WO2020222399A1 - 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 의하면, 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자를 피하 주사 제형으로 제공하여, 동물에 투여시 통증을 완화할 수 있고, 2개월 내지 36개월 동안 화학적 거세 효과가 지속될 수 있다. 또한, 2 내지 8개월 동안 화학적 거세제로의 효과가 작용되어 수컷 돼지의 웅취(雄臭) 제거 효과가 우수하다.

Description

데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
본 발명은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 동물의 체내 주입 시, 장시간 지속적으로 데슬로렐린이 방출되어, 화학적 거세 효과가 유지될 수 있는 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
수컷 반추동물의 고환절제술(고환의 제거) 또는 거세는 여러 이유로 필요하며, 주로 공격성을 감소시키고, 인간 및 다른 동물에게 해를 끼칠 위험성을 감소시키고 용이하게 다루기 위함이다.
또한, 체중을 늘리는 보다 전용적인 사육시, 유전적으로 낮은 잠재적 수컷에 의해 원치않는 잡종화의 위험을 피하기 위함이거나, 동물 완전체에 비해 최상의 육질의 비율을 증가시키고 지방을 축적시키는 것으로 인한, 사체의 보다 양호한 질을 제공하기 위해 필요하게 된다.
거세방법으로는 외과적인 수술로 좌절식, 정계 결사식, 염전식, 피고결사식, 결단식, 부분거세, 무혈거세식 등이 있으며, 이외에 생식선에 민감한 방사선을 일정량 이상 조사하여 그 능력을 상실하게 하는 방법도 있다.
그러나 물리적 거세는 동물에게 매우 심각한 고통 및 스트레스를 발생시키기 때문에 동물복지 차원에서 문제가 되고 있고, 스위스, 노르웨이, 벨기에, 네덜란드 등의 유럽국가의 경우 약 2009년 정도에 동물의 물리적 거세를 금지하기로 결정하였으며, 우리나라에서도 이와 유사한 조치를 검토하고 있다(Thun R et al., Castration in male pigs: Techniques and animal welfare issues. Journal of Physiology and Pharmacology, 57, pp.189- 194, 2006).
불임화 및 리비도의 제거를 수행하는데 적합한 또다른 방법은 화학적 방법이다. 1960년대, 고환 또는 정삭의 기능(정자 및 안드로겐 호르몬 생산)의 전체적 손실을 촉진하기 위한 목적으로 고환 또는 정삭으로 직접 주입되는 경화성 물질을 사용하기 위한 연구가 시작되었다.
화학적 불임화는 하기와 같은 몇몇 작용 제의 고환 내 투여에 의해 원숭이, 햄스터, 토끼, 쥐 및 개에서 시도되었다: 염화제1철 (Kar et al. 1965), 다나졸 (Dixit et al., 1975), BCG (Das et al. 1982), 탄닌 아연 (Fahim et al., 1982), 글리세롤 (Weinbauer et al., 1985, Immegart 2000), 글루코스, NaCl (Heath et al., 1987, Russell et al. 1987) DBCP (Shemi et al. 1988), 락트산 (Fordyce et al. 1989), 아연 아르기닌 (Fahim et al. 1993), 불화나트륨 (Sprando et al. 1996), 포르말린 (Balar et al. 2002) 및 염화칼슘 (Samanta 1998, Jana et al. 2002), 빙초산 칼륨 과망간산염 (Giri et al. 2002). 반추동물에서, 락트산 (Hill et al. 1985), 탄닌산, 아연술페이트 (Feher et al. 1985) 알파히드록시프로피온산 (Cohen et al. 1995), 포르말린 (Ijaz et al. 2000) CastrateQuin 14 (Soerensen et al. 2001)을 수컷 고환 내 주입하는 방법을 사용하였다.
최근 GnRH(성선자극호르몬방출호르몬)의 합성 유사체인 데슬로렐린(Deslorelin)을 이용하여 수컷 동물의 화학적 거세 및 개의 양성 전립선 비대증의 치료에 활용하였다.
다만, 상기 데슬로렐린은 임플란트 삽입형으로 동물 체내에 주입되어, 투약 시 동물에게 큰 통증을 수반하는 문제가 있었다.
