WO2019203543A1 - 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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김주희
이상노
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Definitions

  • the present invention relates to a subcutaneous injectable composition comprising deoxycholic acid and a method for preparing the same. More specifically, the present invention relates to a subcutaneous injectable composition containing deoxycholic acid showing a long-term sustained lipolytic effect with a single particle containing deoxycholic acid and a method for preparing the same.
  • Liposuction also known as lipoplasty, liposculpture suction lipectomy, or simply lipo, is a cosmetic surgery that removes fat from many different parts of the human body. Surgical sites can range from the abdomen, thighs and hips to the neck, back of the arm, and the like.
  • the amount of fat that can be safely removed by a single operation is limited by several factors. There is a negative side to removing too much fat. Abnormal lumpiness and / or dents may be observed in the skin in “over-suctioned” patients. The greater the amount of fat removed, the higher the risk of surgery.
  • Injection lipolysis is a cosmetic procedure that injects a drug mixture into a patient for the purpose of destroying fat cells.
  • This procedure which generally uses phosphatidylcholine (PPC) and deoxycholate (DCA) based drugs, results from the use of the drug formulation as an initial intravenous injection to treat blood diseases.
  • PPC phosphatidylcholine
  • DCA deoxycholate
  • PPC is a phospholipid with choline introduced as a head group. It is a major component of biological membranes and can be readily obtained from a variety of readily available sources, such as egg yolk or soybeans, and PPC is extracted mechanically or chemically from these sources using hexane. PPC is used to prevent fat accumulation and to treat liver failure, myocardial ischemia, cerebrovascular disease, and dementia induced by fatty liver. In addition, PPC has recently been introduced for lipolysis for the treatment of obesity in the United States, Europe, and other countries of the world.
  • DCA is one of the secondary bile salts, a metabolite byproduct of intestinal bacteria.
  • DCA has been used in various fields of human medicine since its discovery and is commonly used in combination with PPC in lipolytic injections.
  • DCA has been used to improve the water solubility of PPCs and, more recently, drugs such as amphotericin B, taxol, and diazepam.
  • Highly purified PPC can be rapidly sterilized in combination with DCA, antimicrobial, benzyl alcohol, and water to form a stable, mixed micelle formulation that can be used for intravenous administration.
  • DCA is one of the strong surfactants in the bile salt family
  • administration of DCA results in the destruction of surrounding tissue from the injection site. This is a problem caused by the injection of high concentrations of injections for lipolysis.
  • Patent Document 1 KR 10-2007-0110351 A1
  • a subcutaneous injectable composition comprising deoxycholic acid is a composition for non-operatively removing localized fat deposits, It includes micro particles comprising a deoxycholic acid (deoxycholic acid) and a biodegradable polymer, the micro particles are spherical particles, a plurality of pores are formed therein, the internal pores may include deoxycholic acid. .
  • the microparticles are W 1 (Water) / O (Oil) / W 2 (Water) double emulsions.
  • the deoxycholic acid may be included in the form of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the average diameter of the microparticles is 30 to 70 ⁇ m.
  • the microparticles can continuously release deoxycholic acid for 1 to 3 months to maintain the lipolytic effect.
  • the biodegradable polymers include polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, Polyorthoesters, polycaprolactones, polyhydroxyvalates, polyhydroxybutyrates, polyamino acids, and combinations thereof.
  • the localized fat accumulation can be selected from the group consisting of lower eyelid fat herniation, lipomas, lipodystrophy, fat deposits associated with cellulite, and combinations thereof. .
  • the fat deposit is localized to a site of a subject selected from the group consisting of the eyes, under the chin, under the arms, hips, calves, back, thighs, ankles, stomach and combinations thereof.
  • Lipolytic injection formulation according to another embodiment of the present invention comprises the composition.
  • a method for preparing a subcutaneous injectable composition comprising deoxycholic acid may include: 1) preparing a first mixture by dissolving deoxycholic acid in water; 2) dissolving the biodegradable polymer in an organic solvent to prepare a second mixture; 3) injecting the first mixture of step 1) into a microchannel in a linear direction and flowing the first mixture; 4) injecting and flowing the second mixture of step 2) into microchannels formed on both or one sides of the first mixture of step 3) so as to form an intersection with the microchannels flowing in a linear direction.
  • a W 1 / O emulsion in which a deoxycholic acid aqueous solution is distributed in a spherical biodegradable polymer organic solvent by crossing the linear flow of the first mixture with the flow of the second mixture; 5) dissolving the surfactant in water to prepare a third mixture; 6) injecting and flowing the third mixture of step 5) into microchannels formed on both or one sides of the W 1 / O emulsion of step 4) to form intersections with the microchannels flowing in a linear direction, and Intersecting the flow of the linear mixture of the W 1 / O emulsion and the flow of the third mixture to prepare a spherical W 1 / O / W 2 double emulsion; 7) collecting the W 1 / O / W 2 double emulsion produced at the intersection of step 6); 8) stirring the W 1 / O / W 2 double emulsion collected in step 7) to evaporate and remove the organic solvent present in the double emulsion; And 9)
  • the second mixture may further comprise a surfactant.
  • a subcutaneous injectable composition according to an embodiment of the present invention is a composition for non-operatively removing localized fat deposits, the composition comprising deoxycholic acid and a biodegradable polymer. It includes micro particles, the micro particles are spherical particles, a plurality of pores are formed therein, the inner pores include deoxycholic acid.
  • the present invention provides microparticles using biodegradable polymers to solve the problem of localized fat accumulation in animals by providing a non-surgical method for reducing fat deposition, wherein a number of pores in the microparticles And deoxycholic acid located in the pores.
  • the microparticles do not have pores observed in a smooth shape in appearance, but a plurality of pores are formed therein, and the pores are filled with deoxycholic acid, partially filled, or slightly embedded in the pores. Can be.
  • the present invention relates to the use of bile acids or salts thereof to reduce fat in animals, preferably mammals, more preferably humans.
  • the bile acid or salt thereof comprises in the form of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the deoxycholic acid or salt thereof is (4R) -4-((3R, 5R, 10S, 12S, 13R, 17R) -3,12-dihydroxy-10, having an alkali metal or ammonium ion as a cation
  • Pharmaceutically acceptable salts of 13-dimethylhexadecahydro-1H- gorpenta [a] phenanthrene-17-yl) pentanoate are examples of 13-dimethylhexadecahydro-1H- gorpenta [a] phenanthrene-17-yl) pentanoate.
  • the present invention provides a subcutaneous injectable composition for reducing subcutaneous fat accumulation in a mammal by topically administering a pharmaceutically acceptable agent to a target site, wherein the microparticles are included in the subcutaneous injectable composition, The microparticles themselves are administered locally to the target site.
  • the microparticles are composed of a biodegradable polymer, and a plurality of pores are formed therein, deoxycholine acid is distributed in the pores, and as the biodegradable polymer of the microparticles is decomposed in the subcutaneous fat, deoxycholine The effect is that the acid is released to the target site.
  • the present invention relates to a composition that uses deoxycholic acid, which is known to lyse fat cells associated with cellulite and excess fat deposition, that can sustain the lipolytic effect for one to three months with a single injection.
  • composition for lipolysis of the present invention is included in the form of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and does not use the deoxycholic acid alone, and uses the biodegradable polymer to Use in form.
  • deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included, so that deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable thereof is contained in the internal pores of the prepared microparticles. It is characterized by the possible salt distribution.
  • the biodegradable polymer is a polymer capable of decomposition in the body, the degraded polymer is characterized in that it is not harmful to the human body. Therefore, the micro particles may be slowly decomposed in the body, and at this time, the deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the exposed pores may be released.
  • the average diameter of the micro particles is 30 to 70 ⁇ m. If the average diameter of the microparticles is less than 30 ⁇ m, the size of the particles is so small that there is a high possibility of predation by macrophages after infusion into the body, thereby affecting the release of effective drugs and absorption in vivo.
  • the microparticles of the present invention are prepared according to the production method described below, wherein the microchannels are used.
  • the width length (w) and the height length (d) of the microchannel cross section should be adjusted within the range of the average diameter and the constant length ratio of the microparticles to be prepared.
