WO2024019596A1 - 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제 - Google Patents

5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제 Download PDF

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WO2024019596A1
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less
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drug
alpha
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문성웅
김건호
설은영
이희용
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주식회사 지투지바이오
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release preparation containing a 5-alpha reductase inhibitor, which can be used for the prevention, improvement or treatment of benign prostatic hyperplasia and hair loss.
  • 5-alpha-reductase inhibitors are a group of drugs that block the action of 5-alpha-reductase, the enzyme that converts testosterone to dihydrotestosterone (DHT).
  • DHT dihydrotestosterone
  • testosterone levels increase and dihydrotestosterone levels decrease.
  • Excessive dihydrotestosterone has been linked to benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer. It was found that the amount of dihydrotestosterone in the scalp of men with androgenetic alopecia (male pattern baldness) was increased and hair follicles were reduced compared to men with more hair.
  • finasteride is a 5-alpha-reductase inhibitor of the type II isoenzyme. It was first approved by the FDA for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) and works by binding to 5-alpha-reductase, an enzyme that converts free testosterone to DHT. In 1997, finasteride was approved by the U.S. FDA as a treatment for male pattern baldness.
  • 5-alpha-reductase inhibitors have similar rates of side effects, including erectile dysfunction, decreased libido, ejaculatory dysfunction, and gynecomastia.
  • finasteride is known to cause undesirable side effects, including erectile dysfunction or decreased libido, ejaculation problems, and breast enlargement and/or tenderness.
  • Oral drugs such as finasteride, which are currently used as hair loss treatments, cause various side effects due to oral administration, and the drug delivery method through scalp application has the disadvantage that the drug itself is not well delivered to hair follicle cells.
  • drugs for treating hair loss that are used as external skin agents also have various side effects, so there is a need to lower the concentration of the drugs used.
  • Dutasteride is currently marketed under the brand name AVODART, which consists of 0.5 mg of dutasteride and 349.5 mg of mono- and di-glyceride oils of caprylic/capric acid and butylated hydroxybutyrate. This product is dissolved in a mixture of toluene (BHT) and filled into a soft capsule. Oral dutasteride is approved by the Ministry of Food and Drug Safety of the Republic of Korea for the treatment of male pattern baldness (androgenic alopecia) at a dose of 0.5 mg once daily. The amount of excipients that make up the product is relatively large compared to the active ingredient, so the volume of the soft capsule becomes large, which makes it inconvenient to take.
  • AVODART consists of 0.5 mg of dutasteride and 349.5 mg of mono- and di-glyceride oils of caprylic/capric acid and butylated hydroxybutyrate. This product is dissolved in a mixture of toluene (B
  • finasteride it is necessary to increase the drug delivery efficiency of finasteride by utilizing a drug carrier and to minimize the side effects of 5-alpha-reductase inhibitors by maintaining low blood concentration for a long period of time compared to oral formulations.
  • concentration of finasteride in the blood is high, finasteride has the problem of causing side effects including erectile dysfunction or decreased libido, ejaculation problems, breast enlargement and/or tenderness, so there is a need for technology to prevent the concentration of finasteride in the blood from increasing significantly in a short period of time. The need is emerging.
  • An example of the present invention is a sustained-release drug containing a 5-alpha-reductase inhibitor, which can minimize side effects of the drug by maintaining the drug content in the body at a low concentration for a long period of time by continuously releasing the drug at a low blood concentration for a long period of time.
  • sustained-release microparticles a method for producing the same, and an injectable preparation containing the sustained-release microparticles.
  • Another example of the present invention is a 5-alpha-reductase enzyme that has a high drug loading amount in microparticles (e.g., microspheres) and thus can provide a unit dosage preparation with a microparticle content sufficient to enable self-administration.
  • microparticles e.g., microspheres
  • sustained-release microparticles containing an inhibitor and a method for producing the same, and an injectable preparation containing the sustained-release microparticles.
  • a further example of the present invention is that the content of drug-containing microparticles contained in a unit dosage preparation can be dramatically reduced, thereby not only reducing pain during injection and side effects at the administration site due to injection of excessive amounts of microparticles, but also reducing production
  • the present invention provides a sustained-release microparticle containing a 5-alpha reductase inhibitor and a method for producing the same, which has the advantage of lowering manufacturing and supply costs by increasing the number of products produced per batch.
  • Another example of the present invention is a sustained-release microparticle containing a 5-alpha-reductase inhibitor, which has high safety by efficiently reducing the residual solvent, less deformation of the manufactured microparticles, and improved storage stability, and a method for producing the same. and, a sustained-release injectable formulation containing the sustained-release microparticles.
  • the present invention can maintain the drug concentration for a long period of time at a low blood concentration, lower the microparticle content in the unit preparation, have a high drug loading amount, and not only drastically reduce the total amount of microparticles administered to the point where self-administration is possible, but also can dramatically reduce the amount of microparticles administered in batches. It has the advantage of lowering manufacturing and supply costs by increasing the number of products produced per unit, and has high safety by efficiently reducing residual solvents, low possibility of deformation of manufactured micro particles, and improved storage stability, 5- To provide sustained-release microparticles containing an alpha-reductase inhibitor and a method for manufacturing the same.
  • Another example of the present invention relates to a sustained-release injectable preparation containing sustained-release microparticles containing a 5-alpha-reductase inhibitor.
  • a further example of the present invention is a 5-alpha-reductase-related disease comprising administering a sustained-release injectable formulation containing sustained-release microparticles containing a 5-alpha-reductase inhibitor to a subject or individual in need thereof. or to methods of preventing, improving, or treating a condition.
  • the sustained-release preparation containing a 5-alpha reductase inhibitor according to the present invention can maintain the drug concentration for a long period of time at a low blood concentration, lowers the microparticle content in the unit preparation, and has a high drug loading amount to enable self-administration. Not only can the total amount of micro particles be dramatically reduced, but it can also increase the number of products produced per batch, which has the advantage of lowering manufacturing and supply costs. It also has the advantage of lowering residual solvents efficiently, increasing safety, and manufacturing micro particles. The possibility of particle deformation is low, storage stability is improved, and thus it can be used to prevent, improve, or treat benign prostatic hyperplasia and hair loss.
  • Figure 1 is a graph showing the in-vivo blood concentration of rats using drug microparticles (sample 1, sample 2, sample 17, and sample 22) according to an example of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the results of an in-vivo cumulative pharmacokinetic test in rats using drug microparticles (sample 1 and sample 2) according to an example of the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the results of an in-vivo cumulative pharmacokinetic test in rats using drug microparticles (samples 17 and 21) according to an example of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the results of an in-vivo cumulative pharmacokinetic test on dogs using drug microparticles according to an example of the present invention.
  • microparticles may be particles with a particle diameter of 1 to 1,000 micrometers, 10 to 1,000 micrometers, 10 to 500 micrometers, or 10 to 100 micrometers, and one form of microparticles may be spherical microspheres.
  • the micro particles of the present invention have uniform particle distribution. Microparticles with uniform particle distribution have less variation during injection and can be administered in a more accurate amount compared to non-uniform microparticles. It is preferable that the span value of the micro particles of the present invention is 1.2 or less.
  • Dv0.1 is the particle size corresponding to 10% of volume in the particle size distribution curve of micro particles
  • Dv0.5 is the particle size corresponding to 50% of volume in the particle size distribution curve of micro particles
  • Dv0.9 is the particle size of micro particles. It refers to the particle size corresponding to 90% of the volume % in the particle size distribution curve.
  • the term "individual” or “subject” includes mammals, especially humans, and the administration plan, administration interval, dosage, etc. can be easily set, changed, etc. by a person skilled in the art based on the above-mentioned factors. It is adjustable.
  • the individual or object according to the present invention may be an individual or object in need of prevention, improvement or treatment of benign prostatic hyperplasia, prostate cancer or androgenetic alopecia.
  • the term “injection” refers to injecting a drug solution into an administration site.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits effects on benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, preventing hair loss, or promoting hair growth
  • the injection may be a subcutaneous injection or an intramuscular injection, but is not limited thereto.
  • the active ingredient that can be encapsulated in the microparticles according to the present invention is a 5-alpha-reductase inhibitor
  • 5-alpha-reductase is an enzyme that converts testosterone, a male sex hormone, into dihydrotestosterone (DHT).
  • the 5-alpha-reductase inhibitor is a type 1 5-alpha-reductase type I inhibitor and a type 2 5-alpha-reductase type II inhibitor.
  • the 5-alpha-reductase inhibitor may be, for example, one or more selected from the group consisting of dutasteride, finasteride, and pharmaceutically acceptable salts, esters, isomers, solvates, hydrates, and polymorphs thereof. .
  • Finasteride is a specific inhibitor of type 2 5-alpha-reductase and is a representative hair growth or hair growth promoting substance used as a prostate treatment and male pattern baldness agent by preventing the conversion of blood testosterone to dihydrotestosterone when administered orally. .
  • Dutasteride (compound: 17 ⁇ -N-(2,5bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5 ⁇ -androst-1-en-3-one) is a 5-alpha-reduced It is a dual 5-alpha-reductase inhibitor that inhibits both type 1 and type 2 enzymes, and is known to be useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, and male pattern baldness by inhibiting the conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT). .
  • DHT dihydrotestosterone
  • Microparticles containing a 5-alpha-reductase inhibitor according to the present invention and injectable preparations containing the same can be used for the prevention, improvement, or treatment of benign prostatic hyperplasia (benign prostatic hyperplasia) and male pattern hair loss (androgenic alopecia). .
  • the content of 5-alpha-reductase inhibitor as a drug contained in the sustained-release microparticles according to the present invention is 35% by weight to less than 70% by weight and 45% by weight based on 100% by weight of the microparticles containing the drug. It may be from more than 65% by weight to less than 50% by weight to less than 60% by weight .
  • the content of the 5-alpha-reductase inhibitor as the drug is expressed based on the free base form of the drug when it is at least one selected from the group consisting of dutasteride, finasteride, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the microparticles according to the present invention can encapsulate a high content of drug, thereby reducing the number and content of microparticles contained in a unit dose, thereby not only lowering the polymer content contained in the microparticles, but also reducing the amount of microparticles contained in the microparticles. This is more desirable because it can lower the content of residual solvents, which are bad for the stability of the particles.
  • the encapsulation efficiency of the 5-alpha-reductase inhibitor encapsulated in the sustained-release microparticles according to the present invention may be about 85% or more, and may be about 90% on average.
  • the daily cumulative release amount of the 5-alpha-reductase inhibitor encapsulated in the sustained-release microparticles or injection preparation according to the present invention may be 10% or less, or the cumulative release amount on the 7th day may be 30% or less.
  • the microparticles containing a 5-alpha-reductase inhibitor according to the present invention and the injectable preparation containing the same are sustained-release injectable preparations.
  • an example of the present invention is a sustained-release microparticle containing a 5-alpha-reductase inhibitor and an injection preparation containing the same, for example, a preparation administered once every 1 to 6 months or 1 to 3 months. In detail, it may be a preparation administered once every 1 month, 2 months, or 3 months.
  • the injection preparation according to the present invention continuously releases the drug in the body for 1 to 3 months with a single injection, thereby minimizing the side effects of the drug by maintaining the drug content in the body at a low concentration for a long period of time.
  • Microparticles containing a 5-alpha-reductase inhibitor according to the present invention and injectable preparations containing the same contain 10% or less, 9% or less, 8% or less, or 7% or less of the encapsulated 5-alpha-reductase inhibitor. It may be released within 24 hours, or the daily cumulative release amount or 24-hour cumulative release amount may be 10% by weight or less, 9% by weight or less, 8% by weight or less, or 7% by weight or less.
  • microparticles of the present invention and the injectable preparations containing them contain 30% or less, 27% or less, 25% or less, 23% or less, 20% or less, 17% or less, or 15% by weight of the encapsulated 5-alpha-reductase inhibitor. Less than % by weight may be released within 7 days.