이에, 화학적 거세제로 데슬로렐린을 이용 시, 동물에게 큰 통증을 수반하지 않고 임시 불임제로 효과를 장시간 유지할 수 있는 제품에 대한 개발이 필요하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) KR 10-2012-0052355 A1
본 발명의 목적은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자를 피하 주사 제형으로 제공하여, 수컷 동물의 화학적 거세제로의 효과를 장시간 유지할 수 있는 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자를 피하 주사 제형으로 투여 시, 2 내지 8개월 동안 화학적 거세제로의 효과가 작용되어 수컷 돼지의 웅취(雄臭) 제거 효과가 우수한 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 균일한 직경을 갖는 서방성 마이크로 입자를 제공함에 따라, 동물에 투여시 통증을 완화할 수 있고, 2개월 내지 36개월 동안 화학적 거세 효과가 지속될 수 있는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 서방성 마이크로 입자를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법은 1) 데슬로렐린이 제1 용매에 용해된 API(Active Pharmaceutical Ingredient) 혼합물 및 생분해성 고분자가 제2 용매에 용해된 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 채널로 주입하여 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 직선 방향으로 흐르는 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 채널로 주입하여 흐르게 하여, 상기 직선 방향의 흐름과 측면 방향의 흐름이 교차하여, 데슬로렐린이 고르게 분포된 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자 표면에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 제조된 마이크로 입자는 O 1(Oil)/O 2(Oil)/W(Water) 에멀젼 또는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 에멀젼으로, 상기 마이크로 입자는 평균 직경이 25 내지 140㎛이다.
상기 마이크로 입자는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 1:4 내지 1:30의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 API 혼합물은 데슬로렐린 및 제1 용매를 1:3 내지 1:8의 중량 비율로 혼합한 것일 수 있다.
상기 생분해성 고분자 혼합물은 생분해성 고분자 및 제2 용매를 1:10 내지 3:10의 중량 비율로 혼합한 것일 수 있다.
상기 제1 혼합물은 API 혼합물 및 생분해성 고분자 혼합물을 1:4 내지 1:20의 중량 비율로 혼합한 것일 수 있다.
상기 제2 혼합물은 삼투압조절제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 용매는 메탄올, 클로로포름, 클로로메탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄, 물, 에탄올, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자는 상기의 제조 방법을 이용하여 제조한 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물은 상기 서방성 마이크로 입자 및 현탁 용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 데슬로롤렌을 포함하는 수컷 돼지의 웅취 제거용 주사 제형은 상기 서방성 마이크로 입자 및 현탁 용제를 포함하며, 수컷 돼지의 웅취 제거를 위한 것으로, 피하 또는 근육 주사로 제공되며, 데슬로렐린이 2 내지 8개월 동안 지속적으로 방출될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 데슬로롤렌을 포함하는 수컷 동물의 화학적 거세제용 주사 제형은 상기 서방성 마이크로 입자 및 현탁 용제를 포함하며, 수컷 동물의 화학적 거세를 위한 것으로, 피하 또는 근육 주사로 제공되며, 데슬로렐린이 2 내지 36개월 동안 지속적으로 방출될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법은 1) 데슬로렐린이 제1 용매에 용해된 API(Active Pharmaceutical Ingredient) 혼합물 및 생분해성 고분자가 제2 용매에 용해된 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 채널로 주입하여 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 직선 방향으로 흐르는 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 채널로 주입하여 흐르게 하여, 상기 직선 방향의 흐름과 측면 방향의 흐름이 교차하여, 데슬로렐린이 고르게 분포된 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자 표면에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 제조된 마이크로 입자는 O 1(Oil)/O 2(Oil)/W(Water) 에멀젼 또는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 에멀젼으로, 상기 마이크로 입자는 평균 직경이 25 내지 140㎛이다.
데슬로렐린은 데슬로렐린 아세테이트(Deslorelin acetate)를 이용하여 제조되는 것으로, 자연적으로 발생하는 GnRH(성선자극호르몬방출호르몬)의 합성 유사체이다.