  • the width (w) of the channel cross section is in a ratio range of 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter (d ') of the microparticles.
  • the width should be set at 70 to 130 mu m.
  • the height (d) of the channel cross section is in the ratio range of 0.7 to 1.3 with respect to the average diameter (d ') of the microparticles, and the height of the channel cross section in order to manufacture the average diameter (d') of the microparticles to 100 ⁇ m Should be set to 70 to 130 ⁇ m.
  • a liquid mixture must be injected into the microchannels, wherein the microparticles of the desired size are prepared by adjusting the width (w) and the height (d) of the microchannel cross section as described above. It can be manufactured.
  • the biodegradable polymers include polylactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, Selected from the group consisting of polyorthoesters, polycaprolactones, polyhydroxyvalates, polyhydroxybutyrates, polyamino acids and combinations thereof, without being limited to the above examples.
  • the localized fat accumulation can be selected from the group consisting of lower eyelid fat herniation, lipomas, lipodystrophy, fat deposits associated with cellulite, and combinations thereof. .
  • the fat deposit may be localized to a site of the subject selected from the group consisting of the eyes, under the chin, under the arms, hips, calves, back, thighs, ankles, stomach and combinations thereof. It is preferably under the jaw and more specifically to relieve localized fat deposits that cause double jaws.
  • Lipolytic injection formulations according to another embodiment of the present invention may include the subcutaneous injection composition.
  • the lipolytic composition can be injected directly into the subcutaneous fat layer of the user to selectively destroy fat cells, causing fat volume reduction, and reducing and correcting facial and body shape.
  • the lipolytic composition may be injected into the subcutaneous fat layer such as a double chin area of the user.
  • the lipolytic composition when the lipolytic composition is injected into human tissue, the microparticles are gradually degraded to release deoxycholic acid or its salts, and at this time, cells of the tissue into which the deoxycholic acid or its salt is injected (for example, fat cells, etc.) are swollen by the osmotic pressure difference, and the cells inflated by the osmotic pressure difference make the destruction of fat cells by the deoxycholic acid more effective.
  • cells of the tissue into which the deoxycholic acid or its salt is injected For example, fat cells, etc.
  • the cells inflated by the osmotic pressure difference make the destruction of fat cells by the deoxycholic acid more effective.
  • the lipolytic effect can be maximized and the side effects of permanent damage to the motor nerves can be reduced.
  • the action of the lipolytic composition of the present invention injected into the subcutaneous fat layer destroys the fat cell membrane and changes the fat to water-soluble. Thereafter, the fat changed to water solubility may be discharged to the body in urine or sweat.
  • Method for producing a composition for lipolysis comprises the steps of 1) dissolving deoxycholic acid in water to prepare a first mixture; 2) dissolving the biodegradable polymer in an organic solvent to prepare a second mixture; 3) injecting the first mixture of step 1) into a microchannel in a linear direction and flowing the first mixture; 4) injecting and flowing the second mixture of step 2) into microchannels formed on both or one sides of the first mixture of step 3) so as to form an intersection with the microchannels flowing in a linear direction.
  • a W 1 / O emulsion in which a deoxycholic acid aqueous solution is distributed in a spherical biodegradable polymer organic solvent by crossing the linear flow of the first mixture with the flow of the second mixture; 5) dissolving the surfactant in water to prepare a third mixture; 6) injecting and flowing the third mixture of step 5) into microchannels formed on both or one sides of the W 1 / O emulsion of step 4) to form intersections with the microchannels flowing in a linear direction, and Intersecting the flow of the linear mixture of the W 1 / O emulsion and the flow of the third mixture to prepare a spherical W 1 / O / W 2 double emulsion; 7) collecting the W 1 / O / W 2 double emulsion produced at the intersection of step 6); 8) stirring the W 1 / O / W 2 double emulsion collected in step 7) to evaporate and remove the organic solvent present in the double emulsion; And 9)
  • Deoxycholic acid was dissolved in water to prepare a mixture containing deoxycholic acid, and a mixture containing a biodegradable polymer in which a biodegradable polymer was dissolved in an organic solvent was prepared.
  • the W 1 / O emulsion can be prepared at the intersection of the flow of the mixture comprising deoxycholic acid and the flow of the mixture comprising biodegradable polymers.
  • the first mixture when the first mixture is injected into the microchannel in the linear direction, it is injected under a constant pressure condition, and flows at a constant flow rate, and the pressure condition at this time is 100 to 500 mbar, preferably 300 mbar, but is limited to the examples. It doesn't work.
  • the second mixture when the second mixture is injected into the microchannels on both sides or one side, it is injected at a constant pressure condition to flow at a constant flow rate, and the pressure condition is 500 to 1000 mbar, preferably 700 mbar, but not limited to the examples. Do not.
  • the third mixture when the third mixture is injected into the microchannels on both sides or one side, it is injected at a constant pressure condition to flow at a constant flow rate, and the pressure condition is 1000 to 2000 mbar, preferably 1500 mbar, but not limited to the examples. Do not.
  • the second mixture is allowed to flow under higher pressure conditions so that the flow of the second mixture, which forms an intersection with the flow of the first mixture, is flowed at a higher flow rate than the first mixture injected into the linear microchannel.
  • the third mixture is flowed under higher pressure conditions in order to allow the W 1 / O emulsion to flow at a higher flow rate, forming a flow of the third mixture that forms an intersection with the microchannels flowing in the linear direction.
  • the second mixture which has a relatively faster flow rate, compresses the first mixture, whereby the W 1 / O emulsion forms due to the repulsive forces of the first mixture and the second mixture.
  • the W 1 / O emulsion is a state in which the deoxycholic acid contained in the first mixture is dissolved in the solvent by the flow of the second mixture faster than the flow of the first mixture, that is, the first mixture itself is the flow of the second mixture. Is compressed into a spherical shape.
  • the formed W 1 / O emulsion flows along the linear microchannel in a state contained in the second mixture.
  • the W 1 / O / W 2 double emulsion is an oil phase, that is, a biodegradable polymer uniformly dissolved in an organic solvent is a form in which a large number of deoxycholic acid dissolved in an aqueous phase is collected in a spherical shape, and again, a third By the flow of the mixture, as it is transformed into a sphere, it forms a W 1 / O / W 2 double emulsion. More specifically, a plurality of deoxycholic acid solutions are formed in a spherical shape in a spherical biodegradable polymer capsule.
  • collecting the microparticles may collect the microparticles in the water tank containing the third mixture, thereby preventing aggregation between the microparticles generated initially.
  • the step of collecting the microparticles is to use a third mixture, i.e., a mixed solution of surfactant and water, and after the third mixture is prepared, some are injected into the microchannels and some are transferred to a bath to collect the microparticles. This is used to prevent agglomeration between the collected micro particles.
  • a third mixture i.e., a mixed solution of surfactant and water
  • the step of stirring the collected micro particles in the water bath After the step of collecting the micro particles, the step of stirring the collected micro particles in the water bath, the micro particles are stirred at a constant temperature conditions and stirring speed, the organic solvent present on the surface of the micro particles is removed by evaporation.
  • the stirring conditions are the first step of stirring at a speed of 300 to 500 rpm for 1 to 2 hours at 16 to 18 °C; After the first stirring step, second stirring at a rate of 500 to 700 rpm for 2 to 4 hours at 30 to 50 ° C .; And after the second stirring step, the third stirring step is performed at a speed of 500 to 700 rpm for 1 to 2 hours at 0 to 15 ° C.
  • the rate of evaporation of the solvent present in the surface and internal pores of the microparticles can be controlled. That is, the solvent present in the microparticles can be evaporated gradually to produce microparticles having a smooth surface and having only deoxycholic acid present in the internal pores.
  • the surface of the microparticles may be kept even after stirring, and the properties after drying may be maintained evenly.
  • the inside of the microparticles before the stirring process contains a large number of deoxycholine acid solutions collected in a spherical shape, it is an important problem to remove the solution and leave only deoxycholine acid.
  • the stirring condition is carried out by changing the temperature condition to the first to third order as described above, as the external solvent is removed, it has a smooth surface and at the same time removes only the internal solvent, a number of pores in the microparticles Is formed, and only the deoxycholic acid remains in the pores.