  • microparticles containing a 5-alpha-reductase inhibitor according to the present invention and the injectable preparation containing the same have the AUC (area under the blood concentration-time curve) of the drug up to 1 day of release by administering the drug-containing microparticles.
  • AUC area under the blood concentration-time curve
  • the value obtained by dividing the total AUC value (ng ⁇ h/mL) (AUC/AUCtotal) may be 10% or less.
  • the microparticles containing a 5-alpha-reductase inhibitor according to the present invention or the injectable preparation containing the same have a Cmax (maximum (or peak) plasma concentration) / Cavg (average concentration of drug in plasma) of 20 or less, 10 or less. , 9 or less, 8 or less, 7 or less, 6.5 or less, 6 or less, 5.5 or less, 5 or less, 4.5 or less, 4 or less, 3.5 or less, 3 or less, 2.5 or less, or 2 or less, for example, 1 to 20, 10. to 1, 9 to 1, 8 to 1, 7 to 1, 6.5 to 1, 6 to 1, 5.5 to 1, 5 to 1, 4.5 to 1, 4 to 1, 3.5 to 1, 3 to 1, 2.5 to 1 , 2 to 1, 5 to 2, 4.5 to 2, or 4 to 2.
  • microparticles or sustained-release formulations containing finasteride may be manufactured as a 1-month formulation administered once a month, and may be manufactured as a 3-month formulation administered once every 3 months. there is.
  • concentration of the drug in the patient's blood depending on administration of the formulation is 0.20ng/ml to 800ng/ml. ml, 0.25ng/ml to 400ng/ml, 0.5ng/ml to 150ng/ml, or 2ng/ml to 100ng/ml.
  • the 1-month sustained-release preparation containing finasteride has a drug AUC of 61ng ⁇ hr/mL to 7,000ng ⁇ hr/mL, 728ng ⁇ hr/mL to 7,000ng ⁇ hr/mL, and 61ng ⁇ hr/mL to 1,484ng ⁇ hr/mL. hr/mL, or 728ng ⁇ hr/mL to 1,484ng ⁇ hr/mL.
  • the content of finasteride (free base) contained in a unit dose administered once may be 3 mg to 220 mg, 5 mg to 180 mg, or 9 mg to 150 mg.
  • the amount of microparticles containing the drug contained in a unit dose administered once may be 4 mg to 630 mg, 7 mg to 520 mg, or 12 mg to 430 mg.
  • a single-administration unit dose formulation of a 1-month sustained-release injection formulation containing finasteride for the prevention, improvement, or treatment of benign prostatic hyperplasia or male pattern baldness 2.5 to 30 mg, or 2.8 to 30 mg, of finasteride in free base form. It may be 28 mg, specifically 2.8 mg, 5.6 mg, 14 mg, or 28 mg.
  • the amount of drug-containing microparticles is 1 to 150 mg, 3 to 145 mg, or 5 to 140 mg.
  • the AUC of the drug is 184ng ⁇ hr/mL to 21,000ng ⁇ hr/mL, 2,184ng ⁇ hr/mL to 21,000ng ⁇ hr/mL, or 2,184ng ⁇ hr/mL. It may be from 4,452ng ⁇ hr/mL.
  • the amount of finasteride (free form) contained in a unit dose administered once may be 10 mg to 650 mg, 25 mg to 350 mg, or 40 mg to 130 mg.
  • the amount of microparticles containing the drug contained in a unit dose administered once may be 15 mg to 1,100 mg, 35 mg to 800 mg, or 57 mg to 400 mg.
  • a single-administration unit dose formulation of a 3-month sustained-release injection formulation containing finasteride for the prevention, improvement, or treatment of benign prostatic hyperplasia or male pattern baldness 5 to 85 mg, or 8.4 to 8.4 mg of finasteride in free base form. It may be 84 mg, specifically 8.4 mg, 16.8 mg, 42 mg, or 84 mg.
  • the amount of drug-containing microparticles is 10 to 450 mg, 10 to 420 mg, and 10 to 400 mg.
  • microparticles or sustained-release formulations containing dutasteride may be manufactured as a 1-month formulation administered once a month, and may be manufactured as a 3-month formulation administered once every 3 months. It can be.
  • the concentration of the drug in the patient's blood depending on administration of the formulation is 0.21 ng/ml to 300 ng/ml. , 0.25 ng/ml to 250 ng/ml, or 0.3 ng/ml to 170 ng/ml.
  • the drug AUC is 50ng ⁇ hr/mL to 8,000ng ⁇ hr/mL, 100ng ⁇ hr/mL to 5,000ng ⁇ hr/mL, 300ng ⁇ hr/mL to 3,500ng ⁇ hr/mL, or 700ng ⁇ hr/mL to It may be 1,500ng ⁇ hr/mL.
  • the amount of dutasteride (free form) contained in a unit dose administered once may be 1 mg to 50 mg, 2 mg to 35 mg, or 8 mg to 25 mg.
  • the amount of microparticles containing the drug contained in a unit dose administered once is 1.5 mg to 150 mg, 3 mg to 100 mg, or 11 mg to 72 mg per day. You can.
  • dutasteride for the prevention, improvement or treatment of benign prostatic hyperplasia or male pattern baldness
  • 2.5 to 15 mg of dutasteride in free base form 2.5 to 15 mg
  • 2.8 to 14 mg 2.5 to 14 mg
  • 5.6 to 14 mg 2.8 to 5.6 mg
  • the amount of drug-containing microparticles is 1 to 50 mg, 3 to 45 mg, It may be 4 to 40 mg, 8 to 40 mg, 16 to 40 mg, 20 to 40 mg, 4 to 8 mg, 8 to 16 mg, or 20 to 40 mg.
  • microparticles or sustained-release formulations containing dutasteride may be manufactured as a 3-month formulation to be administered once every 3 months.
  • the concentration of the drug in the patient's blood depending on administration of the preparation is 0.21 ng/ml to 300 ng/ml, and 0.25 ng/ml to 0.25 ng/ml. It may be 250ng/ml, or 0.3ng/ml to 170ng/ml.
  • the drug AUC is 150ng ⁇ hr/mL to 24,000ng ⁇ hr/mL, 300ng ⁇ hr/mL to 15,000ng ⁇ hr/mL, 900ng ⁇ hr/mL to 10,500ng ⁇ hr/mL, or 2,100ng ⁇ hr/mL. It may be from 4,500 ng ⁇ hr/mL.
  • the amount of dutasteride (free form) contained in a unit dose administered once is 3 mg to 140 mg, 5 mg to 110 mg, or 24 mg based on dutasteride. It may be from 70 mg.
  • the amount of microparticles containing the drug contained in a unit dose administered once may be 4 mg to 400 mg, 7 mg to 315 mg, or 34 mg to 200 mg. .
  • dutasteride in a unit dose preparation of a 3-month sustained-release injection preparation containing dutasteride for the prevention, improvement or treatment of benign prostatic hyperplasia or male pattern baldness, 5 to 50 mg of dutasteride in free base form. , 10 to 50 mg, 8 to 50 mg, 15 to 50 mg, 15 to 50 mg, or 40 to 50 mg, specifically 8.4 mg, 16.8 mg, or 42 mg.
  • the amount of drug-containing microparticles is 1 to 150 mg, 5 to 150 mg, 10 to 150 mg, 12 to 150 mg, 20 to 150 mg, 24 to 150 mg, 30 to 150 mg, 35 to 150 mg, 40 to 150 mg, 45 to 150 mg, 55 to 150 mg, 50 to 150 mg, 60 to 150 mg, 10 to 25, 12 It can be from 24 mg to 24 mg, 20 to 50 mg, 24 to 48 mg, or 60 to 120 mg.
  • An example of the present invention provides microparticles with a high drug content in the microparticles, and in particular, 5-alpha- To provide sustained-release microparticles containing a reductase inhibitor and a method for manufacturing them.
  • micro particles according to the present invention can provide micro particles with improved safety and storage stability due to significantly lower residual solvent.
  • residual solvent refers to the organic solvent used to prepare a dispersed phase solution by dissolving polymers and drugs for the production of sustained-release microparticles, which remains in the microparticles after the sustained-release microparticles are manufactured.
  • the residual solvent may be a solvent used to dissolve or homogenize the biocompatible polymer and/or active agent, and preferably may be a water-insoluble organic solvent, such as dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, It may be one or more selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, methyl ethyl ketone, acetic acid, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, benzyl alcohol, and mixtures thereof.
  • a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, chloroform, ethyl acetate
  • It may be one or more selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, methyl ethyl ketone, acetic acid, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, benzyl alcohol, and mixtures thereof.
  • the residual solvent content in the microparticles can be measured by various methods. For example, 100 mg of the sample is suspended in 0.5 mL of purified water, then 5 mL of N-methylpyrrolidone is added to dissolve it to prepare a sample, and the sample is prepared by gas chromatography. Residual solvent can be measured. When measuring residual solvent, the temperature of the flame ionization detector can be set to about 250°C.
  • the residual solvent content of the microparticles containing the drug according to the present invention is 5,000 ppm or less, 4,500 ppm or less, 4,000 ppm or less, 3,500 ppm or less, 3,000 ppm or less, 2,500 ppm or less, 2,000 ppm or less, 1,500 ppm or less, 1,000 ppm or less. , 600 ppm or less, 500 ppm or less, 400 ppm or less, 300 ppm or less, 200 ppm or less, 100 ppm or less, 90 ppm or less, 80 ppm or less, 70 ppm or less, 60 ppm or less, or 50 ppm or less.
  • the content of residual solvent contained in the unit dosage preparation administered once is 2.1 mg or less, 2.0 mg or less. , may be 1.9 mg or less, 1.8 mg or less, 1.7 mg or less, 1.6 mg or less, 1.5 mg or less, 1.4 mg or less, 1.3 mg or less, or 1.2 mg or less.
  • the content of residual solvent contained in a single-administration unit dosage form of a 1-month sustained-release injection preparation containing finasteride is 0.5 mg or less, 0.45 mg or less, 0.4 mg or less, 0.35 mg or less, 0.3 mg or less, 0.2 mg or less, 0.25 mg or less, 0.2 mg or less, 0.16 mg or less, 0.15 mg or less, 0.1 mg or less, 0.09 mg or less, 0.08 mg or less, 0.01 mg or less, 0.009 mg It may be less than, 0.008 mg or less, or less than 0.005 mg.
  • the content of residual solvent contained in a single-administration unit dosage form of a 3-month sustained-release injection preparation containing finasteride is 1.2 mg or less, 1.0 mg or less, 0.9 mg or less, and 0.8 mg or less. , 0.7 mg or less, 0.6 mg or less, 0.5 mg or less, 0.4 mg or less, 0.3 mg or less, 0.25 mg or less, 0.2 mg or less, 0.15 mg or less, 0.1 mg or less, 0.05 mg or less, 0.03 mg or less, 0.025 mg or less, 0.02 mg or less. It may be less than mg or less than 0.015 mg.
  • the content of residual solvent contained in a single-administration unit dose preparation of a 1-month or 3-month sustained-release injection preparation containing dutasteride is 0.6 mg or less, 0.5 mg or less, 0.4 mg or less, 0.3 mg or less, 0.25 mg or less, 0.2 mg or less, 0.15 mg or less, 0.13 mg or less, 0.1 mg or less, 0.09 mg or less, 0.08 mg or less, 0.07 mg or less, 0.06 mg or less, 0.05 mg or less, 0.04 mg It may be 0.03 mg or less, 0.02 mg or less, 0.01 mg or less, 0.009 mg or less, 0.008 mg or less, 0.007 mg or less, 0.006 mg or less, 0.005 mg or less, 0.004 mg or less, 0.003 mg or less, 0.002 mg or less, or 0.0015 mg or less. there is.
  • the injectable composition containing microparticles containing finasteride of the present invention may be obtained by uniformly suspending the microparticles in a suspension solvent, and the suspension solvent may include an isotonic agent, a suspending agent, and a solvent.