뇌하수체의 궁극적인 하향 조절에 의하여 LH(황체형성호르몬)과 FSH(난포자극호르몬)을 억제하는데 주로 사용되는 다른 GnRH 작용제와는 달리, 뇌하수체의 초기 플레어 효과(initial flare effect) 및 이와 관련된 LH 분비의 증가에 주로 사용된다.
수의학적으로 인공 수정 과정의 일부로 암말에서 배란을 유도하기 위해 사용되거나, 가축을 중심으로한 고위험 임신을 안정시키기 위해도 사용된다. 또한, 개와 흰족제비의 화학적 거세에 사용되며, 개의 양성 전립선 비대증을 치료하는데도 사용될 수 있다.
본 발명은 서방성 마이크로 입자의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 마이크로 입자의 크기를 조절하여 2 내지 36개월 동안 동물의 체내에서 약물 방출 효과가 유지될 수 있도록 한다.
보다 구체적으로, 상기 마이크로 입자는 구형으로, 생분해성 고분자와 데슬로렐린이 균일하게 혼합된 형태이다.
일반적인 서방성 마이크로 입자는 약물을 감싼 형태로 구성되지만, 본 발명의 경우는 구형의 입자에 생분해성 고분자 및 데슬로렐린이 균일하게 혼합된 형태로 구성되며, 동물의 체내로 마이크로 입자 자체가 주입되어, 생분해성 고분자가 분해됨에 따라, 데슬로렐린이 방출되어, 약효가 나타나게 된다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 서방성 마이크로 입자의 제조 방법에 대해 설명하면 하기와 같다.
상기 1) 단계는 제1 혼합물을 제조하는 단계로, 데슬로렐린이 제1 용매에 용해된 API(Active Pharmaceutical Ingredient) 혼합물 및 생분해성 고분자가 제2 용매에 용해된 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여 제1 혼합물을 제조한다.
상기 API 혼합물은 데슬로렐린을 제1 용매에 용해시켜 용매 내 데슬로렐린이 균일하게 혼합된 것을 의미한다. 상기 API 혼합물은 데슬로렐린 및 제1 용매를 1:3 내지 1:8의 중량 비율로 혼합한 것이다. 상기 범위 내에서 API 혼합물을 제조하는 경우 생분해성 고분자와 데슬로렐린이 균일하게 혼합된 마이크로 입자의 제조가 가능하다.
상기 생분해성 고분자 혼합물은 생분해성 고분자를 제2 용매에 용해시켜 용매 내 생분해성 고분자가 균일하게 혼합된 것을 의미한다. 상기 제2 용매는 생분해성 고분자를 완전히 용해시키기 위해 유기 용매를 이용할 수 있다. 상기 생분해성 고분자 혼합물은 생분해성 고분자 및 제2 용매를 1:10 내지 3:10의 중량 비율로 혼합한 것이다. 상기 범위 내에서 생분해성 고분자 혼합물을 제조하는 경우 생분해성 고분자와 데슬로렐린이 균일하게 혼합된 마이크로 입자의 제조가 가능하다.
또한, 제1 혼합물은 상기 API 혼합물 및 생분해성 고분자 혼합물을 1:4 내지 1:20의 중량 비율로 혼합한 것이다. 상기 범위 내에서 API 혼합물을 제조하는 경우 생분해성 고분자와 데슬로렐린이 균일하게 혼합된 마이크로 입자의 제조가 가능하다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
또한, 상기 용매는 메탄올, 클로로포름, 클로로메탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄, 물, 에탄올, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이다. 바람직하게는 상기 제1 용매는 메탄올 또는 물이며, 제2 용매는 디클로로메탄이지만, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 제1 용매의 종류에 따라 제조된 마이크로 입자는 O 1(Oil)/O 2(Oil)/W(Water) 에멀젼 또는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 에멀젼으로 차이가 존재하며, 이때 제1 용매로 메탄올을 사용하는 경우는 O 1(Oil)/O 2(Oil)/W(Water) 에멀젼의 형태로 제조되고, 제1 용매로 물을 사용하는 경우는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 에멀젼의 형태로 제조된다.