  • the stirring process is preferably stirred for 1 hour at 17 °C, secondly, for 3 hours at 40 °C. Thereafter, stirring is performed at 10 ° C. for 3 hours.
  • the temperature at which the first to third mixture flow through the microchannel is also 16 to 18 ° C, preferably 17 ° C. That is, after flowing through the microchannel, forming the intersection to produce microparticles, the low temperature is constantly maintained at 16 to 18 ° C. until the collected microparticles are first stirred. It is possible to produce and maintain spherical particles only by keeping them at a low temperature during the preparation of the micro particles. That is, when it is not a low temperature condition, the problem which is difficult to manufacture a uniform spherical particle arises.
  • the microparticles which have been removed by removing all organic solvents on the surface are washed several times with sterile filtered filtered water to remove the surfactant remaining in the microparticles, and then freeze-dried.
  • the preparation of the microparticles can be made by injecting and flowing the mixture into the microchannels formed on the wafer.
  • microchannels are prepared.
  • the organic solvent of the present invention is not mixed with water, for example, at least one selected from the group consisting of chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane and mixtures thereof, preferably dichloromethane,
  • the organic solvent is not limited thereto, and the organic solvent capable of dissolving the biodegradable polymer is not limited to the above examples, and any organic solvent that can be easily selected by those skilled in the art can be used.
  • the surfactant of the present invention can be used without limitation as long as the biodegradable polymer solution can help to form a stable emulsion.
  • the second mixture may further comprise a surfactant.
  • the surfactant was dissolved in water, but in order to prepare a W 1 / O / W 2 double emulsion, the surfactant was further dissolved in the second mixture, so that only W 1 / O / W 2 having a uniform shape was produced. It allows the preparation of double emulsions.
  • the second mixture is prepared by dissolving the biodegradable polymer and the second surfactant in an organic solvent, and may be included as 10 to 20 wt% of the biodegradable polymer, 1 to 3 wt% of the surfactant, and the remaining organic solvent.
  • patient refers to any animal or cell thereof.
  • subject or individual is a human.
  • composition refers to at least one compound of the present invention, carriers, stabilizers, diluents, dispersants, suspensions, thickening agents, And / or mixtures of other chemical components such as excipients.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to an organism.
  • the "effective amount”, “pharmaceutically effective amount” and “therapeutically effective amount” of the present invention are non-toxic but sufficient amounts to provide the desired biological result. Indicates. The result may be a reduction and / or amelioration of the cause of the signs, symptoms, or disease, or any other desired alteration of the biological system. Appropriate therapeutic amounts in any individual case can be determined by one of skill in the art using routine experimentation.
  • Topical administration of the present invention means administering pharmaceutical ingredients to, or around, the muscle or subdermal location of a patient by non-systemic routes.
  • topical administration excludes administration via systemic routes such as intravenous or oral administration.
  • “Pharmaceutically acceptable” of the present invention is acceptable to pharmaceutical chemists who manufacture from a pharmacological / toxicological point of view and from a physical / chemical point of view regarding composition, formulation, stability, patient acceptability and bioavailability. Possible properties and / or materials are indicated.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a medium that does not interfere with the host being administered and does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active ingredient (s).
  • the "subcutaneous injectable composition comprising deoxycholic acid” of the present invention is a spherical particle, the appearance is smooth, the inside of the plurality of pores are formed, the inside of the pores is a form containing deoxycholic acid It includes microparticles, the microparticles are mixed with water for injection, and relates to a subcutaneous injectable composition which can be administered subcutaneously to the microparticles themselves.
  • the lipolytic effect is maintained for 1 to 3 months through a single injection, and also prevents the destruction of peripheral tissues upon administration. It is to provide a subcutaneous injectable composition comprising deoxycholic acid in which the drug release effect is sustained in an effective amount of the dissolved concentration, and a method for producing the same.
  • FIG. 1 is a micrograph of a W 1 / O / W 2 double emulsion according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a micrograph of a W 1 / O / W 2 double emulsion according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is an SEM image of microparticles according to pressure conditions upon injection into a microchannel according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a SEM image of the microparticles when the surfactant is included in the second mixture according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a SEM photograph of the microparticles when the second mixture according to an embodiment of the present invention does not include a surfactant.
  • FIG. 6 is a SEM photograph of the microparticles according to the stirring conditions according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention is a composition for non-optically removing localized fat deposit, the composition comprises microparticles comprising deoxycholic acid and biodegradable polymer, the microparticles It is a spherical particle, the appearance is smooth, the inside is formed with a plurality of pores, and relates to a subcutaneous injectable composition comprising deoxycholic acid in the form containing deoxycholic acid inside the pores.
  • a first mixture 0.5 g of deoxycholic acid was dissolved in 20 ml of water to prepare a first mixture.
  • a second mixture was prepared by dissolving polylactide-co-glycolide (PLGA) and Span 80 in dichloromethane.
  • the second mixture consisted of 15 wt% PLGA, 2 wt% span 80 and the remaining dichloromethane.
  • Polyvinyl alcohol which is a surfactant, was mixed with water to prepare a third mixture containing 0.25 wt% of polyvinyl alcohol.
  • the first mixture, the second mixture, and the third mixture were injected into a microchannel formed on a silicon wafer to allow flow.
  • the first mixture was injected at a pressure of 300 mbar to flow in a linear direction, and the second mixture was injected and flowed at a pressure of 700 mbar on the side to form an intersection with the flow of the first mixture.
  • the flow of the first mixture and the flow of the second mixture were crossed to produce a W 1 / O emulsion.
  • the W 1 / O emulsion was again flowed in a straight direction, and the flow of the third mixture was injected at a pressure of 1500 mbar at the side to cross the flow of the W 1 / O emulsion and the flow of the third mixture.
  • the W1 / O / W2 emulsion collected in the bath was first stirred at 17 ° C. at a speed of 400 rpm for 1 hour, the temperature was raised to 40 ° C., and a second stirring was performed at 600 rpm for 3 hours, and then 10 ° C. The temperature was lowered and stirred 3 times at a speed of 600 rpm for 1 hour.
  • microparticles having been stirred were washed several times with sterile filtered filtered water and lyophilized to prepare microparticles.
  • the pressure conditions at the time of injecting the first mixture, the second mixture, and the third mixture were adjusted by the following table.
  • Preparation Example 3 Preparation Example 4
  • Preparation Example 5 Preparation Example 6
  • Preparation Example 7 First mixture 100 500 50 300 300
  • Tertiary mixture 1300 1500 1500 1200
  • the preparation was carried out in the same manner as in Preparation Example 1 except that the temperatures of the first, second and third stirring processes were maintained at 17 ° C.
  • the preparation was carried out in the same manner as in Preparation Example 1 except that the temperatures of the first, second and third stirring processes were maintained at 40 ° C.
  • the preparation was carried out in the same manner as in Preparation Example 1 except that the temperatures of the first, second and third stirring processes were maintained at 10 ° C.
  • deoxycholinenic acid when injected within the pressure condition range of the present invention, deoxycholinenic acid may be uniformly contained in the microparticles, but if it is not the range, the deoxycholinenic acid is not uniformly included in the microparticles, thus the drug release period Control becomes impossible.
  • FIG. 2 SEM photographs of the internal shapes of the non-uniformly formed microparticles are as shown in FIG. Referring to FIG. 3, it can be seen that the internal pores are very unevenly formed.
  • Non-uniform internal porosity means that the amount of deoxycholic acid present in the pores is very small or very high, making it impossible to control the drug release effect within the desired period.
  • the first mixture when the surfactant is not included in the second mixture, when the W 1 / O emulsion is formed, the first mixture may not be smoothly maintained in a spherical form, and then W 1 / O / W 2 double emulsions are formed and cracking occurs during stirring and freeze drying, making the preparation of spherical microparticles impossible.
  • the surfactant present at the interface is separated from the inside to the outside during the stirring process and the freeze-drying process, and thus does not exist in the finally prepared microparticles.
  • the surface may be uniform, and the aggregation between particles may occur, and the stirring may be performed within the range of the stirring conditions of the present invention. It becomes possible.
