격히 감소하였음을 확인하였다. 마이크로 입자의 잔류 용매량이 적어질수록 마이크로 입자 자체의 보관 안정성과 인체에 대한 안전성 또한 확보할 수 있어 유리하다. 또한, 공정에 사용된 유기용매를 제거함으로써 생체적합성 고분자의 가수분해를 최대한 줄이면서 봉입률을 최대한 유지할 수 있다. 연속상 교환에 따른 교환속도에 의한 마이크로 입자 변형, 소비되는 수용액 및 시간 등을 개선할 수 있다는 장점이 있다.
| 시료 | 잔류용매 (ppm) |
| 시료 17 | 3455 |
| 시료 18 | 35289.5 |
| 시료 20 | 44.1 |
| 시료 21 | 131 |
| 시료 22 | 711.9 |
| 시료 23 | 62.9 |
| 시료 24 | 132 |
| 시료 25 | 89.8 |
| 시료 26 | 347.4 |
| 시료 27 | 326.7 |
| 시료 28 | 305.4 |
| 시료 29 | 67.7 |
| 시료 30 | 59.2 |
실험예 4: 시험관 내 약물의 방출 시험
실시예 1 및 2에서 제조된 마이크로 입자의 약물 초기방출을 확인하기 위하여, 시험관 내 약물 방출 시험을 수행하였다.
구체적으로, 약물-함유 마이크로 입자 6 mg (free base 약물 기준으로, 약물 함량 20 w/w% 포함)을 50 mL Conical tube에 넣고, 방출시험액(PBS buffer(pH 7.4) 40 mL을 채워 시료액을 준비하고, 37 ℃ 배양기에 보관하였다.
상기 시료액의 상층액 0.5 mL을 취하고, 새로운 방출시험액(PBS buffer, pH 7.4) 0.5 mL을 광구병에 추가하였다. 정해진 시간에 검체를 채취하고 실험예 1과 동일한 HPLC 분석조건으로 HPLC 분석을 수행하여, 24시간 초기 약물 방출량을 분석하였다. 시험관에서 실시하는 약물방출 시험은, 마이크로 입자내 포함된 약물을 100중량%를 기준으로, 방출된 약물의 중량%로 나타낸다. 상기 24시간 약물 방출량(1일 초기 방출량)의 분석 결과를 표 5에 나타냈다.
| 시료 | 24시간 초기 약물 방출량 (%) |
| 시료 1 | 1.6 |
| 시료 2 | 1.9 |
| 시료 3 | 4.8 |
| 시료 4 | 2.2 |
| 시료 5 | 2.8 |
| 시료 6 | 6.0 |
| 시료 7 | 3.1 |
| 시료 8 | 1.5 |
| 시료 9 | 1.7 |
| 시료 10 | 8.9 |
| 시료 11 | 4.4 |
| 시료 12 | 3.5 |
| 시료 13 | 3.9 |
| 시료 14 | 3.3 |
| 시료 15 | 4.0 |
| 시료 16 | 3.0 |
| 시료 17 | 5.0 |
| 시료 18 | 0.9 |
| 시료 20 | 3.0 |
| 시료 21 | 0.2 |
| 시료 22 | 9.3 |
| 시료 23 | 1.8 |
| 시료 24 | 1.0 |
| 시료 25 | 2.1 |
| 시료 26 | 8.4 |
| 시료 27 | 2.9 |
| 시료 28 | 2.7 |
| 시료 29 | 4.8 |
| 시료 30 | 2.6 |
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 마이크로 입자는 봉입된 약물함량이 높더라도 과도한 초기 방출 문제가 없는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 마이크로 입자의 1일차 초기 약물방출을 확인함으로써 1 내지 3개월 장기간 제형의 방출 양상을 유추할 수 있으며, 한번에 과도하게 방출된 약물양에 따른 부작용을 막을 수 있는 효과를 가진다.
실험예 5: 랫드를 이용한 체내(in-vivo) 약물 동태 시험
상기 실시예에서 제조된 마이크로 입자의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 약물 함유 마이크로 입자를 랫드에 투약 후 혈중의 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 본 실험에 사용된 약물 마이크로 입자는 실시예 1에서 제조한 시료 1, 시료 2, 시료 17 및 시료 21이었다. 시료 1, 2 및 시료 21은 모두 3개월 제형이며, 시료 17은 1개월 제형이다.
피나스테라이드 투여용량은 8.4mg/head가 되도록 약물 함유 마이크로 입자의 양을 계측하여 0.3mL 현탁액에 분산시킨 후, SD 랫드(Sprague-Dawley Rat)에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 0.5mL 혈액을 채취하고, 실험예 1의 분석 조건과 동일한 조건에서 HPLC 분석을 수행하여, 혈중 내 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 상기 랫드의 혈액채취는 투여 후 0.04일, 0.25일, 1일, 4일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일, 112일, 및 128일 경과 후에 각각 수행하였다.
