CN117017926A - 负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂及其制备方法，属于微球药物制剂技术领域。该制备方法包括以下步骤：将戈舍瑞林和乳化剂溶解于水相中得到内水相；将高分子聚合物和油相乳化剂溶解于有机溶剂中得到油相；将水相乳化剂和乳液等渗透剂溶解于水溶液中得到外水相；将内水相和油相经过强剪切混合形成W1/O初乳；将W1/O初乳与外水相混合，剪切后形成W1/O/W2复乳；对W1/O/W2复乳进行挥发，去除W1/O/W2复乳中的有机溶剂，以使高分子聚合物发生原位沉积，得到包埋戈舍瑞林的微球；对微球进行洗涤、干燥后，得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂。本发明的负载戈舍瑞林的长效缓释微球具有较高的载药量和包埋率，微球粒径可控，工艺稳定可行，易于规模化生产。

Description

负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于微球药物制剂技术领域，具体涉及一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂及其制备方法。
背景技术
长效缓释微球作为一种新型储库型释药制剂,选用具有良好生物相容性及可降解的高分子聚合物作为载体材料,能在保证安全性的基础上，降低毒副作用，解决多肽类药物半衰期短，使用频繁，患者依从性差的问题。通过长效缓释微球在体内持续释放药物,大幅减少给药频次,提高患者临床体验，是目前备受关注的热门新型制剂，且已经有产品上市有多个产品上市。
戈舍瑞林(Goserelin)是一种合成的、促黄体生成素释放激素的类似物，由阿斯利康开发上市，1989年获批在美国上市，商品名为诺雷得(Zoladex)。戈舍瑞林直接作用于垂体-卵巢轴，通过对垂体持续刺激，抑制促黄体生成激素分泌，降低男性的血清睾酮和女性的血清雌二醇，用于治疗激素敏感的乳腺癌和前列腺癌以及性激素有关的其他内分泌类疾病，如子宫内膜异位症、不孕症等，具有安全、有效、可逆的显著优势，更为年轻患者所接受。
目前戈舍瑞林已上市的常用剂型为皮下植入剂，注射过程容易产生痛苦，患者体验较差。通过开发负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂，利用微球制剂注射顺畅、粒径小等优势能够有效减少注射部位不良反应，提高患者用药感受，减轻护理难度，提升患者的耐受性和依从性，更利于药物发挥治疗作用。
有鉴于此，确有必要提供一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂及其制备方法，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，该制备方法温和简单、制备的微球粒径均匀、载药量和包埋率较高。
为实现前述目的，本发明提供了一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：将戈舍瑞林和水相稳定剂溶解于水相中得到内水相；
S2：将高分子聚合物和油相乳化剂溶解于有机溶剂中得到油相；
S3：将水相乳化剂和乳液等渗透剂溶解于水溶液中得到外水相；
S4：将内水相和油相经过强剪切混合形成W1/O初乳；
S5：将W1/O初乳与外水相混合，剪切后形成W1/O/W2复乳；
S6：对W1/O/W2复乳进行挥发，去除W1/O/W2复乳中的有机溶剂，以使高分子聚合物发生原位沉积，得到包埋戈舍瑞林的微球；
S7：对包埋戈舍瑞林的微球进行洗涤、干燥后，得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中的所述油相乳化剂的质量为所述高分子聚合物的质量的0～10％；所述油相中的所述高分子聚合物的浓度为50～500mg/mL，所述高分子聚合物的分子量分布在10000～70000Da。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中的所述油相乳化剂包括油酸山梨坦、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂、油酸中的至少一种；所述高分子聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸中的至少一种；所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮、乙腈、丙酸乙酯、乙醇中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中所述内水相中所述戈舍瑞林的浓度为50～450mg/mL，所述水相稳定剂的质量在内水相中占0～4％；所述水相稳定剂包括吐温20、吐温80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、明胶、甘油、海藻糖中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中的内水相中还包括PH调节剂，所述PH调节剂包括柠檬酸盐缓冲液、乳酸、醋酸、磷酸盐缓冲液中的至少一种，所述内水相的PH值为4.0～7.0。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中的所述水相乳化剂包括聚乙烯醇、吐温80、吐温20、烷基酚聚氧乙烯醚、高碳脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇中的至少一种，所述外水相中的水相乳化剂的浓度为0.2～4.0wt％。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中的所述外水相中所述乳液等渗透剂的浓度为0.2～5.0wt％，所述乳液等渗透剂包括氯化钠、氯化钾、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S5中所述外水相和所述油相的体积比为200:1～50:1，所述油相和所述内水相的体积比为20:1～2:1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中将所述内水相和油相通过强剪切混合时，强剪切的混合方式包括质法、机械搅拌法、膜乳化法中的至少一种，所述步骤S5中剪切的混合方式包括均质法、机械搅拌法或膜乳化法中的至少一种，对W1/O/W2复乳进行挥发的方式包括减压固化法、薄膜蒸发法或常压固化法中的至少一种。