상기 O 1(Oil)/O 2(Oil)/W(Water) 에멀젼 또는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 에멀젼 모두, 이후의 교반 공정 및 동결 건조 단계를 진행하게 됨에 따라 최종적으로는 구 형상의 마이크로 입자로, 상기 마이크로 입자 내에 데스로렐린이 고르게 분포된 형태로 제조된다.
상기 1) 단계는 제1 혼합물을 제조하는 것으로, 메탄올 또는 물에 데슬로렐린 아세테이트를 완전히 용해시킨 API 혼합물과 생분해성 고분자를 디클로로메탄에 완전히 용해시킨 생분해성 고분자 혼합물을 혼합한다. 상기 제1 혼합물은 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 1:4 내지 1:30의 중량 비율로 포함한다. 상기 범위 값 미만으로 생분해성 고분자가 포함되는 경우 데슬로렐린의 중량에 비해 생분해성 고분자의 중량 비율이 적어, 구형의 생분해성 고분자 입자에 데슬로렐린이 고르게 분포하여 포함되고 있는 형태의 마이크로 입자 제조가 어려운 문제가 발생하며, 생분해성 고분자를 상기 중량 비율보다 초과하여 포함하는 경우에는, 마이크로 입자 내 데슬로렐린의 함량이 적어, 약물 효과가 지속되는 시간이 짧아지거나, 원하는 농도의 약물투여를 위해 많은 양의 마이크로 입자를 투여해야 하는 문제가 발생할 수 있다.
상기 2) 단계는 제2 혼합물을 제조하는 단계로, 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조한다. 상기 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 제2 혼합물은 데슬로렐린 아세테이트의 물성을 고려하여, 삼투압 조절제를 추가로 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 혼합물과 제2 혼합물이 교차함에 따라, 마이크로 입자가 형성되고, 이때, 제2 혼합물로 데슬로렐린이 빠져나갈 수 있게 된다. 이러한 문제를 방지하고자 제2 혼합물에 삼투압 조절제를 추가로 포함한다.
상기 삼투압조절제는 만니톨, 염화나트륨(NaCl) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 만니톨을 단독으로 사용하거나, 만니톨 및 염화나트륨을 모두 포함할 수 있다.
상기 삼투압조절제는 제2 혼합물의 전체 중량을 기준으로 만니톨 1 내지 10 중량%을 포함하거나, 만니톨 1 내지 10 중량% 및 염화나트륨 0.2 내지 2.0 중량%로 포함할 수 있다. 상기 범위 내에서 삼투압조절제를 혼합하여 사용함에 따라, 제2 혼합물로의 데슬로렐린이 혼합되는 것을 방지하고, 구형의 마이크로 입자 내에 데슬로렐린이 균일하게 분포된 형태로의 제조를 가능하게 한다.
상기 3) 단계(S300) 및 4) 단계(S400)는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 주입하여, 흐르게 하는 단계이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
또한, 상기의 마이크로 채널은 평균 직경이 40 내지 100㎛이며, 바람직하게는 40 내지 60㎛이며, 보다 바람직하게는 50㎛이지만, 예시에 국한되지 않는다. 마이크로 채널의 평균 직경이 40μm 미만인 경우 제조되는 마이크로 입자의 직경이 20μm 이하로 작은 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 인체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이를 통해 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 또한 채널의 평균 직경이 100μm 보다 클 경우 제조된 마이크로 입자의 크기가 150μm 이상의 마이크로 입자가 제조될 가능성이 있어 주사제 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어렵다.
또한, 상기 마이크로 채널의 단면 폭(w) 및 단면의 높이(d)는 제조되는 마이크로 입자의 평균 직경(d')과 밀접한 관련이 있다. 도 8과 같이, 상기 마이크로 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이며, 마이크로 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위이다.
즉, 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경(d')이 결정되면, 이에 따라, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)의 길이는 d'의 0.7 내지 1.3의 비율 범위로 설정해야만, 원하는 크기의 마이크로 입자 제조가 가능하다.
상기 3) 단계는 제1 혼합물을 직선 방향의 채널로 주입하여, 흐르게 하는 것이며, 상기 4) 단계는 제2 혼합물을 직선 방향의 채널과 교차점을 형성하도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 채널로 주입하여 흐르게 하는 것이다.