  • the solvent may be injection water.
  • the isotonic agent is one selected from the group consisting of sodium chloride, D-Mannitol, Maltitol, Sorbitol, Lactitol, Xylitol, and mixtures thereof. It could be more than that.
  • the suspending agent includes sodium carboxymethylcellulose, polysorbate 80, starch, starch derivatives, polyhydric alcohols, chitosan, chitosan derivatives, cellulose, cellulose derivatives, and collagen.
  • collagen (collagen), gelatin, hyaluronic acid (HA), alginic acid, algin, pectin, carrageenan, chondroitin, chondroitin sulfate , dextran, dextran sulfate, polylysine, titin, fibrin, agarose, fluran, xanthan gum, and It may be one or more types selected from the group consisting of mixtures thereof.
  • the present invention was devised to solve the problems of the prior art as described above, and is designed to efficiently reduce the residual solvent to produce sustained-release microparticles with high safety, low possibility of deformation of the manufactured microparticles, and improved storage stability.
  • the purpose is to provide a method.
  • the sustained-release formulation includes microparticles containing a drug, and may be manufactured using microparticle production methods well known in the art, such as solvent extraction and evaporation methods. It is not limited to this.
  • the sustained-release formulation according to the present invention can be manufactured using, for example, an O/W method.
  • the present invention is a means to solve the above problems
  • step (b) homogeneously mixing the dispersed phase prepared in step (a) with an aqueous solution containing a surfactant to form an emulsion comprising the dispersed phase as a dispersed phase and an aqueous solution containing the surfactant as a continuous phase;
  • step (c) extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase in the emulsion prepared in step (b) toward the continuous phase to generate micro particles, wherein a part of the continuous phase containing the extracted organic solvent is removed and a new interface is formed.
  • a step comprising supplying an aqueous solution containing an activator;
  • step (d) recovering micro particles from the continuous phase containing the micro particles produced in step (c).
  • the content of the surfactant in the continuous phase containing the surfactant is 0.01% by weight to 20% by weight, preferably 0.1% by weight to 5% by weight, based on the total volume of the continuous phase containing the surfactant. It can be. If the surfactant content is less than 0.01% by weight, a dispersed phase or emulsion in the form of droplets may not be formed in the continuous phase, and if the surfactant content exceeds 20% by weight, excessive surfactant may cause the continuous phase to form an emulsion. After the particulates are formed, it may be difficult to remove the surfactant.
  • the method of homogeneously mixing the dispersed phase in which the drug is dispersed and the continuous phase containing the surfactant is not particularly limited, but may include high-speed stirrer, in-line mixer, ultrasonic disperser, static mixer, membrane emulsion method, and microfluidics. This can be performed using an emulsion method, etc.
  • high-speed stirrer, in-line mixer, ultrasonic disperser, or static mixer it is difficult to obtain a uniform emulsion, so an additional particle size selection process is performed between steps (c) and (d) described later. It is desirable to do so.
  • the content of the surfactant in the continuous phase containing the surfactant is 0.01% by weight to 20% by weight, preferably 0.1% by weight to 5% by weight, based on the total volume of the continuous phase containing the surfactant. It can be. If the surfactant content is less than 0.01% by weight, a dispersed phase or emulsion in the form of droplets may not be formed in the continuous phase, and if the surfactant content exceeds 20% by weight, excessive surfactant may cause the continuous phase to form an emulsion. After microparticles are formed, it may be difficult to remove the surfactant.
  • heat may be applied for a certain period of time to maintain the temperature of the continuous phase constant.
  • the temperature of the continuous phase can be additionally adjusted to modify the surface of the microparticles.
  • the lower limit of the temperature range is 25 °C
  • the upper limit can be adjusted within the range of 45 °C, for example, 30 to 45 °C, 35 to 45 °C, 40 to 45 °C.
  • the temperature may range from 45°C, 30 to 40°C, or 35 to 40°C.
  • the temperature of the continuous phase can be maintained at, for example, 25°C to 45°C for 2 to 4 hours.
  • step (d) the method of recovering the sustained-release microparticles may be performed using various known techniques, for example, filtration or centrifugation.
  • the remaining surfactant can be removed through filtration and washing, and the micro particles can be recovered by filtering again.
  • the washing step to remove the remaining surfactant can typically be performed using water, and the washing step can be repeated several times.
  • step (b) when an emulsion is formed in step (b) using a high-speed stirrer, in-line mixer, ultrasonic homogenizer, or static mixer, a process of selecting particle size between steps (c) and (d) By additionally using , uniform microspheres can be obtained.
  • the sieving process can be performed using known technologies, and microparticles of uniform size can be obtained by filtering out small and large microparticles using sieve membranes of different sizes.
  • dried microparticles can be obtained by drying the obtained microparticles using a conventional drying method after step (d) or after the filtration and washing steps.
  • the weight average molecular weight of the biocompatible polymer is not particularly limited, but its lower limit may be 5,000 or more, preferably 10,000 or more, and its upper limit may be 500,000 or less, preferably 200,000 or less.
  • the type of the biocompatible polymer is not particularly limited, but includes polyethylene glycol-poly(lactide-co-glycolide) block-copolymer, polyethylene glycol-polylactide block-copolymer, and polyethylene glycol-polycaprolactone block-copolymer.
  • the weight ratio of lactic acid to glycolic acid in the copolymer may be 99:1 to 50:50, for example, 50:50, 75:50. :25, or 85:15.
  • the types of polymers exemplified above may be a combination or blend of different polymers, but the same type of polymers may be composed of polymers having different intrinsic viscosity and/or monomer ratios.
  • a combination e.g. a combination or blend of two or more poly(lactide-co-glycolides) with different intrinsic viscosity
  • the same type of polymer with different end groups e.g. an ester end group or an acid end group
  • biocompatible polymers examples include Evonik's Resomer series, RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG753H, RG753S, RG755S, RG756S, RG858S , R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, Cobion's PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7504A, PDLG 7504, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A , PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24, etc.
  • the appropriate molecular weight or blending ratio of the biocompatible polymer applicable to the present invention can be appropriately selected by a person skilled in the art in consideration of the decomposition rate of the biocompatible polymer and the resulting drug release rate.
  • the dispersed phase was prepared by mixing a biocompatible polymer and finasteride (free base) with dichloromethane (manufacturer: J.T. Baker, USA) as a dispersion phase solvent.
  • the dispersed phase was sufficiently dissolved by stirring for more than 30 minutes.
  • the polymer mixture used in the production of was a mixture of RG 653H and RG 753H in a 1:1 weight ratio
  • the polymer mixture used in the production of Sample 23 was a mixture of PDLG 7504A and PDL04A in a 1:3 weight ratio
  • the polymer mixture used in the production of sample 23 was a mixture of PDLG 7504A and L206S in a 1:9 weight ratio
  • the polymer mixture used in the production of sample 24 was a mixture of PDL04A and L206S in a 1:9 weight ratio
  • the polymer mixture used to prepare sample 25 was a mixture of PDLG 6504A and L206S at a weight ratio of 1:9.
  • a 0.5% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used as the continuous phase solvent.
  • the continuous phase solvent was supplied to an emulsification device equipped with a porous membrane with a diameter of 20 ⁇ m, and the prepared dispersed phase was mixed at the same time.
  • Micro particles containing finasteride were prepared by injecting the solution, and the micro particle suspension in the preparation vessel was stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the emulsifier and preparation vessel was maintained at 25 °C, and after the injection of the dispersed phase solution was completed, it was stirred for 30 minutes, and then the temperature of the micro particle suspension was heated to 40 °C or 55 °C and maintained for 3 hours while the organic solvent was added. removed.
  • the total CP concentration was prepared to be 20% EtOH in 0.5 PVA Solution, and then the temperature of the micro particle suspension was adjusted to 25 °C or 30 °C. The organic solvent was removed while heating and maintaining for 3 hours. Once organic solvent removal was completed, the temperature of the microparticle suspension was lowered to 25 °C.
  • the micro particle suspension was washed several times with distilled water, recovered, and dried to prepare micro particles.
  • the type and amount of polymer used in this example, the amount of drug used, the amount of dispersed phase solvent used, the heating temperature and heating time are shown in Table 1, and the amount of continuous phase solvent used was the same, 2L.
  • Sample Target drug input ratio (% by weight) polymer type Polymer usage (g) Disperse phase solvent usage (g) Warming temperature and warming time Sample 1 40 PDL02A 0.6 5.4 40°C, 3hr warming sample 2 50 PDL02A 0.5 4.5 40°C, 3hr warming Sample 3 60 PDL02A 0.4 3.6 40°C, 3hr warming Sample 4 40 PDL04A 0.6 5.4 40°C, 3hr warming Sample 5 40 R203H 0.6 5.4 40°C, 3hr warming Sample 6 60 R205S 0.4 4.6 40°C, 3hr warming Sample 7 60 R206S 0.4 7.6 40°C, 3hr warming Sample 8 40 PDLG7504A 0.6 5.4 40°C, 3hr warming Sample 9 50 PDLG7504A 0.5 4.5 40°C, 3hr warming Sample 10 60 PDLG7504A 0.4 3.6 40°C, 3hr warming Sample 11 65 RG756S 0.35 6.7 40°C, 3hr warming Sample 12 50 RG503
  • Example 2 Preparation of sustained-release microparticles containing finasteride
  • Sustained-release microparticles containing finasteride were prepared in substantially the same manner as Example 1, except that the polymer used in the dispersed phase solution was Resomer RG described in Example 1. 653H and Resomer RG 753H were used in a 1:1 weight ratio as a polymer mixture of 0.4 g, 0.6 g of finasteride, and 3.6 g of dispersed phase solvent (dichloromethane). The target drug dosage was 60% by weight.
  • Sample 17 was prepared in substantially the same manner as Example 1 except for the dispersed phase preparation conditions in Table 2, but the temperature of the emulsifier and preparation vessel was maintained at 25°C, and after the dispersion phase injection was completed, it was dried for 30 minutes. After stirring for a while, the organic solvent was removed while maintaining the temperature of the micro particle suspension at 45°C for 3 hours. The micro particle suspension was washed several times with distilled water, recovered, and dried to prepare micro particles.
  • Sample 18 was prepared in substantially the same manner as Example 1 except for the dispersion phase preparation conditions in Table 2, but the temperature of the emulsifier and preparation vessel was maintained at 25°C, and after the dispersion phase injection was completed, the mixture was stirred for 30 minutes. Afterwards, the organic solvent was removed while maintaining the temperature of the micro particle suspension at 25°C for 3 hours. The microparticle suspension was washed several times with distilled water, recovered, and dried to prepare microparticles.
  • Example 3 Preparation of sustained-release microparticles containing dutasteride
  • the polymers were Resomer RG 653H and Resomer RG 753H described in Example 1.
  • 0.5 g of the polymer mixture mixed in a 1:1 weight ratio, 0.5 g of dutasteride (free base), and 6.2 g of dichloromethane (manufacturer: JTBaker, USA) were added, and stirred at 40°C for more than 30 minutes to sufficiently dissolve.
  • a 0.5% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used as the continuous phase.
  • the continuous phase was supplied to an emulsification device equipped with a porous membrane with a diameter of 20 ⁇ m, and the prepared dispersed phase was injected at the same time.
  • Microspheres containing dutasteride were prepared, and the microparticle suspension in the preparation vessel was stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the emulsifier and preparation vessel was maintained at 25°C, and after the dispersion phase injection was completed, the mixture was stirred for 30 minutes, and then the temperature of the micro particle suspension was heated to 40°C and maintained for 3 hours to remove the organic solvent. Once organic solvent removal was completed, the temperature of the microparticle suspension was lowered to 25 °C.
  • the micro particle suspension was washed several times with distilled water, recovered, and dried to prepare micro particles.
  • the prepared micro particles were named Sample 19.