本发明的另一目的在于提供一种通过上述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂。
为实现上述目的，本发明提供了一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂，采用上述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法制得，所述负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为2～199μm，包埋率高于50％，粒径分布系数Span值小于1.5，所述负载戈舍瑞林的长效缓释微球在2h内的突释小于5％。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，采用W1/O/W2的微球制备策略，选用适当的油相乳化剂，在油相与内水相的界面处形成两亲性分子膜，利用表面活性剂的两亲性属性稳定W1/O初乳，避免戈舍瑞林穿过油水界面，降低了原料药戈舍瑞林从内水相W1中外泄的风险，并通过在外水相中添加乳液等渗透剂来调控内外水相渗透压，避免药物扩散形成水性通道，导致微球表面形成孔道导致释放加快，同时选择较大的外水相与油相比例，利用大量外水相，避免W1/O/W2复乳在固化过程中发生碰撞导致聚并，降低W1/O/W2复乳内部药物运动，提高药物包埋率，使药物稳定释放，同时还解决了批次间重复性差的问题，节约了生产成本，制备工艺稳定可行，易于规模化生产。
附图说明
图1为本发明制备负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备流程示意图。
图2为本发明实施例2制备的微球电镜图。
图3为本发明实施例2制备的微球粒径分布图。
图4为本发明实施例1制备的微球粒径分布图。
图5为本发明实施例1制备的微球体外加速释放曲线图。
图6为本发明实施例2制备的微球体外加速释放曲线图。
图7为本发明实施例3制备的微球体外加速释放曲线图。
图8为本发明实施例2动物体内药效实验中血液睾酮浓度的含量变化图。
图9为本发明的对比例2与实施例3的微球载药量电镜图，图9(a)为对比例2的微球电镜图；图9(b)为实施例3的微球电镜图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的组件和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
请参阅图1至图9所示，本发明提供了一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：将戈舍瑞林和水相稳定剂溶解于水相中得到内水相W1；
S2：将高分子聚合物和油相乳化剂溶解于有机溶剂中得到油相O；
S3：将水相乳化剂和乳液等渗透剂溶解于水溶液中得到外水相W2；
S4：将内水相W1和油相O经过强剪切混合形成W1/O初乳；
S5：将W1/O初乳与外水相W2混合，剪切后形成W1/O/W2复乳；
S6：对W1/O/W2复乳进行挥发，去除W1/O/W2复乳中的有机溶剂，以使高分子聚合物发生原位沉积，得到包埋戈舍瑞林的微球；
S7：对包埋戈舍瑞林的微球进行洗涤、干燥后，得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂。
进一步的，步骤S1中内水相W1中戈舍瑞林的浓度为50-450mg/mL，水相稳定剂的质量在内水相W1中占0-4％；水相稳定剂包括吐温20、吐温80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、明胶、甘油、海藻糖中的至少一种。
进一步的，内水相W1中还包括PH调节剂，PH调节剂包括柠檬酸盐缓冲液、乳酸、醋酸、磷酸盐缓冲液中的至少一种，内水相W1的PH值为4.0～7.0。优选的，该内水相W1的PH值为5.5～7.0。
进一步的，油相O中高分子聚合物的浓度为50～500mg/mL，优选的，高分子聚合物的浓度为100-400mg/mL，高分子聚合物的分子量分布在10000～70000Da，优选的，高分子聚合物的分子量分布在18000～50000Da。
进一步的，步骤S2中油相乳化剂的质量为高分子聚合物的质量的0～10％；用作为载体材料的高分子聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)中的至少一种；在选用PLGA时，PLGA中乳酸与羟基乙酸的比例优选为95:5、75:25、50:50。
进一步的，油相乳化剂与高分子聚合物的质量比为0-10％，优选的质量比为2-5％。油相乳化剂包括油酸山梨坦、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂、油酸中的至少一种；有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮、乙腈、丙酸乙酯、乙醇中的至少一种。通过添加油相乳化剂，在油相O与内水相W1的界面处形成两亲性分子膜，有效避免药物穿过油水界面，有效延长负载戈舍瑞林的长效缓释微球的释放周期。