즉, 제1 혼합물은 직선 방향의 채널을 따라 흐르며, 제2 혼합물은 상기 직선 방향의 채널을 기준으로 양 측면 또는 일 측면에 형성된 채널을 따라 흘러, 제1 혼합물의 흐름과 만나게 된다.
이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 200 내지 2000mbar이며, 바람직하게는 1100mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 500 내지 2400mbar이며, 바람직하게는 2200mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제2 혼합물의 유속을 제1 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 제1 혼합물 내의 생분해성 고분자 및 데슬로렐린이 구 형상의 마이크로 입자를 생성하게 되며, 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자에 데슬로렐린이 고르게 분포되어 있는 형태의 마이크로 입자를 형성하게 된다.
상기 5) 단계는, 마이크로 입자를 수집하는 단계로 제2 혼합물이 계면활성제 및 물이 혼합된 혼합 용액이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 5) 단계는 상기 2) 단계에서 제조한 제2 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용할 수도 있고, 상기 제2 혼합물의 성분의 함량이 달라진 혼합 용액을 사용할 수도 있다.
상기 2) 단계에서 제조된 제2 혼합물이 계면활성제 1 내지 2 중량% 및 나머지 물을 포함한 것을 상기 5) 단계에서 그대로 사용이 가능하기도 하며, 상기 5) 단계에서 수조 내 마이크로 입자 간의 뭉치는 현상을 보다 효율적으로 방지하기 위해, 상기 계면활성제를 2종 사용한 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 사용할 수도 있다.
상기와 같이 계면활성제를 2종 사용하는 경우, 전체 혼합 용액의 중량을 기준으로, 폴리비닐알콜 0.1 내지 2 중량%, 만니톨 1 내지 10 중량% 및 나머지 물을 포함할 수 있다.
상기와 같이 계면활성제를 2 종 포함시켜 혼합 용액을 제조하고, 이를 5) 단계에서 사용하는 경우, 마이크로 입자 간의 뭉치는 현상을 효율적으로 방지할 수 있다.
2) 단계에서의 제2 혼합물을 그대로 사용하는 경우에는, 상기 2) 단계에서 제조한 이후, 일부는 채널로 주입시키고, 다른 일부는 5) 단계의 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
마이크로 입자를 수집하는 단계 이후, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다. 이때, 교반 조건은 15 내지 25℃에서 0.5 내지 2 시간 동안 200 내지 600 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 상기 1차 교반 단계 이후, 30 내지 50℃에서 2 내지 6시간 동안 200 내지 800 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 15 내지 25℃에서 0.5 내지 1.5시간 동안 200 내지 800 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다.
마이크로 입자를 교반하는 교반 속도와 온도 조건을 달리하여 교반 공정을 진행함에 따라, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 교반 공정을 통해 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 유해한 용매를 제거하고, 매끄러운 표면을 가지는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
제1 혼합물 및 제2 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 15 내지 20℃이며, 바람직하게는 17℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 15 내지 20℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 물로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
상기 마이크로 입자의 제조는 웨이퍼 상에 형성된 채널로 혼합물을 주입하여, 흐르게 함으로 제조할 수 있다. 상기 채널의 보다 구체적으로 마이크로 채널이다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
최종적으로 생성된 마이크로 입자는 입자는 O(Oil)/O(Oil)/W(Water) 에멀젼으로, 구형의 생분해성 고분자 마이크로 입자에 데슬로렐린 약물이 고르게 분포되어 있는 형태이다.
상기 마이크로 입자의 입자 직경은 25 내지 140㎛이고, 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 1:4 내지 1:30의 중량 비율로 포함한다. 상기 마이크로 입자의 평균 직경이 25 ㎛ 미만인 경우, 동물 내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이에 따라, 약물의 입자로부터의 방출과 생체 내 흡수에 영향을 줄 수 있으며, 입자의 평균 직경이 140㎛를 초과하는 경우, 주사제에 포함되는 투여 받는 동물에게 굵은 게이지의 주사기 바늘 사용으로 약물 투여 시 통증이 증가할 수 있다.