  • Example 1 The microparticles of Example 1 were mixed into water for injection to prepare a long-lasting injection formulation, which was administered to beagle dogs and blood samples were taken to determine the concentration of deoxycholic acid in the blood over time.
  • the microparticles of Example 1 not only show the effective blood concentration at the initial stage, but can also confirm the effective blood concentration degree after 600 hours have elapsed, and it can be confirmed that there is an effect of releasing deoxycholine acid for a long time.
  • microparticles according to one embodiment of the present invention can confirm the sustained release effect of deoxycholic acid for 1 to 3 months.
  • the present invention relates to a subcutaneous injectable composition comprising deoxycholic acid and a method for preparing the same. More specifically, the present invention relates to a subcutaneous injectable composition containing deoxycholic acid showing a long-term sustained lipolytic effect with a single particle containing deoxycholic acid and a method for preparing the same.

Abstract

본 발명은 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명은 국소화된 지방 침적(localized fat deposit)을 비수술적으로 제거하기 위한 조성물로, 데옥시콜린산(deoxycholic acid) 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자이며, 상기 마이크로 입자는 구형의 생분해성 고분자에 데옥시콜린산이 고르게 분포되어 있는 형태이다. 본 발명에 의하면 1회 주사를 통해 1 내지 3개월 동안 지방 분해 효과가 지속되며, 또한 투여 시 주변 조직 파괴되는 현상을 방지하며, 지방-용해 농도의 유효량으로 약물 방출 효과가 지속될 수 있다.

Description

데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 데옥시콜린산을 포함하는 마이크로 입자로, 1회 투여로 장기 지속적인 지방 분해 효과가 나타나는 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
지방흡입술(liposuction)은, 지방성형술(lipoplasty), 지방조각 흡입 절제술 (liposculpture suction lipectomy 또는 단순히 lipo)로도 알려져 있는 바, 인체의 많은 다양한 부위로부터 지방을 제거하는 미용 외과 수술이다. 수술 부위는 복부, 허벅지 및 엉덩이로부터, 목, 팔 뒤쪽 부위 등에 이르기까지 다양하다.
1회 수술에 의해서 안전하게 제거될 수 있는 지방의 양은 몇몇 인자들에 의해서 제한된다. 너무 과도한 양의 지방을 제거하는 데에는 부정적 측면이 있다. "과다-흡입된(over-suctioned)" 환자에게서는 피부에서 비정상적인 응어 리(lumpiness) 및/또는 홈(dents)이 관찰될 수 있다. 더 많은 양의 지방이 제거될수록, 더 높은 수술 위험성이 초래된다.
주사 지방용해술(injection lipolysis)은 지방 세포를 파괴하기 위한 목적으로 약물 혼합물을 환자에 주사하는 미용 시술이다. 일반적으로 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PPC) 및 데옥시콜레이트(deoxycholate, DCA) 기반의 약물을 사용하는 이 시술은, 혈액 질환을 치료하기 위해서 상기 약물 제제를 초기 정맥주사로 사용하는 것으로부터 비롯되었다.
PPC는 헤드 기로서 콜린이 도입된 인지질류이다. 이는 생물학적 막의 주요 성분이며, 난황 또는 대두와 같은 용이하게 이용가능한 다양한 기원으로부터 손쉽게 획득할 수 있고, PPC는 상기 기원으로부터 헥산을 사용하여 기계적 또는 화학적으로 추출된다. PPC는 지방 축적을 방지하고, 지방간에 의해서 유도되는 간 기능상실(liver failure), 심근허혈(myocardial ischemia), 뇌혈관 질환, 및 치매를 치료하는데 사용된다. 또한, PPC는 최근에는 미국, 유럽, 및 세계 다른 나라들에서 비만 치료를 위한 지방용해를 위하여 도입되었다.
DCA는 장 박테리아의 대사 부산물인 2차 담즙염(bile salts) 중 하나이다. DCA는 그 발견 이래로 인간 의학의 다양한 분야에서 사용되어 왔으며, 지방용해 주사에 있어서는 PPC와 함께 혼합되어 공공연하게 사용된다. DCA는 PPC 및, 더욱 최근에는 암포테리신 B, 탁솔, 및 디아제팜과 같은 약제들의 수용성을 향상시키기 위해서 사용되어 왔다. 고도로 정제된 PPC는 DCA, 항미생물제, 벤질 알코올, 및 물과 조합되어 급속 멸균되어 정맥 투여를 위하여 사용할 수 있는 안정하고 혼합된 미셀 제제를 형성할 수 있다.
최근에는, 미국에 위치한 Kythera Biopharmaceuticals가 PPC를 포함하지 않는 DCA를 사용한 지방용해 주사를 개발하고 있다. PPC가 DCA 중에서 유화제 (emulsifier)로서 기능하고 고지혈증의 치료에 사용된다는 것에 근거하여, PPC는 지방용해 주사 중 활성 성분으로서 간주되어 왔다. 이러한 선행기술 조성물 중에서, DCA와 같은 계면활성제는 활성 성분으로 간주되는 PPC를 분산 또는 용해시키기 위해서 단순히 첨가되었다. 그러나, 실제로는 DCA가 국소화된 지방 유화에 있어서 활성 성분이라는 점이 밝혀졌다.
DCA가 담즙염 계열에 있어서 강한 계면활성제 중 하나이기 때문에, DCA를 투여하게 되면, 주사 부위로부터 주변 조직이 파괴되는 현상이 초래된다. 이는 지방 분해를 위해 고농도의 주사제를 주입함에 따라 발생하는 문제이다.
이에, 지방 분해 효과를 장기 지속적으로 유지하며, 초기 주사제 투여에 의한 고농도 약물에의 노출 시 부작용을 방지할 수 있는 조성물에 대한 개발이 필요하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허 문헌 1) KR 10-2007-0110351 A1
본 발명의 목적은 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 1회 주사를 통해 1 내지 3개월 동안 지방 분해 효과가 지속되는 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 투여 시 주변 조직 파괴되는 현상을 방지하며, 지방-용해 농도의 유효량으로 약물 방출 효과가 지속되는 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물은 국소화된 지방 침적(localized fat deposit)을 비수술적으로 제거하기 위한 조성물로, 상기 조성물은 데옥시콜린산(deoxycholic acid) 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 구형의 입자로 내부에 다수의 기공이 형성되고, 상기 내부 기공은 데옥시콜린산을 포함할 수 있다.
상기 마이크로 입자는 W 1(Water)/O(Oil)/W 2(Water) 이중 에멀젼이다.
상기 데옥시콜린산은 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함될 수 있다.
상기 마이크로 입자의 평균 직경은 30 내지 70㎛이다.
상기 마이크로 입자는 데옥시콜린산을 1 내지 3개월 동안 지속적으로 방출하여, 지방 분해 효과를 유지할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 국소화된 지방 축적은 하안검 지방 헤르니아(lower eyelid fat herniation), 지방종(lipomas), 지방이상증(lipodystrophy), 셀룰라이트 관련성 지방 축적(fat deposits associated with cellulite) 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 지방 침적은 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목, 위 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대상의 부위에 국소화되는 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 지방 분해 주사 제제는 상기 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물의 제조 방법은 1) 데옥시콜린산을 물에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 유기용매에 데옥시콜린산 수용액이 분포되어 있는 W 1/O 에멀젼을 제조하는 단계; 5) 계면활성제를 물에 용해시켜 제3 혼합물을 제조하는 단계; 6) 상기 5) 단계의 제3 혼합물을 4) 단계의 W 1/O 에멀젼이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 W 1/O 에멀젼의 직선 방향의 흐름과 제3 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 제조하는 단계; 7) 상기 6) 단계의 교차점에서 생성된 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 수집하는 단계; 8) 상기 7) 단계에서 수집된 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 교반하여, 상기 이중 에멀젼에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 9) 상기 8) 단계의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼에 의해 제조된 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며, 상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 30 내지 70㎛이다.
상기 제2 혼합물은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 피하 주사용 조성물은 국소화된 지방 침적(localized fat deposit)을 비수술적으로 제거하기 위한 조성물로, 상기 조성물은 데옥시콜린산(deoxycholic acid) 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 구형의 입자로 내부에 다수의 기공이 형성되고, 상기 내부 기공은 데옥시콜린산을 포함한다.