进一步的，水相乳化剂包括聚乙烯醇、吐温80、吐温20、烷基酚聚氧乙烯醚、高碳脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇中的至少一种，外水相W2中的水相乳化剂的浓度为0.2～4.0wt％。
进一步的，外水相W2中乳液等渗透剂的浓度为0.2～5.0wt％，乳液等渗透剂包括氯化钠、氯化钾、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的至少一种。
进一步的，所述乳液等渗透剂为氯化钠、氯化钾、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的至少一种，通过在外水相中添加等乳液渗透剂来调控内外水相渗透压，避免药物扩散形成水性通道，导致微球表面形成孔道导致释放加快。
进一步的，外水相W2和油相O的体积比为100:1～10:1，油相O和内水相W1的体积比为20:1～2:1。优选的，外水相W2和油相O的体积比为80:1～30:1，油相O与内水相W1的体积比为15:1～8:1。通过提高油相O的比例，避免由于戈舍瑞林在初期大量释放导致的睾酮浓度激增，提升治疗过程的安全性。
本发明的方法中选择较大的外水相与油相比例，利用大量外水相，避免乳液滴在固化过程中发生碰撞导致液滴聚并，降低液滴内部药物运动，提高微球包埋率并降低突释。
进一步的，步骤S4中将内水相W1和油相O通过强剪切混合时，强剪切的混合方式包括质法、机械搅拌法、膜乳化法，剪切的混合方式包括均质法、机械搅拌法或膜乳化法，对W1/O/W2复乳进行挥发的方式包括减压固化法、薄膜蒸发法或常压固化法，干燥方法为真空干燥或冷冻干燥。
进一步的，在步骤S3中添加等渗透剂来调节渗透压，这样可以避免该微球中的液体扩散，防止微球表面形成水性孔道而导致释放速度加快。
本发明还提供了一种用上述制备方法制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂，得到的负载戈舍瑞林的长效缓释微球粒径均一可控，载药量和包埋率高。负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为2～199μm，优选为10～80μm，包埋率高于50％，粒径分布系数Span值小于1.5，优选为Span值小于1.0，负载戈舍瑞林的长效缓释微球在2h内的突释小于5％。
戈舍瑞林能溶于水，易溶于冰醋酸，能够通过水包油包水(W/O/W)复乳体系实现载药微球制备，但其在复乳体系中容易从内水相W1发生外泄，导致包埋效果差，批次间稳定性差。因此，在W/O/W型的复乳体系中初乳的稳定性非常重要。本发明通过选用适当的油相乳化剂，利用表面活性剂的两亲性属性稳定初乳，大大降低了原料药从内水相W1中外泄的风险，提高药物包埋，使药物稳定释放。
需要知道的是，上述负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法为本发明一种优选实施例的制备方法，但不限于此，在其他实施例中，负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法的各个步骤也可以调换顺序、合并或根据需要进行组合，本发明对此不予限制。
其中，负载戈舍瑞林的长效缓释微球的粒径分布采用样品粒径分布跨度Span值来度量，Span＝(D90-D10)/D50，其中D10：样品累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径，即粒径小于D10的颗粒占10％，常用来表示微粒细端的粒度指标。D50：也叫中位径或中值粒径，样品累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，即粒径小于D50的颗粒占50％，常用来表示微粒的平均粒度。D90：样品累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，即粒径小于它的颗粒占90％，常用来表示微粒粗端的粒度指标。
微球实际载药量＝[微球中戈舍瑞林含量/(微球的质量)]×100％。
微球包埋率＝(微球实际载药量/微球理论载药量)×100％。
通过计算可知，本发明的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为2～199μm，粒径分布跨度Span值小于1.5，包埋率高于60％，载药量高于3％。
优选地，负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为10～80μm，粒径分布跨度Span值小于1.0。
以下说明书列举出若干实施例，以更清楚地说明本发明的负载戈舍瑞林的长效缓释微球及其制备方法。
实施例1
将50mg醋酸戈舍瑞林、0.02g聚乙二醇400溶于2mL去离子水中，并使用乳酸调节PH值为5.5作为内水相，1g丙交酯-乙交酯共聚物(9505,14000Da)和0.1g油酸溶于5mL乙腈中形成油相，2.5g吐温20和1.0g柠檬酸钠溶解于250ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，在10000rpm均质时间180s下形成W1/O初乳，随后将W1/O初乳加入外水相中，在500rpm机械搅拌剪切5min得到W1/O/W2复乳，将W1/O/W2复乳在-0.06Mpa条件下40℃挥发固化得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过120h真空冻干得到制剂。