마이크로 입자 내에 포함된 생분해성 고분자 및 데슬로렐린의 중량 비율은 제1 혼합물에서의 중량 비율과 동일한데, 이는 마이크로 입자를 제조하고, 용매를 모두 증발시켜 제거함에 따라, 제1 혼합물 내에서의 중량 비율과 동일한 비율로 생분해성 고분자 및 데슬로렐린을 함유한 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예로, 수컷 돼지의 웅취 제거용 데슬로롤렌을 포함하는 서방성 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물을 제공하고자 한다.
수컷 돼지의 경우 특유의 냄새(웅취)가 발생하여 도축 수 개월 전에 거세를 해야 고기에서 냄새가 나지 않고 식용이 가능하지만, 동물 윤리적인 측면과 실제 거세 과정의 어려움 등이 있다.
즉, 물리적인 거세의 경우 동물 윤리적인 측면과 실제 거세 과정의 어려움이 존재하여, 도축 수 개월 전 거세가 사실상 어려운 문제가 있다.
본 발명의 서방성 마이크로 입자는 입자의 크기를 조절함에 따라, 2 내지 36개월 동안 동물의 체내에서 약물 방출 효과를 나타낼 수 있다.
이에, 상기 수컷 돼지의 웅취 제거용 피하 주사 조성물로 사용 시에는 수컷 돼지의 체내에서 2 내지 8개월 동안 데슬로렐린의 방출 효과가 유지되어, 화학적 거세제로 효과를 높이고자 한다.
본 발명의 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 의하면, 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자를 피하 주사 제형으로 제공하여, 동물에 투여시 통증을 완화할 수 있고, 2개월 내지 36개월 동안 화학적 거세 효과가 지속될 수 있다.
또한, 2 내지 8개월 동안 화학적 거세제로의 효과가 작용되어 수컷 돼지의 웅취(雄臭) 제거 효과가 우수하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 교반 조건별 입자 SEM 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 교반 조건별 입자 SEM 사진이다.
본 발명은 1) 데슬로렐린이 제1 용매에 용해된 API(Active Pharmaceutical Ingredient) 혼합물 및 생분해성 고분자가 제2 용매에 용해된 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 채널로 주입하여 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 직선 방향으로 흐르는 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 채널로 주입하여 흐르게 하여, 상기 직선 방향의 흐름과 측면 방향의 흐름이 교차하여, 데슬로렐린이 고르게 분포된 마이크로 입자를 제조하는 단계; 5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계; 6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자 표면에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계; 및 7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 제조된 마이크로 입자는 O 1(Oil)/O 2(Oil)/W(Water) 에멀젼 또는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 에멀젼으로, 상기 마이크로 입자는 평균 직경이 25 내지 140㎛인 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
1. 서방성 마이크로 입자의 제조
실시예 1
데슬로렐린 아세테이트(Deslorelin acetate)를 메탄올에 용해하여 API 혼합물을 제조하였다. 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)를 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해시켜 생분해성 고분자 혼합물을 제조하였다.
상기 API 혼합물 및 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이때, 제1 혼합물 내의 폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 데슬로렐린 아세테이트의 중량 비율은 4:1이다.
상기 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA 7502)는 락타이드 및 글리콜라이드　몰비가　75/25인 생분해성 고분자를 이용하였다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제2 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 이때, 제1 혼합물 및 제2 혼합물을 일정한 유속으로 흐르게 하기 위해, 제1 혼합물은 800mbar의 압력 조건 하에서, 제2 혼합물은 1400mbar의 압력 조건 하에서 흐르게 하였다. 온도 조건은 17℃로 유지하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 제2 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다. 상기 수조 내에 수집된 마이크로 입자를 17℃에서 1시간 동안 400rpm의 속도로 1차 교반하고, 40℃로 온도를 상승시켜, 3시간 동안 600rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 25℃로 온도를 낮춰, 1시간 동안 600rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
실시예 2
상기 제2 혼합물의 전체 중량%를 기준으로 만니톨 5 중량%를 추가로 혼합한 것을 추가로 혼합한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 3
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 데슬로렐린 아세테이트의 중량 비율은 30:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 데슬로렐린 아세테이트의 중량 비율은 1:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 데슬로렐린 아세테이트의 중량 비율은 15:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 6
폴리락타이드-코-글리콜라이드 및 데슬로렐린 아세테이트의 중량 비율은 40:1로 포함한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 7
교반 시 온도 조건을 1차 교반 시 17℃, 2차 교반 시 25℃ 및 3차 교반 시 40℃로 진행한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 8
폴리비닐알콜 0.5 중량%, 만니톨 5 중량% 및 나머지 물을 혼합하여 혼합 용액으로 제조하고, 이를 상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 수조에서 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
2. 피하 주사용 조성물의 제조
상기 실시예 1 내지 8로 제조된 마이크로 입자는 API 26㎍/day 해당량의 3개월 분량을 기준으로, 2.0ml의 현탁 용제에 가한 후, 균일하게 현탁시켜 피하 주사용 조성물로 제조하였다.