본 발명은 지방 침적을 감소시키기 위한 비수술적 방법을 제공함으로써 동물들에서 국소화된 지방 축적의 문제를 해결하기 위하여, 생분해성 고분자를 이용하여 마이크로 입자를 제조하며, 이때, 마이크로 입자 내에 다수의 기공이 형성되고, 상기 기공 내에 데옥시콜린산이 위치한 형태이다.
즉, 상기 마이크로 입자는 외관 상, 매끈한 형태로 기공이 관찰되지 않으나, 내부에는 다수의 기공이 형성되어 있고, 상기 기공 내에 데옥시콜린산이 가득 채워진 형태이거나, 일부 채워진 형태이거나, 조금 뭍어있는 정도로 포함될 수 있다.
본 발명은 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에서 지방을 감소시키기 위해서 담즙산 또는 그 염을 사용하는 것과 관련된다. 일 구현예에서, 상기 담즙산 또는 그 염은 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함한다.
상기 데옥시콜린산 또는 그의 염은 양이온으로서 알칼리 금속 또는 암모 니움 이온을 가지는 (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-고리펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트의 약제학적으로 허용가능한 염들을 말한다.
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 제제를 표적 부위에 국소적으로 투여함으로써 포유류에서 피하 지방 축적을 감소시키기 위해, 피하 주사용 조성물로 제공되며, 상기 피하 주사용 조성물 내에 마이크로 입자가 포함된 상태로, 마이크로 입자 자체가 표적 부위에 국소적으로 투여된다. 상기 마이크로 입자는 생분해성 고분자로 구성되고, 내부에 다수의 기공이 형성되며, 상기 기공 내에 데옥시콜린산이 분포되어 있으며, 상기 마이크로 입자의 생분해성 고분자가 피하 지방 내에서 분해됨에 따라, 데옥시콜린산이 표적 부위로 방출되는 효과를 나타내게 된다.
본 발명은 셀룰라이트 및 여분 지방 침적과 관련된 지방 세포를 용해하는 것으로 알려져있는 데옥시콜린산을 이용하는 것으로, 1회 주사로 1개월 내지 3개월 정도 지방 분해 효과를 지속시킬 수 있는 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 지방 분해용 조성물은 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 포함하며, 상기 데옥시콜린산을 단독으로 이용하는 것은 아니며, 생분해성 고분자를 이용하여 마이크로 입자의 형태로 이용한다.
즉, 상기 생분해성 고분자를 이용하여 마이크로 입자를 제조 시, 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하도록 하여, 제조된 마이크로 입자의 내부 기공에 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 분포되어 있는 것을 특징으로 한다.
상기 생분해성 고분자는 체내에서 분해가 가능한 고분자로, 분해된 고분자는 인체에 유해하지 않은 것을 특징으로 한다. 따라서, 상기 마이크로 입자가 체내에서 서서히 분해되고, 이때 노출되는 기공 내 포함되어 있는 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 방출되는 효과를 나타낼 수 있다.
이러한 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1개월 내지 3개월 동안 지속적으로 방출시키기 위하여, 상기 마이크로 입자의 평균 직경은 30 내지 70㎛이다. 마이크로 입자의 평균 직경이 30㎛ 미만인 경우에는 입자의 크기가 너무 작아, 체내 주입 후 대식세포에 의해 포식될 가능성이 커지며 이를 통해 유효한 약물의 방출 및 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 70㎛ 초과인 경우에는 주사제 투여 시 이물감 및 통증이 증가될 수 있으며 제조된 입자의 입도분포가 커져 균일한 입도의 마이크로 입자를 제조하기 어려운 문제가 있다.
바람직하게 본 발명의 마이크로 입자는 후술하는 제조 방법에 따라 제조되며, 이 때, 마이크로 채널을 이용하게 된다. 입자의 크기를 조절하기 위한 1 조건으로 마이크로 채널 단면의 폭 길이(w) 및 높이 길이(d)를 제조하고자 하는 마이크로 입자의 평균 직경과 일정한 길이 비율의 범위 내에서 조절해야한다.
보다 구체적으로 상기 채널 단면의 폭(w)은 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위로, 마이크로 입자의 평균 직경(d')을 100㎛로 제조하기 위해서는 채널 단면의 폭을 70 내지 130㎛로 설정해야 한다.
또한, 상기 채널 단면의 높이(d)는 마이크로 입자의 평균 직경(d')에 대해 0.7 내지 1.3의 비율 범위로, 마이크로 입자의 평균 직경(d')을 100㎛로 제조하기 위해서는 채널 단면의 높이를 70 내지 130㎛로 설정해야 한다.
본 발명의 마이크로 입자를 제조하기 위해, 마이크로 채널 내로 액체 혼합물을 주입시켜야 하며, 이때, 마이크로 채널 단면의 폭(w) 및 높이(d)를 상기와 같이 조절시킴에 따라, 원하는 크기의 마이크로 입자를 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 국소화된 지방 축적은 하안검 지방 헤르니아(lower eyelid fat herniation), 지방종(lipomas), 지방이상증(lipodystrophy), 셀룰라이트 관련성 지방 축적(fat deposits associated with cellulite) 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 지방 침적은 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목, 위 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대상의 부위에 국소화될 수 있다. 바람직하게는 턱 밑이며, 보다 구체적으로 이중 턱을 유발하는 국소화된 지방 침적을 해소하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 지방 분해 주사 제제는 상기 피하 주사용 조성물을 포함할 수 있다.
상기 지방 분해 조성물은 사용자의 신체 피하 지방층에 직접 주입되어, 지방 세포를 선택 적으로 파괴함으로써 지방 부피 감소를 유발하며, 안면 및 체형을 축소 및 교정할 수 있다. 이때, 상기 지방 분해 조성물은 사용자의 이중턱 부위 등의 피하 지방층에 주입될 수 있다.
즉, 상기 지방 분해 조성물을 인체 조직에 주입하게 되면, 마이크로 입자가 서서히 분해되면서, 데옥시콜린산 또는 그의 염이 방출되게 되고, 이때, 데옥시콜리산 또는 그의 염이 주입된 조직의 세포들(예를 들어 지방 세포 등 포함)이 삼투압 차이에 의해 부풀어 오르게 되며, 상기 삼투압 차이에 의해 부풀어 오르게 된 세포들로 인해 상기 데옥시콜린산에 의한 지방 세포의 파괴를 더욱 효과적으로 만들어주게 된다.
이와 같이, 운동 신경이 상대적으로 적은 사용자의 이중턱 부위에 상기 지방 분해 조성물을 직접 주입하여, 지방 분해 효과를 극대화하고, 운동 신경의 영구 손상에 따른 부작용을 줄일 수 있다.
피하 지방층에 주입된 본 발명의 지방 분해 조성물의 작용에 의해 지방 세포막을 파괴하며, 지방질을 수용성으로 변화시킨다. 이후, 상기 수용성으로 변화된 지방질은 소변이나 땀으로 체외로 배출될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 지방 분해용 조성물의제조 방법은 1) 데옥시콜린산을 물에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계; 2) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계; 3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계; 4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 유기용매에 데옥시콜린산 수용액이 분포되어 있는 W 1/O 에멀젼을 제조하는 단계; 5) 계면활성제를 물에 용해시켜 제3 혼합물을 제조하는 단계; 6) 상기 5) 단계의 제3 혼합물을 4) 단계의 W 1/O 에멀젼이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 W 1/O 에멀젼의 직선 방향의 흐름과 제3 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 제조하는 단계; 7) 상기 6) 단계의 교차점에서 생성된 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 수집하는 단계; 8) 상기 7) 단계에서 수집된 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 교반하여, 상기 이중 에멀젼에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및 9) 상기 8) 단계의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼에 의해 제조된 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함한다.