针对实施例1所制备的微球的粒径、均一性采用马尔文2000激光粒度仪进行测试，载药量通过安捷伦HPLC进行测试，释放度通过溶出度仪及安捷伦HPLC进行测试，测得微球粒径为134.38μm，粒径分布系数Span为1.82，载药量为4.12％。
实施例2
将370mg醋酸戈舍瑞林、0.04g吐温80溶于3mL去离子水中，并使用PES调节PH值为6.8作为内水相，15g丙交酯-乙交酯共聚物(7525,70000Da)和1.5g蛋黄卵磷脂溶于30ml二氯甲烷中形成油相，5g烷基酚聚氧乙烯醚和3g磷酸二氢钠溶解于2500ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，在24000rpm均质时间30s形成W1/O初乳，随后W1/O初乳加入外水相中，200rpm机械搅拌剪切2min得到W1/O/W2复乳，随后将W1/O/W2复乳通过50微米孔径的预混膜乳化进行乳化得到乳液，随后将乳液常压下挥发固化得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过60h真空冻干得到制剂。
性能表征：
(1)微球粒径和粒径分布系数：测试方法与实施例1相同。经过测定，实施例2所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为30.14μm，Span值为0.89。
(2)微球载药量：测试方法与实施例1相同。经测定，实施例2所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球载药量为2.01％。
实施例3
将400mg醋酸戈舍瑞林溶于1mL去离子水中，并使用醋酸调节pH值为4.0作为内水相，6g丙交酯-乙交酯共聚物(5050,36000Da)和0.2g大豆磷脂溶于30mL丙酮中形成油相，16g聚乙烯醇和32g氯化钠溶解于3000ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，50Hz超声破碎时间30s得到W1/O初乳，随后W1/O初乳加入外水相中，100rpm机械搅拌剪切1min得到W1/O/W2复乳，随后将W1/O/W2复乳通过50微米孔径的预混膜乳化进行乳化得到乳液，随后将乳液常压下挥发固化得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过45h真空冻干得到制剂。
性能表征：
(1)微球粒径和粒径分布系数：测试方法与实施例1相同。经过测定，实施例3所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为28.72μm，Span值为0.91。
(2)微球载药量：测试方法与实施例1相同。经测定，实施例2所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球载药量为5.23％。
实施例4
将400mg醋酸戈舍瑞林溶于1mL去离子水中，并使用醋酸调节pH值为4.0作为内水相，6g丙交酯-乙交酯共聚物(5050,36000Da)和1.0g大豆磷脂溶于30mL丙酮中形成油相，5.4g聚乙烯醇和6.4g氯化钠溶解于2000ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，50Hz超声破碎时间30s得到W1/O初乳，随后初乳加入外水相中，100rpm机械搅拌剪切1min得到W1/O/W2复乳，随后将W1/O/W2复乳通过50微米孔径的预混膜乳化进行乳化得到乳液，随后将乳液常压下挥发固化得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过45h真空冻干得到制剂。
性能表征：
(1)微球粒径和粒径分布系数：测试方法与实施例1相同。经过测定，实施例4所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为29.54μm，Span值为0.76。
(2)微球载药量：测试方法与实施例1相同。经测定，实施例4所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球载药量为5.10％。
实施例5
将250mg醋酸戈舍瑞林溶于3mL去离子水中，并使用乳酸调节pH值为5.0作为内水相，4.5g丙交酯-乙交酯共聚物(5050,70000Da)和0.1g合成磷脂溶于15ml三氯甲烷中形成油相，2g聚乙烯醇和4.0g氯化钠溶解于2000ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，50Hz超声破碎时间100s得到W1/O初乳，随后初乳加入外水相中，均质1000rpm剪切5min得到W1/O/W2复乳，随后将W1/O/W2复乳通过薄膜蒸发法得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过72h真空冻干得到制剂。性能表征：
(1)微球粒径和粒径分布系数：测试方法与实施例1相同。经过测定，实施例4所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为40.37μm，Span值为1.31。
(2)微球载药量：测试方法与实施例1相同。经测定，实施例5所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球载药量为3.56％。
对比例1