  • the target drug dosage was 50% by weight
  • the dispersed phase solvent usage was 6.2g
  • the continuous phase solvent usage was 2L.
  • the HPLC analysis column is Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x250 mm, and the mobile phase is 0.1w/w% trifluoroacetic acid aqueous solution and 0.1w/w% trifluoroacetic acid-added acetonitrile at 40:60 (v/v). ) was used by mixing in the following ratio.
  • the measured drug encapsulation amount is expressed as the amount of drug encapsulated (% by weight) based on 100% by weight of microparticles, and the drug loading efficiency (%) is expressed as the amount of drug (% by weight) added to manufacture the microparticles.
  • the amount of drug (% by weight) encapsulated in the microparticles is expressed as a percentage and is shown in Table 3 below.
  • the average particle size and distribution of micro particles were quantitatively measured using laser diffraction.
  • Ultrapure water containing a surfactant and the micro particles prepared in Examples 1 to 3 were mixed for each sample, mixed with a vortex mixer for 20 seconds, and then placed in an ultrasonic generator and dispersed to prepare a sample solution for analysis.
  • the sample solution for analysis was injected into a particle size analyzer (Microtrac Bluewave, Japan) to measure the particle size.
  • the particle size measurement results of the micro particles are shown in Table 3 below.
  • Sample number Encapsulated drug content (% by weight) Drug encapsulation rate (%) Micro particle size (D50) sample 1 36.7 91.8 34.23 sample 2 51.6 103.2 36.68 Sample 3 61.1 101.8 34.75 Sample 4 39.6 99.0 32.89 Sample 5 38.0 95.0 33.51 Sample 6 55.7 92.8 33.61 Sample 7 53.9 89.9 33.11 Sample 8 35.2 88.1 32.66 Sample 9 44.3 88.6 34.44 Sample 10 52.9 88.1 33.30 Sample 11 58.4 89.8 32.87 Sample 12 44.5 88.9 31.58 Sample 13 50.7 92.1 33.16 Sample 14 45.2 90.3 32.78 Sample 15 58.1 96.9 31.83 Sample 16 64.7 99.5 30.17 Sample 17 55.9 93.1 33.03 Sample 18 55.6 92.7 34.83 Sample 19 46.0 92.0 31.03 Sample 20 46.7 93.4 36.71 Sample 21 60.6% 93.3% 31.42 Sample 22 57.9% 96.5% 33.34 Sample 23 63.2%
  • the microparticles according to the present invention have almost no deviation in microparticle size regardless of the drug content or encapsulation.
  • the micro particle size (particle diameter) is similar, if the encapsulation rate of the drug increases, the desired drug dosage can be achieved even with a small dosage of micro particles. Through this, the dosage of microparticles administered into the body can be reduced and the amount of microparticles produced per batch can be increased, which has the advantage of lowering the manufacturing cost.
  • the microparticles according to the present invention do not have excessive initial release problems even when the encapsulated drug content is high.
  • the release pattern of the formulation over a long period of 1 to 3 months can be inferred, and it has the effect of preventing side effects due to an excessive amount of drug released at once.
  • the drug-containing microparticles were administered to rats and the concentration of finasteride in the blood was measured.
  • the drug microparticles used in this experiment were Sample 1, Sample 2, Sample 17, and Sample 21 prepared in Example 1. Samples 1, 2, and 21 are all 3-month formulations, and Sample 17 is a 1-month formulation.
  • the amount of drug-containing microparticles was measured so that the finasteride administration dose was 8.4 mg/head, dispersed in 0.3 mL suspension, and then injected into SD rats (Sprague-Dawley Rats). 0.5 mL of blood was collected at pre-planned times, and HPLC analysis was performed under the same conditions as those in Experimental Example 1 to measure the concentration of finasteride in the blood. Blood collection from the rats was performed at 0.04 days, 0.25 days, 1 day, 4 days, 7 days, 10 days, 14 days, 17 days, 21 days, 28 days, 35 days, 42 days, 49 days, 56 days after administration. This was performed after 63, 70, 77, 84, 91, 98, 105, 112, and 128 days, respectively.
  • the measured blood drug concentration of finasteride is expressed as the area under the blood drug concentration-time curve (AUC).
  • AUC 0-1d /AUC 0-128d *100 (%) was 1.46
  • AUC 0-7d /AUC 0-128d *100 (%) was 6.26
  • sample 2 As a result of the drug microparticle experiment, AUC 0-1d /AUC 0-128d *100 (%) was 2.24, and AUC 0-7d /AUC 0-128d *100 (%) was 5.29.
  • Figures 2 and 3 are graphs showing the results of in-vivo cumulative pharmacokinetic tests in rats using drug microparticles according to an example of the present invention. As shown in Figures 1 to 3, it was confirmed that the drug microparticles containing finasteride according to the present invention can maintain effective pharmacological activity for a desired period (1 month or 3 months) of each formulation at a low blood concentration. I was able to.
  • the concentration of finasteride in the blood was measured after administering drug-containing microparticles to a dog (Beagle).
  • the drug microparticles used in this experiment were Sample 1 and Sample 2 prepared in Example 1.
  • the amount of drug-containing microparticles was measured to be 84 mg/head, dispersed in 0.5 mL suspension, and then injected into a male dog aged 2.0 to 3.0 years. 3.0 mL of blood was collected at pre-planned times, and HPLC analysis was performed under the same conditions as those in Experimental Example 1 to measure the concentration of finasteride in the blood.
  • the dog's blood was collected at 0.04, 0.25, 1, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 28, 35, 42, 49, and 56 days after administration. This was performed after 63, 70, 77, 84, 91, 98, 105, 112, and 128 days, respectively.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of a dog in-vivo cumulative pharmacokinetic test using drug microparticles according to an example of the present invention.

Abstract

본 발명은 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제에 관한 것으로서, 전립선 비대증 및 탈모의 예방, 개선 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.

Description

5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제
본 발명은 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제에 관한 것으로서, 전립선 비대증 및 탈모의 예방, 개선 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.
5-알파-환원효소 저해제는 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 효소인 5-알파-환원효소의 작용을 차단하는 약물 그룹이다. 그 결과 테스토스테론 수치가 증가하고 디하이드로테스토스테론 수치가 감소한다. 디하이드로테스토스테론의 과잉은 양성 전립선 비대증(BPH) 및 전립선암과 관련이 있다. 남성형 탈모증(남성형 탈모)이 있는 남성의 두피에서도 모발이 많은 남성에 비해 디하이드로테스토스테론의 양이 증가하고 모낭이 축소된 것으로 나타났다.
현재 가장 일반적으로 사용되는 호르몬 요법은 피나스테라이드의 경구 투여이다. 현재 두 가지 5-알파-환원효소 저해제(피나스테라이드와 두타스테라이드)를 사용할 수 있다. 피나스테라이드(Merck에서 상표명 Propecia 및 Proscar로 판매)는 II형 동위효소의 5-알파-환원효소 저해제이다. 최초 양성 전립선 비대증(BPH) 치료용으로 FDA 승인을 받았으며 유리 테스토스테론을 DHT로 전환시키는 효소인 5-알파-환원효소에 결합하여 작용한다. 1997년에 피나스테라이드는 남성형 대머리 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다.
5-알파-환원효소 저해제는 발기 부전, 성욕 감소, 사정 장애 및 여성형 유방과 같은 부작용의 비율은 비슷하다. 구체적으로, 피나스테라이드는 발기 부전 또는 성욕 감소, 사정 문제, 유방 확대 및/또는 압통을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
현재 탈모 치료체로 사용되고 있는 피나스테라이드와 같은 경구 투여제는, 경구 투여로 인한 다양한 부작용이 발생하며, 두피 도포를 통한 약물 전달 방법은 약물 자체가 모낭세포까지 잘 전달되지 않는다는 단점이 있다. 이 외에 피부 외용제로 사용되는 탈모 치료용 약물에 있어서도 각종 부작용이 있어 그 사용 농도를 보다 더 낮추어야 할 필요성이 있다.
두타스테라이드는 현재 상품명 아보다트®(AVODART)로 시판되고 있으며, 아보다트®는 0.5mg의 두타스테라이드를 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질캡슐 안에 충전한 제품이다. 경구용 두타스테라이드는 매일 1회 0.5㎎의 투여량으로 남성형 대머리(안드로젠 탈모증)의 치료를 위해 대한민국 식품 의약품 안전처에 의해 승인받았다. 제품을 구성하는 부형제의 양이 활성성분에 비하여 상대적으로 많아 연질 캡슐의 부피가 커져 복용하기에 불편한 단점이 있다.
따라서, 약물 전달체를 활용하여 피나스테라이드의 약물전달 효율을 높이고, 경구 제제에 비해 장기간 낮은 혈중 농도를 유지하여 5-알파-환원효소 저해제의 부작용을 최소화할 필요가 있다. 혈중 피나스테라이드의 농도가 높을 경우, 피나스테라이드는 발기 부전 또는 성욕 감소, 사정 문제, 유방 확대 및/또는 압통을 포함하는 부작용을 일으키는 문제점이 있으므로, 혈중 피나스테라이드의 농도를 단기간에 크게 상승시키지 않도록 하는 기술에 대한 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 일 예는 낮은 혈액 농도로 약물을 장기간 지속적으로 방출됨에 따라, 체내 약물의 함량을 장기간 낮은 농도로 유지하여 약물의 부작용을 최소화할 수 있는, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법과, 상기 서방성 마이크로 입자를 포함하는 주사 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 예는 마이크로 입자(예를 들면 미립구) 내 높은 약물 담지량을 가지므로, 자가투약이 가능할 정도의 마이크로 입자 함량을 갖는 단위 투여 제제를 제공할 수 있는, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법과, 상기 서방성 마이크로 입자를 포함하는 주사 제제를 제공한다.
본 발명의 추가 일 예는 단위 투여 제제에 포함된 약물 함유 마이크로 입자 함량을 획기적으로 줄일 수 있어, 과량의 마이크로 입자의 주사에 따른 주사시의 통증 및 투여부위의 부작용 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 생산 배치 당 생산되는 제품 수를 증가시킬 수 있어 제조단가 및 공급단가를 낮출 수 있는 장점을 갖는, 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형이 적고, 저장 안정성이 향상된, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이이 제조방법과, 상기 서방성 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사 제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명은 낮은 혈액 농도로 약물 농도를 장기간 유지할 수 있으며, 단위 제제 내 마이크로 입자 함량을 낮추고, 높은 약물 담지량을 가져 자가투약이 가능할 정도로 투여되는 총 마이크로 입자량을 획기적으로 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 배치 당 생산되는 제품수를 증가시킬 수 있어 제조단가 및 공급단가를 낮출 수 있는 장점을 가지며, 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상된, 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 일 예는 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 포함하는 서방성 주사 제제를 이를 필요로 하는 대상 또는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 5-알파 환원효소 관련 질환 또는 상태를 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제는 낮은 혈액 농도로 약물 농도를 장기간 유지할 수 있으며, 단위 제제 내 마이크로 입자 함량을 낮추고, 높은 약물 담지량을 가져 자가투약이 가능할 정도로 투여되는 총 마이크로 입자량을 획기적으로 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 배치 당 생산되는 제품수를 증가시킬 수 있어 제조단가 및 공급단가를 낮출 수 있는 장점을 가지며, 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상되며, 이에 전립선 비대증 및 탈모의 예방, 개선 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 1, 시료 2, 시료 17, 및 시료 22)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 1 및 시료 2)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자(시료 17 및 시료 21)를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자를 이용하여 개(Dog)에 대한 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 마이크로 입자는 입경 1 내지 1,000 마이크로미터, 10 내지 1,000 마이크로미터, 10 내지 500 마이크로미터 또는 10 내지 100 마이크로미터인 입자일 수 있으며, 마이크로 입자의 일 형태는 구형인 미립구일 수 있다.