데옥시콜린산을 물에 용해시켜 데옥시콜린산을 포함하는 혼합물을 제조하고, 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시킨 생분해성 고분자를 포함하는 혼합물을 제조한 이후, 각각 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하고, 데옥시콜린산을 포함하는 혼합물의 흐름과 생분해성 고분자를 포함하는 혼합물의 흐름이 교차하는 교차점에서 W 1/O 에멀젼을 제조할 수 있다. 이후, 계면활성제를 물에 용해시킨 혼합물을 상기 W 1/O 에멀젼의 직선 방향으로 흐르는 흐름과 교차하도록 주입시켜, 상기 W 1/O 에멀젼과 계면활성제를 포함하는 혼합물의 흐름이 교차하여 구형의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 이때, 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 100 내지 500mbar이며, 바람직하게는 300mbar이지만 예시에 국한되지 않는다. 또한, 제2 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 500 내지 1000mbar이며, 바람직하게는 700mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
또한, 제3 혼합물을 양 측면 또는 일 측면의 마이크로 채널로 주입 시, 일정한 압력 조건으로 주입하여, 일정한 유속으로 흐르게 하며, 이때의 압력 조건은 1000 내지 2000mbar이며, 바람직하게는 1500mbar이지만 예시에 국한되지 않는다.
즉, 직선 방향의 마이크로 채널로 주입되는 제1 혼합물보다 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성하는 제2 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높은 압력 조건 하에서 제2 혼합물을 흐르게 한다.
마찬가지로, W 1/O 에멀젼이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성하는 제3 혼합물의 흐름을 더 빠른 유속으로 흐르게 하기 위해, 더 높 은 압력 조건 하에서 제3 혼합물을 흐르게 한다.
상기와 같이, 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 유속을 다르게 하고, 제3 혼합물의 유속을 W 1/O 에멀젼이 포함된 혼합물의 유속보다 빠르게 함으로써, 제1 혼합물의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 만나는 지점에서 상대적으로 더 빠른 유속을 가지는 제2 혼합물이 제1 혼합물을 압축하게 되고, 이때 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 반발력으로 인해 W 1/O 에멀젼이 형성된다.
상기 W 1/O 에멀젼은 제1 혼합물의 흐름보다 빠른 제2 혼합물의 흐름에 의해 제1 혼합물에 포함되어 있는 데옥시콜린산이 용매에 용해된 상태로, 즉 제1 혼합물 자체가 제2 혼합물의 흐름에 의해 구 형상으로 압축되는 것이다.
이렇게 W 1/O 에멀젼이 형성되면, 형성된 W 1/O 에멀젼은 제2 혼합물 내에 포함된 상태로 직선 방향의 마이크로 채널을 따라 흐르게 된다.
이후, W 1/O 에멀젼이 직선 방향으로 흐를 때, 상기 흐름의 유속보다 더 빠른 제3 혼합물의 흐름을 교차시켜, W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 형성시키게 된다.
상기 W 1/O/W 2 이중 에멀젼은 오일 상 즉, 유기 용매에 균일하게 용해된 생분해성 고분자는 내부에 수상에 용해된 데옥시콜린산을 구형상으로 다수를 포집한 형태로, 다시 제3 혼합물의 흐름에 의해, 구형으로 변형됨에 따라, W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 형성하게 된다. 보다 구체적으로, 구형의 생분해성 고분자 캡슐에 다수의 데옥시콜린산 용액이 구형으로 포집된 형태로 형성된다.
이후, 마이크로 입자를 수집하는 단계는 제3 혼합물이 담긴 수조 내에서 마이크로 입자를 수집하여, 초기 생성된 마이크로 입자들 간의 뭉치는 현상(aggregation)을 방지한다.
상기 마이크로 입자를 수집하는 단계는 제3 혼합물, 즉 계면활성제 및 물의 혼합 용액을 이용하는 것으로, 제3 혼합물을 제조한 이후, 일부는 마이크로 채널로 주입시키고, 다른 일부는 마이크로 입자를 수집하는 수조로 이동시켜, 수집된 마이크로 입자들간의 뭉치는 현상을 방지하는데 이용된다.
마이크로 입자를 수집하는 단계 이후, 수조 내에서 수집된 마이크로 입자를 교반하는 단계로, 마이크로 입자를 일정한 온도 조건 및 교반 속도로 교반하여, 마이크로 입자의 표면에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거한다.
이때, 교반 조건은 16 내지 18℃에서 1 내지 2 시간 동안 300 내지 500 rpm의 속도로 1차 교반하는 단계; 상기 1차 교반 단계 이후, 30 내지 50℃에서 2 내지 4시간 동안 500 내지 700 rpm의 속도로 2차 교반하는 단계; 및 상기 2차 교반 단계 이후, 0 내지 15℃에서 1 내지 2시간 동안 500 내지 700 rpm의 속도로 3차 교반하는 단계의 순서로 진행한다.
1단계 및 2 단계 교반 공정의 경우, 온도를 상승시키며 교반시킨 후, 마이크로 입자의 표면 및 내부 기공에 존재하는 용매의 증발 속도를 조절할 수 있다. 즉, 마이크로 입자에 존재하는 용매를 서서히 증발시켜, 매끄러운 표면을 가지고, 내부 기공에 데옥시콜린산만 존재하는 마이크로 입자를 제조할 수 있다.
또한, 최종 3단계에서 저온에서 교반 공정을 진행함에 따라, 교반 후 마이크로 입자의 표면을 고르게 유지시키고, 건조 후 성상을 고르게 유지할 수 있다.
즉, 교반 공정 전 마이크로 입자의 내부는 다수의 데옥시콜린산 용액이 구형으로 포집된 상태로 포함되어 있고, 내부의 용액을 제거하고 데옥시콜린산만을 남기는 것이 중요한 문제에 해당된다.
이때, 상기와 같이 교반 조건을 1 내지 3차로 온도 조건을 달리하여 진행 시에, 외부의 용매를 제거함에 따라, 매끄러운 표면을 가지게 함과 동시에 내부의 용매만 제거시켜, 마이크로 입자 내에 다수의 기공이 형성되고, 상기 기공 내에는 데옥시콜린산만 남게 된다.
보다 구체적으로 상기 교반 공정은 바람직하게는 17℃에서 1시간 동안 교반하고, 2차로, 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 이후 3차로 10℃에서 1시간 동안 교반을 진행한다.
제1 혼합물 내지 제3 혼합물이 마이크로 채널을 흐를 때의 온도 또한 16 내지 18℃이며, 바람직하게는 17℃이다. 즉, 마이크로 채널을 흐르고, 교차점을 형성하여 마이크로 입자를 생성한 이후, 수집된 마이크로 입자를 1차 교반할 때 까지는 일정하게 16 내지 18℃로 저온을 유지한다. 마이크로 입자의 제조 과정에서 저온을 유지해야만, 구형의 입자를 제조 및 유지가 가능하다. 즉, 저온 조건이 아닌 경우에는 일정한 구 형상의 입자를 제조하기 어려운 문제가 발생한다.
마지막으로 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계로, 교반하여 표면의 유기 용매를 모두 제거한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하여 마이크로 입자에 잔존하는 계면활성제를 제거하고, 이후 동결 건조한다.
상기 마이크로 입자의 제조는 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널로 혼합물을 주입하여, 흐르게 함으로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 실리콘 웨이퍼에 e-beam evaporator를 이용하여 알루미늄을 증착하며, 포토리소그래피(photolithography) 기법을 이용하여 포토레지스트(photoresist)를 알루미늄 위에 패터닝한다. 이후, 포토레지스트를 마스크로 이용하여 알루미늄 식각(etching)하고, 포토레지스트를 제거한 후 알루미늄을 마스크로 하여 실리콘을 DRIE(deep ion reactive etching)로 에칭하고, 알루미늄 제거 후 웨이퍼 위에 유리를 양극 접합하여 밀봉하여, 상기의 마이크로 채널을 제조한다.
본 발명의 유기 용매는 물과 섞이지 않는 것으로, 예를 들면, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으군부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 디클로로메탄이지만, 예시에 국한되는 것은 아니며, 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있는 유기 용매로, 상기 예시에 국한되지 않고, 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 유기 용매라면 모두 사용 가능하다고 할 것이다.
본 발명의 계면활성제는 생분해성 고분자 용액이 안정한 에멀젼 형성을 도울 수 있는 것이라면 제한 없이 사용 가능하다. 구체적으로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 더욱 구체적으로 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 에스테르 아민, 리니어 디아민, 패티 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 것이며, 바람직하게는 폴리비닐알코올이지만, 예시에 국한되지는 않는다.