将400mg醋酸戈舍瑞林溶于1mL去离子水中，并使用醋酸调节pH值为4.0作为内水相，6g丙交酯-乙交酯共聚物(5050,36000Da)溶于30mL丙酮中形成油相，16g聚乙烯醇和32g氯化钠溶解于3000ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，50Hz超声破碎时间30s，随后将W1/O初乳加入外水相中，100rpm机械搅拌剪切1min得到W1/O/W2复乳，随后将W1/O/W2复乳通过50微米孔径的预混膜乳化进行乳化得到乳液，随后将乳液常压下挥发固化得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过45h真空冻干得到成品。
性能表征：
(1)微球粒径和粒径分布系数：测试方法与实施例1相同。经过测定，对比例1所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为28.29μm，Span值为0.69。
(2)微球载药量：测试方法与实施例1相同。经测定，对比例1所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球载药量为2.42％。
对比例1与实施例3的不同之处在于，对比例1未加入油相乳化剂，其他步骤均一致，由对比例1与实施例3的结果对比可知，所得到的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的粒径大小大致相似，但是粒径分布系数Span具有一定的差异，实施例3的Span值0.91是对比例1的Span值0.69的1.32倍；载药量相差较大，实施例3的载药量5.23％是对比例1的载药量3.42％的1.53倍。由此可见，因为戈舍瑞林的亲水性强，分子量较低，对比例1中的戈舍瑞林在乳液挥发固化的过程中随着有机溶剂挥发导致的分子迁移发生快速运动，从而导致戈舍瑞林从小体积内水相向大体积外水相扩散，实施例3通过在步骤S2中加入油相乳化剂，可以对油相起到稳定作用，防止液体发生迁移，提高包埋率，加大了载药量，同时还能有效减缓释放速率，延长微球的释放周期，进而提高了该负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的安全性。
对比例2
将400mg醋酸戈舍瑞林溶于1mL去离子水中，并使用醋酸调节pH值为4.0作为内水相，6g丙交酯-乙交酯共聚物(5050,36000Da)和0.2g大豆磷脂溶于30mL丙酮中形成油相，1.6g聚乙烯醇溶解于3000ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，50Hz超声破碎时间30s得到W1/O初乳，随后将W1/O初乳加入外水相中，100rpm机械搅拌剪切1min得到W1/O/W2复乳，随后将W1/O/W2复乳通过50微米孔径的预混膜乳化进行乳化得到乳液，随后将乳液常压下挥发固化得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过45h真空冻干得到制剂。
性能表征：
(1)微球粒径和粒径分布系数：测试方法与实施例1相同。经过测定，对比例2所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为33.42μm，Span值为1.47。
(2)微球载药量：测试方法与实施例1相同。经测定，对比例2所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球载药量为1.08％。
对比例2中加入油相乳化剂起到稳定作用，但是未在外水相中未加入乳液等渗透剂。由对比例2与实施例3的结果对比可知，所得到的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的粒径大小大致相似，载药量相差巨大，实施例3的载药量5.23％是对比例2的载药量1.08％的4.84倍。由此可见，实施例3通过在步骤S3中加入乳液等渗透剂，能够调控内外水相渗透压，避免药物扩散形成水性通道，导致微球表面形成孔道导致释放加快，有效减缓释放速率，延长微球的释放周期。
对比例3
将400mg醋酸戈舍瑞林溶于1mL去离子水中，并使用醋酸调节pH值为4.0作为内水相，6g丙交酯-乙交酯共聚物(5050,36000Da)和0.2g大豆磷脂溶于30mL丙酮中形成油相，16g聚乙烯醇和32g氯化钠溶解于3000ml去离子水中作为外水相，将内水相与油相混合，50Hz超声破碎时间30s得到W1/O初乳，随后将W1/O初乳加入外水相中，其中外水相和油相的体积比为25:1，100rpm机械搅拌剪切1min得到W1/O/W2复乳，随后将W1/O/W2复乳通过50微米孔径的预混膜乳化进行乳化得到乳液，随后将乳液常压下挥发固化得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球，随后经过多次清水洗涤离心，将该微球经过45h真空冻干得到制剂。
性能表征：
(1)微球粒径和粒径分布系数：测试方法与实施例1相同。经过测定，对比例3所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为32.32μm，Span值为1.28。
(2)微球载药量：测试方法与实施例1相同。经测定，对比例3所制备的负载戈舍瑞林的长效缓释微球载药量为2.54％。
对比例3与实施例3相比，外水相与油相的比例较小。由对比例3与实施例3的结果对比可知，所得到的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的粒径大小大致相似，载药量相差巨大，实施例3的载药量5.23％是对比例3的载药量2.54％的2.06倍。选择较大的外水相与油相比例时，利用大量外水相，避免乳液滴在固化过程中发生碰撞导致液滴聚并，降低液滴内部药物运动，提高微球包埋率并能降低突释。