상기 현탁 용제는 하기 표 1과 같은 조성으로 구성하였다.
함량기준 배합목적 성분명 분량 단위
2.0 mL 등장화제 D-만니톨(D-Mannitol) 100.0 mg
현탁화제 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Soduim Carboxymethylcellulose) 10.0 mg
현탁화제 폴리소르베이트80(Polysorbate 80) 10.0 mg
용제 주사용수(Injection water) 나머지
[실험예 1: 서방성 마이크로 입자의 약물 방출 실험]
실시예 1 내지 6의 마이크로 입자 약 100 mg을 내용량 120 mL의 유리제 시험용기에 넣고 방출시험액을 100 mL를 채운다. 약물 방출에 대한 가속 실험 조건으로서 45℃ 수욕조에 넣고, 진폭 4 cm 및 진탕 횟수 120회/분 왕복하여 약물 방출 실험을 진행한다. 검체 채취 시, 병을 잘 흔들어 섞은 후 1 mL를 취한다. 13,000 rpm, 3분간 원심분리 후, 상층액을 취하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
약물 방출 실험 결과는 하기 표 2와 같다.
day 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
0 0 0 0 0 0 0
0.02 32.60 29.88 27.85 35.00 15.30 3.49
0.04 38.83 34.63 30.73 40.3 17.32 5.53
0.06 44.97 41.87 39.6 47.1 20.6 6.49
0.08 42.47 44.46 23.4 50.3 21.7 7.51
0.10 46.80 48.80 28.80 50.40 21.90 8.70
0.13 50.53 48.52 32.53 53.70 23.70 9.42
0.17 47.03 46.23 33.67 65.80 22.75 10.42
0.25 62.60 58.61 29.53 70.60 24.64 12.24
0.33 50.93 56.91 29.03 76.30 25.86 12.12
0.50 35.67 55.47 17.27 65.20 26.75 13.24
1.00 23.32 33.40 12.38 51.80 23.46 11.05
7 33.25 34.27 9.13 35.70 22.45 15.64
14 20.51 28.10 25.73 25.73 20.71 16.50
21 24.01 26.46 33.63 0.00 20.66 20.21
28 2.78 5.78 20.03 0.00 18.21 31.62
35 0.00 3.45 16.50 0.00 17.55 24.34
42 0.00 2.25 15.80 0.00 17.21 25.71
49 0.00 1.51 10.47 0.00 16.43 26.46
56 0.00 0.00 9.51 0.00 14.59 22.43
63 0.00 0.00 8.71 0.00 13.84 20.87
70 0.00 0.00 8.59 0.00 12.54 20.67
77 0.00 0.00 6.53 0.00 11.62 18.51
84 0.00 0.00 5.49 0.00 7.53 17.05
91 0.00 0.00 1.54 0.00 5.19 16.59
(단위 ng/ml)
표 2에 따르면, 실시예 4의 경우에는 초반에 약물 방출의 양이 너무 많고, 14일 이후에는 방출이 거의 완료되어, 장 시간 약물 방출 효과를 나타내기에는 어려운 문제가 있다. 뿐만 아니라, 실시예 6의 경우에는 초기 약물 방출 양이 너무 미비하여, 데슬로렐린 약물의 치료 효과가 미비한 문제가 있다.
반면, 실시예 1의 경우에는 1달 동안 데슬로렐린이 지속적으로 방출되는 것을 확인하였으며, 실시예 2의 경우 실시예 1과 동일한 데슬로렐린 및 생분해성 고분자의 비율로 제조하였으나 장시간 약물 방출 효과가 유지됨을 확인하였다.