시료 1, 2, 17, 및 21에 대한 24시간, 96시간, 및 168시간에서의 생체내 혈중 약물 농도와 AUC를 표 6 및 도 1에 나타내었다.
| in vivo blood drug concentration (ng/mL) | AUC(%) | |||||
| 0-24h | 0-96h | 0-168h | AUC(%) 0-24h (1일) |
AUC(%) 0-96h (4일) |
AUC(%) 0-168h (7일) |
|
| 시료 1 | 1.7 | 5.4 | 4.4 | 3.1 | 8.6 | 12.9 |
| 시료 2 | 4.7 | 7.0 | 3.1 | 7.2 | 14.2 | 17.2 |
| 시료 17 | 6.4 | 18.1 | 33.8 | 2.0% | 5.6% | 10.4% |
| 시료 21 | 5.1 | 8.1 | 9.2 | 2.1% | 3.3% | 3.8% |
상기 측정된 피나스테라이드의 혈중 약물 농도는 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적(AUC)으로 나타낸다. 시료 1의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 1.46이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 6.26이었고, 시료 2의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 2.24이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 5.29이었다. 시료 17의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 2.0이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 5.6이었고, 시료 21의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 2.1이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 3.3이었다.
또한, 상기 측정된 피나스테라이드의 혈중 약물 농도의 변화는, 누적 약물 방출률로서, 도 2(시료 1 및 2) 및 3(시료 17 및 시료 21)에 나타내었다. 도 2 및 3는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1 내지 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 피나스테라이드를 포함하는 약물 마이크로 입자는 낮은 혈액 농도로 약물 농도를 각 제형이 원하는 기간(1개월 또는 3개월) 동안 유효한 약리활성을 유지할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6: Dog을 이용한 체내(in-vivo) 약물 동태 시험
상기 실시예에서 제조된 마이크로 입자의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 약물 함유 마이크로 입자를 Dog(Beagle)에 투약 후 혈중의 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 본 실험에 사용된 약물 마이크로 입자는 실시예 1에서 제조한 시료 1 및 시료 2이었다.
피나스테라이드 투여용량은 84mg/head가 되도록 약물 함유 마이크로 입자의 양을 계측하여 0.5mL 현탁액에 분산시킨 후, 2.0 내지 3.0 년령의 수컷 Dog에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 3.0mL 혈액을 채취하고, 실험예 1의 분석 조건과 동일한 조건에서 HPLC 분석을 수행하여, 혈중 내 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 상기 Dog의 혈액채취는 투여 후 0.04일, 0.25일, 1일, 4일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일, 112일, 및 128일 경과 후에 각각 수행하였다.
또한, 상기 측정된 피나스테라이드의 혈중 약물 농도의 변화는, 누적 약물 방출률로서, 도 4에 나타내었다. 도 4은 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자를 이용하여 Dog 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
Claims (18)
- 5-알파-환원효소 저해제(5α-reductase inhibitor) 및 생체적합성 고분자를 포함하며, 상기 5 알파-환원효소 저해제의 봉입 함량이 35중량%이상 내지 70중량% 미만으로 포함되는, 서방성 마이크로 입자로서,
상기 5-알파-환원효소 저해제의 10 %이하가 24시간 이내에 방출하는 것인, 서방성 마이크로 입자. - 제1항에 있어서, 상기 5-알파-환원효소 저해제는 두타스테라이드, 피나스테라이드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물 및 다형체로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 서방성 마이크로 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 5-알파-환원효소 저해제를 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출하는 것인 마이크로 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 잔류 용매 함량이 5,000 ppm이하인 것인 마이크로 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 5-알파-환원효소 저해제의 7일차 누적 방출량이 30 %이하인, 마이크로 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 평균입도가 10 내지 1,000 um 인 마이크로 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 피하 투여(subcutaneous), 또는 근육내 투여(intramuscular)로 제공되는 것인 마이크로 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스 및 폴리카프로락톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 마이크로 입자.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 5-알파-환원효소 저해제(5-α-reductase inhibitor) 를 함유하는 마이크로 입자를 포함하며, 5-알파-환원효소 저해제의 1일 누적 방출량이 10 %이하인 서방성 주사 제제.
- 제9항에 있어서, 상기 주사 제제는, 단위 투여량 당 잔류 용매의 함량이 1.2mg이하인 주사 제제.
- 제9항에 있어서, 상기 마이크로 입자와 현탁 용제를 포함하는 것인 주사 제제.
- 제9항에 있어서, 상기 제제는 1개월 내지 3개월 동안 5-알파-환원효소 저해제를 지속적으로 방출하는 것인, 주사 제제.
- 제11항에 있어서, 상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함하는 것인 주사 제제.
- 제9항에 있어서, 상기 주사 제제는 피하 또는 근육내 주사인 주사 제제.
- 제9항에 있어서, 탈모 또는 전립성 비대증의 예방, 개선, 또는 치료용 주사 제제.
- 약물로서 5-알파-환원효소 저해제(5-α-reductase inhibitor) 및 생체적합성 고분자를 포함하며, 하기 단계를 포함하는 마이크로 입자를 제조하는 방법:
(a) 생체적합성 고분자와 약물을 유기용매에 용해시켜 생체적합성 고분자 용액(분산상)을 형성하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액에 균질하게 혼합하여, 분산상으로서 상기 분산상, 및 연속상으로서 상기 계면활성제를 함유한 수용액을 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기 용매를 연속상 쪽으로 추출 및 증발하여 마이크로 입자를 생성하는 단계로서, 이때 상기 추출된 유기 용매를 포함하는 연속상의 일부를 제거하고 새로운 연속상을 공급하는 공정을 포함하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 생성된 마이크로 입자를 함유하는 연속상으로부터 마이크로 입자를 회수하는 단계. - 제16항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
- 제16항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제를 함유한 수용액은
(i) 용매로서 물, 또는 물, 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 포함하는 혼합용매; 및
(ii) 계면활성제를 포함하는 것인, 제조방법.
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