综上所述，本发明的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，采用W1/O/W2的微球制备策略，选用适当的油相乳化剂，在油相与内水相的界面处形成两亲性分子膜，利用表面活性剂的两亲性属性稳定W1/O初乳，避免戈舍瑞林穿过油水界面，降低了原料药戈舍瑞林从内水相W1中外泄的风险，并通过在外水相中添加乳液等渗透剂来调控内外水相渗透压，避免药物扩散形成水性通道，导致微球表面形成孔道导致释放加快，同时选择较大的外水相与油相比例，利用大量外水相，避免W1/O/W2复乳在固化过程中发生碰撞导致聚并，降低W1/O/W2复乳内部药物运动，降低了原料药戈舍瑞林从内水相W1中外泄的风险，提高药物包埋率，使药物稳定释放，同时还解决了批次间重复性差的问题，节约了生产成本，制备工艺稳定可行，易于规模化生产。得到的负载戈舍瑞林的长效缓释微球的Span值低于1.5，载药量高于3％，包埋率高于60％，体外加速释放累计释放度接近100％，在1～3个月内能够实现长期稳定释放，具有广泛的应用前景。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将戈舍瑞林和水相稳定剂溶解于水相中得到内水相；
S2：将高分子聚合物和油相乳化剂溶解于有机溶剂中得到油相；
S3：将水相乳化剂和乳液等渗透剂溶解于水溶液中得到外水相；
S4：将内水相和油相经过强剪切混合形成W1/O初乳；
S5：将W1/O初乳与外水相混合，剪切后形成W1/O/W2复乳；
S6：对W1/O/W2复乳进行挥发，去除W1/O/W2复乳中的有机溶剂，以使高分子聚合物发生原位沉积，得到包埋戈舍瑞林的微球；
S7：对包埋戈舍瑞林的微球进行洗涤、干燥后，得到负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂。
2.根据权利要求1所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的所述油相乳化剂的质量为所述高分子聚合物的质量的0～10％；所述油相中的所述高分子聚合物的浓度为50～500mg/mL，所述高分子聚合物的分子量分布在10000～70000Da。
3.根据权利要求1～2任意一项所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的所述油相乳化剂包括油酸山梨坦、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂、油酸中的至少一种；所述高分子聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸中的至少一种；所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮、乙腈、丙酸乙酯、乙醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中所述内水相中所述戈舍瑞林的浓度为50～450mg/mL，所述水相稳定剂的质量在内水相中占0～4％；所述水相稳定剂包括吐温20、吐温80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、明胶、甘油、海藻糖中的至少一种。
5.根据权利要求1或4所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的内水相中还包括PH调节剂，所述PH调节剂包括柠檬酸盐缓冲液、乳酸、醋酸、磷酸盐缓冲液中的至少一种，所述内水相的PH值为4.0～7.0。
6.根据权利要求1所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的所述水相乳化剂包括聚乙烯醇、吐温80、吐温20、烷基酚聚氧乙烯醚、高碳脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇中的至少一种，所述外水相中的水相乳化剂的浓度为0.2～4.0wt％。
7.根据权利要求1所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的所述外水相中所述乳液等渗透剂的浓度为0.2～5.0wt％，所述乳液等渗透剂包括氯化钠、氯化钾、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中所述外水相和所述油相的体积比为200:1～50:1，所述油相和所述内水相的体积比为20:1～2:1。
9.根据权利要求1所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中将所述内水相和油相通过强剪切混合时，强剪切的混合方式包括质法、机械搅拌法、膜乳化法中的至少一种，所述步骤S5中剪切的混合方式包括均质法、机械搅拌法或膜乳化法中的至少一种，对W1/O/W2复乳进行挥发的方式包括减压固化法、薄膜蒸发法或常压固化法中的至少一种。
10.一种负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂，其特征在于，所述负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂采用权利要求1～9任意一项所述的负载戈舍瑞林的长效缓释微球制剂的制备方法制得，所述负载戈舍瑞林的长效缓释微球的平均粒径为2～199μm，包埋率高于50％，粒径分布系数Span值小于1.5，所述负载戈舍瑞林的长效缓释微球在2h内的突释小于5％。
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