본 발명의 마이크로 입자는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 마이크로 입자는 불균일한 마이크로 입자에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 마이크로 입자의 스팬값(Span value)이 1.2 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 용어 "스팬값(Span value)"이라 함은 마이크로 입자의 크기 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 마이크로 입자의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 마이크로 입자의 입도 분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 마이크로 입자의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체" 또는 “대상”은, 포유동물 특히 인간을 포함하며, 투여계획, 투여 간격, 투여량 등은 상기 언급된 요소들에 의해 당업자에 의해 용이하게 설정, 변경, 조절 가능하다. 구체적으로, 본 발명에 따른 개체, 또는 대상은, 양성 전립선 비대증, 전립선암 또는 남성형 탈모증의 예방, 개선 또는 치료가 필요한 개체 또는 대상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "주사"는 약액을 투여 부위에 주입하는 것이다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물이 전립선 비대증, 전립선암, 탈모방지 또는 발모촉진 효능을 나타내는 특성상 상기 주사는 피하 주사, 또는 근육내 주사 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 마이크로 입자에 봉입 가능한 활성성분은 5-알파-환원효소 저해제이며, 5-알파-환원효소는 남성의 성 호르몬인 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone: DHT)으로 전환하는 효소이다. 상기 5-알파-환원효소 저해제는 1형 5-알파-환원효소의 저해제 (5-α-reductase type I inhibitor) 및 2형 5-알파-환원효소의 저해제 (5-α-reductase type II inhibitor)를 포함한다. 상기 5-알파-환원효소 저해제는, 예를 들면 두타스테라이드, 피나스테라이드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물 및 다형체로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
피나스테라이드(finasteride)는 제2형 5-알파-환원효소에 대한 특이적 저해제로 경구 투여하여 혈중 테스토스테론으로부터 디하이드로테스토스테론으로 전환되는 것을 막아 전립선 치료제와 남성형탈모제로 이용하고 있는 대표적인 발모 혹은 육모촉진 물질이다. 두타스테라이드 (화합물: 17β-N-(2,5비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일- 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 5-알파-환원효소의 1형과 2형을 모두 억제하는 이중 5-알파-환원효소 저해제로서, 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제함으로써 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 양성 전립선 비대증(전립선 비대증) 및 남성형 탈모(안드로겐성 탈모)의 예방, 개선, 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자에 포함된 약물로서 5-알파-환원효소 저해제 함량은, 약물을 함유하는 마이크로 입자의 100중량%을 기준으로, 35 중량% 이상 내지 70 중량% 미만, 45 중량% 이상 내지 65 중량% 미만, 50 중량% 이상 내지 60 중량% 미만일 수 있다. 상기 약물로서 5-알파-환원효소 저해제의 함량은 두타스테라이드, 피나스테라이드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 경우, 약물 유리 염기 형태를 기준으로 표시된 것이다.
본 발명에 따른 마이크로 입자는 높은 함량의 약물을 봉입할 수 있어, 단위 투여량에 포함된 마이크로 입자의 개수 및 함량을 감소시킬 수 있어, 이에 마이크로 입자에 포함된 고분자 함량을 낮출 수 있을 뿐만 아니라 마이크로 입자의 안정성에 좋지 못한 잔류 용매의 함량을 낮출 수 있어 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자에 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 봉입효율은 약 85% 이상일 수 있고, 평균적으로 약 90% 내외일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자 또는 주사 제제에 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 1일 누적 방출량이 10%이하, 또는 7일차 누적 방출량이 30 %이하일 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는 서방성 주사 제제이다. 구체적으로 본 발명의 일 예는 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 예를 들면 1개월 내지 6개월 또는 1개월 내지 3개월에 한번씩 투여하는 제제일 수 있으며, 자세하게는 1개월, 2개월 또는 3개월에 1회씩 투여하는 제제일 수 있다. 본 발명에 따른 주사 제제는, 1회 주사로 1개월 내지 3개월 동안 체내에서 약물이 지속적으로 방출됨에 따라, 체내 약물의 함량을 장기간 낮은 농도로 유지하여 약물의 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 10 %이하, 9 %이하, 8 %이하, 또는 7 %이하가 24시간 이내에 방출하는 것일 수 있으며, 또는 1일 누적 방출량 또는 24시간 누적 방출량이 10 중량%이하, 9 중량%이하, 8중량%이하, 또는 7 중량%이하일 수 있다.
또한 본 발명의 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는 봉입된 5-알파-환원효소 저해제의 30 %이하, 27 %이하, 25 %이하, 23 중량%이하, 20 %이하, 17 %이하, 또는 15 중량%이하가 7일 이내에 방출되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 주사 제제는, 약물 함유 마이크로 입자를 투여하여 방출 1일(day)까지 약물의 AUC (area under the blood concentration-time curve, ng.h/mL)를, 전체 AUC 값(ng·h/mL)로 나누어 구한 값(AUC/AUCtotal)이 10%이하일 수 있다.
본 발명에 따른 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 마이크로 입자 또는 이를 포함하는 주사 제제는 Cmax (maximum (or peak) plasma concentration) / Cavg(average concentration of drug in plasma)가, 20이하, 10이하, 9이하, 8이하, 7이하, 6.5이하, 6이하, 5.5 이하, 5이하, 4.5이하, 4이하, 3.5이하, 3이하, 2.5이하 또는 2이하일 수 있으며, 예를 들어 1 내지 20, 10 내지 1, 9 내지 1, 8 내지 1, 7 내지 1, 6.5 내지 1, 6 내지 1, 5.5 내지 1, 5 내지 1, 4.5 내지 1, 4 내지 1, 3.5 내지 1, 3 내지 1, 2.5 내지 1, 2 내지 1, 5 내지 2, 4.5 내지 2, 또는 4 내지 2일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따라, 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 또는 서방성 제제는, 1개월에 1회 투여되는 1개월 제형으로 제조될 수 있고, 3개월에 1회 투여되는 3개월 제형으로 제조될 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제 또는 3개월 서방성 제제는, 제제의 투여에 따른 환자의 혈액내 약물의 농도는 0.20ng/ml 내지 800ng/ml, 0.25ng/ml 내지 400ng/ml, 0.5ng/ml 내지 150ng/ml, 또는 2ng/ml 내지 100ng/ml일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 약물 AUC가 61ng·hr/mL 내지 7,000ng·hr/mL, 728ng·hr/mL 내지 7,000ng·hr/mL, 61ng·hr/mL 내지 1,484ng·hr/mL, 또는 728ng·hr/mL 내지 1,484ng·hr/mL일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 피나스테라이드 (유리 염기)의 함량은 3mg 내지 220mg, 5mg 내지 180mg, 또는 9mg 내지 150mg일 수 있다. 또한, 상기 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 함유하는 마이크로 입자의 양은 4mg 내지 630mg, 7mg 내지 520mg, 또는 12mg 내지 430mg 일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 피나스테라이드 유리 염기 형태로서 2.5 내지 30 mg, 또는 2.8 내지 28 mg, 구체적으로, 2.8mg, 5.6 mg, 14mg, 또는 28mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 1 내지 150mg, 3 내지 145mg, 5 내지 140mg, 8 내지 140mg, 16 내지 140mg, 20 내지 140 mg, 25 내지 140 mg, 35 내지 140 mg, 40 내지 140 mg, 50 내지 140 mg, 70 내지 140 mg, 80 내지 140 mg, 81 내지 140 mg, 4 내지 8 mg, 8 내지 16 mg, 20 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 8 내지 14 mg, 16 내지 28 mg, 42 내지 70 mg, 80 내지 140 mg, 또는 84 내지 140 mg 일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 약물의 AUC는 184ng·hr/mL 내지 21,000ng·hr/mL, 2,184ng·hr/mL 내지 21,000ng·hr/mL, 또는 2,184ng·hr/mL 내지 4,452ng·hr/mL 일 수 있다.
상기 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 피나스테라이드 (유리형태)의 양은, 10mg 내지 650mg, 25mg 내지 350mg, 또는 40mg 내지 130mg일 수 있다. 또한, 상기 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 포함하는 마이크로 입자의 양은 15mg 내지 1,100mg, 35mg 내지 800mg 또는 57mg 내지 400mg일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 피나스테라이드 유리 염기 형태로서 5 내지 85 mg, 또는 8.4 내지 84 mg, 구체적으로, 8.4mg, 16.8 mg, 42mg, 또는 84mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 10 내지 450mg, 10 내지 420mg, 10 내지 400mg, 10 내지 255mg, 10 내지 240mg, 10 내지 215 mg, 12 내지 420 mg, 24 내지 420 mg, 25 내지 420 mg, 40 내지 420 mg, 45 내지 420 mg, 50 내지 420 mg, 60 내지 420 mg, 100 내지 420 mg, 120 내지 420 mg, 250 내지 420 mg, 12 내지 24 mg, 24 내지 48 mg, 60 내지 120 mg, 120 내지 240 mg, 25 내지 42 mg, 50 내지 84 mg, 126 내지 210 mg, 또는 252 내지 420mg일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따라, 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 또는 서방성 제제는, 1개월에 1회 투여되는 1개월 제형으로 제조될 수 있고, 3개월에 1회 투여되는 3개월 제형으로 제조될 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 치료를 위하여 상기 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제 또는 3개월 서방성 제제는, 제제의 투여에 따른 환자의 혈액내 약물의 농도는 0.21ng/ml 내지 300ng/ml, 0.25ng/ml 내지 250ng/ml, 또는 0.3ng/ml 내지 170ng/ml일 수 있다. 상기 약물 AUC는 50ng·hr/mL 내지 8,000ng·hr/mL, 100ng·hr/mL 내지 5,000ng·hr/mL, 300ng·hr/mL 내지 3,500ng·hr/mL, 또는 700ng·hr/mL 내지 1,500ng·hr/mL일 수 있다.
상기 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 두타스테라이드(유리형태)의 양은, 1mg 내지 50mg, 2mg 내지 35mg, 또는 8mg 내지 25mg일 수 있다. 또한, 상기 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 포함하는 마이크로 입자의 양은 1.5mg 내지 150mg, 3mg 내지 100mg, 또는 11mg 내지 72 mg 일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 두타스테라이드 유리 염기 형태로서 2.5 내지 15 mg, 2.8 내지 15 mg, 2.8 내지 14 mg, 5.6 내지 14 mg, 2.8 내지 5.6 mg, 구체적으로, 2.8mg, 5.6 mg, 또는 14mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 1 내지 50 mg, 3 내지 45mg, 4 내지 40mg, 8 내지 40mg, 16 내지 40mg, 20 내지 40 mg, 4 내지 8 mg, 8 내지 16 mg, 또는 20 내지 40 mg 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따라, 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 또는 서방성 제제는, 3개월에 1회 투여되는 3개월 제형으로 제조될 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 치료를 위하여 상기 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 제제의 투여에 따른 환자의 혈액내 약물의 농도는 0.21ng/ml 내지 300ng/ml, 0.25ng/ml 내지 250ng/ml, 또는 0.3ng/ml 내지 170ng/ml일 수 있다. 상기 약물 AUC는 150ng·hr/mL 내지 24,000ng·hr/mL, 300ng·hr/mL 내지 15,000ng·hr/mL, 900ng·hr/mL 내지 10,500ng·hr/mL, 또는 2,100ng·hr/mL 내지 4,500ng·hr/mL일 수 있다.
상기 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된 두타스테라이드(유리형태)의 양은, 두타스테라이드를 기준으로 3mg 내지 140mg, 5mg 내지 110mg, 또는 24mg 내지 70mg 일 수 있다. 또한, 상기 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 제제는, 1회 투여되는 단위 투여량에 포함된, 약물을 포함하는 마이크로 입자의 양은 4mg 내지 400mg, 7mg 내지 315mg, 또는 34mg 내지 200mg 일 수 있다.