실시예 3 및 5의 경우에는 최대 3개월까지 데슬로렐린이 지속적으로 방출되는 것을 확인하였다.
실험예 2. 마이크로 입자의 성상 변화
교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상 변화를 확인하기 위해, 실시예 1, 실시예 7 및 실시예 8과 같은 방식으로 제조된 마이크로 입자의 SEM 사진을 확인하였다.
실험 결과는 도 1 내지 2와 같다.
도 1은 실시예 7의 조건으로 교반을 진행한 경우로, 실시예 7과 같이 25℃ 조건에서 교반을 진행하지 않는 경우에는 입자 간 뭉침 현상이 발생함을 확인하였다.
반면, 실시예 1의 경우에는 도 2와 같이, 고른 입자 직경을 가진 마이크로 입자의 제조뿐 아니라, 표면이 고르게 형성되고, 입자간 뭉침 현상이 발생하지 않는 마이크로 입자로의 제조가 가능하다.
또한, 실시예 8의 경우에도 도 2와 같이, 입자간 뭉침 현상이 발생하지 않는 마이크로 입자로의 제조가 가능함을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명은 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 동물의 체내 주입 시, 장시간 지속적으로 데슬로렐린이 방출되어, 화학적 거세 효과가 유지될 수 있는 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Claims (14)

1) 데슬로렐린이 제1 용매에 용해된 API(Active Pharmaceutical Ingredient) 혼합물 및 생분해성 고분자가 제2 용매에 용해된 생분해성 고분자 혼합물을 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계;
2) 계면활성제를 물에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계;
3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 채널로 주입하여 흐르게 하는 단계;
4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 직선 방향으로 흐르는 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 채널로 주입하여 흐르게 하여,
상기 직선 방향의 흐름과 측면 방향의 흐름이 교차하여, 데슬로렐린이 고르게 분포된 마이크로 입자를 제조하는 단계;
5) 상기 4) 단계의 교차점에서 생성된 마이크로 입자를 수집하는 단계;
6) 상기 5) 단계에서 수집된 마이크로 입자 표면에 존재하는 유기 용매를 제거하는 단계; 및
7) 상기 6) 단계의 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며,
상기 제조된 마이크로 입자는 O 1(Oil)/O 2(Oil)/W(Water) 에멀젼 또는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 에멀젼으로,
상기 마이크로 입자는 평균 직경이 25 내지 140㎛인
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 마이크로 입자는 데슬로렐린 및 생분해성 고분자를 1:4 내지 1:30의 중량 비율로 포함하는
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 API 혼합물은 데슬로렐린 및 제1 유기 용매를 1:3 내지 1:8의 중량 비율로 혼합한 것인
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 혼합물은 생분해성 고분자 및 제2 유기용매를 1:10 내지 3:10의 중량 비율로 혼합한 것인
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 제1 혼합물은 API 혼합물 및 생분해성 고분자 혼합물을 1:4 내지 1:20의 중량 비율로 혼합한 것인
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 제2 혼합물은 삼투압조절제를 추가로 포함하는
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 용매는 메탄올, 클로로포름, 클로로메탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄, 물, 에탄올, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위인
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자의 제조 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자.
제11항에 따른 서방성 마이크로 입자 및 현탁 용제를 포함하는
데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물.
제11항에 따른 서방성 마이크로 입자 및 현탁 용제를 포함하며,
수컷 돼지의 웅취 제거를 위한 것으로,
피하 또는 근육 주사로 제공되며, 데슬로렐린이 2 내지 8개월 동안 지속적으로 방출되는
데슬로렐린을 포함하는 수컷 돼지의 웅취 제거용 주사 제형.
제11항에 따른 서방성 마이크로 입자 및 현탁 용제를 포함하며,
수컷 동물의 화학적 거세를 위한 것으로,
피하 또는 근육 주사로 제공되며, 데슬로렐린이 2 내지 36개월 동안 지속적으로 방출되는
데슬로렐린을 포함하는 수컷 동물의 화학적 거세제용 주사 제형.
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