상기 제2 혼합물은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로 계면활성제는 물에 녹여 사용하였으나, W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 제조하기 위해서는 제2 혼합물에 계면활성제를 추가로 용해시켜, 제조 시에만 균일한 형상의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼의 제조를 가능하게 한다.
바람직하게 상기 제2 혼합물은 유기 용매에 생분해성 고분자 및 제2 계면활성제를 용해시켜 제조하는 것으로, 생분해성 고분자 10 내지 20 중량%, 계면활성제 1 내지 3 중량% 및 나머지 유기 용매로 포함될 수 있다.
상기 범위 내에서 사용 시, 균일한 형상의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼의 제조를 가능하게 하고, 장기 지속 제형으로의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼의 제조를 가능하게 한다.
본 발명의 "환자(patient)", "대상(subject)", "개체(individual)" 등은 본 명세서에서 서로 교환가능하게 사용되며, 본 명세서에 기술된 방법에 순응할 수 있는 인 비트로 또는 인 시투든 임의의 동물, 또는 그 세포를 지칭한다. 특정 비제한적인 구현예들에서, 상기 환자, 대상 또는 개체는 인간이다.
본 발명의 "조성물(composition)" 또는 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 적어도 하나의 화합물과 담체(carriers), 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농후제(thickening agents), 및/또는 부형제(excipients)와 같은 다른 화학 성분의 혼합물을 의미한다. 상기 약 제학적 조성물은 상기 화합물의 유기체로의 투여를 촉진한다.
본 발명의 "유효량(effective amount)", "약제학적으로 유효한 양(pharmaceutically effective amount)" 및 "치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은 비독성이지만 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 양을 나타낸다. 상기 결과는 징후, 증상, 또는 질병의 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화(alteration)일 수 있다. 임의의 개별적 사안에서 적당한 치료학적 양은 통상의 실험을 사용하여 통상의 기술자에 의해서 결정될 수 있다.
본 발명의 "국소적 투여(local administration)"는 약제학적 성분을 비전신적 경로에 의해서 환자의 근육 또는 피하 위치 (subdermal location)에, 또는 그 주변에 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 국소적 투여는 정맥 또는 구강 투여와 같은 전신적 경로를 통한 투여는 배제한다.
본 발명의 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은, 조성, 제제, 안정성, 환자 수용성 및 생물 이용가능성에 관하여 약리학적/독성학적 관점에서 및 물리적/화학적 관점에서 제조하는 약제학적 화학자에게 수용가능 한 특성 및/또는 물질을 나타낸다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성(effectiveness)을 방해하지 않고 투여되는 호스트에 독성을 나타내지 않는 매체를 나타낸다.
본 발명의 "데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물"은 구형의 입자로, 외관은 매끈한 형태이고, 내부는 다수의 기공이 형성되며, 상기 기공의 내부에 데옥시콜린산이 포함된 형태인 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 주사 용수에 혼합되어, 마이크로 입자 자체를 피하 내 투여할 수 있는 피하 주사용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법에 의하면 1회 주사를 통해 1 내지 3개월 동안 지방 분해 효과가 지속되며, 또한 투여 시 주변 조직 파괴되는 현상을 방지하며, 지방-용해 농도의 유효량으로 약물 방출 효과가 지속되는 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 W 1/O/W 2 이중 에멀젼에 대한 현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 W 1/O/W 2 이중 에멀젼에 대한 현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 채널로의 주입 시 압력 조건에 따른 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 제2 혼합물에 계면활성제를 포함한 경우의 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 제2 혼합물에 계면활성제를 포함하지 않는 경우의 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 교반 조건에 따른 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 교반 조건에 따른 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 교반 조건에 따른 마이크로 입자의 SEM 사진이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자의 약물 방출 시간에 대한 결과이다.
본 발명은 국소화된 지방 침적(localized fat deposit)을 비수술적으로 제거하기 위한 조성물로, 상기 조성물은 데옥시콜린산(deoxycholic acid) 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 포함하며, 상기 마이크로 입자는 구형의 입자로, 외관은 매끈한 형태이고, 내부는 다수의 기공이 형성되며, 상기 기공의 내부에 데옥시콜린산이 포함된 형태인 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 1
데옥시콜린산을 포함하는 마이크로 입자의 제조
데옥시콜린산 0.5g을 물 20ml에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하였다. 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA) 및 스판 80(Span 80)을 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하였다. 상기 제2 혼합물은 PLGA 15 중량%, 스판 80 2 중량% 및 나머지 디클로로메탄으로 구성하였다.
계면활성제인 폴리비닐알콜을 물에 혼합하여, 폴리비닐알콜을 0.25 중량% 포함하는 제3 혼합물을 제조하였다.
상기 제1 혼합물, 제2 혼합물 및 제3 혼합물을 실리콘 웨이퍼 상에 형성된 마이크로 채널에 주입하여 흐르게 하였다. 제1 혼합물은 300mbar의 압력으로 주입하여 직선 방향으로 흐르게 하였으며, 제2 혼합물은 상기 제1 혼합물의 흐름과 교차점을 형성할 수 있도록 측면에서 700mbar의 압력으로 주입하여 흐르게 하였다.
상기 제1 혼합물의 흐름 및 제2 혼합물의 흐름이 교차하여 W 1/O 에멀젼을 제조하였다. W 1/O 에멀젼은 다시 직선 방향으로 흐르게 하고, 상기 W 1/O 에멀젼의 흐름과 제3 혼합물의 흐름이 교차할 수 있도록 제3 혼합물의 흐름을 측면에서 1500mbar의 압력으로 주입하여 흐르게 하였다.
상기 제1 혼합물 및 제2 혼합물의 흐름이 교차하여 형성된 W 1/O 에멀젼 흐름 및 제3 혼합물의 흐름이 만나는 교차점에서 생성된 W 1/O/W 2 에멀젼을 제3 혼합물이 담긴 수조 내에서 수집하였다.
상기 수조 내에 수집된 W1/O/W2 에멀젼을 17℃에서 1시간 동안 400rpm의 속도로 1차 교반하고, 40℃로 온도를 상승시켜, 3시간 동안 600rpm의 속도로 2차 교반하고, 이후 10℃로 온도를 하강시키고, 1시간 동안 600rpm의 속도로 3차 교반하였다.
교반을 완료한 마이크로 입자를 제균 여과된 정제수로 수 차례 세척하고, 동결 건조하여 마이크로 입자를 제조하였다.
제조예 2
제2 혼합물의 제조 시, 스판 80을 넣지 않은 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 3 내지 제조예 7
제1 혼합물, 제2 혼합물 및 제3 혼합물의 주입 시 압력 조건을 하기 표와 같이 조절하여 주입하였다.
제조예 3 제조예 4 제조예 5 제조예 6 제조예 7
제1 혼합물 100 500 50 300 300
제2 혼합물 500 900 700 400 700
제3 혼합물 1300 1700 1500 1500 1200
(단위 mbar) 제조예 8
교반 공정 시, 1차, 2차 및 3차 교반 공정의 온도를 17℃로 유지한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 9
교반 공정 시, 1차, 2차 및 3차 교반 공정의 온도를 40℃로 유지한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 10
교반 공정 시, 1차, 2차 및 3차 교반 공정의 온도를 10℃로 유지한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
[실험예 1: 균일한 마이크로 입자의 생성 여부]
제조예 1 및 제조예 3 내지 7과 같이 제조된 마이크로 입자에 대해, 교반 공정을 진행하고, 동결 건조를 시키기에 앞서, 현미경 사진을 통해 W1/O/W2 이중 에멀젼에 대한 내부 형상을 관측하였다.
현미경 사진을 통해 육안으로 관측된 결과를 하기 표 2와 같이 기재하였으며, 결과는 하기와 같은 기준으로 분류하였다.
도 1과 같이 오일 상(Oil phase) 내에 제1 혼합물(W1 Phase)가 균일하게 포함되어 있는 경우를 O로 표시하고, 도 2와 같이 불균일하게 포함되어 있는 경우를 X로 표시하였다.