예를 들면, 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 두타스테라이드 유리 염기 형태로서 5 내지 50 mg, 10 내지 50 mg, 8 내지 50 mg, 15 내지 50 mg, 15 내지 50 mg, 또는 40 내지 50 mg, 구체적으로 8.4 mg, 16.8 mg, 또는 42 mg일 수 있다. 전립선비대증 또는 남성형 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에서, 약물 함유 마이크로 입자의 양은 1 내지 150 mg, 5 내지 150mg, 10 내지 150mg, 12 내지 150mg, 20 내지 150mg, 24 내지 150mg, 30 내지 150mg, 35 내지 150mg, 40 내지 150mg, 45 내지 150mg, 55 내지 150 mg, 50 내지 150mg, 60 내지 150mg, 10 내지 25, 12 내지 24 mg, 20 내지 50 mg, 24 내지 48 mg, 또는 60 내지 120 mg일 수 있다.
본 발명의 일 예는, 마이크로 입자 내 약물 함량이 높은 마이크로 입자를 제공하며, 특히 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상된, 5-알파-환원효소 저해제를 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이이 제조방법을 제공하는 것이다.
생체적합성 고분자를 이용한 약물 전달체를 제조하는 과정에서 생체적합성 고분자 및 약물을 용해하기 위해 디클로로메탄 등과 같은 독성 용매가 주로 사용되므로, 최종 제품인 마이크로 입자에는 잔류 용매를 최소화할 필요가 있다. 마이크로 입자 내에 현저한 양의 유기용매가 잔류하는 경우 건조 도중 발생하는 마이크로 입자 간의 응집 현상이 두드러진다. 그러므로 건조 후 마이크로 입자가 개별적으로 분산되지 않아 주사과정에 문제가 발생할 소지가 커지고, 약물방출 재현성이 떨어지며, 또한 잔류용매 양이 허가 한계치를 초과하여 규제당국으로부터 제품허가를 받기가 어려워지는 문제점이 발생한다.
이러한 잔류 용매의 문제점은, 장기간 방출하는 서방성 제제의 경우에 다량의 약물과 이를 방출조절하는 고분자 사용량도 증가하므로 더욱 심각하다. 따라서, 단위 제형당 고분자 사용을 최소화하여 용매 사용량을 줄이고, 제조과정에서도 잔류 용매를 최소화할 필요가 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 마이크로 입자는 잔류용매가 현저히 낮아 안전성 및 저장 안정성이 향상된 마이크로 입자를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 “잔류 용매”라 함은 서방성 마이크로 입자의 제조를 위해서 고분자와 약물을 용해시켜 분산상 용액을 제조하는데 사용되는 유기용매가 서방성 마이크로 입자를 제조한 이후 마이크로 입자 내에 잔류하는 것을 말한다. 예를 들면 상기 잔류 용매는 생체적합성 고분자 및/또는 활성 약제를 용해하거나 균질화하는 데 사용된 용매일 수 있으며, 바람직하게는 수불용성 유기용매일 수 있으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 마이크로 입자 내 잔류 용매 함량은 다양한 방법으로 측정할 수 있으며 예를 들면 검체 100mg을 정제수 0.5mL를 넣어 현탁시킨 후, N-메틸피롤리돈 5mL를 넣어 녹여 시료를 준비하고, 기체크로마토그래프법으로 잔류 용매를 측정할 수 있다. 잔류 용매 측정 시, 불꽃이온화검출기의 온도를 약 250℃로 설정하여 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 약물을 함유하는 마이크로 입자의 잔류 용매 함량이 5,000 ppm이하, 4,500 ppm이하, 4,000ppm이하, 3,500 ppm 이하, 3,000 ppm이하, 2,500 ppm이하, 2,000 ppm이하, 1,500ppm이하, 1,000ppm이하, 600ppm이하, 500ppm이하, 400ppm이하, 300ppm이하, 200ppm이하, 100ppm이하, 90ppm이하, 80ppm이하, 70ppm이하, 60ppm이하, 또는 50ppm이하일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 주사 제제가, 1개월, 2개월 또는 3개월에 1회씩 투여하는 제제인 경우, 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 2.1 mg 이하, 2.0 mg 이하, 1.9 mg 이하, 1.8 mg 이하, 1.7 mg 이하, 1.6 mg 이하, 1.5 mg 이하, 1.4 mg 이하, 1.3 mg 이하, 또는 1.2 mg이하일 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 1개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 0.5 mg이하, 0.45 mg이하, 0.4 mg이하, 0.35 mg이하, 0.3 mg이하, 0.2 mg이하, 0.25 mg이하, 0.2 mg이하, 0.16 mg이하, 0.15 mg이하, 0.1 mg이하, 0.09 mg이하, 0.08mg이하, 0.01 mg이하, 0.009 mg이하, 0.008 mg이하, 또는 0.005 mg이하일 수 있다. 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 피나스테라이드를 포함하는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 1.2 mg이하, 1.0 mg이하, 0.9 mg이하, 0.8 mg이하, 0.7 mg이하, 0.6 mg이하, 0.5mg이하, 0.4mg이하, 0.3mg이하, 0.25 mg이하, 0.2 mg이하, 0.15mg이하, 0.1 mg이하, 0.05 mg이하, 0.03 mg이하, 0.025 mg이하, 0.02 mg이하 또는 0.015 mg이하일 수 있다.
또한, 탈모의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 두타스테라이드를 포함하는 1개월 또는 3개월 서방성 주사 제제의 1회 투여하는 단위 투여 제제에 포함된 잔류 용매의 함량은 0.6 mg이하, 0.5mg이하, 0.4mg이하, 0.3 mg이하, 0.25 mg이하, 0.2 mg이하, 0.15 mg이하, 0.13 mg이하, 0.1 mg이하, 0.09 mg이하, 0.08 mg이하, 0.07 mg이하, 0.06 mg이하, 0.05 mg이하, 0.04 mg이하, 0.03 mg이하, 0.02 mg이하, 0.01 mg이하, 0.009 mg이하, 0.008 mg이하, 0.007 mg이하, 0.006 mg이하, 0.005 mg이하, 0.004 mg이하, 0.003 mg이하, 0.002 mg이하 또는 0.0015mg이하일 수 있다.
본 발명의 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 주사용 조성물은 마이크로 입자를 현탁 용제에 균일하게 현탁시킨 것일 수 있으며, 상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함할 수 있다.
상기 용제는 주사용수(Injection water)를 이용할 수 있다. 상기 등장화제는 염화나트륨(Sodium chloride), D-만니톨(D-Mannitol), 말티톨(Maltitol), 솔비톨 (Sorbitol), 락티톨(Lactitol), 자일리톨(Xylitol) 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 현탁화제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 녹말(starch), 녹말 유도체, 다가알콜류, 키토산(chitosan), 키토산 유도체, 셀룰로스(cellulose), 셀룰로스 유도체, 콜라겐(collagen), 젤라틴 (gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 알진(algin), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 폴리라이신(polylysine), 티틴(titin), 피브린(fibrin), 아가로스 (agares), 플루란(fluran), 잔탄검(xanthan gum) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 잔류용매를 효율적으로 낮추어 안전성이 높고, 제조된 마이크로 입자의 변형 가능성이 낮고, 저장 안정성이 향상된 서방성 마이크로 입자를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 일 예에서, 서방성 제제는 약물을 함유하는 마이크로 입자를 포함하며, 당업계에 잘 알려진 마이크로 입자의 제조방법, 예를 들어 용매 추출 및 증발법 등을 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명에 따른 서방성 제제는 예를 들어, O/W법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서,
(a) 생체적합성 고분자와 약물의 혼합물을 유기 용매에 용해시켜 생체적합성 고분자 용액(분산상)을 형성하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액에 균질하게 혼합하여, 분산상으로서 상기 분산상 및 연속상으로서 상기 계면활성제를 함유한 수용액을 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기 용매를 연속상 쪽으로 추출 및 증발하여 마이크로 입자를 생성하는 단계로서, 이때 상기 추출된 유기 용매를 포함하는 연속상의 일부를 제거하고 새로운 계면활성제를 함유한 수용액을 공급하는 공정을 포함하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 생성된 마이크로 입자를 함유하는 연속상으로부터 마이크로 입자를 회수하는 단계를 포함하는, 마이크로 입자의 제조 방법을 제공한다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 중량% 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 중량% 미만일 경우에는, 연속상 내의 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20중량 %를 초과할 경우, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내의 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는 데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b)에서 약물이 분산된 분산상과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 분산기, static mixer, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 분산기, static mixer를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계(d) 사이에서 추가적으로 입도를 선별하는 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 중량% 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 중량% 미만일 경우에는, 연속상 내의 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20중량 %를 초과할 경우, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내의 마이크로 입자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는 데 어려움이 있을 수 있다.
본 발명의 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정하게 유지할 수 있도록 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자로부터 약물의 초기방출을 조절하기 위하여 연속상의 온도를 추가적으로 조절하여 마이크로 입자의 표면을 개질 할 수 있다. 이러한 목적으로 연속상에 열을 가하여 온도를 조절할 경우 온도범위의 하한값은 25℃이고, 상한값은 45℃인 범위 내에서 조절할 수 있으며, 예를 들면, 30 내지 45 ℃, 35 내지 45℃, 40 내지 45℃, 30 내지 40 ℃, 또는 35 내지 40℃ 온도 범위일 수 있다. 상기 연속상의 온도, 예를 들면 25℃ 내지 45℃로 2시간 내지 4시간 동안 유지할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 상기 서방성 마이크로 입자를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 마이크로 입자를 회수할 수 있다. 잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수 회에 걸쳐 반복할 수 있다.
전술한 바와 같이, 상기 단계 (b)에서 고속교반기, 인라인 믹서기, 초음파 균질기, static mixer를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 입도를 선별하는 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 마이크로 입자를 걸러내서 균일한 크기의 마이크로 입자를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 마이크로 입자 제조방법은 상기 단계 (d) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 마이크로 입자를 통상의 건조방법을 이용하여 건조시켜 건조된 마이크로 입자를 얻을 수 있다.
상기 생체적합성 고분자의 중량 평균 분자량은 특별히 제한되지 않지만, 그 하한이 5,000 이상, 바람직하게는 10,000 이상일 수 있으며, 그 상한은 500,000 이하, 바람직하게는 200,000 이하일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 폴리에틸렌글리콜-폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 블록-공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 블록-공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 블록-공중합체, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리카프로락톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 있고, 자세하게는 폴리락타이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)와 폴리카프로락톤이 사용될 수 있다.
상기 생체적합성 고분자로서 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)를 사용하는 경우, 상기 공중합체 내의 락트산 대 글리콜산의 중량비는 99:1 내지 50:50일 수 있고, 예를 들면 50:50, 75:25, 또는 85:15일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자가 2종 이상으로 포함되는 경우, 상기 예시된 고분자들의 종류가 서로 상이한 고분자들의 조합 또는 블렌드일 수도 있으나, 동일한 종류의 고분자들이 서로 다른 고유점도 및/또는 단량체의 비율을 가지는 고분자들의 조합(예를 들어 서로 다른 고유점도를 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 둘 이상의 조합 또는 블렌드), 또는 말단기가 서로 다른(예를 들어 말단기가 에스터이거나 말단기가 산인 동일 종류의 고분자일 수도 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는, 시판 중인 생체적합성 고분자의 예로는, 에보닉사의 Resomer 계열인 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG753H, RG753S, RG755S, RG756S, RG858S, R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, 코비온사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7504A, PDLG 7504, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24 등을 단독, 조합 또는 블렌드 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 적용 가능한 생체적합성 고분자의 적합한 분자량이나 블렌딩 비율 등은 생체적합성 고분자의 분해 속도 및 그에 따른 약물 방출 속도 등을 고려하여 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 본 발명에 따른 마이크로 입자를 제조하기 위하여, 상기 분산상 제조에 사용된 생체적합성 고분자는 PLA 및 PLGA 고분자로서, Purasorb PDL02A((IV=0.16-0.24 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDL04A((IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDLG7504A(IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Resomer R205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R206S(IV=0.8-1.2 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 653H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG755S(i.v. = 0.16-0.24 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 756S (IV=0.71-1.0 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 858S (i.v. = 1.3-1.7 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일) 및 Resomer RG 503H (i.v. = 0.32-0.44 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1: 피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조
피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 제조하고자, 분산상은 생체적합성 고분자와 피나스테라이드(free base)를, 분산상 용매로서 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국)과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다.
상기 분산상 제조에 사용된 생체적합성 고분자는 PLA 및 PLGA 고분자로서, Purasorb PDL02A((IV (inherent viscosity) =0.16-0.24 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDL04A((IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDLG7504A(IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), PDLG6504A(IV=0.36 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Resomer L206S (IV= 0.8-1.2　dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R206S(IV=0.8-1.2 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 653H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG755S(IV = 0.16-0.24 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG756S (IV=0.71-1.0 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 858S (IV = 1.3-1.7 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일) 및 Resomer RG 503H (IV = 0.32-0.44 dL/g; 제조사 : Evonik, 독일) 을 단독 또는 혼합하여 사용하였다. 시료 13 및 28의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 RG 653H와 RG 753H가 1:1 중량비로 혼합된 것을 사용하였고, 시료 23의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDLG 7504A와 PDL04A가 1:3 중량비로 혼합된 것을 사용하였으며, 시료 23의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDLG 7504A와 L206S가 1:9 중량비로 혼합된 것을 사용하였고, 시료 24의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDL04A와 L206S가 1:9 중량비로 혼합된 것을 사용하였으며, 시료 25의 제조에 사용된 고분자 혼합물은 PDLG 6504A와 L206S가 1:9 중량비로 혼합된 것을 사용하였다.
연속상 용매는 0.5%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 용매를 직경 20㎛의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상 용액을 주입하여 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 제조하였으며, 조제용기 내 마이크로 입자 현탁액은 200 rpm으로 교반하였다. 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 용액의 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 40 ℃ 또는 55℃로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 상기 유기용매 제거단계에서 시료 29의 경우, 분산상 용액 주입 후 30분 동안 교반한 후, 전체 CP 농도가 20% EtOH in 0.5 PVA Solution 이 되도록 제조한 후 마이크로 입자 현탁액의 온도를 25 ℃ 또는 30℃로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 마이크로 입자 현탁액 온도를 25 ℃로 낮추었다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
본 실시예에서 사용된 고분자의 종류 및 사용량, 약물의 사용량, 분산상용매의 사용량, 가온 온도 및 가온 시간을 표 1에 나타내며, 연속상 용매 사용량은 모두 동일하게 2L를 사용하였다.
시료 표적 약물 투입비(중량%) 고분자 종류 고분자사용량 (g) 분산상 용매 사용량(g) 가온 온도 및 가온 시간
시료 1 40 PDL02A 0.6 5.4 40 ℃, 3hr 가온
시료 2 50 PDL02A 0.5 4.5 40 ℃, 3hr 가온
시료 3 60 PDL02A 0.4 3.6 40 ℃, 3hr 가온
시료 4 40 PDL04A 0.6 5.4 40 ℃, 3hr 가온
시료 5 40 R203H 0.6 5.4 40 ℃, 3hr 가온
시료 6 60 R205S 0.4 4.6 40 ℃, 3hr 가온
시료 7 60 R206S 0.4 7.6 40 ℃, 3hr 가온
시료 8 40 PDLG7504A 0.6 5.4 40 ℃, 3hr 가온
시료 9 50 PDLG7504A 0.5 4.5 40 ℃, 3hr 가온
시료 10 60 PDLG7504A 0.4 3.6 40 ℃, 3hr 가온
시료 11 65 RG756S 0.35 6.7 40 ℃, 3hr 가온
시료 12 50 RG503H 0.5 4.5 40 ℃, 3hr 가온
시료 13 55 RG653H:RG753H = 1:1 0.45 4.1 40 ℃, 3hr 가온
시료 14 50 RG753H 0.5 4.5 40 ℃, 3hr 가온
시료 15 60 RG755S 0.4 3.6 40 ℃, 3hr 가온
시료 16 65 RG858S 0.35 6.7 40 ℃, 3hr 가온
시료 20 50 R203H 0.5 4.5 55 ℃, 3hr 가온
시료 21 65 L206S 0.35 6.65 55 ℃, 3hr 가온
시료 22 60 PDLG7504A:PDL04A = 1:3 0.8 7.2 55 ℃, 3hr 가온
시료 23 65 PDLG7504A:L206S =1:9 0.7 13.3 55 ℃, 3hr 가온
시료 24 65 PDL04A:L206S =1:9 0.7 13.3 55 ℃, 3hr 가온
시료 25 65 PDLG6504A:L206S =1:9 0.7 13.3 55 ℃, 3hr 가온
시료 26 65 L206S 0.6 12.1 55 ℃, 3hr 가온
시료 27 65 L206S 0.6 12.7 55 ℃, 3hr 가온
시료 28 60 RG653H:RG753H = 1:1 0.8 7.2 55 ℃, 3hr 가온
시료 29 65 L206S 0.7 13.3 25 ℃, overnight 진행, 교환 후 30 ℃ 가온 3hr진행
시료 30 65 L206S 0.6 13.1 55 ℃, 3hr 가온
실시예 2: 피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 피나스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였으나, 다만 분산상 용액에서 사용한 고분자는 실시예 1에서 기재한 Resomer RG 653H과 Resomer RG 753H를 1:1 중량비로 혼합한 고분자 혼합물 0.4g, 피나스테라이드 0.6g, 및 분산상 용매 (디클로로메탄) 3.6g으로 사용하였다. 상기 표적 약물 투입량은 60중량%이었다.
구체적으로, 시료 17은 표 2의 분산상 제조조건을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 제조되나, 다만 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 45 ℃로 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
시료 18은 표 2의 분산상 제조조건을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 제조되나, 다만 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 25 ℃로 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하고 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
시료 표적 약물 투입량(중량%) 고분자 종류 고분자사용량 (g) 분산상 용매 사용량(g)
시료 17 60 RG653H:RG753H=1:1 0.4 3.6
시료 18 60 RG653H:RG753H=1:1 0.4 3.6
실시예 3: 두타스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조두타스테라이드를 포함하는 서방성 마이크로 입자를 제조하고자, 분산상제조를 위해, 고분자는 실시예 1에서 기재한 Resomer RG 653H과 Resomer RG 753H를 1:1 중량비로 혼합한 고분자 혼합물 0.5g, 두타스테라이드(free base) 0.5g, 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 6.2g을 넣고, 40℃에서 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다.
연속상은 0.5%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상을 직경 20㎛의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 두타스테라이드를 포함하는 미립구를 제조하였으며, 조제용기 내 마이크로 입자 현탁액은 200 rpm으로 교반하였다. 유화장치 및 조제용기의 온도는 25 ℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 완료되면 30분 동안 교반한 후, 마이크로 입자 현탁액의 온도를 40 ℃로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 마이크로 입자 현탁액 온도를 25 ℃로 낮추었다. 마이크로 입자 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다. 상기 제조된 마이크로 입자는 시료 19로 명명하였다.
본 실시예에서 표적 약물 투여량은 50 중량%이었고, 분산상 용매 사용량은 6.2g이었고, 연속상 용매 사용량은 2L를 사용하였다.
실험예 1: 서방성 마이크로 입자의 약물 봉입량 측정
실시예 1 내지 3에서 제조된 마이크로 입자내 봉입된 약물의 함량을 측정하기 위하여, 마이크로 입자 10 mg을 아세토니트릴 1 mL로 완전히 용해시켜 1mL의 용액을 제조한 후, 상기 용액에 아세토니트릴을 9mL 첨가하여 1/10의 농도로 희석하여 시료 용액을 제조하였다.
상기 시료 용액 20 uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 210 nm에서 측정하였다. HPLC 분석 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x250 mm이고, 이동상은 0.1w/w% 트리플루오르아세트산 수용액과 0.1w/w% 트리플루오르아세트산이 첨가된 아세토니트릴을 40:60(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다.
상기 측정된 약물 봉입량은 마이크로 입자 100중량%를 기준으로 봉입된 약물량 (중량%)으로 나타내고, 약물의 봉입율(%, drug loading efficiency)은, 마이크로 입자 제조에 투입된 약물량(중량%)에 대한 마이크로 입자 내 봉입된 약물량(중량%)을 백분율로 표시하여 하기 표 3에 나타냈다.
실험예 2: 서방성 마이크로 입자의 입도 분석
마이크로 입자의 평균 입도 및 분포를 레이저 회절법을 이용하여 정량적으로 측정하였다. 계면활성제를 함유한 초순수와 실시예 1 내지 3에서 제조된 마이크로 입자를 각각 시료별로 혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 초음파발생기에 넣고 분산시켜 분석용 시료 용액을 제조하였다. 상기 분석용 시료 용액을 입도분석장치(Microtrac Bluewave, Japan)에 주입하여 입도를 측정하였다. 상기 마이크로 입자의 입도 측정 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
시료번호 봉입된 약물함량(중량%) 약물의 봉입률(%) 마이크로 입자 크기(D50)
시료 1 36.7 91.8 34.23
시료 2 51.6 103.2 36.68
시료 3 61.1 101.8 34.75
시료 4 39.6 99.0 32.89
시료 5 38.0 95.0 33.51
시료 6 55.7 92.8 33.61
시료 7 53.9 89.9 33.11
시료 8 35.2 88.1 32.66
시료 9 44.3 88.6 34.44
시료 10 52.9 88.1 33.30
시료 11 58.4 89.8 32.87
시료 12 44.5 88.9 31.58
시료 13 50.7 92.1 33.16
시료 14 45.2 90.3 32.78
시료 15 58.1 96.9 31.83
시료 16 64.7 99.5 30.17
시료 17 55.9 93.1 33.03
시료 18 55.6 92.7 34.83
시료 19 46.0 92.0 31.03
시료 20 46.7 93.4 36.71
시료 21 60.6% 93.3% 31.42
시료 22 57.9% 96.5% 33.34
시료 23 63.2% 97.2% 29.72
시료 24 61.9% 95.3% 28.89
시료 25 64.5% 99.2% 29.38
시료 26 59.8% 92.0% 30.28
시료 27 59.1% 90.9% 30.23
시료 28 59.2% 98.7% 31.73
시료 29 66.2% 101.8% 29.35
시료 30 63.2% 97.3% 29.82
상기 표 3의 실험결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 마이크로 입자는 약물의 함량 또는 봉입에 관계없이 마이크로 입자 크기의 편차가 거의 없다. 마이크로 입자 크기(입경)가 유사한 조건에서, 약물의 봉입률이 올라갈 경우, 적은 마이크로 입자의 투여량으로도 목적하는 약물의 투여량을 달성할 수 있다. 이를 통해, 체내에 투여하는 마이크로 입자의 투여량을 감소시킬 수 있고, 배치 당 생산되는 마이크로 입자의 양을 증가시킬 수 있으므로, 제조단가를 낮출 수 있는 장점이 있다.
실험예 3: 약물 함유 마이크로 입자내 용매 잔류량 분석
분산상으로 사용하는 디클로로메탄의 잔류량을 측정하기 위해, 실시예 2에서 건조한 마이크로 입자, 검체 약 100mg을 칭량하여 헤드스페이스용 바이알에 넣고 정제수 0.5mL를 넣어 현탁 후 N-메틸피롤리돈을 5mL 넣어 녹인 후 기체크로마토그래프법(GC)으로 잔류용매를 측정하였다. 이때 사용한 컬럼은 DB-624(제조사: 애질런트, 미국)(0.53mm x 30m, 3.0um)를 사용하였고 검출기로 불꽃이온화검출기(FID, flame ionization detector)를 사용했고 온도는 250 ℃로 설정하고 측정하였다. SPL의 온도는 150℃를 유지했고, 샘플의 split ratio는 1:5였다. Carrier gas는 고순도 헬륨가스를 사용하였다. 유속 5.0ml/min에서 50℃에서 5분 유지하고 분당 10℃의 rate로 250℃까지 승온한 후 5분간 유지했다.