제조예 1 제조예 3 제조예 4 제조예 5 제조예 6 제조예 7
균일한 마이크로 입자 여부 O O O X X X
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 제1 혼합물, 제2 혼합물 및 제3 혼합물을 마이크로 채널로 주입 시, 압력 조건에 따라, 오일 상 내에 제1 혼합물이 균일하게 포집되는지 여부에서 큰 차이를 나타낸다고할 것이다.
즉, 본 발명의 압력 조건 범위 내에서 주입 시에는 마이크로 입자 내에 균일하게 데옥시콜린산이 포함될 수 있으나, 그 범위에 해당되지 않을 경우에는 마이크로 입자 내 데옥시콜린산이 균일하게 포함되지 않아, 약물 방출 기간의 제어가 불가하게 된다.
도 2와 같이 불균일하게 형성된 마이크로 입자의 내부 형상에 대해 SEM 사진을 촬영한 결과는 도 3과 같다. 상기 도 3을 참조하면, 내부 기공이 매우 불균일하게 형성되어 있음을 확인할 수 있다.
내부 기공이 불균일하게 형성되었다 함은, 기공 내 존재하는 데옥시콜린산의 양이 매우 적거나, 매우 많아, 원하는 기간 내 약물 방출 효과를 제어하기 불가능하다고 할 것이다.
[실험예 2: 마이크로 입자의 생성 여부]
상기 제조예 1 및 제조예 2와 같이 마이크로 입자를 제조한 이후, 제조된 마이크로 입자의 성상을 SEM 사진을 측정하여 그 결과를 확인하였다.
그 결과는 도 4 및 5와 같다.
도 4와 같이 제2 혼합물의 제조 시, 계면활성제를 포함하는 경우, 입자가 고른 마이크로 입자가 생성되었으나, 도 5와 같이 제조예 2의 경우에는 마이크로 입자가 깨져 균일한 구 형상의 마이크로 입자로의 제조가 불가함을 확인하였다.
제2 혼합물 내에 계면활성제가 포함되는 경우, W 1/0 에멀젼의 형성 시, 오일 상 내에 수상의 제1 혼합물이 구 형태로 포집된 상태로 포함되는데, 이때 계면에서 계면활성제가 제1 혼합물의 구 형태로 유지될 수 있도록 돕는 역할을 담당하게 된다.
이에, 제조예 2와 같이, 계면활성제를 제2 혼합물에 포함시키지 않는 경우, 상기 W 1/O 에멀젼을 형성 시에, 제1 혼합물이 구 형태로 원활하게 유지되지 못해, 이후 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 형성하고, 교반 및 동결 건조 과정에서 깨짐이 발생하여 구 형상의 마이크로 입자로의 제조가 불가능하게 된다.
한편, 앞서 제조예 1의 W 1/O 에멀젼의 형성 시, 계면에 존재하는 계면활성제는 교반 공정 및 동결 건조 과정에서 내부에서 외부로 이탈되어, 최종적으로 제조된 마이크로 입자 내에는 존재하지 않게 된다.
[실험예 3: 교반 조건에 따른 마이크로 입자의 차이]
교반 조건에 따른 마이크로 입자의 성상 변화를 확인하기 위해, 실시예 1 및 실시예 8 내지 실시예 10과 같은 방식으로 제조된 마이크로 입자의 SEM 사진을 확인하였다.
실험 결과는 표 3 및 도 6 내지 8과 같다.
제조예 1 제조예 8 제조예 9 제조예 10
균일한 마이크로 입자 여부 O X X X
제조예 1의 경우에는 도 6과 같이, 고른 입자 직경을 가진 마이크로 입자의 제조뿐 아니라, 표면이 고르게 형성되고, 입자간 뭉침 현상이 발생하지 않는 마이크로 입자로의 제조가 가능하다.제조예 8 내지 10의 경우, 제조예 1과 달리 입자 간 뭉침 현상이 발생하거나, 자 표면에 기공이 발생하여 표면이 고르게 형성되지 않는 문제가 있음을 확인하였다.
즉, 교반 조건에 따라, 표면이 고르고, 입자간 뭉침 현상이 발생할 수 있어, 본 발명의 교반 조건 범위 내에서 교반을 진행해야, 표면이 고르고 입자간 뭉침 현상이 발생하지 않는 마이크로 입자로의 제조가 가능하게 된다.
[실험예 4: 마이크로 입자의 혈중 농도 실험]
실시예 1의 마이크로 입자를 주사 용수에 혼합하여 장기지속형 주사 제형으로 제조하고, 이를 비글견에 투여하고 혈액시료를 채취하여 시간의 경과에 따른 혈중 데옥시콜린산의 농도를 측정하였다.
약물 방출 실험 결과는 하기 도 9와 같다.
실험 결과, 실시예 1의 마이크로 입자는 초기에도 유효한 혈중 농도를 나타낼 뿐 아니라, 600시간 경과한 이후에도 유효한 혈중 농도 정도를 확인할 수 있어, 장시간 데옥시콜린산의 방출 효과가 있음을 확인할 수 있다.
상기 실험 결과를 토대로, 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자는 1 내지 3개월 동안 데옥시콜린산의 지속적인 방출 효과를 확인할 수 있다고 할 것이다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명은 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 데옥시콜린산을 포함하는 마이크로 입자로, 1회 투여로 장기 지속적인 지방 분해 효과가 나타나는 데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 국소화된 지방 침적(localized fat deposit)을 비수술적으로 제거하기 위한 조성물로,
    상기 조성물은 데옥시콜린산(deoxycholic acid) 및 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로 입자를 포함하며,
    상기 마이크로 입자는 구형의 입자로, 외관은 매끈한 형태이고, 내부는 다수의 기공이 형성되며,
    상기 기공의 내부에 데옥시콜린산이 포함된 형태인
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 W 1/O/W 2 이중 에멀젼인
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 데옥시콜린산은 데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함하는
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자의 평균 직경은 30 내지 70㎛인
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 마이크로 입자는 데옥시콜린산을 1 내지 3개월 동안 지속적으로 방출하여, 지방 분해 효과를 유지하는
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 국소화된 지방 축적은 하안검 지방 헤르니아(lower eyelid fat herniation), 지방종(lipomas), 지방이상증(lipodystrophy), 셀룰라이트 관련성 지방 축적(fat deposits associated with cellulite) 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 지방 침적은 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목, 위 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 대상의 부위에 국소화되는
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는
    지방 분해 주사 제제.
  10. 1) 데옥시콜린산을 물에 용해시켜 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 1) 단계의 제1 혼합물을 직선 방향의 마이크로 채널로 주입하여, 흐르게 하는 단계;
    4) 상기 2) 단계의 제2 혼합물을 상기 3) 단계의 제1 혼합물이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 제1 혼합물의 직선 방향의 흐름과 제2 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 생분해성 고분자 유기용매에 데옥시콜린산 수용액이 분포되어 있는 W 1/O 에멀젼을 제조하는 단계;
    5) 계면활성제를 물에 용해시켜 제3 혼합물을 제조하는 단계;
    6) 상기 5) 단계의 제3 혼합물을 4) 단계의 W 1/O 에멀젼이 직선 방향으로 흐르는 마이크로 채널과 교차점을 형성할 수 있도록 양 측면 또는 일 측면에 형성된 마이크로 채널로 주입하여 흐르게 하며, 상기 W 1/O 에멀젼의 직선 방향의 흐름과 제3 혼합물의 흐름이 교차하여, 구형의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 제조하는 단계;
    7) 상기 6) 단계의 교차점에서 생성된 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 수집하는 단계; 8) 상기 7) 단계에서 수집된 W 1/O/W 2 이중 에멀젼을 교반하여, 상기 이중 에멀젼에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 제거하는 단계; 및
    9) 상기 8) 단계의 W 1/O/W 2 이중 에멀젼에 의해 제조된 마이크로 입자를 세척 및 건조하는 단계를 포함하며,
    상기 마이크로 입자의 입자 평균 직경은 30 내지 70㎛인
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제2 혼합물은 계면활성제를 추가로 포함하는
    데옥시콜린산을 포함하는 피하 주사용 조성물의 제조 방법.
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