1) 표준액 조제
디클로로메탄 표준품 120mg을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣고 N-메틸피롤리돈 약 80mL를 넣어 섞은 후 N-메틸피롤리돈을 넣어 정확하게 100mL로 한 다. 이 액 10mL를 정확하게 취해 100mL 용량플라스크에 넣고 N-메틸피롤리돈을 넣어 정확하게 100mL로 한다. 이 액 5mL 및 물 0.5mL를 정확하게 취하여 헤드스페이스용 바이알에 넣고 마개를 덮어 밀봉시켜 혼합한 액을 표준액으로 한다.
2) 검액 조제
검체 약 100mg을 칭량하여 헤드스페이스용 바이알에 넣고 정제수 0.5mL를 넣어 현탁 후 N-메틸피롤리돈을 5mL를 넣어 녹인다. 마개를 덮어 밀봉시켜 검액으로 한다.
상기 실험결과, 측정된 마이크로 입자 내 잔류 디클로로메탄의 함량은, 시료 17은 3,455 ppm이고, 시료 18은 35,289.5 ppm이었다.
약물 함유 마이크로 입자 제조과정에서 마이크로 입자 현탁액의 가온 온도가 25 ℃에서 제조된 시료 18의 마이크로 입자 내 잔류 디클로로메탄의 함량에 비해, 가온 온도가 45℃에서 제조된 시료 17의 마이크로 입자 내 잔류 디클로로메탄의 함량이 거의 1/10 수준으로 현격히 감소하였음을 확인하였다. 마이크로 입자의 잔류 용매량이 적어질수록 마이크로 입자 자체의 보관 안정성과 인체에 대한 안전성 또한 확보할 수 있어 유리하다. 또한, 공정에 사용된 유기용매를 제거함으로써 생체적합성 고분자의 가수분해를 최대한 줄이면서 봉입률을 최대한 유지할 수 있다. 연속상 교환에 따른 교환속도에 의한 마이크로 입자 변형, 소비되는 수용액 및 시간 등을 개선할 수 있다는 장점이 있다.
시료 잔류용매 (ppm)
시료 17 3455
시료 18 35289.5
시료 20 44.1
시료 21 131
시료 22 711.9
시료 23 62.9
시료 24 132
시료 25 89.8
시료 26 347.4
시료 27 326.7
시료 28 305.4
시료 29 67.7
시료 30 59.2
실험예 4: 시험관 내 약물의 방출 시험
실시예 1 및 2에서 제조된 마이크로 입자의 약물 초기방출을 확인하기 위하여, 시험관 내 약물 방출 시험을 수행하였다.
구체적으로, 약물-함유 마이크로 입자 6 mg (free base 약물 기준으로, 약물 함량 20 w/w% 포함)을 50 mL Conical tube에 넣고, 방출시험액(PBS buffer(pH 7.4) 40 mL을 채워 시료액을 준비하고, 37 ℃ 배양기에 보관하였다.
상기 시료액의 상층액 0.5 mL을 취하고, 새로운 방출시험액(PBS buffer, pH 7.4) 0.5 mL을 광구병에 추가하였다. 정해진 시간에 검체를 채취하고 실험예 1과 동일한 HPLC 분석조건으로 HPLC 분석을 수행하여, 24시간 초기 약물 방출량을 분석하였다. 시험관에서 실시하는 약물방출 시험은, 마이크로 입자내 포함된 약물을 100중량%를 기준으로, 방출된 약물의 중량%로 나타낸다. 상기 24시간 약물 방출량(1일 초기 방출량)의 분석 결과를 표 5에 나타냈다.
시료 24시간 초기 약물 방출량 (%)
시료 1 1.6
시료 2 1.9
시료 3 4.8
시료 4 2.2
시료 5 2.8
시료 6 6.0
시료 7 3.1
시료 8 1.5
시료 9 1.7
시료 10 8.9
시료 11 4.4
시료 12 3.5
시료 13 3.9
시료 14 3.3
시료 15 4.0
시료 16 3.0
시료 17 5.0
시료 18 0.9
시료 20 3.0
시료 21 0.2
시료 22 9.3
시료 23 1.8
시료 24 1.0
시료 25 2.1
시료 26 8.4
시료 27 2.9
시료 28 2.7
시료 29 4.8
시료 30 2.6
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 마이크로 입자는 봉입된 약물함량이 높더라도 과도한 초기 방출 문제가 없는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 마이크로 입자의 1일차 초기 약물방출을 확인함으로써 1 내지 3개월 장기간 제형의 방출 양상을 유추할 수 있으며, 한번에 과도하게 방출된 약물양에 따른 부작용을 막을 수 있는 효과를 가진다.
실험예 5: 랫드를 이용한 체내(in-vivo) 약물 동태 시험
상기 실시예에서 제조된 마이크로 입자의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 약물 함유 마이크로 입자를 랫드에 투약 후 혈중의 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 본 실험에 사용된 약물 마이크로 입자는 실시예 1에서 제조한 시료 1, 시료 2, 시료 17 및 시료 21였다. 시료 1, 2 및 시료 21는 모두 3개월 제형이며, 시료 17은 1개월 제형이다.
피나스테라이드 투여용량은 8.4mg/head가 되도록 약물 함유 마이크로 입자의 양을 계측하여 0.3mL 현탁액에 분산시킨 후, SD 랫드(Sprague-Dawley Rat)에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 0.5mL 혈액을 채취하고, 실험예 1의 분석 조건과 동일한 조건에서 HPLC 분석을 수행하여, 혈중 내 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 상기 랫드의 혈액채취는 투여 후 0.04일, 0.25일, 1일, 4일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일, 112일, 및 128일 경과 후에 각각 수행하였다.
시료 1, 2, 17, 및 21에 대한 24시간, 96시간, 및 168시간에서의 생체내 혈중 약물 농도와 AUC를 표 6 및 도 1에 나타내었다.
　 in vivo blood drug concentration (ng/mL) AUC(%)
　 0-24h 0-96h 0-168h AUC(%)
0-24h (1일)		 AUC(%)
0-96h (4일)		 AUC(%)
0-168h (7일)
시료 1 1.7 5.4 4.4 3.1 8.6 12.9
시료 2 4.7 7.0 3.1 7.2 14.2 17.2
시료 17 6.4 18.1 33.8 2.0% 5.6% 10.4%
시료 22 5.1 8.1 9.2 2.1% 3.3% 3.8%
상기 측정된 피나스테라이드의 혈중 약물 농도는 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적(AUC)으로 나타낸다. 시료 1의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 1.46이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 6.26이었고, 시료 2의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 2.24이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 5.29이었다. 시료 17의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 2.0이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 5.6이었고, 시료 21의 약물 마이크로 입자의 실험결과로서, AUC 0-1d/AUC 0-128d *100 (%)는 2.1이고, AUC 0-7d/AUC 0-128d *100 (%)는 3.3이었다.또한, 상기 측정된 피나스테라이드의 혈중 약물 농도의 변화는, 누적 약물 방출률로서, 도 2(시료 1 및 2) 및 3(시료 17 및 시료 22)에 나타내었다. 도 2 및 3는 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자를 이용하여 랫드 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1 내지 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 피나스테라이드를 포함하는 약물 마이크로 입자는 낮은 혈액 농도로 약물 농도를 각 제형이 원하는 기간(1개월 또는 3개월) 동안 유효한 약리활성을 유지할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6: Dog을 이용한 체내(in-vivo) 약물 동태 시험
상기 실시예에서 제조된 마이크로 입자의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 약물 함유 마이크로 입자를 Dog(Beagle)에 투약 후 혈중의 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 본 실험에 사용된 약물 마이크로 입자는 실시예 1에서 제조한 시료 1 및 시료 2이었다.
피나스테라이드 투여용량은 84mg/head가 되도록 약물 함유 마이크로 입자의 양을 계측하여 0.5mL 현탁액에 분산시킨 후, 2.0 내지 3.0 년령의 수컷 Dog에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 3.0mL 혈액을 채취하고, 실험예 1의 분석 조건과 동일한 조건에서 HPLC 분석을 수행하여, 혈중 내 피나스테라이드 농도를 측정하였다. 상기 Dog의 혈액채취는 투여 후 0.04일, 0.25일, 1일, 4일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일, 112일, 및 128일 경과 후에 각각 수행하였다.
또한, 상기 측정된 피나스테라이드의 혈중 약물 농도의 변화는, 누적 약물 방출률로서, 도 4에 나타내었다. 도 4은 본 발명의 일 예에 따른 약물 마이크로 입자를 이용하여 Dog 체내(in-vivo) 누적 약물동태 시험 결과를 나타내는 그래프이다.

Claims (18)

  1. 5-알파-환원효소 저해제(5α-reductase inhibitor) 및 생체적합성 고분자를 포함하며, 상기 5 알파-환원효소 저해제의 봉입 함량이 35중량%이상 내지 70중량% 미만으로 포함되는, 서방성 마이크로 입자로서,
    상기 5-알파-환원효소 저해제의 10 %이하가 24시간 이내에 방출하는 것인, 서방성 마이크로 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 5-알파-환원효소 저해제는 두타스테라이드, 피나스테라이드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 수화물 및 다형체로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 서방성 마이크로 입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 5-알파-환원효소 저해제를 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출하는 것인 마이크로 입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 잔류 용매 함량이 5,000 ppm이하인 것인 마이크로 입자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 5-알파-환원효소 저해제의 7일차 누적 방출량이 30 %이하인, 마이크로 입자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 평균입도가 10 내지 1,000 um 인 마이크로 입자.
  7. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 입자는 피하 투여(subcutaneous), 또는 근육내 투여(intramuscular)로 제공되는 것인 마이크로 입자.
  8. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스 및 폴리카프로락톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 마이크로 입자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 5-알파-환원효소 저해제(5-α-reductase inhibitor) 를 함유하는 마이크로 입자를 포함하며, 5-알파-환원효소 저해제의 1일 누적 방출량이 10 %이하인 서방성 주사 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 주사 제제는, 단위 투여량 당 잔류 용매의 함량이 1.2mg이하인 주사 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 마이크로 입자와 현탁 용제를 포함하는 것인 주사 제제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 제제는 1개월 내지 3개월 동안 5-알파-환원효소 저해제를 지속적으로 방출하는 것인, 주사 제제.
  13. 제11항에 있어서, 상기 현탁 용제는 등장화제, 현탁화제 및 용제를 포함하는 것인 주사 제제.
  14. 제9항에 있어서, 상기 주사 제제는 피하 또는 근육내 주사인 주사 제제.
  15. 제9항에 있어서, 탈모 또는 전립성 비대증의 예방, 개선, 또는 치료용 주사 제제.
  16. 약물로서 5-알파-환원효소 저해제(5-α-reductase inhibitor) 및 생체적합성 고분자를 포함하며, 하기 단계를 포함하는 마이크로 입자를 제조하는 방법:
    (a) 생체적합성 고분자와 약물을 유기용매에 용해시켜 생체적합성 고분자 용액(분산상)을 형성하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액에 균질하게 혼합하여, 분산상으로서 상기 분산상, 및 연속상으로서 상기 계면활성제를 함유한 수용액을 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기 용매를 연속상 쪽으로 추출 및 증발하여 마이크로 입자를 생성하는 단계로서, 이때 상기 추출된 유기 용매를 포함하는 연속상의 일부를 제거하고 새로운 연속상을 공급하는 공정을 포함하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)에서 생성된 마이크로 입자를 함유하는 연속상으로부터 마이크로 입자를 회수하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제를 함유한 수용액은
    (i) 용매로서 물, 또는 물, 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 포함하는 혼합용매; 및
    (ii) 계면활성제를 포함하는 것인, 제조방법.
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